KR20060130064A - 통증 및 염증 치료에 효과적인 화합물을 동정하기 위한도구로서의 리폭신 수용체, ｆｐｒｌ1의 용도 - Google Patents

통증 및 염증 치료에 효과적인 화합물을 동정하기 위한도구로서의 리폭신 수용체, ｆｐｒｌ1의 용도 Download PDF

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KR20060130064A
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오드라 엘. 스컬리
루이스 가델
로저 올슨
마그누스 구스타프손
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아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

FPRL1을 선택적으로 활성화시키는 화합물을 개시한다. 또한, 대상자에게; 본 발명에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로서, 백혈구의 소통의 핵심 단계를 제어하고 호중구 매개 조직의 손상을 예방함으로써 염증성 반응을 경감시키는 방법도 개시한다. 또한, 본 발명에 개시된 화합물의 유효량을 투여함으로써, FRPL1 수용체를 조절하거나 특이적으로 작용시키는 방법도 제공된다.
리폭신 수용체, FPRL1 수용체, 염증, 통증

Description

통증 및 염증 치료에 효과적인 화합물을 동정하기 위한 도구로서의 리폭신 수용체, ＦＰＲＬ1의 용도{USE OF THE LIPOXIN RECEPTOR, FPRL1, AS A TOOL FOR IDENTIFYING COMPOUNDS EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF PAIN AND INFLAMMATION}
본 발명은 리폭신 수용체 FPRL1의, 통증 및 염증 치료에 효과적인 화합물을 동정하기 위한 도구로서의 용도에 관한 것이다. 이 도구는 화합물 스크리닝에 이용될 수 있지만, 이러한 사용 분야에만 한정되는 것은 아니다. 특히, 이 수용체에 활성적인 것으로 동정된 화합물들은 호중구 활성화의 결과에 따른 면역 반응의 증상, 즉, 혈관수축, 염증, 골수성 억제, 심혈관계 및 위장계 질환을 일으키는 증상을 경감시켜 이러한 증상에 수반되는 통증도 경감시키는 치료제로서 효과적이다. 또한, 이 수용체에 활성적인 것으로 동정된 화합물들은 혈관수축, 염증, 골수성 억제, 심혈관계 및 위장계 질환을 일으키고 이러한 증상에 수반되는 후속적인 통증을 일으키는 호중구의 활성화를 결과시킬 염증성 손상에 앞서 투여되는데 효과적인 치료제가 될 것이다.
사람의 면역 반응은 내인성 자극과 외인성 자극 모두에 의해 촉발될 수 있는 일련의 복잡한 연쇄반응으로서, 일단 인식되지 못한채로 촉발되면, 심각한 조직 손상을 일으켜 종국적으로는 사망에 이르게 할 수 있다. 다양한 범위의 내인성 매개 자가 이 반응에 관여하는데, 그 중에서도 핵심적인 역할을 하는 것은 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 에이코사노이드이다. 이러한 분자들은 호중구를 비롯한 다양한 백혈구 집단 상의 수용체를 활성화시킴으로써 작용한다. 호중구는 숙주 방어 체계의 일선에 있는 물질로서, 미생물 식작용을 통해 숙주를 감염으로부터 보호한다. 그러나, 이들은 혈관 손상을 일으킬 수도 있고, 혈관 침투성 증가, 부종, 및 후속적인 화학유인물질의 방출을 증가시키기도 한다.
호중구 작용을 균형화시키기 위한 노력의 일환으로, 인간과 다른 생명체들은 브레이킹 시그널로서 작용하는 음성적인 피드백 루프를 발전시켜왔다. 주로 호중구와 단핵구 상에서 발현되는 고아 수용체(orphan receptor)인 FPRL1은 이러한 염증 균형을 촉발시켜 세포를 휴지 상태로 되돌릴 수 있는 후보 물질이다.
FPRL1은 N-포르밀 펩타이드 수용체 (FRP)와 구조적으로 관련된 동족체로서 Murphy 등에 의해 최초로 동정되었다. 이 펩타이드는 세균에 의한 감염시 방출될 경우, 화학주성과 탈과립 증상을 매개하는 것으로 나타났다. 또한, 헥사펩타이드인 WKYMVM은 화학주성 실험에서 뿐만 아니라, 칼슘 이동을 측정하기 위해 고안된 생체외(in vitro) 실험에서도 FPRL1 수용체의 생체외 (agonist)로서 작용하는 것으로 나타났다.
현재까지, 염증에 있어서 FPRL1 수용체가 생체내 (in vivo)에서 어떤 역할을 하는지에 관한 명확한 증거는 제시된 바 없다. 본 발명에서는 FPRL1 수용체에 대하여 선택적이며 생체내 활성적인 화합물들과 FPRL1 수용체와 통증 및 염증의 경감 사이의 연결고리를 입증하였으며; 이에 따른 이 분야의 의학적 필요성에 있어서 약 물 발견 노력을 위한 치료적 표적으로서의 FPRL1 수용체의 중요성을 부각시켰다. 아라키돈산의 대사로부터 파생되는 대부분의 에이코사노이드는 천식, 사구체신염, 류마티스성 관절염 및 알츠하이머씨병과 같은 질환에 있어서 통증과 염증을 악화시키는 것으로 입증된 바 있다. 이와 대조적으로, 본 발명에 설맹된 선택적인 FPRL1 화합물들은 염증의 완화제로서 예방학적으로 작용함으로 해서, FPRL1 수용체는 천식, 사구체신염, 류마티스성 관절염 및 알츠하이머씨병과 같은 질환에 있어서 염증을 경감시키고 이러한 증상과 관련한 통증을 완화시키는 약물을 개발하는데 있어 가치있는 표적임이 입증되었다.
발명의 요약
첫번째 구체예에서, 본 발명은 염증 및 이와 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 화합물을 동정하기 위한 도구로서의 FPRL1 수용체의 용도를 포함한다.
두번째 구체예에서, 본 발명은 염증 및 이와 관련된 통증을 치료하는데 효과적인화합물을 동정하기 위한 스크리닝 도구로서의 FPRL1 수용체의 용도를 포함한다.
세번째 구체예에서, 본 발명은 염증 및 이와 관련된 통증을 치료하기 위한 치료제로서 FPRL1 수용체에 대하여 특이적으로 활성적인 화합물들의 용도를 포함한다.
네번째 구체예에서, 본 발명은 염증 및 이와 관련된 통증을 차단하기 위한 치료제로서 FPRL1 수용체에 대하여 특이적으로 활성적인 화합물들의 예방학적 용도를 포함한다.
다섯번째 구체예에서, 본 발명은 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 동정하는 방법으로서 이 방법은 다음 단계, 즉:
a) 재조합 세포를 테스트 화합물과 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 재조합 세포는 상기 FPRL1 수용체를 발현시키는 재조합 핵산을 포함하며, 단, 상기 세포는 내인성 핵산으로부터의 기능적 FPRL1 수용체 발현은 나타내지 않는 것인 단계; 및
b) 상기 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있는 상기 테스트 화합물의 능력을 측정하여, 상기 능력과, 상기 재조합 핵산을 포함하지 않는 세포에 있어서의 상기 한가지 이상의 FPRL1 수용체 활성에 영향을 미치는 상기 테스트 화합물의 능력과를 비교하는 단계
를 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 재조합 핵산은
i) SEQ ID NO:1의 핵산,
ii) SEQ ID NO:2의 핵산,
iii) i) 또는 ii)의 핵산의 유도체로서, 여기서 상기 유도체는 상기 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성을 갖는 수용체를 코딩하고, 긴축성 하이브리다이제이션 조건 하에서 SEQ ID NO:1의 핵산의 상보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드들로 이루어진 유도체
중에서 선택되는 것이다.
다섯번째 구체예의 한가지 측면에서, 상기 FPRL1 수용체 핵산은 긴축 하이브리다이제이션 조건 하에서, SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 코딩하는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드의 보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드로 이루어진 SEQ ID NO:2 유도체의 아미노산 서열을 코딩하는 것이다.
여섯번째 구체예에서, 본 발명은 FPRL1 수용체의 서브타입을 활성화하는, 화학식 I, II 또는 III 중 1종 이상의 화합물의 유효량을 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 급성 및 만성 염증의 치료 방법을 포함한다. 이 구체예에서의 한가지 측면에서, 염증은 당뇨병, 바이러스 감염, 과민성 대장증후군, 절단, 암, 세균 감염, 신체의 트라우마 및 방사능 노출을 비롯한 신체 손상, 천식에 의한 혈관수축, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 허혈성 발작 및 출혈성 발작을 비롯한 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 또는 화학적 손상과 관련된 것이다.
일곱번째 구체예에서, 본 발명은:
FPRL1 수용체를 화학식 I, II 또는 III 중 1종 이상의 테스트 화합물과 접촉시키는 단계 및
상기 FPRL1 수용체의 활성 수준이 증가되었는지를 측정하여 FPRL1 수용체의 작용제인 테스트 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어지는, FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하기 위한 방법을 포함하는 것이다.
여덟번째 구체예로, 본 발명은:
상기 FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 배양하는 단계;
상기 세포 또는 상기 세포로부터 추출된 성분을 화학식 I, II 또는 III 중 1종 이상의 테스트 화합물과 함께 인큐베이션하는 단계; 및
상기 FPRL1 수용체의활성이 증가되었는지를 측정하여 FPRL1 수용체의 작용제인 테스트 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어지는, FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법을 포함한다.
여덟번째 구체예에 따른 한가지 측면에서, 배양된 세포는 상기 FPRL1 수용체를 과발현시킨다. 여덟번째 구체예의 또 다른 측면에서, 동정된 작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적이다.
아홉번째 구체예에서, 본 발명은
염증을 앓는 대상자를 화학식 I, II 또는 III 중 1종 이상의 화합물의 유효량과 접촉시킴으로써, 한가지 이상의 염증 증상을 경감시키는, 염증의 치료방법을 포함한다.
아홉번째 구체예에 따른 한가지 측면에서, 이 방법은 접촉 단계에 앞서 염증 치료를 필요로 하는 대상자를 동정하는 단계를 부가적으로 포함한다. 아홉번째 구체예에 따른 또 다른 측면에서, 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 FPRL1 수용체 서브타입을 선택적으로 활성화시킨다. 아홉번째 구체예에 따른 또 다른 측면에서, 염증성 반응은 백혈구의 활성화로부터 결과된 것으로서, 상기 활성화란 백혈구 이동 및 혈관 누출 또는 부종을 일으키는 반응성 산소종의 발생을 포함하는 것이다. 아홉번째 구체예의 또 다른 측면에서, 상기 염증성 반응은 류마티스성 관절염, 알츠하이머씨병 또는 천식과 연관된 것이다. 아홉번째 구체예의 또 다른 측면에서, 상기 염증성 반응은 신체적 트라우마 및 방사선 노출을 비롯한 신체 손상으로부터 비롯된 것이다.
본 발명의 열번째 구체예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 항염 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상자의 염증 또는 염증성 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 열한번째 구체예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 혈관확장 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축성 반응 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 혈관확장 유도법을 포함한다. 열한번째 구체예의 한가지 측면에서, 혈관수축성 반응 또는 증상은 사구체 질환을 비롯한 신장혈역학적 질환, 고혈압, 심근 경색 및 심근허혈을 비롯한 심장혈관 질환 중에서 선택된다.
