CN117425475A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了治疗对象(例如患有癌症的对象)的方法，其包括给予对象治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，所述对象被鉴定为自对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性。

Description

治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月22日提交的系列号为63/129,242的美国临时申请的优先权权益，其通过引用整体纳入本文。
技术领域
本发明部分涉及治疗对象(例如，患有癌症的对象)的方法，包括给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
背景技术
cGAS/STING(干扰素基因的环状GMP-AMP合酶/刺激因子)途径是炎症信号转导途径的一个组分。当DNA存在于细胞胞浆中时，cGAS与其结合并产生2'-5'环状GMP-AMP(cGAMP)。通过cGAMP活化，STING可诱导干扰素(IFN)调节因子(IRF)的磷酸化和核转位。作为转录因子，IRF调节基因表达，包括调节免疫系统活性的I型干扰素。
细胞胞浆中DNA的存在有时可能是感染的结果。在某些情况下，细胞胞浆中DNA的存在可能是细胞核或细胞线粒体中DNA损伤的结果。在某些情况下，胞浆DNA被酶降解或修饰，以防止cGAS/STING途径活化。
发明内容
本发明基于以下发现：具有降低的ATR水平和/或活性的癌细胞对采用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗更敏感，例如，与没有ATR水平和/或活性降低的细胞相比。
本文提供了治疗有需要的对象的方法，包括：(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和(b)给予经鉴定的对象治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
本文还提供了治疗有需要的对象的方法，该方法包括给予对象包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性。
本文还提供了为有需要的对象选择治疗的方法，该方法包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和(b)为经鉴定的对象选择治疗，包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
本文还提供了为有需要的对象选择治疗的方法，包括为经鉴定的对象选择包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性。
本文还提供了选择治疗对象的方法，其包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和(b)为经鉴定的对象选择用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体治疗。
本文还提供了选择参与临床试验的对象的方法，该方法包括：(a)鉴定对象，其在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体的治疗。
本文还提供了选择参加临床试验的对象的方法，该方法包括选择鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性的对象参加临床试验，临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。
本文还提供了预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，该方法包括：(a)确定对象在自对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和(b)将步骤(a)中确定自对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATR表达和/或活性的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。
本文还提供了预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂反应性的方法，该方法包括鉴定被确定在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性的对象，所述对象被鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。
在本文任何所述方法中的一些实施方式中，对象被鉴定为具有癌细胞，与参考水平相比，所述癌细胞具有(i)ATR水平和/或活性降低和(ii)cGAS/STING信号转导途径活性增加；和任选地，其中对象被鉴定为从对象获得的血清或肿瘤样品中与参考水平相比cGAMP水平升高。
在本文任何所述方法中的一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是对象中ATR基因的一个或两个等位基因同时缺失的结果。在本文任何所述方法中的一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是对象中ATR基因的一个或两个等位基因同时突变的结果。
在本文任何所述方法中的一些实施方式中，该方法进一步包括向对象给予选择的治疗。在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，该方法还包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。
在本文所述的任何方法中的一些实施方式中，STING拮抗剂是具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂选自表C1-C2中的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
如本文所用，术语“STING拮抗剂”是降低(i)STING活性(例如，本文所述的任何示例性STING活性)(例如，与不存在该剂时的STING活性水平相比)和(ii)STING在哺乳动物细胞中的表达水平(例如，使用本文所述的任何示例性检测方法)(例如，与未与该试剂接触的哺乳动物细胞中STING的表达水平相比)中一者或两者的物质。本文描述了STING拮抗剂的非限制性例子。
如本文所用，术语“STING”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系STING分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。
如本文所用，术语“ATR”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系STING分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。
如本文所用，术语“cGAS抑制剂”是降低(i)cGAS活性(例如，本文所述的任何示例性cGAS活性)(例如，与不存在该试剂时的cGAS活性水平相比)和(ii)cGAS在哺乳动物细胞中的表达水平(例如，使用本文所述的任何示例性检测方法)(例如，与未与该试剂接触的哺乳动物细胞中cGAS的表达水平相比)中一者或两者的物质。本文描述了cGAS抑制剂的非限制性例子。
如本文所用，术语“cGAS”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系cGAS分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同种类及其活性片段。
如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状的STING拮抗剂或cGAS抑制剂的量。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状、或疾病原因，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的STING拮抗剂或cGAS抑制剂以提供临床上显著减轻疾病症状所需的量。在任何情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定合适的“有效”量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、运载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药物科学与实践》(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，第21版；LWW出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版；Rowe等编，药学出版社和美国药学会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association)：2009：《药物添加剂手册》(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版；Ash和Ash编著，高尔出版公司(Gower Publishing Company)：2007；《药物预制剂和制剂》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿，2009)。
术语“药学上可接受的盐”可指药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学可接受的加成盐。在一些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。术语“药学上可接受的盐”可指通过使具有酸性基团的化合物与碱反应，或通过先前确定的其它方法形成的药学上可接收的加成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸，赖氨酸等。对药理学上可接受的盐没有具体限制，只要其可以用于药物即可。本文所述化合物与碱形成的盐的例子包括如下：与无机碱形成的盐，例如钠、钾、镁、钙和铝；与有机碱(例如甲胺、乙胺和乙醇胺)形成的盐；与赖氨酸和鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体例子为以下酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸：有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指STING拮抗剂或cGAS抑制剂与其它化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。药物组合物有助于向生物体施用STING拮抗剂或cGAS抑制剂。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气溶胶、胃肠外、眼、肺部和局部给药。
术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人对象。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，对象为1岁或以上、2岁或以上、4岁或以上、5岁或以上、10岁或以上、12岁或以上、13岁或以上、15岁或以上、16岁或以上、18岁或以上、20岁或以上、25岁或以上，30岁或以上、35岁或以上、40岁或以上、45岁或以上、50岁或以上、55岁或以上、60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、80岁或以上、85岁或以上、90岁或以上、95岁或以上、100岁或以上，或者105岁或以上。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象先前已被诊断或鉴定为患有与STING活性相关的疾病(例如癌症，例如本文所述的任何示例性癌症类型)。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，对象被怀疑患有癌症(例如，本文描述的任何示例性癌症)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象呈现癌症(例如，本文描述的任何示例性癌症)的一种或多种(例如，两种、三种、四种或五种)症状。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，所述对象是临床试验的参与者。在本文所述任何方法的一些实施方式中，所述对象之前曾经接受过药物组合物给药，并且确定不同的药物组合物不具有治疗效果。
术语“给药”或“给予”是指向无脊椎动物或脊椎动物(包括鱼类、鸟类和哺乳动物(例如人类))提供一定剂量的药物组合物或化合物的方法。在一些方面，例如，经口、静脉内、皮下、鼻内、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、淋巴内、局部、眼内、阴道、直肠、鞘内或囊内进行给药。给药方法可取决于各种因素，例如疾病的部位、疾病的严重程度和药物组合物的成分。
在治疗疾病、病症或病状的上下文中，术语“治疗”、“处理”和“疗法”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病，病症或病状有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
本文中使用的短语“提高的水平”或“升高的水平”可以是相对于参考水平(例如，本文中描述的任何示例性参考水平)的，或1.1倍到100倍，或更高(例如高达200倍)的增加。在某些方面，“提高的水平”或“升高的水平”可以是例如与参考水平(例如本文所述的任何示例性参考水平)相比至少1％(例如，至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少220％、至少250％、至少280％、至少300％、至少320％、至少350％、至少380％、至少400％、至少420％、至少450％，至少480％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％或至少1000％)的增加。
本文中使用的短语“降低的水平”可以是例如与参考水平(例如，本文所述的任何示例性参考水平)相比至少1％(例如，至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的降低。
短语“ATR水平降低”指哺乳动物细胞中ATR蛋白和/或ATR mRNA水平降低。例如，ATR水平的降低可能是由于ATR基因缺失(在一个或两个等位基因处)、导致与野生型ATR基因相比ATR基因的转录降低的ATR基因调控区中的突变、导致与野生型ATR基因相比ATRmRNA翻译减少的ATR基因突变、和/或导致与野生型ATR基因相比在哺乳动物细胞中的稳定性和/或半衰期降低的ATR蛋白产生的ATR基因突变。
在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可以包括确定由ATR基因编码的mRNA或蛋白质的表达水平。在一些实施方式中，可通过检测功能丧失性ATR突变、ATR基因缺失、由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸插入和/或由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸取代来确定ATR的水平和/或活性降低。
短语“蛋白质活性”(或特定蛋白质的“活性”)指蛋白质的一种或多种活性(例如，酶活性、定位活性、结合活性(例如，结合另一种蛋白质或结合非蛋白质(例如，核酸))。哺乳动物细胞中蛋白质活性的降低可能是例如与野生型蛋白质相比，蛋白质中的氨基酸缺失、氨基酸插入或氨基酸取代的结果。在一些情况下，哺乳动物细胞中蛋白质活性增加可能是例如与野生型蛋白质相比，蛋白质中的基因扩增或活化性氨基酸取代的结果。
短语“ATR活性”是指ATR在哺乳动物细胞中的直接活性(例如，丝氨酸/苏氨酸特异性激酶活性)；或哺乳动物细胞中ATR活性的下游信号转导活性。例如，哺乳动物细胞中ATR活性的降低可能是改变其活性、定位或功能的ATR基因缺失(例如，在一个或两个等位基因处)，ATR基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，ATR蛋白质中一个或多个氨基酸缺失、取代、插入、截短或其他修饰，或对ATR蛋白质的一个或多个翻译后修饰。
术语“STING途径活性增加”指哺乳动物细胞中STING直接活性的增加(例如，STING从内质网转移到核周区域，或TBK1(TANK结合激酶1)活化；或哺乳动物细胞中上游活性的增加或突变(例如，本文所述的任何示例性突变或单核苷酸多态性)，其导致哺乳动物细胞中STING途径活性的增加(例如，BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个的水平或活性降低)(例如与本文所述的任何示例性参考水平相比)或MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8和MRE11中的一个或多个的水平或活性增加(例如，与本文所述的任何示例性参考水平相比))。
BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51(例如，在癌细胞中)中的一种或多种的水平或活性降低可由任何机制引起。
在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是BRCA1基因中移码突变(例如E111Gfs*3移码插入)的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是BRCA1基因缺失(例如BRCA1的一个等位基因缺失或BRCA1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是由BRCA1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BRCA1的水平或活性降低可能是由BRCA1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，BRCA2基因的水平或活性降低可能是BRCA2基因中的移码突变(例如，N1784Kfs*3移码插入)的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是BRCA2基因缺失(例如BRCA2的一个等位基因缺失或BRCA2的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是由BRCA2基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BRCA2的水平或活性降低可能是由BRCA2基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是由SAMHD1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代(例如，V133I氨基酸取代)的结果。在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是SAMHD1基因缺失(例如SAMHD1的一个等位基因缺失或SAMHD1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，SAMHD1的水平或活性降低可能是由SAMHD1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。
在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是由DNASE2基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性突变(例如，R314W氨基酸取代)导致的。在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是DNASE2基因缺失(例如DNASE2的一个等位基因缺失或DNASE2的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，DNASE2的水平或活性降低可能是由DNASE2基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。
在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是BLM基因中移码突变(例如N515Mfs*16移码缺失)的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是BLM基因缺失(例如BLM的一个等位基因缺失或BLM的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是由BLM基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，BLM的水平或活性降低可能是由BLM基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是PARP1基因中移码突变(例如S507Afs*17移码缺失)的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是PARP1基因缺失(例如PARP1的一个等位基因缺失或PARP1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是由PARP1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，PARP1的水平或活性降低可能是由PARP1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是导致异常RPA mRNA剪接(例如，X12剪接突变)的突变的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是RPA1基因缺失(例如RPA1的一个等位基因缺失或RPA1的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是由RPA1基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，RPA1的水平或活性降低可能是由RPA1基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是由RAD51基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性突变(例如，R254*突变)导致的。在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是RAD51基因缺失(例如RAD51的一个等位基因缺失或RAD51的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，RAD51的水平或活性降低可能是由RAD51基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。
MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8或MRE11(例如，在癌细胞中)中的一种或多种的水平或活性增加可由任何机制引起。
在一些实施方式中，MUS81的水平或活性的增加可以是MUS81基因扩增的结果。在一些实施方式中，MUS81的水平或活性增加可能是由MUS81基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，IFI16的水平或活性的增加可能是IFI16基因扩增的结果。在一些实施方式中，IFI16的水平或活性增加可能是由IFI16基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，cGAS的水平或活性的增加可能是cGAS基因扩增的结果。在一些实施方式中，cGAS的水平或活性增加可能是由cGAS基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，DDX41的水平或活性的增加可能是DDX41基因扩增的结果。在一些实施方式中，DDX41的水平或活性增加可能是由DDX41基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，EXO1的水平或活性的增加可以是EXO1基因扩增的结果。在一些实施方式中，EXO1的水平或活性增加可能是由EXO1基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，DNA2的水平或活性的增加可以是DNA2基因扩增的结果。在一些实施方式中，DNA2的水平或活性增加可能是由DNA2基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，RBBP8(也称为CtIP)的水平或活性的增加可以是RBBP8基因扩增的结果。在一些实施方式中，RBBP8的水平或活性增加可能是由RBBP8基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
在一些实施方式中，MRE11的水平或活性的增加可以是MRE11基因扩增的结果。在一些实施方式中，MRE11的水平或活性增加可能是由MRE11基因编码的蛋白质中的一个或多个活化性氨基酸取代的结果。
STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11的人蛋白和人cDNA序列的非限制性例子如下所示(SEQ ID NO:1-89)。可以理解的是，这些序列的其他自然变体也可以存在，并且可以理解的是，基因的名称可以用来指代该基因或其蛋白质产物。
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本文所述任何方法的一些实施方式包括确定由STING、TREX1、BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1、RAD51、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的表达水平。在本文所述的任何方法的一些例子中，增加的STING或cGAS信号转导活性可包括例如：检测哺乳动物细胞中由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的水平降低，和/或检测由STING、MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE11中的一个或多个编码的mRNA或蛋白质的水平提高(例如，与本文所述的任何示例性参考水平相比)。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过检测功能获得性突变(例如，由MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)和MRE1中的一个或多个编码的蛋白质中的基因扩增或一个或多个活化性氨基酸取代)；一个或多个BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51的基因缺失；由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失；由BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1或RAD51中的一个或多个编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸突变；或BRCA1、BRCA2、SAMHD1、DNASE2、BLM、PARP1、RPA1和RAD51中的一个或多个的移码突变来确定cGAS/STING信号转导活性的升高。
本文描述了检测这些示例性CGA/STING信号转导途径活性中每一种的水平的方法。本领域已知cGAS/STING信号转导途径活性的其他例子，以及用于检测其水平的方法。
如本文所用，“功能获得性突变(gain-of-function mutation)”指基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，其导致产生由该基因编码的蛋白质，所述蛋白质与由相应野生型基因编码的蛋白质形式相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种升高的活性。在一些实施方式中，功能获得性突变可以是由MUS81、IFI16、cGAS、DDX41、EXO1、DNA2、RBBP8(CtIP)、STING和MRE1中的一种或多种编码的蛋白质中的基因扩增或一个或多个活化性氨基酸取代。
如本文所用，“功能丧失性突变”指基因中的一个或多个核苷酸取代、缺失和/或插入，导致：由所编码蛋白质的表达水平与相应野生型基因的表达水平相比下降，和/或所编码蛋白质的表达与相应野生型基因编码的蛋白形式相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种下降的活性。在一些实施方式中，功能丧失性突变可以是基因缺失、由基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失，或由基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链的烃链，其包含所示数目的碳原子。例如，C1-10表示该基团中可以具有1至10个(含)碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、正-己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基自由基(例如，-OCH3)。
本文使用的术语“碳环”包括具有3至10个碳，例如3至8个碳，例如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃基，其可任选地被取代。碳环的例子包括五元、六元和七元碳环。
术语“杂环”是指芳族或非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和分别为单环，双环或三环的1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环的例子包括五元、六元和七元杂环。
本文使用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，例如3至8个碳，例如3至7个碳的芳族或非芳族环状烃自由基，其中环烷基可任选地被取代。环烷基的例子包括五元、六元和七元环。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂环烷基”是指芳族或非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系自由基，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和分别为单环、双环或三环的1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的例子包括五元、六元和七元杂环。例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指NH2基团。
术语“氧代”指O。举例来说，用氧代取代CH2基团得到C＝O基团。
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用全文纳入。如果本文中的一个术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
从下文的详述、附图和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
本发明基于以下发现：具有降低的ATR水平和/或活性的癌细胞对采用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗更敏感。鉴于这些发现，本文提供了用包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂的疗法治疗需要治疗的对象的方法，为需要治疗的对象选择治疗的方法，其中治疗包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂，选择对象进行STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗的方法，选择对象参与STING拮抗剂或cGAS抑制剂临床试验的方法，以及预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物或表C1-C2中所示化合物)的反应性的方法。
这些方法的非限制性方面如下所述，并且可以没有限制地以任何组合使用。本领域已知这些方法的其它方面。
ATR
ATR也称为共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可响应持久性单链DNA而被激活，持久性单链DNA是DNA损伤检测和修复过程中形成的常见中间体。
一旦被激活，ATR就会磷酸化参与细胞周期和DNA损伤信号转导途径的蛋白质(例如CHK1、RAD17、RAD9和BRCA1)，从而起始信号转导级联，最终导致细胞周期阻滞。除了在激活DNA损伤检查点方面发挥作用外，还已知ATR在未扰动的(unperturbed)DNA复制中发挥作用。
ATR在细胞对DNA损伤胁迫和DNA损害的反应中发挥作用，同时在细胞周期检查点调节、端粒维持、减数分裂以及细胞对机械和渗透胁迫的反应中发挥重要作用。研究表明，抑制ATR可以导致cGAS/STING途径靶基因的表达增加。此外，ATR功能障碍会诱导S期特异性DNA损伤、胞质DNA积累以及cGAS/STING信号转导激活。
ATR水平或活性降低可由任何机制引起。一些突变与ATR失活有关。在一些实施方式中，突变可以是错义突变(导致编码的蛋白质中的氨基酸取代)。在一些实施方式中，突变可以是无义突变(导致截短的ATR蛋白的表达)。在一些实施方式中，突变可以是移码突变(ATR基因中的核苷酸缺失和/或插入)。在一些实施方式中，突变可以是框内缺失。例如，ATR蛋白的关键激酶结构域中的氨基酸取代(例如，D2494E)导致ATR蛋白失活(Wright等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(13):7445-7450,1998)。在一些实施方式中，ATR基因中的剪接位点突变(例如，A2101G)导致ATR蛋白的水平和/或活性极低(Menolfi等,Cell&Bioscience 10:8,2020)。在一些实施方式中，ATR蛋白中D2475A的氨基酸取代消除了ATR激酶活性(Menolfi等,Nat.Comm.9:5351,2018)。导致ATR活性降低的ATR基因突变的其他实例包括但不限于：R2606Q、R2533*、K542E或A1363V(参见，My Cancer Genome website，ATR)。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低可能是ATR基因缺失(例如，ATR的一个等位基因缺失或ATR的两个等位基因同时缺失)的结果。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性的降低可能是ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失的结果。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性的降低可能是ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性的降低可能是ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸插入的结果。
在一些实施方式中，ATR水平的降低可能是ATR基因调控区突变的结果(例如，导致ATR基因转录降低和/或ATR基因编码的mRNA的翻译降低)。
在一些实施方式中，突变(例如，本文所述的任何示例性突变类型)存在于癌细胞中的ATR基因的两个等位基因中。在一些实施方式中，突变(例如，本文所述的任何示例性突变类型)存在于癌细胞中的ATR基因的一个等位基因中。在一些实施方式中，ATR基因中的突变导致ATR蛋白的截短且非功能性形式的产生。
示例性野生型人ATR蛋白的序列是SEQ ID NO:90。示例性野生型ATR cDNA的序列是SEQ ID NO:91。
治疗方法
本文提供了治疗有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)的方法，包括：(a)鉴定具有细胞(例如癌细胞)的对象，所述细胞具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)给予经鉴定的对象治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
本文还提供了治疗有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)的方法，包括：给予经鉴定的对象治疗，所述对象被鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。
在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是本文所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，但前提是在与STING中的功能获得性突变相关的实施方式中，在本文所述的方法中不使用cGAS抑制剂。
在本文所述的任何治疗方法的一些实施方式中，该方法可降低对象发生合并症的风险(例如，降低1％至99％，或本文所述的该范围的任何子范围)(例如，在具有类似ATR水平和/或活性降低和/或cGAS/STING信号转导途径活性增加的癌细胞，但给予不同治疗或安慰剂的对象发生合并症的风险相比)。
本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。
为对象选择治疗的方法本文提供了为有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)选择治疗的方法，包括：(a)鉴定对象，其在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)为经鉴定的对象选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
本文提供了为有需要的对象(例如，本文所述的任何示例性对象)选择治疗的方法，包括：为经鉴定的对象选择治疗，所述对象被鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。
在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。在一些实施方式中，所述方法还包括向对象给予所选治疗。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是本文所述的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。在包括STING中的功能获得性突变的一些实施方式中，本发明的方法中未使用cGAS抑制剂。
本文所述的任何方法的一些实施方式还可以包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选治疗。本文所述的任何方法的一些实施方式还可包括向所鉴定的对象给予一剂或多剂(例如，至少两剂、至少四剂、至少六剂、至少八剂、至少十剂)所选治疗。
本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。
选择治疗对象的方法
本文还提供了选择治疗对象的方法，其包括：(a)鉴定对象(例如本文所述的任何对象)，其在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)选择经鉴定的对象用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。
本文还提供了选择治疗对象的方法，其包括选择对象(例如本文所述的任何对象)，其鉴定为在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)，用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。
在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是任何本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。
选择参与临床试验的对象的方法
本文还提供了选择对象(例如，本文所述任何示例性对象)参与临床试验的方法，所述方法包括：(a)鉴定对象，其具有肿瘤样品中的癌细胞，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)；和(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，所述临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。
本文还提供了选择对象(例如，本文所述任何示例性对象)参与临床试验的方法，所述方法包括：选择经鉴定在肿瘤样品中具有细胞(例如癌细胞)，其具有(例如与参考水平相比)降低的ATR水平和/或活性(例如降低约1％至约99％，或本文所述的该范围内任何子范围)的对象参与临床试验，所述临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如本文所述的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体的治疗。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。
在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。在一些实施方式中，所述方法还包括向对象给予所选治疗。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是任何本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。
预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法
本文提供了预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物的反应性的方法，包括：(a)确定对象在肿瘤样品中具有癌细胞，其(例如，与参考水平相比)具有降低的ATR水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)；和(b)将步骤(a)中被确定在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有降低的ATR水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)的对象鉴定为对式I-XXIV或式M1-M6中任一个化合物的治疗有反应的可能性增加。
本文提供预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，包括：(a)确定对象在肿瘤样品中具有癌细胞，其(例如，与参考水平相比)具有降低的ATR水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)；和(b)将步骤(a)中被确定在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有降低的ATR水平和/或活性(例如，降低约1％至约99％，或本文所述的该范围的任何子范围)的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加。
本文还提供了预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物的反应性的方法，包括：将确定为在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有ATR水平和/或活性降低(例如，约1％至约99％的降低，或本文所述的该范围的任何子范围)的细胞(例如，癌细胞)的对象鉴定为对式I-XXIV或式M1-M6中任一个化合物的治疗有反应的可能性增加。
本文还提供预测对象(例如，本文所述的任何示例性对象)对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，包括：将确定为在肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有ATR水平和/或活性降低(例如，约1％至约99％的降低，或本文所述的该范围的任何子范围)的细胞(例如，癌细胞)的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为来自对象的血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)具有升高的cGAMP水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方式中，对象进一步被鉴定为(例如，与参考水平相比)具有cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，增加1％至1000％，或本文所述的该范围的任何子范围)的癌细胞。
在一些实施方式中，对象已被诊断或鉴定为患有癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌。在一些实施方式中，癌症选自下组：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。
在一些实施方式中，方法还包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、环状二核苷酸或核酶)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂是任何本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文描述了可在这些方法中使用或结合的其他示例性方面。
适应症
在一些实施方式中，提供了治疗具有病况、疾病或病症的对象的方法，其中cGAS/STING信号转导活性的增加和/或ATR水平和/或活性的降低引起该病况、疾病或病症的病理学和/或症状和/或进展，包括向对象给予有效量的本文所述化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物的组合物)。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，对象可患有、或被鉴定为或诊断为患有任何病况、疾病或病症，其中cGAS/STING信号转导活性增加和/或ATR水平和/或活性降低导致病况、疾病或病症的病理和/或症状和/或进展。在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可怀疑对象具有或呈现本文描述的任何病况、疾病或病症的一种或多种症状。
在一些实施方式中，所述病况、疾病或病症是癌症(例如，肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、嫌色肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌、骨肉瘤和皮肤癌)。在一些实施方式中，所述病况、疾病或病症是癌症(例如，肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌)。
组合疗法
本公开内容涵盖单一疗法方案以及联合疗法方案。
在一些实施方式中，本文所述的方法还可包括结合给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂)来给予一种或多种其它治疗(例如，一种或多种其它治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在一些实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂之前(例如，在约一小时前，或约6小时前，或约12小时前，或约24小时前，或大约48小时之前，或大约1周之前或大约1个月之前)给予对象第二治疗剂或方案。
在其它实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂的大约相同时间给予对象第二治疗剂或方案。举例来说，第二治疗剂或方案和STING拮抗剂或cGAS抑制剂以相同的剂型同时提供给对象。作为另一个例子，以单独的剂型同时向对象提供第二治疗剂或方案以及STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
在其它实施方式中，在接触或给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂之后(例如，在约一小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后或约1个月后)给予对象第二治疗剂或方案。
患者选择
在一些实施方式中，本文所述的方法包括将需要治疗的对象(例如，患者)鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的细胞(例如，癌细胞)的步骤。
在一些实施方式中，本文描述的方法还包括进一步鉴定需要治疗的对象(例如患者)具有(例如，与参考水平相比)cGAS/STING信号转导途径活性增加(例如，1％至1000％之间的增加，或本文描述的该范围的任何子范围)的细胞(例如癌细胞)的步骤。在一些实施方式中，本文描述的方法还包括鉴定需要治疗的对象(例如患者)为血清或肿瘤样品中(例如，与参考水平相比)cGAMP水平升高(例如，1％至1000％之间的增加，或本文描述的该范围的任何子范围)。
在一些实施方式中，对象被鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR蛋白的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR蛋白水平。在一些实施方式中，ATR水平是癌细胞中ATR mRNA的水平。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平降低的癌细胞包括检测癌细胞中降低的ATR mRNA水平。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因缺失的结果。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的一个等位基因的缺失。在一些实施方式中，ATR基因缺失是ATR基因的两个等位基因同时缺失。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中的ATR基因缺失。
在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR水平和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个氨基酸缺失、插入或翻译后修饰。在一些实施方式中，ATR水平和/或活性降低是癌细胞中ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代的结果。在一些实施方式中，将对象鉴定为具有ATR表达和/或活性降低的癌细胞包括检测癌细胞中由ATR基因编码的蛋白质中的一个或多个失活性氨基酸取代。
检测ATR活性和/或表达水平的方法
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过例如检测ATR基因中是否存在突变(例如本文所述的ATR基因中的任何示例性突变，例如ATR基因缺失(例如ATR的一个或两个等位基因缺失)、ATR基因编码的蛋白质中的氨基酸缺失、ATR基因编码的蛋白质中氨基酸插入或ATR基因编码的蛋白质中失活性氨基酸取代)来鉴定具有降低的ATR水平和/或活性的哺乳动物细胞。可用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)的存在水平的分析法的非限制性示例包括Southern印迹分析、Northern印迹分析、质谱、UV吸光度、芯片实验室、微流体、基因芯片、嵌入染料(例如，溴乙锭)、凝胶电泳、限制性消化和电泳，以及测序(例如，使用本文所述或本领域已知的多种测序方法中的任何一种，包括基于聚合酶链式反应(PCR)的方法，例如，下一代测序、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
例如，基因组DNA的检测可包括检测基因组DNA(例如人类基因组DNA)中一个或多个独特序列的存在(例如，存在于着丝粒或异染色质中的卫星DNA序列、小卫星序列、微卫星序列、可转座元件序列、端粒序列、包含一个或多个SNP的特定序列(例如，250个碱基对到大约300个碱基对)，或编码基因的特定序列)。可使用标记探针(例如荧光团、放射性同位素、酶、猝灭剂和酶标记探针)进行检测，例如通过将标记探针与分离的基因组DNA样品或对照样品中存在的基因组DNA杂交(例如在电泳凝胶中)，或将标记探针与PCR分析(例如实时PCR分析)或包括利用分离的基因组DNA测试样品或对照样品作为模板的PCR分析的分析试验中的产物杂交。可用于产生探针的方法的非限制性例子包括缺口翻译、随机寡聚引物合成和末端标记。
本领域已知用于确定基因的基因型的各种分析。这些分析(可用于本文所述的任何方法)的非限制性例子包括：动态等位基因特异性杂交(见例如Howell等人，NatureBiotechnol.17:87-88,1999),分子信标分析(见例如Marras等人,“Genotyping SingleNucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons,”于Kwok编,《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols),胡马纳出版社(Humana Press,Inc.),新泽西州托托瓦,第212卷,第111-128页,2003),微阵列(见例如Affymetrix Human SNP 5.0GeneChip),限制性片段长度多态性(RFLP)(见例如Ota等人,Nature Protocols 2:2857-2864,2007),基于PCR的分析(例如四引物ARMS-PCR(见例如Zhang等人,Plos One 8:e62126,2013),实时PCR,等位基因特异性PCR(见例如Gaudet等人,Methods Mol.Biol.578:415-424,2009),和TaqMan分析SNP基因分型(见例如Woodward,Methods Mol.Biol.1145:67-74,2014,和基因分型板，来自LifeTechnologies)),Flap内切核酸酶分析(也称作Invader(入侵者)分析(见例如Olivier等人,Mutat.Res.573:103-110,2005),寡核苷酸连接分析(见例如Bruse等人,Biotechniques45:559-571,2008),单链构型多态性分析(见例如Tahira等人,Human Mutat.26:69-77,2005),温度梯度凝胶电泳(见例如Jones等人,“Temporal Temperature GradientElectrophoresis for Detection of Single Nucleotide Polymorphisms,”于《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymophisms:Methods and Protocols),卷578,第153-165页,2008)或温度梯度毛细电泳，变性高效液相层析(见例如Yu等人,J.Clin.Pathol.58:479-485,2005),含有SNP的扩增序列的高分辨解链(见例如Wittwer等人,Clinical Chemistry 49:853-860,2003),或测序(例如Maxam-Gilbert测序,链终止法,鸟枪法测序,桥式PCR,和下一代测序法(例如大规模平行标记测序,聚合酶克隆(polony)测序,454焦磷酸测序,Illumina(Solexa)测序,SOLiD测序,离子流半导体序列,DNA纳米球测序,螺旋单分子测序和单分子实时测序)。Koboldt等人，Cell 155:27-382013中描述了各种下一代测序方法的更多细节和总结。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，基因的基因分型包括PCR分析(例如，实时PCR分析)(有或没有预先的预扩增步骤(例如本文所述的任何预扩增方法))。在本文所述任何方法的一些实施方式中，可使用基于的测序(例如，基于/>的测序，例如基于高通量/>的/>测序)进行基因分型(有或没有预先的预扩增步骤(例如，本文所述的任何预扩增方法))。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，可在包括血液、血清、外泌体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。
可以使用市售可得的分析法(例如，RayBiotech、LSBio和Abbexa)进行ATR蛋白水平的确定。可以使用免疫印迹和蛋白质组学技术进行确定ATR蛋白质水平的其他方法。
ATR激酶活性的非限制性分析法描述于，例如Shiotani等,MethodsMol.Biol.782:181-191,2011和Hall-Jackson等,Oncogene 18:6707-6713,1999。确定ATR激酶活性的其他方法是本领域已知的。
检测cGAS/STING信号转导途径活性和/或表达水平的方法
在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是I型IFN或III型IFN的分泌。在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是IFN-α的分泌。在本文所述任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性是IFN-β的分泌。可用于检测IFN-α和IFN-β分泌的非限制性方法包括免疫组织化学、免疫分析，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光分析。
检测血清或组织中cGAMP的非限制性方法包括免疫分析法，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光分析法和质谱分析。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，cGAS/STING信号转导途径活性可以是哺乳动物细胞(例如，从对象获得的哺乳动物细胞)中的cGAS/STING信号转导途径中上游活化物(例如，MUS81 mRNA、MUS81蛋白、IFI16 mRNA、IFI16蛋白、cGAS mRNA、cGAS蛋白、DDX41mRNA、DDX41蛋白、EXO1 mRNA、EXO1蛋白、DNA2 mRNA、DNA2蛋白、RBBP8mRNA、RBBP8蛋白、MRE11 mRNA或MRE11蛋白的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)的水平和/或活性。在本文所述的任何方法的一些实施方式中，可通过检测哺乳动物细胞(例如，从对象获得的哺乳动物细胞)中cGAS/STING信号转导途径的上游抑制物(例如，BRCA1mRNA、BRCA1蛋白、BRCA2 mRNA、BRCA2蛋白、SAMHD1 mRNA、SAMHD1蛋白质、DNASE2 mRNA、DNASE2蛋白质、BLM mRNA、BLM蛋白质、PARP1 mRNA、PARP1蛋白质、RPA1 mRNA、RPA1蛋白质、RAD51mRNA或RAD51蛋白质中的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)的水平和/或活性来确定cGAS/STING信号途径活性。
可用于确定STING途径上游活化物或上游抑制物水平和/或活性的非限制性分析包括：Southern印迹分析、Northern印迹分析、基于聚合酶链反应(PCR)的方法，例如下一代测序、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM,微阵列分析、免疫组织化学、免疫分析，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光分析、质谱、免疫印迹(Western印迹)、RIA和流式细胞术。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，可通过检测以下一种或多种哺乳动物细胞的存在来鉴定具有cGAS/STING信号转导途径活性提高的哺乳动物细胞：在cGAS/STING信号转导途径基因中的功能获得性突变(例如，具有根据SEQ ID NO:15编号的E111Gfs*3移码插入的BRCA1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:25的N1784Kfs*3移码插入的BRCA1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:27编号的V133I氨基酸取代的SAMHD1蛋白质，具有根据SEQ ID NO:33编号的R314W氨基酸取代的DNASE2蛋白质，具有根据SEQ ID NO:37编号的N515Mfs*16移码缺失的BLM蛋白质，具有根据SEQ ID NO:43编号的S507Afs*17移码缺失的PARP1蛋白质，具有X12剪接突变的RPA1 mRNA剪接，或具有根据SEQ ID NO:51编号的R254*氨基酸取代的RAD51蛋白质)。
可用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)的存在水平的分析法的非限制性示例包括Southern印迹分析、Northern印迹分析、质谱、UV吸光度、芯片实验室、微流体、基因芯片、嵌入染料(例如，溴乙锭)、凝胶电泳、限制性消化和电泳，以及测序(例如，使用本文所述或本领域已知的多种测序方法中的任何一种，包括基于聚合酶链式反应(PCR)的方法，例如，下一代测序、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、TaqManTM和基因芯片分析)。
例如，基因组DNA的检测可包括检测基因组DNA(例如人类基因组DNA)中一个或多个独特序列的存在(例如，存在于着丝粒或异染色质中的卫星DNA序列、小卫星序列、微卫星序列、可转座元件序列、端粒序列、包含一个或多个SNP的特定序列(例如，250个碱基对到大约300个碱基对)，或编码基因的特定序列)。可使用标记探针(例如荧光团、放射性同位素、酶、猝灭剂和酶标记探针)进行检测，例如通过将标记探针与分离的基因组DNA样品或对照样品中存在的基因组DNA杂交(例如在电泳凝胶中)，或将标记探针与PCR分析(例如实时PCR分析)或包括利用分离的基因组DNA测试样品或对照样品作为模板的PCR分析的分析试验中的产物杂交。可用于产生探针的方法的非限制性例子包括缺口翻译、随机寡聚引物合成和末端标记。
本领域已知用于确定基因的基因型的各种分析。这些分析(可用于本文所述的任何方法)的非限制性例子包括：动态等位基因特异性杂交(见例如Howell等人，NatureBiotechnol.17:87-88,1999),分子信标分析(见例如Marras等人,“Genotyping SingleNucleotide Polymorphisms with Molecular Beacons,”于Kwok编,《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols),胡马纳出版社(Humana Press,Inc.),新泽西州托托瓦,第212卷,第111-128页,2003),微阵列(见例如Affymetrix Human SNP 5.0GeneChip),限制性片段长度多态性(RFLP)(见例如Ota等人,Nature Protocols 2:2857-2864,2007),基于PCR的分析(例如四引物ARMS-PCR(见例如Zhang等人,Plos One 8:e62126,2013),实时PCR,等位基因特异性PCR(见例如Gaudet等人,Methods Mol.Biol.578:415-424,2009),和TaqMan分析SNP基因分型(见例如Woodward,Methods Mol.Biol.1145:67-74,2014,和基因分型板，来自LifeTechnologies)),Flap内切核酸酶分析(也称作Invader(入侵者)分析(见例如Olivier等人,Mutat.Res.573:103-110,2005),寡核苷酸连接分析(见例如Bruse等人,Biotechniques45:559-571,2008),单链构型多态性分析(见例如Tahira等人,Human Mutat.26:69-77,2005),温度梯度凝胶电泳(见例如Jones等人,“Temporal Temperature GradientElectrophoresis for Detection of Single Nucleotide Polymorphisms,”于《单核苷酸多态性：方法与方案》(Single Nucleotide Polymophisms:Methods and Protocols),卷578,第153-165页,2008)或温度梯度毛细电泳，变性高效液相层析(见例如Yu等人,J.Clin.Pathol.58:479-485,2005),含有SNP的扩增序列的高分辨解链(见例如Wittwer等人,Clinical Chemistry 49:853-860,2003),或测序(例如Maxam-Gilbert测序,链终止法,鸟枪法测序,桥式PCR,和下一代测序法(例如大规模平行标记测序,聚合酶克隆(polony)测序,454焦磷酸测序,Illumina(Solexa)测序,SOLiD测序,离子流半导体序列,DNA纳米球测序,螺旋单分子测序和单分子实时测序)。Koboldt等人，Cell 155:27-382013中描述了各种下一代测序方法的更多细节和总结。
在本文所述的任何方法的一些实施方式中，基因的基因分型包括PCR分析(例如，实时PCR分析)(有或没有预先的预扩增步骤(例如本文所述的任何预扩增方法))。在本文所述任何方法的一些实施方式中，可使用基于的测序(例如，基于/>的测序，例如基于高通量/>的/>测序)进行基因分型(有或没有预先的预扩增步骤(例如，本文所述的任何预扩增方法))。
在本文所述任何方法的一些实施方式中，可在包括血液、血清、外泌体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。
在本文描述的任何方法的一些实施方式中，可以确定与cGAS/STING信号转导途径活性和/或表达相关的至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)参数的水平(例如以任何组合)。
在一个方面中，所述细胞可以是从已被筛选出存在癌症或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATR水平或活性降低相关的指征的对象分离的细胞。
参考水平
在本文描述的任何方法的一些实施方式中，参考水平可以是从健康对象(例如，未被诊断或鉴定为患有癌症，或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATR水平和/或活性降低相关的任何疾病的对象)获得的相似细胞或样品中检测到的相应水平(例如，未被怀疑或未增加患癌症，或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATR水平和/或活性和/或表达降低相关的任何疾病风险增加的对象)(例如，未出现任何癌症，或与cGAS/STING信号转导途径活性增加和/或ATR水平和/或活性降低相关的任何疾病的症状的对象)。
在一些实施方式中，参考水平可以是在健康对象群体(例如，未被诊断或确定患有癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATR水平和/或活性降低相关的任何疾病的对象群体)(例如，未被怀疑或未增加癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATR水平和/或活性降低相关的任何疾病风险的对象群体)(例如，没有任何癌症或与cGAS/STING信号转导途径增加和/或ATR水平和/或活性降低相关的任何疾病症状的对象群体)的类似样品中检测到的相应水平的百分位值(例如平均值、99％百分位、95％百分位、90％百分位、85％百分位、80％百分位、75％百分位、70％百分位、65％百分位、60％百分位、55％百分位或50％百分位)。
在一些实施方式中，参考可以是在更早的时间点从对象获得的类似样品中检测到的对应水平。
STING拮抗剂
在本文所述的任何方法中，STING拮抗剂可以是本文所述的任何STING拮抗剂(例如，本节所述的任何化合物)。在本文所述的任何方法中，STING拮抗剂对于STING具有约1nM到约10μM之间的IC50。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其N-氧化物，其中：
Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X1、X2、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092；于2018年7月3日提交的美国临时文件62/693,768；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,825中，每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X1、X2、W、Q和A如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092中的权利要求1-255中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040317提交的WO 2020/010092中跨93至158页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2、X、Z、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155；于2018年7月3日提交的美国临时文件62/693,878；以及2019年6月13日提交的美国临时文件62/861,078中，每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Y1、Y2、X、Z、W、Q和A如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155中的权利要求1-115中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年7月2日作为PCT/US2019/040418提交的WO 2020/010155中跨34至44页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
A、W1、W2和B可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中；2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,795；2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,865；2019年7月2日提交的美国临时文件62/869,914；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,891，每一份文献均通过引用完整并入本文。
在这些实施方式的某些中，A、W1、W2和B如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的权利要求1-116中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
Z、Y1、Y2、Y3、R6、B、R2N、L3和R4可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中；2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,795；2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,865；2019年7月2日提交的美国临时文件62/869,914；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,891，每一份文献均通过引用完整并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、R6、B、R2N、L3和R4如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的权利要求117-223中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013786提交的WO 2020/150417中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A和R6可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586；于2019年5月17日提交的美国临时文件62/849,811；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,880中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A和R6如在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586中的权利要求1-18中的任一个和编号1-271的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年5月15日作为PCT/US2020/033127提交的WO 2020/236586中的表C1中所述的化合物，其通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W和R6可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519；于2019年5月29日提交的美国临时文件62/854,288，其通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W和R6如在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519中的权利要求1-16中的任一个和编号1-223和279-287的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年5月29日作为PCT/US2020/035249提交的WO 2020/243519中的表C1中所述的化合物，其通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R6、W和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年6月12日作为PCT/US2020/037403提交的WO 2020/252240；于2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,714；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,924中，每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R6、W和A如在2020年6月12日提交的PCT/US2020/037403中的权利要求1-16中的任一个和编号1-328的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年6月12日提交的PCT/US2020/037403的表C1中描述的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(VIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、W、Q和A可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741；于2018年11月19日提交的美国临时文件62/769,500；以及2019年6月13日提交的美国临时文件62/861,108中，每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，R1、R2、R3、R4、R5、W、Q和A如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741中的权利要求1-118中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062245提交的WO 2020/106741中跨56-69页的表格中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
A、B、W和RN可以如以下文献中任何位置处所定义：在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736；于2018年11月19日提交的美国临时文件62/769,327以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,781，每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，A、B、W和RN如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736中的权利要求1-298中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2019年11月19日作为PCT/US2019/062238提交的WO 2020/106736中表1A和表1B中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(X)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
A、B和LAB可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439；于2019年1月17日提交的美国临时文件62/793,623；以及2019年6月14日提交的美国临时文件62/861,702；每一份文献均通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，A、B和LAB如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439中的权利要求1-116和172-249中的任一项所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年1月16日作为PCT/US2020/013824提交的WO 2020/150439中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XI)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A和R6可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054054提交的WO2021/067791；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,162；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,921中；其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Q、A和R6如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054054中的权利要求1-16中的任一个和编号1-179的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/037403的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、Q、A和R6可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054069提交的WO 2021/067805；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,160；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,867中；其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、Q、A和R6如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054069中的权利要求1-16中的任一个和编号1-296的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/054069的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、W、Q、A和R6可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年10月2日作为PCT/US2020/054064提交的WO 2021/067801；2019年10月3日提交的美国临时文件62/910,230；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,899中；其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、W、Q、A和R6如在2020年10月2日提交的PCT/US2020/054064中的权利要求1-16中的任一个和编号1-181的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月2日提交的PCT/US2020/054064的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIV)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4和P5可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年12月30日作为PCT/US2020/067463提交的WO 2021/138419；于2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,547；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,853中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4和P5如在2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,547中的权利要求1-16中的任一个和编号1-220的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是如在2020年10月12日提交的美国临时申请系列号63/090,547中的表C1中所述的化合物，其各自通过引用整体纳入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XV)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4和P5可以如以下文献中任何位置处所定义：在2020年12月30日作为PCT/US2020/067483提交的WO 2021/138434；于2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538；以及2019年12月31日提交的美国临时文件62/955,839中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，R1a、R1b、R1c、R1d、X1、X2、R6、W、Q、P1、P2、P3、P4和P5如在2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538中的权利要求1-16中的任一个和编号1-240的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年10月12日提交的美国临时文件63/090,538的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVI)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Q2、LA、a1、环Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和W可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,084中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Q2、LA、a1、环Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和W如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823中的权利要求1-20中的任一个和编号1-176的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041823的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、P1、P2、P3、P4和P5可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,086中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、P1、P2、P3、P4和P5如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820中的权利要求1-19中的任一个和编号1-193的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041820的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XVIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LA、a1和环C可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,080中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LA、a1和环C如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817中的权利要求1-20中的任一个和编号1-196的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041817的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XIX)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LA、a1、环C和R7可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,117中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LA、a1、环C和R7如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792中的权利要求1-17中的任一个和编号1-173的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041792的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XX)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Q2、LA、a1、Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和W可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,076中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Q2、LA、a1、Q1、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和W和环C如在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823中的权利要求1-19中的任一个和编号1-186的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,823的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXI)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LB、LA、a1、和环C可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,052中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、环B、LB、LA、a1和环C如在2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829中的权利要求1-17中的任一个和编号1-181的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的美国实用新型申请17/376,829的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和环B可以如以下文献中任何位置处所定义：在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758中；和2020年7月15日提交的美国临时文件63/052,083中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，Z、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6和环B如在2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758中的权利要求1-18中的任一个和编号1-157的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2021年7月15日提交的PCT/US2021/041758的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5、R6和m可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5、R6和m如在2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332中的权利要求1-20中的任一个和编号1-174的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,332的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(XXIV)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3和环A可以如以下文献中任何位置处所定义：2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286中，其各自通过引用整体并入本文。
