KR20120041695A - Ａｌｘ 수용체 및/또는 ｆｐｒｌ2 아고니스트로서의 브릿지 스피로［2.4］헵탄 유도체 - Google Patents

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다니엘 부르
올리비에 꼬르망보프
실뱅 크렌
코리나 그리조스토미
자비에 르루아
실비아 리샤르-빌드스떼앵
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체, 및 염증 및 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 아고니스트로서의 약학적 활성 화합물로서의 그 제조 및 그 용도에 관한 것이다:
Figure pct00031

[식 중, W, Y, Z, R1 및 R2 는 상기 설명에 정의된 바와 같음].

Description

ＡＬＸ 수용체 및/또는 ＦＰＲＬ2 아고니스트로서의 브릿지 스피로［2.4］헵탄 유도체 {BRIDGED SPIRO[2.4]HEPTANE DERIVATIVES AS ALX RECEPTOR AND/OR FPRL2 AGONISTS}
본 발명은 식 (I) 의 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 약학제로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물, 및 특히 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 아고니스트로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
ALXR (리폭신 A4 수용체, FPRL1, FPR2 로 칭함; WO2003/082314 에 뉴클레오티드 서열 번호 1 및 아미노산 서열 번호 2 로 기재됨) 은 G-단백질 커플링 (coupling) 된 수용체 패밀리의 구성원이다. ALXR 은 포르밀-메티오닌-류실-페닐아닐린 펩티드의 고 농도에 반응해, 칼슘 유통을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 지질 대사 산물인 리폭신 A4 (LXA4) 및 그 동족체가 고친화도로 ALXR 과 결합하여, ALXR 트랜스펙션된 세포 내에서 G-단백질 활성화 및 아라키돈산 (arachidonic acid) 생성을 증가시킨다는 점이 밝혀졌다 (Chiang et al ., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). LXA4 의 효과는 질환을 앓고 있는 각종 동물 모델에서 평가되어 왔고; LXA4 가 강력한 항-염증 및 친-분해 (pro-resolution) 활성을 갖는 것이 입증되었다. LXA4 또는 유도체, 또는 안정한 동족체가 생체내 활성을 보여준 질환 모델로는, 예를 들어 피부 염증, 등 공기 주머니 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 손상, 복막염, 결장염, 사구체간질증식 신염 (mesangioproliferative nephritis), 흉막염, 천식, 낭성 섬유증, 패혈증, 각막 손상, 혈관형성, 치주염, 카라기난-유도된 통각과민 및 이식대숙주병 (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420) 이 있다. ALXR 은 또한 프리온 단백질의 단편, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120 으로부터 유도된 펩티드 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) (검토를 위해, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853) 를 비롯해, 각종 펩티드의 기능성 수용체로서 동정되었으며, 여러 중요한 방식으로 알츠하이머병 (AD) 의 발병기전에 참여하는 것으로 시사되어 왔다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교 세포 상 ALXR 의 활성화는 지향적 세포 이동, 포식작용 및 매개체 방출을 증가시키는 G-단백질-매개된 신호전달 연속단계를 개시한다. 이들 사건은 Ab42 가 과생성되어 축적된 AD 뇌의 질환 구역에서 노인성 플라크의 근처로 단핵 세포의 동원을 설명할 수 있다. 조직 손상 부위에서 백혈구가 축적되는 것은 유해 제제의 제거를 목표로 하는 숙주 본성의 반응으로 여길 수 있으나, 활성화 단핵 포식세포는 또한 신경세포에 독성일 수 있는 과산화물 음이온과 같은 각종 물질을 방출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌 내 Ab42 에 의해 유도된 친-염증 반응을 매개하여, 질환 진행을 악화시킬 수 있다. 또한, 신경보호능이 있는 펩티드인 휴마닌 (HN) 은 단핵 포식 세포 및 신경 세포주상에서 인간 ALXR 을 Ab42 와 공유한다는 것도 보고되어 있으며, HN 의 신경보호 활성은 ALXR 의 경쟁에 의한 이의 점유 덕분일 수 있다고 제시되어 왔다 (Ying et al ., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
FPRL2 (포르밀 펩티드 수용체 유사-2, FPR3 으로 칭함; US2006/0078559 에 뉴클레오티드 서열 번호 1 및 아미노산 서열 번호 2 로서 개시됨) 는 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리의 구성원이다. FPRL2 의 mRNA 는 심장, 대동맥, 정맥, 비장, 폐, 기도, 간, 췌장, 부신, 자궁경부, 직장, 소장, 회장 만성 염증, 태반, 척수, 림프절, 뒤뿌리 신경절, 뇌교, 뇌막, 중심후이랑, 알츠하이머 뇌 전두엽 및 유방 종양을 포함하는 각종 조직에서 검출되었다. FPRL2 는 인간 단핵구, 대식세포, 골수성 수지상세포, 형질세포 수지상세포, 호산구에서 발현되나, 호중구에서는 아니다 (Migeotte et al, J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89; Devosee et al., J. Immunol., 2009, 4974-4984). 휴마닌 및 그 동족체가 고친화도로 FPRL2 를 결합하는 것으로 밝혀졌다 (Harada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 324, 255-261). 휴마닌은 수많은 독성 인설트 (insult) 로부터 뉴런 세포를 보호하는 것으로 밝혀졌다. 상기는 FAD 뿐만 아니라 Abeta 를 야기하는 3 개의 돌연변이 유전자에 의해 매개되는 신경독성을 포함한다 (Hashimoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283, 460-468). 휴마닌은 또한 혈청 결핍 (Takahashi et al., Neuroreport, 2002, 13, 903-907) 및 흥분독성사 (Caricasole et al., FASEB J., 2002, 1331-1333) 에 대하여 뉴런에 대한 보호 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 휴마닌은 또한 프리온-펩티드-유도된 세포자멸사로부터 피질 뉴런을 구제하는 것으로 보여졌다. 휴마닌은 추가로 마우스에서 학습 및 기억 손상을 개선시키는 것으로 밝혀져, 이로써 학습 또는 기억 손상의 예방 또는 치료를 위한 유용제 (beneficial agent) 로서의 활용에 대한 증거를 나타내었다 (Mamiya et al., 2001, Br. J. Pharmacol., 134, 1597-1599). 휴마닌은 또한 근육 세포에 대해 보호적이고, Abeta-유도된 독성으로부터 인간 뇌혈관 평활근 세포를 구제하는 것으로 보여졌다. 또한, FPRL2 는 F2L, 헴 결합 단백질 (HBP) 폴리펩티드로 인지되는 것으로 밝혀졌다 (Migeotte et al., US2006/0078559). Migeotte 등 (J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89) 은, F2L 이 세포통 (cell suffering) 또는 세포사 이후 HBP 로부터 방출될 수 있음을 제시하였다. 이후, 상기 분자는 FPRL2 를 통해 단핵구 및 수지상세포의 동원을 매개할 것이다. 미숙 및 성숙 수지상세포 (각각 iDC 및 mDC) 는 상이한 해부 부위, 예를 들어 각각 항원 (Ag) 침적 부위 및 2 차 림프기관으로 이동하여 1 차, Ag-특이적 면역 반응의 유도에서 그 역할을 이행한다. iDC 및 mDC 의 트래피킹 (trafficking) 패턴은 화학운동성 및/또는 종래의 화학주성인자를 포함하는 상응하는 리간드를 발현하는 생체내 부위 및 기능적인 화학주성 수용체의 발현을 기준으로 한다. DC 에 의해 발현된 FPRL2 는 기능적이고, DC 에서의 일부 공지된 리간드의 영향을 매개해야 하는데, FPRL2 및 그 내생 리간드(들) 의 상호작용이 Ag 흡수 및 주변부 뿐만 아니라 면역 반응의 T 세포-자극상에서 처리시 DC 트래피킹을 조절하는데 연루될 수 있다는 것을 제시한다. Kang 등 (J. Immunol, 2005, 175, 685-692) 은, FPRL2 가 LPS 에 의한 MoDC 성숙의 억제에 관여한다는 개념을 지지하는, FPRL2 리간드, 헬리코박터 파일로리-유도된 펩티드 Hp(2-20) 및 F2L 이 LPS 에 의해 유도된 단핵구-유도된 DC (MoDC) 에서 IL-12 의 생성을 억제한다고 제시하였다. 따라서, FPRL2 는 세포사 기재의 각종 염증 질환의 억제에 연루될 수 있고, 치료적 접근법을 위한 주목할만한 표적을 나타낼 수 있다.
ALXR 아고니스트의 생물학적 특성은 단핵구/대식세포/미세아교세포/수지상세포 이동/활성화, 중성구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증의 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출의 조절, 친염증 매개체 생성 및/또는 방출의 조절, 면역 반응의 조절을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
FPRL2 아고니스트의 생물학적 특성은 단핵구/대식세포/미세아교세포 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 수지상세포의 성숙 및 이동, 염증의 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출의 조절, 친염증 매개체 생성 및/또는 방출의 조절, 면역 반응의 조절을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 인간 ALX 및/또는 FPRL2 수용체의 비(non)-펩티드 아고니스트인 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체를 제공한다. 상이한 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체는 WO9502587 에 개시되어 있다. 상기 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증 (neuroinflammation), 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 와 같은 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 의 조정에 반응하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하고; 또한 이들은 자가면역 질환의 예방 또는 치료, 및 면역 반응 (특히, 예방 접종으로 유도되는 것) 의 조절에 유용하다.