본 발명의 열두번째 구체예는 화학식 I, II 또는 III의 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에 있어서 설피도펩타이드 류코트리엔에 대한 혈관수축성 반응을 길항시키는 방법을 포함한다. 열두번째 구체예의 한가지 측면에서, 상기 류코트리엔에 대한 혈관수축성 반응은 천식, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 염증, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 염증성 장질환, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 허혈성 발작 및 출혈성 발작을 비롯한 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 중에서 선택된 질환과 연관된 것이다. 열두번째 구체예의 또 다른 측면에서, 혈관수축성 반응은 만성 신장 질환과 같은 가벼운 혈관수축 및 사구체신장 질환과 같은 만성적인 심각한 혈관수축을 비롯한 신장 혈관수축성 반응이다.
열세번째 구체예에서 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 골수 억압 질환의 치료 또는 예방을 위해 대상자에 있어서 세포 증식을 촉진하기 위한 방법을 포함한다.
열네번째 구체예에서 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112006040036339-PCT00001
식 중, R1은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
여기서 Q는 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 것이며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서 Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R3 및 R4 및 이들이 결합되어 있는 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R6은 0 내지 5번 나타나고 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알 킬, 시클로알킬, 치환되어도 좋은 아릴 또는 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 설포네이트, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R8)2, -CN, -C(=Z)R8, -C(=Z)OR8, -C(=Z)N(R8)2, -N(R8)-C(=Z)R8, -N(R8)-C(=Z)N(R8)2, -OC(=Z)R8, 및 -SR8 중에서 선택되고,
이 때, Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
"R6"는 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
열네번째 구체예의 한가지 측면에서, R1은 수소 또는 C1-C10의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R1은 C1-C5의 직쇄형 알킬렌이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌 및 이소펜틸렌 중에서 선택된다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C10의 직 쇄형 알킬이다. 예컨대, 전술한 측면에서, R7은 수소 또는 C1-C3의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R3은 수소, 히드록시, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C10의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R7은 수소 또는 C1-C3의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R3는 수소, 니트로, 아릴, 헤테로아릴 중에서 선택된다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R4는 수소, C1-C10의 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R4는 수소, C1-C3의 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 아릴로 치환되어도 좋은 C1-C3의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 벤질옥시 중에서 선택된다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R5는 수소, C1-C10의 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬이다. 열네번재 구체예의 또 다른 측면에서 R5는 수소, C1-C3의 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 C1-C3의 직쇄형 알킬이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R5는 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 메톡시 중에서 선택된다. 열네번재 구체예의 어떤 측면에서, R6은 수소이다. 열네번째 구체예의 또 다른 측면에서, R2와 R3 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 알킬 고리를 형성한다. 예컨대, 전술한 측면에서, 이 고리는 헤테로시클릭 알킬 고리일 수 있다. 몇가지 경우, 이러한 헤테로시클릭 알킬 고리는 N-모르폴린 및 피롤 중에서 선택될 수 있다.
열다섯번째 구체예에서 본 발명은 다음 중에서 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112006040036339-PCT00002
Figure 112006040036339-PCT00003
Figure 112006040036339-PCT00004
Figure 112006040036339-PCT00005
열여섯번재 구체예에서, 본 발명은 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112006040036339-PCT00006
식 중, X1과 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
R1은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
여기서 Q는 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서, Z는 산소 또는 황이고; 이때 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택된다.
열여섯번째 구체예의 한가지 측면에서, R1은 산소 및 NQ 중에서 선택되고, 여기서 Q는 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬 중에서 선택된다. 예컨대, 열여섯번째 구체예의 몇가지 선행 측면에서, Q는 C1-C3의 직쇄 또는 분지형 알킬이다. 열여섯번째 구체예의 또 다른 몇가지 선행 측면에서, Q는 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 선택된다. 열여섯번째 구체예의 또 다른 몇가지 선행 측면에서, Q는 메틸이다. 열여섯번째 구체예의 또 다른 측면에서, R2는 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C3-C10 시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이다. 예컨대, 전술한 측면의 한가지 예로서, R2는 치환 아릴이다. 전술한 측면의 또 한가지 예로서, R2는 4-알킬페닐, 4-알콕시페닐, 4-알콕시카르보닐페닐 중에서 선택된다. 전술한 측면의 또 다른 예에서, R2는 4-메틸페닐, 4-에톡시페닐 및 4-에톡시카르보닐페닐 중에서 선택된다. 열여섯번째 구체예의 또 다른 측면에서, R3는 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C3-C10 시클로알킬, 및 치환되어도 좋은 아릴 중에서 선택된다. 예컨대, 전술한 측면의 한가지 예에서, R3는 치환된 아릴이다. 전술한 측면의 또 다른 예에서, R3는 4-알킬페닐, 4-알콕시페닐, 및 4-할로페닐 중에서 선택된다. 예컨대, 몇몇 구체예에서, R3는 of 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 및 4-메톡시페닐 중에서 선택될 수 있다.
열일곱번째 측면에서 본 발명은 다음 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112006040036339-PCT00007
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치 환 헤테로시클릭 고리, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서 Z는 산소 또는 황 중에서 선택되며; 이 때 각각의 R7은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며; 또는
R3와 R4 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 또는
R1, R2, R1에 결합된 탄소 및 R2에 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
열일곱번째 구체예 중 한가지 측면에서, R1은 수소 및 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬 중에서 선택된다. 열일곱번째 구체예의 선행예의 한가 지에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환되어도 좋은 C1-C5 직쇄형 알킬이다. 예컨대, 몇가지 구체예에서, 상기 아릴 고리는 페닐이다. 또 다른 예에서, 상기 헤테로아릴 고리는 질소를 포함한다. 몇가지 구체예에서 상기 헤테로아릴 고리는 인돌이다. 열일곱번째 구체예 중 또 다른 측면에서 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된다. 열일고번째 구체예의 또 다른 측면에서, 상기 R1은 메틸, 인돌릴메틸, 벤질 및 sec-부틸 중에서 선택된다. 열일곱번째 구체예 중 또 다른 측면에서, R1, R2, R1에 결합된 탄소 및 R2에 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리이다. 전술한 측면의 한가지 예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘이다. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서, R2, R3, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다. 전술한 측면의 몇몇 예에서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된다. In other versions of the preceding aspect, R2, R3, and R5 are 수소. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서, R4는 치환되어도 좋은 아릴이다. 예컨대 전술한 측면의 몇가지 예에서, 상기 아릴은 페닐이다. 전술한 측면의 또 다른 예에서, 상기 아릴은 할로, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 및 퍼할로알킬에 의해 치환될 수 있다. 전술한 측면의 몇가지 예에서, 상기 아릴은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 메틸티오, 및 트리 플루오르메틸로 치환될 수 있다. 전술한 측면의 또 다른 예에서, R4는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸머캅토페닐, 및 4-트리플루오로메틸페닐 중에서 선택된다. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서, R6는 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 및 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된다. 전술한 측면의 또 다른 예에서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 1-메틸부틸 중에서 선택된다. 예컨대, 몇가지 예에서, 상기 알킬은 헤테로시클릭 고리 또는 치환 아민으로 치환된다. 몇몇 예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 모르폴린이다. 또 다른 예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 모르폴린이다. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서, R6는 1-메틸-4-디에틸아미노부틸, 2-N-모르폴리노에틸, 및 N-벤질피페리딘-4-일 중에서 선택된다. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서 R5 및 R6 및 이들이 결합된 질소는 치환되어도 좋은 융합된 헤테로아릴, 또는 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리를 형성한다.전술한 측면의 몇가지 예에서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 벤조피페리딘이다. 열일곱번째 구체예의 또 다른 측면에서, R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는
Figure 112006040036339-PCT00008
중에서 선택된 치환기를 형성한다.
열여덟번째 구체예에서 본 발명은 다음 중에서 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112006040036339-PCT00009
Figure 112006040036339-PCT00010
특정 구체예에서, FPRL1 수용체는 염증 및 염증 사태와 연관된 후속적인 통증을 치료하는데 효과적인 화합물들을 동정하는 도구로서 사용된다. 이러한 수용체는 동물에서 기원할 수 있으나, 바람직한 구체예에서는 인간으로부터 기원하는 것이 좋다. 이 수용체는 FPRL1 트랜스펙션 세포에 의해 도출된 반응과 FPRL1 수용체가 없는 세포에 의해 도출된 반응과를 비교함으로써, FPRL1 수용체와 상호반응하는 분자들을 검출할 수 있는 세포 기반 트랜스펙션 시스템에서 사용될 수 있을 것이다. 이러한 비교는 수용체의 결합 특성 시험을 통해서, 또는 세포가 FPRL1을 발현하여 부가적인 화합물이 존재하거나 부재할 때 특징적인 새로운 표현형을 나타내는지를 측정함으로써 도출되는 기능적 응답을 통하여 수행할 수 있다. 이러한 화합물은 따라서 FPRL1 수용체의 작용제, 길항제(antagonist) 또는 역작용제(inverse agonist)로서 결정될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 배양하고; 상기 세포를 1종 이상의 화합물과 함께 인큐베이션시켜 FPRL1 수용체 활성의 증가를 측정함으로써 FPRL1 수용체의 작용제인 화합물을 동정하는 것을 포함하여 이루어지는, FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 배양된 세포는 상기 FPRL1 수용체를 과발현한다. 또 다른 구체예에서, 동정된 작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 수용체에 구조적 활성(constitutive activity)을 부여하는 것으로 의심되는 FPRL1 수용체 유전자의 돌연변이를 동정하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은:
(a) FPRL1 수용체의 구조적 활성과 연관이 있는 것으로 추정되는 질환 또는 증상을 갖는 개체로부터 얻은 생물학적 시료로부터 핵산을 추출하는 단계;
(b) 상기 추출된 핵산으로부터 cDNA를 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)의 cDNA로부터, FPRL1 수용체를 코딩하는 cDNA를 선별하는 단계;
(d) 상기 선별된 cDNA를 포함하는 발현 벡터로 세포를 트랜스펙션시키는 단계; 및
(e) 구조적으로 활성적인 FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 선별하는 단계; 및
(f) 돌연변이(들)을 검출하기 위해 상기 선별된 세포에서 cDNA의 서열을 결 정하는 단계를 포함하여 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FPRL1 수용체의 구조적 활성과 연관이 있는 질환이나 증상에 대한 민감성 또는 이러한 질환이나 증상의 진단 방법에 관한 것으로, 이 방법은:
(a) FPRL1 수용체의 구조적 활성과 연관이 있는 질환 또는 증상에 의해 영향을 받거나 또는 그러한 질환이나 증상에 민감한 것으로 추정되는 개체로부터 생물학적 시료를 얻는 단계;
(b) 상기 생물학적 시료로부터 상기 수용체를 코딩하는 핵산 서열 또는 전술한 돌연변이 동정방법에 의해 돌연변이(들)을 포함하는 것으로 동정된 유전자 부분에 상응하는 상기 핵산 서열의 일부분을 분리하는 단계; 및
(c) 상기 핵산 서열 또는 그의 일부분에서 돌연변이(들)의 존재 여부를 검출하는 단계를 포함하여 이루어진다.
핵산 서열 중 1개 이상의 돌연변이의 존재 여부는 예컨대, 핵산 서열의 서열을 결정하고, 이를 돌연변이(들)을 포함하는 것으로 알려지거나 이전에 동정된 바 있는 서열과 대조함으로써 결정할 수 있을 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FPRL1 수용체를 코딩하는 유전자에 있어서, FPRL1 수용체의 구조적 활성을 일으키는 돌연변이(들)을 검출하기 위한 테스트 키트에 관한 것으로, 상기 테스트 키트는 전술한 돌연변이 동정법에 의해 1종 이상의 돌연변이를 포함하는 것으로 동정된 유전자 부분에 대응하는 핵산 서열을 포함하는 것이다.