在这些实施方式的某些中，X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R3和环A如在2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286中的权利要求1-23中的任一个和编号1-183的条款中的任一个所定义，其各自通过引用整体纳入本文。
在某些实施方式中，STING拮抗剂是2020年12月16日提交的美国临时文件63/126,286的表C1中描述的化合物，其各自通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M1)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
环B选自下组：(B-1)、(B-2)和(B-3)；
X1选自下组：O、S、N、NR2和CR5；
X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；
Z、Y1、Y2和Y3各自独立地选自：CR1、N和NR2；
Y4是C或N；
各独立地是单键或双键；
条件是在(B-1)、(B-2)和(B-3)中，包含X1和X2的五元环是杂芳基；
条件是在(B-1)中，6元环是芳族的；
条件是在(B-2)中，6元环是芳族，且(B-2)中的Z、Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或多个是独立选择的杂原子；且
条件是在(B-3)中，6元环是芳族的；
W选自下组：
*C(＝O)NRN、*C(＝S)NRN、*C(＝NRN)NRN、*C(＝NCN)NRN、*C(＝CNO2)NRN*S(O)1-2NRN；
*C(＝O)、*S(O)2；且/>
其中Q2选自下组：键、NRN、-S-和–O-；
每个RN从以下组中独立选择：H和Rd，且星号表示与NR6连接的点；
A是：
(i)-(YA1)n-YA2，其中：
n是0或1；
YA1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；
YA2是:
(a)C3-20环烷基或C3-20环烯基，其各自任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-20芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-20个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的Rc取代；或
(d)具有3-16个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基环任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)C1-20烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-L3-L4-Ri；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C1-4烷基)；SF5；-NReRf；–OH；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；
每次出现的R2独立地选自：
(i)C1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的Ra取代；
(ii)C3-6环烷基、C3-6环烯基或C6-10芳基；
(iii)3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2；
(iv)包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2；
(v)-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；C1-4烷氧基；和
(vi)H；
R4选自H和任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R5选自：H；卤素；–OH；-C1-4烷基；-C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
R6选自：H；任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-OH；C1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：被1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每次出现的Rc独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；氧代；任选地被1-2个独立选择的Ra任选取代的C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)1-2(C1-4烷基)或–S(O)1-2(C1-4卤代烷基)；-NReRf；–OH；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基或–C1-4硫代卤代烷氧基；-NO2；–SF5；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；和-L1-L2-Rh；
Rd选自下组：C1-6烷基，其任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和OH；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C3-6环烷基或C3-6环烯基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、NH、O和S；
-L1是键或C1-3亚烷基；
-L2是–O-、-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-S(O)0-2-或键；
-L3是键或C1-3亚烷基；
-L4是–O-、-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-S(O)0-2-或键；
每次出现的Rh和Ri独立地选自下组：
C3-8环烷基或C3-8环烯基，各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
C6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；C1-4烷基；任选地被1-2个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C6-10芳基；和5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳基环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自：N(H)、N(C1-6烷基)、O和S。
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-2)(例如，例如/>)；且W选自：*C(＝O)NRN、*C(＝S)NRN、*C(＝NRN)NRN、*C(＝NCN)NRN、*C(＝CNO2)NRN*S(O)1-2NRN；(例如，C(＝O)NRN，例如C(＝O)NH)。
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，/>例如/>)；且W是*C(＝O)。
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，/>例如/>)；且W是*S(O)2或/>
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，/>例如/>)；且W是/>(例如，/>)。
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-3)(例如，例如)；且W是C(＝O)NRN(例如C(＝O)NH)。
在式(M1)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；W是C(＝O)NRN(例如，C(＝O)NH)；且R1a、R1b、R1c和R1d之一(例如，R1b)是-L3-L4-Ri(例如，-Ri)。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W根据以下(AA)或(BB)的定义：
(AA)
W是Q1-Q2-A,其中
Q1选自下组：
(a)任选地由1-2个独立选择的Rq1取代的苯基；和
(b)包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的Rq1取代；
Q2选自下组：键、-NH-、-N(C1-3烷基)-、-O-、-C(＝O)和–S(O)0-2-；
A如本文式(M1)所定义；或
(BB)
W选自：
(a)C7-20双环或多环芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
(b)包含7-20个环原子的双环或多环杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O,和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的Rc取代；
每次出现的Rq1独立地选自下组：
(a)卤素；(b)氰基；(c)1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；(d)C2-6烯基；(e)C2-6炔基；(f)C3-6环烷基；(g)C1-4烷氧基；(h)C1-4卤代烷氧基；(i)-S(O)1-2(C1-4烷基)；(j)-NReRf；(k)–OH；(l)-S(O)1-2(NR’R”)；(m)-C1-4硫代烷氧基；(n)-NO2；(o)-C(＝O)(C1-4烷基)；(p)-C(＝O)O(C1-4烷基)；(q)-C(＝O)OH；(r)-C(＝O)N(R’)(R”)；和(s)氧代；和
环B、R6、Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R’和R”各自如本文式(M1)所定义。
在式(M2)的某些实施方式中，环B是(B-3)(例如，例如)。
在式(M2)的某些实施方式中，环B是(B-1)(例如，例如)；或(B-2)(例如，/>例如/>)。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M3)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
其中：
X1选自下组：O、S、N、NR2和CR5；
X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；
各独立地为单键或双键，条件是包含X1和X2的五元环是杂芳基；且
6元环是芳族的；
Q-A根据以下(A)或(B)的定义：
(A)
Q选自：NH和N(C1-6烷基)，其中，C1-6烷基任选地被1-2个独立选择的Ra取代；且
A是：
(i)-(YA1)n-YA2，其中：
n是0或1；
YA1为C1-6亚烷基，其任选地由1-6个取代基取代，每个取代基独立地选自下组：
ο氧代；
οRa；
ο任选被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C6-10芳基；和
ο包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自下组N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；或
YA1是YA3-YA4-YA5，通过YA3连接到Q，其中：
οYA3是任选地由1-2个各自独立选自氧代和Ra的取代基取代的C1-3亚烷基；
οYA4是–O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-或-S-；且
οYA5是键或任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-3亚烷基；和
YA2是:
(a)C3-20环烷基或C3-20环烯基，其各自任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-20芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-20个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基环任选地被1-4个独立选择的Rc取代；或
(d)具有3-16个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基环任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)-Z1-Z2-Z3，其中：
Z1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
Z2是-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；以及
Z3是C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
或者
(iii)C1-20烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代，
或者
(B)
Q和A一起形成：和
E是包含3-16个环原子的环，其中(除了已经存在的氮原子)，0-3个环原子是杂原子，各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述环任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-L3-L4-Ri；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C1-4烷基)；SF5；-NReRf；–OH；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；或
R1a和R1b、R1b和R1c或R1c和R1d与连接它们的原子一起形成一个包含3-10个环原子的环，其中0-2个环原子是杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2；并且其中所述环任选地被1-4个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-OH、NReRf、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基，
每次出现的R2独立地选自：
(i)C1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的Ra取代；
(ii)C3-6环烷基、C3-6环烯基或C6-10芳基；
(iii)3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2；
(iv)包括5-10个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2；
(v)-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；C1-4烷氧基；和
(vi)H；
R4选自H和任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R5选自：H；卤素；–OH；-C1-4烷基；-C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
R6选自：H；任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-OH；C1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：被1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和-L1-L2-Rh；
每次出现的Rc独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；氧代；任选地被1-2个独立选择的Ra任选取代的C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)1-2(C1-4烷基)或–S(O)1-2(C1-4卤代烷基)；-NReRf；–OH；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基或–C1-4硫代卤代烷氧基；-NO2；–SF5；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；和-L1-L2-Rh；
Rd选自下组：C1-6烷基，其任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和OH；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C3-6环烷基或C3-6环烯基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、NH、O和S；
-L1是键或C1-3亚烷基；
-L2是–O-、-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-S(O)0-2-或键；
Rh选自：
C3-8环烷基或C3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
C6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
-L3是键或C1-3亚烷基；
-L4是–O-、-N(H)-、-N(C1-3烷基)-、-S(O)0-2-或键；
Ri选自：
C3-8环烷基或C3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
C6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；C1-4烷基；任选地被1-2个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C6-10芳基；和5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳基环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自：N(H)、N(C1-6烷基)、O和S。
在式(M3)的某些实施方式中，化合物是式(M3A)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
m1和m2独立地是0、1或2；
Q5是N或CH；
L5是键、CH2、-O-、-N(H)-或–N(C1-3烷基)，条件是当Q5是N时，则L5是键或CH2；
T1、T2、T3和T4各自独立地是N、CH或CRt，条件是T1-T4中的1-4个，例如2、3或4个是CH；且
Rt和Rs各自独立地选自：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基，
任选地其中R2是H，且R5是H；且
任选地其中R1b是卤素，例如–F或-Cl；R1c是H或卤素，例如–H或–F；且R1a和R1d是H。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M4)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
其中：
Z选自：CR1、N和NR2；
Y1、Y2和Y3各自独立地选自：CR1、N和NR2；
Y4是C或N，条件是Z、Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或多个是独立选择的杂原子；
X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；
X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；
每个独立地为单键或双键，条件是包含Y4、X1和X2的五元环是杂芳基；以及包含Z、Y1、Y2和Y3的6元环是杂芳基；
每次出现的R1独立地选自：
H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-L3-L4-Ri；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C1-4烷基)；SF5；-NReRf；–OH；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；
R2、R4、R5、R6、Q、A、Ra、Re、Rf、L3、L4、Ri、R’和R”各自如本文式M3所定义。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M5)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：
X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；
X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；
每个独立为单键或双键，条件是：
包含X1和X2的5元环是杂芳基；
6元环是芳族的；以及
包含P1、P2、P3、P4和P5的环是芳族的；
P1、P2、P3、P4和P5根据(AA)或(BB)定义：
(AA)
P1、P2、P3、P4和P5中的每一个独立地选自：N、CH、CR7和CRc，条件是P1、P2、P3、P4和P5中的1-2个是独立选择的CR7；或
(BB)
P1不存在，从而提供5元环，
P2、P3、P4和P5中的每一个独立地选自：O、S、N、NH、NRd、NR7、CH、CR7和CRc，条件是P2、P3、P4和P5中的1-3个是O、S、N、NH、NRd或NR7；以及P2、P3、P4和P5中的1-2个是独立选择的NR7或CR7；
各R7独立地选自下组：-R8和-L3-R9；
R8和R9独立地选自下组：
(a)C3-12环烷基或C3-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的R7’取代；
(b)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代；
(c)5-12个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代；和
(d)任选被1-4个独立选择的R7’取代的C6-10芳基；
-L3选自：–O-、-CH2-、-S-、-NH-、S(O)1-2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、C(＝O)、NHS(O)2和S(O)2NH；
每次出现的R7’独立地选自：卤素；-CN；-NO2；-OH；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的-C1-4烷基；-C2-4烯基；-C2-4炔基；-C1-4卤代烷基；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的-C1-6烷氧基；-C1-6卤代烷氧基；S(O)1-2(C1-4烷基)；-NR’R”；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)，W选自：
(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)1-2；(iv)C(＝NRd)或C(＝N-CN)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C-NO2)；(vii)S(＝O)(＝N(Rd))；和(viii)S(＝O)(＝NH)；
Q选自：NH、N(C1-6烷基)、*-NH-(C1-3亚烷基)-和*-N(C1-6烷基)-(C1-3亚烷基)-，其中，C1-6烷基任选地被1-2个独立选择的Ra取代，星号表示与W的连接点；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C1-4烷基)；SF5；-NReRf；–OH；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；
每次出现的R2独立地选自：
(i)H；
(ii)C1-6烷基，其任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(iii)任选地被1-3个独立选择的Ra取代的-C(O)(C1-6烷基)；
(iv)任选地被1-3个独立的Ra取代的-C(O)O(C1-4烷基)；
(v)-CON(R’)(R”)；
(vi)-S(O)1-2(NR’R”)；
(vii)任选地被1-3个独立选择的Ra取代的-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(viii)–OH；
(ix)C1-4烷氧基；以及
(x)-L4-L5-Ri；
R4选自H和任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R5选自：H；卤素；–OH；-C1-4烷基；-C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
R6选自：H；任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-OH；C1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和-L1-L2-Rh；
每次出现的Rc独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra任选取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；–OH；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；和-L1-L2-Rh；
Rd选自下组：C1-6烷基，其任选地被1-3个各自独立地选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和OH的取代基取代；C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C3-6环烷基或C3-6环烯基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2N(R’)(R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、NH、O和S；
-L1是键或C1-3亚烷基；-L2是–O-、-N(H)-、-S(O)0-2-或键；
Rh选自：
C3-8环烷基或C3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
C6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
-L4-选自：键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、C(O)NRd、S(O)1-2、S(O)1-2NH、和S(O)1- 2NRd；
-L5-选自：键和C1-4亚烷基；
Ri选自：
C3-8环烷基或C3-8环烯基；各自任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NReRf；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
杂环基或杂环烯基，其中杂环基或杂环烯基具有3-16个环原子，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NReRf；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NReRf；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
C6-10芳基，其任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；OH；NReRf；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；氰基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；和
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H；-OH；C1-4烷基；任选地被1-2个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C6-10芳基；和5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中杂芳基环任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成3-8个环原子的环，其中所述环具有：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自：N(H)、N(C1-6烷基)、O和S。
在式(M5)的某些实施方式中，化合物是式(M5-1a)、(M5-2a)或(M5-3a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
n2是0、1或2；
存在时，每个Rc独立选自：卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R8选自下组：
其中m1和m2独立地是0、1或2，以及T1是CH或N；以及
6-12个环原子的螺环杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂环基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代。
在一些实施方式中，STING拮抗剂是式(M6)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：
Z、Y1、Y2和Y3各自独立地选自下组：CR1、N和NR2，条件是Z、Y1、Y2和Y3中的1-3个是独立选择的N或NR2；
X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；
X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；
各独立地是单键或双键，条件是包含X1和X2的五元环是杂芳基；包含Z、Y1、Y2和Y3的六元环是杂芳基；并且包含P1、P2、P3、P4和P5的环是芳族的；
W选自：(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)1-2；(iv)C(＝NRd)或C(＝N-CN)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C-NO2)；(vii)S(＝O)(＝N(Rd))；和(viii)S(＝O)(＝NH)；
Q选自：NH、N(C1-6烷基)、*-NH-(C1-3亚烷基)-和*-N(C1-6烷基)-(C1-3亚烷基)-，其中，C1-6烷基任选地被1-2个独立选择的Ra取代，星号表示与W的连接点；
P1、P2、P3、P4和P5根据(AA)或(BB)定义：
(AA)
P1、P2、P3、P4和P5中的每一个都从以下组中独立选择：N、CH、CR7和CRc，条件是：P1、P2、P3、P4和P5中的1-2个是独立选择的CR7；或
(BB)
P1不存在，从而提供5元环，
P2、P3、P4和P5中的每一个独立地选自：O、S、N、NH、NRd、NR7、CH、CR7和CRc；
条件是P2、P3、P4和P5中的1-3个是O、S、N、NH、NRd、或NR7；并且
P2、P3、P4和P5中的1-2个是独立选择的NR7或CR7；
各R7独立地选自下组：-R8和-L3-R9；
-R8选自：
(a)C3-12环烷基或C3-12环烯基，其各自被1-4个独立选择的R7’取代；
(b)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子被1-4个独立选择的R7’取代；
(c)C3环烷基、C3环烯基、C5环烷基或C5环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(d)C7-12环烷基或C7-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(e)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，条件是杂环基不是四氢吡喃基，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(f)5-12个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代；和
(g)任选被1-4个独立选择的R7’取代的C6-10芳基；
-L3选自：–O-、-S-、-NH-、S(O)1-2、-CH2-、C(＝O)NH、NHC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、C(＝O)、NHS(O)2和S(O)2NH；
-R9选自：
(a)C3-12环烷基或C3-12环烯基，其各自任选地被1-4个独立选择的R7’取代，
(b)3-12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代；
(c)5-12个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的R7’取代；和
(d)任选被1-4个独立选择的R7’取代的C6-10芳基；
每次出现的R7’独立地选自：
卤素；-CN；-NO2；-OH；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的-C1-4烷基；-C2-4烯基；-C2-4炔基；-C1-4卤代烷基；任选地被1-2个独立选择的Ra取代的-C1-6烷氧基；-C1-6卤代烷氧基；S(O)1-2(C1-4烷基)；-NR’R”；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)，
条件是当R7是R8；并且R8是环烷基、环烯基、杂环基、或杂环烯基并被1-4个R7’取代时，则：
R8无法被C1-4烷基单取代，并且
当R8被2-4个R7’取代时，至少一个R7’必须是C1-4烷基以外的取代基；
每次出现的R1独立地选自：
H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-L1-L2-Rh；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-S(O)(＝NH)(C1-4烷基)；SF5；-NReRf；–OH；氧代；-S(O)1-2(NR’R”)；-C1-4硫代烷氧基；-NO2；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)N(R’)(R”)；
每次出现的R2独立地选自：
(i)H；
(ii)C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代；
(iii)任选地被1-3个独立选择的Ra取代的-C(O)(C1-6烷基)；
(iv)任选地被1-3个独立选择的Ra取代的-C(O)O(C1-4烷基)；
(v)-CON(R’)(R”)；
(vi)-S(O)1-2(NR’R”)；
(vii)任选地被1-3个独立选择的Ra取代的-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(viii)–OH；
(ix)C1-4烷氧基；以及
(x)-L4-L5-Ri；
R4选自H和任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；
R5选自：H；卤素；–OH；-C1-4烷基；-C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基或C3-6环烯基，各自任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
R6选自：H；任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-OH；C1-4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C1-4烷基)；任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C6-10芳基；和5-10的环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，其中杂芳基环任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、-L1、-L2、Rh、-L4、L5、-Ri、R’和R”各自如本文式(M5)所定义。
在式(M6)的某些实施方式中，化合物是式(M6-3a)或(M6-3b)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a、R1b和R1c各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1-2个Ra取代的C1-6烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基；
Q1是N或CH；
R8选自下组：
n2是0、1或2；
存在时，每个Rc独立选自：卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
m1和m2独立地是0、1或2；m3、m4、m5和m6独立地是0或1；和
T1是CH或N，
任选地其中R2是H；
任选地其中n2是1，且Rc位于R8的邻位；且
任选地，其中每个R7’独立地为卤素，例如–F。
在一些实施方式中，STING拮抗剂选自表C1中化合物或其药学上可接受的盐。
表C1
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STING抑制性核酸
在本文所述任何方法的一些实施方式中，STING拮抗剂是抑制性核酸。在一些实施方式中，抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、环二核苷酸或核酶。
下面描述了这些不同寡核苷酸方面的例子。任何作为STING拮抗剂的抑制性核酸的例子都可以减少哺乳动物细胞(例如，人细胞)中STING mRNA的表达。本文所述的任何抑制性核酸均可在体外合成。
可减少哺乳动物细胞中STING mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与STING mRNA的全部或部分互补的核酸分子(例如，与SEQ ID NO:1、3、5或7中任何一个的全部或部分互补)。
反义核酸分子可以与编码STING蛋白的核苷酸序列的编码链的全部或部分非编码区互补。非编码区(5'和3'非翻译区)是与基因编码区侧接且不翻译成氨基酸的5'和3'序列。
基于本文公开的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成多条适当的反义核酸中的任一条，以靶向编码本文所述STING蛋白的核酸。针对编码STING蛋白的核酸的反义核酸可以使用综合DNA技术(Integrated DNA Technologies)网站上提供的软件进行设计。
可用于产生反义核酸的修饰核苷酸的例子包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基鸟嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁氧苷(Wybutoxine)、假尿嘧啶、奎苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q-核苷、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q-核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶，3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶，(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。或者，可以使用以反义朝向(即，从插入的核酸转录的RNA将具有与感兴趣的靶核酸反义朝向)亚克隆入核酸的表达载体以生物方式产生反义核酸。
本文所述的反义核酸分子可在体外制备并给予对象，例如人对象。或者，它们可以原位产生，从而与编码STING蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合，从而抑制表达，例如通过抑制转录和/或翻译。杂交可以通过常规核苷酸互补形成稳定的双链，或者例如，在反义核酸分子与DNA双链结合的情况下，通过双螺旋主沟中的特定相互作用。可使用载体(例如腺病毒载体、慢病毒或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特定的双链杂交，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人，Nucleic Acids Res.15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包含嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人，FEBS Lett.215:327-330，1987)或2'-O-甲基核糖核酸(Inoue等人，Nucleic Acids Res.15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个例子是核酶，其对编码STING mRNA的核酸具有特异性，例如，对SEQ ID NO：1、3、5或7中的任何一种具有特异性。核酶是具有核糖核酸酶活性的催化性RNA分子，能够切割与其具有互补区域的单链核酸例如mRNA。因此，核酶(例如锤头状核酶(Haselhoff和Gerlach，Nature 334:585-591,1988中描述))可用于催化性切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。STING mRNA可用于从RNA分子库中选择具有特定核糖核酸酶活性的催化性RNA。参见例如Bartel等，Science 261:1411-1418，1993。
此外，本发明公开了一种对STING mRNA序列具有特异性的核酶。例如，可以构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与STING mRNA中要切割的核苷酸序列互补(参见例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸也可以是形成三螺旋结构的核酸分子。例如通过靶向与编码STING多肽的基因的调控区互补的核苷酸序列(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始开始状态上游至少1kb、2kb、3kb、4kb或5kb的序列)以形成三螺旋结构，阻止靶细胞中基因转录，可抑制STING多肽表达。一般参见Maher,Bioassays 14(12):807-15,1992；Helene,AnticancerDrug Des.6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36,1992。
在各种实施方式中，抑制性核酸可在糖部分、碱基部分或磷酸主链处被修饰以改善分子的溶解性、稳定性或杂交等。例如，可修饰核酸的脱氧核糖磷酸主链以产生肽核酸(参见例如，Hyrup等人，Bioorganic Medicinal Chem.4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被假肽主链取代，仅保留四种天然碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。PNA寡聚物可以使用标准固相肽合成法合成(例如，见Perry-O'Keefe等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:14670-675,1996)。PNA可作为反义或抗原剂，通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制等方式，对基因表达进行序列特异性调节。
cGAS抑制剂
在本文所述的任何方法中，cGAS抑制剂可以是本文所述的任何cGAS抑制剂(例如，本节所述的任何化合物)。在本文所述的任何方法中，cGAS抑制剂对于cGAS具有约1nM到约10μM之间的IC50。
在一个方面，cGAS抑制剂是从表C2中的化合物及其药学上可接受的盐组成的组中选择的化合物。
表C2
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在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2016年6月28日提交的美国临时申请62/355,403中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2016年4月5日提交的美国临时申请62/318,435中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年8月16日公开的美国申请2018/0230115A1中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Vincent，J.等人Nat.Commun.8(1):750中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Hall,J.等人(2017)PLOS ONE 12(9):e184843中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自Wang,M.等人(2018)Future Med.Chem.10(11):1301-17中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2017年9月15日提交的美国临时申请62/559,482中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年2月21日提交的美国临时申请62/633,248中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
在一些实施方式中，cGAS抑制剂选自2018年6月20日提交的美国临时申请62/687,769中公开的化合物，其全文通过引用并入本文。
药物组合物
在一些实施方式中，将STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何STING拮抗剂或cGAS抑制剂)作为药物组合物给予，其包括化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地一种或多种如本文所述的其它治疗剂。
在一些实施方式中，可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用STING拮抗剂或cGAS抑制剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提供文中所述的STING抑制剂或cGAS抑制剂的递送。可制备含有如本文所述的0.005％至100％范围内的STING拮抗剂或cGAS抑制剂，其余由无毒赋形剂组成的剂型或组合物。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的STING拮抗剂，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
给药途径和组合物组分在一些实施方式中，可通过任何可接受的给药途径向需要的对象给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性STING拮抗剂或cGAS抑制剂)或其药物组合物。可接受的给药途径包括但不限于：含服，经皮，宫颈内，鼻窦内，气管内，肠内，硬膜上(epidural)，间质，腹腔内，动脉内，支气管内，囊内(intrabursal)，脑内，脑池内，冠状动脉内，真皮内，导管内，十二指肠内，硬脑膜内，表皮内，食道内，胃内，牙龈内，回肠内，淋巴管内，髓内，脑膜内，肌肉内，卵巢内，腹膜内，前列腺内，肺内，窦内，脊髓内，滑膜内，睾丸内，鞘内，肾小管内，肿瘤内，子宫内，血管内，静脉内，鼻，鼻胃，口服，胃肠外，经皮，硬膜外(peridural)，直肠，呼吸(吸入)，皮下，舌下，粘膜下，局部，透皮，经粘膜，经气管，输尿管，尿道和阴道。在一些实施方式中，优选的给药途径是胃肠外的(例如肿瘤内的)。
组合物可以配制用于胃肠外给药，例如配制用于通过静脉内，肌肉内，皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，这种组合物可以制成注射剂，以液体溶液形式或悬浮液形式；也可以制备适合用于在注射前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以经乳化。根据本公开，此类制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油，花生油或丙二醇水溶液制剂；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的程度的流体。其也应该在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
运载体也可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、分散情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来实现。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶用于组合物中来延长可注射组合物的吸收。
通过将合适溶剂中所需量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂掺入不同的其它上述组分后根据需要过滤灭菌制得无菌注射液。通常，将各种经过灭菌的活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中来制备分散液。当制备无菌注射液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
瘤内注射例如参见Lammers等人，“瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响”(“Effect of Intratumoral Injection on theBiodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based DrugDelivery Systems”)Neoplasia.2006,10,788–795。
在某些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药物组合物适合于局部、外用给药至消化道或胃肠道，例如直肠给药。直肠组合物包括但不限于灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、凝胶栓剂和灌肠剂(例如保留灌肠剂)。
在直肠组合物中可用作凝胶、乳膏、灌肠或直肠栓剂的药学上可接受的赋形剂包括但不限于下列物质中的一种或多种：可可脂甘油酯，合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮，PEG(如PEG软膏))，甘油，甘油明胶，氢化植物油，泊洛沙姆，各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物，凡士林，无水羊毛脂，鲨鱼肝油，糖精钠，薄荷醇，甜杏仁油，山梨糖醇，苯甲酸钠，Anoxid SBN，香草香精油，气雾剂，苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯，对氧苯甲酸甲酯钠，对氧苯甲酸丙酯钠，二乙胺，卡波姆，卡波普，甲氧苯甲酸甲酯，聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚，椰油酸辛酸癸酯，异丙醇，丙二醇，液体石蜡，黄原胶，羧基-焦亚硫酸盐，乙二胺四乙酸钠，苯甲酸钠，焦亚硫酸钾，葡萄柚籽提取物，甲基磺酰基甲烷(MSM)，乳酸，甘氨酸，维生素(例如维生素A和E)和乙酸钾。
在一些实施方式中，可以通过将STING拮抗剂或cGAS抑制剂与合适的无刺激性的赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠融化并释放活性化合物。在其它实施方式中，用于直肠给药的组合物为灌肠剂形式。
在其它实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药物组合物适于通过口服给药(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将STING拮抗剂或cGAS抑制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软填充和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除STING拮抗剂或cGAS抑制剂外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG剂、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中一种或多种STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其它活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，防腐剂对于避免微生物生长或作用特别有用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对组合物进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常就足够了。
在一些实施方式中，固体口服剂型可进一步包括一种或多种组分，所述组分在化学上和/或在结构上使所述组合物易于将STING拮抗剂或cGAS抑制剂递送至胃或下GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠。示例性的制剂技术参见例如Filipski，K.J.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,776-802，其通过引用整体并入本文。
示例包括上GI靶向技术，例如手风琴药丸(Accordion Pill)(Intec Pharma公司)，浮动胶囊和能够粘附在粘膜壁上的材料。
其它例子包括下GI靶向技术。为了靶向肠道的各个区域，可以使用几种肠溶/pH响应性包衣和赋形剂。这些材料通常是被设计为在特定pH范围内溶解或溶蚀的聚合物，基于所需药物释放的GI区进行选择。在活性成分可能刺激上GI的情况下，这些材料还起到保护酸不稳定药物免受胃液侵蚀或限制暴露的作用(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列，Coateric(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat。其它技术包括响应胃肠道局部菌群的剂型，压力控制的结肠递送胶囊和Pulsincap。
眼用组合物可包括但不限于任何下述中的一种或多种：粘性物质(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，Pluronic(普兰尼克)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))，Purite(稳定的氧氯络合物；爱力根公司(Allergan,Inc.))。
局部用组合物可包括软膏和霜剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其它石油衍生物。含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不一定，水相通常超过油相的体积，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。与其它运载体或载剂一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和不敏感的。
在前述任一实施方式中，本文所述的药物组合物可包括下述中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]基或聚酸酐基纳米颗粒或微颗粒，以及纳米多孔颗粒支撑的脂质双层。
灌肠制剂
在一些实施方式中，以“即用”形式提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。
在一些实施方式中，在一个或多个试剂盒或包装中提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。在某些实施方式中，试剂盒或包装包括两种或更多单独包含/包装的组分，例如两种组分，当它们混合在一起时，提供所需的制剂(例如作为悬液)。在这些实施方式的某些中，双组分系统包括第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋中)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(如本文任何处所述)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，共同配制成固体制剂，例如共同配制成湿造粒固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一种或多种液体以及任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，共同形成液体运载体。在使用之前(例如，在使用之前即刻)，将(i)和(ii)的内容物组合以形成所需的灌肠制剂，例如作为悬液。在其他实施方式中，组分(i)和(ii)都在其各自的单独试剂盒或包装中提供。
在一些实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是水，或生理上可接受的溶剂，或水和一种或多种生理上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是水。在其他实施方式中，一种或多种液体中的每一种都是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成油。
本文所述药品中可能使用的其他药用赋形剂和运载体列于各种手册(例如D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)《药学赋形剂》(Pharmaceutical excipients)(马塞尔·德克尔出版公司(Marcel Dekker),纽约,1999),E-MHoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)《菲德勒药用、化妆品及相关领域辅料百科全书》(Fiedler Encyclopedia of Excipients forPharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas)(Cantor版,慕尼黑,2002)以及H.P.Fielder(编)《药学辅料词典》(Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie),Kosmetik和angrenzende Gebiete(Cantor Aulendorf版,1989))。
在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种都可以独立选自增稠剂、增粘剂、填充剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂、填料、增溶剂、pH改性剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂或乳化剂、悬浮剂、颜料、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂和诊断剂。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可独立选自增稠剂、增粘剂、粘膜粘附剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂和填料。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种都可以独立选自增稠剂、增粘剂、填充剂、粘膜粘附剂、缓冲剂、防腐剂和填料。
在某些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可独立选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂和崩解剂。
增稠剂、增粘剂和粘膜粘附剂的例子包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄芩胶、卡拉牙胶、加蒂胶、仙人掌胶、洋车前子胶和阿拉伯胶；聚(含羧酸)基聚合物，例如具有强氢结合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠檬酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)，或其衍生物例如盐和酯；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐；粘土，如蒙脱石粘土，如Veegun、绿坡缕石粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸，或淀粉，例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸或谷氨酸或羧甲基甲壳素；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水溶性盐，如海藻酸钠或海藻酸镁；硬壳聚糖；含有氧化铋或氧化铝的粘合剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯等；如上所述的聚丙烯酸等聚羧酸乙烯基聚合物；聚硅氧烷；聚醚；聚环氧乙烷和乙二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐。优选例可包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
防腐剂的例子包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化三苯唑、西吡氯铵、度米芬硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、咪唑烷基脲、山梨酸、/>)、/>)和四水过硼酸钠等。
在某些实施方式中，防腐剂为对羟基苯甲酸酯类或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯，或其医药上可接受的盐或酯。在某些实施方式中，烷基为C1-C4烷基。在某些实施方式中，防腐剂为4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。
缓冲剂的例子包括但不限于：磷酸盐缓冲系统(无水磷酸二氢钠、十二水磷酸氢二钠、双碱式磷酸钠、无水磷酸一碱钠)、碳酸氢盐缓冲系统和硫酸氢盐缓冲系统。
崩解剂的例子包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、部分预糊化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨酯80(聚氧乙烯酯山梨糖油酸酯)、淀粉、乙醇酸钠淀粉、羟丙基纤维素预糊化淀粉、粘土、纤维素、精氨酸、树胶或交联聚合物，如交联PVP(GAF Chemical Corp的Polyplasdone XL)。在某些实施方式中，崩解剂为交聚维酮。
助滑剂和润滑剂(聚集抑制剂)的例子包括但不限于：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油二十二烷酯、聚乙二醇和矿物油。在某些实施方式中，助滑剂/润滑剂为硬脂酸镁、滑石和/或胶态二氧化硅，例如硬脂酸镁和/或滑石。
稀释剂(也称为“填料”或“填充剂”)的例子包括但不限于：二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖(例如一水乳糖)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预糊化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施方式中，稀释剂为乳糖(例如，一水乳糖)。
粘合剂的例子包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素，包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、和硅酸铝镁、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施方式中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
在一些实施方式中，含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂包括水和一种或多种(例如，全部)以下赋形剂：
一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如，纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯，4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；
一种或多种(例如，一或两；例如，两种)缓冲剂，例如磷酸盐缓冲系统(例如脱水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠)；
一种或多种(例如一种或两种，例如两种)助滑剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，例如乳糖(例如，一水乳糖)。
在这些实施方式的某些中，STING拮抗剂是式I-XXIV或式M1-M6的或表C1中所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施方式中，含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂包括水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠、交聚维酮、一水乳糖、硬脂酸镁和滑石。在这些实施方式的某些中，STING拮抗剂是式I-XXIV或式M1-M6的或表C1中所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施方式中，在一个或多个试剂盒或包装中提供含有STING拮抗剂或cGAS抑制剂的灌肠制剂。在某些实施方式中，试剂盒或包装包括两种单独包含/包装的组分，当混合在一起时，它们提供所需的制剂(例如，作为悬液)。在这些实施方式的某些中，双组分系统包括第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋中)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(如本文任何处所述)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，共同配制成固体制剂，例如共同配制成湿造粒固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一种或多种液体以及任选地一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，共同形成液体运载体。在其他实施方式中，组分(i)和(ii)都在其各自的单独试剂盒或包装中提供。
在这些实施方式中的某些中，组分(i)包括STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，式I-XXIV或式M1-M6的或表C1-C2所示的化合物中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)和一种或多种(例如全部)以下赋形剂：
(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b)一种或多种(例如一种或两种，例如两种)助滑剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，例如乳糖(例如，一水乳糖)。
在某些实施方式中，组分(i)包括约40重量％至约80重量％(例如，约50重量％至约70重量％、约55重量％至约70重量％；约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的STING拮抗剂或cGAS抑制剂(例如，式I-XXIV或式M1-M6的或表C1-C2所示的化合物中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)。
在某些实施方式中，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约1.5重量％至约4.5重量％、约2重量％至约3.5重量％、约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。
在某些实施方式中，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约0.5重量％至约3重量％，约1重量％至约3重量％；约2重量％(例如，约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。
在某些实施方式中，组分(i)包括约10重量％至约50重量％(例如，约20重量％至约40重量％、约25重量％至约35重量％、约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如一水乳糖)。
在某些实施方式中，组分(i)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％)的助滑剂和/或润滑剂。
在某些实施方式中(例如，当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁时)，组分(i)包括约0.05重量％至约1重量％(例如约0.05重量％至约1重量％；约0.1重量％至约1重量％；约0.1重量％至约0.5重量％；例如约0.27重量％)的润滑剂(例如硬脂酸镁)。
在某些实施方式中(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)，组分(i)包括约0.5重量％至约5重量％(例如，约0.5重量％至约3重量％，约1重量％至约3重量％，约1.5重量％至约2.5重量％，约1.8重量％至约2.2重量％，约1.93重量％)的润滑剂(如滑石)。
在这些实施方式的某些中，存在上述(a)、(b)、(c)和(d)中的每一个。
在某些实施方式中，组分(i)包括表A所示的成分和量。
表A
/>
在某些实施方式中，组分(i)包括表B所示的成分和量。
表B
在某些实施方式中，组分(i)配制为湿粒固体制剂。在这些实施方式的某些中，成分的内相(STING拮抗剂或cGAS抑制剂、崩解剂和稀释剂)在高剪切造粒机中合并和混合。将粘合剂(例如聚维酮)溶解在水中以形成造粒溶液。将该溶液添加到内相混合物中，形成颗粒。虽然不希望受到理论的约束，但据信聚合物粘合剂与内相物质的相互作用促进了颗粒的形成。造粒形成并干燥后，将外部相(例如，一种或多种润滑剂—不是干燥颗粒的固有成分)添加到干燥颗粒中。据信造粒的润滑对造粒的流动性非常重要，尤其是对于包装而言。
在上述某些实施方式中，组分(ii)包括水和一种或多种(例如全部)以下赋形剂：
(a')一种或多种(例如一种、两种；例如两种)增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如甲基纤维素)；以及聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯，4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；和
(c’)一种或多种(例如，一或两；例如，两种)缓冲剂，例如磷酸盐缓冲系统(例如二水磷酸二氢钠、十二水合磷酸氢二钠)；
在上述某些实施方式中，组分(ii)包括水和一种或多种(例如全部)以下赋形剂：
(a”)第一增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐(例如甲基纤维素))；
(a”’)第二增稠剂、增粘剂、粘合剂和/或粘膜粘附剂(例如，聚乙烯聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；
(b”)第一防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，或其药学上可接受的盐或酯；
(b”)第二防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，或其药学上可接受的盐或酯；
(c”)第一缓冲剂，例如磷酸盐缓冲系统(例如十二水合磷酸氢二钠)；
(c”’)第二缓冲剂，如磷酸盐缓冲系统(例如无水磷酸二氢钠)，
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％、约0.1重量％至约3重量％、约1.4重量％)的(a”)。
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约5重量％(例如，约0.05重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％、约1.0重量％)的(a”’)。
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.005重量％至约0.1重量％(例如，约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约1重量％(例如，约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.20重量％)的(b”’)。
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.05重量％至约1重量％(例如，约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。
在某些实施方式中，组分(ii)包括约0.005重量％至约0.5重量％(例如，约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。
在这些实施方式的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一个。
在某些实施方式中，组分(ii)包括水(高达100％)以及表C中所示的成分和量。
表C
在某些实施方式中，组分(ii)包括水(高达100％)以及表D中所示的成分和量。
表D
“即用”灌肠剂通常装在“一次性使用”的密封一次性塑料或玻璃容器中。由聚合物材料形成的材料优选具有足够的灵活性，以便于无人协助的患者使用。典型的塑料容器可以由聚乙烯制成。这些容器可包括用于直接导入直肠的尖端。此类容器还可包括容器和尖端之间的管。所述尖端优选具有在使用前移除的保护罩。还可以选择使用润滑剂来提高患者的依从性。
在一些实施方式中，灌肠制剂(例如，悬液)在单独容器中制备后倒入瓶子中以供递送。在某些实施方式中，瓶子是塑料瓶(例如，可弯曲以允许通过挤压瓶子进行递送)，其可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施方式中，瓶子是单室瓶，其中含有悬液或溶液。在其他实施方式中，瓶是多室瓶，其中每个室包含独立混合物或溶液。在其他实施方式中，瓶子还可包括用于直接导入直肠的尖端或直肠套管。在一些实施方式中，灌肠制剂可在包括塑料瓶、易碎胶囊、直肠套管和单流包的装置中递送。
剂量
剂量可以根据患者的需要，所治疗疾病的严重程度和所使用的特定化合物而变化。对于特定情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。可以将每日总剂量分开，并在一整天内或通过提供连续递送的方式分次给药。
在一些实施方式中，以约0.001mg/kg至约500mg/kg的剂量给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
在一些实施方式中，灌肠制剂包括约0.5mg至约2500mg的化学实体，在约1mL至约3000mL的液体运载体中。
给药方案前述剂量可以每天(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分剂量)或非每天给予(例如，每隔一天，每两天，每三天，每周一次，每周两次，每两周一次，每月一次)。
在一些实施方式中，STING拮抗剂或cGAS抑制剂的给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方式中，给药停止时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在一个实施方式中，对个体给予一段时间的STING拮抗剂或cGAS抑制剂，随后是一段单独的时间。在另一个实施方式中，在第一段时间给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂，在第一段时间之后的第二段时间停止给药，然后在第三段时间重新开始给予STING拮抗剂或cGAS抑制剂，然后在第三段时间之后的第四段时间停止给药。在该实施方式的一方面，在确定的或未确定的时间段内重复STING拮抗剂或cGAS抑制剂的给药时间段和随后的停止给药的时间段。在另一个实施方式中，给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方式中，停止给药的时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。
试剂盒
本文还提供包含本文所述任何药物组合物中的一种或多种(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18或20种)的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒可包括用于执行本文所述的任何方法的指令。在一些实施方式中，所述试剂盒可包含至少一剂本文所述的任何组合物(例如药物组合物)。在一些实施方式中，试剂盒可以提供用于给予本文所述任何药物组合物的注射器。本文所述的试剂盒不限于此；对于本领域的普通技术人员来说，其他变化是显而易见的。
其它实施方式
应理解，虽然本发明已经结合具体实施方式进行了描述，但前述描述旨在说明而不是限制由所附权利要求书的范围所限定的本发明的范围。其它方面、优点和改进均在权利要求书的范围内。
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序列表
<110> 艾福姆德尤股份有限公司(IFM Due, Inc.)