본 발명의 다양한 구현예를 이하에 제시한다:
1) 본 발명은 하기식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 는 결합 또는 (C1-C4)알칸디일기를 나타내고, R 1 은 하기를 나타내거나:
● 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환됨); 또는
● 벤조[d][1,3]디옥솔릴; 또는
● 아릴옥시; 또는
● 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐-기 (상기 기는 독립적으로 미치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 모노-치환됨); 또는
● (C1-C2)알킬-카르보닐; 또는
● (C1-C4)알콕시-카르보닐;
또는 Y 는 R 1 과 함께 (C4-C6)알킬기 또는 아미노-(C4-C6)알킬기를 나타내고;
Z 는 -C(O)NR3-* 또는 -CH2NR4C(O)-* 를 나타내며,
이때 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 는 하기를 나타내고:
● (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시, 히드록시-메틸, R5R6N-CH2-, 헤테로시클릴-메틸 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
● (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
● (C1-C6)알킬 (바람직하게는, (C1-C5)알킬) (상기는 하기로 모노-치환됨:
◇ (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 미치환되거나 또는 -NR5R6 또는 히드록시로 모노-치환됨);
◇ 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되고/되거나 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
◇ 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)); 또는
● (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 (바람직함) 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
● 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되거나, 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
● 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
● 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 1-메톡시메틸-2-페닐-에틸, 2-모르폴리노-2-페닐-에틸, 2-페닐-비닐, 2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필로부터 선택되는 기;
R 3 은 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내거나; 또는
R 2 및 R 3 은 이들을 갖는 질소와 함께 5 내지 7 원의 고리를 형성하며, 상기 고리는 아미노-(C1-C4)알킬로 치환되고;
R 4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 5 는 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R 7 및 R 8 은 이들을 갖는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R 9 는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타냄].
어떠한 의심도 피하기 위해, 용어 "Z 는 -C(O)NR3- (이때, 상기 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시함) 을 나타냄" 은 잔기 R 2 가 아미드 잔기의 질소 원자에 연결됨을 의미한다.
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 배치는, 상기 치환기 R1-Y-NH-C(O)- 가 기 W (endo-위치) 에 비교적 근접하도록 하는 반면, 상기 치환기 R2-Z- 는 시클로프로필-잔기 (exo-위치) 에 비교적 근접하도록 한다.
식 I 은 하기식 ISt1 및 식 ISt2 의 화합물 및 그 혼합물을 포함한다:
Figure pct00002
어떠한 의심도 피하기 위해, 식 (I) 의 화합물은 하기 실시예와 유사하게 표시된다:
하기 구조의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00003
은 (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드로 표시되고;
하기 구조의 순수한 입체이성질체
Figure pct00004
는 (5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드로 표시되고;
하기 구조의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00005
은 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드로 표시됨.
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서 치환기는 달리 지시되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지되어 있는 방식으로 분리될 수 있다.
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 잔기의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항을 통틀어 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실을 포함한다. 알킬기는 미치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
(C1-C4)알킬기가 아릴-, 헤테로아릴- 또는 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸, 에틸 및 이소-부틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
(C1-C6)알킬기가 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C6)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. 메틸, 에틸 및 3-메틸-부트-1-일이 바람직하다. 3-메틸-부트-1-일이 가장 바람직하다.
(C1-C4)알킬기가 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸 및 tert-부틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
"R 2 " 가 "(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨)" 을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C6)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 4-메틸-펜트-2-일 및 헥스-1-일이 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일 및 펜트-1-일이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C1-C6)알킬기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 불소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 에틸티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NR7R8 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"R 2 " 가 "(C1-C6)알킬" 을 나타내는 기타 경우에 있어서, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸이 바람직하다. n-부틸 및 n-펜틸이 더 바람직하고, n-부틸이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C1-C6)알킬기는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 미치환되거나 또는 -NR5R6 또는 히드록시로 모노-치환됨); 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되고/되거나 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 모노-치환된다. 바람직한 구현예에서, (C1-C6)알킬기는 헤테로시클릴기 (상기는 미치환되거나, 질소 원자에서 메틸 또는 에틸로 모노-치환되거나 또는 탄소 원자에서 불소로 모노-치환됨) 로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, (C1-C6)알킬기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환됨), 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 치환된다.
"R 3 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
"R 5 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
"R 6 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
Y 에 사용된 바와 같은 용어 "(C1-C4)알칸디일기" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 사슬로서, 이는 식 (I) 에 도시된 바와 같은 잔기 R 1 및 그 분자의 나머지의 아미드-질소 원자에 부착된 것을 지칭한다. 각각 2 개의 잔기는 알칸디일기의 동일 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. (C1-C4)알칸디일기의 바람직한 예는 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 및 부탄-1,4-디일이다. 메탄디일 및 에탄-1,2-디일이 더 바람직하다. 메탄디일이 가장 바람직하다.
"Y 가 R 1 과 함께" "(C4-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C4-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. n-부틸, 3-메틸-부틸, 2-에틸-부틸 및 n-펜틸이 바람직하다. n-펜틸이 가장 바람직하다.
"Y 가 R 1 과 함께" "아미노-(C4-C6)알킬" 기를 나타내는 경우, 상기 용어는 하나의 수소 원자가 아미노기로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 (C4-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 4-아미노-부틸, 5-아미노-펜틸 및 6-아미노-헥실이다. 4-아미노-부틸 및 5-아미노-펜틸이 가장 바람직하다.
용어 "아미노-(C1-C4)알킬" 은 하나의 수소 원자가 아미노기로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 지칭한다. 바람직한 예는 아미노-메틸이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. (C3-C6)시클로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
"R 2 " 가 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C3-C6)시클로알킬기는 미치환되거나 또는 히드록시, 히드록시-메틸, R5R6N-CH2-, 헤테로시클릴-메틸 또는 -CONH2 (바람직하게는, 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸) 로 모노-치환된다.
"R 2 " 가 "(C3-C6)시클로알킬로 모노-치환된 (C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 시클로프로필 및 시클로헥실이 바람직하다. 상기-언급된 (C3-C6)시클로알킬기는 미치환되거나 또는 -NR5R6 또는 히드록시 (바람직하게는, 히드록시) 로 모노-치환된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O-기로서, 상기 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
(C1-C4)알콕시기가 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 메톡시, 에톡시 및 이소-프로폭시가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
"R 2 " 가 "임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환된 (C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시" 는 미치환 또는 모노-치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 상기-언급된 (C1-C4)알콕시기는 미치환되거나, 또는 히드록시 또는 헤테로시클릴로 모노-치환되고, 바람직하게는 미치환되거나 또는 헤테로시클릴로 모노-치환된다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬" 은 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시기로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬기를 지칭한다. (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬기의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-메틸 및 에톡시-에틸이다. 메톡시-메틸이 바람직하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬티오" 는 알킬-S-기로서, 상기 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬티오" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬티오기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬티오기의 대표예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오를 포함한다. 메틸티오 및 에틸티오가 바람직하다. 에틸티오가 가장 바람직하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C2)알킬-카르보닐" 은 (C1-C2)알킬-C(O)-기로서, 상기 (C1-C2)알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. (C1-C2)알킬-카르보닐기의 대표예는 메틸-카르보닐 (아세틸) 및 에틸-카르보닐 (프로피오닐) 을 포함한다. 아세틸이 바람직하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C4)알콕시-카르보닐" 은 (C1-C4) 알콕시-C(O)-기로서, 상기 (C1-C4)알콕시기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. (C1-C4)알콕시-카르보닐기의 대표예는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec-부톡시-카르보닐 및 tert-부톡시-카르보닐을 포함한다. 메톡시-카르보닐 및 tert-부톡시-카르보닐이 바람직하다. 메톡시-카르보닐이 가장 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 플루오로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
(C1-C2)플루오로알킬기가 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C2)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다. 트리플루오로메틸이 가장 바람직하다.
"R 2 " 가 "(C3-C5)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C5)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 2-플루오로-프로필, 2,2-디플루오로-프로필, 2-플루오로-부틸, 2,2-디플루오로-부틸, 3-플루오로-부틸, 3,3-디플루오로-부틸, 2-플루오로-펜틸, 2,2-디플루오로-펜틸, 3-플루오로-펜틸, 3,3-디플루오로-펜틸, 4-플루오로-펜틸 및 4,4-디플루오로-펜틸이다. 3-플루오로-부틸 및 3,3-디플루오로-부틸이 바람직하다. 3-플루오로-부틸이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C3-C5)플루오로알킬기는 헤테로시클릴로 모노-치환된다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C2)플루오로알콕시기는 1 내지 5 개의 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시와 같은 (C1)플루오로알콕시기가 바람직하다. 트리플루오로메톡시가 가장 바람직하다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
할로겐이 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하고, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 의미한다.