본 발명의 특정 구체예에서, FPRL1 수용체의 길항제 화합물을 동정하는 방법이 제공되며, 이 방법은 FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 배양하는 단계; 상기 세포를 1종 이상의 화합물과 함께 인큐베이션시켜 FPRL1 수용체의 활성 증가 여부를 측정함으로써 FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어진다.
특정 구체예에서, 상기 배양된 세포들은 상기 FPRL1 수용체를 과발현한다. 또 다른 구체예에서, 동정된 작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적이다.
본 발명의 특정 구체예에서, FPRL1 수용체의 길항제 또는 역작용제인 화합물을 동정하는 방법이 제공되며, 이 방법은 FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 배양하는 단계; 상기 세포를 1종 이상의 화합물과 함께 인큐베이션시켜 FPRL1 수용체의 활성 감소를 측정함으로써 FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어진다.
특정 구체예에서, 배양된 세포는 상기 FPRL1 수용체를 과발현한다. 다른 구체예에서, 동정된 길항제 또는 역작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적이다.
당업자라면 본 발명의 개시내용의 정신을 이탈함이 없이 수많은 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 제시된 형태는 어디까지나 설명 목적을 위한 예시에 불과하고 본 발명의 범위가 이들 예시로 한정되는 것이 아님은 자명하다.
본 발명에 따라 다음의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물이 개시된다.
Figure 112006040036339-PCT00011
또한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량을 대상자에게 투여함으로써 백혈구 소통에 있어서의 핵심 단계를 조절하고 호중구 매개형 조직 손상을 예방함으로써 염증성 반응을 완화시키는 방법도 개시된다. 또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량을 대상자에게 투여함으로써 FPRL1 수용체를 조절하거나, 특이적으로 작용화시키는 방법도 개시된다.
본 발명의 다른 구체예들도 이하에 설명된다.
도 1은 다양한 시점에 있어서의 열적 통각과민에 미치는 화합물 7의 여러가지 투여량의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 열적 통각과민에 미치는 화합물 7의 여러가지 투여량의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 화합물 7의 여러가지 투여량에 대해 관찰된 % 통각과민을 도시한 것이다.
도 4는 부종 형성에 미치는 화합물 7의 여러가지 투여량 효과를 도시한 것이다.
바람직한 구체예에 대한 상세한 설명
첫번째 측면에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 개시한다.
Figure 112006040036339-PCT00012
식 중, R1은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
여기서 Q는 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 것이며;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3- C10의 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서 Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R3 및 R4 및 이들이 결합되어 있는 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R6은 0 내지 5번 나타나고 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 시클로알킬, 치환되어도 좋은 아릴 또는 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 설포네이트, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R8)2, -CN, -C(=Z)R8, -C(=Z)OR8, -C(=Z)N(R8)2, -N(R8)-C(=Z)R8, -N(R8)-C(=Z)N(R8)2, -OC(=Z)R8, 및 -SR8 중에서 선택되고,
이 때, Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
"R6"는 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 R1은 C1-C10 직쇄형 알킬렌이다. 또 다른 구체예에서, R1은 C1-C5 직쇄형 알킬렌이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 및 이소펜틸렌 중에서 선택된다.
몇가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물 중 R2는 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10 직쇄형 알킬이다. 특정 구체예에서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 할로겐, 및 -OR7 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C3 직쇄형 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 메톡시, 및 에톡시 중에서 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물 중 R3은 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C10 직쇄형 알킬 중에서 선택된다. 몇가지 구체예에서, R3는 수소, 히드록시, 니트로, 및 -OR7 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C3 직쇄형 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R3는 수소, 니트로, 히드록시, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
구체예로는 화학식 I의 화합물에서 R4가 수소, C1-C10 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬이다. 몇가지 구체예에서, R4는 수소, C1-C3 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C3 직쇄형 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 벤질옥시 중에서 선택된다
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 중 R5은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고 여기서 각각의 R7은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R5는 수소, C1-C3 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 C1-C3 직쇄형 알킬이다. 특정 구체예에서, R5은 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 메톡시 중에서 선택된다.
몇가지 구체예에서, R6은 수소이다.
전술한 바와 같이, 몇가지 구체예에서, R2와 R3 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 알킬 고리를 형성한다. 몇몇 구체예에서, 상기 고리는 융합된 헤테로시클릭 알킬 고리이며 이들은 N-모르폴린 또는 피롤일 수 있다.
몇가지 구체예예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure 112006040036339-PCT00013
Figure 112006040036339-PCT00014
Figure 112006040036339-PCT00015
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 개시한다.
Figure 112006040036339-PCT00016
식 중, X1과 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
R1은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
여기서 Q는 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서, Z는 산소 또는 황이고; 이때 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 다음 중에서 선택된다.
Figure 112006040036339-PCT00017
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음 화학식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 개시한다.
Figure 112006040036339-PCT00018
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7 및 -SR7 중에서 선택되고,
여기서 Z는 산소 또는 황 중에서 선택되며; 이 때 각각의 R7은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며; 또는
R3와 R4 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 또는
R1, R2, R1에 결합된 탄소 및 R2에 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 III의 화합물의 R1은 수소 및 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환되어도 좋은 C1-C5 직쇄 알킬이다. 또 다른 구체예에서, 아릴 고리는 페닐이고, 또 다른 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 질소를 포함한다. 몇가지 구체예에서 헤테로아릴 고리는 인돌이다. 몇가지 구체예에서, R1의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, R1은 메틸, 인돌릴메틸, 벤질 및 sec-부틸 중에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R1이 결합된 탄소 및 R2가 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리을 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘일 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 화학식 III의 화합물의 R2, R3, 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다. 몇가지 구체예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된다. 또 다른 구체예예서, R2, R3, 및 R5는 수소이다.
몇가지 구체예에서, 화학식 III의 화합물의 R4는 치환되어도 좋은 아릴이다. 특정 구체예에서, 아릴은 페닐이다. 이들 구체예 중 몇가지에서, 아릴은 할로, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 및 퍼할로알킬로 치환되어도 좋다. 또 다른 구체예에서, 아릴은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 메틸티오, 및 트리플루오로메틸로 치환되어도 좋다. 몇가지 구체예에서, R4는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸머캅토페닐, 및 4-트리플루오로메틸페닐 중에서 선택된다.
본 발명의 구체예에는 R6가 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 및 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되는 화학식 III의 화합물이 포함된다. 몇가지 구체예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 1-메틸부틸 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 알킬은 헤테로시클릭 고리 또는 치환된 아민으로 치환된다. 몇가지 구체예에서, 알킬에 치환된 헤테로시클릭 고리는 모르폴린이다. 또 다른 구체예에서, R6은 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리로서, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R6 은 1-메틸-4-디에틸아미노부틸, 2-N-모르폴리노에틸, 및 N-벤질피페리딘 -4-일 중에서 선택된다.
몇가지 구체예에서, 화학식 III의 화합물의 R5 및 R6과 이들이 결합된 질소는 치환되어도 좋은 헤테로아릴 또는 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 벤조피페리딘이다. 또 다른 구체예에서, R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는
Figure 112006040036339-PCT00019
중에서 선택된 치환기를 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure 112006040036339-PCT00020
Figure 112006040036339-PCT00021
Figure 112006040036339-PCT00022
Figure 112006040036339-PCT00023
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 투여되는 개체에 대해 유의적인 자극을 일으키지 않으면서 화합물의 생물학적 활성과 특성을 폐기시키지 않는 화합물의 포뮬레이션을 가리킨다. 약학적 염은 본 명세서에 개시된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적 염은 또한 본 발명에 개시된 화합물을 염기와 반응시킴으로써 암모늄염과 같은 염, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥 실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기염기의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산염을 형성시킴으로써 얻을 수 있다.
"에스테르"라 함은 화학식 -(R)n-COOR'을 갖는 화학적 부분으로서, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이다.
"아미드"라 함은 화학식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'을 갖는 화학적 부분으로서, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 일킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택되고, n은 0 또는 1이다. 아미드는 명세서에 기재된 분자에 결합된 아미노산 또는 펩타이드 분자일 수 있기 때문에 전구약물을 형성한다.
본 발명에 개시된 화합물 상의 모든 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화되거나 아미드화될 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해 사용될 공정 및 특정의 기들은 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며 Greene 및 Wuts, Protective 기s in Organic Synthesis (제3판, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)와 같은 참고문헌에서 쉽게 찾아볼 수 있으며 상기 문헌은 그 전체가 본 발명에 참조되었다.
"전구약물"이라 함은 생체내에서 모약물로 전환되는 약제를 가리킨다. 전구약물은 모약물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에, 몇가지 경우 종종 유효하다. 예 컨대 경구 투여에 의할 경우 모약물은 생체이용할 수 없으나, 전구약물은 경구 투여에 의해서도 생체이용가능할 수 있다. 전구약물은 또한 모약물에 비해 약학적 조성물에서의 용해성이 더 향상될 수 있다. 전구약물의 예로는 수용성이 이동성에 좋지 않은 세포막의 통과를 용이하게 하도록 에스테르 ("전구약물")로서 투여된 후,일단 세포 내부에서 수용성이 유리한 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물을 들 수 있다. 전구약물의 또 다른 예로는 펩타이드가 대사되어 활성 부분을 드러내게 되는 산기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)을 들 수 있다.
"방향족"이라 함은 공액 파이 전자계를 갖는 1개 이상의 고리를 갖는 방향족기를 가리키며 카르복실 아릴기 (예컨대 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기 (예컨대, 피리딘)을 모두 포함한다. 이 용어에는 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 (예컨대, 인접한 탄소 원자쌍을 공유하는 고리)기도 포함한다. "카르복실"이라 함은 하나 이상의 공유적으로 결합된 고리 구조를 포함하고, 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 가리킨다. 따라서 이 용어는 고리의 골격 중 1개 이상이 탄소가 아닌 원자인 헤테로시클릭 고리로부터 카르보시클릭 고리를 구별시켜준다. "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"이라 함은 적어도 하나의 헤테로시클릭 고리를 함유하는 방향족기를 가리킨다.
아릴 고리의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 아닐린, 자일렌 등과 같은 치환 벤젠, 나프탈렌 및 치환 나프탈렌, 및 아줄렌을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
헤테로아릴 고리의 예로는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
Figure 112006040036339-PCT00024
을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 식 중, R은 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 "알킬"이라 함은 지방족 탄화수소기를 가리킨다. 알킬 부분은 알켄이나 알킨 부분을 함유하지 않는 "포화 알킬"기일 수 있다. 알킬 부분은 또한 알켄이나 알킨 부분을 하나 이상 함유하는 "불포화 알킬" 부분일 수 있다. "알켄" 부분이란 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 가리키고, "알킨" 부분이란 2개 이상의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 기를 가리킨다. 포화 또는 불포화된 알킬 부분은 분지형 직쇄형 또는 고리형일 수 있다.
알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 "1 내지 20개"라는 수치 표현은 항상, 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 에컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"라 함은 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등등, 20개의 탄소 원자까지를 포함하는 것이며, 여기에는, 아무런 수치 범위가 표시되지 않은 "알킬"도 포함된다). 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬도 포함할 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 5개 의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수도 있다. 본 발명에 개시된 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 표시로 나타낼 수 있다. 단지 예시를 위한 것이지만, "C1-C4 알킬"이란 알킬쇄 중에 탄소 원자가 1 내지 4개 있다는 것을 의미하며, 예컨대, 상기 알킬쇄가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택됨을 의미한다.
알킬기는 치환되어도 치환되지 않아도 좋다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일- 및 이-치환 아미노기를 포함한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체 중에서 개별적 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)이다. 일반적인 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 치환기와 관련하여 "치환되어도 좋은"이라는 표현은 전술한 치환기들에 의해 치환되어도 좋다는 의미이다.