<120> 治疗癌症的方法
<130> 47110-0063WO1
<150> 63/129,242
<151> 2020-12-22
<160> 91
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
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gtcctggccc tgctcagcat ctgtcagtgg agaccacagg ccctgctgcg gtgggtggat 660
gctcacgcca ggcctttcgg caccatcagg cccatgtatg gggtcacagc ctctgctagg 720
accaagccaa gaccatctgc tgtcacaacc actgcacacc tggccacaac caggaacact 780
agtcccagcc ttggagagag caggggtacc aaggatcttc ctccagtgaa ggaccctgga 840
gccctatcca gggaggggct gctggcccca ctgggtctgc tggccatcct gaccttggca 900
gtagccacac tgtatggact atccctggcc acacctgggg agtag 945
<210> 10
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 10
Met Gly Ser Gln Ala Leu Pro Pro Gly Pro Met Gln Thr Leu Ile Phe
1 5 10 15
Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro Phe Ser Gln Pro Lys Val Thr
20 25 30
Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg Cys Ala Leu Glu Ser Pro Pro
35 40 45
Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val Pro Pro Pro Pro Arg Val Val
50 55 60
Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro Gly Lys Ala Cys Ser Pro Ala
65 70 75 80
Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr Ala Val Leu Ala Ala His Gly
85 90 95
Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala Asn Leu Leu Leu Ala Phe Leu
100 105 110
Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu Val Ala His Asn Gly Asp Arg
115 120 125
Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu Leu Ala Met Leu Gly Leu Thr
130 135 140
Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val Asp Ser Ile Thr Ala Leu Lys
145 150 155 160
Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser Glu His Gly Pro Arg Lys Ser
165 170 175
Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg Leu Tyr Gly Gln Ser Pro Pro
180 185 190
Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val Leu Ala Leu Leu Ser Ile Cys
195 200 205
Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg Trp Val Asp Ala His Ala Arg
210 215 220
Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr Gly Val Thr Ala Ser Ala Arg
225 230 235 240
Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr Thr Thr Ala His Leu Ala Thr
245 250 255
Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly Glu Ser Arg Gly Thr Lys Asp
260 265 270
Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala Leu Ser Arg Glu Gly Leu Leu
275 280 285
Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu Thr Leu Ala Val Ala Thr Leu
290 295 300
Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly Glu
305 310
<210> 11
<211> 915
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
atgcagaccc tcatcttttt cgacatggag gccactggct tgcccttctc ccagcccaag 60
gtcacggagc tgtgcctgct ggctgtccac agatgtgccc tggagagccc ccccacctct 120
caggggccac ctcccacagt tcctccacca ccgcgtgtgg tagacaagct ctccctgtgt 180
gtggctccgg ggaaggcctg cagccctgca gccagcgaga tcacaggtct gagcacagct 240
gtgctggcag cgcatgggcg tcaatgtttt gatgacaacc tggccaacct gctcctagcc 300
ttcctgcggc gccagccaca gccctggtgc ctggtggcac acaatggtga ccgctacgac 360
ttccccctgc tccaagcaga gctggctatg ctgggcctca ccagtgctct ggatggtgcc 420
ttctgtgtgg atagcatcac tgcgctgaag gccctggagc gagcaagcag cccctcagaa 480
cacggcccaa ggaagagcta tagcctaggc agcatctaca ctcgcctgta tgggcagtcc 540
cctccagact cgcacacggc tgagggtgat gtcctggccc tgctcagcat ctgtcagtgg 600
agaccacagg ccctgctgcg gtgggtggat gctcacgcca ggcctttcgg caccatcagg 660
cccatgtatg gggtcacagc ctctgctagg accaagccaa gaccatctgc tgtcacaacc 720
actgcacacc tggccacaac caggaacact agtcccagcc ttggagagag caggggtacc 780
aaggatcttc ctccagtgaa ggaccctgga gccctatcca gggaggggct gctggcccca 840
ctgggtctgc tggccatcct gaccttggca gtagccacac tgtatggact atccctggcc 900
acacctgggg agtag 915
<210> 12
<211> 304
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Met Gln Thr Leu Ile Phe Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro Phe
1 5 10 15
Ser Gln Pro Lys Val Thr Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg Cys
20 25 30
Ala Leu Glu Ser Pro Pro Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val Pro
35 40 45
Pro Pro Pro Arg Val Val Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Cys Ser Pro Ala Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr Ala
65 70 75 80
Val Leu Ala Ala His Gly Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala Asn
85 90 95
Leu Leu Leu Ala Phe Leu Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu Val
100 105 110
Ala His Asn Gly Asp Arg Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu Leu
115 120 125
Ala Met Leu Gly Leu Thr Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val Asp
130 135 140
Ser Ile Thr Ala Leu Lys Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser Glu
145 150 155 160
His Gly Pro Arg Lys Ser Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg Leu
165 170 175
Tyr Gly Gln Ser Pro Pro Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val Leu
180 185 190
Ala Leu Leu Ser Ile Cys Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg Trp
195 200 205
Val Asp Ala His Ala Arg Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr Gly
210 215 220
Val Thr Ala Ser Ala Arg Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr Thr
225 230 235 240
Thr Ala His Leu Ala Thr Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly Glu
245 250 255
Ser Arg Gly Thr Lys Asp Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala Leu
260 265 270
Ser Arg Glu Gly Leu Leu Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu Thr
275 280 285
Leu Ala Val Ala Thr Leu Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly Glu
290 295 300
<210> 13
<211> 369
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Met Gly Pro Gly Ala Arg Arg Gln Gly Arg Ile Val Gln Gly Arg Pro
1 5 10 15
Glu Met Cys Phe Cys Pro Pro Pro Thr Pro Leu Pro Pro Leu Arg Ile
20 25 30
Leu Thr Leu Gly Thr His Thr Pro Thr Pro Cys Ser Ser Pro Gly Ser
35 40 45
Ala Ala Gly Thr Tyr Pro Thr Met Gly Ser Gln Ala Leu Pro Pro Gly
50 55 60
Pro Met Gln Thr Leu Ile Phe Phe Asp Met Glu Ala Thr Gly Leu Pro
65 70 75 80
Phe Ser Gln Pro Lys Val Thr Glu Leu Cys Leu Leu Ala Val His Arg
85 90 95
Cys Ala Leu Glu Ser Pro Pro Thr Ser Gln Gly Pro Pro Pro Thr Val
100 105 110
Pro Pro Pro Pro Arg Val Val Asp Lys Leu Ser Leu Cys Val Ala Pro
115 120 125
Gly Lys Ala Cys Ser Pro Ala Ala Ser Glu Ile Thr Gly Leu Ser Thr
130 135 140
Ala Val Leu Ala Ala His Gly Arg Gln Cys Phe Asp Asp Asn Leu Ala
145 150 155 160
Asn Leu Leu Leu Ala Phe Leu Arg Arg Gln Pro Gln Pro Trp Cys Leu
165 170 175
Val Ala His Asn Gly Asp Arg Tyr Asp Phe Pro Leu Leu Gln Ala Glu
180 185 190
Leu Ala Met Leu Gly Leu Thr Ser Ala Leu Asp Gly Ala Phe Cys Val
195 200 205
Asp Ser Ile Thr Ala Leu Lys Ala Leu Glu Arg Ala Ser Ser Pro Ser
210 215 220
Glu His Gly Pro Arg Lys Ser Tyr Ser Leu Gly Ser Ile Tyr Thr Arg
225 230 235 240
Leu Tyr Gly Gln Ser Pro Pro Asp Ser His Thr Ala Glu Gly Asp Val
245 250 255
Leu Ala Leu Leu Ser Ile Cys Gln Trp Arg Pro Gln Ala Leu Leu Arg
260 265 270
Trp Val Asp Ala His Ala Arg Pro Phe Gly Thr Ile Arg Pro Met Tyr
275 280 285
Gly Val Thr Ala Ser Ala Arg Thr Lys Pro Arg Pro Ser Ala Val Thr
290 295 300
Thr Thr Ala His Leu Ala Thr Thr Arg Asn Thr Ser Pro Ser Leu Gly
305 310 315 320
Glu Ser Arg Gly Thr Lys Asp Leu Pro Pro Val Lys Asp Pro Gly Ala
325 330 335
Leu Ser Arg Glu Gly Leu Leu Ala Pro Leu Gly Leu Leu Ala Ile Leu
340 345 350
Thr Leu Ala Val Ala Thr Leu Tyr Gly Leu Ser Leu Ala Thr Pro Gly
355 360 365
Glu
<210> 14
<211> 5592
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
atggatttat ctgctcttcg cgttgaagaa gtacaaaatg tcattaatgc tatgcagaaa 60
atcttagagt gtcccatctg tctggagttg atcaaggaac ctgtctccac aaagtgtgac 120
cacatatttt gcaaattttg catgctgaaa cttctcaacc agaagaaagg gccttcacag 180
tgtcctttat gtaagaatga tataaccaaa aggagcctac aagaaagtac gagatttagt 240
caacttgttg aagagctatt gaaaatcatt tgtgcttttc agcttgacac aggtttggag 300
tatgcaaaca gctataattt tgcaaaaaag gaaaataact ctcctgaaca tctaaaagat 360
gaagtttcta tcatccaaag tatgggctac agaaaccgtg ccaaaagact tctacagagt 420
gaacccgaaa atccttcctt gcaggaaacc agtctcagtg tccaactctc taaccttgga 480
actgtgagaa ctctgaggac aaagcagcgg atacaacctc aaaagacgtc tgtctacatt 540
gaattgggat ctgattcttc tgaagatacc gttaataagg caacttattg cagtgtggga 600
gatcaagaat tgttacaaat cacccctcaa ggaaccaggg atgaaatcag tttggattct 660
gcaaaaaagg ctgcttgtga attttctgag acggatgtaa caaatactga acatcatcaa 720
cccagtaata atgatttgaa caccactgag aagcgtgcag ctgagaggca tccagaaaag 780
tatcagggta gttctgtttc aaacttgcat gtggagccat gtggcacaaa tactcatgcc 840
agctcattac agcatgagaa cagcagttta ttactcacta aagacagaat gaatgtagaa 900
aaggctgaat tctgtaataa aagcaaacag cctggcttag caaggagcca acataacaga 960
tgggctggaa gtaaggaaac atgtaatgat aggcggactc ccagcacaga aaaaaaggta 1020
gatctgaatg ctgatcccct gtgtgagaga aaagaatgga ataagcagaa actgccatgc 1080
tcagagaatc ctagagatac tgaagatgtt ccttggataa cactaaatag cagcattcag 1140
aaagttaatg agtggttttc cagaagtgat gaactgttag gttctgatga ctcacatgat 1200
ggggagtctg aatcaaatgc caaagtagct gatgtattgg acgttctaaa tgaggtagat 1260
gaatattctg gttcttcaga gaaaatagac ttactggcca gtgatcctca tgaggcttta 1320
atatgtaaaa gtgaaagagt tcactccaaa tcagtagaga gtaatattga agacaaaata 1380
tttgggaaaa cctatcggaa gaaggcaagc ctccccaact taagccatgt aactgaaaat 1440
ctaattatag gagcatttgt tactgagcca cagataatac aagagcgtcc cctcacaaat 1500
aaattaaagc gtaaaaggag acctacatca ggccttcatc ctgaggattt tatcaagaaa 1560
gcagatttgg cagttcaaaa gactcctgaa atgataaatc agggaactaa ccaaacggag 1620
cagaatggtc aagtgatgaa tattactaat agtggtcatg agaataaaac aaaaggtgat 1680
tctattcaga atgagaaaaa tcctaaccca atagaatcac tcgaaaaaga atctgctttc 1740
aaaacgaaag ctgaacctat aagcagcagt ataagcaata tggaactcga attaaatatc 1800
cacaattcaa aagcacctaa aaagaatagg ctgaggagga agtcttctac caggcatatt 1860
catgcgcttg aactagtagt cagtagaaat ctaagcccac ctaattgtac tgaattgcaa 1920
attgatagtt gttctagcag tgaagagata aagaaaaaaa agtacaacca aatgccagtc 1980
aggcacagca gaaacctaca actcatggaa ggtaaagaac ctgcaactgg agccaagaag 2040
agtaacaagc caaatgaaca gacaagtaaa agacatgaca gcgatacttt cccagagctg 2100
aagttaacaa atgcacctgg ttcttttact aagtgttcaa ataccagtga acttaaagaa 2160
tttgtcaatc ctagccttcc aagagaagaa aaagaagaga aactagaaac agttaaagtg 2220
tctaataatg ctgaagaccc caaagatctc atgttaagtg gagaaagggt tttgcaaact 2280
gaaagatctg tagagagtag cagtatttca ttggtacctg gtactgatta tggcactcag 2340
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tttgaatgtg aacaaaagga agaaaatcaa ggaaagaatg agtctaatat caagcctgta 2760
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ccaccacttt ttcccatcaa gtcatttgtt aaaactaaat gtaagaaaaa tctgctagag 3000
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tcaagcaata ttaatgaagt aggttccagt actaatgaag tgggctccag tattaatgaa 3180
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catgcatctc aggtttgttc tgagacacct gatgacctgt tagatgatgg tgaaataaag 3480
gaagatacta gttttgctga aaatgacatt aaggaaagtt ctgctgtttt tagcaaaagc 3540
gtccagaaag gagagcttag caggagtcct agccctttca cccatacaca tttggctcag 3600
ggttaccgaa gaggggccaa gaaattagag tcctcagaag agaacttatc tagtgaggat 3660
gaagagcttc cctgcttcca acacttgtta tttggtaaag taaacaatat accttctcag 3720
tctactaggc atagcaccgt tgctaccgag tgtctgtcta agaacacaga ggagaattta 3780
ttatcattga agaatagctt aaatgactgc agtaaccagg taatattggc aaaggcatct 3840
caggaacatc accttagtga ggaaacaaaa tgttctgcta gcttgttttc ttcacagtgc 3900
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tccaaacaaa tgaggcatca gtctgaaagc cagggagttg gtctgagtga caaggaattg 4020
gtttcagatg atgaagaaag aggaacgggc ttggaagaaa ataatcaaga agagcaaagc 4080
atggattcaa acttaggtga agcagcatct gggtgtgaga gtgaaacaag cgtctctgaa 4140
gactgctcag ggctatcctc tcagagtgac attttaacca ctcagcagag ggataccatg 4200
caacataacc tgataaagct ccagcaggaa atggctgaac tagaagctgt gttagaacag 4260
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aaagttcccc aattgaaagt tgcagaatct gcccagagtc cagctgctgc tcatactact 4860
gatactgctg ggtataatgc aatggaagaa agtgtgagca gggagaagcc agaattgaca 4920
gcttcaacag aaagggtcaa caaaagaatg tccatggtgg tgtctggcct gaccccagaa 4980
gaatttatgc tcgtgtacaa gtttgccaga aaacaccaca tcactttaac taatctaatt 5040
actgaagaga ctactcatgt tgttatgaaa acagatgctg agtttgtgtg tgaacggaca 5100
ctgaaatatt ttctaggaat tgcgggagga aaatgggtag ttagctattt ctgggtgacc 5160
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ttcagggggc tagaaatctg ttgctatggg cccttcacca acatgcccac agatcaactg 5340
gaatggatgg tacagctgtg tggtgcttct gtggtgaagg agctttcatc attcaccctt 5400
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agtgtagcac tctaccagtg ccaggagctg gacacctacc tgatacccca gatcccccac 5580
agccactact ga 5592
<210> 15
<211> 1863
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
Met Asp Leu Ser Ala Leu Arg Val Glu Glu Val Gln Asn Val Ile Asn
1 5 10 15
Ala Met Gln Lys Ile Leu Glu Cys Pro Ile Cys Leu Glu Leu Ile Lys
20 25 30
Glu Pro Val Ser Thr Lys Cys Asp His Ile Phe Cys Lys Phe Cys Met
35 40 45
Leu Lys Leu Leu Asn Gln Lys Lys Gly Pro Ser Gln Cys Pro Leu Cys
50 55 60
Lys Asn Asp Ile Thr Lys Arg Ser Leu Gln Glu Ser Thr Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gln Leu Val Glu Glu Leu Leu Lys Ile Ile Cys Ala Phe Gln Leu Asp
85 90 95
Thr Gly Leu Glu Tyr Ala Asn Ser Tyr Asn Phe Ala Lys Lys Glu Asn
100 105 110
Asn Ser Pro Glu His Leu Lys Asp Glu Val Ser Ile Ile Gln Ser Met
115 120 125
Gly Tyr Arg Asn Arg Ala Lys Arg Leu Leu Gln Ser Glu Pro Glu Asn
130 135 140
Pro Ser Leu Gln Glu Thr Ser Leu Ser Val Gln Leu Ser Asn Leu Gly
145 150 155 160
Thr Val Arg Thr Leu Arg Thr Lys Gln Arg Ile Gln Pro Gln Lys Thr
165 170 175
Ser Val Tyr Ile Glu Leu Gly Ser Asp Ser Ser Glu Asp Thr Val Asn
180 185 190
Lys Ala Thr Tyr Cys Ser Val Gly Asp Gln Glu Leu Leu Gln Ile Thr
195 200 205
Pro Gln Gly Thr Arg Asp Glu Ile Ser Leu Asp Ser Ala Lys Lys Ala
210 215 220
Ala Cys Glu Phe Ser Glu Thr Asp Val Thr Asn Thr Glu His His Gln
225 230 235 240
Pro Ser Asn Asn Asp Leu Asn Thr Thr Glu Lys Arg Ala Ala Glu Arg
245 250 255
His Pro Glu Lys Tyr Gln Gly Ser Ser Val Ser Asn Leu His Val Glu
260 265 270
Pro Cys Gly Thr Asn Thr His Ala Ser Ser Leu Gln His Glu Asn Ser
275 280 285
Ser Leu Leu Leu Thr Lys Asp Arg Met Asn Val Glu Lys Ala Glu Phe
290 295 300
Cys Asn Lys Ser Lys Gln Pro Gly Leu Ala Arg Ser Gln His Asn Arg
305 310 315 320
Trp Ala Gly Ser Lys Glu Thr Cys Asn Asp Arg Arg Thr Pro Ser Thr
325 330 335
Glu Lys Lys Val Asp Leu Asn Ala Asp Pro Leu Cys Glu Arg Lys Glu
340 345 350
Trp Asn Lys Gln Lys Leu Pro Cys Ser Glu Asn Pro Arg Asp Thr Glu
355 360 365
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Trp Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Leu Gly Ser Asp Asp Ser His Asp
385 390 395 400
Gly Glu Ser Glu Ser Asn Ala Lys Val Ala Asp Val Leu Asp Val Leu
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Asn Glu Val Asp Glu Tyr Ser Gly Ser Ser Glu Lys Ile Asp Leu Leu
420 425 430
Ala Ser Asp Pro His Glu Ala Leu Ile Cys Lys Ser Glu Arg Val His
435 440 445
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Leu Ile Ile Gly Ala Phe Val Thr Glu Pro Gln Ile Ile Gln Glu Arg
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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Glu Ser Ala Phe Lys Thr Lys Ala Glu Pro Ile Ser Ser Ser Ile Ser
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Asn Met Glu Leu Glu Leu Asn Ile His Asn Ser Lys Ala Pro Lys Lys
595 600 605
Asn Arg Leu Arg Arg Lys Ser Ser Thr Arg His Ile His Ala Leu Glu
610 615 620
Leu Val Val Ser Arg Asn Leu Ser Pro Pro Asn Cys Thr Glu Leu Gln
625 630 635 640
Ile Asp Ser Cys Ser Ser Ser Glu Glu Ile Lys Lys Lys Lys Tyr Asn
645 650 655
Gln Met Pro Val Arg His Ser Arg Asn Leu Gln Leu Met Glu Gly Lys
660 665 670
Glu Pro Ala Thr Gly Ala Lys Lys Ser Asn Lys Pro Asn Glu Gln Thr
675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
Phe Val Asn Pro Ser Leu Pro Arg Glu Glu Lys Glu Glu Lys Leu Glu
725 730 735
Thr Val Lys Val Ser Asn Asn Ala Glu Asp Pro Lys Asp Leu Met Leu
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Ser Gly Glu Arg Val Leu Gln Thr Glu Arg Ser Val Glu Ser Ser Ser
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980 985 990
Lys Cys Lys Lys Asn Leu Leu Glu Glu Asn Phe Glu Glu His Ser Met
995 1000 1005
Ser Pro Glu Arg Glu Met Gly Asn Glu Asn Ile Pro Ser Thr Val
1010 1015 1020
Ser Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ile Arg Glu Asn Val Phe Lys Glu
1025 1030 1035
Ala Ser Ser Ser Asn Ile Asn Glu Val Gly Ser Ser Thr Asn Glu
1040 1045 1050
Val Gly Ser Ser Ile Asn Glu Ile Gly Ser Ser Asp Glu Asn Ile
1055 1060 1065
Gln Ala Glu Leu Gly Arg Asn Arg Gly Pro Lys Leu Asn Ala Met
1070 1075 1080
Leu Arg Leu Gly Val Leu Gln Pro Glu Val Tyr Lys Gln Ser Leu
1085 1090 1095
Pro Gly Ser Asn Cys Lys His Pro Glu Ile Lys Lys Gln Glu Tyr
1100 1105 1110
Glu Glu Val Val Gln Thr Val Asn Thr Asp Phe Ser Pro Tyr Leu
1115 1120 1125
Ile Ser Asp Asn Leu Glu Gln Pro Met Gly Ser Ser His Ala Ser
1130 1135 1140
Gln Val Cys Ser Glu Thr Pro Asp Asp Leu Leu Asp Asp Gly Glu
1145 1150 1155
Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Ala Glu Asn Asp Ile Lys Glu Ser
1160 1165 1170
Ser Ala Val Phe Ser Lys Ser Val Gln Lys Gly Glu Leu Ser Arg
1175 1180 1185
Ser Pro Ser Pro Phe Thr His Thr His Leu Ala Gln Gly Tyr Arg
1190 1195 1200
Arg Gly Ala Lys Lys Leu Glu Ser Ser Glu Glu Asn Leu Ser Ser
1205 1210 1215
Glu Asp Glu Glu Leu Pro Cys Phe Gln His Leu Leu Phe Gly Lys
1220 1225 1230
Val Asn Asn Ile Pro Ser Gln Ser Thr Arg His Ser Thr Val Ala
1235 1240 1245
Thr Glu Cys Leu Ser Lys Asn Thr Glu Glu Asn Leu Leu Ser Leu
1250 1255 1260
Lys Asn Ser Leu Asn Asp Cys Ser Asn Gln Val Ile Leu Ala Lys
1265 1270 1275
Ala Ser Gln Glu His His Leu Ser Glu Glu Thr Lys Cys Ser Ala
1280 1285 1290
Ser Leu Phe Ser Ser Gln Cys Ser Glu Leu Glu Asp Leu Thr Ala
1295 1300 1305
Asn Thr Asn Thr Gln Asp Pro Phe Leu Ile Gly Ser Ser Lys Gln
1310 1315 1320
Met Arg His Gln Ser Glu Ser Gln Gly Val Gly Leu Ser Asp Lys
1325 1330 1335
Glu Leu Val Ser Asp Asp Glu Glu Arg Gly Thr Gly Leu Glu Glu
1340 1345 1350
Asn Asn Gln Glu Glu Gln Ser Met Asp Ser Asn Leu Gly Glu Ala
1355 1360 1365
Ala Ser Gly Cys Glu Ser Glu Thr Ser Val Ser Glu Asp Cys Ser
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Gly Leu Ser Ser Gln Ser Asp Ile Leu Thr Thr Gln Gln Arg Asp
1385 1390 1395
Thr Met Gln His Asn Leu Ile Lys Leu Gln Gln Glu Met Ala Glu
1400 1405 1410
Leu Glu Ala Val Leu Glu Gln His Gly Ser Gln Pro Ser Asn Ser
1415 1420 1425
Tyr Pro Ser Ile Ile Ser Asp Ser Ser Ala Leu Glu Asp Leu Arg
1430 1435 1440
Asn Pro Glu Gln Ser Thr Ser Glu Lys Ala Val Leu Thr Ser Gln
1445 1450 1455
Lys Ser Ser Glu Tyr Pro Ile Ser Gln Asn Pro Glu Gly Leu Ser
1460 1465 1470
Ala Asp Lys Phe Glu Val Ser Ala Asp Ser Ser Thr Ser Lys Asn
1475 1480 1485
Lys Glu Pro Gly Val Glu Arg Ser Ser Pro Ser Lys Cys Pro Ser
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Leu Asp Asp Arg Trp Tyr Met His Ser Cys Ser Gly Ser Leu Gln
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Asn Arg Asn Tyr Pro Ser Gln Glu Glu Leu Ile Lys Val Val Asp
1520 1525 1530
Val Glu Glu Gln Gln Leu Glu Glu Ser Gly Pro His Asp Leu Thr
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Glu Thr Ser Tyr Leu Pro Arg Gln Asp Leu Glu Gly Thr Pro Tyr
1550 1555 1560
Leu Glu Ser Gly Ile Ser Leu Phe Ser Asp Asp Pro Glu Ser Asp
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Pro Ser Glu Asp Arg Ala Pro Glu Ser Ala Arg Val Gly Asn Ile
1580 1585 1590
Pro Ser Ser Thr Ser Ala Leu Lys Val Pro Gln Leu Lys Val Ala
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1610 1615 1620
Gly Tyr Asn Ala Met Glu Glu Ser Val Ser Arg Glu Lys Pro Glu
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Leu Thr Ala Ser Thr Glu Arg Val Asn Lys Arg Met Ser Met Val
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Val Ser Gly Leu Thr Pro Glu Glu Phe Met Leu Val Tyr Lys Phe
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Ala Arg Lys His His Ile Thr Leu Thr Asn Leu Ile Thr Glu Glu
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Thr Thr His Val Val Met Lys Thr Asp Ala Glu Phe Val Cys Glu
1685 1690 1695
Arg Thr Leu Lys Tyr Phe Leu Gly Ile Ala Gly Gly Lys Trp Val
1700 1705 1710
Val Ser Tyr Phe Trp Val Thr Gln Ser Ile Lys Glu Arg Lys Met
1715 1720 1725
Leu Asn Glu His Asp Phe Glu Val Arg Gly Asp Val Val Asn Gly
1730 1735 1740
Arg Asn His Gln Gly Pro Lys Arg Ala Arg Glu Ser Gln Asp Arg
1745 1750 1755
Lys Ile Phe Arg Gly Leu Glu Ile Cys Cys Tyr Gly Pro Phe Thr
1760 1765 1770
Asn Met Pro Thr Asp Gln Leu Glu Trp Met Val Gln Leu Cys Gly
1775 1780 1785
Ala Ser Val Val Lys Glu Leu Ser Ser Phe Thr Leu Gly Thr Gly
1790 1795 1800
Val His Pro Ile Val Val Val Gln Pro Asp Ala Trp Thr Glu Asp
1805 1810 1815
Asn Gly Phe His Ala Ile Gly Gln Met Cys Glu Ala Pro Val Val
1820 1825 1830
Thr Arg Glu Trp Val Leu Asp Ser Val Ala Leu Tyr Gln Cys Gln
1835 1840 1845
Glu Leu Asp Thr Tyr Leu Ile Pro Gln Ile Pro His Ser His Tyr
1850 1855 1860
<210> 16
<211> 5451
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
atgctgaaac ttctcaacca gaagaaaggg ccttcacagt gtcctttatg taagaatgat 60
ataaccaaaa ggagcctaca agaaagtacg agatttagtc aacttgttga agagctattg 120
aaaatcattt gtgcttttca gcttgacaca ggtttggagt atgcaaacag ctataatttt 180
gcaaaaaagg aaaataactc tcctgaacat ctaaaagatg aagtttctat catccaaagt 240
atgggctaca gaaaccgtgc caaaagactt ctacagagtg aacccgaaaa tccttccttg 300
caggaaacca gtctcagtgt ccaactctct aaccttggaa ctgtgagaac tctgaggaca 360
aagcagcgga tacaacctca aaagacgtct gtctacattg aattgggatc tgattcttct 420
gaagataccg ttaataaggc aacttattgc agtgtgggag atcaagaatt gttacaaatc 480
acccctcaag gaaccaggga tgaaatcagt ttggattctg caaaaaaggc tgcttgtgaa 540
ttttctgaga cggatgtaac aaatactgaa catcatcaac ccagtaataa tgatttgaac 600
accactgaga agcgtgcagc tgagaggcat ccagaaaagt atcagggtag ttctgtttca 660
aacttgcatg tggagccatg tggcacaaat actcatgcca gctcattaca gcatgagaac 720
agcagtttat tactcactaa agacagaatg aatgtagaaa aggctgaatt ctgtaataaa 780
agcaaacagc ctggcttagc aaggagccaa cataacagat gggctggaag taaggaaaca 840
tgtaatgata ggcggactcc cagcacagaa aaaaaggtag atctgaatgc tgatcccctg 900
tgtgagagaa aagaatggaa taagcagaaa ctgccatgct cagagaatcc tagagatact 960
gaagatgttc cttggataac actaaatagc agcattcaga aagttaatga gtggttttcc 1020
agaagtgatg aactgttagg ttctgatgac tcacatgatg gggagtctga atcaaatgcc 1080
aaagtagctg atgtattgga cgttctaaat gaggtagatg aatattctgg ttcttcagag 1140
aaaatagact tactggccag tgatcctcat gaggctttaa tatgtaaaag tgaaagagtt 1200
cactccaaat cagtagagag taatattgaa gacaaaatat ttgggaaaac ctatcggaag 1260
aaggcaagcc tccccaactt aagccatgta actgaaaatc taattatagg agcatttgtt 1320
actgagccac agataataca agagcgtccc ctcacaaata aattaaagcg taaaaggaga 1380
cctacatcag gccttcatcc tgaggatttt atcaagaaag cagatttggc agttcaaaag 1440
actcctgaaa tgataaatca gggaactaac caaacggagc agaatggtca agtgatgaat 1500
attactaata gtggtcatga gaataaaaca aaaggtgatt ctattcagaa tgagaaaaat 1560
cctaacccaa tagaatcact cgaaaaagaa tctgctttca aaacgaaagc tgaacctata 1620
agcagcagta taagcaatat ggaactcgaa ttaaatatcc acaattcaaa agcacctaaa 1680
aagaataggc tgaggaggaa gtcttctacc aggcatattc atgcgcttga actagtagtc 1740
agtagaaatc taagcccacc taattgtact gaattgcaaa ttgatagttg ttctagcagt 1800
gaagagataa agaaaaaaaa gtacaaccaa atgccagtca ggcacagcag aaacctacaa 1860
ctcatggaag gtaaagaacc tgcaactgga gccaagaaga gtaacaagcc aaatgaacag 1920
acaagtaaaa gacatgacag cgatactttc ccagagctga agttaacaaa tgcacctggt 1980
tcttttacta agtgttcaaa taccagtgaa cttaaagaat ttgtcaatcc tagccttcca 2040
agagaagaaa aagaagagaa actagaaaca gttaaagtgt ctaataatgc tgaagacccc 2100
aaagatctca tgttaagtgg agaaagggtt ttgcaaactg aaagatctgt agagagtagc 2160
agtatttcat tggtacctgg tactgattat ggcactcagg aaagtatctc gttactggaa 2220
gttagcactc tagggaaggc aaaaacagaa ccaaataaat gtgtgagtca gtgtgcagca 2280
tttgaaaacc ccaagggact aattcatggt tgttccaaag ataatagaaa tgacacagaa 2340
ggctttaagt atccattggg acatgaagtt aaccacagtc gggaaacaag catagaaatg 2400
gaagaaagtg aacttgatgc tcagtatttg cagaatacat tcaaggtttc aaagcgccag 2460
tcatttgctc cgttttcaaa tccaggaaat gcagaagagg aatgtgcaac attctctgcc 2520
cactctgggt ccttaaagaa acaaagtcca aaagtcactt ttgaatgtga acaaaaggaa 2580
gaaaatcaag gaaagaatga gtctaatatc aagcctgtac agacagttaa tatcactgca 2640
ggctttcctg tggttggtca gaaagataag ccagttgata atgccaaatg tagtatcaaa 2700
ggaggctcta ggttttgtct atcatctcag ttcagaggca acgaaactgg actcattact 2760
ccaaataaac atggactttt acaaaaccca tatcgtatac caccactttt tcccatcaag 2820
tcatttgtta aaactaaatg taagaaaaat ctgctagagg aaaactttga ggaacattca 2880
atgtcacctg aaagagaaat gggaaatgag aacattccaa gtacagtgag cacaattagc 2940
cgtaataaca ttagagaaaa tgtttttaaa gaagccagct caagcaatat taatgaagta 3000
ggttccagta ctaatgaagt gggctccagt attaatgaaa taggttccag tgatgaaaac 3060
attcaagcag aactaggtag aaacagaggg ccaaaattga atgctatgct tagattaggg 3120
gttttgcaac ctgaggtcta taaacaaagt cttcctggaa gtaattgtaa gcatcctgaa 3180
ataaaaaagc aagaatatga agaagtagtt cagactgtta atacagattt ctctccatat 3240
ctgatttcag ataacttaga acagcctatg ggaagtagtc atgcatctca ggtttgttct 3300
gagacacctg atgacctgtt agatgatggt gaaataaagg aagatactag ttttgctgaa 3360
aatgacatta aggaaagttc tgctgttttt agcaaaagcg tccagaaagg agagcttagc 3420
aggagtccta gccctttcac ccatacacat ttggctcagg gttaccgaag aggggccaag 3480
aaattagagt cctcagaaga gaacttatct agtgaggatg aagagcttcc ctgcttccaa 3540
cacttgttat ttggtaaagt aaacaatata ccttctcagt ctactaggca tagcaccgtt 3600
gctaccgagt gtctgtctaa gaacacagag gagaatttat tatcattgaa gaatagctta 3660
aatgactgca gtaaccaggt aatattggca aaggcatctc aggaacatca ccttagtgag 3720
gaaacaaaat gttctgctag cttgttttct tcacagtgca gtgaattgga agacttgact 3780
gcaaatacaa acacccagga tcctttcttg attggttctt ccaaacaaat gaggcatcag 3840
tctgaaagcc agggagttgg tctgagtgac aaggaattgg tttcagatga tgaagaaaga 3900
ggaacgggct tggaagaaaa taatcaagaa gagcaaagca tggattcaaa cttaggtgaa 3960
gcagcatctg ggtgtgagag tgaaacaagc gtctctgaag actgctcagg gctatcctct 4020
cagagtgaca ttttaaccac tcagcagagg gataccatgc aacataacct gataaagctc 4080
cagcaggaaa tggctgaact agaagctgtg ttagaacagc atgggagcca gccttctaac 4140
agctaccctt ccatcataag tgactcttct gcccttgagg acctgcgaaa tccagaacaa 4200
agcacatcag aaaaagcagt attaacttca cagaaaagta gtgaataccc tataagccag 4260
aatccagaag gcctttctgc tgacaagttt gaggtgtctg cagatagttc taccagtaaa 4320
aataaagaac caggagtgga aaggtcatcc ccttctaaat gcccatcatt agatgatagg 4380
tggtacatgc acagttgctc tgggagtctt cagaatagaa actacccatc tcaagaggag 4440
ctcattaagg ttgttgatgt ggaggagcaa cagctggaag agtctgggcc acacgatttg 4500
acggaaacat cttacttgcc aaggcaagat ctagagggaa ccccttacct ggaatctgga 4560
atcagcctct tctctgatga ccctgaatct gatccttctg aagacagagc cccagagtca 4620
gctcgtgttg gcaacatacc atcttcaacc tctgcattga aagttcccca attgaaagtt 4680
gcagaatctg cccagagtcc agctgctgct catactactg atactgctgg gtataatgca 4740
atggaagaaa gtgtgagcag ggagaagcca gaattgacag cttcaacaga aagggtcaac 4800
aaaagaatgt ccatggtggt gtctggcctg accccagaag aatttatgct cgtgtacaag 4860
tttgccagaa aacaccacat cactttaact aatctaatta ctgaagagac tactcatgtt 4920
gttatgaaaa cagatgctga gtttgtgtgt gaacggacac tgaaatattt tctaggaatt 4980
gcgggaggaa aatgggtagt tagctatttc tgggtgaccc agtctattaa agaaagaaaa 5040
atgctgaatg agcatgattt tgaagtcaga ggagatgtgg tcaatggaag aaaccaccaa 5100
ggtccaaagc gagcaagaga atcccaggac agaaagatct tcagggggct agaaatctgt 5160
tgctatgggc ccttcaccaa catgcccaca gatcaactgg aatggatggt acagctgtgt 5220
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gtggttgtgc agccagatgc ctggacagag gacaatggct tccatgcaat tgggcagatg 5340
tgtgaggcac ctgtggtgac ccgagagtgg gtgttggaca gtgtagcact ctaccagtgc 5400
caggagctgg acacctacct gataccccag atcccccaca gccactactg a 5451
<210> 17
<211> 1816
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
Met Leu Lys Leu Leu Asn Gln Lys Lys Gly Pro Ser Gln Cys Pro Leu
1 5 10 15
Cys Lys Asn Asp Ile Thr Lys Arg Ser Leu Gln Glu Ser Thr Arg Phe
20 25 30
Ser Gln Leu Val Glu Glu Leu Leu Lys Ile Ile Cys Ala Phe Gln Leu
35 40 45
Asp Thr Gly Leu Glu Tyr Ala Asn Ser Tyr Asn Phe Ala Lys Lys Glu