할로겐이 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
단독으로 또는 임의로 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 페닐기가 바람직하다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환, 모노- 또는 디-치환, 가장 바람직하게는 모노- 또는 디-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐이 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 (및 가장 바람직하게는 플루오로, 브로모, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 선택된다. 상기 아릴기의 예는 페닐, 4-메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-이소-프로폭시-페닐, 4-이소-프로폭시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3,5-트리플루오로-페닐, 2,4,6-트리플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 4-요오도-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로-페닐, 2-브로모-4-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 4-브로모-3-플루오로-페닐, 4-브로모-2,3-디플루오로-페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로-페닐, 4-브로모-2,6-디플루오로-페닐, 4-브로모-3,5-디플루오로-페닐, 4-브로모-3-클로로-페닐, 5-메틸-2-메톡시-페닐, 4-브로모-2-메틸-페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐, 2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-브로모-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐 및 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐 (및 바람직하게는 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 4-브로모-3-플루오로-페닐 및 4-브로모-2,6-디플루오로-페닐) 이다.
R 2 가 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 모노- 또는 디-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐으로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 할로겐으로부터) 선택되는 것을 의미한다. 상기 아릴기의 예는 4-브로모페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐이다.
R 2 가 "아릴기로 모노-치환된 (C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "아릴" 은 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환, 가장 바람직하게는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, -CH2NHR9 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (및 가장 바람직하게는 -CH2NH2 및 -SO2NH2 로부터) 선택된다. 상기 아릴기의 예는 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐 및 4-술파모일-페닐 (및 바람직하게는 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐 및 4-술파모일-페닐) 이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "아릴옥시" 는 아릴-O-기로서, 상기 아릴기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 아릴옥시기의 바람직한 예는 페녹시이다.
단독으로 또는 임의로 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 1 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-2-일), 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-2-일 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-3-일), 옥사디아졸릴 (특히, [1,2,5]옥사디아졸릴), 티에닐 (특히, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 티아디아졸릴 (특히, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히, 피리미딘-5-일), 피라지닐 (특히, 피라진-2-일), 인돌릴 (특히, 인돌-1-일 및 인돌-5-일), 벤즈이미다졸릴 (특히, 벤즈이미다졸-2-일), 벤족사졸릴 (특히, 벤족사졸-6-일), 벤조티아졸릴 (특히, 벤조티아졸-2-일 및 벤조티아졸-5-일), 벤조이소티아졸릴 (특히, 벤조이소티아졸-5-일) 및 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴 (특히, 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일) 이다. 가장 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-2-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-2-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피라지닐 (특히, 피라진-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히, 벤조티아졸-5-일) 이다. R 1 에 사용된 바와 같은 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환된다. 가장 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸 및 아세틸로부터 선택된다. R 1 에 사용된 바와 같은 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 푸란-2-일, 5-아세틸-푸란-2-일 (바람직함), 5-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 2-아세틸-옥사졸-4-일, 2-아세틸-옥사졸-5-일, 4-아세틸-옥사졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-이소-부틸-이속사졸-3-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-3-일, 5-클로로-티아졸-2-일, 2-브로모-티아졸-5-일, 4-브로모-티아졸-2-일, 5-브로모-티아졸-2-일 (바람직함), 4-메틸-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-tert-부틸-티아졸-2-일, 2-아세틸-티아졸-4-일, 2-아세틸-티아졸-5-일, 4-아세틸-티아졸-2-일, 5-아세틸-티아졸-2-일, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 5-니트로-티아졸-2-일, 5-시아노-티아졸-2-일, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일, 4-메틸-[1,2,5]옥사디아졸-3-일, 3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일, 2-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 4,5-디메틸-이미다졸-2-일 (바람직함), 피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2,6-디클로로-피리딘-4-일, 5-브로모-피리딘-2-일 (바람직함), 5-메틸-피리딘-2-일 (바람직함), 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일 (바람직함), 6-브로모-피리딘-3-일 (바람직함), 6-브로모-5-플루오로-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-피리미딘-5-일, 5-브로모-피라진-2-일 (바람직함), 인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 인돌-5-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 6-클로로-벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일 (바람직함), 2-메틸-벤조티아졸-5-일, 3-메틸-벤조이소티아졸-5-일 및 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일이다.
R 2 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 2 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로아릴기는 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-4-일), 피라졸릴 (특히, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일) 및 피리딜 (특히, 피리딘-3-일) 이다. R 2 에 사용된 바와 같은 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 모노-치환) 되며, 상기 치환기기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. R 2 에 사용된 바와 같은 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 5-페닐-이속사졸-4-일 (바람직함), 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일, 1-페닐-피라졸-5-일 (바람직함) 및 4-메틸-피리딘-3-일이다.
R 2 가 "헤테로아릴기로 모노-치환된 (C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로아릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-3-일), 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-4-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일), 트리아졸릴 (특히, [1,2,4]트리아졸-1-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 인돌릴 (특히, 인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴 (특히, 벤즈이미다졸-2-일) 이다. 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환, 모노- 또는 디치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 푸란-3-일, 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2,5-디메틸-티아졸-4-일, 이미다졸-1-일 (바람직함), 4,5-디메틸-이미다졸-2-일 (바람직함), 피라졸-1-일 (바람직함), 3,5-디메틸-피라졸-1-일 (바람직함), 1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일 (바람직함), 5-메틸-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-피라졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일 (바람직함), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 인돌-3-일), 벤즈이미다졸-2-일 (바람직함) 및 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 임의로 대체되는, 독립적으로 황, 산소 및 질소 (바람직하게는, 산소 및 질소) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 (특히, 4- 내지 6-원) 포화 모노시클릭 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클릴기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디닐, 티아졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페라진-디오닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노닐, 디옥사닐, 1,4-디아제파닐 및 1,4-디아제파노닐이다. 바람직한 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐 및 1,4-디아제파닐이다. 헤테로시클릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 2 가 "헤테로시클릴-메틸로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일) 이다. 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일) 이 가장 바람직하다.
R 2 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 2 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일) 및 테트라히드로-2H-피라닐 (특히, 테트라히드로-2H-피란-3-일) 이다. 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 및 테트라히드로-2H-피란-3-일이 가장 바람직하다. 상기-언급된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되거나, 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환된다. 상기 미치환 또는 모노-치환된 헤테로시클릴기의 예는 아제티딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일 (바람직함), 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 (바람직함), 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 (바람직함), 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일 및 6-(피롤리딘-1-일메틸)-테트라히드로-2H-피란-3일이다.
R 2 가 "헤테로시클릴로 모노-치환된 (C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 피롤리디노닐 (특히, 피롤리딘-2-온-1-일), 테트라히드로푸라닐 (특히, 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히, 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히, 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히, 모르폴린-4-일), 디옥사닐 (특히, 1,4-디옥산-2-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히, 1,4-디아제판-1-일) 이다. 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 테트라히드로푸라닐 (특히, 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히, 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히, 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히, 모르폴린-4-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히, 1,4-디아제판-1-일) 이 가장 바람직하다. 상기-언급된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되고/되거나 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환된다. 바람직하게는, 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (특히, 메틸 또는 에틸) 로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환된다. 상기 미치환 또는 치환된 헤테로시클릴기의 예는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피롤리딘-1-일 (특히, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 및 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일), 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-디옥산-2-일 및 4-메틸-1,4-디아제판-1-일이다. 상기 미치환 또는 모노-치환 헤테로시클릴기의 바람직한 예는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-디옥산-2-일 및 4-메틸-1,4-디아제판-1-일이다.
R 2 가 "임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환된 (C1-C6)알킬 (이때, 상기 치환기는 헤테로시클릴임)" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일) 이다. 피롤리딘-1-일이 가장 바람직하다.
R 2 가 "헤테로시클릴로 모노-치환된 (C3-C5)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 피롤리디노닐 (특히, 피롤리딘-2-온-1-일), 테트라히드로푸라닐 (특히, 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히, 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히, 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히, 모르폴린-4-일), 디옥사닐 (특히, 1,4-디옥산-2-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히, 1,4-디아제판-1-일) 이다. 더 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일) 이다. 피롤리딘-1-일이 가장 바람직하다. 상기-언급된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 (바람직함) 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐 (특히, 플루오로) 및 (C1-C4)알킬 (특히, 메틸) 로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환된다.
"R 2 및 R 3 이 이들을 갖는 질소와 함께 5 내지 7 원의 고리를 형성함" 에 사용된 바와 같은 용어 "5 내지 7 원의 고리" 는 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일) 및 아제파닐 (특히, 아제판-1-일) 로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일) 이 바람직하다. 5 내지 7 원을 갖는 고리는 아미노-(C1-C4)알킬로 치환된다.
식 IP 의 화합물에 대하여, 하기 정의가 바람직하다:
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실을 포함한다. 알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
(C1-C4)알킬기가 아릴-, 헤테로아릴- 또는 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸, 에틸 및 이소-부틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
(C1-C6)알킬기가 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C6)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. 메틸, 에틸 및 3-메틸-부트-1-일이 바람직하다. 3-메틸-부트-1-일이 가장 바람직하다.