"알킬렌"이라 함은 바이래디칼로서 두개의 다른 부분에 연결된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 따라서, 알킬렌기의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2-CH(CH3)-), 및 이소부틸렌 (-CH2-CH(CH3)-CH2-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
치환기 "R"은 다른 숫자표시를 수반하지 않을 경우 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지방족 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택된 치환기를 가리킨다.
"O-카르복시"기는 RC(=O)O-기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"C-카르복시"기는 -C(=O)OR 기를 가리키며 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"아세틸"기라 함은 -C(=O)CH3,기를 가리킨다.
"트리할로메탄설포닐"기는 X3CS(=O)2- 기를 가리키며 여기서 X는 할로겐이다.
"시아노"기는 -CN 기를 가리킨다.
"이소시아네이토"기는 -NCO 기를 가리킨다.
"티오시아네이토"기는 -CNS 기를 가리킨다.
"이소티오시아네이토"기는 -NCS 기를 가리킨다.
"설피닐"기는 -S(=O)-R 기를 가리키며, R은 상기 정의한 바와 같다.
"S-설폰아미도"기는 -S(=O)2NR, 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"N-설폰아미도"기는 RS(=O)2NH- 기를 가리키며 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"트리할로메탄설폰아미도"기는 X3CS(=O)2NR- 기를 가리키고 여기서 X와 R은 상기 정의한 바와 같다.
"O-카르바밀"기는 -OC(=O)-NR, 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"N-카르바밀"기는 ROC(=O)NH- 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"O-티오카르바밀"기는 -OC(=S)-NR, 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"N-티오카르바밀"기는 ROC(=S)NH- 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"C-아미도"기는 -C(=O)-NR2 기를 가리키고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"N-아미도"기는 RC(=O)NH- 기를 가리키며, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.
"퍼할로알킬"은 수소 원자 모두가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다.
두개의 치환기와 이들이 결합된 탄소 원자가 고리를 형성할 경우, 이것은 다 음 구조가:
Figure 112006040036339-PCT00025
다음 구조를 나타냄을 가리킨다:
Figure 112006040036339-PCT00026
식 중, R1과 R2 및 이들이 결합된 탄소는 6원 방향족 고리를 형성한다.
2개의 치환기 및 이들이 결합된 질소가 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우; 이것은 다음 구조:
Figure 112006040036339-PCT00027
가 예컨대, 다음 구조를 나타냄을 가리킨다:
Figure 112006040036339-PCT00028
달리 언급하지 않는 한, 치환기가 "치환되어도 좋은"것으로 고려될 경우, 이는, 치환기가 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 아 릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일- 및 이-치환 아미노기를 포함한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체 중에서 개별적 및 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)에 의해 치환되어도 좋은 기임을 가리킨다. 일반적인 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 전술한 치환기들의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며 상기한 Greene 및 Wuts 등의 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 개시된 특정 화합물들은 광학 이성체를 비롯한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명 범위는 모든 부분입체이성질체와 이러한 부분입체이성질체의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적인 에난티오머를 모두 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 다음 중에서 선택된 화합물이 제공된다:
Figure 112006040036339-PCT00029
Figure 112006040036339-PCT00030
다음에 도시한 반응식은 본 발명 화합물의 합성 방법의 개략도이다. 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 도시한다.
Figure 112006040036339-PCT00031
반응식 2는 화학식 II의 화합물의 합성을 도시한 것이다.
Figure 112006040036339-PCT00032
반응식 3은 화학식 III의 화합물의 합성을 도시한 것이다.
Figure 112006040036339-PCT00033
또 다른 측면에서, 염증을 치료하는데 효과적인 화합물들을 동정하기 위한 스크리닝 도구로서 FPRL1 수용체의 용도가 개시된다. 몇가지 구체예에서, 이러한 용도는 FPRL1수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이 방법은, a) 상기 FPRL1 수용체를 발현하는 재조합 핵산을 포함하는 재조합 세포를 테스트 화합물과 접촉시키는 단계, (단, 상기 세포가 내인성 핵산으로부터의 기능성 FPRL1 수용체 발현을 나타내지 않는 것임) 및 b) FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미치는 테스트 화합물의 능력을 측정하여 이 능력을, 상기 재조합 핵산을 포함하지 않는 세포에서의 한가지 이상의 FPRL1 수용체 활성에 영향을 미치는 테스트 화합물의 능력과 비교하는 단계를 포함하여 이루어지며; 여기서 상기 재조합 핵산은 i) SEQ ID NO::1의 핵산, ii) SEQ ID NO:: 2 아미노산을 코딩하는 핵산, iii) i) 또는 ii)의 핵산의 유도체로서, 상기 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성을 갖는 수용체를 코딩하고, 긴축성 하이브리다이제이션 조건 하에서 SEQ ID NO:1의 핵산의 상보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드들로 이루어진 유도체 중에서 선택되는 것이다.
특정 구체예에서, FPRL1 수용체 핵산은 긴축 하이브리다이제이션 조건 하에서, SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 코딩하는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드의 보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드로 이루어진 SEQ ID NO:2 유도체의 아미노산 서열을 코딩하는 것이다.
몇가지 구체예에서, 유도체는 긴축 하이브리다이제이션 조건 하에서, SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 코딩하는 인접 뉴클레오타이드의 보체와 하이브리다이즈할 수 있는 적어도 50개, 적어도 100개, 적어도 150개, 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 적어도 500개, 적어도 600개, 적어도 700개, 적어도 800개, 적어도 900개, 적어도 1000개, 적어도 1100개, 적어도 1200개, 적어도 1300개, 적어도 1400개, 적어도 1500개, 적어도 1600개, 적어도 1700개, 적어도 1800개, 적어도 1900개, 적어도 2000개, 적어도 2100개, 적어도 2200개, 적어도 2300개, 적어도 2400개, 또는 적어도 2500개의 인접한 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FPRL1 수용체 서브타입을 활성화시키는 화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 화합물의 유효량을 대상자와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 급성 및 만성 염증의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 화합물의 유효량을 염증을 앓는 대상자와 접촉시킴으로써 한가지 이상의 염증 증상을 경감시키는 것을 포함하여 이루어지는 염증의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 접촉 단계에 앞서 염증 치료를 필요로 하는 개체를 동정하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I, II 또는 III 의 화합물은 FPRL1 수용체 서브타입을 선택적으로 활성화시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II또는 III의 화합물의 항염증 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에 있어서, 염증 또는 염증성 반응을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 염증성 반응은 백혈구 이동 및 혈관 누출 또는 부종을 일으키는 반응성 산소종의 발 생을 비롯한, 백혈구 활성화에 기인한다. 또 다른 구체예에서, 염증성 반응은 류마티스성 관절염, 알츠하이머씨병 또는 천식과 관련되어 있다. 또 다른 구체예에서, 염증성 반응은 신체적 트라우마와 방사선 노출을 비롯한 신체 손상에 기인한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물의 혈관확장 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 혈관수축성 반응 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 혈관확장 유도 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 혈관수축성 반응 또는 증상은 혈관수축성 반응 또는 증상은 사구체 질환을 비롯한 신장혈역학적 질환, 고혈압, 심근 경색 및 심근허혈을 비롯한 심장혈관 질환 중에서 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에 있어서 설피도펩타이드 류코트리엔의 혈관수축성 반응을 길항시키기 위한 반응에 관한 것이다. 몇가지 구체예에서, 상기 류코트리엔에 대한 혈관수축성 반응은 천식, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 염증, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 중에서 선택된 질병과 관련된 것이다. 또 다른 구체예에서, 혈관수축성 반응은 만성 신장 질환과 같은 경미한 혈관수축 및 사구체 신장 질환과 같은 만성의 심각한 혈관수축을 비롯한 신장 혈관수축 반응이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 골수 억압 질환의 치료 또는 예방을 위한, 대상자에 있어서 세포 증식을 자극하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 급성 및 만성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 방법에 특히 바람직한 화합물의 구체예는 다음 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 대표된다.
Figure 112006040036339-PCT00034
Figure 112006040036339-PCT00035
Figure 112006040036339-PCT00036
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III 중 1종 이상의 화합물의 유효량을 급성 및 만성 통증의 치료를 필요로 하는 대상자와 접촉시킴으로써, 1가지 이상의 통증 증상을 경감시키는 급성 및 만성 통증의 치료 방법이다.
또 다른 측면에서 FPRL1 수용체의 특이적 작용제인 FPRL1 화합물이 개시된다. 따라서, 이들 작용제는 FPRL1 수용체에 결합하여 항염 반응을 유발할 것으로 예상된다. 본 명세서에 설명된 FPRL1 수용체의 작용제는 급성 또는 만성 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 몇가지 구체에에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 FPRL1 수용체를 활성화시킨다. 특정 구체예에서, 이 화합물은 FPR 또는 FPRL2 수용체는 활성화시키지 않으나 FPRL1 수용체 서브타입을 선택적으로 활성화시킬 수 있다.
"활성화시킨다"는 용어는 FPRL1 수용체의 세포 기능을 증진시킨다는 것이다. 수용체 기능은 바람직하게는 천연 결합 파트너와의 상호반응인 것이 좋다. "천연 결합 파트너"라 함은 세포에서 FPRL1 수용체에 결합하는 분자를 가리킨다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 설명된 방법에 의해 치료되는 염증은 세균 감염, 바이러스 감염, 신체적 트라우마 및 방사선 노출을 비롯한 신체 손상, 천식에 의한 혈관수축, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 허혈성 발작 및 출혈성 발작을 비롯한 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 또는 화학적 손상과 관련된 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따라, 염증에 걸린 대상자를 동정하고; 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 중 1종 이상의 화합물을 염증에 걸린 대상자에게 제공하고; 상기 1종 이상의 화합물이 상기 대상자에서 염증을 경감시키는지를 결정하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에서 염증을 경감시키는 화합물을 동정하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 중 1종 이상의 화합물을 FPRL1 수용체와 접촉시킨 다음; FPRL1 수용체의 활성 수준의 증가가 있는지를 측졍하여 FPRL1 수용체의 작용제인 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 동정하는 것을 포함하여 이루어지는, FPRL1 수용체인 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 동정하는 방법을 개시한다.
본 발명에서, "작용제"란 수용체의 기본 활성(즉, 수용체에 의해 매개되는 시그널 트랜스덕션)을 증가시키는 화합물로서 정의된다. "길항제"란 수용체에 미치는 작용제의 활성을 차단시키는 화합물로서 정의된다. "부분적인 작용제"라 함은 제한적으로 작용제로 작용하거나, 또는 완전치 않은 작용제 활성을 나타내는 것으로서, 생체외에서 수용체를 활성화시키지 못하고, 생체내에서 길항제로서 작용하는 작용제를 가리킨다.
"대상자"라 함은 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 인간으로서, 치료, 관찰 또는 실험의 객체를 말한다. 포유동물은 마우스, 래트, 토끼, 기니픽, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 원숭이, 침팬지 및 유인원과 같은 영장류 및 인간 중에서 선택될 수 있다.
"치료적 유효량"이라 함은 표시된 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 가리키는데 사용된다. 이 반응은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자가 찾아내고자 하는 조직, 계, 동물 또는 인간에서 일어나며, 여기에는 치료하고자 하는 질병 증상의 경감이 포함된다.
또 다른 측면에서, FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법이 제공되며, 이 방법은 본 명세서에서 정의되니 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학 식 III의 화합물 중 1종 이상과 상기 세포를 함께 배양한 다음; FPRL1 수용체의 활성에 어떤 증가가 있는지를 측정하여, FPRL1 수용체의 작용제인 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 배양된 세포는 상기 FPRL1 수용체를 과발현한다. 또 다른 구체예에서, 동정된 작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 전술한 바와 같이 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제 및 이들의 조합을 포함하여 이루어지는 약학적 조성물이 제공된다.