50 55 60
Asn Asn Ser Pro Glu His Leu Lys Asp Glu Val Ser Ile Ile Gln Ser
65 70 75 80
Met Gly Tyr Arg Asn Arg Ala Lys Arg Leu Leu Gln Ser Glu Pro Glu
85 90 95
Asn Pro Ser Leu Gln Glu Thr Ser Leu Ser Val Gln Leu Ser Asn Leu
100 105 110
Gly Thr Val Arg Thr Leu Arg Thr Lys Gln Arg Ile Gln Pro Gln Lys
115 120 125
Thr Ser Val Tyr Ile Glu Leu Gly Ser Asp Ser Ser Glu Asp Thr Val
130 135 140
Asn Lys Ala Thr Tyr Cys Ser Val Gly Asp Gln Glu Leu Leu Gln Ile
145 150 155 160
Thr Pro Gln Gly Thr Arg Asp Glu Ile Ser Leu Asp Ser Ala Lys Lys
165 170 175
Ala Ala Cys Glu Phe Ser Glu Thr Asp Val Thr Asn Thr Glu His His
180 185 190
Gln Pro Ser Asn Asn Asp Leu Asn Thr Thr Glu Lys Arg Ala Ala Glu
195 200 205
Arg His Pro Glu Lys Tyr Gln Gly Ser Ser Val Ser Asn Leu His Val
210 215 220
Glu Pro Cys Gly Thr Asn Thr His Ala Ser Ser Leu Gln His Glu Asn
225 230 235 240
Ser Ser Leu Leu Leu Thr Lys Asp Arg Met Asn Val Glu Lys Ala Glu
245 250 255
Phe Cys Asn Lys Ser Lys Gln Pro Gly Leu Ala Arg Ser Gln His Asn
260 265 270
Arg Trp Ala Gly Ser Lys Glu Thr Cys Asn Asp Arg Arg Thr Pro Ser
275 280 285
Thr Glu Lys Lys Val Asp Leu Asn Ala Asp Pro Leu Cys Glu Arg Lys
290 295 300
Glu Trp Asn Lys Gln Lys Leu Pro Cys Ser Glu Asn Pro Arg Asp Thr
305 310 315 320
Glu Asp Val Pro Trp Ile Thr Leu Asn Ser Ser Ile Gln Lys Val Asn
325 330 335
Glu Trp Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Leu Gly Ser Asp Asp Ser His
340 345 350
Asp Gly Glu Ser Glu Ser Asn Ala Lys Val Ala Asp Val Leu Asp Val
355 360 365
Leu Asn Glu Val Asp Glu Tyr Ser Gly Ser Ser Glu Lys Ile Asp Leu
370 375 380
Leu Ala Ser Asp Pro His Glu Ala Leu Ile Cys Lys Ser Glu Arg Val
385 390 395 400
His Ser Lys Ser Val Glu Ser Asn Ile Glu Asp Lys Ile Phe Gly Lys
405 410 415
Thr Tyr Arg Lys Lys Ala Ser Leu Pro Asn Leu Ser His Val Thr Glu
420 425 430
Asn Leu Ile Ile Gly Ala Phe Val Thr Glu Pro Gln Ile Ile Gln Glu
435 440 445
Arg Pro Leu Thr Asn Lys Leu Lys Arg Lys Arg Arg Pro Thr Ser Gly
450 455 460
Leu His Pro Glu Asp Phe Ile Lys Lys Ala Asp Leu Ala Val Gln Lys
465 470 475 480
Thr Pro Glu Met Ile Asn Gln Gly Thr Asn Gln Thr Glu Gln Asn Gly
485 490 495
Gln Val Met Asn Ile Thr Asn Ser Gly His Glu Asn Lys Thr Lys Gly
500 505 510
Asp Ser Ile Gln Asn Glu Lys Asn Pro Asn Pro Ile Glu Ser Leu Glu
515 520 525
Lys Glu Ser Ala Phe Lys Thr Lys Ala Glu Pro Ile Ser Ser Ser Ile
530 535 540
Ser Asn Met Glu Leu Glu Leu Asn Ile His Asn Ser Lys Ala Pro Lys
545 550 555 560
Lys Asn Arg Leu Arg Arg Lys Ser Ser Thr Arg His Ile His Ala Leu
565 570 575
Glu Leu Val Val Ser Arg Asn Leu Ser Pro Pro Asn Cys Thr Glu Leu
580 585 590
Gln Ile Asp Ser Cys Ser Ser Ser Glu Glu Ile Lys Lys Lys Lys Tyr
595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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Glu Phe Val Asn Pro Ser Leu Pro Arg Glu Glu Lys Glu Glu Lys Leu
675 680 685
Glu Thr Val Lys Val Ser Asn Asn Ala Glu Asp Pro Lys Asp Leu Met
690 695 700
Leu Ser Gly Glu Arg Val Leu Gln Thr Glu Arg Ser Val Glu Ser Ser
705 710 715 720
Ser Ile Ser Leu Val Pro Gly Thr Asp Tyr Gly Thr Gln Glu Ser Ile
725 730 735
Ser Leu Leu Glu Val Ser Thr Leu Gly Lys Ala Lys Thr Glu Pro Asn
740 745 750
Lys Cys Val Ser Gln Cys Ala Ala Phe Glu Asn Pro Lys Gly Leu Ile
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Glu Glu Ser Glu Leu Asp Ala Gln Tyr Leu Gln Asn Thr Phe Lys Val
805 810 815
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820 825 830
Glu Glu Cys Ala Thr Phe Ser Ala His Ser Gly Ser Leu Lys Lys Gln
835 840 845
Ser Pro Lys Val Thr Phe Glu Cys Glu Gln Lys Glu Glu Asn Gln Gly
850 855 860
Lys Asn Glu Ser Asn Ile Lys Pro Val Gln Thr Val Asn Ile Thr Ala
865 870 875 880
Gly Phe Pro Val Val Gly Gln Lys Asp Lys Pro Val Asp Asn Ala Lys
885 890 895
Cys Ser Ile Lys Gly Gly Ser Arg Phe Cys Leu Ser Ser Gln Phe Arg
900 905 910
Gly Asn Glu Thr Gly Leu Ile Thr Pro Asn Lys His Gly Leu Leu Gln
915 920 925
Asn Pro Tyr Arg Ile Pro Pro Leu Phe Pro Ile Lys Ser Phe Val Lys
930 935 940
Thr Lys Cys Lys Lys Asn Leu Leu Glu Glu Asn Phe Glu Glu His Ser
945 950 955 960
Met Ser Pro Glu Arg Glu Met Gly Asn Glu Asn Ile Pro Ser Thr Val
965 970 975
Ser Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ile Arg Glu Asn Val Phe Lys Glu Ala
980 985 990
Ser Ser Ser Asn Ile Asn Glu Val Gly Ser Ser Thr Asn Glu Val Gly
995 1000 1005
Ser Ser Ile Asn Glu Ile Gly Ser Ser Asp Glu Asn Ile Gln Ala
1010 1015 1020
Glu Leu Gly Arg Asn Arg Gly Pro Lys Leu Asn Ala Met Leu Arg
1025 1030 1035
Leu Gly Val Leu Gln Pro Glu Val Tyr Lys Gln Ser Leu Pro Gly
1040 1045 1050
Ser Asn Cys Lys His Pro Glu Ile Lys Lys Gln Glu Tyr Glu Glu
1055 1060 1065
Val Val Gln Thr Val Asn Thr Asp Phe Ser Pro Tyr Leu Ile Ser
1070 1075 1080
Asp Asn Leu Glu Gln Pro Met Gly Ser Ser His Ala Ser Gln Val
1085 1090 1095
Cys Ser Glu Thr Pro Asp Asp Leu Leu Asp Asp Gly Glu Ile Lys
1100 1105 1110
Glu Asp Thr Ser Phe Ala Glu Asn Asp Ile Lys Glu Ser Ser Ala
1115 1120 1125
Val Phe Ser Lys Ser Val Gln Lys Gly Glu Leu Ser Arg Ser Pro
1130 1135 1140
Ser Pro Phe Thr His Thr His Leu Ala Gln Gly Tyr Arg Arg Gly
1145 1150 1155
Ala Lys Lys Leu Glu Ser Ser Glu Glu Asn Leu Ser Ser Glu Asp
1160 1165 1170
Glu Glu Leu Pro Cys Phe Gln His Leu Leu Phe Gly Lys Val Asn
1175 1180 1185
Asn Ile Pro Ser Gln Ser Thr Arg His Ser Thr Val Ala Thr Glu
1190 1195 1200
Cys Leu Ser Lys Asn Thr Glu Glu Asn Leu Leu Ser Leu Lys Asn
1205 1210 1215
Ser Leu Asn Asp Cys Ser Asn Gln Val Ile Leu Ala Lys Ala Ser
1220 1225 1230
Gln Glu His His Leu Ser Glu Glu Thr Lys Cys Ser Ala Ser Leu
1235 1240 1245
Phe Ser Ser Gln Cys Ser Glu Leu Glu Asp Leu Thr Ala Asn Thr
1250 1255 1260
Asn Thr Gln Asp Pro Phe Leu Ile Gly Ser Ser Lys Gln Met Arg
1265 1270 1275
His Gln Ser Glu Ser Gln Gly Val Gly Leu Ser Asp Lys Glu Leu
1280 1285 1290
Val Ser Asp Asp Glu Glu Arg Gly Thr Gly Leu Glu Glu Asn Asn
1295 1300 1305
Gln Glu Glu Gln Ser Met Asp Ser Asn Leu Gly Glu Ala Ala Ser
1310 1315 1320
Gly Cys Glu Ser Glu Thr Ser Val Ser Glu Asp Cys Ser Gly Leu
1325 1330 1335
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1340 1345 1350
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Ser Ile Ile Ser Asp Ser Ser Ala Leu Glu Asp Leu Arg Asn Pro
1385 1390 1395
Glu Gln Ser Thr Ser Glu Lys Ala Val Leu Thr Ser Gln Lys Ser
1400 1405 1410
Ser Glu Tyr Pro Ile Ser Gln Asn Pro Glu Gly Leu Ser Ala Asp
1415 1420 1425
Lys Phe Glu Val Ser Ala Asp Ser Ser Thr Ser Lys Asn Lys Glu
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Pro Gly Val Glu Arg Ser Ser Pro Ser Lys Cys Pro Ser Leu Asp
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agtacagtga gcacaattag ccgtaataac attagagaaa atgtttttaa agaagccagc 3120
tcaagcaata ttaatgaagt aggttccagt actaatgaag tgggctccag tattaatgaa 3180
ataggttcca gtgatgaaaa cattcaagca gaactaggta gaaacagagg gccaaaattg 3240
aatgctatgc ttagattagg ggttttgcaa cctgaggtct ataaacaaag tcttcctgga 3300
agtaattgta agcatcctga aataaaaaag caagaatatg aagaagtagt tcagactgtt 3360
aatacagatt tctctccata tctgatttca gataacttag aacagcctat gggaagtagt 3420
catgcatctc aggtttgttc tgagacacct gatgacctgt tagatgatgg tgaaataaag 3480
gaagatacta gttttgctga aaatgacatt aaggaaagtt ctgctgtttt tagcaaaagc 3540
gtccagaaag gagagcttag caggagtcct agccctttca cccatacaca tttggctcag 3600
ggttaccgaa gaggggccaa gaaattagag tcctcagaag agaacttatc tagtgaggat 3660
gaagagcttc cctgcttcca acacttgtta tttggtaaag taaacaatat accttctcag 3720
tctactaggc atagcaccgt tgctaccgag tgtctgtcta agaacacaga ggagaattta 3780
ttatcattga agaatagctt aaatgactgc agtaaccagg taatattggc aaaggcatct 3840
caggaacatc accttagtga ggaaacaaaa tgttctgcta gcttgttttc ttcacagtgc 3900
agtgaattgg aagacttgac tgcaaataca aacacccagg atcctttctt gattggttct 3960
tccaaacaaa tgaggcatca gtctgaaagc cagggagttg gtctgagtga caaggaattg 4020
gtttcagatg atgaagaaag aggaacgggc ttggaagaaa ataatcaaga agagcaaagc 4080
atggattcaa acttaggtga agcagcatct gggtgtgaga gtgaaacaag cgtctctgaa 4140
gactgctcag ggctatcctc tcagagtgac attttaacca ctcagcagag ggataccatg 4200
caacataacc tgataaagct ccagcaggaa atggctgaac tagaagctgt gttagaacag 4260
catgggagcc agccttctaa cagctaccct tccatcataa gtgactcttc tgcccttgag 4320
gacctgcgaa atccagaaca aagcacatca gaaaaagatt cgcatataca tggccaaagg 4380
aacaactcca tgttttctaa aaggcctaga gaacatatat cagtattaac ttcacagaaa 4440
agtagtgaat accctataag ccagaatcca gaaggccttt ctgctgacaa gtttgaggtg 4500
tctgcagata gttctaccag taaaaataaa gaaccaggag tggaaaggtc atccccttct 4560
aaatgcccat cattagatga taggtggtac atgcacagtt gctctgggag tcttcagaat 4620
agaaactacc catctcaaga ggagctcatt aaggttgttg atgtggagga gcaacagctg 4680
gaagagtctg ggccacacga tttgacggaa acatcttact tgccaaggca agatctagag 4740
ggaacccctt acctggaatc tggaatcagc ctcttctctg atgaccctga atctgatcct 4800
tctgaagaca gagccccaga gtcagctcgt gttggcaaca taccatcttc aacctctgca 4860
ttgaaagttc cccaattgaa agttgcagaa tctgcccaga gtccagctgc tgctcatact 4920
actgatactg ctgggtataa tgcaatggaa gaaagtgtga gcagggagaa gccagaattg 4980
acagcttcaa cagaaagggt caacaaaaga atgtccatgg tggtgtctgg cctgacccca 5040
gaagaattta tgctcgtgta caagtttgcc agaaaacacc acatcacttt aactaatcta 5100
attactgaag agactactca tgttgttatg aaaacagatg ctgagtttgt gtgtgaacgg 5160
acactgaaat attttctagg aattgcggga ggaaaatggg tagttagcta tttctgggtg 5220
acccagtcta ttaaagaaag aaaaatgctg aatgagcatg attttgaagt cagaggagat 5280
gtggtcaatg gaagaaacca ccaaggtcca aagcgagcaa gagaatccca ggacagaaag 5340
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ctggaatgga tggtacagct gtgtggtgct tctgtggtga aggagctttc atcattcacc 5460
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ggcttccatg caattgggca gatgtgtgag gcacctgtgg tgacccgaga gtgggtgttg 5580
gacagtgtag cactctacca gtgccaggag ctggacacct acctgatacc ccagatcccc 5640
cacagccact actga 5655
<210> 23
<211> 1884
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Met Asp Leu Ser Ala Leu Arg Val Glu Glu Val Gln Asn Val Ile Asn
1 5 10 15
Ala Met Gln Lys Ile Leu Glu Cys Pro Ile Cys Leu Glu Leu Ile Lys
20 25 30
Glu Pro Val Ser Thr Lys Cys Asp His Ile Phe Cys Lys Phe Cys Met
35 40 45
Leu Lys Leu Leu Asn Gln Lys Lys Gly Pro Ser Gln Cys Pro Leu Cys
50 55 60
Lys Asn Asp Ile Thr Lys Arg Ser Leu Gln Glu Ser Thr Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gln Leu Val Glu Glu Leu Leu Lys Ile Ile Cys Ala Phe Gln Leu Asp
85 90 95
Thr Gly Leu Glu Tyr Ala Asn Ser Tyr Asn Phe Ala Lys Lys Glu Asn
100 105 110
Asn Ser Pro Glu His Leu Lys Asp Glu Val Ser Ile Ile Gln Ser Met
115 120 125
Gly Tyr Arg Asn Arg Ala Lys Arg Leu Leu Gln Ser Glu Pro Glu Asn
130 135 140
Pro Ser Leu Gln Glu Thr Ser Leu Ser Val Gln Leu Ser Asn Leu Gly
145 150 155 160
Thr Val Arg Thr Leu Arg Thr Lys Gln Arg Ile Gln Pro Gln Lys Thr
165 170 175
Ser Val Tyr Ile Glu Leu Gly Ser Asp Ser Ser Glu Asp Thr Val Asn
180 185 190
Lys Ala Thr Tyr Cys Ser Val Gly Asp Gln Glu Leu Leu Gln Ile Thr
195 200 205
Pro Gln Gly Thr Arg Asp Glu Ile Ser Leu Asp Ser Ala Lys Lys Ala
210 215 220
Ala Cys Glu Phe Ser Glu Thr Asp Val Thr Asn Thr Glu His His Gln
225 230 235 240
Pro Ser Asn Asn Asp Leu Asn Thr Thr Glu Lys Arg Ala Ala Glu Arg
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His Pro Glu Lys Tyr Gln Gly Ser Ser Val Ser Asn Leu His Val Glu
260 265 270
Pro Cys Gly Thr Asn Thr His Ala Ser Ser Leu Gln His Glu Asn Ser
275 280 285
Ser Leu Leu Leu Thr Lys Asp Arg Met Asn Val Glu Lys Ala Glu Phe
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Trp Ala Gly Ser Lys Glu Thr Cys Asn Asp Arg Arg Thr Pro Ser Thr
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Glu Lys Lys Val Asp Leu Asn Ala Asp Pro Leu Cys Glu Arg Lys Glu
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Asp Val Pro Trp Ile Thr Leu Asn Ser Ser Ile Gln Lys Val Asn Glu
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Trp Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Leu Gly Ser Asp Asp Ser His Asp
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Gly Glu Ser Glu Ser Asn Ala Lys Val Ala Asp Val Leu Asp Val Leu
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Asn Glu Val Asp Glu Tyr Ser Gly Ser Ser Glu Lys Ile Asp Leu Leu
420 425 430
Ala Ser Asp Pro His Glu Ala Leu Ile Cys Lys Ser Glu Arg Val His
435 440 445
Ser Lys Ser Val Glu Ser Asn Ile Glu Asp Lys Ile Phe Gly Lys Thr
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Tyr Arg Lys Lys Ala Ser Leu Pro Asn Leu Ser His Val Thr Glu Asn
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Leu Ile Ile Gly Ala Phe Val Thr Glu Pro Gln Ile Ile Gln Glu Arg
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500 505 510
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Val Met Asn Ile Thr Asn Ser Gly His Glu Asn Lys Thr Lys Gly Asp
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Ser Ile Gln Asn Glu Lys Asn Pro Asn Pro Ile Glu Ser Leu Glu Lys
565 570 575
Glu Ser Ala Phe Lys Thr Lys Ala Glu Pro Ile Ser Ser Ser Ile Ser
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Asn Met Glu Leu Glu Leu Asn Ile His Asn Ser Lys Ala Pro Lys Lys
595 600 605
Asn Arg Leu Arg Arg Lys Ser Ser Thr Arg His Ile His Ala Leu Glu
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Leu Val Val Ser Arg Asn Leu Ser Pro Pro Asn Cys Thr Glu Leu Gln
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Cys Val Ser Gln Cys Ala Ala Phe Glu Asn Pro Lys Gly Leu Ile His
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850 855 860
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885 890 895
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915 920 925
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Ser Ile Lys Gly Gly Ser Arg Phe Cys Leu Ser Ser Gln Phe Arg Gly
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Ala Ser Ser Ser Asn Ile Asn Glu Val Gly Ser Ser Thr Asn Glu
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Leu Arg Leu Gly Val Leu Gln Pro Glu Val Tyr Lys Gln Ser Leu
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Glu Asp Glu Glu Leu Pro Cys Phe Gln His Leu Leu Phe Gly Lys
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Asn Asn Gln Glu Glu Gln Ser Met Asp Ser Asn Leu Gly Glu Ala
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1430 1435 1440
Asn Pro Glu Gln Ser Thr Ser Glu Lys Asp Ser His Ile His Gly
1445 1450 1455
Gln Arg Asn Asn Ser Met Phe Ser Lys Arg Pro Arg Glu His Ile
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Ser Val Leu Thr Ser Gln Lys Ser Ser Glu Tyr Pro Ile Ser Gln
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Asn Pro Glu Gly Leu Ser Ala Asp Lys Phe Glu Val Ser Ala Asp
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1520 1525 1530
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1535 1540 1545
Leu Ile Lys Val Val Asp Val Glu Glu Gln Gln Leu Glu Glu Ser
1550 1555 1560
Gly Pro His Asp Leu Thr Glu Thr Ser Tyr Leu Pro Arg Gln Asp
1565 1570 1575
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Asp Asp Pro Glu Ser Asp Pro Ser Glu Asp Arg Ala Pro Glu Ser
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Ala Arg Val Gly Asn Ile Pro Ser Ser Thr Ser Ala Leu Lys Val
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Pro Gln Leu Lys Val Ala Glu Ser Ala Gln Ser Pro Ala Ala Ala
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1640 1645 1650
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Met Leu Val Tyr Lys Phe Ala Arg Lys His His Ile Thr Leu Thr
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Asn Leu Ile Thr Glu Glu Thr Thr His Val Val Met Lys Thr Asp
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Met Val Gln Leu Cys Gly Ala Ser Val Val Lys Glu Leu Ser Ser
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Asp Ala Trp Thr Glu Asp Asn Gly Phe His Ala Ile Gly Gln Met
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Ala Leu Tyr Gln Cys Gln Glu Leu Asp Thr Tyr Leu Ile Pro Gln
1865 1870 1875
Ile Pro His Ser His Tyr
1880
<210> 24
<211> 10257
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
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ccctataatt ctgaacctgc agaagaatct gaacataaaa acaacaatta cgaaccaaac 180
ctatttaaaa ctccacaaag gaaaccatct tataatcagc tggcttcaac tccaataata 240
ttcaaagagc aagggctgac tctgccgctg taccaatctc ctgtaaaaga attagataaa 300
ttcaaattag acttaggaag gaatgttccc aatagtagac ataaaagtct tcgcacagtg 360
aaaactaaaa tggatcaagc agatgatgtt tcctgtccac ttctaaattc ttgtcttagt 420
gaaagtcctg ttgttctaca atgtacacat gtaacaccac aaagagataa gtcagtggta 480
tgtgggagtt tgtttcatac accaaagttt gtgaagggtc gtcagacacc aaaacatatt 540
tctgaaagtc taggagctga ggtggatcct gatatgtctt ggtcaagttc tttagctaca 600
ccacccaccc ttagttctac tgtgctcata gtcagaaatg aagaagcatc tgaaactgta 660
tttcctcatg atactactgc taatgtgaaa agctattttt ccaatcatga tgaaagtctg 720
aagaaaaatg atagatttat cgcttctgtg acagacagtg aaaacacaaa tcaaagagaa 780
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gaccacattg gaaagtcaat gccaaatgtc ctagaagatg aagtatatga aacagttgta 900
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tgtgaaaaat ctaaaaacca agtgaaagaa aaatactcat ttgtatctga agtggaacca 1080
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attcttgcag taaagcaggc aatatctgga acttctccag tggcttcttc atttcagggt 1500
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gataacaaat atactgctgc cagtagaaat tctcataact tagaatttga tggcagtgat 4020
tcaagtaaaa atgatactgt ttgtattcat aaagatgaaa cggacttgct atttactgat 4080
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gaggaaacag acatagttaa acacaaaata ctgaaagaaa gtgtcccagt tggtactgga 4500
aatcaactag tgaccttcca gggacaaccc gaacgtgatg aaaagatcaa agaacctact 4560
ctattgggtt ttcatacagc tagcgggaaa aaagttaaaa ttgcaaagga atctttggac 4620
aaagtgaaaa acctttttga tgaaaaagag caaggtacta gtgaaatcac cagttttagc 4680
catcaatggg caaagaccct aaagtacaga gaggcctgta aagaccttga attagcatgt 4740
gagaccattg agatcacagc tgccccaaag tgtaaagaaa tgcagaattc tctcaataat 4800
gataaaaacc ttgtttctat tgagactgtg gtgccaccta agctcttaag tgataattta 4860
tgtagacaaa ctgaaaatct caaaacatca aaaagtatct ttttgaaagt taaagtacat 4920
gaaaatgtag aaaaagaaac agcaaaaagt cctgcaactt gttacacaaa tcagtcccct 4980
tattcagtca ttgaaaattc agccttagct ttttacacaa gttgtagtag aaaaacttct 5040
gtgagtcaga cttcattact tgaagcaaaa aaatggctta gagaaggaat atttgatggt 5100
caaccagaaa gaataaatac tgcagattat gtaggaaatt atttgtatga aaataattca 5160
aacagtacta tagctgaaaa tgacaaaaat catctctccg aaaaacaaga tacttattta 5220
agtaacagta gcatgtctaa cagctattcc taccattctg atgaggtata taatgattca 5280
ggatatctct caaaaaataa acttgattct ggtattgagc cagtattgaa gaatgttgaa 5340
gatcaaaaaa acactagttt ttccaaagta atatccaatg taaaagatgc aaatgcatac 5400
ccacaaactg taaatgaaga tatttgcgtt gaggaacttg tgactagctc ttcaccctgc 5460
aaaaataaaa atgcagccat taaattgtcc atatctaata gtaataattt tgaggtaggg 5520
ccacctgcat ttaggatagc cagtggtaaa atcgtttgtg tttcacatga aacaattaaa 5580
aaagtgaaag acatatttac agacagtttc agtaaagtaa ttaaggaaaa caacgagaat 5640
aaatcaaaaa tttgccaaac gaaaattatg gcaggttgtt acgaggcatt ggatgattca 5700
gaggatattc ttcataactc tctagataat gatgaatgta gcacgcattc acataaggtt 5760
tttgctgaca ttcagagtga agaaatttta caacataacc aaaatatgtc tggattggag 5820
aaagtttcta aaatatcacc ttgtgatgtt agtttggaaa cttcagatat atgtaaatgt 5880
agtataggga agcttcataa gtcagtctca tctgcaaata cttgtgggat ttttagcaca 5940
gcaagtggaa aatctgtcca ggtatcagat gcttcattac aaaacgcaag acaagtgttt 6000
tctgaaatag aagatagtac caagcaagtc ttttccaaag tattgtttaa aagtaacgaa 6060
cattcagacc agctcacaag agaagaaaat actgctatac gtactccaga acatttaata 6120
tcccaaaaag gcttttcata taatgtggta aattcatctg ctttctctgg atttagtaca 6180
gcaagtggaa agcaagtttc cattttagaa agttccttac acaaagttaa gggagtgtta 6240
gaggaatttg atttaatcag aactgagcat agtcttcact attcacctac gtctagacaa 6300
aatgtatcaa aaatacttcc tcgtgttgat aagagaaacc cagagcactg tgtaaactca 6360
gaaatggaaa aaacctgcag taaagaattt aaattatcaa ataacttaaa tgttgaaggt 6420
ggttcttcag aaaataatca ctctattaaa gtttctccat atctctctca atttcaacaa 6480
gacaaacaac agttggtatt aggaaccaaa gtgtcacttg ttgagaacat tcatgttttg 6540
ggaaaagaac aggcttcacc taaaaacgta aaaatggaaa ttggtaaaac tgaaactttt 6600
tctgatgttc ctgtgaaaac aaatatagaa gtttgttcta cttactccaa agattcagaa 6660
aactactttg aaacagaagc agtagaaatt gctaaagctt ttatggaaga tgatgaactg 6720
acagattcta aactgccaag tcatgccaca cattctcttt ttacatgtcc cgaaaatgag 6780
gaaatggttt tgtcaaattc aagaattgga aaaagaagag gagagcccct tatcttagtg 6840
ggagaaccct caatcaaaag aaacttatta aatgaatttg acaggataat agaaaatcaa 6900
gaaaaatcct taaaggcttc aaaaagcact ccagatggca caataaaaga tcgaagattg 6960
tttatgcatc atgtttcttt agagccgatt acctgtgtac cctttcgcac aactaaggaa 7020
cgtcaagaga tacagaatcc aaattttacc gcacctggtc aagaatttct gtctaaatct 7080
catttgtatg aacatctgac tttggaaaaa tcttcaagca atttagcagt ttcaggacat 7140
ccattttatc aagtttctgc tacaagaaat gaaaaaatga gacacttgat tactacaggc 7200
agaccaacca aagtctttgt tccacctttt aaaactaaat cacattttca cagagttgaa 7260
cagtgtgtta ggaatattaa cttggaggaa aacagacaaa agcaaaacat tgatggacat 7320
ggctctgatg atagtaaaaa taagattaat gacaatgaga ttcatcagtt taacaaaaac 7380
aactccaatc aagcagtagc tgtaactttc acaaagtgtg aagaagaacc tttagattta 7440
attacaagtc ttcagaatgc cagagatata caggatatgc gaattaagaa gaaacaaagg 7500
caacgcgtct ttccacagcc aggcagtctg tatcttgcaa aaacatccac tctgcctcga 7560
atctctctga aagcagcagt aggaggccaa gttccctctg cgtgttctca taaacagctg 7620
tatacgtatg gcgtttctaa acattgcata aaaattaaca gcaaaaatgc agagtctttt 7680
cagtttcaca ctgaagatta ttttggtaag gaaagtttat ggactggaaa aggaatacag 7740
ttggctgatg gtggatggct cataccctcc aatgatggaa aggctggaaa agaagaattt 7800
tatagggctc tgtgtgacac tccaggtgtg gatccaaagc ttatttctag aatttgggtt 7860
tataatcact atagatggat catatggaaa ctggcagcta tggaatgtgc ctttcctaag 7920
gaatttgcta atagatgcct aagcccagaa agggtgcttc ttcaactaaa atacagatat 7980
gatacggaaa ttgatagaag cagaagatcg gctataaaaa agataatgga aagggatgac 8040
acagctgcaa aaacacttgt tctctgtgtt tctgacataa tttcattgag cgcaaatata 8100
tctgaaactt ctagcaataa aactagtagt gcagataccc aaaaagtggc cattattgaa 8160
cttacagatg ggtggtatgc tgttaaggcc cagttagatc ctcccctctt agctgtctta 8220
aagaatggca gactgacagt tggtcagaag attattcttc atggagcaga actggtgggc 8280
tctcctgatg cctgtacacc tcttgaagcc ccagaatctc ttatgttaaa gatttctgct 8340
aacagtactc ggcctgctcg ctggtatacc aaacttggat tctttcctga ccctagacct 8400
tttcctctgc ccttatcatc gcttttcagt gatggaggaa atgttggttg tgttgatgta 8460
attattcaaa gagcataccc tatacagtgg atggagaaga catcatctgg attatacata 8520
tttcgcaatg aaagagagga agaaaaggaa gcagcaaaat atgtggaggc ccaacaaaag 8580
agactagaag ccttattcac taaaattcag gaggaatttg aagaacatga agaaaacaca 8640
acaaaaccat atttaccatc acgtgcacta acaagacagc aagttcgtgc tttgcaagat 8700
ggtgcagagc tttatgaagc agtgaagaat gcagcagacc cagcttacct tgagggttat 8760
ttcagtgaag agcagttaag agccttgaat aatcacaggc aaatgttgaa tgataagaaa 8820
caagctcaga tccagttgga aattaggaag gccatggaat ctgctgaaca aaaggaacaa 8880
ggtttatcaa gggatgtcac aaccgtgtgg aagttgcgta ttgtaagcta ttcaaaaaaa 8940
gaaaaagatt cagttatact gagtatttgg cgtccatcat cagatttata ttctctgtta 9000
acagaaggaa agagatacag aatttatcat cttgcaactt caaaatctaa aagtaaatct 9060
gaaagagcta acatacagtt agcagcgaca aaaaaaactc agtatcaaca actaccggtt 9120
tcagatgaaa ttttatttca gatttaccag ccacgggagc cccttcactt cagcaaattt 9180
ttagatccag actttcagcc atcttgttct gaggtggacc taataggatt tgtcgtttct 9240
gttgtgaaaa aaacaggact tgcccctttc gtctatttgt cagacgaatg ttacaattta 9300
ctggcaataa agttttggat agaccttaat gaggacatta ttaagcctca tatgttaatt 9360
gctgcaagca acctccagtg gcgaccagaa tccaaatcag gccttcttac tttatttgct 9420
ggagattttt ctgtgttttc tgctagtcca aaagagggcc actttcaaga gacattcaac 9480
aaaatgaaaa atactgttga gaatattgac atactttgca atgaagcaga aaacaagctt 9540
atgcatatac tgcatgcaaa tgatcccaag tggtccaccc caactaaaga ctgtacttca 9600
gggccgtaca ctgctcaaat cattcctggt acaggaaaca agcttctgat gtcttctcct 9660
aattgtgaga tatattatca aagtccttta tcactttgta tggccaaaag gaagtctgtt 9720
tccacacctg tctcagccca gatgacttca aagtcttgta aaggggagaa agagattgat 9780
gaccaaaaga actgcaaaaa gagaagagcc ttggatttct tgagtagact gcctttacct 9840
ccacctgtta gtcccatttg tacatttgtt tctccggctg cacagaaggc atttcagcca 9900
ccaaggagtt gtggcaccaa atacgaaaca cccataaaga aaaaagaact gaattctcct 9960
cagatgactc catttaaaaa attcaatgaa atttctcttt tggaaagtaa ttcaatagct 10020
gacgaagaac ttgcattgat aaatacccaa gctcttttgt ctggttcaac aggagaaaaa 10080
caatttatat ctgtcagtga atccactagg actgctccca ccagttcaga agattatctc 10140
agactgaaac gacgttgtac tacatctctg atcaaagaac aggagagttc ccaggccagt 10200
acggaagaat gtgagaaaaa taagcaggac acaattacaa ctaaaaaata tatctaa 10257
<210> 25
<211> 3418
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
Met Pro Ile Gly Ser Lys Glu Arg Pro Thr Phe Phe Glu Ile Phe Lys
1 5 10 15
Thr Arg Cys Asn Lys Ala Asp Leu Gly Pro Ile Ser Leu Asn Trp Phe
20 25 30
Glu Glu Leu Ser Ser Glu Ala Pro Pro Tyr Asn Ser Glu Pro Ala Glu
35 40 45
Glu Ser Glu His Lys Asn Asn Asn Tyr Glu Pro Asn Leu Phe Lys Thr
50 55 60
Pro Gln Arg Lys Pro Ser Tyr Asn Gln Leu Ala Ser Thr Pro Ile Ile
65 70 75 80
Phe Lys Glu Gln Gly Leu Thr Leu Pro Leu Tyr Gln Ser Pro Val Lys
85 90 95
Glu Leu Asp Lys Phe Lys Leu Asp Leu Gly Arg Asn Val Pro Asn Ser
100 105 110
Arg His Lys Ser Leu Arg Thr Val Lys Thr Lys Met Asp Gln Ala Asp
115 120 125
Asp Val Ser Cys Pro Leu Leu Asn Ser Cys Leu Ser Glu Ser Pro Val
130 135 140
Val Leu Gln Cys Thr His Val Thr Pro Gln Arg Asp Lys Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Gly Ser Leu Phe His Thr Pro Lys Phe Val Lys Gly Arg Gln Thr
165 170 175
Pro Lys His Ile Ser Glu Ser Leu Gly Ala Glu Val Asp Pro Asp Met
180 185 190
Ser Trp Ser Ser Ser Leu Ala Thr Pro Pro Thr Leu Ser Ser Thr Val
195 200 205
Leu Ile Val Arg Asn Glu Glu Ala Ser Glu Thr Val Phe Pro His Asp
210 215 220
Thr Thr Ala Asn Val Lys Ser Tyr Phe Ser Asn His Asp Glu Ser Leu
225 230 235 240
Lys Lys Asn Asp Arg Phe Ile Ala Ser Val Thr Asp Ser Glu Asn Thr
245 250 255
Asn Gln Arg Glu Ala Ala Ser His Gly Phe Gly Lys Thr Ser Gly Asn
260 265 270
Ser Phe Lys Val Asn Ser Cys Lys Asp His Ile Gly Lys Ser Met Pro
275 280 285
Asn Val Leu Glu Asp Glu Val Tyr Glu Thr Val Val Asp Thr Ser Glu
290 295 300
Glu Asp Ser Phe Ser Leu Cys Phe Ser Lys Cys Arg Thr Lys Asn Leu
305 310 315 320
Gln Lys Val Arg Thr Ser Lys Thr Arg Lys Lys Ile Phe His Glu Ala
325 330 335
Asn Ala Asp Glu Cys Glu Lys Ser Lys Asn Gln Val Lys Glu Lys Tyr
340 345 350
Ser Phe Val Ser Glu Val Glu Pro Asn Asp Thr Asp Pro Leu Asp Ser
355 360 365
Asn Val Ala Asn Gln Lys Pro Phe Glu Ser Gly Ser Asp Lys Ile Ser
370 375 380
Lys Glu Val Val Pro Ser Leu Ala Cys Glu Trp Ser Gln Leu Thr Leu
385 390 395 400
Ser Gly Leu Asn Gly Ala Gln Met Glu Lys Ile Pro Leu Leu His Ile
405 410 415
Ser Ser Cys Asp Gln Asn Ile Ser Glu Lys Asp Leu Leu Asp Thr Glu
420 425 430
Asn Lys Arg Lys Lys Asp Phe Leu Thr Ser Glu Asn Ser Leu Pro Arg
435 440 445
Ile Ser Ser Leu Pro Lys Ser Glu Lys Pro Leu Asn Glu Glu Thr Val
450 455 460
Val Asn Lys Arg Asp Glu Glu Gln His Leu Glu Ser His Thr Asp Cys
465 470 475 480
Ile Leu Ala Val Lys Gln Ala Ile Ser Gly Thr Ser Pro Val Ala Ser
485 490 495
Ser Phe Gln Gly Ile Lys Lys Ser Ile Phe Arg Ile Arg Glu Ser Pro
500 505 510
Lys Glu Thr Phe Asn Ala Ser Phe Ser Gly His Met Thr Asp Pro Asn
515 520 525
Phe Lys Lys Glu Thr Glu Ala Ser Glu Ser Gly Leu Glu Ile His Thr
530 535 540
Val Cys Ser Gln Lys Glu Asp Ser Leu Cys Pro Asn Leu Ile Asp Asn
545 550 555 560
Gly Ser Trp Pro Ala Thr Thr Thr Gln Asn Ser Val Ala Leu Lys Asn
565 570 575
Ala Gly Leu Ile Ser Thr Leu Lys Lys Lys Thr Asn Lys Phe Ile Tyr
580 585 590
Ala Ile His Asp Glu Thr Ser Tyr Lys Gly Lys Lys Ile Pro Lys Asp
595 600 605
Gln Lys Ser Glu Leu Ile Asn Cys Ser Ala Gln Phe Glu Ala Asn Ala
610 615 620
Phe Glu Ala Pro Leu Thr Phe Ala Asn Ala Asp Ser Gly Leu Leu His
625 630 635 640
Ser Ser Val Lys Arg Ser Cys Ser Gln Asn Asp Ser Glu Glu Pro Thr
645 650 655
Leu Ser Leu Thr Ser Ser Phe Gly Thr Ile Leu Arg Lys Cys Ser Arg
660 665 670
Asn Glu Thr Cys Ser Asn Asn Thr Val Ile Ser Gln Asp Leu Asp Tyr
675 680 685
Lys Glu Ala Lys Cys Asn Lys Glu Lys Leu Gln Leu Phe Ile Thr Pro
690 695 700
Glu Ala Asp Ser Leu Ser Cys Leu Gln Glu Gly Gln Cys Glu Asn Asp