"Y 가 R 1 과 함께" "(C4-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C4-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. n-부틸, 3-메틸-부틸, 2-에틸-부틸 및 n-펜틸이 바람직하다. n-펜틸이 가장 바람직하다.
"R 2 " 가 "(C1-C6)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸 및 이성질체성 헥실이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 4-메틸-펜트-2-일 및 헥스-1-일이 바람직하다. 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일 및 펜트-1-일이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C1-C6)알킬기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NR7R8 로 모노-치환된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 불소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 에틸티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NH2 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"R 2 " 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하다. n-부틸이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C1-C4)알킬기는 (C3-C6)시클로알킬; 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환됨); 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 모노-치환된다. 바람직한 구현예에서, (C1-C4)알킬기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸로 모노-치환된 헤테로시클릴기로 치환된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, (C1-C4)알킬기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 치환된다.
"R 3 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
"R 5 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
"R 6 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
● Y 에 사용된 바와 같은 용어 "(C1-C4)알칸디일기" 는 식 (I) 에 도시된 바와 같은 잔기 R 1 및 그 분자의 나머지의 아미드-질소 원자에 부착된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 사슬을 지칭한다. 각각 2 개의 잔기는 알칸디일기의 동일 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. (C1-C4)알칸디일기의 바람직한 예는 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 및 부탄-1,4-디일이다. 메탄디일 및 에탄-1,2-디일이 더 바람직하다. 메탄디일이 가장 바람직하다.
● 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. (C3-C6)시클로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
"R 2 " 가 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 가장 바람직하다. 상기-언급된 (C3-C6)시클로알킬기는 미치환되거나, 또는 히드록시 (바람직함) 또는 -CONH2 로 모노-치환된다.
"R 2 " 가 "(C3-C6)시클로알킬로 모노-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 (C3-C6)시클로알킬기는 시클로프로필이다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O-기로서, 상기 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬티오" 는 알킬-S-기로서, 상기 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬티오" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬티오기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬티오기의 대표예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오를 포함한다. 메틸티오 및 에틸티오가 바람직하다. 에틸티오가 가장 바람직하다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C2)알킬-카르보닐" 은 (C1-C2)알킬-C(O)-기로서, 상기 (C1-C2)알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. (C1-C2)알킬-카르보닐기의 대표예는 메틸-카르보닐 (아세틸) 및 에틸-카르보닐 (프로피오닐) 을 포함한다. 아세틸이 바람직하다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C4)알콕시-카르보닐" 은 (C1-C4) 알콕시-C(O)-기로서, 상기 (C1-C4)알콕시기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. (C1-C4)알콕시-카르보닐기의 대표예는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec-부톡시-카르보닐 및 tert-부톡시-카르보닐을 포함한다. 메톡시-카르보닐 및 tert-부톡시-카르보닐이 바람직하다. 메톡시-카르보닐이 가장 바람직하다.
● 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C2)플루오로알킬기는 1 내지 5 개의 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬기의 대표예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다. 트리플루오로메틸이 가장 바람직하다.
● 용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C2)플루오로알콕시기는 1 내지 5 개의 수소 원자가 불소로 대체되는, 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시와 같은 (C1)플루오로알콕시기가 바람직하다. 트리플루오로메톡시가 가장 바람직하다.
● 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 의미한다.
● 단독으로 또는 임의로 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 페닐기가 바람직하다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환, 모노- 또는 디-치환, 가장 바람직하게는 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐이 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 (및 가장 바람직하게는 플루오로, 브로모, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 선택된다. 상기 아릴기의 예는 페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐 및 4-요오도페닐 (및 바람직하게는 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모페닐 및 4-브로모-2-플루오로-페닐) 이다.
R 2 가 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 모노- 또는 디-치환, 가장 바람직하게는 디-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 할로겐으로부터) 선택되는 것을 의미한다. 상기 아릴기의 예는 4-브로모페닐 및 2-클로로-3-플루오로페닐이다.
R 2 가 "아릴기로 모노-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "아릴" 은 상기-언급된 기 (바람직하게는, 페닐) 로서, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환, 가장 바람직하게는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, -CH2NHR9 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (및 가장 바람직하게는 -CH2NH2 및 -SO2NH2 로부터) 선택된다. 상기 아릴기의 예는 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐 및 4-술파모일-페닐 (및 바람직하게는 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐 및 4-술파모일-페닐) 이다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "아릴옥시" 는 아릴-O-기로서, 상기 아릴기가 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 아릴옥시기의 바람직한 예는 페녹시이다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 1 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 1 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-2-일), 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-3-일), 티에닐 (특히, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-2-일), 티아디아졸릴 (특히, [1,2,4]티아디아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히, 피리미딘-5-일), 인돌릴 (특히, 인돌-1-일 및 인돌-5-일), 벤즈이미다졸릴 (특히, 벤즈이미다졸-2-일), 벤조티아졸릴 (특히, 벤조티아졸-2-일 및 벤조티아졸-5-일), 벤조이소티아졸릴 (특히, 벤조이소티아졸-5-일) 및 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴 (특히, 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일) 이다. 가장 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-2-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-2-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일) 및 벤조티아졸릴 (특히, 벤조티아졸-5-일) 이다. R 1 에 사용된 바와 같은 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로-알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환된다. 가장 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸 및 아세틸로부터 선택된다. R 1 에 사용된 바와 같은 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 푸란-2-일, 5-아세틸-푸란-2-일 (바람직함), 5-메틸-푸란-2-일, 2-아세틸-옥사졸-5-일, 5-이소-부틸-이속사졸-3-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-3-일, 5-클로로-티아졸-2-일, 5-브로모-티아졸-2-일 (바람직함), 5-메틸-티아졸-2-일, 4-tert-부틸-티아졸-2-일, 4-아세틸-티아졸-2-일, 5-니트로-티아졸-2-일, 5-시아노-티아졸-2-일, 4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일, 3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 4,5-디메틸-이미다졸-2-일 (바람직함), 5-브로모-피리딘-2-일 (바람직함), 5-메틸-피리딘-2-일 (바람직함), 6-클로로-피리딘-3-일 (바람직함), 6-브로모-피리딘-3-일 (바람직함), 2-클로로-피리미딘-5-일, 인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 인돌-5-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 6-클로로-벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일 (바람직함), 2-메틸-벤조티아졸-5-일, 3-메틸-벤조이소티아졸-5-일 및 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일이다.
R 2 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 2 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로아릴기는 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-4-일), 피라졸릴 (특히, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일) 및 피리딜 (특히, 피리딘-3-일) 이다. R 2 에 사용된 바와 같은 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 모노-치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. R 2 에 사용된 바와 같은 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 5-페닐-이속사졸-4-일 (바람직함), 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일, 1-페닐-피라졸-5-일 (바람직함) 및 4-메틸-피리딘-3-일이다.
R 2 가 "헤테로아릴기로 모노-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로아릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히, 푸란-3-일), 이속사졸릴 (특히, 이속사졸-4-일), 티아졸릴 (특히, 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히, 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피라졸릴 (특히, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일), 트리아졸릴 (특히, [1,2,4]트리아졸-1-일), 피리딜 (특히, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 인돌릴 (특히, 인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴 (특히, 벤즈이미다졸-2-일) 이다. 상기-언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는, 미치환, 모노- 또는 디치환) 되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 푸란-3-일, 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2,5-디메틸-티아졸-4-일, 이미다졸-1-일 (바람직함), 4,5-디메틸-이미다졸-2-일 (바람직함), 피라졸-1-일 (바람직함), 3,5-디메틸-피라졸-1-일 (바람직함), 1-에틸-5-메틸-피라졸-3-일 (바람직함), 5-메틸-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-피라졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일 (바람직함), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 인돌-3-일), 벤즈이미다졸-2-일 (바람직함) 및 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일이다.
● 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 임의로 대체되는, 독립적으로 황, 산소 및 질소 (바람직하게는, 산소 및 질소) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클릴기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디닐, 티아졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페라진-디오닐, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노닐 및 디옥사닐이다. 바람직한 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 디옥사닐이다. 헤테로시클릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환될 수 있다.
R 2 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기-언급된 기를 의미한다. R 2 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-3-일) 및 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일) 이다. 상기-언급된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환된다. 상기 미치환 또는 모노-치환된 헤테로시클릴기의 예는 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일 (바람직함), 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 (바람직함), 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 (바람직함), 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일, 1-벤질-피페리딘-4-일 및 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일이다.