"약학적 조성물"이라 함은 본 발명의 화합물과 희석제나 담체와 같은 다른 화학적 성분과의 혼합물을 가리킨다. 약학저거 조성물은 본 발명 화합물을 개체에게 투여하는 것을 용이하게 해준다. 당업계에는 비제한적인 예로서 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등을 비롯한 다양한 투여 기술이 알려져 있다. 약학적 조성물은 또한 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 또는 무기산과 화합물을 반응시켜 얻을 수도 있다.
"담체"라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물을 혼입시키는 것을 용이하게 해주는 화학적 화합물로 정의된다. 예컨대, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 많은 유기 화합물의 객체의 세포나 조직 내로의 흡수를 용이화시켜주는 담체로서 널리 사용된다.
"희석제"라 함은 목적하는 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라, 그 화합물의 생 물학적 활성형을 안정화시켜주는, 물에 희석된 화학적 화합물이다. 완충 용액에 용해된 염은 기술 분야에서 희석제로서 사용된다. 널리 사용되는 완충 용액 중의 하나는 인산염 완충염수인데 이것은 사람 혈액의 염 상태를 모방하기 때문이다. 완충염은 저농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.
"생리적으로 허용되는"이라 함은 본 발명 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제와 관련한 표현이다.
본 명세서에서 설명된 약학적 조성물은 사람 환자에게 그 자체로 투여되거나 또는 다른 활성 성분과 함께 혼합되어 복합 용법으로서 또는 적절한 담체나 부형제(들)과 혼합된 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 출원발명의 화합물의 배합 및 투여 기술은 "Reminton's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 제18판, 1990에 설명되어 있다.
예컨대 적절한 투여 경로에는 경구, 직장, 점막내 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 및 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 비내 또는 안구내 주사를 비롯한 비경구적 전달이 포함된다.
또는, 본 발명의 화합물을 전신적이 아니라 국소적으로, 예컨대, 통증 부위에 화합물을 데포 내에 또는 서방형 포뮬레이션 형태로 직접 주사하는 방식으로 투여할 수 있다. 또한, 표적화된 약물 전달 시스템 중에 약물을 포함시켜, 예컨대 조직 특이적 항체로 피복된 리포좀 내에 포함시켜 약물을 투여할 수 있다. 이 리포좀은 표적화되어 장기 내로 선택적으로 흡수된다.
본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 동질혼합물화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획화(entrapping), 또는 정제화 공정과 같은 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학적 조성물은 따라서, 활성 화합물을 제제로 가공하는 것을 용이하게 해주어, 약학적으로 사용될 수 있게 해주는, 부형제 및 보조제를 비롯한 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용하는 상법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 포뮬레이션은 선택된 투여 경로에 의존한다. 여하한 공지 기술, 담체 및 부형제든 적절히 사용할 수 있고 예컨대 전술한 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기재된 바와 같은 기술에 설명되어 있다.
주사를 위해서는, 본 명세서에 개시된 제제를 수용액, 바람직하게는 행크액, 링거액 또는 생리식염수 완충액과 같은 생리적으로 혼화가능한 완충액 중에 조성시키는 것이 좋다. 점막내 투여를 위해서는 투과시키고자 하는 장벽에 적합한 침투제를 포뮬레이션에 첨가시킨다. 이러한 침투제는 기술 분야에 일반적으로 알려져 있다.
경구용 투여의 경우, 화합물을 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 활성 화합물을 결합시킴으로써 용이하게 조성할 수 있다. 이러한 담체를 이용함으로써 본 발명의 화합물을 정제, 알약, 당의정, 캡슐제, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 좌약 등과 같이 치료할 환자가 경구 소화시킬 수 있는 제형으로 만들 수 있다. 경구용 약학적 제제는 1종 이상의 고형 부형제를 본 명세서에 개시된 약학적 조합물과 혼합한 다음, 결과적인 혼합물을 필요에 따라 분쇄하고, 과립 혼합물로 만든 후, 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정핵을 얻음으로써 만들 수 있다. 적절한 부형제로는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 슈가와 같은 충전제; 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 셀룰로스 제제를 들 수 있다. 필요한 경우, 가교형 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 알긴산나트륨과 같은 그의염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정핵을 적절히 피복시킨다. 이 목적을 위해, 필요에 따라 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 슈가 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 성분들을 구별하거나 또는 이들의 여러가지 조합을 특징화시키기 위해, 색소나 안료를 정제나 당의정에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학적 제제로는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만들어진 밀봉형 연질 캡슐을 들 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 지방유, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 포뮬레이션은 이러한 투여에 적합한 제형이어야 한다.
볼 내로 투여할 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 조성된 정제 또는 로젠지형일 수 있다.
흡입에 의한 투여시, 본 발명에 따른 용도로 사용하기 위한 화합물은 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 압축형 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제형으로 간편하게 전달될 수 있다. 압축형 에어로졸의 경우 계량된 양으로 약제를 제공할 수 있도록 밸브가 제공된다. 예컨대 흡입기나 취입기에서 사용될 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 락토스나 전분과 같은 적절한 분말 기제 및 본 발명 화합물의 분말 믹스를 함유하도록 조성될 수 있다.
본 발명 화합물은 예컨대 일시주사(bolus injection) 또는 연속식 주입에 의해 비경구적으로 주사될 수 있다. 주사용 포뮬레이션은 예컨대, 방부제와 함께 앰플이나 복수회투여용 용기 중에 단위투여 제형으로서 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 유제 형태로 제공될 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 약제 조제용 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 포뮬레이션에는 수용성 형태의 활성 화합물 수용액이 포함된다. 이에 더하여, 활성 화합물의 현탁액을 적절한 유성 주사용 현탁액으로서 조제할 수도 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방유, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사용 현탁액에는 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시켜주는 물질이 함유될 수 있다. 필요에 따 라, 이 현탁액은 고농축 용액의 제조를 가능케 해기 위해 화합물의 용해도를 증가시켜주는 적절한 제제나 안정화제를 함유할 수도 있다.
또한, 이 활성 성분은 예컨대 발열원이 없는 멸균수와 같은 적절한 비히클과 사용전에 한데 조성되도록 분말 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 좌약이나 정제관장과 같은 직장용 조성물용으로 조성될 수 있으며, 예컨대, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약용 기제를 함유할 수 있다.
전술한 포뮬레이션에 더해서, 본 발명 화합물은 데포 제제로서 조제될 수도 있다. 장기간 작용하는 이와 같은 포뮬레이션은 이식 (예컨대 피하 또는 근육내)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대, 이 화합물은 적절한 폴리머형 또는 소수성 물질 (예컨대 적절한 오일 중의 유제로서) 또는 이온교환 수지 또는 잘 녹지 않는 염과 같은 잘 용해되지 않는 유도체와 함께 조성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 소수성 화합물용 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 폴리머 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 본 발명에서 사용되는 일반적인 공용매계는 VPD 공용매계로서, 이것은 순수한 에탄올 중에 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 8% w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v를 조성시킨 용액이다. 공용매계의 특성은 용해도와 독성 특성을 현저하게 파괴함이 없이 변화시킬 수 있다. 또한, 공용매 성분의 아이덴티티는 여러가지로 변화시킬 수 있다: 예컨대, Polysorbate 80TM 대신 다른 저독성의 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 다변화시킬 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜 대신 다른 생체적합성 폴리머, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈을 사용할 수 있다; 그리고 덱스트로스 대신 다른 슈가나 다당류를 사용할 수 있다.
또는, 소수성 약학적 화합물용의 다른 전달계 사용할 수도 있다. 리포좀과 에멀젼은 소수성 약물을 전달용 비히클 또는 담체로서 널리 알려진 예이다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매 역시 비록, 독성이 더 크긴 하지만 사용할 수 있다. 덧붙여, 치료제를 함유하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형계를 이용하여 화합물을 전달할 수 있다. 다양한 서방형 물질을 들 수 있으며 당업자에게 이러한 물질을 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 그의 화학적 특성에 따라, 화합물을 수주일부터 100일의 기간동안 방출시킬 수 있다. 치료제의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 부가적인 전략이 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약학적 조합물에 사용되는 많은 화합물들은 약학적으로 혼화가능한 카운터이온과 함께 염으로서 제공될 수 있다. 약학적으로 혼화가능한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등과 같은 여러가지 산 (그러나 이에 제한되지 않음)과 함께 형성될 수 있다. 염은 대응하는 유리산 또는 염기 형태에 비해 수성 또는 기타 프로톤성 용매 중에서 더 잘 용해되는 경향 이 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분을 의도된 목적 달성에 효과적인 양으로 함유하는 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 약학적으로 효과적인 양이라 함은 치료하고자 하는 대상자의 질병 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나 또는 그 대상자을 더 오래동안 생존시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본 발명에 개시된 상세한 설명을 참조로, 당업자의 재량에 따라 정해질 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물의 정확한 포뮬레이션, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 참조로 주치의가 결정할 수 있다 (예컨대, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Ch. 1 p. 1). 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 환자의 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 1000 mg, 또는 환자의 체중 1 kg 당 약 1 내지 500 mg, 또는 환자의 체중 1 kg 당 약 10 내지 500 mg일 수 있다. 이 투여량은 환자의 필요에 따라, 1일 이상의 기간 동안 1회 또는 2회 이상 투여될 수 있다. 본 발명에서 언급된 특정 화합물의 거의 대부분에 있어서, 적어도 어떤 증상을 치료하기 위한 사람에 대한 투여량은 이미 확립되어 있다. 따라서, 대부분의 경우, 본 발명에 개시된 방법은 확립된 사람용 투여량에 해당하는 투여량 또는 그 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 또는 약 25% 내지 250%, 또는 50% 내지 100%의 투여량 범위로 사용될 것이다. 사람에 대한 투여량이 확립되지 않은 경우, 새로 발견된 약학적 화합물의 경우와 같이, 사람에 대한 적절한 투여량 은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물을 대상으로 한 독성 연구 및 효능 연구에 의해 검증된 생체외 또는 생체내 연구로부터 얻어진 기타의 적절한 값으로부터 유추될 수 있다.
정확한 투여량을 약품마다 일일이 결정할 것이지만, 대부분의 경우, 투여량에 대한 일반론을 확립할 수 있다. 성인 사람 환자의 일일 투여량은 하루 1 내지 4회 조성물을 투여하는 것으로 할 경우, 유리 염기로서 계산했을 때, 예컨대, 경구 투여의 경우 본 발명의 약학적 조성물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 각각의 성분을 0.1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 예컨대 5 내지 200 mg, 또는 정맥, 피하 또는 근육내 투여의 경우에는 본 발명의 약학적 조성물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 각각의 성분을 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예컨대 1 내지 40 mg이다. 또는, 본 명세서에 개시된 조성물은 각각의 성분을 하루 400 mg까지의 양으로 연속적 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분을 경구 투여할 경우 하루 총 투여량은 일반적으로 1 내지 2000 mg이고 비경구 투여에 의한 하루 총 투여량은 일반적으로 0.1 내지 400 mg 범위가 될 것이다. 적절하게는 화합물들을 연속적 요법의 일정 기간, 예컨대, 일주일 이상, 또는 수개월 또는 수년간 투여할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과 또는 최소유효농도 (MEC)를 유지하는데 충분한 활성 성분의 혈장 농도를 제공하도록 개개인별로 조정할 수 있다. MEC는 각각의 화합물마다 달라질 것이나, 생체외 데이타로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하 는데 필요한 투여량은 개인별 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생검법을 이용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격 역시 MEC 값을 이용하여 결정할 수 있다. 조성물은 치료 레지멘을 이용하여, 기간의 10-90%, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90%의 기간 동안 혈장 농도를 MEC 이상으로 유지하도록 투여된다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관계가 없을 수 있다.