705 710 715 720
Pro Lys Ser Lys Lys Val Ser Asp Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Ala
725 730 735
Ala Cys His Pro Val Gln His Ser Lys Val Glu Tyr Ser Asp Thr Asp
740 745 750
Phe Gln Ser Gln Lys Ser Leu Leu Tyr Asp His Glu Asn Ala Ser Thr
755 760 765
Leu Ile Leu Thr Pro Thr Ser Lys Asp Val Leu Ser Asn Leu Val Met
770 775 780
Ile Ser Arg Gly Lys Glu Ser Tyr Lys Met Ser Asp Lys Leu Lys Gly
785 790 795 800
Asn Asn Tyr Glu Ser Asp Val Glu Leu Thr Lys Asn Ile Pro Met Glu
805 810 815
Lys Asn Gln Asp Val Cys Ala Leu Asn Glu Asn Tyr Lys Asn Val Glu
820 825 830
Leu Leu Pro Pro Glu Lys Tyr Met Arg Val Ala Ser Pro Ser Arg Lys
835 840 845
Val Gln Phe Asn Gln Asn Thr Asn Leu Arg Val Ile Gln Lys Asn Gln
850 855 860
Glu Glu Thr Thr Ser Ile Ser Lys Ile Thr Val Asn Pro Asp Ser Glu
865 870 875 880
Glu Leu Phe Ser Asp Asn Glu Asn Asn Phe Val Phe Gln Val Ala Asn
885 890 895
Glu Arg Asn Asn Leu Ala Leu Gly Asn Thr Lys Glu Leu His Glu Thr
900 905 910
Asp Leu Thr Cys Val Asn Glu Pro Ile Phe Lys Asn Ser Thr Met Val
915 920 925
Leu Tyr Gly Asp Thr Gly Asp Lys Gln Ala Thr Gln Val Ser Ile Lys
930 935 940
Lys Asp Leu Val Tyr Val Leu Ala Glu Glu Asn Lys Asn Ser Val Lys
945 950 955 960
Gln His Ile Lys Met Thr Leu Gly Gln Asp Leu Lys Ser Asp Ile Ser
965 970 975
Leu Asn Ile Asp Lys Ile Pro Glu Lys Asn Asn Asp Tyr Met Asn Lys
980 985 990
Trp Ala Gly Leu Leu Gly Pro Ile Ser Asn His Ser Phe Gly Gly Ser
995 1000 1005
Phe Arg Thr Ala Ser Asn Lys Glu Ile Lys Leu Ser Glu His Asn
1010 1015 1020
Ile Lys Lys Ser Lys Met Phe Phe Lys Asp Ile Glu Glu Gln Tyr
1025 1030 1035
Pro Thr Ser Leu Ala Cys Val Glu Ile Val Asn Thr Leu Ala Leu
1040 1045 1050
Asp Asn Gln Lys Lys Leu Ser Lys Pro Gln Ser Ile Asn Thr Val
1055 1060 1065
Ser Ala His Leu Gln Ser Ser Val Val Val Ser Asp Cys Lys Asn
1070 1075 1080
Ser His Ile Thr Pro Gln Met Leu Phe Ser Lys Gln Asp Phe Asn
1085 1090 1095
Ser Asn His Asn Leu Thr Pro Ser Gln Lys Ala Glu Ile Thr Glu
1100 1105 1110
Leu Ser Thr Ile Leu Glu Glu Ser Gly Ser Gln Phe Glu Phe Thr
1115 1120 1125
Gln Phe Arg Lys Pro Ser Tyr Ile Leu Gln Lys Ser Thr Phe Glu
1130 1135 1140
Val Pro Glu Asn Gln Met Thr Ile Leu Lys Thr Thr Ser Glu Glu
1145 1150 1155
Cys Arg Asp Ala Asp Leu His Val Ile Met Asn Ala Pro Ser Ile
1160 1165 1170
Gly Gln Val Asp Ser Ser Lys Gln Phe Glu Gly Thr Val Glu Ile
1175 1180 1185
Lys Arg Lys Phe Ala Gly Leu Leu Lys Asn Asp Cys Asn Lys Ser
1190 1195 1200
Ala Ser Gly Tyr Leu Thr Asp Glu Asn Glu Val Gly Phe Arg Gly
1205 1210 1215
Phe Tyr Ser Ala His Gly Thr Lys Leu Asn Val Ser Thr Glu Ala
1220 1225 1230
Leu Gln Lys Ala Val Lys Leu Phe Ser Asp Ile Glu Asn Ile Ser
1235 1240 1245
Glu Glu Thr Ser Ala Glu Val His Pro Ile Ser Leu Ser Ser Ser
1250 1255 1260
Lys Cys His Asp Ser Val Val Ser Met Phe Lys Ile Glu Asn His
1265 1270 1275
Asn Asp Lys Thr Val Ser Glu Lys Asn Asn Lys Cys Gln Leu Ile
1280 1285 1290
Leu Gln Asn Asn Ile Glu Met Thr Thr Gly Thr Phe Val Glu Glu
1295 1300 1305
Ile Thr Glu Asn Tyr Lys Arg Asn Thr Glu Asn Glu Asp Asn Lys
1310 1315 1320
Tyr Thr Ala Ala Ser Arg Asn Ser His Asn Leu Glu Phe Asp Gly
1325 1330 1335
Ser Asp Ser Ser Lys Asn Asp Thr Val Cys Ile His Lys Asp Glu
1340 1345 1350
Thr Asp Leu Leu Phe Thr Asp Gln His Asn Ile Cys Leu Lys Leu
1355 1360 1365
Ser Gly Gln Phe Met Lys Glu Gly Asn Thr Gln Ile Lys Glu Asp
1370 1375 1380
Leu Ser Asp Leu Thr Phe Leu Glu Val Ala Lys Ala Gln Glu Ala
1385 1390 1395
Cys His Gly Asn Thr Ser Asn Lys Glu Gln Leu Thr Ala Thr Lys
1400 1405 1410
Thr Glu Gln Asn Ile Lys Asp Phe Glu Thr Ser Asp Thr Phe Phe
1415 1420 1425
Gln Thr Ala Ser Gly Lys Asn Ile Ser Val Ala Lys Glu Ser Phe
1430 1435 1440
Asn Lys Ile Val Asn Phe Phe Asp Gln Lys Pro Glu Glu Leu His
1445 1450 1455
Asn Phe Ser Leu Asn Ser Glu Leu His Ser Asp Ile Arg Lys Asn
1460 1465 1470
Lys Met Asp Ile Leu Ser Tyr Glu Glu Thr Asp Ile Val Lys His
1475 1480 1485
Lys Ile Leu Lys Glu Ser Val Pro Val Gly Thr Gly Asn Gln Leu
1490 1495 1500
Val Thr Phe Gln Gly Gln Pro Glu Arg Asp Glu Lys Ile Lys Glu
1505 1510 1515
Pro Thr Leu Leu Gly Phe His Thr Ala Ser Gly Lys Lys Val Lys
1520 1525 1530
Ile Ala Lys Glu Ser Leu Asp Lys Val Lys Asn Leu Phe Asp Glu
1535 1540 1545
Lys Glu Gln Gly Thr Ser Glu Ile Thr Ser Phe Ser His Gln Trp
1550 1555 1560
Ala Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Glu Ala Cys Lys Asp Leu Glu Leu
1565 1570 1575
Ala Cys Glu Thr Ile Glu Ile Thr Ala Ala Pro Lys Cys Lys Glu
1580 1585 1590
Met Gln Asn Ser Leu Asn Asn Asp Lys Asn Leu Val Ser Ile Glu
1595 1600 1605
Thr Val Val Pro Pro Lys Leu Leu Ser Asp Asn Leu Cys Arg Gln
1610 1615 1620
Thr Glu Asn Leu Lys Thr Ser Lys Ser Ile Phe Leu Lys Val Lys
1625 1630 1635
Val His Glu Asn Val Glu Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Ala Thr
1640 1645 1650
Cys Tyr Thr Asn Gln Ser Pro Tyr Ser Val Ile Glu Asn Ser Ala
1655 1660 1665
Leu Ala Phe Tyr Thr Ser Cys Ser Arg Lys Thr Ser Val Ser Gln
1670 1675 1680
Thr Ser Leu Leu Glu Ala Lys Lys Trp Leu Arg Glu Gly Ile Phe
1685 1690 1695
Asp Gly Gln Pro Glu Arg Ile Asn Thr Ala Asp Tyr Val Gly Asn
1700 1705 1710
Tyr Leu Tyr Glu Asn Asn Ser Asn Ser Thr Ile Ala Glu Asn Asp
1715 1720 1725
Lys Asn His Leu Ser Glu Lys Gln Asp Thr Tyr Leu Ser Asn Ser
1730 1735 1740
Ser Met Ser Asn Ser Tyr Ser Tyr His Ser Asp Glu Val Tyr Asn
1745 1750 1755
Asp Ser Gly Tyr Leu Ser Lys Asn Lys Leu Asp Ser Gly Ile Glu
1760 1765 1770
Pro Val Leu Lys Asn Val Glu Asp Gln Lys Asn Thr Ser Phe Ser
1775 1780 1785
Lys Val Ile Ser Asn Val Lys Asp Ala Asn Ala Tyr Pro Gln Thr
1790 1795 1800
Val Asn Glu Asp Ile Cys Val Glu Glu Leu Val Thr Ser Ser Ser
1805 1810 1815
Pro Cys Lys Asn Lys Asn Ala Ala Ile Lys Leu Ser Ile Ser Asn
1820 1825 1830
Ser Asn Asn Phe Glu Val Gly Pro Pro Ala Phe Arg Ile Ala Ser
1835 1840 1845
Gly Lys Ile Val Cys Val Ser His Glu Thr Ile Lys Lys Val Lys
1850 1855 1860
Asp Ile Phe Thr Asp Ser Phe Ser Lys Val Ile Lys Glu Asn Asn
1865 1870 1875
Glu Asn Lys Ser Lys Ile Cys Gln Thr Lys Ile Met Ala Gly Cys
1880 1885 1890
Tyr Glu Ala Leu Asp Asp Ser Glu Asp Ile Leu His Asn Ser Leu
1895 1900 1905
Asp Asn Asp Glu Cys Ser Thr His Ser His Lys Val Phe Ala Asp
1910 1915 1920
Ile Gln Ser Glu Glu Ile Leu Gln His Asn Gln Asn Met Ser Gly
1925 1930 1935
Leu Glu Lys Val Ser Lys Ile Ser Pro Cys Asp Val Ser Leu Glu
1940 1945 1950
Thr Ser Asp Ile Cys Lys Cys Ser Ile Gly Lys Leu His Lys Ser
1955 1960 1965
Val Ser Ser Ala Asn Thr Cys Gly Ile Phe Ser Thr Ala Ser Gly
1970 1975 1980
Lys Ser Val Gln Val Ser Asp Ala Ser Leu Gln Asn Ala Arg Gln
1985 1990 1995
Val Phe Ser Glu Ile Glu Asp Ser Thr Lys Gln Val Phe Ser Lys
2000 2005 2010
Val Leu Phe Lys Ser Asn Glu His Ser Asp Gln Leu Thr Arg Glu
2015 2020 2025
Glu Asn Thr Ala Ile Arg Thr Pro Glu His Leu Ile Ser Gln Lys
2030 2035 2040
Gly Phe Ser Tyr Asn Val Val Asn Ser Ser Ala Phe Ser Gly Phe
2045 2050 2055
Ser Thr Ala Ser Gly Lys Gln Val Ser Ile Leu Glu Ser Ser Leu
2060 2065 2070
His Lys Val Lys Gly Val Leu Glu Glu Phe Asp Leu Ile Arg Thr
2075 2080 2085
Glu His Ser Leu His Tyr Ser Pro Thr Ser Arg Gln Asn Val Ser
2090 2095 2100
Lys Ile Leu Pro Arg Val Asp Lys Arg Asn Pro Glu His Cys Val
2105 2110 2115
Asn Ser Glu Met Glu Lys Thr Cys Ser Lys Glu Phe Lys Leu Ser
2120 2125 2130
Asn Asn Leu Asn Val Glu Gly Gly Ser Ser Glu Asn Asn His Ser
2135 2140 2145
Ile Lys Val Ser Pro Tyr Leu Ser Gln Phe Gln Gln Asp Lys Gln
2150 2155 2160
Gln Leu Val Leu Gly Thr Lys Val Ser Leu Val Glu Asn Ile His
2165 2170 2175
Val Leu Gly Lys Glu Gln Ala Ser Pro Lys Asn Val Lys Met Glu
2180 2185 2190
Ile Gly Lys Thr Glu Thr Phe Ser Asp Val Pro Val Lys Thr Asn
2195 2200 2205
Ile Glu Val Cys Ser Thr Tyr Ser Lys Asp Ser Glu Asn Tyr Phe
2210 2215 2220
Glu Thr Glu Ala Val Glu Ile Ala Lys Ala Phe Met Glu Asp Asp
2225 2230 2235
Glu Leu Thr Asp Ser Lys Leu Pro Ser His Ala Thr His Ser Leu
2240 2245 2250
Phe Thr Cys Pro Glu Asn Glu Glu Met Val Leu Ser Asn Ser Arg
2255 2260 2265
Ile Gly Lys Arg Arg Gly Glu Pro Leu Ile Leu Val Gly Glu Pro
2270 2275 2280
Ser Ile Lys Arg Asn Leu Leu Asn Glu Phe Asp Arg Ile Ile Glu
2285 2290 2295
Asn Gln Glu Lys Ser Leu Lys Ala Ser Lys Ser Thr Pro Asp Gly
2300 2305 2310
Thr Ile Lys Asp Arg Arg Leu Phe Met His His Val Ser Leu Glu
2315 2320 2325
Pro Ile Thr Cys Val Pro Phe Arg Thr Thr Lys Glu Arg Gln Glu
2330 2335 2340
Ile Gln Asn Pro Asn Phe Thr Ala Pro Gly Gln Glu Phe Leu Ser
2345 2350 2355
Lys Ser His Leu Tyr Glu His Leu Thr Leu Glu Lys Ser Ser Ser
2360 2365 2370
Asn Leu Ala Val Ser Gly His Pro Phe Tyr Gln Val Ser Ala Thr
2375 2380 2385
Arg Asn Glu Lys Met Arg His Leu Ile Thr Thr Gly Arg Pro Thr
2390 2395 2400
Lys Val Phe Val Pro Pro Phe Lys Thr Lys Ser His Phe His Arg
2405 2410 2415
Val Glu Gln Cys Val Arg Asn Ile Asn Leu Glu Glu Asn Arg Gln
2420 2425 2430
Lys Gln Asn Ile Asp Gly His Gly Ser Asp Asp Ser Lys Asn Lys
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Ile Asn Asp Asn Glu Ile His Gln Phe Asn Lys Asn Asn Ser Asn
2450 2455 2460
Gln Ala Val Ala Val Thr Phe Thr Lys Cys Glu Glu Glu Pro Leu
2465 2470 2475
Asp Leu Ile Thr Ser Leu Gln Asn Ala Arg Asp Ile Gln Asp Met
2480 2485 2490
Arg Ile Lys Lys Lys Gln Arg Gln Arg Val Phe Pro Gln Pro Gly
2495 2500 2505
Ser Leu Tyr Leu Ala Lys Thr Ser Thr Leu Pro Arg Ile Ser Leu
2510 2515 2520
Lys Ala Ala Val Gly Gly Gln Val Pro Ser Ala Cys Ser His Lys
2525 2530 2535
Gln Leu Tyr Thr Tyr Gly Val Ser Lys His Cys Ile Lys Ile Asn
2540 2545 2550
Ser Lys Asn Ala Glu Ser Phe Gln Phe His Thr Glu Asp Tyr Phe
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Gly Lys Glu Ser Leu Trp Thr Gly Lys Gly Ile Gln Leu Ala Asp
2570 2575 2580
Gly Gly Trp Leu Ile Pro Ser Asn Asp Gly Lys Ala Gly Lys Glu
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Glu Phe Tyr Arg Ala Leu Cys Asp Thr Pro Gly Val Asp Pro Lys
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Leu Ile Ser Arg Ile Trp Val Tyr Asn His Tyr Arg Trp Ile Ile
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2720 2725 2730
Pro Pro Leu Leu Ala Val Leu Lys Asn Gly Arg Leu Thr Val Gly
2735 2740 2745
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2750 2755 2760
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2780 2785 2790
Phe Phe Pro Asp Pro Arg Pro Phe Pro Leu Pro Leu Ser Ser Leu
2795 2800 2805
Phe Ser Asp Gly Gly Asn Val Gly Cys Val Asp Val Ile Ile Gln
2810 2815 2820
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2825 2830 2835
Tyr Ile Phe Arg Asn Glu Arg Glu Glu Glu Lys Glu Ala Ala Lys
2840 2845 2850
Tyr Val Glu Ala Gln Gln Lys Arg Leu Glu Ala Leu Phe Thr Lys
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2870 2875 2880
Tyr Leu Pro Ser Arg Ala Leu Thr Arg Gln Gln Val Arg Ala Leu
2885 2890 2895
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2900 2905 2910
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2915 2920 2925
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2960 2965 2970
Ile Val Ser Tyr Ser Lys Lys Glu Lys Asp Ser Val Ile Leu Ser
2975 2980 2985
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Lys Arg Tyr Arg Ile Tyr His Leu Ala Thr Ser Lys Ser Lys Ser
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<210> 26
<211> 1881
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
atgcagcgag ccgattccga gcagccctcc aagcgtcccc gttgcgatga cagcccgaga 60
accccctcaa acaccccttc cgcagaggca gactggtccc cgggcctgga actccatccc 120
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cttgatgagt ctcgttttga aaatcttgga gtaagttcct tgggggagag gaagaagctg 300
cttagttata tccagcgatt ggttcaaatc cacgttgata caatgaaggt aattaatgat 360
cctatccatg gccacattga gctccaccct ctcctcgtcc gaatcattga tacacctcaa 420
tttcaacgtc ttcgatacat caaacagctg ggaggtggtt actatgtttt tccaggagct 480
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tttgagcacc ttattaattc taatggaatt aagcctgtca tggaacaata tggtctcatc 780
cctgaagaag atatttgctt tataaaggaa caaattgtag gaccacttga atcacctgtc 840
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cagccaacag gacaaataaa gattaaaagg gaggactatg aatctcttcc aaaagaggtt 1440
gccagtgcta aacccaaagt attgctagac gtgaaactga aggctgaaga ttttatagtg 1500
gatgttatca acatggatta tggaatgcaa gaaaagaatc caattgatca tgttagcttc 1560
tattgtaaga ctgcccccaa cagagcaatc aggattacta aaaaccaggt ttcacaactt 1620
ctgccagaga aatttgcaga gcagctgatt cgagtatatt gtaagaaggt ggacagaaag 1680
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ccgcaggatg gcgatgttat agccccactc ataacacctc aaaaaaagga atggaacgac 1800
agtacttcag tccaaaatcc aactcgcctc cgagaagcat ccaaaagcag agtccagctt 1860
tttaaagatg acccaatgtg a 1881
<210> 27
<211> 626
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
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Ser Pro Gly Leu Glu Leu His Pro Asp Tyr Lys Thr Trp Gly Pro Glu
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50 55 60
Leu Lys Asn Ile Arg Glu Asn Glu Ile Thr Gly Ala Leu Leu Pro Cys
65 70 75 80
Leu Asp Glu Ser Arg Phe Glu Asn Leu Gly Val Ser Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Arg Lys Lys Leu Leu Ser Tyr Ile Gln Arg Leu Val Gln Ile His Val
100 105 110
Asp Thr Met Lys Val Ile Asn Asp Pro Ile His Gly His Ile Glu Leu
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His Pro Leu Leu Val Arg Ile Ile Asp Thr Pro Gln Phe Gln Arg Leu
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Arg Tyr Ile Lys Gln Leu Gly Gly Gly Tyr Tyr Val Phe Pro Gly Ala
145 150 155 160
Ser His Asn Arg Phe Glu His Ser Leu Gly Val Gly Tyr Leu Ala Gly
165 170 175
Cys Leu Val His Ala Leu Gly Glu Lys Gln Pro Glu Leu Gln Ile Ser
180 185 190
Glu Arg Asp Val Leu Cys Val Gln Ile Ala Gly Leu Cys His Asp Leu
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Gly His Gly Pro Phe Ser His Met Phe Asp Gly Arg Phe Ile Pro Leu
210 215 220
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Gly Ala Gly Gly Lys Lys Tyr Arg Ile Ser Thr Ala Ile Asp Asp Met
405 410 415
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Ser Thr Asp Pro Lys Leu Lys Asp Ala Arg Glu Ile Leu Lys Gln Ile
435 440 445
Glu Tyr Arg Asn Leu Phe Lys Tyr Val Gly Glu Thr Gln Pro Thr Gly
450 455 460
Gln Ile Lys Ile Lys Arg Glu Asp Tyr Glu Ser Leu Pro Lys Glu Val
465 470 475 480
Ala Ser Ala Lys Pro Lys Val Leu Leu Asp Val Lys Leu Lys Ala Glu
485 490 495
Asp Phe Ile Val Asp Val Ile Asn Met Asp Tyr Gly Met Gln Glu Lys
500 505 510
Asn Pro Ile Asp His Val Ser Phe Tyr Cys Lys Thr Ala Pro Asn Arg
515 520 525
Ala Ile Arg Ile Thr Lys Asn Gln Val Ser Gln Leu Leu Pro Glu Lys
530 535 540
Phe Ala Glu Gln Leu Ile Arg Val Tyr Cys Lys Lys Val Asp Arg Lys
545 550 555 560
Ser Leu Tyr Ala Ala Arg Gln Tyr Phe Val Gln Trp Cys Ala Asp Arg
565 570 575
Asn Phe Thr Lys Pro Gln Asp Gly Asp Val Ile Ala Pro Leu Ile Thr
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595 600 605
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610 615 620
Pro Met
625
<210> 28
<211> 1776
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
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cttagttata tccagcgatt ggttcaaatc cacgttgata caatgaaggt aattaatgat 360
cctatccatg gccacattga gctccaccct ctcctcgtcc gaatcattga tacacctcaa 420
tttcaacgtc ttcgatacat caaacagctg ggaggtggtt actatgtttt tccaggagct 480
tcacacaatc gatttgagca tagtctaggg gtggggtatc tagcaggatg tctagttcac 540
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ser Pro Gly Leu Glu Leu His Pro Asp Tyr Lys Thr Trp Gly Pro Glu
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
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ggtgctggag gaaaaaagta tcgcatttct acagcaattg acgacatgga agcctatact 1260
aagctgacag ataacatttt tctggagatt ttatactcta ctgatcccaa attgaaagac 1320
gcacgagaga ttttaaaaca aattgaatac cgtaatctat tcaagtatgt gggtgagacg 1380
cagccaacag gacaaataaa gattaaaagg gaggactatg aatctcttcc aaaagaggtt 1440
gccagtgcta aacccaaagt attgctagac gtgaaactga aggctgaaga ttttatagtg 1500
gatgttatca acatggatta tggaatgcaa gaaaagaatc caattgatca tgttagcttc 1560
tattgtaaga ctgcccccaa cagagcaatc aggattacta aaaaccaggt ttcacaactt 1620
ctgccagaga aatttgcaga gcagctgatt cgagtatatt gtaagaaggt ggacagaaag 1680
agtttgtatg ccgcaagaca atattttgtt cagtggtgtg cagacagaaa tttcaccaag 1740
ccgcagtctc ccaccagagc ctcccactga 1770
<210> 31
<211> 589
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Met Gln Arg Ala Asp Ser Glu Gln Pro Ser Lys Arg Pro Arg Cys Asp
1 5 10 15
Asp Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asn Thr Pro Ser Ala Glu Ala Asp Trp
20 25 30
Ser Pro Gly Leu Glu Leu His Pro Asp Tyr Lys Thr Trp Gly Pro Glu
35 40 45
Gln Val Cys Ser Phe Leu Arg Arg Gly Gly Phe Glu Glu Pro Val Leu
50 55 60
Leu Lys Asn Ile Arg Glu Asn Glu Ile Thr Gly Ala Leu Leu Pro Cys
65 70 75 80
Leu Asp Glu Ser Arg Phe Glu Asn Leu Gly Val Ser Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Arg Lys Lys Leu Leu Ser Tyr Ile Gln Arg Leu Val Gln Ile His Val
100 105 110
Asp Thr Met Lys Val Ile Asn Asp Pro Ile His Gly His Ile Glu Leu
115 120 125
His Pro Leu Leu Val Arg Ile Ile Asp Thr Pro Gln Phe Gln Arg Leu
130 135 140
Arg Tyr Ile Lys Gln Leu Gly Gly Gly Tyr Tyr Val Phe Pro Gly Ala
145 150 155 160
Ser His Asn Arg Phe Glu His Ser Leu Gly Val Gly Tyr Leu Ala Gly
165 170 175
Cys Leu Val His Ala Leu Gly Glu Lys Gln Pro Glu Leu Gln Ile Ser
180 185 190
Glu Arg Asp Val Leu Cys Val Gln Ile Ala Gly Leu Cys His Asp Leu
195 200 205
Gly His Gly Pro Phe Ser His Met Phe Asp Gly Arg Phe Ile Pro Leu
210 215 220
Ala Arg Pro Glu Val Lys Trp Thr His Glu Gln Gly Ser Val Met Met
225 230 235 240
Phe Glu His Leu Ile Asn Ser Asn Gly Ile Lys Pro Val Met Glu Gln
245 250 255
Tyr Gly Leu Ile Pro Glu Glu Asp Ile Cys Phe Ile Lys Glu Gln Ile
260 265 270
Val Gly Pro Leu Glu Ser Pro Val Glu Asp Ser Leu Trp Pro Tyr Lys
275 280 285
Gly Arg Pro Glu Asn Lys Ser Phe Leu Tyr Glu Ile Val Ser Asn Lys
290 295 300
Arg Asn Gly Ile Asp Val Asp Lys Trp Asp Tyr Phe Ala Arg Asp Cys
305 310 315 320
His His Leu Gly Ile Gln Asn Asn Phe Asp Tyr Lys Arg Phe Ile Lys
325 330 335
Phe Ala Arg Val Cys Glu Val Asp Asn Glu Leu Arg Ile Cys Ala Arg
340 345 350
Asp Lys Glu Val Gly Asn Leu Tyr Asp Met Phe His Thr Arg Asn Ser
355 360 365
Leu His Arg Arg Ala Tyr Gln His Lys Val Gly Asn Ile Ile Asp Thr
370 375 380
Met Ile Thr Asp Ala Phe Leu Lys Ala Asp Asp Tyr Ile Glu Ile Thr
385 390 395 400
Gly Ala Gly Gly Lys Lys Tyr Arg Ile Ser Thr Ala Ile Asp Asp Met
405 410 415
Glu Ala Tyr Thr Lys Leu Thr Asp Asn Ile Phe Leu Glu Ile Leu Tyr
420 425 430
Ser Thr Asp Pro Lys Leu Lys Asp Ala Arg Glu Ile Leu Lys Gln Ile
435 440 445
Glu Tyr Arg Asn Leu Phe Lys Tyr Val Gly Glu Thr Gln Pro Thr Gly
450 455 460
Gln Ile Lys Ile Lys Arg Glu Asp Tyr Glu Ser Leu Pro Lys Glu Val
465 470 475 480
Ala Ser Ala Lys Pro Lys Val Leu Leu Asp Val Lys Leu Lys Ala Glu
485 490 495
Asp Phe Ile Val Asp Val Ile Asn Met Asp Tyr Gly Met Gln Glu Lys
500 505 510
Asn Pro Ile Asp His Val Ser Phe Tyr Cys Lys Thr Ala Pro Asn Arg
515 520 525
Ala Ile Arg Ile Thr Lys Asn Gln Val Ser Gln Leu Leu Pro Glu Lys
530 535 540
Phe Ala Glu Gln Leu Ile Arg Val Tyr Cys Lys Lys Val Asp Arg Lys
545 550 555 560
Ser Leu Tyr Ala Ala Arg Gln Tyr Phe Val Gln Trp Cys Ala Asp Arg
565 570 575
Asn Phe Thr Lys Pro Gln Ser Pro Thr Arg Ala Ser His
580 585
<210> 32
<211> 1083
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
atgatcccgc tgctgctggc agcgctgctg tgcgtccccg ccggggccct gacctgctac 60
ggggactccg ggcagcctgt agactggttc gtggtctaca agctgccagc tcttagaggg 120
tccggggagg cggcgcagag agggctgcag tacaagtatc tggacgagag ctccggaggc 180
tggcgggacg gcagggcact catcaacagc ccggaggggg ccgtgggccg aagcctgcag 240
ccgctgtacc ggagcaacac cagccagctc gccttcctgc tctacaatga ccaaccgcct 300
caacccagca aggctcagga ctcttccatg cgtgggcaca cgaagggtgt cctgctcctt 360
gaccacgatg ggggcttctg gctggtccac agtgtaccta acttccctcc accggcctcc 420
tctgctgcat acagctggcc tcatagcgcc tgtacctacg ggcagaccct gctctgtgtg 480
tcttttccct tcgctcagtt ctcgaagatg ggcaagcagc tgacctacac ctacccctgg 540
gtctataact accagctgga agggatcttt gcccaggaat tccccgactt ggagaatgtg 600
gtcaagggcc accacgttag ccaagaaccc tggaacagca gcatcacact cacatcccag 660
gccggggctg ttttccagag ctttgccaag ttcagcaaat ttggagatga cctgtactcc 720
ggctggttgg cagcagccct tggtaccaac ctgcaggtcc agttctggca caaaactgta 780
ggcatcctgc cctctaactg ctcggatatc tggcaggttc tgaatgtgaa ccagatagct 840
ttccctggac cagccggccc aagcttcaac agcacagagg accactccaa atggtgcgtg 900
tccccaaaag ggccctggac ctgcgtgggt gacatgaatc ggaaccaggg agaggagcaa 960
cggggtgggg gcacactgtg tgcccagctg ccagccctct ggaaagcctt ccagccgctg 1020
gtgaagaact accagccctg taatggcatg gccaggaagc ccagcagagc ttataagatc 1080
taa 1083
<210> 33
<211> 360
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Met Ile Pro Leu Leu Leu Ala Ala Leu Leu Cys Val Pro Ala Gly Ala
1 5 10 15
Leu Thr Cys Tyr Gly Asp Ser Gly Gln Pro Val Asp Trp Phe Val Val
20 25 30
Tyr Lys Leu Pro Ala Leu Arg Gly Ser Gly Glu Ala Ala Gln Arg Gly
35 40 45
Leu Gln Tyr Lys Tyr Leu Asp Glu Ser Ser Gly Gly Trp Arg Asp Gly
50 55 60
Arg Ala Leu Ile Asn Ser Pro Glu Gly Ala Val Gly Arg Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Leu Tyr Arg Ser Asn Thr Ser Gln Leu Ala Phe Leu Leu Tyr Asn
85 90 95
Asp Gln Pro Pro Gln Pro Ser Lys Ala Gln Asp Ser Ser Met Arg Gly
100 105 110
His Thr Lys Gly Val Leu Leu Leu Asp His Asp Gly Gly Phe Trp Leu
115 120 125
Val His Ser Val Pro Asn Phe Pro Pro Pro Ala Ser Ser Ala Ala Tyr
130 135 140
Ser Trp Pro His Ser Ala Cys Thr Tyr Gly Gln Thr Leu Leu Cys Val
145 150 155 160
Ser Phe Pro Phe Ala Gln Phe Ser Lys Met Gly Lys Gln Leu Thr Tyr
165 170 175
Thr Tyr Pro Trp Val Tyr Asn Tyr Gln Leu Glu Gly Ile Phe Ala Gln
180 185 190
Glu Phe Pro Asp Leu Glu Asn Val Val Lys Gly His His Val Ser Gln
195 200 205
Glu Pro Trp Asn Ser Ser Ile Thr Leu Thr Ser Gln Ala Gly Ala Val
210 215 220
Phe Gln Ser Phe Ala Lys Phe Ser Lys Phe Gly Asp Asp Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Gly Trp Leu Ala Ala Ala Leu Gly Thr Asn Leu Gln Val Gln Phe Trp
245 250 255
His Lys Thr Val Gly Ile Leu Pro Ser Asn Cys Ser Asp Ile Trp Gln
260 265 270
Val Leu Asn Val Asn Gln Ile Ala Phe Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ser
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Glu Asp His Ser Lys Trp Cys Val Ser Pro Lys Gly
290 295 300
Pro Trp Thr Cys Val Gly Asp Met Asn Arg Asn Gln Gly Glu Glu Gln
305 310 315 320
Arg Gly Gly Gly Thr Leu Cys Ala Gln Leu Pro Ala Leu Trp Lys Ala
325 330 335
Phe Gln Pro Leu Val Lys Asn Tyr Gln Pro Cys Asn Gly Met Ala Arg
340 345 350
Lys Pro Ser Arg Ala Tyr Lys Ile
355 360
<210> 34
<211> 1029
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
tgctacgggg actccgggca gcctgtagac tggttcgtgg tctacaagct gccagctctt 60
agagggtccg gggaggcggc gcagagaggg ctgcagtaca agtatctgga cgagagctcc 120
ggaggctggc gggacggcag ggcactcatc aacagcccgg agggggccgt gggccgaagc 180
ctgcagccgc tgtaccggag caacaccagc cagctcgcct tcctgctcta caatgaccaa 240
ccgcctcaac ccagcaaggc tcaggactct tccatgcgtg ggcacacgaa gggtgtcctg 300
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tgtgtgtctt ttcccttcgc tcagttctcg aagatgggca agcagctgac ctacacctac 480
ccctgggtct ataactacca gctggaaggg atctttgccc aggaattccc cgacttggag 540
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tcccaggccg gggctgtttt ccagagcttt gccaagttca gcaaatttgg agatgacctg 660
tactccggct ggttggcagc agcccttggt accaacctgc aggtccagtt ctggcacaaa 720
actgtaggca tcctgccctc taactgctcg gatatctggc aggttctgaa tgtgaaccag 780
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aagatctaa 1029
<210> 35
<211> 342
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Cys Tyr Gly Asp Ser Gly Gln Pro Val Asp Trp Phe Val Val Tyr Lys
1 5 10 15
Leu Pro Ala Leu Arg Gly Ser Gly Glu Ala Ala Gln Arg Gly Leu Gln
20 25 30
Tyr Lys Tyr Leu Asp Glu Ser Ser Gly Gly Trp Arg Asp Gly Arg Ala
35 40 45
Leu Ile Asn Ser Pro Glu Gly Ala Val Gly Arg Ser Leu Gln Pro Leu
50 55 60
Tyr Arg Ser Asn Thr Ser Gln Leu Ala Phe Leu Leu Tyr Asn Asp Gln
65 70 75 80
Pro Pro Gln Pro Ser Lys Ala Gln Asp Ser Ser Met Arg Gly His Thr
85 90 95
Lys Gly Val Leu Leu Leu Asp His Asp Gly Gly Phe Trp Leu Val His
100 105 110
Ser Val Pro Asn Phe Pro Pro Pro Ala Ser Ser Ala Ala Tyr Ser Trp
115 120 125
Pro His Ser Ala Cys Thr Tyr Gly Gln Thr Leu Leu Cys Val Ser Phe
130 135 140
Pro Phe Ala Gln Phe Ser Lys Met Gly Lys Gln Leu Thr Tyr Thr Tyr
145 150 155 160
Pro Trp Val Tyr Asn Tyr Gln Leu Glu Gly Ile Phe Ala Gln Glu Phe
165 170 175
Pro Asp Leu Glu Asn Val Val Lys Gly His His Val Ser Gln Glu Pro
180 185 190
Trp Asn Ser Ser Ile Thr Leu Thr Ser Gln Ala Gly Ala Val Phe Gln
195 200 205
Ser Phe Ala Lys Phe Ser Lys Phe Gly Asp Asp Leu Tyr Ser Gly Trp
210 215 220
Leu Ala Ala Ala Leu Gly Thr Asn Leu Gln Val Gln Phe Trp His Lys
225 230 235 240
Thr Val Gly Ile Leu Pro Ser Asn Cys Ser Asp Ile Trp Gln Val Leu
245 250 255
Asn Val Asn Gln Ile Ala Phe Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ser Phe Asn
260 265 270
Ser Thr Glu Asp His Ser Lys Trp Cys Val Ser Pro Lys Gly Pro Trp
275 280 285
Thr Cys Val Gly Asp Met Asn Arg Asn Gln Gly Glu Glu Gln Arg Gly
290 295 300
Gly Gly Thr Leu Cys Ala Gln Leu Pro Ala Leu Trp Lys Ala Phe Gln
305 310 315 320
Pro Leu Val Lys Asn Tyr Gln Pro Cys Asn Gly Met Ala Arg Lys Pro
325 330 335
Ser Arg Ala Tyr Lys Ile
340
<210> 36
<211> 4254
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
atggctgctg ttcctcaaaa taatctacag gagcaactag aacgtcactc agccagaaca 60
cttaataata aattaagtct ttcaaaacca aaattttcag gtttcacttt taaaaagaaa 120
acatcttcag ataacaatgt atctgtaact aatgtgtcag tagcaaaaac acctgtatta 180
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acaaatcagc aaagggtcaa ggacttcttt aaaaatgctc cagcaggaca ggaaacacag 300
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actacccaaa acacaccaac tgtaaagaaa tcccgggata ctgctctcaa gaaattagaa 420
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cattcaactg agaaagttcc atgtattgaa tttgatgatg atgattatga tacggatttt 900
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cttttgtcaa aacctgagaa aatgagtatg caggagctga atccagaaac cagcacagac 1080
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ggtgattcct gccctacagg gaattctatg aaggagttaa atttttcaca ccttccctca 1380
aattctgttt ctcctgggga ctgtttactg actaccaccc taggaaagac aggattctct 1440
gccaccagga agaatctttt tgaaaggcct ttattcaata cccatttaca gaagtccttt 1500
gtaagtagca actgggctga aacaccaaga ctaggaaaaa aaaatgaaag ctcttatttc 1560
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aatgacttag aaagagaaac ccaaccttcc tatgatattg ataattttga catagatgac 1680
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acagctgcct atcaacccat caaggaaggt cggccaatta aatcagtatc agaaagactt 1800
tcctcagcca agacagactg tcttccagtg tcatctactg ctcaaaatat aaacttctca 1860
gagtcaattc agaattatac tgacaagtca gcacaaaatt tagcatccag aaatctgaaa 1920
catgagcgtt tccaaagtct tagttttcct catacaaagg aaatgatgaa gatttttcat 1980
aaaaaatttg gcctgcataa ttttagaact aatcagctag aggcgatcaa tgctgcactg 2040
cttggtgaag actgttttat cctgatgccg actggaggtg gtaagagttt gtgttaccag 2100
ctccctgcct gtgtttctcc tggggtcact gttgtcattt ctcccttgag atcacttatc 2160
gtagatcaag tccaaaagct gacttccttg gatattccag ctacatatct gacaggtgat 2220
aagactgact cagaagctac aaatatttac ctccagttat caaaaaaaga cccaatcata 2280
aaacttctat atgtcactcc agaaaagatc tgtgcaagta acagactcat ttctactctg 2340
gagaatctct atgagaggaa gctcttggca cgttttgtta ttgatgaagc acattgtgtc 2400
agtcagtggg gacatgattt tcgtcaagat tacaaaagaa tgaatatgct tcgccagaag 2460
tttccttctg ttccggtgat ggctcttacg gccacagcta atcccagggt acagaaggac 2520
atcctgactc agctgaagat tctcagacct caggtgttta gcatgagctt taacagacat 2580
aatctgaaat actatgtatt accgaaaaag cctaaaaagg tggcatttga ttgcctagaa 2640
tggatcagaa agcaccaccc atatgattca gggataattt actgcctctc caggcgagaa 2700
tgtgacacca tggctgacac gttacagaga gatgggctcg ctgctcttgc ttaccatgct 2760
ggcctcagtg attctgccag agatgaagtg cagcagaagt ggattaatca ggatggctgt 2820
caggttatct gtgctacaat tgcatttgga atggggattg acaaaccgga cgtgcgattt 2880
gtgattcatg catctctccc taaatctgtg gagggttact accaagaatc tggcagagct 2940