R 2 가 "헤테로시클릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기-언급된 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 피롤리도닐 (특히, 피롤리돈-1-일), 테트라히드로푸라닐 (특히, 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히, 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히, 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히, 모르폴린-4-일) 및 디옥사닐 (특히, 1,4-디옥산-2-일) 이다. 상기-언급된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직함) 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환된다. 상기 미치환 또는 모노-치환된 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일, 피롤리돈-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리딘-2-온-1-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 1,4-디옥산-2-일이다. 상기 미치환 또는 모노-치환된 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 테트라히드로푸란-2-일, 이미다졸리딘-2-온-1-일, 피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일 및 1,4-디옥산-2-일이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 또한 하기식 (IP) 인, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00006
[식 중,
W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 는 결합 또는 (C1-C4)알칸디일기를 나타내고, R 1 은 하기를 나타내거나:
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환됨); 또는
아릴옥시; 또는
시클로헥실 (상기는 미치환되거나 또는 메틸로 모노-치환됨); 또는
(C1-C2)알킬-카르보닐; 또는
(C1-C4)알콕시-카르보닐;
또는 Y 는 R 1 과 함께 (C4-C6)알킬기를 나타내고;
Z 는 C(O)NR3-* 또는 -CH2NR4C(O)-* 을 나타내며,
이때 상기 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 는 하기를 나타내고:
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NR7R8 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 (C3-C6)시클로알킬; 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환됨); 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 모노-치환됨); 또는
헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
1-카르바모일-2-페닐-에틸, 1-메톡시메틸-2-페닐-에틸, 2-모르폴리노-2-페닐-에틸, 1-(1-피페리딘카르보닐)-에틸, 2-페닐-비닐, 2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필로부터 선택되는 기;
R 3 은 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
R 4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 5 는 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 9 는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타냄].
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
W 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 가 결합 또는 (C1-C4)알칸디일기를 나타내고;
R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 불포화, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐이 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환되고;
Z 가 C(O)NR3-* 또는 -CH2NR4C(O)-* 을 나타내며,
이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 가 하기를 나타내고:
● (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시, 피롤리딘-1-일-메틸 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
● (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
● (C1-C5)알킬 (상기는 하기로 모노-치환됨:
◇ 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
◇ 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨)); 또는
● (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 (바람직함) 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
● 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되거나, 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
● 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R 3 이 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내거나; 또는
R 2 및 R 3 이 이들을 갖는 질소와 함께 피페리딘 고리를 형성하며, 상기 고리가 아미노-(C1-C4)알킬 (바람직하게는, 아미노-메틸) 로 치환되고;
R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 7 및 R 8 이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R 7 및 R 8 이 이들을 갖는 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서,
W 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 가 결합 또는 (C1-C4)알칸디일기를 나타내고;
R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐이 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환되고;
Z 가 C(O)NR3-* 또는 -CH2NR4C(O)-* 을 나타내며,
이때 상기 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 가 하기를 나타내고:
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NR7R8 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬, (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R 3 이 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 7 및 R 8 이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 3) 중 어느 하나에 있어서,
W 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 가 결합을 나타내고;
R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐 (바람직하게는, 브로모), (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸), (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시), (C1-C2)알킬-카르보닐 (바람직하게는, 아세틸) 및 (C1-C2)플루오로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내며,
이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 가 하기를 나타내고:
● (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
● (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오 (바람직하게는, 에틸티오), 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NH2 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시) 로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
● (C1-C5)알킬 (상기는 하기로 모노-치환됨:
◇ 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 메틸) 로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
◇ 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨)); 또는
● (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴 (바람직하게는, 피롤리딘-1-일) 로 모노-치환됨); 또는
● 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨);
R 3 이 수소, (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 이 수소 또는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서,
W 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 가 결합을 나타내고;
R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환 또는 모노-치환되며, 상기 치환기가 할로겐 (바람직하게는, 브로모), (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸), (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시), (C1-C2)알킬-카르보닐 (바람직하게는, 아세틸) 및 (C1-C2)플루오로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내며,
이때 상기 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
R 2 가 하기를 나타내고:
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시), (C1-C4)알킬티오 (바람직하게는, 에틸티오), 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
헤테로시클릴;
R 3 이 수소, (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
R 6 이 수소 또는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, W 가 -CH2CH2- 를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, W 가 -CH=CH- 를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 결합을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 (C1-C4)알칸디일기 (바람직하게는, 메탄디일) 를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐이 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환 또는 모노-치환되며, 상기 치환기가 할로겐 (바람직하게는, 브로모), (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸), (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시), (C1-C2)알킬-카르보닐 (바람직하게는, 아세틸) 및 (C1-C2)플루오로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 7) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, R 1 이 아릴옥시 (바람직하게는, 페녹시), 시클로헥실, 4-메틸-시클로헥실, (C1-C2)알킬-카르보닐 (바람직하게는, 아세틸) 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐 (바람직하게는, 메톡시-카르보닐) 을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 7) 또는 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 R 1 과 함께 (C4-C6)알킬기 또는 아미노-(C4-C6)알킬기를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 7) 또는 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 R 1 과 함께 (C4-C6)알킬기를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 7) 또는 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 R 1 과 함께 아미노-(C4-C6)알킬기를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 7) 또는 8) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 (C1-C2)알칸디일기 (바람직하게는, 에탄-1,2-디일) 를 나타내고, R 1 이
● 아릴-기 (상기 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐 (바람직하게는, 플루오로, 클로로 및 브로모), (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시) 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
● 벤조[d][1,3]디옥솔릴을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내며, 이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 가 -CH2NR4C(O)-* 을 나타내며, 이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시, 피롤리딘-1-일-메틸 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
(C1-C5)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
(C1-C5)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
(C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환됨); 또는
헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되거나, 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NR7R8 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오 (바람직하게는, 에틸티오), 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NH2 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시) 로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
(C1-C5)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 메틸) 로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
(C1-C5)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
(C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴 (바람직하게는, 피롤리딘-1-일) 로 모노-치환됨); 또는
헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨) 을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가
(C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시로 모노-치환됨); 또는
(C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시 (바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시), (C1-C4)알킬티오 (바람직하게는, 에틸티오), 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NH2 로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸로 모노-치환됨); 또는
(C1-C4)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
헤테로시클릴을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 5) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 히드록시, 히드록시-메틸, 아미노-메틸, 피롤리딘-1-일-메틸 또는 -CONH2 로 모노-치환되는 (및 바람직하게는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환되는), 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 히드록시로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C6)알킬을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기가 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C6)알킬을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NH2 (바람직하게는, 불소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 시아노, -NR5R6 또는 -C(O)NH2) 로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 5) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C2-C5)알킬을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR5R6, -C(O)NR7R8, 메톡시, 에톡시 또는 2-(피롤리딘-1-일)-에톡시로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가
(C1-C5)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸) 로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬 (바람직하게는, 불소, 메틸 및 메톡시-메틸) 로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
(C1-C5)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (및 바람직하게는 메틸 및 -CH2NH2 로부터) 선택됨) 을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이것이 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸로 모노-치환되는 (C1-C4)알킬; 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 (C1-C4)알킬을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 5) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C5)알킬을 나타내며, 이것이 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴이 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸 (바람직하게는, 메틸) 로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 n-부틸, 가장 바람직하게는 n-부틸) 을 나타내며, 이것이 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 이것이 미치환되거나 (바람직함) 또는 질소 원자에서 메틸로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 내지 32) 중 어느 하나에 있어서, 헤테로시클릴이 아제티디닐 (바람직하게는, 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (바람직하게는, 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 테트라히드로푸라닐 (바람직하게는, 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (바람직하게는, 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (바람직하게는, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (바람직하게는, 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (바람직하게는, 모르폴린-4-일) 및 1,4-디아제파닐 (바람직하게는, 1,4-디아제판-1-일) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C5)알킬 (바람직하게는, (C1-C3)알킬) 을 나타내며, 이것이 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 (및 바람직하게는 메틸 및 -CH2NH2) 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 n-프로필) 을 나타내며, 이것이 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 모노-치환) 되며, 상기 치환기가 독립적으로 (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C1-C5)알킬 (바람직하게는, (C1-C3)알킬) 을 나타내며, 이것이 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 이것이 미치환, (C1-C4)알킬 (바람직하게는, 메틸) 로 모노- 또는 디-치환 (바람직하게는, 미치환 또는 디-치환) 되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 5) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 (C3-C5)플루오로알킬을 나타내며, 이것이 헤테로시클릴 (바람직하게는, 피롤리딘-1-일) 로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 37) 에 있어서, (C3-C5)플루오로알킬이 3-플루오로부틸 (바람직함) 또는 3,3-디플루오로부틸을 의미하는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 헤테로시클릴을 나타내며, 이것이 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬로 모노-치환되거나, 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 헤테로시클릴을 나타내며, 이것이 미치환되거나 (바람직함) 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬로 모노-치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 18) 또는 20) 내지 40) 중 어느 하나에 있어서, R 3 이 수소 (바람직함), 메틸, 에틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서, R 2 및 R 3 이 이들을 갖는 질소와 함께 피페리딘 고리를 형성하며, 상기 고리가 아미노-(C1-C4)알킬 (바람직하게는, 아미노-메틸) 로 치환되는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
43) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 7) 내지 17) 또는 19) 내지 40) 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 수소를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
44) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 23), 26) 내지 28), 41) 또는 43) 중 어느 하나에 있어서, R 5 가 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
45) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 23), 26) 내지 28), 41), 43) 또는 44) 중 어느 하나에 있어서, R 6 이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
46) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 7) 내지 21), 26), 28), 41) 또는 43) 중 어느 하나에 있어서, R 7 및 R 8 이 수소를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
47) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 7) 내지 19), 41) 또는 43) 중 어느 하나에 있어서, R 9 가 수소를 나타내는, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
48) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 있어서, 입체 중심의 절대 배치가 상기 식 ISt1 에 도시된 바와 같은, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
49) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 있어서, 입체 중심의 절대 배치가 상기 식 ISt2 에 도시된 바와 같은, 브릿지 스피로[2.4]헵탄 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
50) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 바람직한 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 은