조성물의 투여량은 물론, 치료되는 대상자에 따라, 대상자의 체중, 질병의 위중도, 투여 방식 및 담당 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다.
조성물은 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 단위 투여 제형을 1개 이상 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 형태로 제공될 수 있다. 팩은 예컨대 블리스터 팩과 같은 플라스틱 호일 또는 금속을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여용 지침서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 제정한 주의문을 용기에 부착할 수 있으며, 이러한 주의문은 관련 당국이 사람 또는 수의용으로 투여되는 약품 형태로 인가하였음을 반영해주는 것이다. 이러한 주의문은 예컨대, 처방약 또는 인가된 상품 동봉물에 대해 미국식품의약청에 의해 인가된 것임을 표시할 수 있다. 혼화가능한 약품용 담체 중에 조성된 본 발명에 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 적절한 용기 중에 포장하여 역시 치료하고자 하는 증상을 표시한 라벨을 붙일 수 있다.
당업자라면 본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 본 발명의 수많은 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 형태는 어디까지나 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명이 명세서 기재 범위로 한정되는 것은 것이다.
실시예 1: 수용체 선택 및 증폭 기술 분석
기능적 수용체 분석법인 Receptor Selection and Amplification Technology (R-SAT)를 이용하여 공지 및 시뉵한 FPRL1 작용제의 약리학적 특성을 조사하였다. R-SAT는 미국특허 5,707,798, 5,912,132 및 5,955,281호에 설명되어 있으며, 이들 모두 도면을 비롯한 명세서 내용 전체가 본 발명에 참조되었다.
간단히, NIH3T3 세포를 96 웰 조직 배양플레이트에서 70-80% 컨플루언스가 될 때까지 배양시켰다. 제조업자의 프로토콜에 따라 Polyfect (Qiagen Inc.)를 이용하여 플라스미드 DNA로 16-20시간 동안 세포를 트랜스펙션시켰다. R-SATs는 보통 수용체 3 ng/웰 및 β-갈락토시다제 플라스미드 DNA 20 ng/웰을 이용하여 수행하였다. 사용된 모든 수용체와 G-단백질 구조물은 전술한 바와 같은 pSI-유도형 포유동물의 발현 벡터 (Promega Inc) 였다. FPRL1 수용체 유전자는 공개된 서열(GenBank Accession # M84562)에 기초해서 올리고데옥시뉴클레오타이드 프라이머를 이용하여 게놈 DNA로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. 대규모 트랜스펙션을 위해, 세포를 16-20시간 동안 트랜스펙션시킨 다음, 트립신을 첨가하고 DMSO 중에서 냉동시켰다. 냉동된 세포를 나중에 해동시켜, 약물을 함유한 96 하프-면적 웰 플레이트의 웰 1개 당~ 10,000개의 세포의 비율로 도말하였다. 두가지 방법 모두에서, 5% 주변 CO2를 포함하는 습한 분위기 중에서 세포를 5일간 배양하였다. 이어서 플레이트로부터 배지를 제거하고 β-갈락토시다제 기질 o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노사이드 (0.5% NP-40와 함께, PBS에 함유된 ONPG)을 첨가함으로써 마커 유전자 활성을 측정하였다. 결과적인 비색반응을 420 nm에서 분광광도분석 플레이트 판독기 (Titertek Inc.)를 이용하여 측정하였다. 모든 데이터를 컴퓨터 프로그램인 XLFit(IDBSm)을 이용하여 분석하였다. 대조군 화합물 (FPRL1의 경우 WKYMVm)에 의한 활성화와 비교한 최대 활성 퍼센트가 효능이다. pEC50은 로그(EC50)의 네가티브이고, 여기서 EC50은 최대 활성의 50%를 내는 계산된 몰농도 (Molar)이다.
이러한 실험에 의해 사람의 FPRL1 수용체에 대한 이들 제제 각각의 분자 프로파일, 지문이 얻어졌다. 표 1에 나타난 바와 같이, 이들 화합물들은 모의 트랜스펙션된 세포에 비해 FPRL1 수용체를 선택적으로 활성화시켰다.
화합물 일반식 pEC50 %효능
1 화학식 I 5.9 90
2 화학식 I 5.6 72
3 화학식 II 5.8 112
4 화학식 II 5.7 75
5 화학식 III 5.6 98
6 화학식 III 5.6 102
7 화학식 III 7.3 67
효능은 리간드 WKYMVm에 상대적이다.
실시예 2: FPRL1 수용체 결합 분석
다음 시약, 공급체 및 방법을 이용하여, 본 발명에 개시된 화합물의 FPRL1 수용체에 대한 결합능력을 수용체 결합 분석으로 쉽게 측정할 수 있다.
1. 24-웰 배양 플레이트 중 적절한 성장 배지에서 FPRL1 수용체-트랜스펙션된 COS 세포 (또는 FPRL1 수용체를 내인적으로 발현하지 않는 트랜스펙션된 세포주로 대체될 수 있다)를 배양한다.
2. 0.25 nM [125I]WKYMVm 실시 용액 245 ㎕를 다음의 것 5 ㎕ (용액 1개 당 1가지): 50 μM의 비표지 WKYMVm 실시 용액, 0.25 nM [125I]WKYMVm 실시 용액, HEPES 완충액 단독, 또는 50x 테스트 화합물과 혼합한다.
3. 진공 소스가 부착된 파스퉤르 피펫을 이용하여 24-웰 플레이트로부터 배지를 흡입한다. 세포는 세척하지 않는다.
4. 상기 공정 2단계로부터 얻은 250 ㎕ 방사능 표지된 분석 용액을 각각의 분석 웰에 첨가하고 저속의 오비탈 진탕기에서 실온 (~22℃)에서 60분간 인큐베이션시킨다.
5. 24-웰 브란델 세포 수확기를 이용하여 방사능 용액을 흡입함으로써 인큐베이션을 종결한다. 세포 수확기를 이용하여 0.5 ml의 빙냉 HEPES 완충액으로 웰을 3회 세척한다.
6. 마이크로피페터로 용액을 웰로부터 흡입하여 12 x 75-mm 폴리스티렌 시험관에 옮긴다. 감마 계수기 (Packard, Cobra II)를 이용하여 분석한다.
7. 특이적 결합을 측정하여 IC50 값을 계산한다.
실시예 3: 트랜스펙션된 HL-60 세포에 있어서 세포질 칼슘 변화의 측정
1. FPRL1 또는 대조군 수용체로 트랜스펙션된 1-3 x 106 세포/ml의 밀도의 HL-60 세포를 인산염 완충염수로 세척한다.
2. 2 μM Fura-2를 세포에 로딩시켜 여러가지 화합물 농도의 존재 또는 부재 하에서 세포내 칼슘 증가를 분석한다.
3. 표준 레퍼런스 리간드 WKYMVm를 100 nM로 테스트했을 때의 결과와 비교한다.
Figure 112006040036339-PCT00037
식 중, Fura-2에 대한 Kd는 224 nM이고, Fmax는 0.04% Triton-X100의 존재 하에서의 형광도이고 Fmin은 30 mM Tris-HCl, pH 7.4 중 5 mM EGTA를 첨가한 후 얻어진 형광이다.
실시예 4: FPRL1 특이적 화합물의 항염 및 진통 특성의 측정
1. 유해한 열자극에 대한 경험이 없는 수컷 Sprague-Dawley 래트 (175-200 g; 1그룹 당 n=6마리)에 대한 베이스라인 반응을 52℃의 열판 테스트를 이용하여 측정하였다.
2. 동물에게 비히클, 이부프로펜 (100 mg/kg) 또는 화학식 I,II 또는 III의 FPRL1 특이적 화합물을 여러가지 투여량으로 복강 주사하였다.
3. 화합물을 투여하고 15분 지난 후 래트의 왼쪽 뒷다리 발바닥에 2% λ-카라기난 [타잎 IV; 2종의 해조류인 기가티나 아시큘라이레 (Gigartina aciculaire) 및 기가티나 피스틸라타 (G. pistillata)로부터 분리된 것임] 0.10 ml를 주사함으로써 급성 염증성 통증을 유발시켰다.
4. 감열성이 변화했는지의 가능성을 탐지하기 위해 화합물을 투여한지 60, 90, 120 및 180분째에 반응 잠복기를 측정하였다. 열플레이트 잠복기가 유의적으로 감소할 경우 이를, 열통각과민이 존재하는 것으로 해석하였다.
5. 이어서, 180분의 시점에서 테스트한 직후, 부분적인 부종을 칭량하기 위하여 발바닥 두께를 측정하였다.
결과를 도 1-4에 나타내었다. 도 1-3에 도시된 바와 같이, 화합물 7을 투여하자 열통각과민이 감소되었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 7을 투여하면 부종 형성도 예방되었다.
실시예 5: FPRL1의 서열
아래의 SEQ ID NO:1은 FPRL1 수용체를 코딩하는 DNA 서열이다. 다음의 SEQ ID NO:2는 FPRL1 수용체에 대한 폴리펩타이드 서열이다.