ggaagagatg gggaaatatc tcactgcctg cttttctata cctatcatga tgtgaccaga 3000
ctgaaaagac ttataatgat ggaaaaagat ggaaaccatc atacaagaga aactcacttc 3060
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ctgtccagca gcagaggccc cggaagaagt gccgctgagg agctcgacga ggaaataccc 3960
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tcagcctcac atacttctca agcgacatca ggagccaata gcaaattggg gattatggct 4200
ccaccgaagc ctataaatag accgtttctt aagccttcat atgcattctc ataa 4254
<210> 37
<211> 1417
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 37
Met Ala Ala Val Pro Gln Asn Asn Leu Gln Glu Gln Leu Glu Arg His
1 5 10 15
Ser Ala Arg Thr Leu Asn Asn Lys Leu Ser Leu Ser Lys Pro Lys Phe
20 25 30
Ser Gly Phe Thr Phe Lys Lys Lys Thr Ser Ser Asp Asn Asn Val Ser
35 40 45
Val Thr Asn Val Ser Val Ala Lys Thr Pro Val Leu Arg Asn Lys Asp
50 55 60
Val Asn Val Thr Glu Asp Phe Ser Phe Ser Glu Pro Leu Pro Asn Thr
65 70 75 80
Thr Asn Gln Gln Arg Val Lys Asp Phe Phe Lys Asn Ala Pro Ala Gly
85 90 95
Gln Glu Thr Gln Arg Gly Gly Ser Lys Ser Leu Leu Pro Asp Phe Leu
100 105 110
Gln Thr Pro Lys Glu Val Val Cys Thr Thr Gln Asn Thr Pro Thr Val
115 120 125
Lys Lys Ser Arg Asp Thr Ala Leu Lys Lys Leu Glu Phe Ser Ser Ser
130 135 140
Pro Asp Ser Leu Ser Thr Ile Asn Asp Trp Asp Asp Met Asp Asp Phe
145 150 155 160
Asp Thr Ser Glu Thr Ser Lys Ser Phe Val Thr Pro Pro Gln Ser His
165 170 175
Phe Val Arg Val Ser Thr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Gly Lys Arg Asn
180 185 190
Phe Phe Lys Ala Gln Leu Tyr Thr Thr Asn Thr Val Lys Thr Asp Leu
195 200 205
Pro Pro Pro Ser Ser Glu Ser Glu Gln Ile Asp Leu Thr Glu Glu Gln
210 215 220
Lys Asp Asp Ser Glu Trp Leu Ser Ser Asp Val Ile Cys Ile Asp Asp
225 230 235 240
Gly Pro Ile Ala Glu Val His Ile Asn Glu Asp Ala Gln Glu Ser Asp
245 250 255
Ser Leu Lys Thr His Leu Glu Asp Glu Arg Asp Asn Ser Glu Lys Lys
260 265 270
Lys Asn Leu Glu Glu Ala Glu Leu His Ser Thr Glu Lys Val Pro Cys
275 280 285
Ile Glu Phe Asp Asp Asp Asp Tyr Asp Thr Asp Phe Val Pro Pro Ser
290 295 300
Pro Glu Glu Ile Ile Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Lys Cys Leu Ser
305 310 315 320
Thr Leu Lys Asp Leu Asp Thr Ser Asp Arg Lys Glu Asp Val Leu Ser
325 330 335
Thr Ser Lys Asp Leu Leu Ser Lys Pro Glu Lys Met Ser Met Gln Glu
340 345 350
Leu Asn Pro Glu Thr Ser Thr Asp Cys Asp Ala Arg Gln Ile Ser Leu
355 360 365
Gln Gln Gln Leu Ile His Val Met Glu His Ile Cys Lys Leu Ile Asp
370 375 380
Thr Ile Pro Asp Asp Lys Leu Lys Leu Leu Asp Cys Gly Asn Glu Leu
385 390 395 400
Leu Gln Gln Arg Asn Ile Arg Arg Lys Leu Leu Thr Glu Val Asp Phe
405 410 415
Asn Lys Ser Asp Ala Ser Leu Leu Gly Ser Leu Trp Arg Tyr Arg Pro
420 425 430
Asp Ser Leu Asp Gly Pro Met Glu Gly Asp Ser Cys Pro Thr Gly Asn
435 440 445
Ser Met Lys Glu Leu Asn Phe Ser His Leu Pro Ser Asn Ser Val Ser
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Pro Gly Asp Cys Leu Leu Thr Thr Thr Leu Gly Lys Thr Gly Phe Ser
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Ala Thr Arg Lys Asn Leu Phe Glu Arg Pro Leu Phe Asn Thr His Leu
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500 505 510
Lys Lys Asn Glu Ser Ser Tyr Phe Pro Gly Asn Val Leu Thr Ser Thr
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Ala Val Lys Asp Gln Asn Lys His Thr Ala Ser Ile Asn Asp Leu Glu
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545 550 555 560
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565 570 575
Ser Lys Ser Ser Thr Ala Ala Tyr Gln Pro Ile Lys Glu Gly Arg Pro
580 585 590
Ile Lys Ser Val Ser Glu Arg Leu Ser Ser Ala Lys Thr Asp Cys Leu
595 600 605
Pro Val Ser Ser Thr Ala Gln Asn Ile Asn Phe Ser Glu Ser Ile Gln
610 615 620
Asn Tyr Thr Asp Lys Ser Ala Gln Asn Leu Ala Ser Arg Asn Leu Lys
625 630 635 640
His Glu Arg Phe Gln Ser Leu Ser Phe Pro His Thr Lys Glu Met Met
645 650 655
Lys Ile Phe His Lys Lys Phe Gly Leu His Asn Phe Arg Thr Asn Gln
660 665 670
Leu Glu Ala Ile Asn Ala Ala Leu Leu Gly Glu Asp Cys Phe Ile Leu
675 680 685
Met Pro Thr Gly Gly Gly Lys Ser Leu Cys Tyr Gln Leu Pro Ala Cys
690 695 700
Val Ser Pro Gly Val Thr Val Val Ile Ser Pro Leu Arg Ser Leu Ile
705 710 715 720
Val Asp Gln Val Gln Lys Leu Thr Ser Leu Asp Ile Pro Ala Thr Tyr
725 730 735
Leu Thr Gly Asp Lys Thr Asp Ser Glu Ala Thr Asn Ile Tyr Leu Gln
740 745 750
Leu Ser Lys Lys Asp Pro Ile Ile Lys Leu Leu Tyr Val Thr Pro Glu
755 760 765
Lys Ile Cys Ala Ser Asn Arg Leu Ile Ser Thr Leu Glu Asn Leu Tyr
770 775 780
Glu Arg Lys Leu Leu Ala Arg Phe Val Ile Asp Glu Ala His Cys Val
785 790 795 800
Ser Gln Trp Gly His Asp Phe Arg Gln Asp Tyr Lys Arg Met Asn Met
805 810 815
Leu Arg Gln Lys Phe Pro Ser Val Pro Val Met Ala Leu Thr Ala Thr
820 825 830
Ala Asn Pro Arg Val Gln Lys Asp Ile Leu Thr Gln Leu Lys Ile Leu
835 840 845
Arg Pro Gln Val Phe Ser Met Ser Phe Asn Arg His Asn Leu Lys Tyr
850 855 860
Tyr Val Leu Pro Lys Lys Pro Lys Lys Val Ala Phe Asp Cys Leu Glu
865 870 875 880
Trp Ile Arg Lys His His Pro Tyr Asp Ser Gly Ile Ile Tyr Cys Leu
885 890 895
Ser Arg Arg Glu Cys Asp Thr Met Ala Asp Thr Leu Gln Arg Asp Gly
900 905 910
Leu Ala Ala Leu Ala Tyr His Ala Gly Leu Ser Asp Ser Ala Arg Asp
915 920 925
Glu Val Gln Gln Lys Trp Ile Asn Gln Asp Gly Cys Gln Val Ile Cys
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Ala Thr Ile Ala Phe Gly Met Gly Ile Asp Lys Pro Asp Val Arg Phe
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Val Ile His Ala Ser Leu Pro Lys Ser Val Glu Gly Tyr Tyr Gln Glu
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Ser Gly Arg Ala Gly Arg Asp Gly Glu Ile Ser His Cys Leu Leu Phe
980 985 990
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1040 1045 1050
Phe Cys Lys Lys His Pro Asp Val Ser Cys Asp Asn Cys Cys Lys
1055 1060 1065
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Ile Val Arg Phe Val Gln Glu His Ser Ser Ser Gln Gly Met Arg
1085 1090 1095
Asn Ile Lys His Val Gly Pro Ser Gly Arg Phe Thr Met Asn Met
1100 1105 1110
Leu Val Asp Ile Phe Leu Gly Ser Lys Ser Ala Lys Ile Gln Ser
1115 1120 1125
Gly Ile Phe Gly Lys Gly Ser Ala Tyr Ser Arg His Asn Ala Glu
1130 1135 1140
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1145 1150 1155
Leu Tyr Ile Asn Ala Asn Asp Gln Ala Ile Ala Tyr Val Met Leu
1160 1165 1170
Gly Asn Lys Ala Gln Thr Val Leu Asn Gly Asn Leu Lys Val Asp
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Phe Met Glu Thr Glu Asn Ser Ser Ser Val Lys Lys Gln Lys Ala
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Leu Val Ala Lys Val Ser Gln Arg Glu Glu Met Val Lys Lys Cys
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Leu Gly Glu Leu Thr Glu Val Cys Lys Ser Leu Gly Lys Val Phe
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Gly Val His Tyr Phe Asn Ile Phe Asn Thr Val Thr Leu Lys Lys
1235 1240 1245
Leu Ala Glu Ser Leu Ser Ser Asp Pro Glu Val Leu Leu Gln Ile
1250 1255 1260
Asp Gly Val Thr Glu Asp Lys Leu Glu Lys Tyr Gly Ala Glu Val
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Asp Ser Ser Pro Gly Ile Ser Leu Ser Ser Ser Arg Gly Pro Gly
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Arg Ser Ala Ala Glu Glu Leu Asp Glu Glu Ile Pro Val Ser Ser
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His Tyr Phe Ala Ser Lys Thr Arg Asn Glu Arg Lys Arg Lys Lys
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Met Pro Ala Ser Gln Arg Ser Lys Arg Arg Lys Thr Ala Ser Ser
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Gly Ser Lys Ala Lys Gly Gly Ser Ala Thr Cys Arg Lys Ile Ser
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His Thr Ser Gln Ala Thr Ser Gly Ala Asn Ser Lys Leu Gly Ile
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Met Ala Pro Pro Lys Pro Ile Asn Arg Pro Phe Leu Lys Pro Ser
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Tyr Ala Phe Ser
1415
<210> 38
<211> 3861
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
atggctgctg ttcctcaaaa taatctacag gagcaactag aacgtcactc agccagaaca 60
cttaataata aattaagtct ttcaaaacca aaattttcag gtttcacttt taaaaagaaa 120
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acaaatcagc aaagggtcaa ggacttcttt aaaaatgctc cagcaggaca ggaaacacag 300
agaggtggat caaaatcatt attgccagat ttcttgcaga ctccgaagga agttgtatgc 360
actacccaaa acacaccaac tgtaaagaaa tcccgggata ctgctctcaa gaaattagaa 420
tttagttctt caccagattc tttaagtacc atcaatgatt gggatgatat ggatgacttt 480
gatacttctg agacttcaaa atcatttgtt acaccacccc aaagtcactt tgtaagagta 540
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cttttgtcaa aacctgagaa aatgagtatg caggagctga atccagaaac cagcacagac 1080
tgtgacgcta gacagataag tttacagcag cagcttattc atgtgatgga gcacatctgt 1140
aaattaattg atactattcc tgatgataaa ctgaaacttt tggattgtgg gaacgaactg 1200
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gtaagtagca actgggctga aacaccaaga ctaggaaaaa aaaatgaaag ctcttatttc 1560
ccaggaaatg ttctcacaag cactgctgtg aaagatcaga ataaacatac tgcttcaata 1620
aatgacttag aaagagaaac ccaaccttcc tatgatattg ataattttga catagatgac 1680
tttgatgatg atgatgactg ggaagacata atgcataatt tagcagccag caaatcttcc 1740
acagctgcct atcaacccat caaggaaggt cggccaatta aatcagtatc agaaagactt 1800
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catgagcgtt tccaaagtct tagttttcct catacaaagg aaatgatgaa gatttttcat 1980
aaaaaatttg gcctgcataa ttttagaact aatcagctag aggcgatcaa tgctgcactg 2040
cttggtgaag actgttttat cctgatgccg actggaggtg gtaagagttt gtgttaccag 2100
ctccctgcct gtgtttctcc tggggtcact gttgtcattt ctcccttgag atcacttatc 2160
gtagatcaag tccaaaagct gacttccttg gatattccag ctacatatct gacaggtgat 2220
aagactgact cagaagctac aaatatttac ctccagttat caaaaaaaga cccaatcata 2280
aaacttctat atgtcactcc agaaaagatc tgtgcaagta acagactcat ttctactctg 2340
gagaatctct atgagaggaa gctcttggca cgttttgtta ttgatgaagc acattgtgtc 2400
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tttccttctg ttccggtgat ggctcttacg gccacagcta atcccagggt acagaaggac 2520
atcctgactc agctgaagat tctcagacct caggtgttta gcatgagctt taacagacat 2580
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<210> 39
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Pro Ile Ala Glu Val His Ile Asn Glu Asp Ala Gln Glu Ser Asp
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Ser Leu Lys Thr His Leu Glu Asp Glu Arg Asp Asn Ser Glu Lys Lys
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Lys Asn Leu Glu Glu Ala Glu Leu His Ser Thr Glu Lys Val Pro Cys
275 280 285
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Leu Thr Gly Asp Lys Thr Asp Ser Glu Ala Thr Asn Ile Tyr Leu Gln
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Tyr Thr Tyr His Asp Val Thr Arg Leu Lys Arg Leu Ile Met Met Glu
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Lys Leu Gly Ile Met Ala Pro Pro Lys Pro Ile Asn Arg Pro Phe
1265 1270 1275
Leu Lys Pro Ser Tyr Ala Phe Ser
1280 1285
<210> 40
<211> 3129
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 40
atggagcaca tctgtaaatt aattgatact attcctgatg ataaactgaa acttttggat 60
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cattacttca atatttttaa taccgtcact ctcaagaagc ttgcagaatc tttatcttct 2640
gatcctgagg ttttgcttca aattgatggt gttactgaag acaaactgga aaaatatggt 2700
gcggaagtga tttcagtatt acagaaatac tctgaatgga catcgccagc tgaagacagt 2760
tccccaggga taagcctgtc cagcagcaga ggccccggaa gaagtgccgc tgaggagctc 2820
gacgaggaaa tacccgtatc ttcccactac tttgcaagta aaaccagaaa tgaaaggaag 2880
aggaaaaaga tgccagcctc ccaaaggtct aagaggagaa aaactgcttc cagtggttcc 2940
aaggcaaagg gggggtctgc cacatgtaga aagatatctt ccaaaacgaa atcctccagc 3000
atcattggat ccagttcagc ctcacatact tctcaagcga catcaggagc caatagcaaa 3060
ttggggatta tggctccacc gaagcctata aatagaccgt ttcttaagcc ttcatatgca 3120
ttctcataa 3129
<210> 41
<211> 1042
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 41
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1 5 10 15
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Arg Lys Leu Leu Thr Glu Val Asp Phe Asn Lys Ser Asp Ala Ser Leu
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Asp Ile Asp Asn Phe Asp Ile Asp Asp Phe Asp Asp Asp Asp Asp Trp
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Glu Asp Ile Met His Asn Leu Ala Ala Ser Lys Ser Ser Thr Ala Ala
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210 215 220
Leu Ser Ser Ala Lys Thr Asp Cys Leu Pro Val Ser Ser Thr Ala Gln
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Asn Ile Asn Phe Ser Glu Ser Ile Gln Asn Tyr Thr Asp Lys Ser Ala
245 250 255
Gln Asn Leu Ala Ser Arg Asn Leu Lys His Glu Arg Phe Gln Ser Leu
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Leu Leu Gly Glu Asp Cys Phe Ile Leu Met Pro Thr Gly Gly Gly Lys
305 310 315 320
Ser Leu Cys Tyr Gln Leu Pro Ala Cys Val Ser Pro Gly Val Thr Val
325 330 335
Val Ile Ser Pro Leu Arg Ser Leu Ile Val Asp Gln Val Gln Lys Leu
340 345 350
Thr Ser Leu Asp Ile Pro Ala Thr Tyr Leu Thr Gly Asp Lys Thr Asp
355 360 365
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370 375 380
Ile Lys Leu Leu Tyr Val Thr Pro Glu Lys Ile Cys Ala Ser Asn Arg
385 390 395 400
Leu Ile Ser Thr Leu Glu Asn Leu Tyr Glu Arg Lys Leu Leu Ala Arg
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485 490 495
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500 505 510
Tyr Asp Ser Gly Ile Ile Tyr Cys Leu Ser Arg Arg Glu Cys Asp Thr
515 520 525
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Gly Ile Asp Lys Pro Asp Val Arg Phe Val Ile His Ala Ser Leu Pro
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660 665 670
Asn Gly Phe Asn Pro Asp Phe Cys Lys Lys His Pro Asp Val Ser Cys
675 680 685
Asp Asn Cys Cys Lys Thr Lys Asp Tyr Lys Thr Arg Asp Val Thr Asp
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Asp Val Lys Ser Ile Val Arg Phe Val Gln Glu His Ser Ser Ser Gln
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Gly Met Arg Asn Ile Lys His Val Gly Pro Ser Gly Arg Phe Thr Met
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Asn Met Leu Val Asp Ile Phe Leu Gly Ser Lys Ser Ala Lys Ile Gln
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Ser Gly Ile Phe Gly Lys Gly Ser Ala Tyr Ser Arg His Asn Ala Glu
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Ser Arg Gly Pro Gly Arg Ser Ala Ala Glu Glu Leu Asp Glu Glu Ile
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Pro Val Ser Ser His Tyr Phe Ala Ser Lys Thr Arg Asn Glu Arg Lys
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His Thr Ser Gln Ala Thr Ser Gly Ala Asn Ser Lys Leu Gly Ile
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Met Ala Pro Pro Lys Pro Ile Asn Arg Pro Phe Leu Lys Pro Ser
1025 1030 1035
Tyr Ala Phe Ser
1040
<210> 42
<211> 3045
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 42
atggcggagt cttcggataa gctctatcga gtcgagtacg ccaagagcgg gcgcgcctct 60
tgcaagaaat gcagcgagag catccccaag gactcgctcc ggatggccat catggtgcag 120
tcgcccatgt ttgatggaaa agtcccacac tggtaccact tctcctgctt ctggaaggtg 180
ggccactcca tccggcaccc tgacgttgag gtggatgggt tctctgagct tcggtgggat 240
gaccagcaga aagtcaagaa gacagcggaa gctggaggag tgacaggcaa aggccaggat 300
ggaattggta gcaaggcaga gaagactctg ggtgactttg cagcagagta tgccaagtcc 360
aacagaagta cgtgcaaggg gtgtatggag aagatagaaa agggccaggt gcgcctgtcc 420
aagaagatgg tggacccgga gaagccacag ctaggcatga ttgaccgctg gtaccatcca 480
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gaaatctctt acctcaagaa attgaaggtt aaaaaacagg accgtatatt ccccccagaa 1080
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<210> 43
<211> 1014
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 43
Met Ala Glu Ser Ser Asp Lys Leu Tyr Arg Val Glu Tyr Ala Lys Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ala Ser Cys Lys Lys Cys Ser Glu Ser Ile Pro Lys Asp Ser
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Leu Arg Met Ala Ile Met Val Gln Ser Pro Met Phe Asp Gly Lys Val
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Asp Gln Gln Lys Val Lys Lys Thr Ala Glu Ala Gly Gly Val Thr Gly
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Lys Gly Gln Asp Gly Ile Gly Ser Lys Ala Glu Lys Thr Leu Gly Asp
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Phe Ala Ala Glu Tyr Ala Lys Ser Asn Arg Ser Thr Cys Lys Gly Cys
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Met Glu Lys Ile Glu Lys Gly Gln Val Arg Leu Ser Lys Lys Met Val
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Asp Pro Glu Lys Pro Gln Leu Gly Met Ile Asp Arg Trp Tyr His Pro
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Gly Cys Phe Val Lys Asn Arg Glu Glu Leu Gly Phe Arg Pro Glu Tyr
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Ser Ala Ser Gln Leu Lys Gly Phe Ser Leu Leu Ala Thr Glu Asp Lys
180 185 190
Glu Ala Leu Lys Lys Gln Leu Pro Gly Val Lys Ser Glu Gly Lys Arg
195 200 205
Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys Lys Ser
210 215 220
Lys Lys Glu Lys Asp Lys Asp Ser Lys Leu Glu Lys Ala Leu Lys Ala
225 230 235 240
Gln Asn Asp Leu Ile Trp Asn Ile Lys Asp Glu Leu Lys Lys Val Cys
245 250 255
Ser Thr Asn Asp Leu Lys Glu Leu Leu Ile Phe Asn Lys Gln Gln Val
260 265 270
Pro Ser Gly Glu Ser Ala Ile Leu Asp Arg Val Ala Asp Gly Met Val
275 280 285
Phe Gly Ala Leu Leu Pro Cys Glu Glu Cys Ser Gly Gln Leu Val Phe
290 295 300
Lys Ser Asp Ala Tyr Tyr Cys Thr Gly Asp Val Thr Ala Trp Thr Lys
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Cys Met Val Lys Thr Gln Thr Pro Asn Arg Lys Glu Trp Val Thr Pro
325 330 335
Lys Glu Phe Arg Glu Ile Ser Tyr Leu Lys Lys Leu Lys Val Lys Lys
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Gln Asp Arg Ile Phe Pro Pro Glu Thr Ser Ala Ser Val Ala Ala Thr
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370 375 380
Ser Ala Asp Lys Pro Leu Ser Asn Met Lys Ile Leu Thr Leu Gly Lys
385 390 395 400
Leu Ser Arg Asn Lys Asp Glu Val Lys Ala Met Ile Glu Lys Leu Gly
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Gly Lys Leu Thr Gly Thr Ala Asn Lys Ala Ser Leu Cys Ile Ser Thr
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Lys Lys Glu Val Glu Lys Met Asn Lys Lys Met Glu Glu Val Lys Glu
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Ser Thr Lys Ser Leu Gln Glu Leu Phe Leu Ala His Ile Leu Ser Pro
465 470 475 480
Trp Gly Ala Glu Val Lys Ala Glu Pro Val Glu Val Val Ala Pro Arg
485 490 495
Gly Lys Ser Gly Ala Ala Leu Ser Lys Lys Ser Lys Gly Gln Val Lys
500 505 510
Glu Glu Gly Ile Asn Lys Ser Glu Lys Arg Met Lys Leu Thr Leu Lys
515 520 525
Gly Gly Ala Ala Val Asp Pro Asp Ser Gly Leu Glu His Ser Ala His
530 535 540
Val Leu Glu Lys Gly Gly Lys Val Phe Ser Ala Thr Leu Gly Leu Val
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Asp Ile Val Lys Gly Thr Asn Ser Tyr Tyr Lys Leu Gln Leu Leu Glu
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Asp Asp Lys Glu Asn Arg Tyr Trp Ile Phe Arg Ser Trp Gly Arg Val
580 585 590
Gly Thr Val Ile Gly Ser Asn Lys Leu Glu Gln Met Pro Ser Lys Glu
595 600 605
Asp Ala Ile Glu His Phe Met Lys Leu Tyr Glu Glu Lys Thr Gly Asn
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Leu Glu Ile Asp Tyr Gly Gln Asp Glu Glu Ala Val Lys Lys Leu Thr
645 650 655
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660 665 670
Ile Lys Met Ile Phe Asp Val Glu Ser Met Lys Lys Ala Met Val Glu
675 680 685
Tyr Glu Ile Asp Leu Gln Lys Met Pro Leu Gly Lys Leu Ser Lys Arg
690 695 700
Gln Ile Gln Ala Ala Tyr Ser Ile Leu Ser Glu Val Gln Gln Ala Val
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Ser Gln Gly Ser Ser Asp Ser Gln Ile Leu Asp Leu Ser Asn Arg Phe
725 730 735
Tyr Thr Leu Ile Pro His Asp Phe Gly Met Lys Lys Pro Pro Leu Leu
740 745 750
Asn Asn Ala Asp Ser Val Gln Ala Lys Val Glu Met Leu Asp Asn Leu
755 760 765
Leu Asp Ile Glu Val Ala Tyr Ser Leu Leu Arg Gly Gly Ser Asp Asp
770 775 780
Ser Ser Lys Asp Pro Ile Asp Val Asn Tyr Glu Lys Leu Lys Thr Asp
785 790 795 800
Ile Lys Val Val Asp Arg Asp Ser Glu Glu Ala Glu Ile Ile Arg Lys
805 810 815
Tyr Val Lys Asn Thr His Ala Thr Thr His Asn Ala Tyr Asp Leu Glu
820 825 830
Val Ile Asp Ile Phe Lys Ile Glu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Arg Tyr
835 840 845
Lys Pro Phe Lys Gln Leu His Asn Arg Arg Leu Leu Trp His Gly Ser
850 855 860
Arg Thr Thr Asn Phe Ala Gly Ile Leu Ser Gln Gly Leu Arg Ile Ala
865 870 875 880
Pro Pro Glu Ala Pro Val Thr Gly Tyr Met Phe Gly Lys Gly Ile Tyr
885 890 895
Phe Ala Asp Met Val Ser Lys Ser Ala Asn Tyr Cys His Thr Ser Gln
900 905 910
Gly Asp Pro Ile Gly Leu Ile Leu Leu Gly Glu Val Ala Leu Gly Asn
915 920 925
Met Tyr Glu Leu Lys His Ala Ser His Ile Ser Lys Leu Pro Lys Gly
930 935 940
Lys His Ser Val Lys Gly Leu Gly Lys Thr Thr Pro Asp Pro Ser Ala
945 950 955 960
Asn Ile Ser Leu Asp Gly Val Asp Val Pro Leu Gly Thr Gly Ile Ser
965 970 975
Ser Gly Val Asn Asp Thr Ser Leu Leu Tyr Asn Glu Tyr Ile Val Tyr
980 985 990
Asp Ile Ala Gln Val Asn Leu Lys Tyr Leu Leu Lys Leu Lys Phe Asn
995 1000 1005
Phe Lys Thr Ser Leu Trp
1010
<210> 44
<211> 1851
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 44
atggtcggcc aactgagcga gggggccatt gcggccatca tgcagaaggg ggatacaaac 60
ataaagccca tcctccaagt catcaacatc cgtcccatta ctacggggaa tagtccgccg 120
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gcgaatcctg acatcccaga ggcctataag cttcgtggat ggtttgacgc agaaggacaa 1260
gccttagatg gtgtttccat ctctgatcta aagagcggcg gagtcggagg gagtaacacc 1320
aactggaaaa ccttgtatga ggtcaaatcc gagaacctgg gccaaggcga caagccggac 1380
tactttagtt ctgtggccac agtggtgtat cttcgcaaag agaactgcat gtaccaagcc 1440
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tacaacgacg agtctcgaat taaggccact gtgatggacg tgaagcccgt ggactacaga 1800
gagtatggcc gaaggctggt catgagcatc aggagaagtg cattgatgtg a 1851
<210> 45
<211> 616
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 45
Met Val Gly Gln Leu Ser Glu Gly Ala Ile Ala Ala Ile Met Gln Lys
1 5 10 15
Gly Asp Thr Asn Ile Lys Pro Ile Leu Gln Val Ile Asn Ile Arg Pro
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Ile Thr Thr Gly Asn Ser Pro Pro Arg Tyr Arg Leu Leu Met Ser Asp
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Gly Leu Asn Thr Leu Ser Ser Phe Met Leu Ala Thr Gln Leu Asn Pro
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Met Glu Leu Glu Val Leu Lys Ser Ala Glu Ala Val Gly Val Lys Ile
100 105 110
Gly Asn Pro Val Pro Tyr Asn Glu Gly Leu Gly Gln Pro Gln Val Ala
115 120 125
Pro Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro Ala Ala Ser Ser Arg Pro Gln Pro
130 135 140
Gln Asn Gly Ser Ser Gly Met Gly Ser Thr Val Ser Lys Ala Tyr Gly
145 150 155 160
Ala Ser Lys Thr Phe Gly Lys Ala Ala Gly Pro Ser Leu Ser His Thr
165 170 175
Ser Gly Gly Thr Gln Ser Lys Val Val Pro Ile Ala Ser Leu Thr Pro
180 185 190
Tyr Gln Ser Lys Trp Thr Ile Cys Ala Arg Val Thr Asn Lys Ser Gln
195 200 205
Ile Arg Thr Trp Ser Asn Ser Arg Gly Glu Gly Lys Leu Phe Ser Leu
210 215 220
Glu Leu Val Asp Glu Ser Gly Glu Ile Arg Ala Thr Ala Phe Asn Glu
225 230 235 240
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245 250 255
Phe Ser Lys Gly Thr Leu Lys Ile Ala Asn Lys Gln Phe Thr Ala Val
260 265 270
Lys Asn Asp Tyr Glu Met Thr Phe Asn Asn Glu Thr Ser Val Met Pro
275 280 285
Cys Glu Asp Asp His His Leu Pro Thr Val Gln Phe Asp Phe Thr Gly
290 295 300
Ile Asp Asp Leu Glu Asn Lys Ser Lys Asp Ser Leu Val Asp Ile Ile
305 310 315 320
Gly Ile Cys Lys Ser Tyr Glu Asp Ala Thr Lys Ile Thr Val Arg Ser
325 330 335
Asn Asn Arg Glu Val Ala Lys Arg Asn Ile Tyr Leu Met Asp Thr Ser
340 345 350
Gly Lys Val Val Thr Ala Thr Leu Trp Gly Glu Asp Ala Asp Lys Phe
355 360 365
Asp Gly Ser Arg Gln Pro Val Leu Ala Ile Lys Gly Ala Arg Val Ser
370 375 380
Asp Phe Gly Gly Arg Ser Leu Ser Val Leu Ser Ser Ser Thr Ile Ile
385 390 395 400
Ala Asn Pro Asp Ile Pro Glu Ala Tyr Lys Leu Arg Gly Trp Phe Asp
405 410 415
Ala Glu Gly Gln Ala Leu Asp Gly Val Ser Ile Ser Asp Leu Lys Ser
420 425 430
Gly Gly Val Gly Gly Ser Asn Thr Asn Trp Lys Thr Leu Tyr Glu Val
435 440 445
Lys Ser Glu Asn Leu Gly Gln Gly Asp Lys Pro Asp Tyr Phe Ser Ser
450 455 460
Val Ala Thr Val Val Tyr Leu Arg Lys Glu Asn Cys Met Tyr Gln Ala
465 470 475 480
Cys Pro Thr Gln Asp Cys Asn Lys Lys Val Ile Asp Gln Gln Asn Gly
485 490 495
Leu Tyr Arg Cys Glu Lys Cys Asp Thr Glu Phe Pro Asn Phe Lys Tyr
500 505 510
Arg Met Ile Leu Ser Val Asn Ile Ala Asp Phe Gln Glu Asn Gln Trp
515 520 525
Val Thr Cys Phe Gln Glu Ser Ala Glu Ala Ile Leu Gly Gln Asn Ala
530 535 540
Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Lys Asp Lys Asn Glu Gln Ala Phe Glu Glu
545 550 555 560
Val Phe Gln Asn Ala Asn Phe Arg Ser Phe Ile Phe Arg Val Arg Val
565 570 575
Lys Val Glu Thr Tyr Asn Asp Glu Ser Arg Ile Lys Ala Thr Val Met
580 585 590
Asp Val Lys Pro Val Asp Tyr Arg Glu Tyr Gly Arg Arg Leu Val Met
595 600 605
Ser Ile Arg Arg Ser Ala Leu Met
610 615
<210> 46
<211> 1812
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
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actacgggga atagtccgcc gcgttatcga ctgctcatga gtgatggatt gaacactcta 120
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aactgtgtat gccagattca cagatttatt gtgaacactc tgaaagacgg aaggagagta 240
gttatcttga tggaattaga agttttgaag tcagctgaag cagttggagt gaagattggc 300
aatccagtgc cctataatga aggactcggg cagccgcaag tagctcctcc agcgccagca 360
gccagcccag cagcaagcag caggccccag ccgcagaatg gaagctcggg aatgggttct 420
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tcacacactt ctgggggaac acagtccaaa gtggtgccca ttgccagcct cactccttac 540
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gagaactgca tgtaccaagc ctgcccgact caggactgca ataagaaagt gattgatcaa 1440
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gcattgatgt ga 1812
<210> 47
<211> 603
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
Met Gln Lys Gly Asp Thr Asn Ile Lys Pro Ile Leu Gln Val Ile Asn
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Ile Arg Pro Ile Thr Thr Gly Asn Ser Pro Pro Arg Tyr Arg Leu Leu
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Met Ser Asp Gly Leu Asn Thr Leu Ser Ser Phe Met Leu Ala Thr Gln
35 40 45
Leu Asn Pro Leu Val Glu Glu Glu Gln Leu Ser Ser Asn Cys Val Cys
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Val Ile Leu Met Glu Leu Glu Val Leu Lys Ser Ala Glu Ala Val Gly
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Val Lys Ile Gly Asn Pro Val Pro Tyr Asn Glu Gly Leu Gly Gln Pro
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Val Tyr Tyr Phe Ser Lys Gly Thr Leu Lys Ile Ala Asn Lys Gln Phe
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Asp Ile Ile Gly Ile Cys Lys Ser Tyr Glu Asp Ala Thr Lys Ile Thr
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Val Arg Ser Asn Asn Arg Glu Val Ala Lys Arg Asn Ile Tyr Leu Met
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Asp Thr Ser Gly Lys Val Val Thr Ala Thr Leu Trp Gly Glu Asp Ala
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Asp Lys Phe Asp Gly Ser Arg Gln Pro Val Leu Ala Ile Lys Gly Ala
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Leu Lys Ser Gly Gly Val Gly Gly Ser Asn Thr Asn Trp Lys Thr Leu
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Tyr Gln Ala Cys Pro Thr Gln Asp Cys Asn Lys Lys Val Ile Asp Gln
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Gln Asn Gly Leu Tyr Arg Cys Glu Lys Cys Asp Thr Glu Phe Pro Asn
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Val Arg Val Lys Val Glu Thr Tyr Asn Asp Glu Ser Arg Ile Lys Ala
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Thr Val Met Asp Val Lys Pro Val Asp Tyr Arg Glu Tyr Gly Arg Arg
580 585 590
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<210> 48
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 48
atggtcggcc aactgagcga gggggccatt gcggccatca tgcagaaggg ggatacaaac 60
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<210> 49
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
Met Val Gly Gln Leu Ser Glu Gly Ala Ile Ala Ala Ile Met Gln Lys
1 5 10 15