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-이소-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-N,N-디메틸-아미노-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -((3-아미노메틸-페닐)-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피페리디닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피롤리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-(N,N-디에틸-아미노)-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-카르바모일-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-에톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피롤리디닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2,2-트리플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(N-메틸-아미노)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-테트라히드로푸라닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-히드록시-시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-에틸술파닐-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-(N,N-디에틸-아미노)-펜트-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-히드록시-프로프-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-이미다졸리딘-2-온-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-메톡시-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-히드록시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 ,N 6 -비스-(2-메톡시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시아노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-피라졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(4-아미노메틸-페닐)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -에틸-N 6 -(2-디에틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-이미다졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -([1,4]-디옥산-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-히드록시-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -메틸-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-tert-부톡시카르보닐-아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(푸란-3-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-디메틸-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메틸-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2S)-1-히드록시-4-메틸-펜트-2-일]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(메톡시-카르보닐)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4-아미노술포닐-페닐)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 ,N 6 -비스-(2-메톡시-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-1-카르바모일-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-디에틸-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-tert-부톡시카르보닐-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피리딘-2-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-N-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-페닐-2-모르폴리노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디에틸-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-모르폴리노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-카르바모일-시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-피페리딘-1-일-프로판-1-온-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-벤질-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -메틸-N 6 -헥실-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3,3-디메틸-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-메틸-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-모르폴리노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -{[(3-N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-페닐]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -프로필-N 6 -(시클로프로필메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-1-카르바모일-2-페닐-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2S)-3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(4-N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸-페닐)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-2-메톡시-1-벤질-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-카르바모일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(테트라히드로푸란-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2-이미다졸리딘-2-온-1-일)-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-(디메틸-아미노)-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-브로모피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(벤조티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -펜틸-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(4-메틸-페닐)-메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(시클로헥실-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-메틸-시클로헥스-1-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-옥소-헥실)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-니트로-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-클로로-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-시아노-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(푸란-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(1-(4-브로모페닐)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메톡시페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-페녹시-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-메틸-부틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -부틸-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-메틸-푸란-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-페닐-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-옥소-펜틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-클로로-피리미딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(1H-인돌-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-에틸-부틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-(4-클로로페닐)-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-프로필)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(1H-인돌-1-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(2-메톡시-페닐)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(5-페닐-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-부티릴아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-메톡시-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(N,N-디메틸-아미노카르보닐)-프로피오닐-아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(4-메톡시카르보닐-부타노일)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-(펜타노일아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(3-아미노카르보닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(4-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(이소부티릴아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(N-에틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(3-메톡시-프로피오닐)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(2-클로로-3-플루오로-페닐-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(4-피롤리딘-1-일-부타노일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(시클로펜틸-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2-메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(N,N-디메틸-아미노)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-클로로-페닐)-아세틸)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-시클로프로필-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(부타노일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-페닐-아크릴로일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-아세틸-티오펜-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메틸-페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-아세틸-옥사졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-요오도페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-(이소-부틸)-이속사졸-3-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-브로모-티오펜-4-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드; 및
(5R*)-N 5 -(2-플루오로-4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 나열된 화합물 중 어느 하나에 대하여, 입체 중심 (특별히 할당되어 있지는 않음) 이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치에 존재할 수 있고, 이중 결합 (특별히 할당되어 있지는 않음) 이 (E)- 또는 (Z)-배치에 존재할 수 있다고 여겨진다. 특히, 상대 (4S*,5R*,6R*,7R*)-배치를 갖는 상기 목록에 언급된 화합물에 대하여, 또한 절대 (4R,5S,6S,7S)-배치를 포함한 거울상이성질체 각각 및/또는 절대 (4S,5R,6R,7R)-배치를 포함한 거울상이성질체 각각이 포함된다고 여겨진다.
51) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 더욱 바람직한 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 은
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-아미노-4-옥소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리디노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-아미노-2-옥소에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피페리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(아제티딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-모르폴리노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-메틸-피페라진-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-4-옥소부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -((3R,6S)-6-(피롤리딘-1-일메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-아세틸-피페라진-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(시스-4-(피롤리딘-1-일-메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-((3R)-플루오로피롤리디노)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-((3S)-플루오로피롤리디노)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(5-피롤리디노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(피롤리딘-1-일-메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메틸아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-아세틸-티아졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-클로로-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-플루오로-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-이소프로폭시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-아세틸-옥사졸-4-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-옥사졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-메톡시-피리드-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-브로모-피라진-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-메틸-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(벤조[d]옥사졸-6-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-메틸-이속사졸-3-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-에톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리디노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-메톡시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모피리드-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-클로로피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모티아졸-5-일-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-히드록실-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-메틸페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-클로로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모-티아졸-5-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 ,N 6 -(3-(아미노메틸)펜탄-1,5-디일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(이소부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-tert-부톡시카르보닐-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-tert-부톡시카르보닐-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 ,N 6 -(3-(아미노메틸)펜탄-1,5-디일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아미노부틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(5-아미노펜틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(시클로헥센-1-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-tert-부틸-시클로헥실)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,4,6-트리플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,4-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(2-아세틸-티아졸-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-클로로-2-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-메틸-옥사졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(5-아세틸-티아졸-2-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-아세틸페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-브로모-4-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-브로모-4-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,3,5-트리플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3,5-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-아세틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-디플루오로메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-아세틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,5-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-메톡시-5-메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-클로로-3,6-디플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-이소프로폭시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3-클로로-4-메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(3,4-디메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2,4-디메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(4-메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(4-브로모페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(3,4-디메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(4-메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(4-플루오로페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(2-(2,4-디메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -(4-에톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-(4-아미노술포닐-페닐)-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(N-이소펜틸-피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R*)-N 5 -[(4-아세틸-티아졸-2-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(피롤리딘-1-일)펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-히드록시에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-히드록시프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-히드록시부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-메틸-3-히드록시프로프-2-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-히드록시-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(1-히드록시-시클로헥실)메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(히드록시메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(시스-4-(히드록시메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피롤리딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-(N-메틸아미노)-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-(N-메틸아미노)-프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피롤리딘-2-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피페리딘-2-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피페리딘-3-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(아제티딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(시스-4-(아미노메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드; 및
(5R*)-N 5 -(2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 나열된 화합물 중 어느 하나에 대하여, 입체 중심 (특별히 할당되어 있지는 않음) 이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치에 존재할 수 있고, 이중 결합 (특별히 할당되어 있지는 않음) 이 (E)- 또는 (Z)-배치에 존재할 수 있다고 여겨진다. 특히, 상대 (4S*,5R*,6R*,7R*)-배치를 갖는 상기 목록에 언급된 화합물에 대하여, 또한 절대 (4R,5S,6S,7S)-배치를 포함한 거울상이성질체 각각 및/또는 절대 (4S,5R,6R,7R)-배치를 포함한 거울상이성질체 각각이 포함된다고 여겨진다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물로서, 상기 화합물이 하나 이상의 원자가 각각 자연에서 통상 발견되는 원자량과는 상이한 원자량이나 동일한 원자량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 식 (I) 의 화합물과 동일한 것을 포함한다. 동위원소 라벨링된, 특히 2H (듀테륨) 라벨링된 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 더 중질의 동위원소 2H (듀테륨) 로 치환하는 것은, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 유도하는 더 큰 대사 안정성을 유도할 수 있거나 또는, 예를 들어 안전 프로파일 개선을 유도하는 시토크롬 P450 효소의 억제 감소를 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨링되어 있지 않거나 또는 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨링되어 있다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨링되어 있지 않다. 동위원소 라벨링된 식 (I) 의 화합물은 하기 기재된 방법과 유사하나, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형법을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 예를 들어 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 에 비춰본 바와 같이 무독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 를 조절하고, 즉 이들은 ALX 수용체 아고니스트 및/또는 FPRL2 아고니스트로서 작용하고, ALX 수용체 및/또는 FPRL2 의 활성화에 반응하는 질환, 예컨대 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 의 예방 또는 치료에 유용하며; 또한 이들은 면역 반응 (특히, 예방 접종에 의해 유도되는 것) 의 조절에 유용하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애 (특히, 알츠하이머병) 과 같은 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 그와 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란 포함; 폐공기증; 뿐만 아니라 기타 약물 치료, 특히 기타 흡입 약물 치료의 결과로 일어나는 기도 반응항진의 악화. 특히, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태는 COPD, COAD 및 COLD 를 포함한다.
2) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지염이 포함된다.
3) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지확장증 및 허파먼지증이 포함된다.
4) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 내적 (비알레르기성) 천식 및 외적 (알레르기성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균감염 후 유도된 천식을 포함해 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식이 포함된다.
5) 추가 구현예에서, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증 질환에는 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다:
5a) 특히, 염증 질환은 중성구와 연관된 장애로서, 이는 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치기 때문이며, 특히 고-중성구를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애를 지칭한다. 추가 중성구 관련 장애에는 또한 치주염, 사구체신염 및 낭성 섬유증이 포함된다.