Figure 112006040036339-PCT00038
Figure 112006040036339-PCT00039
Figure 112006040036339-PCT00040
<110> ACADIA PHARMACEUTICALS INC. <120> USE OF THE LIPOXIN RECEPTOR, FPRL1, AS A TOOL FOR IDENTIFYING COMPOUNDS EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF PAIN AND INFLAMMATION <130> KP-CH-066798 <150> US 60/518,476 <151> 2003-11-07 <150> US 60/519,085 <151> 2003-11-10 <150> US 60/592,926 <151> 2004-07-30 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 2631 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ggcacgagga acaacctatt tgcaaagttg gcgcaaacat tcctgcctga caggaccatg 60 gacacaggtt gtagagatag agatggctct ggctgtgcat tcagcagatt ctgtagatag 120 aattaatagg acttggatgg gattgtggtg agagaaagtg aaatgaaaga taagttctag 180 tttggaagtt ttaacaactg aatgtttaaa ctcaaataga cacaaaatat tggaagagtg 240 gcaggtttgg gaggatgaga caatcaactg tttggttgag ccacgttagg tttgaaatgt 300 ctacgggatc ccgtggggag aggttatatc agactggagc accagagaga ggccaaggct 360 gatagtttag atgaaaagag agcatgatat tttaagccct gagactggat aatatcacct 420 atagaaagac tatatagaga taagagaggt ggggaacaag taaaagctgc gggacactcc 480 taaatttaga gtcaaattta gagcagaaaa tactagcaaa ggggactgaa aagcggtggc 540 caattgagct tcaaatgcaa gtgaaagtgt gttgtgtgta catttatcat ctcatggcac 600 aggaaaaacg tgatttaagg agaaggaagc gatccaatgg gaagaagaga tccaatggat 660 cctctatcac gaagatattg agataagaac caatatggat ttgcacccac tgcatttgca 720 gccttgaggt cataagcatc ctcaggaaaa tgcaccaggt gctgctggca agatggaaac 780 caacttctcc actcctctga atgaatatga agaagtgtcc tatgagtctg ctggctacac 840 tgttctgcgg atcctcccat tggtggtgct tggggtcacc tttgtcctcg gggtcctggg 900 caatgggctt gtgatctggg tggctggatt ccggatgaca cgcacagtca ccaccatctg 960 ttacctgaac ctggccctgg ctgacttttc tttcacggcc acattaccat tcctcattgt 1020 ctccatggcc atgggagaaa aatggccttt tggctggttc ctgtgtaagt taattcacat 1080 cgtggtggac atcaacctct ttggaagtgt cttcttgatt ggtttcattg cactggaccg 1140 ctgcatttgt gtcctgcatc cagtctgggc ccagaaccac cgcactgtga gtctggccat 1200 gaaggtgatc gtcggacctt ggattcttgc tctagtcctt accttgccag ttttcctctt 1260 tttgactaca gtaactattc caaatgggga cacatactgt actttcaact ttgcatcctg 1320 gggtggcacc cctgaggaga ggctgaaggt ggccattacc atgctgacag ccagagggat 1380 tatccggttt gtcattggct ttagcttgcc gatgtccatt gttgccatct gctatgggct 1440 cattgcagcc aagatccaca aaaagggcat gattaaatcc agccgtccct tacgggtcct 1500 cactgctgtg gtggcttctt tcttcatctg ttggtttccc tttcaactgg ttgcccttct 1560 gggcaccgtc tggctcaaag agatgttgtt ctatggcaag tacaaaatca ttgacatcct 1620 ggttaaccca acgagctccc tggccttctt caacagctgc ctcaacccca tgctttacgt 1680 ctttgtgggc caagacttcc gagagagact gatccactcc ctgcccacca gtctggagag 1740 ggccctgtct gaggactcag ccccaactaa tgacacggct gccaattctg cttcacctcc 1800 tgcagagact gagttacagg caatgtgagg atggggtcag ggatattttg agttctgttc 1860 atcctaccct aatgccagtt ccagcttcat ctacccttga gtcatattga ggcattcaag 1920 gatgcacagc tcaagtattt attcaggaaa aatgcttttg tgtccctgat ttggggctaa 1980 gaaatagaca gtcaggctac taaaatatta gtgttatttt ttgttttttg acttctgcct 2040 ataccctggg gtaagtggag ttgggaaata caagaagaga aagaccagtg gggatttgta 2100 agacttagat gagatagcgc ataataaggg gaagacttta aagtataaag taaaatgttt 2160 gctgtaggtt ttttatagct attaaaaaaa atcagattat ggaagttttc ttctattttt 2220 agtttgctaa gagttttctg tttctttttc ttacatcatg agtggacttt gcattttatc 2280 aaatgcattt tctacatgta ttaagatggt catattattc ttcttctttt atgtaaatca 2340 ttataaataa tgttcattaa gttctgaatg ttaaactact cttgaattcc tggaataaac 2400 cacacttagt cctgatgtac tttaaatatt tatatctcac aggagttggt tagaatttct 2460 gtgtttatgt ttatatactg ttatttcact ttttctacta tccttgctaa gttttcatag 2520 aaaataagga acaaagagaa acttgtaatg gtctctgaaa aggaattgag aagtaattcc 2580 tctgattctg ttttctggtg ttatatcttt attaaatatt cagaaaaatt c 2631 <210> 2 <211> 351 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Thr Asn Phe Ser Thr Pro Leu Asn Glu Tyr Glu Glu Val Ser 1 5 10 15 Tyr Glu Ser Ala Gly Tyr Thr Val Leu Arg Ile Leu Pro Leu Val Val 20 25 30 Leu Gly Val Thr Phe Val Leu Gly Val Leu Gly Asn Gly Leu Val Ile 35 40 45 Trp Val Ala Gly Phe Arg Met Thr Arg Thr Val Thr Thr Ile Cys Tyr 50 55 60 Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Phe Ser Phe Thr Ala Thr Leu Pro Phe 65 70 75 80 Leu Ile Val Ser Met Ala Met Gly Glu Lys Trp Pro Phe Gly Trp Phe 85 90 95 Leu Cys Lys Leu Ile His Ile Val Val Asp Ile Asn Leu Phe Gly Ser 100 105 110 Val Phe Leu Ile Gly Phe Ile Ala Leu Asp Arg Cys Ile Cys Val Leu 115 120 125 His Pro Val Trp Ala Gln Asn His Arg Thr Val Ser Leu Ala Met Lys 130 135 140 Val Ile Val Gly Pro Trp Ile Leu Ala Leu Val Leu Thr Leu Pro Val 145 150 155 160 Phe Leu Phe Leu Thr Thr Val Thr Ile Pro Asn Gly Asp Thr Tyr Cys 165 170 175 Thr Phe Asn Phe Ala Ser Trp Gly Gly Thr Pro Glu Glu Arg Leu Lys 180 185 190 Val Ala Ile Thr Met Leu Thr Ala Arg Gly Ile Ile Arg Phe Val Ile 195 200 205 Gly Phe Ser Leu Pro Met Ser Ile Val Ala Ile Cys Tyr Gly Leu Ile 210 215 220 Ala Ala Lys Ile His Lys Lys Gly Met Ile Lys Ser Ser Arg Pro Leu 225 230 235 240 Arg Val Leu Thr Ala Val Val Ala Ser Phe Phe Ile Cys Trp Phe Pro 245 250 255 Phe Gln Leu Val Ala Leu Leu Gly Thr Val Trp Leu Lys Glu Met Leu 260 265 270 Phe Tyr Gly Lys Tyr Lys Ile Ile Asp Ile Leu Val Asn Pro Thr Ser 275 280 285 Ser Leu Ala Phe Phe Asn Ser Cys Leu Asn Pro Met Leu Tyr Val Phe 290 295 300 Val Gly Gln Asp Phe Arg Glu Arg Leu Ile His Ser Leu Pro Thr Ser 305 310 315 320 Leu Glu Arg Ala Leu Ser Glu Asp Ser Ala Pro Thr Asn Asp Thr Ala 325 330 335 Ala Asn Ser Ala Ser Pro Pro Ala Glu Thr Glu Leu Gln Ala Met 340 345 350

Claims (87)

  1. 염증 및 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 화합물을 동정하기 위한 도구로서의 FPRL1 수용체의 용도.
  2. 염증 및 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 화합물을 동정하기 위한 스크리닝 도구로서의 FPRL1 수용체의 용도.
  3. 염증 및 관련된 통증을 치료하기 위한 치료제로서 FPRL1 수용체에 대해 특이적으로 활성적인 화합물의 용도.
  4. 염증 및 관련된 통증을 차단하기 위한 치료제로서 FPRL1 수용체에 대해 특이적으로 활성적인 화합물의 예방적 용도.
  5. FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법으로서, 이 방법은:
    a) 재조합 세포를 테스트 화합물과 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 재조합 세포는 상기 FPRL1 수용체를 발현시키는 재조합 핵산을 포함하며, 단, 상기 세포는 내인성 핵산으로부터의 기능적 FPRL1 수용체 발현은 나타내지 않는 것인 단계; 및
    b) 상기 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있는 상기 테스트 화합물의 능력을 측정하여, 상기 능력과, 상기 재조합 핵산을 포함하지 않는 세포에 있어서의 상기 한가지 이상의 FPRL1 수용체 활성에 영향을 미치는 상기 테스트 화합물의 능력과를 비교하는 단계
    를 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 재조합 핵산은
    i) SEQ ID NO:1의 핵산,
    ii) SEQ ID NO:2의 핵산,
    iii) i) 또는 ii)의 핵산의 유도체로서, 여기서 상기 유도체는 상기 FPRL1 수용체의 한가지 이상의 활성을 갖는 수용체를 코딩하고, 긴축성 하이브리다이제이션 조건 하에서 SEQ ID NO:1의 핵산의 상보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드들로 이루어진 유도체
    중에서 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 FPRL1 수용체 핵산은 긴축 하이브리다이제이션 조건 하에서, SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 코딩하는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드의 보체와 하이브리다이즈할 수 있는 20개 이상의 인접 뉴클레오타이드로 이루어진 SEQ ID NO:2 유도체의 아미노산 서열을 코딩하는 것인 방법.
  7. FPRL1 수용체 서브타입을 활성화시키는 화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 화합물의 유효량을 개체와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 급성 및 만 성 염증의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염증은 당뇨병, 바이러스 감염, 과민성 대장증후군, 절단, 암, 세균 감염, 신체의 트라우마 및 방사능 노출을 비롯한 신체 손상, 천식에 의한 혈관수축, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 허혈성 발작 및 출혈성 발작을 비롯한 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 또는 화학적 손상과 관련된 것인 방법.
  9. FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법으로서, 상기 방법은:
    FPRL1 수용체를 화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 테스트 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    상기 FPRL1 수용체의 활성 증가가 있는지를 측정하여, FPRL1 수용체의 작용제인 테스트 화합물을 동정하는 단계
    를 포함하여 이루어지는 것인, FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법.
  10. FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 FPRL1 수용체를 발현하는 세포를 배양하는 단계;
    상기 세포 또는 세포로부터 추출된 성분을 화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 테스트 화합물과 함께 인큐베이션시키는 단계; 및
    상기 FPRL1 수용체의 활성이 증가했는지를 측정하여 FPRL1 수용체의 작용제인 테스트 화합물을 동정하는 단계를 포함하여 이루어지는 것인 FPRL1 수용체의 작용제 화합물을 동정하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 배양된 세포는 상기 FPRL1 수용체를 과발현하는 것인 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 동정된 작용제는 FPRL1 수용체에 대해 선택적인 것인 방법.
  13. 염증을 치료하는 방법으로서,
    화학식 I, II 또는 III 중 적어도 1종의 화합물의 유효량을 염증을 앓는 개체와 접촉시킴으로써 1종 이상의 염증 증상을 경감시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 염증의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 접촉 단계에 앞서 염증 치료가 필요한 개체를 동정하는 단계를 부가적으로 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 FPRL1 수용체 서브타입을 선택적으로 활성화시키는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 염증성 반응은 백혈구의 활성화에 기인하는 것이고, 상기 백혈구의 활성화는 백혈구 이동 및 혈관 누출 또는 부종을 일으키는 반응성 산소종의 발생을 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 염증성 반응은 류마티스성 관절염, 알츠하이머씨병 또는 천식과 관련된 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 염증성 반응은 신체선 트라우마 및 방사선 노출을 비롯한 신체적 손상에 기인하는 것인 방법.
  19. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 항염증 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에 있어서 염증 또는 염증성 반응을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 혈관확장 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 혈관수축성 반응 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방 법.
  21. 제20항에 있어서, 혈관수축성 반응 또는 증상은 사구체 질환을 비롯한 신장혈역학적 질환, 고혈압, 심근 경색 및 심근허혈을 비롯한 심장혈관 질환 중에서 선택되는 것인 방법.
  22. 화학식 I, II 또는 III의 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상자에 있어서 설피도펩타이드 류코트리엔에 대한 혈관수축성 반응을 길항하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 류코트리엔에 대한 혈관수축성 반응은: 천식, 아나필락시스 반응, 알레르기 반응, 쇼크, 염증, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 알레르기성 비염, 성인형 호흡곤란증후군, 크론씨병, 내독소 쇼크, 트라우마성 쇼크, 출혈성 쇼크, 장허혈성 쇼크, 신사구체 질환, 양성 전립선 비대증, 염증성 장질환, 심근허혈, 심근경색, 순환성 쇼크, 뇌손상, 전신홍반루푸스, 만성 신장질환, 심장혈관병 및 고혈압 중에서 선택된 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 혈관수축성 반응은 만성 신장 질환과 같은 가벼운 혈관수축 및 사구체신장 질환과 같은 만성적인 심각한 혈관수축을 비롯한 신장 혈관수축성 반응인 것인 방법.
  25. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 골수 억압 질환을 치료 또는 예방하기 위해 대상자에 있어서 세포 증식을 자극하기 위한 방법.