Gly Asp Thr Asn Ile Lys Pro Ile Leu Gln Val Ile Asn Ile Arg Pro
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Ile Thr Thr Gly Asn Ser Pro Pro Arg Tyr Arg Leu Leu Met Ser Asp
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Leu Val Glu Glu Glu Gln Leu Ser Ser Asn Cys Val Cys Gln Ile His
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Met Glu Leu Glu Val Leu Lys Ser Ala Glu Ala Val Gly Val Lys Ile
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Gly Asn Pro Val Pro Tyr Asn Glu Gly Leu Gly Gln Pro Gln Val Ala
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Pro Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro Ala Ala Ser Ser Arg Pro Gln Pro
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Gln Asn Gly Ser Ser Gly Met Gly Ser Thr Val Ser Lys Ala Tyr Gly
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Gly Ile Cys Lys Ser Tyr Glu Asp Ala Thr Lys Ile Thr Val Arg Ser
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Ala Asn Pro Asp Ile Pro Glu Ala Tyr Lys Leu Arg Gly Trp Phe Asp
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Ala Glu Gly Gln Ala Leu Asp Gly Val Ser Ile Ser Asp Leu Lys Ser
420 425 430
Gly Gly Val Gly Gly Ser Asn Thr Asn Trp Lys Thr Leu Tyr Glu Val
435 440 445
Lys Ser Glu Asn Leu Gly Gln Gly Asp Lys Val Asn Ile Ala Asp Phe
450 455 460
Gln Glu Asn Gln Trp Val Thr Cys Phe Gln Glu Ser Ala Glu Ala Ile
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Leu Gly Gln Asn Ala Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Lys Asp Lys Asn Glu
485 490 495
Gln Ala Phe Glu Glu Val Phe Gln Asn Ala Asn Phe Arg Ser Phe Ile
500 505 510
Phe Arg Val Arg Val Lys Val Glu Thr Tyr Asn Asp Glu Ser Arg Ile
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Lys Ala Thr Val Met Asp Val Lys Pro Val Asp Tyr Arg Glu Tyr Gly
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Arg Arg Leu Val Met Ser Ile Arg Arg Ser Ala Leu Met
545 550 555
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<211> 1020
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> DNA
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tga 1023
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 53
Met Ala Met Gln Met Gln Leu Glu Ala Asn Ala Asp Thr Ser Val Glu
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20 25 30
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85 90 95
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Ile Asp Thr Glu Gly Thr Phe Arg Pro Glu Arg Leu Leu Ala Val Ala
165 170 175
Glu Arg Tyr Gly Leu Ser Gly Ser Asp Val Leu Asp Asn Val Ala Tyr
180 185 190
Ala Arg Ala Phe Asn Thr Asp His Gln Thr Gln Leu Leu Tyr Gln Ala
195 200 205
Ser Ala Met Met Val Glu Ser Arg Tyr Ala Leu Leu Ile Val Asp Ser
210 215 220
Ala Thr Ala Leu Tyr Arg Thr Asp Tyr Ser Gly Arg Gly Glu Leu Ser
225 230 235 240
Ala Arg Gln Met His Leu Ala Arg Phe Leu Arg Met Leu Leu Arg Leu
245 250 255
Ala Asp Glu Phe Gly Val Ala Val Val Ile Thr Asn Gln Val Val Ala
260 265 270
Gln Val Asp Gly Ala Ala Met Phe Ala Ala Asp Pro Lys Lys Pro Ile
275 280 285
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Asp Ala Lys Asp
340
<210> 54
<211> 843
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 54
atggcaatgc agatgcagct tgaagcaaat gcagatactt cagtggaaga agaaagcttt 60
ggcccacaac ccatttcacg gttagagcag tgtggcataa atgccaacga tgtgaagaaa 120
ttggaagaag ctggattcca tactgtggag gctgttgcct atgcgccaaa gaaggagcta 180
ataaatatta agggaattag tgaagccaaa gctgataaaa ttctggctga ggcagctaaa 240
ttagttccaa tgggtttcac cactgcaact gaattccacc aaaggcggtc agagatcata 300
cagattacta ctggctccaa agagcttgac aaactacttc aaggtggaat tgagactgga 360
tctatcacag aaatgtttgg agaattccga actgggaaga cccagatctg tcatacgcta 420
gctgtcacct gccagcttcc cattgaccgg ggtggaggtg aaggaaaggc catgtacatt 480
gacactgagg gtacctttag gccagaacgg ctgctggcag tggctgagag gtatggtctc 540
tctggcagtg atgtcctgga taatgtagca tatgctcgag cgttcaacac agaccaccag 600
acccagctcc tttatcaagc atcagccatg atggtagaat ctaggtatgc actgcttatt 660
gtagacagtg ccaccgccct ttacagaaca gactactcgg gtcgaggtga gctttcagcc 720
aggcagatgc acttggccag gtttctgcgg atgcttctgc gactcgctga tgagattgta 780
tctgaggaaa ggaagagggg aaaccagaat ctgcaaaatc tacgactctc cctgtcttcc 840
tga 843
<210> 55
<211> 280
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 55
Met Ala Met Gln Met Gln Leu Glu Ala Asn Ala Asp Thr Ser Val Glu
1 5 10 15
Glu Glu Ser Phe Gly Pro Gln Pro Ile Ser Arg Leu Glu Gln Cys Gly
20 25 30
Ile Asn Ala Asn Asp Val Lys Lys Leu Glu Glu Ala Gly Phe His Thr
35 40 45
Val Glu Ala Val Ala Tyr Ala Pro Lys Lys Glu Leu Ile Asn Ile Lys
50 55 60
Gly Ile Ser Glu Ala Lys Ala Asp Lys Ile Leu Ala Glu Ala Ala Lys
65 70 75 80
Leu Val Pro Met Gly Phe Thr Thr Ala Thr Glu Phe His Gln Arg Arg
85 90 95
Ser Glu Ile Ile Gln Ile Thr Thr Gly Ser Lys Glu Leu Asp Lys Leu
100 105 110
Leu Gln Gly Gly Ile Glu Thr Gly Ser Ile Thr Glu Met Phe Gly Glu
115 120 125
Phe Arg Thr Gly Lys Thr Gln Ile Cys His Thr Leu Ala Val Thr Cys
130 135 140
Gln Leu Pro Ile Asp Arg Gly Gly Gly Glu Gly Lys Ala Met Tyr Ile
145 150 155 160
Asp Thr Glu Gly Thr Phe Arg Pro Glu Arg Leu Leu Ala Val Ala Glu
165 170 175
Arg Tyr Gly Leu Ser Gly Ser Asp Val Leu Asp Asn Val Ala Tyr Ala
180 185 190
Arg Ala Phe Asn Thr Asp His Gln Thr Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Ser
195 200 205
Ala Met Met Val Glu Ser Arg Tyr Ala Leu Leu Ile Val Asp Ser Ala
210 215 220
Thr Ala Leu Tyr Arg Thr Asp Tyr Ser Gly Arg Gly Glu Leu Ser Ala
225 230 235 240
Arg Gln Met His Leu Ala Arg Phe Leu Arg Met Leu Leu Arg Leu Ala
245 250 255
Asp Glu Ile Val Ser Glu Glu Arg Lys Arg Gly Asn Gln Asn Leu Gln
260 265 270
Asn Leu Arg Leu Ser Leu Ser Ser
275 280
<210> 56
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 56
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ccctggccag ccctccgctc cctccttcac aggaacctgg tcctcaggac acaccagcca 600
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ctttgcagca gcatcatcga cggccgcttc cgggagcaga agttccggct gaagcgctgt 1080
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<210> 57
<211> 552
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Met Ala Ala Pro Val Arg Leu Gly Arg Lys Arg Pro Leu Pro Ala Cys
1 5 10 15
Pro Asn Pro Leu Phe Val Arg Trp Leu Thr Glu Trp Arg Asp Glu Ala
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Thr Arg Ser Arg Arg Arg Thr Arg Phe Val Phe Gln Lys Ala Leu Arg
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Ser Leu Arg Arg Tyr Pro Leu Pro Leu Arg Ser Gly Lys Glu Ala Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Arg His Arg Thr Ser Gly Gly Asp His Ala Pro Asp Ser Pro
85 90 95
Ser Gly Glu Asn Ser Pro Ala Pro Gln Gly Arg Leu Ala Glu Val Gln
100 105 110
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Ser Tyr Trp Pro Ala Arg His Ser Gly Ala Arg Val Ile Leu Leu Val
130 135 140
Leu Tyr Arg Glu His Leu Asn Pro Asn Gly His His Phe Leu Thr Lys
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Glu Glu Leu Leu Gln Arg Cys Ala Gln Lys Ser Pro Arg Val Ala Pro
165 170 175
Gly Ser Ala Arg Pro Trp Pro Ala Leu Arg Ser Leu Leu His Arg Asn
180 185 190
Leu Val Leu Arg Thr His Gln Pro Ala Arg Tyr Ser Leu Thr Pro Glu
195 200 205
Gly Leu Glu Leu Ala Gln Lys Leu Ala Glu Ser Glu Gly Leu Ser Leu
210 215 220
Leu Asn Val Gly Ile Gly Pro Lys Glu Pro Pro Gly Glu Glu Thr Ala
225 230 235 240
Val Pro Gly Ala Ala Ser Ala Glu Leu Ala Ser Glu Ala Gly Val Gln
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Val Asp Ile Gly Glu Thr Arg Gly Gly Gly His Arg Pro Glu Leu Leu
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Leu Gln Arg Asn Leu Gly Pro Ala Leu Ser Arg Thr Leu Ser Gln Leu
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 59
Met Ala Ala Pro Val Arg Leu Gly Arg Lys Arg Pro Leu Pro Ala Cys
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Leu Gln Arg His Arg Thr Ser Gly Gly Asp His Ala Pro Asp Ser Pro
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Leu Asn Val Gly Ile Gly Pro Lys Glu Pro Pro Gly Glu Glu Thr Ala
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 60
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ggtttgggca aactaataaa aattttcgaa gatataccaa cgcttgaaga cctggctgaa 240
actcttaaaa aagaaaagtt aaaagtaaaa ggaccagccc tatcaagaaa gaggaagaag 300
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catgtgaagg ttttaaacac cagcttgaag gagaaattca atggaaagaa aatcatcatc 780
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<210> 61
<211> 785
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 61
Met Gly Lys Lys Tyr Lys Asn Ile Val Leu Leu Lys Gly Leu Glu Val
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Ile Asn Asp Tyr His Phe Arg Met Val Lys Ser Leu Leu Ser Asn Asp
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Thr Ala Met Gly Arg Ser Pro Ser Pro Lys Thr Ser Leu Ser Ala Pro
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Val Thr Pro Arg Arg Asn Val Leu Gln Lys Arg Pro Val Ile Val Lys
195 200 205
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Lys Lys Ile Met Phe His Ala Thr Val Ala Thr Gln Thr Gln Phe Phe
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His Val Lys Val Leu Asn Thr Ser Leu Lys Glu Lys Phe Asn Gly Lys
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Lys Ile Ile Ile Ile Ser Asp Tyr Leu Glu Tyr Asp Ser Leu Leu Glu
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Val Asn Glu Glu Ser Thr Val Ser Glu Ala Gly Pro Asn Gln Thr Phe
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Glu Val Pro Asn Lys Ile Ile Asn Arg Ala Lys Glu Thr Leu Lys Ile
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Val Ile His Ser His Ile Lys Val Ile Lys Thr Arg Lys Asn Lys Lys
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Asp Ile Leu Asn Pro Asp Ser Ser Met Glu Thr Ser Pro Asp Phe Phe
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Phe
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
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atgttctgcc tggaacaaga gaagaggtta cccttctcaa agcgcgaggg gccctatgga 780
ctcatcatct gcccctcgcg ggagctggcc cggcagaccc atggcatcct ggagtactac 840
tgccgcctgc tgcaggagga cagctcacca ctcctgcgct gcgccctctg cattgggggc 900
atgtccgtga aagagcagat ggagaccatc cgacacggtg tacacatgat ggtggccacc 960
ccggggcgcc tcatggattt gctgcagaag aagatggtca gcctagacat ctgtcgctac 1020
ctggccctgg acgaggctga ccgcatgatc gacatgggct tcgagggtga catccgtacc 1080
atcttctcct acttcaaggg ccagcgacag accctgctct tcagtgccac catgccgaag 1140
aagattcaga actttgctaa gagtgccctt gtaaagcctg tgaccatcaa tgtggggcgc 1200
gctggggctg ccagcctgga tgtcatccag gaggtagaat atgtgaagga ggaggccaag 1260
atggtgtacc tgctcgagtg cctgcagaag acacccccgc ctgtactcat ctttgcagag 1320
aagaaggcag acgtggacgc catccacgag tacctgctgc tcaagggggt tgaggccgta 1380
gccatccatg ggggcaaaga ccaggaggaa cggactaagg ccatcgaggc attccgggag 1440
ggcaagaagg atgtcctagt agccacagac gttgcctcca agggcctgga cttccctgcc 1500
atccagcacg tcatcaatta tgacatgcca gaggagattg agaactatgt acaccggatt 1560
ggccgcaccg ggcgctcggg aaacacaggc atcgccacta ccttcatcaa caaagcgtgt 1620
gatgagtcag tgctgatgga cctcaaagcg ctgctgctag aagccaagca gaaggtgccg 1680
cccgtgctgc aggtgctgca ttgcggggat gagtccatgc tggacattgg aggagagcgc 1740
ggctgtgcct tctgcggggg cctgggtcat cggatcactg actgccccaa actcgaggct 1800
atgcagacca agcaggtcag caacatcggt cgcaaggact acctggccca cagctccatg 1860
gacttctga 1869
<210> 69
<211> 622
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 69
Met Glu Glu Ser Glu Pro Glu Arg Lys Arg Ala Arg Thr Asp Glu Val
1 5 10 15
Pro Ala Gly Gly Ser Arg Ser Glu Ala Glu Asp Glu Asp Asp Glu Asp
20 25 30
Tyr Val Pro Tyr Val Pro Leu Arg Gln Arg Arg Gln Leu Leu Leu Gln
35 40 45
Lys Leu Leu Gln Arg Arg Arg Lys Gly Ala Ala Glu Glu Glu Gln Gln
50 55 60
Asp Ser Gly Ser Glu Pro Arg Gly Asp Glu Asp Asp Ile Pro Leu Gly
65 70 75 80
Pro Gln Ser Asn Val Ser Leu Leu Asp Gln His Gln His Leu Lys Glu
85 90 95
Lys Ala Glu Ala Arg Lys Glu Ser Ala Lys Glu Lys Gln Leu Lys Glu
100 105 110
Glu Glu Lys Ile Leu Glu Ser Val Ala Glu Gly Arg Ala Leu Met Ser
115 120 125
Val Lys Glu Met Ala Lys Gly Ile Thr Tyr Asp Asp Pro Ile Lys Thr
130 135 140
Ser Trp Thr Pro Pro Arg Tyr Val Leu Ser Met Ser Glu Glu Arg His
145 150 155 160
Glu Arg Val Arg Lys Lys Tyr His Ile Leu Val Glu Gly Asp Gly Ile
165 170 175
Pro Pro Pro Ile Lys Ser Phe Lys Glu Met Lys Phe Pro Ala Ala Ile
180 185 190
Leu Arg Gly Leu Lys Lys Lys Gly Ile His His Pro Thr Pro Ile Gln
195 200 205
Ile Gln Gly Ile Pro Thr Ile Leu Ser Gly Arg Asp Met Ile Gly Ile
210 215 220
Ala Phe Thr Gly Ser Gly Lys Thr Leu Val Phe Thr Leu Pro Val Ile
225 230 235 240
Met Phe Cys Leu Glu Gln Glu Lys Arg Leu Pro Phe Ser Lys Arg Glu
245 250 255
Gly Pro Tyr Gly Leu Ile Ile Cys Pro Ser Arg Glu Leu Ala Arg Gln
260 265 270
Thr His Gly Ile Leu Glu Tyr Tyr Cys Arg Leu Leu Gln Glu Asp Ser
275 280 285
Ser Pro Leu Leu Arg Cys Ala Leu Cys Ile Gly Gly Met Ser Val Lys
290 295 300
Glu Gln Met Glu Thr Ile Arg His Gly Val His Met Met Val Ala Thr
305 310 315 320
Pro Gly Arg Leu Met Asp Leu Leu Gln Lys Lys Met Val Ser Leu Asp
325 330 335
Ile Cys Arg Tyr Leu Ala Leu Asp Glu Ala Asp Arg Met Ile Asp Met
340 345 350
Gly Phe Glu Gly Asp Ile Arg Thr Ile Phe Ser Tyr Phe Lys Gly Gln
355 360 365
Arg Gln Thr Leu Leu Phe Ser Ala Thr Met Pro Lys Lys Ile Gln Asn
370 375 380
Phe Ala Lys Ser Ala Leu Val Lys Pro Val Thr Ile Asn Val Gly Arg
385 390 395 400
Ala Gly Ala Ala Ser Leu Asp Val Ile Gln Glu Val Glu Tyr Val Lys
405 410 415
Glu Glu Ala Lys Met Val Tyr Leu Leu Glu Cys Leu Gln Lys Thr Pro
420 425 430
Pro Pro Val Leu Ile Phe Ala Glu Lys Lys Ala Asp Val Asp Ala Ile
435 440 445
His Glu Tyr Leu Leu Leu Lys Gly Val Glu Ala Val Ala Ile His Gly
450 455 460
Gly Lys Asp Gln Glu Glu Arg Thr Lys Ala Ile Glu Ala Phe Arg Glu
465 470 475 480
Gly Lys Lys Asp Val Leu Val Ala Thr Asp Val Ala Ser Lys Gly Leu
485 490 495
Asp Phe Pro Ala Ile Gln His Val Ile Asn Tyr Asp Met Pro Glu Glu
500 505 510
Ile Glu Asn Tyr Val His Arg Ile Gly Arg Thr Gly Arg Ser Gly Asn
515 520 525
Thr Gly Ile Ala Thr Thr Phe Ile Asn Lys Ala Cys Asp Glu Ser Val
530 535 540
Leu Met Asp Leu Lys Ala Leu Leu Leu Glu Ala Lys Gln Lys Val Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Gln Val Leu His Cys Gly Asp Glu Ser Met Leu Asp Ile
565 570 575
Gly Gly Glu Arg Gly Cys Ala Phe Cys Gly Gly Leu Gly His Arg Ile
580 585 590
Thr Asp Cys Pro Lys Leu Glu Ala Met Gln Thr Lys Gln Val Ser Asn
595 600 605
Ile Gly Arg Lys Asp Tyr Leu Ala His Ser Ser Met Asp Phe
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<210> 70
<211> 1491
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 70
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ttgctgcaga agaagatggt cagcctagac atctgtcgct acctggccct ggacgaggct 660
gaccgcatga tcgacatggg cttcgagggt gacatccgta ccatcttctc ctacttcaag 720
ggccagcgac agaccctgct cttcagtgcc accatgccga agaagattca gaactttgct 780
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gatgtcatcc aggaggtaga atatgtgaag gaggaggcca agatggtgta cctgctcgag 900
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<210> 71
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 71
Met Ser Val Lys Glu Met Ala Lys Gly Ile Thr Tyr Asp Asp Pro Ile
1 5 10 15
Lys Thr Ser Trp Thr Pro Pro Arg Tyr Val Leu Ser Met Ser Glu Glu
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Gly Ile Pro Pro Pro Ile Lys Ser Phe Lys Glu Met Lys Phe Pro Ala
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Ala Ile Leu Arg Gly Leu Lys Lys Lys Gly Ile His His Pro Thr Pro
65 70 75 80
Ile Gln Ile Gln Gly Ile Pro Thr Ile Leu Ser Gly Arg Asp Met Ile
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Gly Ile Ala Phe Thr Gly Ser Gly Lys Thr Leu Val Phe Thr Leu Pro
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Val Ile Met Phe Cys Leu Glu Gln Glu Lys Arg Leu Pro Phe Ser Lys
115 120 125
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130 135 140
Arg Gln Thr His Gly Ile Leu Glu Tyr Tyr Cys Arg Leu Leu Gln Glu
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Asp Ser Ser Pro Leu Leu Arg Cys Ala Leu Cys Ile Gly Gly Met Ser
165 170 175
Val Lys Glu Gln Met Glu Thr Ile Arg His Gly Val His Met Met Val
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Ala Thr Pro Gly Arg Leu Met Asp Leu Leu Gln Lys Lys Met Val Ser
195 200 205
Leu Asp Ile Cys Arg Tyr Leu Ala Leu Asp Glu Ala Asp Arg Met Ile
210 215 220
Asp Met Gly Phe Glu Gly Asp Ile Arg Thr Ile Phe Ser Tyr Phe Lys
225 230 235 240
Gly Gln Arg Gln Thr Leu Leu Phe Ser Ala Thr Met Pro Lys Lys Ile
245 250 255
Gln Asn Phe Ala Lys Ser Ala Leu Val Lys Pro Val Thr Ile Asn Val
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Gly Arg Ala Gly Ala Ala Ser Leu Asp Val Ile Gln Glu Val Glu Tyr
275 280 285
Val Lys Glu Glu Ala Lys Met Val Tyr Leu Leu Glu Cys Leu Gln Lys
290 295 300
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Ala Ile His Glu Tyr Leu Leu Leu Lys Gly Val Glu Ala Val Ala Ile
325 330 335
His Gly Gly Lys Asp Gln Glu Glu Arg Thr Lys Ala Ile Glu Ala Phe
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Gly Asn Thr Gly Ile Ala Thr Thr Phe Ile Asn Lys Ala Cys Asp Glu
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Ser Val Leu Met Asp Leu Lys Ala Leu Leu Leu Glu Ala Lys Gln Lys
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435 440 445
Asp Ile Gly Gly Glu Arg Gly Cys Ala Phe Cys Gly Gly Leu Gly His
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Arg Ile Thr Asp Cys Pro Lys Leu Glu Ala Met Gln Thr Lys Gln Val
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Ser Asn Ile Gly Arg Lys Asp Tyr Leu Ala His Ser Ser Met Asp Phe
485 490 495
<210> 72
<211> 2541
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 72
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gatgacattc cgaataatca tattccaggt gatcatattc cagacaaggc aacagtgttt 1740
acagatgaag agtcctactc ttttgagagc agcaaattta caaggaccat ttcaccaccc 1800
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<210> 73
<211> 846
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 73
Met Gly Ile Gln Gly Leu Leu Gln Phe Ile Lys Glu Ala Ser Glu Pro
1 5 10 15
Ile His Val Arg Lys Tyr Lys Gly Gln Val Val Ala Val Asp Thr Tyr
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35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
Met Ala His Lys Val Ile Lys Ala Ala Arg Ser Gln Gly Val Asp Cys
130 135 140
Leu Val Ala Pro Tyr Glu Ala Asp Ala Gln Leu Ala Tyr Leu Asn Lys
145 150 155 160
Ala Gly Ile Val Gln Ala Ile Ile Thr Glu Asp Ser Asp Leu Leu Ala
165 170 175
Phe Gly Cys Lys Lys Val Ile Leu Lys Met Asp Gln Phe Gly Asn Gly
180 185 190
Leu Glu Ile Asp Gln Ala Arg Leu Gly Met Cys Arg Gln Leu Gly Asp
195 200 205
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210 215 220
Asp Tyr Leu Ser Ser Leu Arg Gly Ile Gly Leu Ala Lys Ala Cys Lys
225 230 235 240
Val Leu Arg Leu Ala Asn Asn Pro Asp Ile Val Lys Val Ile Lys Lys
245 250 255
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260 265 270
Asn Gly Phe Ile Arg Ala Asn Asn Thr Phe Leu Tyr Gln Leu Val Phe
275 280 285
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290 295 300
Val Asp Pro Glu Thr Leu Ser Tyr Ala Gly Gln Tyr Val Asp Asp Ser
305 310 315 320
Ile Ala Leu Gln Ile Ala Leu Gly Asn Lys Asp Ile Asn Thr Phe Glu
325 330 335
Gln Ile Asp Asp Tyr Asn Pro Asp Thr Ala Met Pro Ala His Ser Arg
340 345 350
Ser His Ser Trp Asp Asp Lys Thr Cys Gln Lys Ser Ala Asn Val Ser
355 360 365
Ser Ile Trp His Arg Asn Tyr Ser Pro Arg Pro Glu Ser Gly Thr Val
370 375 380
Ser Asp Ala Pro Gln Leu Lys Glu Asn Pro Ser Thr Val Gly Val Glu
385 390 395 400
Arg Val Ile Ser Thr Lys Gly Leu Asn Leu Pro Arg Lys Ser Ser Ile
405 410 415
Val Lys Arg Pro Arg Ser Ala Glu Leu Ser Glu Asp Asp Leu Leu Ser
420 425 430
Gln Tyr Ser Leu Ser Phe Thr Lys Lys Thr Lys Lys Asn Ser Ser Glu
435 440 445
Gly Asn Lys Ser Leu Ser Phe Ser Glu Val Phe Val Pro Asp Leu Val
450 455 460
Asn Gly Pro Thr Asn Lys Lys Ser Val Ser Thr Pro Pro Arg Thr Arg
465 470 475 480
Asn Lys Phe Ala Thr Phe Leu Gln Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gly Ala
485 490 495
Val Val Val Pro Gly Thr Arg Ser Arg Phe Phe Cys Ser Ser Asp Ser
500 505 510
Thr Asp Cys Val Ser Asn Lys Val Ser Ile Gln Pro Leu Asp Glu Thr
515 520 525
Ala Val Thr Asp Lys Glu Asn Asn Leu His Glu Ser Glu Tyr Gly Asp
530 535 540
Gln Glu Gly Lys Arg Leu Val Asp Thr Asp Val Ala Arg Asn Ser Ser
545 550 555 560
Asp Asp Ile Pro Asn Asn His Ile Pro Gly Asp His Ile Pro Asp Lys
565 570 575
Ala Thr Val Phe Thr Asp Glu Glu Ser Tyr Ser Phe Glu Ser Ser Lys
580 585 590
Phe Thr Arg Thr Ile Ser Pro Pro Thr Leu Gly Thr Leu Arg Ser Cys
595 600 605
Phe Ser Trp Ser Gly Gly Leu Gly Asp Phe Ser Arg Thr Pro Ser Pro
610 615 620
Ser Pro Ser Thr Ala Leu Gln Gln Phe Arg Arg Lys Ser Asp Ser Pro
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645 650 655
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660 665 670
Ser Ser Gln Ser Gln Glu Ser Gly Glu Phe Ser Leu Gln Ser Ser Asn
675 680 685
Ala Ser Lys Leu Ser Gln Cys Ser Ser Lys Asp Ser Asp Ser Glu Glu
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Ser Asp Cys Asn Ile Lys Leu Leu Asp Ser Gln Ser Asp Gln Thr Ser
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755 760 765
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 74
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aaatttgcaa catttttaca aaggaaaaat gaagaaagtg gtgcagttgt ggttccaggg 1500
accagaagca ggtttttttg cagttcagat tctactgact gtgtatcaaa caaagtgagc 1560
atccagcctc tggatgaaac tgctgtcaca gataaagaga acaatctgca tgaatcagag 1620
tatggagacc aagaaggcaa gagactggtt gacacagatg tagcacgtaa ttcaagtgat 1680
gacattccga ataatcatat tccaggtgat catattccag acaaggcaac agtgtttaca 1740
gatgaagagt cctactcttt tgagagcagc aaatttacaa ggaccatttc accacccact 1800
ttgggaacac taagaagttg ttttagttgg tctggaggtc ttggagattt ttcaagaacg 1860
ccgagcccct ctccaagcac agcattgcag cagttccgaa gaaagagcga ttcccccacc 1920
tctttgcctg agaataatat gtctgatgtg tcgcagttaa agagcgagga gtccagtgac 1980
gatgagtctc atcccttacg agaagaggca tgttcttcac agtcccagga aagtggagaa 2040
ttctcactgc agagttcaaa tgcatcaaag ctttctcagt gctctagtaa ggactctgat 2100
tcagaggaat ctgattgcaa tattaagtta cttgacagtc aaagtgacca gacctccaag 2160
ctacgtttat ctcatttctc aaaaaaagac acacctctaa ggaacaaggt tcctgggcta 2220
tataagtcca gttctgcaga ctctctttct acaaccaaga tcaaacctct aggacctgcc 2280
agagccagtg ggctgagcaa gaagccggca agcatccaga agagaaagca tcataatgcc 2340
gagaacaagc cggggttaca gatcaaactc aatgagctct ggaaaaactt tggatttaaa 2400
aaagattctg aaaagcttcc tccttgtaag aaacccctgt ccccagtcag agataacatc 2460
caactaactc cagaagcgga agaggatata tttaacaaac ctgaatgtgg ccgtgttcaa 2520
agagcaatat tccagtaa 2538
<210> 75
<211> 845
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 75
Met Gly Ile Gln Gly Leu Leu Gln Phe Ile Lys Glu Ala Ser Glu Pro
1 5 10 15
Ile His Val Arg Lys Tyr Lys Gly Gln Val Val Ala Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Cys Trp Leu His Lys Gly Ala Ile Ala Cys Ala Glu Lys Leu Ala Lys
35 40 45
Gly Glu Pro Thr Asp Arg Tyr Val Gly Phe Cys Met Lys Phe Val Asn
50 55 60
Met Leu Leu Ser His Gly Ile Lys Pro Ile Leu Val Phe Asp Gly Cys
65 70 75 80
Thr Leu Pro Ser Lys Lys Glu Val Glu Arg Ser Arg Arg Glu Arg Arg
85 90 95
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100 105 110
Ser Glu Ala Arg Glu Cys Phe Thr Arg Ser Ile Asn Ile Thr His Ala
115 120 125
Met Ala His Lys Val Ile Lys Ala Ala Arg Ser Gln Gly Val Asp Cys
130 135 140
Leu Val Ala Pro Tyr Glu Ala Asp Ala Gln Leu Ala Tyr Leu Asn Lys
145 150 155 160
Ala Gly Ile Val Gln Ala Ile Ile Thr Glu Asp Ser Asp Leu Leu Ala
165 170 175
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180 185 190
Leu Glu Ile Asp Gln Ala Arg Leu Gly Met Cys Arg Gln Leu Gly Asp
195 200 205
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210 215 220
Asp Tyr Leu Ser Ser Leu Arg Gly Ile Gly Leu Ala Lys Ala Cys Lys
225 230 235 240
Val Leu Arg Leu Ala Asn Asn Pro Asp Ile Val Lys Val Ile Lys Lys
245 250 255
Ile Gly His Tyr Leu Lys Met Asn Ile Thr Val Pro Glu Asp Tyr Ile
260 265 270
Asn Gly Phe Ile Arg Ala Asn Asn Thr Phe Leu Tyr Gln Leu Val Phe
275 280 285
Asp Pro Ile Lys Arg Lys Leu Ile Pro Leu Asn Ala Tyr Glu Asp Asp
290 295 300
Val Asp Pro Glu Thr Leu Ser Tyr Ala Gly Gln Tyr Val Asp Asp Ser
305 310 315 320
Ile Ala Leu Gln Ile Ala Leu Gly Asn Lys Asp Ile Asn Thr Phe Glu
325 330 335
Gln Ile Asp Asp Tyr Asn Pro Asp Thr Ala Met Pro Ala His Ser Arg
340 345 350
Ser His Ser Trp Asp Asp Lys Thr Cys Gln Lys Ser Ala Asn Val Ser
355 360 365
Ser Ile Trp His Arg Asn Tyr Ser Pro Arg Pro Glu Ser Gly Thr Val
370 375 380
Ser Asp Ala Pro Gln Leu Lys Glu Asn Pro Ser Thr Val Gly Val Glu
385 390 395 400
Arg Val Ile Ser Thr Lys Gly Leu Asn Leu Pro Arg Lys Ser Ser Ile
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Asn Lys Ser Leu Ser Phe Ser Glu Val Phe Val Pro Asp Leu Val Asn
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Lys Phe Ala Thr Phe Leu Gln Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gly Ala Val
485 490 495
Val Val Pro Gly Thr Arg Ser Arg Phe Phe Cys Ser Ser Asp Ser Thr
500 505 510
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515 520 525
Val Thr Asp Lys Glu Asn Asn Leu His Glu Ser Glu Tyr Gly Asp Gln
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595 600 605
Ser Trp Ser Gly Gly Leu Gly Asp Phe Ser Arg Thr Pro Ser Pro Ser
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<210> 76
<211> 2412
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 76
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gcttgtgctg aaaaactagc caaaggtgaa cctactgata ggtatgtagg attttgtatg 180
aaatttgtaa atatgttact atctcatggg atcaagccta ttctcgtatt tgatggatgt 240
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cggtctatca atatcacaca tgccatggcc cacaaagtaa ttaaagctgc ccggtctcag 420
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accttcctct atcagctagt ttttgatccc atcaaaagga aacttattcc tctgaacgcc 900
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gatgacattc cgaataatca tattccaggt gatcatattc cagacaaggc aacagtgttt 1740
acagatgaag agtcctactc ttttgagagc agcaaattta caaggaccat ttcaccaccc 1800
actttgggaa cactaagaag ttgttttagt tggtctggag gtcttggaga tttttcaaga 1860
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<210> 77
<211> 803
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 77
Met Gly Ile Gln Gly Leu Leu Gln Phe Ile Lys Glu Ala Ser Glu Pro
1 5 10 15
Ile His Val Arg Lys Tyr Lys Gly Gln Val Val Ala Val Asp Thr Tyr
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Cys Trp Leu His Lys Gly Ala Ile Ala Cys Ala Glu Lys Leu Ala Lys
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50 55 60
Met Leu Leu Ser His Gly Ile Lys Pro Ile Leu Val Phe Asp Gly Cys
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Met Ala His Lys Val Ile Lys Ala Ala Arg Ser Gln Gly Val Asp Cys
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Leu Val Ala Pro Tyr Glu Ala Asp Ala Gln Leu Ala Tyr Leu Asn Lys
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Asn Gly Phe Ile Arg Ala Asn Asn Thr Phe Leu Tyr Gln Leu Val Phe
275 280 285
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Gln Ile Asp Asp Tyr Asn Pro Asp Thr Ala Met Pro Ala His Ser Arg
340 345 350
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355 360 365
Ser Ile Trp His Arg Asn Tyr Ser Pro Arg Pro Glu Ser Gly Thr Val
370 375 380
Ser Asp Ala Pro Gln Leu Lys Glu Asn Pro Ser Thr Val Gly Val Glu
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Arg Val Ile Ser Thr Lys Gly Leu Asn Leu Pro Arg Lys Ser Ser Ile
405 410 415
Val Lys Arg Pro Arg Ser Ala Glu Leu Ser Glu Asp Asp Leu Leu Ser
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Gln Tyr Ser Leu Ser Phe Thr Lys Lys Thr Lys Lys Asn Ser Ser Glu
435 440 445
Gly Asn Lys Ser Leu Ser Phe Ser Glu Val Phe Val Pro Asp Leu Val
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Asn Lys Phe Ala Thr Phe Leu Gln Arg Lys Asn Glu Glu Ser Gly Ala