5b) 추가 염증 질환에는 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스 및 표피박리증이 포함된다.
5c) 추가 염증 질환은 또한 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태에 관한 것이다. 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태는 안구에 영향을 미치는 질환 및 병태, 예컨대 포도막염 (전부, 중간부, 후부), 베체트 (Behcet) 증후군 포도막염, 결막염, 건조 각막 결막염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 건조 각막 결막염 및 봄철결막염 (및 특히 결막염, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염); 비염 및 알레르기 비염 (및 특히 알레르기 비염) 을 포함해 코에 영향을 미치는 질환; 및 자가면역 반응이 포함되어 있거나, 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 강직성 척추염, 베체트 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (및 특히 전신 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조 각막 결막염 및 봄철결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
5d) 자가면역 반응이 포함되어 있거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 추가 염증 질환에는 류마티즘성 관절염, 하시모토 (Hashimoto) 갑상샘 및 당뇨 제 I 형 또는 제 II 형이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 골수 이식 후에 종종 발생하는 바와 같은, 특히 급성 또는 만성 동종이식 및 이종이식 거부의 치료 또는 인슐린 생성 세포, 예를 들어 췌장 섬세포의 이식에서, 장기 또는 조직 이식 거부의 예방 또는 치료, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용자의 치료 및 이식편-대-숙주 질환의 예방에 적합하다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개된 레트로바이러스성 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
HIV-매개된 레트로바이러스성 감염은 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 등의 HIV-1 및 HIV-2 균주로 야기된 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 심장혈관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
심장혈관 장애는 심장혈관 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질환 상태 및 의존 기관의 질환을 지칭한다. 심장혈관 계통의 질환 상태 및 의존 기관의 질환에는 하기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 심장 근육의 장애 (심근병증 또는 심근염), 예컨대 당뇨병 심근병증, 알코올성 심근병증, 약물-유도된 심근병증, 허혈성 심근병증 및 고혈압 심근병증을 포함하는 특발성 심근병증, 대사 심근병증; 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 장애 (대혈관 질환; macrovascular disease); 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경속 혈관 (vasa nervorum), 심장 세동맥 및 안구, 신장, 심장 및 중추 및 말초 신경계의 연관 모세 혈관계 등의 소혈관의 독성, 약물-유도된 및 대사 (고혈압 및/또는 당뇨병 포함) 장애 (미세혈관 질환); 및 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 병변의 판 파열.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 신경염증의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염증이란 하기를 지칭한다: 세포 신호전달 분자 생산, 아교세포의 활성화 또는 아교세포의 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련된 반응, 예컨대 산화질소 합성효소 생성 및 산화질소 축적, 급성 상 단백질, Post Synaptic Density-95 Protein (PSD-95) 및 시납토피신 (synaptophysin) 의 상실, 보체 연속반응의 성분, 시냅스 기능의 상실 또는 감소, 단백질 키나아제 활성 (예를 들어, 단백질 키나아제 활성과 연관된 치사), 행동 결핍, 세포 손상 (예를 들어, 신경세포 손상), 세포사 (예를 들어, 신경세포사) 및/또는 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 신경계 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 신경계 장애는 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 시신경척수염, 임상적 단리된 증후군, 알퍼 (Alper) 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 노인치매, 루이체 (Lew bodies) 동반 치매, 레트 (Rhett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 만성 염증 탈수초화 다발성 신경병증, 귈레인-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 설인신경통, 벨 (Bell) 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축 (progressive bulbar inherited muscular atrophy), 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경 (mild) 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병 (및 특히 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 알퍼 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 노인치매, 루이체 동반 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 설인신경통, 벨 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축, 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증에는 당뇨병 신경병증, 포진후신경통, 삼차신경통, 고통스러운 당뇨병 다발신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단 후 통증, 척수증성 또는 신경근병증 통증, 비정형적인 얼굴 통증 및 작열통-유사 증후군 등의 병태로 예시되는 신경병증성 통증이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개된 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로 또한 공지되어 있는 프리온-매개된 질환은 하기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크루이츠펠트 야콥병 (CJD).
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개된 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개된 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질환 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기된 질환 및 장애에는 인지 기억능의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대 경 인지 손상 (MCI) 을 포함하는 알츠하이머병 (AD); 루이체 동반 치매; 다운증후군; 아밀로이드증 수반 뇌출혈이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질환 및 장애에는 진행성 핵상 마비, 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 아밀로이드 신경병증, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련된 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병 및 노인성 심아밀로이드증 (및 특히 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련된 치매, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병 및 노인성 심아밀로이드증) 이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조절에 적합하다.
면역 반응의 조절에는, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 항원의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 기초로 하는 방법이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에서는, 항원-함유 조성물이 먼저 투여된 후, 하나 이상의 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 투여된다. 기타 경우에, 항원-함유 조성물이 마지막에 투여된다. 상이한 조성물들이 동시에, 근접하여 순서대로 또는 시간을 두고 별도로 투여될 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 치료 및 예방용 면역화를 위해 제공된다 (즉, 조정된 및/또는 선천적 면역 반응의 신중한 자극, 강화, 증대 또는 조절). 특정 장점으로는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1) 하나 이상의 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 항원의 투여 후 항원의 단독 투여와 비교했을 때 촉진된 면역 반응;
2) 소량의 항원 (예를 들어, 독소 또는 병원체) 또는 습관적으로 강한 면역 반응을 유도하지 않는 항원에 대한 매우 큰 민감성; 및
3) 더욱 효과적인 항-종양 치료법.
추가로, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 상처 치유, 당뇨병 콩팥병증, 이식 조직의 염증 감소, 병원성 유기체로 인한 염증 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 질환 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태, 예컨대 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) 그와 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란을 포함; 및 내적 (비알레르기) 천식 및 외적 (알레르기) 천식, 가벼운 천식, 중간정도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식 (및 특히 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 및 내적 (비알레르기) 천식 및 외적 (알레르기) 천식, 가벼운 천식, 중간정도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함하는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식) 을 포함하는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식;
2) 염증 질환, 예컨대 중성구 관련 장애, 특히 고-중성구는 기도 및/또는 폐에 영향을 미치기 때문에 이를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애; 치주염; 사구체신염; 낭성 섬유증; 및 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스 및 표피박리증;
3) 안구에 영향을 미치는 질환 및 병태와 같은 염증 성분을 갖는 질환, 예컨대 결막염, 건조 각막 결막염, 및 봄철결막염; 자가면역 반응이 포함되거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환; 및 자가면역 염증성 창자 질환 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병);
4) HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 와 같은 HIV-1 및 HIV-2 균주에 의해 야기된 질환 및 장애;
5) 세포 신호전달 분자 생성, 아교세포의 활성화 또는 아교세포 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착를 지칭하는 신경염증;
6) 신경계 장애, 예컨대 뇌졸중, 뇌경색, 알츠하이머병 및 파킨슨병;
7) 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로 또한 공지되어 있는 프리온-매개된 질환, 예컨대 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD);
8) 아밀로이드-매개된 장애;
9) 낭성 섬유증, 상처 치유 및 병원성 유기체에 의해 야기되는 염증 질환.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의, 상기-언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물, 및 제형물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 하나 이상의 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함한다.
구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 소화관내 또는 비경구적 투여용 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 임의의 당업자에 익숙한 방식으로 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 문맥에서 식 I, IP, IST1 또는 IST2 의 화합물에 대한 어떠한 참조도 적절하고 편의적인 것으로서 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 여겨진다. 물론, 식 I 의 화합물에 대해 지시된 바람직함은 필요한 부분만 약간 수정하여 식 IP 의 화합물, 식 IST1 의 화합물 및 식 IST2 의 화합물 뿐만 아니라 식 I, 식 IP, 식 IST1 또는 식 IST2 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에 적용된다. 상기는 약제로서의 이들 화합물, 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 적용된다.
온도에 관하여 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 로 확장되는 구간, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 로 확장되는 구간을 지칭한다. 온도의 특정 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는, 대안적으로는 "가량") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 로 확장되는 구간, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 로 확장되는 구간을 지칭한다. 게다가, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25 ℃ 의 온도를 지칭한다.
식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법으로, 실시예에 제시된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 일반 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , W, Y 및 Z 는 식 (I) 에서 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에서 정의된다.
알코올의 메탄술포닐 클로라이드와의 반응으로 사용된 반응 조건에 따라 각각의 클로라이드 또는 각각의 메실레이트 유도체가 형성될 수 있다; 이러한 반응 조건에서 사전에 약간 변화시킨 것은 상기 반응의 결과에 영향을 미칠 수 있음이 당업계에 익히 공지되어 있다; 통상적으로 클로라이드 및 메실레이트의 두 시약이 하기에 논의된 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있는 것으로 여겨져야 한다.
일부 예에서, 일반기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , W, Y 및 Z 는 하기의 반응식에서 예시된 집합과 상용불가능할 수 있고, 따라서 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기가 적소에 필요에 따라 존재한다는 것이 추측될 수 있을 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
이하 섹션 A.a) 내지 A.g) 는 식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기재한다.