  26. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물:
    Figure 112006040036339-PCT00041
    식 중, R1은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
    여기서 Q는 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 것이며;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7, -C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
    여기서 Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3 및 R4 및 이들이 결합되어 있는 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
    R6은 0 내지 5번 나타나고 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 시클로알킬, 치환되어도 좋은 아릴 또는 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 설포네이트, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R8)2, -CN, -C(=Z)R8, -C(=Z)OR8, -C(=Z)N(R8)2, -N(R8)-C(=Z)R8, -N(R8)-C(=Z)N(R8)2, -OC(=Z)R8, 및 -SR8 중에서 선택되고,
    이 때, Z는 산소 또는 황이며; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10의 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10의 시클로알킬 및 C5-C10의 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    "R6"는 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  27. 제26항에 있어서, R1 은 수소 또는 C1-C10 직쇄형 알킬인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R1은 C1-C5 직쇄형 알킬렌인 화합물.
  29. 제28항ㅇ9ㅔ 이어서, R1은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 및 이소펜틸렌 중에서 선택되는 것인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, 및 -N(R7)2, 중에서 선택되고, R7은 수소 또는 C1-C10 직쇄형 알킬인 것인 화합물..
  31. 제30항에 있어서,R7은 수소 또는 C1-C3 직쇄형 알킬인 화합물.
  32. 제26항에 있어서, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 메톡시, 및 에톡시 중에서 선택되는 것인 화합물.
  33. 제26항에 있어서, R3은 수소, 히드록시, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C10 직쇄형 알킬인 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R7은 수소 또는 C1-C3 직쇄형 알킬인 것인 화합물.
  35. 제26항에 이어서, R3은 수소, 니트로, 아릴, 헤테로아릴 중에서 선택된 것인 화합물.
  36. 제26항에 있어서, R4는 수소, C1-C10 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬인 것인 화합물.
  37. 제26항에 있어서, R4는 수소, C1-C3 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C3 직쇄형 알킬인 것인 화합물.
  38. 제26항에 있어서, R4은 수소, 메틸, 에틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 벤질옥시 중에서 선택되는 것인 화합물.
  39. 제26항에 있어서, R5는 수소, C1-C10 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7 은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬인 것인 화합물.
  40. 제26항에 있어서, R5는 수소, C1-C3 직쇄형 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬,-OR7, 및 -N(R7)2, 중에서 선택되고, 여기서 R7 은 C1-C3 직쇄형 알킬인 것인 화합물.
  41. 제26항에 있어서, R5는 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 메톡시 중에서 선택되는 것인 화합물.
  42. 제26항에 있어서, R6는 수소인 화합물.
  43. 제26항에 있어서, R2와 R3 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 알킬 고리인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 고리는 헤테로시클릭 알킬 고리인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 헤테로시클릭 알킬 고리는 N-모르폴린 및 피롤 중에서 선택된 것인 화합물.
  46. 다음 중에서 선택된 화합물:
    Figure 112006040036339-PCT00042
    Figure 112006040036339-PCT00043
    Figure 112006040036339-PCT00044
  47. 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 화학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물:
    Figure 112006040036339-PCT00045
    식 중, X1과 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
    R1은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 산소, 황, NQ, CHCN, C=O, C=S, C=NQ, S=O, S(=O)2, C=NOQ 중에서 선택되고,
    여기서 Q는 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며;
    R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7, 및 -SR7 중에서 선택되고,
    여기서, Z는 산소 또는 황이고; 이때 각각의 R7은 독립적으로 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택된다.
  48. 제47항에 있어서, R1은 산소 및 NQ 중에서 선택되고, 여기서Q는 수소, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되어도 좋은 C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬인 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, Q는 C1-C3 직쇄형 또는 분지형 알킬인 것인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, Q는 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 선택된 것인 화합물.
  51. 제48항에 있어서, Q는 메틸인 화합물.
  52. 제47항에 있어서, R2 은 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C3-C10 시클로알킬, 및 치환되어도 좋은 아릴 중에서 선택된 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R2는 치환된 아릴인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R2는 4-알킬페닐, 4-알콕시페닐, 4-알콕시카르보닐페닐 중 에서 선택된 것인 화합물.
  55. 제53항에 있어서, R2는 4-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 및 4-에톡시카르보닐페닐 중에서 선택된 것인 화합물.
  56. 제47항에 있어서, R3은 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C3-C10 시클로알킬, 및 치환되어도 좋은 아릴 중에서 선택된 것인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R3은 치환된 아릴인 것인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R3은 4-알킬페닐, 4-알콕시페닐, 및 4-할로페닐 중에서 선택된 것인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R3은 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 및 4-메톡시페닐 중에서 선택된 것인 화합물.
  60. 다음 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물:
    Figure 112006040036339-PCT00046
    식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 히드록시, 할로겐화 에테르, 니트로, 아미노, 할로겐, 퍼할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=Z)R7,-C(=Z)OR7, -C(=Z)N(R7)2, -N(R7)-C(=Z)R7, -N(R7)-C(=Z)N(R7)2, -OC(=Z)R7 및 -SR7 중에서 선택되고,
    여기서 Z는 산소 또는 황 중에서 선택되며; 이 때 각각의 R7은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되어도 좋은 C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 및 C5-C10 시클로알케닐 중에서 선택되며; 또는
    R3와 R4 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고 리를 형성하고;
    R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 또는
    R1, R2, R1에 결합된 탄소 및 R2에 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  61. 제60항에 있어서, R1은 수소 및 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬 중에서 선택된 것인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환되어도 좋은 C1-C5 직쇄형 알킬인 것인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 아릴 고리는 페닐인 화합물.
  64. 제62항에 있어서, 상기 헤테로아릴 고리는 질소를 함유하는 것인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 헤테로아릴 고리는 인돌인 화합물.
  66. 제61항에 있어서, 상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된 것인 화합물.
  67. 제60항에 있어서, R1은 메틸, 인돌릴메틸, 벤질 및 sec-부틸 중에서 선택된 것인 화합물.
  68. 제60항에 있어서, R1, R2, R1이 결합된 탄소, 및 R2가 결합된 질소는 융합된 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 세테로시클릭 고리는 피롤리딘인 화합물.
  70. 제60항에 있어서, R2, R3, 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된 것인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 중에서 선택된 것인 화합물.
  72. 제60항에 있어서, R2, R3, 및 R5은 수소인 것인 화합물.
  73. 제60항에 있어서, R4는 치환되어도 좋은 아릴인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 아릴은 페닐인 화합물.
  75. 제73항에 있어서, 상기 아릴은 할로, 알콕시, 알킬, 알킬티오 및 퍼할로알킬로 치환되어도 좋은 것인 화합물.
  76. 제73항에 있어서, 상기 아릴은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 메틸티오, 및 트리플루오르메틸에 의해 치환되어도 좋은 것인 화합물.
  77. 제73항에 있어서, R4는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸머캅토페닐, 및 4-트리플루오로디메틸페닐 중에서 선택된 것인 화합물.
  78. 제60항에 있어서, R6은 치환되어도 좋은 C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, 및 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리 중에서 선택된 것인 화합물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 1-메틸부틸 중에서 선택된 것인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 알킬은 헤테로시클릭 고리 또는 치호나된 아민에 의해 치환된 것인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리는 모르폴린인 화합물.
  82. 제80항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 모르폴린인 화합물.
  83. 제60항에 있어서, R6은 1-메틸-4-디에틸아미노부틸, 2-N-모르폴리노에틸, 및 N-벤질피페리딘-4-일 중에서 선택된 것인 화합물.
  84. 제60항에 있어서, R5와 R6 및 이들이 결합한 질소는 치환되어도 좋은 헤테로아릴, 또는 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 또는 벤조피페리딘인 화합물.
  86. 제60항에 있어서, R5와 R6 및 이들이 결합된 질소는 다음 중에서 선택된 치환기를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112006040036339-PCT00047
  87. 다음 중에서 선택된 화합물:
    Figure 112006040036339-PCT00048
    Figure 112006040036339-PCT00049
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120041695A (ko) * 2009-05-18 2012-05-02 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ａｌｘ 수용체 및/또는 ｆｐｒｌ2 아고니스트로서의 브릿지 스피로［2.4］헵탄 유도체
WO2014204229A2 (ko) * 2013-06-21 2014-12-24 성균관대학교산학협력단 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20160031007A (ko) * 2013-07-16 2016-03-21 알러간, 인코포레이티드 펩타이드 수용체 조절제로서의 n-우레아 치환된 아미노산의 유도체
KR20160147099A (ko) 2015-06-11 2016-12-22 가톨릭대학교 산학협력단 인터루킨―1베타 억제제의 스크리닝 방법

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7198912B2 (en) 2001-09-07 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding a human G-protein coupled receptor, HGPRBMY39
US20100291089A1 (en) * 2005-07-07 2010-11-18 Postech Academy-Industry Foundation Ligand of regulating immune response, and use thereof in treating an immune response-related disease
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
ATE520689T1 (de) * 2007-12-18 2011-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminotriazolderivate als alx-agonisten
CN102414207B (zh) 2009-06-09 2015-09-30 埃科特莱茵药品有限公司 氟化氨基三唑衍生物
JP5624130B2 (ja) 2009-06-12 2014-11-12 アクテリオンファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体
WO2012066488A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
CA2819457A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
EP2649068B1 (en) 2010-12-07 2014-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolyl-methylether derivatives as alx receptor agonists
CN103249413B (zh) 2010-12-07 2015-11-25 埃科特莱茵药品有限公司 作为脂氧素(alx)受体激动剂的羟基化氨基三唑衍生物
EP2673263A1 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
EP2770989B1 (en) * 2011-10-26 2018-09-05 Allergan, Inc. Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
EP2597160B1 (en) 2011-11-23 2015-09-23 Universita' Degli Studi "G. d'Annunzio" Chieti-Pescara Screening tool for anti-inflammatory drug discovery comprising the FPR2/ALX gene promoter
CA2871334A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
EP3795148A1 (en) 2013-03-06 2021-03-24 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
EP3022188B1 (en) 2013-07-18 2017-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
EA030474B1 (ru) 2013-11-28 2018-08-31 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли
AU2015264021B2 (en) 2014-05-21 2020-02-27 Allergan, Inc. Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators
WO2016189877A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2016189876A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CA3092927A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
IT202100004964A1 (it) * 2021-03-03 2022-09-03 Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2030000A (en) * 1998-11-25 2000-06-13 Cadus Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for identifying receptor effectors
AU2000227546B2 (en) * 2000-02-04 2007-08-30 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ligands for FPR class receptors that induce a host immune response to a pathogen or inhibit HIV infection
WO2003074069A2 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with the n-formyl peptide receptor 1 (fpr 1)
US7172876B2 (en) * 2002-06-14 2007-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening therapeutic agents for nerve degeneration associated diseases
AU2003267630A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-08 Astrazeneca Ab Assays for fprl-1 ligands
AU2003267347A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-29 Galapagos Genomics N.V. Method of identifying a compound that changes the amyloid-beta precursor protein processing in a cell

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120041695A (ko) * 2009-05-18 2012-05-02 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ａｌｘ 수용체 및/또는 ｆｐｒｌ2 아고니스트로서의 브릿지 스피로［2.4］헵탄 유도체
WO2014204229A2 (ko) * 2013-06-21 2014-12-24 성균관대학교산학협력단 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014204229A3 (ko) * 2013-06-21 2015-04-23 성균관대학교산학협력단 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20160031007A (ko) * 2013-07-16 2016-03-21 알러간, 인코포레이티드 펩타이드 수용체 조절제로서의 n-우레아 치환된 아미노산의 유도체
KR20160147099A (ko) 2015-06-11 2016-12-22 가톨릭대학교 산학협력단 인터루킨―1베타 억제제의 스크리닝 방법

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JP2007516434A (ja) 2007-06-21
AU2004290368A1 (en) 2005-05-26

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