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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580 585 590
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595 600 605
Phe Ser Trp Ser Gly Gly Leu Gly Asp Phe Ser Arg Thr Pro Ser Pro
610 615 620
Ser Pro Ser Thr Ala Leu Gln Gln Phe Arg Arg Lys Ser Asp Ser Pro
625 630 635 640
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645 650 655
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Ser Ser Gln Ser Gln Glu Ser Gly Glu Phe Ser Leu Gln Ser Ser Asn
675 680 685
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Ser Asp Cys Asn Ile Lys Leu Leu Asp Ser Gln Ser Asp Gln Thr Ser
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Lys Leu Arg Leu Ser His Phe Ser Lys Lys Asp Thr Pro Leu Arg Asn
725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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<210> 78
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<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 78
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ggagactgca catctgacac ttggataata gataaagatt ttggatattt gattctgtat 360
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atggcattct cattgtttca ccgtattagc aaatctgcta ctagacagaa gacacagctt 1140
gcttctttgc cacaaataat tgaggaagag aaaacttgta aatattgttc acaaattggc 1200
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gtgatgctgc ccaaaataga agaagaaacc cagcatctga agcaaacaca cttagaatat 1320
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caccaaaata tctggctaat gcctgcttcg gaaatggaga agagtggcag ttgcattgga 1440
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acaacagtaa cttgtttatt agacagaaac ttgtcggtcc ttccagaatc aactttgttc 1680
agattagacc aagaagaaaa aaattgtgat atagataccc cattaggaaa tctttccaaa 1740
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taa 3183
<210> 79
<211> 1060
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 79
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Glu Glu Ala Glu Leu Pro Ala Glu Leu Phe Gln Lys Lys Val Val Ala
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Ser Phe Pro Arg Thr Val Leu Ser Thr Gly Met Asp Asn Arg Tyr Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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165 170 175
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195 200 205
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245 250 255
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275 280 285
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Ser Val Met Leu Leu Asp Phe Ile Gln His Ile Met Lys Ser Ser Pro
65 70 75 80
Leu Met Phe Val Asn Val Ser Gly Ser His Glu Ala Lys Gly Ser Cys
85 90 95
Ile Glu Phe Ser Asn Trp Ile Ile Thr Arg Leu Leu Arg Ile Ala Ala
100 105 110
Thr Pro Ser Cys His Leu Leu His Lys Lys Ile Cys Glu Val Ile Cys
115 120 125
Ser Leu Leu Phe Leu Phe Lys Ser Lys Ser Pro Ala Ile Phe Gly Val
130 135 140
Leu Thr Lys Glu Leu Leu Gln Leu Phe Glu Asp Leu Val Tyr Leu His
145 150 155 160
Arg Arg Asn Val Met Gly His Ala Val Glu Trp Pro Val Val Met Ser
165 170 175
Arg Phe Leu Ser Gln Leu Asp Glu His Met Gly Tyr Leu Gln Ser Ala
180 185 190
Pro Leu Gln Leu Met Ser Met Gln Asn Leu Glu Phe Ile Glu Val Thr
195 200 205
Leu Leu Met Val Leu Thr Arg Ile Ile Ala Ile Val Phe Phe Arg Arg
210 215 220
Gln Glu Leu Leu Leu Trp Gln Ile Gly Cys Val Leu Leu Glu Tyr Gly
225 230 235 240
Ser Pro Lys Ile Lys Ser Leu Ala Ile Ser Phe Leu Thr Glu Leu Phe
245 250 255
Gln Leu Gly Gly Leu Pro Ala Gln Pro Ala Ser Thr Phe Phe Ser Ser
260 265 270
Phe Leu Glu Leu Leu Lys His Leu Val Glu Met Asp Thr Asp Gln Leu
275 280 285
Lys Leu Tyr Glu Glu Pro Leu Ser Lys Leu Ile Lys Thr Leu Phe Pro
290 295 300
Phe Glu Ala Glu Ala Tyr Arg Asn Ile Glu Pro Val Tyr Leu Asn Met
305 310 315 320
Leu Leu Glu Lys Leu Cys Val Met Phe Glu Asp Gly Val Leu Met Arg
325 330 335
Leu Lys Ser Asp Leu Leu Lys Ala Ala Leu Cys His Leu Leu Gln Tyr
340 345 350
Phe Leu Lys Phe Val Pro Ala Gly Tyr Glu Ser Ala Leu Gln Val Arg
355 360 365
Lys Val Tyr Val Arg Asn Ile Cys Lys Ala Leu Leu Asp Val Leu Gly
370 375 380
Ile Glu Val Asp Ala Glu Tyr Leu Leu Gly Pro Leu Tyr Ala Ala Leu
385 390 395 400
Lys Met Glu Ser Met Glu Ile Ile Glu Glu Ile Gln Cys Gln Thr Gln
405 410 415
Gln Glu Asn Leu Ser Ser Asn Ser Asp Gly Ile Ser Pro Lys Arg Arg
420 425 430
Arg Leu Ser Ser Ser Leu Asn Pro Ser Lys Arg Ala Pro Lys Gln Thr
435 440 445
Glu Glu Ile Lys His Val Asp Met Asn Gln Lys Ser Ile Leu Trp Ser
450 455 460
Ala Leu Lys Gln Lys Ala Glu Ser Leu Gln Ile Ser Leu Glu Tyr Ser
465 470 475 480
Gly Leu Lys Asn Pro Val Ile Glu Met Leu Glu Gly Ile Ala Val Val
485 490 495
Leu Gln Leu Thr Ala Leu Cys Thr Val His Cys Ser His Gln Asn Met
500 505 510
Asn Cys Arg Thr Phe Lys Asp Cys Gln His Lys Ser Lys Lys Lys Pro
515 520 525
Ser Val Val Ile Thr Trp Met Ser Leu Asp Phe Tyr Thr Lys Val Leu
530 535 540
Lys Ser Cys Arg Ser Leu Leu Glu Ser Val Gln Lys Leu Asp Leu Glu
545 550 555 560
Ala Thr Ile Asp Lys Val Val Lys Ile Tyr Asp Ala Leu Ile Tyr Met
565 570 575
Gln Val Asn Ser Ser Phe Glu Asp His Ile Leu Glu Asp Leu Cys Gly
580 585 590
Met Leu Ser Leu Pro Trp Ile Tyr Ser His Ser Asp Asp Gly Cys Leu
595 600 605
Lys Leu Thr Thr Phe Ala Ala Asn Leu Leu Thr Leu Ser Cys Arg Ile
610 615 620
Ser Asp Ser Tyr Ser Pro Gln Ala Gln Ser Arg Cys Val Phe Leu Leu
625 630 635 640
Thr Leu Phe Pro Arg Arg Ile Phe Leu Glu Trp Arg Thr Ala Val Tyr
645 650 655
Asn Trp Ala Leu Gln Ser Ser His Glu Val Ile Arg Ala Ser Cys Val
660 665 670
Ser Gly Phe Phe Ile Leu Leu Gln Gln Gln Asn Ser Cys Asn Arg Val
675 680 685
Pro Lys Ile Leu Ile Asp Lys Val Lys Asp Asp Ser Asp Ile Val Lys
690 695 700
Lys Glu Phe Ala Ser Ile Leu Gly Gln Leu Val Cys Thr Leu His Gly
705 710 715 720
Met Phe Tyr Leu Thr Ser Ser Leu Thr Glu Pro Phe Ser Glu His Gly
725 730 735
His Val Asp Leu Phe Cys Arg Asn Leu Lys Ala Thr Ser Gln His Glu
740 745 750
Cys Ser Ser Ser Gln Leu Lys Ala Ser Val Cys Lys Pro Phe Leu Phe
755 760 765
Leu Leu Lys Lys Lys Ile Pro Ser Pro Val Lys Leu Ala Phe Ile Asp
770 775 780
Asn Leu His His Leu Cys Lys His Leu Asp Phe Arg Glu Asp Glu Thr
785 790 795 800
Asp Val Lys Ala Val Leu Gly Thr Leu Leu Asn Leu Met Glu Asp Pro
805 810 815
Asp Lys Asp Val Arg Val Ala Phe Ser Gly Asn Ile Lys His Ile Leu
820 825 830
Glu Ser Leu Asp Ser Glu Asp Gly Phe Ile Lys Glu Leu Phe Val Leu
835 840 845
Arg Met Lys Glu Ala Tyr Thr His Ala Gln Ile Ser Arg Asn Asn Glu
850 855 860
Leu Lys Asp Thr Leu Ile Leu Thr Thr Gly Asp Ile Gly Arg Ala Ala
865 870 875 880
Lys Gly Asp Leu Val Pro Phe Ala Leu Leu His Leu Leu His Cys Leu
885 890 895
Leu Ser Lys Ser Ala Ser Val Ser Gly Ala Ala Tyr Thr Glu Ile Arg
900 905 910
Ala Leu Val Ala Ala Lys Ser Val Lys Leu Gln Ser Phe Phe Ser Gln
915 920 925
Tyr Lys Lys Pro Ile Cys Gln Phe Leu Val Glu Ser Leu His Ser Ser
930 935 940
Gln Met Thr Ala Leu Pro Asn Thr Pro Cys Gln Asn Ala Asp Val Arg
945 950 955 960
Lys Gln Asp Val Ala His Gln Arg Glu Met Ala Leu Asn Thr Leu Ser
965 970 975
Glu Ile Ala Asn Val Phe Asp Phe Pro Asp Leu Asn Arg Phe Leu Thr
980 985 990
Arg Thr Leu Gln Val Leu Leu Pro Asp Leu Ala Ala Lys Ala Ser Pro
995 1000 1005
Ala Ala Ser Ala Leu Ile Arg Thr Leu Gly Lys Gln Leu Asn Val
1010 1015 1020
Asn Arg Arg Glu Ile Leu Ile Asn Asn Phe Lys Tyr Ile Phe Ser
1025 1030 1035
His Leu Val Cys Ser Cys Ser Lys Asp Glu Leu Glu Arg Ala Leu
1040 1045 1050
His Tyr Leu Lys Asn Glu Thr Glu Ile Glu Leu Gly Ser Leu Leu
1055 1060 1065
Arg Gln Asp Phe Gln Gly Leu His Asn Glu Leu Leu Leu Arg Ile
1070 1075 1080
Gly Glu His Tyr Gln Gln Val Phe Asn Gly Leu Ser Ile Leu Ala
1085 1090 1095
Ser Phe Ala Ser Ser Asp Asp Pro Tyr Gln Gly Pro Arg Asp Ile
1100 1105 1110
Ile Ser Pro Glu Leu Met Ala Asp Tyr Leu Gln Pro Lys Leu Leu
1115 1120 1125
Gly Ile Leu Ala Phe Phe Asn Met Gln Leu Leu Ser Ser Ser Val
1130 1135 1140
Gly Ile Glu Asp Lys Lys Met Ala Leu Asn Ser Leu Met Ser Leu
1145 1150 1155
Met Lys Leu Met Gly Pro Lys His Val Ser Ser Val Arg Val Lys
1160 1165 1170
Met Met Thr Thr Leu Arg Thr Gly Leu Arg Phe Lys Asp Asp Phe
1175 1180 1185
Pro Glu Leu Cys Cys Arg Ala Trp Asp Cys Phe Val Arg Cys Leu
1190 1195 1200
Asp His Ala Cys Leu Gly Ser Leu Leu Ser His Val Ile Val Ala
1205 1210 1215
Leu Leu Pro Leu Ile His Ile Gln Pro Lys Glu Thr Ala Ala Ile
1220 1225 1230
Phe His Tyr Leu Ile Ile Glu Asn Arg Asp Ala Val Gln Asp Phe
1235 1240 1245
Leu His Glu Ile Tyr Phe Leu Pro Asp His Pro Glu Leu Lys Lys
1250 1255 1260
Ile Lys Ala Val Leu Gln Glu Tyr Arg Lys Glu Thr Ser Glu Ser
1265 1270 1275
Thr Asp Leu Gln Thr Thr Leu Gln Leu Ser Met Lys Ala Ile Gln
1280 1285 1290
His Glu Asn Val Asp Val Arg Ile His Ala Leu Thr Ser Leu Lys
1295 1300 1305
Glu Thr Leu Tyr Lys Asn Gln Glu Lys Leu Ile Lys Tyr Ala Thr
1310 1315 1320
Asp Ser Glu Thr Val Glu Pro Ile Ile Ser Gln Leu Val Thr Val
1325 1330 1335
Leu Leu Lys Gly Cys Gln Asp Ala Asn Ser Gln Ala Arg Leu Leu
1340 1345 1350
Cys Gly Glu Cys Leu Gly Glu Leu Gly Ala Ile Asp Pro Gly Arg
1355 1360 1365
Leu Asp Phe Ser Thr Thr Glu Thr Gln Gly Lys Asp Phe Thr Phe
1370 1375 1380
Val Thr Gly Val Glu Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Gly Leu Leu Met
1385 1390 1395
Glu Leu Thr Arg Ala Tyr Leu Ala Tyr Ala Asp Asn Ser Arg Ala
1400 1405 1410
Gln Asp Ser Ala Ala Tyr Ala Ile Gln Glu Leu Leu Ser Ile Tyr
1415 1420 1425
Asp Cys Arg Glu Met Glu Thr Asn Gly Pro Gly His Gln Leu Trp
1430 1435 1440
Arg Arg Phe Pro Glu His Val Arg Glu Ile Leu Glu Pro His Leu
1445 1450 1455
Asn Thr Arg Tyr Lys Ser Ser Gln Lys Ser Thr Asp Trp Ser Gly
1460 1465 1470
Val Lys Lys Pro Ile Tyr Leu Ser Lys Leu Gly Ser Asn Phe Ala
1475 1480 1485
Glu Trp Ser Ala Ser Trp Ala Gly Tyr Leu Ile Thr Lys Val Arg
1490 1495 1500
His Asp Leu Ala Ser Lys Ile Phe Thr Cys Cys Ser Ile Met Met
1505 1510 1515
Lys His Asp Phe Lys Val Thr Ile Tyr Leu Leu Pro His Ile Leu
1520 1525 1530
Val Tyr Val Leu Leu Gly Cys Asn Gln Glu Asp Gln Gln Glu Val
1535 1540 1545
Tyr Ala Glu Ile Met Ala Val Leu Lys His Asp Asp Gln His Thr
1550 1555 1560
Ile Asn Thr Gln Asp Ile Ala Ser Asp Leu Cys Gln Leu Ser Thr
1565 1570 1575
Gln Thr Val Phe Ser Met Leu Asp His Leu Thr Gln Trp Ala Arg
1580 1585 1590
His Lys Phe Gln Ala Leu Lys Ala Glu Lys Cys Pro His Ser Lys
1595 1600 1605
Ser Asn Arg Asn Lys Val Asp Ser Met Val Ser Thr Val Asp Tyr
1610 1615 1620
Glu Asp Tyr Gln Ser Val Thr Arg Phe Leu Asp Leu Ile Pro Gln
1625 1630 1635
Asp Thr Leu Ala Val Ala Ser Phe Arg Ser Lys Ala Tyr Thr Arg
1640 1645 1650
Ala Val Met His Phe Glu Ser Phe Ile Thr Glu Lys Lys Gln Asn
1655 1660 1665
Ile Gln Glu His Leu Gly Phe Leu Gln Lys Leu Tyr Ala Ala Met
1670 1675 1680
His Glu Pro Asp Gly Val Ala Gly Val Ser Ala Ile Arg Lys Ala
1685 1690 1695
Glu Pro Ser Leu Lys Glu Gln Ile Leu Glu His Glu Ser Leu Gly
1700 1705 1710
Leu Leu Arg Asp Ala Thr Ala Cys Tyr Asp Arg Ala Ile Gln Leu
1715 1720 1725
Glu Pro Asp Gln Ile Ile His Tyr His Gly Val Val Lys Ser Met
1730 1735 1740
Leu Gly Leu Gly Gln Leu Ser Thr Val Ile Thr Gln Val Asn Gly
1745 1750 1755
Val His Ala Asn Arg Ser Glu Trp Thr Asp Glu Leu Asn Thr Tyr
1760 1765 1770
Arg Val Glu Ala Ala Trp Lys Leu Ser Gln Trp Asp Leu Val Glu
1775 1780 1785
Asn Tyr Leu Ala Ala Asp Gly Lys Ser Thr Thr Trp Ser Val Arg
1790 1795 1800
Leu Gly Gln Leu Leu Leu Ser Ala Lys Lys Arg Asp Ile Thr Ala
1805 1810 1815
Phe Tyr Asp Ser Leu Lys Leu Val Arg Ala Glu Gln Ile Val Pro
1820 1825 1830
Leu Ser Ala Ala Ser Phe Glu Arg Gly Ser Tyr Gln Arg Gly Tyr
1835 1840 1845
Glu Tyr Ile Val Arg Leu His Met Leu Cys Glu Leu Glu His Ser
1850 1855 1860
Ile Lys Pro Leu Phe Gln His Ser Pro Gly Asp Ser Ser Gln Glu
1865 1870 1875
Asp Ser Leu Asn Trp Val Ala Arg Leu Glu Met Thr Gln Asn Ser
1880 1885 1890
Tyr Arg Ala Lys Glu Pro Ile Leu Ala Leu Arg Arg Ala Leu Leu
1895 1900 1905
Ser Leu Asn Lys Arg Pro Asp Tyr Asn Glu Met Val Gly Glu Cys
1910 1915 1920
Trp Leu Gln Ser Ala Arg Val Ala Arg Lys Ala Gly His His Gln
1925 1930 1935
Thr Ala Tyr Asn Ala Leu Leu Asn Ala Gly Glu Ser Arg Leu Ala
1940 1945 1950
Glu Leu Tyr Val Glu Arg Ala Lys Trp Leu Trp Ser Lys Gly Asp
1955 1960 1965
Val His Gln Ala Leu Ile Val Leu Gln Lys Gly Val Glu Leu Cys
1970 1975 1980
Phe Pro Glu Asn Glu Thr Pro Pro Glu Gly Lys Asn Met Leu Ile
1985 1990 1995
His Gly Arg Ala Met Leu Leu Val Gly Arg Phe Met Glu Glu Thr
2000 2005 2010
Ala Asn Phe Glu Ser Asn Ala Ile Met Lys Lys Tyr Lys Asp Val
2015 2020 2025
Thr Ala Cys Leu Pro Glu Trp Glu Asp Gly His Phe Tyr Leu Ala
2030 2035 2040
Lys Tyr Tyr Asp Lys Leu Met Pro Met Val Thr Asp Asn Lys Met
2045 2050 2055
Glu Lys Gln Gly Asp Leu Ile Arg Tyr Ile Val Leu His Phe Gly
2060 2065 2070
Arg Ser Leu Gln Tyr Gly Asn Gln Phe Ile Tyr Gln Ser Met Pro
2075 2080 2085
Arg Met Leu Thr Leu Trp Leu Asp Tyr Gly Thr Lys Ala Tyr Glu
2090 2095 2100
Trp Glu Lys Ala Gly Arg Ser Asp Arg Val Gln Met Arg Asn Asp
2105 2110 2115
Leu Gly Lys Ile Asn Lys Val Ile Thr Glu His Thr Asn Tyr Leu
2120 2125 2130
Ala Pro Tyr Gln Phe Leu Thr Ala Phe Ser Gln Leu Ile Ser Arg
2135 2140 2145
Ile Cys His Ser His Asp Glu Val Phe Val Val Leu Met Glu Ile
2150 2155 2160
Ile Ala Lys Val Phe Leu Ala Tyr Pro Gln Gln Ala Met Trp Met
2165 2170 2175
Met Thr Ala Val Ser Lys Ser Ser Tyr Pro Met Arg Val Asn Arg
2180 2185 2190
Cys Lys Glu Ile Leu Asn Lys Ala Ile His Met Lys Lys Ser Leu
2195 2200 2205
Glu Lys Phe Val Gly Asp Ala Thr Arg Leu Thr Asp Lys Leu Leu
2210 2215 2220
Glu Leu Cys Asn Lys Pro Val Asp Gly Ser Ser Ser Thr Leu Ser
2225 2230 2235
Met Ser Thr His Phe Lys Met Leu Lys Lys Leu Val Glu Glu Ala
2240 2245 2250
Thr Phe Ser Glu Ile Leu Ile Pro Leu Gln Ser Val Met Ile Pro
2255 2260 2265
Thr Leu Pro Ser Ile Leu Gly Thr His Ala Asn His Ala Ser His
2270 2275 2280
Glu Pro Phe Pro Gly His Trp Ala Tyr Ile Ala Gly Phe Asp Asp
2285 2290 2295
Met Val Glu Ile Leu Ala Ser Leu Gln Lys Pro Lys Lys Ile Ser
2300 2305 2310
Leu Lys Gly Ser Asp Gly Lys Phe Tyr Ile Met Met Cys Lys Pro
2315 2320 2325
Lys Asp Asp Leu Arg Lys Asp Cys Arg Leu Met Glu Phe Asn Ser
2330 2335 2340
Leu Ile Asn Lys Cys Leu Arg Lys Asp Ala Glu Ser Arg Arg Arg
2345 2350 2355
Glu Leu His Ile Arg Thr Tyr Ala Val Ile Pro Leu Asn Asp Glu
2360 2365 2370
Cys Gly Ile Ile Glu Trp Val Asn Asn Thr Ala Gly Leu Arg Pro
2375 2380 2385
Ile Leu Thr Lys Leu Tyr Lys Glu Lys Gly Val Tyr Met Thr Gly
2390 2395 2400
Lys Glu Leu Arg Gln Cys Met Leu Pro Lys Ser Ala Ala Leu Ser
2405 2410 2415
Glu Lys Leu Lys Val Phe Arg Glu Phe Leu Leu Pro Arg His Pro
2420 2425 2430
Pro Ile Phe His Glu Trp Phe Leu Arg Thr Phe Pro Asp Pro Thr
2435 2440 2445
Ser Trp Tyr Ser Ser Arg Ser Ala Tyr Cys Arg Ser Thr Ala Val
2450 2455 2460
Met Ser Met Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Gly
2465 2470 2475
Glu Asn Ile Leu Phe Asp Ser Leu Thr Gly Glu Cys Val His Val
2480 2485 2490
Asp Phe Asn Cys Leu Phe Asn Lys Gly Glu Thr Phe Glu Val Pro
2495 2500 2505
Glu Ile Val Pro Phe Arg Leu Thr His Asn Met Val Asn Gly Met
2510 2515 2520
Gly Pro Met Gly Thr Glu Gly Leu Phe Arg Arg Ala Cys Glu Val
2525 2530 2535
Thr Met Arg Leu Met Arg Asp Gln Arg Glu Pro Leu Met Ser Val
2540 2545 2550
Leu Lys Thr Phe Leu His Asp Pro Leu Val Glu Trp Ser Lys Pro
2555 2560 2565
Val Lys Gly His Ser Lys Ala Pro Leu Asn Glu Thr Gly Glu Val
2570 2575 2580
Val Asn Glu Lys Ala Lys Thr His Val Leu Asp Ile Glu Gln Arg
2585 2590 2595
Leu Gln Gly Val Ile Lys Thr Arg Asn Arg Val Thr Gly Leu Pro
2600 2605 2610
Leu Ser Ile Glu Gly His Val His Tyr Leu Ile Gln Glu Ala Thr
2615 2620 2625
Asp Glu Asn Leu Leu Cys Gln Met Tyr Leu Gly Trp Thr Pro Tyr
2630 2635 2640
Met
<210> 91
<211> 8158
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 91
gtggttgact agtgcctcgc agcctcagca tgggggaaca tggcctggag ctggcttcca 60
tgatccccgc cctgcgggag ctgggcagtg ccacaccaga ggaatataat acagttgtac 120
agaagccaag acaaattctg tgtcaattca ttgaccggat acttacagat gtaaatgttg 180
ttgctgtaga acttgtaaag aaaactgact ctcagccaac ctccgtgatg ttgcttgatt 240
tcatccagca tatcatgaaa tcctccccac ttatgtttgt aaatgtgagt ggaagccatg 300
aggccaaagg cagttgtatt gaattcagta attggatcat aacgagactt ctgcggattg 360
cagcaactcc ctcctgtcat ttgttacaca agaaaatctg tgaagtcatc tgttcattat 420
tatttctttt taaaagcaag agtcctgcta tttttggggt actcacaaaa gaattattac 480
aactttttga agacttggtt tacctccata gaagaaatgt gatgggtcat gctgtggaat 540
ggccagtggt catgagccga tttttaagtc aattagatga acacatggga tatttacaat 600
cagctccttt gcagttgatg agtatgcaaa atttagaatt tattgaagtc actttattaa 660
tggttcttac tcgtattatt gcaattgtgt tttttagaag gcaagaactc ttactttggc 720
agataggttg tgttctgcta gagtatggta gtccaaaaat taaatcccta gcaattagct 780
ttttaacaga actttttcag cttggaggac taccagcaca accagctagc acttttttca 840
gctcattttt ggaattatta aaacaccttg tagaaatgga tactgaccaa ttgaaactct 900
atgaagagcc attatcaaag ctgataaaga cactatttcc ctttgaagca gaagcttata 960
gaaatattga acctgtctat ttaaatatgc tgctggaaaa actctgtgtc atgtttgaag 1020
acggtgtgct catgcggctt aagtctgatt tgctaaaagc agctttgtgc catttactgc 1080
agtatttcct taaatttgtg ccagctgggt atgaatctgc tttacaagtc aggaaggtct 1140
atgtgagaaa tatttgtaaa gctcttttgg atgtgcttgg aattgaggta gatgcagagt 1200
acttgttggg cccactttat gcagctttga aaatggaaag tatggaaatc attgaggaga 1260
ttcaatgcca aactcaacag gaaaacctca gcagtaatag tgatggaata tcacccaaaa 1320
ggcgtcgtct cagctcgtct ctaaaccctt ctaaaagagc accaaaacag actgaggaaa 1380
ttaaacatgt ggacatgaac caaaagagca tattatggag tgcactgaaa cagaaagctg 1440
aatcccttca gatttccctt gaatacagtg gcctaaagaa tcctgttatt gagatgttag 1500
aaggaattgc tgttgtctta caactgactg ctctgtgtac tgttcattgt tctcatcaaa 1560
acatgaactg ccgtactttc aaggactgtc aacataaatc caagaagaaa ccttctgtag 1620
tgataacttg gatgtcattg gatttttaca caaaagtgct taagagctgt agaagtttgt 1680
tagaatctgt tcagaaactg gacctggagg caaccattga taaggtggtg aaaatttatg 1740
atgctttgat ttatatgcaa gtaaacagtt catttgaaga tcatatcctg gaagatttat 1800
gtggtatgct ctcacttcca tggatttatt cccattctga tgatggctgt ttaaagttga 1860
ccacatttgc cgctaatctt ctaacattaa gctgtaggat ttcagatagc tattcaccac 1920
aggcacaatc acgatgtgtg tttcttctga ctctgtttcc aagaagaata ttccttgagt 1980
ggagaacagc agtttacaac tgggccctgc agagctccca tgaagtaatc cgggctagtt 2040
gtgttagtgg attttttatc ttattgcagc agcagaattc ttgtaacaga gttcccaaga 2100
ttcttataga taaagtcaaa gatgattctg acattgtcaa gaaagaattt gcttctatac 2160
ttggtcaact tgtctgtact cttcacggca tgttttatct gacaagttct ttaacagaac 2220
ctttctctga acacggacat gtggacctct tctgtaggaa cttgaaagcc acttctcaac 2280
atgaatgttc atcttctcaa ctaaaagctt ctgtctgcaa gccattcctt ttcctactga 2340
aaaaaaaaat acctagtcca gtaaaacttg ctttcataga taatctacat catctttgta 2400
agcatcttga ttttagagaa gatgaaacag atgtaaaagc agttcttgga actttattaa 2460
atttaatgga agatccagac aaagatgtta gagtggcttt tagtggaaat atcaagcaca 2520
tattggaatc cttggactct gaagatggat ttataaagga gctttttgtc ttaagaatga 2580
aggaagcata tacacatgcc caaatatcaa gaaataatga gctgaaggat accttgattc 2640
ttacaacagg ggatattgga agggccgcaa aaggagattt ggtaccattt gcactcttac 2700
acttattgca ttgtttgtta tccaagtcag catctgtctc tggagcagca tacacagaaa 2760
ttagagctct ggttgcagct aaaagtgtta aactgcaaag ttttttcagc cagtataaga 2820
aacccatctg tcagtttttg gtagaatccc ttcactctag tcagatgaca gcacttccga 2880
atactccatg ccagaatgct gacgtgcgaa aacaagatgt ggctcaccag agagaaatgg 2940
ctttaaatac gttgtctgaa attgccaacg ttttcgactt tcctgatctt aatcgttttc 3000
ttactaggac attacaagtt ctactacctg atcttgctgc caaagcaagc cctgcagctt 3060
ctgctctcat tcgaacttta ggaaaacaat taaatgtcaa tcgtagagag attttaataa 3120
acaacttcaa atatattttt tctcatttgg tctgttcttg ttccaaagat gaattagaac 3180
gtgcccttca ttatctgaag aatgaaacag aaattgaact ggggagcctg ttgagacaag 3240
atttccaagg attgcataat gaattattgc tgcgtattgg agaacactat caacaggttt 3300
ttaatggttt gtcaatactt gcctcatttg catccagtga tgatccatat cagggcccga 3360
gagatatcat atcacctgaa ctgatggctg attatttaca acccaaattg ttgggcattt 3420
tggctttttt taacatgcag ttactgagct ctagtgttgg cattgaagat aagaaaatgg 3480
ccttgaacag tttgatgtct ttgatgaagt taatgggacc caaacatgtc agttctgtga 3540
gggtgaagat gatgaccaca ctgagaactg gccttcgatt caaggatgat tttcctgaat 3600
tgtgttgcag agcttgggac tgctttgttc gctgcctgga tcatgcttgt ctgggctccc 3660
ttctcagtca tgtaatagta gctttgttac ctcttataca catccagcct aaagaaactg 3720
cagctatctt ccactacctc ataattgaaa acagggatgc tgtgcaagat tttcttcatg 3780
aaatatattt tttacctgat catccagaat taaaaaagat aaaagccgtt ctccaggaat 3840
acagaaagga gacctctgag agcactgatc ttcagacaac tcttcagctc tctatgaagg 3900
ccattcaaca tgaaaatgtc gatgttcgta ttcatgctct tacaagcttg aaggaaacct 3960
tgtataaaaa tcaggaaaaa ctgataaagt atgcaacaga cagtgaaaca gtagaaccta 4020
ttatctcaca gttggtgaca gtgcttttga aaggttgcca agatgcaaac tctcaagctc 4080
ggttgctctg tggggaatgt ttaggggaat tgggggcgat agatccaggt cgattagatt 4140
tctcaacaac tgaaactcaa ggaaaagatt ttacatttgt gactggagta gaagattcaa 4200
gctttgccta tggattattg atggagctaa caagagctta ccttgcgtat gctgataata 4260
gccgagctca agattcagct gcctatgcca ttcaggagtt gctttctatt tatgactgta 4320
gagagatgga gaccaacggc ccaggtcacc aattgtggag gagatttcct gagcatgttc 4380
gggaaatact agaacctcat ctaaatacca gatacaagag ttctcagaag tcaaccgatt 4440
ggtctggagt aaagaagcca atttacttaa gtaaattggg tagtaacttt gcagaatggt 4500
cagcatcttg ggcaggttat cttattacaa aggttcgaca tgatcttgcc agtaaaattt 4560
tcacctgctg tagcattatg atgaagcatg atttcaaagt gaccatctat cttcttccac 4620
atattctggt gtatgtctta ctgggttgta atcaagaaga tcagcaggag gtttatgcag 4680
aaattatggc agttctaaag catgacgatc agcataccat aaatacccaa gacattgcat 4740
ctgatctgtg tcaactcagt acacagactg tgttctccat gcttgaccat ctcacacagt 4800
gggcaaggca caaatttcag gcactgaaag ctgagaaatg tccacacagc aaatcaaaca 4860
gaaataaggt agactcaatg gtatctactg tggattatga agactatcag agtgtaaccc 4920
gttttctaga cctcataccc caggatactc tggcagtagc ttcctttcgc tccaaagcat 4980
acacacgagc tgtaatgcac tttgaatcat ttattacaga aaagaagcaa aatattcagg 5040
aacatcttgg atttttacag aaattgtatg ctgctatgca tgaacctgat ggagtggccg 5100
gagtcagtgc aattagaaag gcagaaccat ctctaaaaga acagatcctt gaacatgaaa 5160
gccttggctt gctgagggat gccactgctt gttatgacag ggctattcag ctagaaccag 5220
accagatcat tcattatcat ggtgtagtaa agtccatgtt aggtcttggt cagctgtcta 5280
ctgttatcac tcaggtgaat ggagtgcatg ctaacaggtc cgagtggaca gatgaattaa 5340
acacgtacag agtggaagca gcttggaaat tgtcacagtg ggatttggtg gaaaactatt 5400
tggcagcaga tggaaaatct acaacatgga gtgtcagact gggacagcta ttattatcag 5460
ccaaaaaaag agatatcaca gctttttatg actcactgaa actagtgaga gcagaacaaa 5520
ttgtacctct ttcagctgca agctttgaaa gaggctccta ccaacgagga tatgaatata 5580
ttgtgagatt gcacatgtta tgtgagttgg agcatagcat caaaccactt ttccagcatt 5640
ctccaggtga cagttctcaa gaagattctc taaactgggt agctcgacta gaaatgaccc 5700
agaattccta cagagccaag gagcctatcc tggctctccg gagggcttta ctaagcctca 5760
acaaaagacc agattacaat gaaatggttg gagaatgctg gctgcagagt gccagggtag 5820
ctagaaaggc tggtcaccac cagacagcct acaatgctct ccttaatgca ggggaatcac 5880
gactcgctga actgtacgtg gaaagggcaa agtggctctg gtccaagggt gatgttcacc 5940
aggcactaat tgttcttcaa aaaggtgttg aattatgttt tcctgaaaat gaaaccccac 6000
ctgagggtaa gaacatgtta atccatggtc gagctatgct actagtgggc cgatttatgg 6060
aagaaacagc taactttgaa agcaatgcaa ttatgaaaaa atataaggat gtgaccgcgt 6120
gcctgccaga atgggaggat gggcattttt accttgccaa gtactatgac aaattgatgc 6180
ccatggtcac agacaacaaa atggaaaagc aaggtgatct catccggtat atagttcttc 6240
attttggcag atctctacaa tatggaaatc agttcatata tcagtcaatg ccacgaatgt 6300
taactctatg gcttgattat ggtacaaagg catatgaatg ggaaaaagct ggccgctccg 6360
atcgtgtaca aatgaggaat gatttgggta aaataaacaa ggttatcaca gagcatacaa 6420
actatttagc tccatatcaa tttttgactg ctttttcaca attgatctct cgaatttgtc 6480
attctcacga tgaagttttt gttgtcttga tggaaataat agccaaagta tttctagcct 6540
atcctcaaca agcaatgtgg atgatgacag ctgtgtcaaa gtcatcttat cccatgcgtg 6600
tgaacagatg caaggaaatc ctcaataaag ctattcatat gaaaaaatcc ttagagaagt 6660
ttgttggaga tgcaactcgc ctaacagata agcttctaga attgtgcaat aaaccggttg 6720
atggaagtag ttccacatta agcatgagca ctcattttaa aatgcttaaa aagctggtag 6780
aagaagcaac atttagtgaa atcctcattc ctctacaatc agtcatgata cctacacttc 6840
catcaattct gggtacccat gctaaccatg ctagccatga accatttcct ggacattggg 6900
cctatattgc agggtttgat gatatggtgg aaattcttgc ttctcttcag aaaccaaaga 6960
agatttcttt aaaaggctca gatggaaagt tctacatcat gatgtgtaag ccaaaagatg 7020
acctgagaaa ggattgtaga ctaatggaat tcaattcctt gattaataag tgcttaagaa 7080
aagatgcaga gtctcgtaga agagaacttc atattcgaac atatgcagtt attccactaa 7140
atgatgaatg tgggattatt gaatgggtga acaacactgc tggtttgaga cctattctga 7200
ccaaactata taaagaaaag ggagtgtata tgacaggaaa agaacttcgc cagtgtatgc 7260
taccaaagtc agcagcttta tctgaaaaac tcaaagtatt ccgagaattt ctcctgccca 7320
ggcatcctcc tatttttcat gagtggtttc tgagaacatt ccctgatcct acatcatggt 7380
acagtagtag atcagcttac tgccgttcca ctgcagtaat gtcaatggtt ggttatattc 7440
tggggcttgg agaccgtcat ggtgaaaata ttctctttga ttctttgact ggtgaatgcg 7500
tacatgtaga tttcaattgt cttttcaata agggagaaac ctttgaagtt ccagaaattg 7560
tgccatttcg cctgactcat aatatggtta atggaatggg tcctatggga acagagggtc 7620
tttttcgaag agcatgtgaa gttacaatga ggctgatgcg tgatcagcga gagcctttaa 7680
tgagtgtctt aaagactttt ctacatgatc ctcttgtgga atggagtaaa ccagtgaaag 7740
ggcattccaa agcgccactg aatgaaactg gagaagttgt caatgaaaag gccaagaccc 7800
atgttcttga cattgagcag cgactacaag gtgtaatcaa gactcgaaat agagtgacag 7860
gactgccgtt atctattgaa ggacatgtgc attaccttat acaggaagct actgatgaaa 7920
acttactatg ccagatgtat cttggttgga ctccatatat gtgaaatgaa attatgtaaa 7980
agaatatgtt aataatctaa aagtaatgca tttggtatga atctgtggtt gtatctgttc 8040
aattctaaag tacaacataa atttacgttc tcagcaactg ttatttctct ctgatcatta 8100
attatatgta aaataatata cattcagtta ttaagaaata aactgctttc ttaataca 8158

Claims (17)

1.一种治疗有需要的对象的方法，所述方法包括：
(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和
(b)给予经鉴定的对象治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
2.一种治疗有需要的对象的方法，所述方法包括给予对象包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，所述对象被鉴定为在从对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞,其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性。
3.一种为有需要的对象选择治疗的方法，所述方法包括：
(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和
(b)为经鉴定的对象选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
4.一种为有需要的对象选择治疗的方法，所述方法包括为经鉴定的对象选择包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗，所述对象被鉴定为在从所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性。
5.一种选择治疗对象的方法，所述方法包括：
(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和
(b)选择经鉴定的对象用治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体进行治疗。
6.一种选择参加临床试验的对象的方法，所述方法包括：
(a)鉴定对象，其在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和
(b)选择经鉴定的对象参与临床试验，所述临床试验包括给予治疗，所述治疗包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或共晶体。
7.一种选择参加临床试验的对象的方法，所述方法包括选择鉴定为在从所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性的对象参加临床试验，所述临床试验包括给予包括治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。
8.一种预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂的反应性的方法，所述方法包括：
(a)确定对象在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性；和
(b)将步骤(a)中确定自所述对象获得的肿瘤样品中具有与参考水平相比降低的ATR表达和/或活性的对象鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。
9.一种预测对象对STING拮抗剂或cGAS抑制剂反应性的方法，所述方法包括鉴定被确定在自所述对象获得的肿瘤样品中具有癌细胞，其具有与参考水平相比降低的ATR水平和/或活性的对象，所述对象被鉴定为对STING拮抗剂或cGAS抑制剂治疗有反应的可能性增加。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有癌细胞，与参考水平相比，其同时具有(i)降低的ATR水平和/或活性和(ii)增加的cGAS/STING信号转导途径活性；和
任选地，其中所述对象经鉴定为从所述对象获得的血清或肿瘤样品中具有与参考水平相比升高的cGAMP水平。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述ATR水平和/或活性降低是对象中ATR基因的一个或两个等位基因同时缺失的结果。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述ATR水平和/或活性降低是对象中ATR基因的一个或两个等位基因同时突变的结果。
13.如权利要求3或4所述的方法，其进一步包括给予对象所选治疗。
14.如权利要求8或9所述的方法，其进一步包括向经鉴定为对使用STING拮抗剂或cGAS抑制剂的治疗有反应的可能性增加的对象给予治疗有效量的STING拮抗剂或cGAS抑制剂。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述对象已被诊断或鉴定为患有癌症，例如选自下组的癌症：肾透明细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、舌鳞状细胞癌、乳腺癌和皮肤癌。
16.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述STING拮抗剂是具有式I-XXIV或式M1-M6的任一化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述STING拮抗剂或cGAS抑制剂选自表C1-C2中的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
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