A.a) CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP, 또는 DCC / HOAt, 또는 PyBOP, 또는 HATU / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 적절한 아민 R2R3NH 와 반응시켜 구조 1 의 카르복실산으로부터 Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, DCE/피리딘 (1:1) 과 같은 적합한 용매 중에 POCl3 을 사용하여 구조 1 의 카르복실산을 적절한 아민 R2R3NH 와 커플링시켜 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, (톨루엔과 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해 구조 1 의 카르복실산을 커플링시켜 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 AlMe3 을 사용하여 R 10 이 (C1-C2)알킬을 나타내는, 적절한 아민 R2R3NH 와의 구조 2 의 에스테르로부터 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00007
A.b) 대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 또는 DCC / HOAt 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 적절한 아민 R1-Y-NH2 와의 구조 3 의 카르복실산으로부터 Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, DCE/피리딘 (1:1) 과 같은 적합한 용매 중에 POCl3 을 사용하여 구조 3 의 카르복실산을 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 커플링시켜 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00008
A.c) 대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 또는 DCC / HOAt 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 적절한 카르복실산 R2COOH 와의 구조 4 의 아민으로부터 Z 가 -CH2-NR4C(O)-* 을 나타내는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00009
A.d) 대안적으로, 약 실온의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 희석된 수성 HCl 와 같은 산을 사용하여 A 가 결합 (Y 가 (C1-C4)알칸디일기를 나타내는 경우) 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내는 구조 5 의 케탈을 탈보호시켜 R1 이 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00010
[R 11 은 (C1-C2)알킬을 나타내고, R x 는 (C1-C2)알킬을 나타내거나 또는 두 R x 모두가 함께 에탄-1,2-디일 브릿지를 형성함]
A.e) 대안적으로, THF 와 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 TBAF 를 사용하여 A 가 결합 (Y 가 (C1-C4)알칸디일기를 나타내는 경우) 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내는 구조 6 의 실릴-보호된 알코올을 탈보호시킨 후, AcCN 과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 MnO2 를 사용하여 산화시켜 R 1 이 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00011
[R 11 은 (C1-C2)알킬을 나타내고, Si PG 는 TMS, TIPS, TBDMS 또는 TBDPS (바람직하게는, TBDMS) 와 같은 적절한 실릴 보호기를 나타냄]
A.f) 대안적으로, 약 실온의 온도에서 디옥산 및 CH2Cl2 와 같은 용매 혼합물 중에 HCl 과 같은 산을 사용하여 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민과 같은 상응하는 보호된 아민을 탈보호시켜 R 2 가 1 차 또는 2 차 아미노기를 포함하는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
A.g) 대안적으로, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 에틸 클로로포르메이트 및 Et3N 과 같은 염기를 사용하여 혼합된 무수물을 통해 상응하는 에스테르를 비누화시킨 후, 수득한 카르복실산을 활성화킨 다음 적절한 아민 R7R8NH 와 반응시켜 R 2 가 아미드기 (-C(O)NR7R8) 를 포함하는 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
B. 중간체의 합성
B1. 스피로 화합물의 합성
Figure pct00012
[R 10 은 (C1-C2)알킬을 나타냄]
THF 또는 EtOH 와 같은 유기 용매 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에 LiOH 또는 NaOH 와 같은 염기를 사용하여 구조 2 의 화합물의 에스테르 잔기를 비누화시켜 구조 1 의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 순서에 의해 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 2 의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1 참조): a) MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 ([J. W. Coe et al. Org . Letters 2004, 6, 1589] 에 따라 제조) 및 시판용 (E)-부트-2-엔디오산 모노에틸 에스테르 사이의 디일스-알더 (Diels-Alder) 반응을 통해 endo 및 exo 생성물의 혼합물을 수득함; b) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 KI 및 I2 를 사용하여 요오도락톤화하여 이성질체 (요오도락톤 1 (에스테르) 및 요오도락톤 2 (카르복실산)) 를 분리시킬 수 있음; c) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 요오도락톤 1 을 레트로-요오도락톤화함; 및 d) DIPEA, Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2, THF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 수득한 카르복실산을 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 아미드 커플링함. 상기 치환기 R 1 이 (C1-C2)알킬카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 경우, 케토-관능기 각각을 케탈로서 또는 실릴화 알코올로서 단계 d) 에 사용된 아민 중에서 보호시킨 후; 수득한 중간체를 구조 5 또는 6 의 화합물 각각으로 전이시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (하기 참조).
하기 순서에 의해 W 가 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 2 의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1 참조): a) MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 및 시판용 (E)-부트-2-엔디오산 모노에틸 에스테르 사이의 디일스-알더 반응을 통해 endo 및 exo 생성물의 혼합물을 수득함; b) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 KI 및 I2 를 사용하여 요오도락톤화하여 이성질체 (요오도락톤 1 (에스테르) 및 요오도락톤 2 (카르복실산)) 를 분리시킬 수 있음; c) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 요오도락톤을 레트로-요오도락톤화함; d) THF 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하에 시클로헥센을 사용하여 이중 결합을 환원시킴; 및 e) DIPEA, Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2, THF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 수득한 카르복실산을 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 아미드 커플링함. 상기 치환기 R 1 이 (C1-C2)알킬카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 경우, 케토-관능기 각각을 하기 기재된 바와 같이 보호시킬 수 있다 (W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 2 의 화합물).
하기 순서에 의해 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 3 의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1 참조): a) DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔과 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 요오도락톤 2 를 적절한 아민 R2R3NH (R 2 가, 1 차 또는 2 차 아민 관능기를 포함하는 경우, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민으로서 보호를 필요로 할 수 있음) 와 아미드 커플링함; 및 b) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 요오도락톤 3 을 레트로-요오도락톤화함.
예를 들어, THF 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하에 EtOH 또는 시클로헥센와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하에 수소를 사용하여 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 3 의 화합물의 이중 결합을 환원시켜 W 가 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 3 의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1 참조).
약 65 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 LiBH4 와 같은 환원제를 사용하여 구조 2 의 화합물의 에스테르를 환원시킨 후, -78 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 알코올을 술포닐 클로라이드 또는 무수물 유도체 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물) 와 반응시킨 다음, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 R4NH2 와 반응시켜 상응하는 술포네이트 (예를 들어, 트리플레이트) 를 형성함으로써 구조 4 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 나트륨 아지드를 사용하여 중간체 술포네이트를 상응하는 아지드로 전환시킨 후, THF/H2O 와 같은 적합한 용매 중에 Ph3P 를 사용하여 아지드를 아민으로 환원시킬 수 있다.
THF 또는 EtOH 와 같은 유기 용매 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에 LiOH 또는 NaOH 와 같은 염기를 사용하여 에스테르 잔기를 비누화시킨 후, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 또는 DCC / HOAt 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 수득한 카르복실산을 적절한 아민 R2R3NH 와 반응시켜 R 1 이 마스킹 (masking) 된 (C1-C2)알킬-카르보닐기 (예를 들어, 실릴화 알코올 또는 아세탈 보호된 케톤) 를 나타내거나 또는 포함하는 구조 2 의 카르복실산 에스테르로부터 구조 5 및 6 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 AlMe3 을 사용하여 R 1 이 마스킹된 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는, 적절한 아민 R2R3NH 와의 구조 2 의 에스테르로부터 구조 5 및 6 의 화합물을 제조할 수 있다. R 1 이 마스킹된 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 적절한 아민 R1-Y-NH2 를 사용하여 반응식 1 에 따라 R 1 이 마스킹된 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 구조 2 의 화합물을 제조할 수 있다 (상기 참조).
대안적으로, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 약 실온의 온도에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 또는 DCC / HOAt 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 R 1 이 상기 정의된 바와 같은 마스킹된 (C1-C2)알킬-카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 반응시켜 구조 3 의 화합물로부터 구조 5 및 6 의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00013
[R 10 은 (C1-C2)알킬을 나타내고, R 은 (S)-CH(Me)COOR10 을 나타냄]
THF 또는 EtOH 와 같은 유기 용매 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에 LiOH 또는 NaOH 와 같은 염기를 사용하여 구조 2 의 거울상적으로 순수한 화합물의 에스테르 잔기를 비누화시켜 구조 1 의 거울상적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
하기 순서에 의해 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 2 의 거울상적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 2 참조): a) 헥산과 같은 적합한 용매 중에 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 및 시판용 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-카르보닐]-에텐 사이에서 디일스-알더 반응시킴; 수득한 중간체의 입체 중심의 할당은, 시클로펜타디엔 및 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-카르보닐]-에텐 사이의 디일스-알더 반응을 기재하는 참조 문헌 (G. Helmchen et al., Angew. Chem . Int . Ed. 1987, 26, 1143) 을 기준으로 함; b) THF 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 LiOH 와 같은 염기를 사용하여 에스테르 잔기를 비누화시킴; c) 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 NaHCO3 과 같은 염기의 존재하에 KI 및 I2 를 사용하여 요오도락톤화하여 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 를 수득함; d) MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 TMSCH2N2 와 같은 표준 조건을 이용하여, 또는 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드를 형성시킨 후 MeOH 와 반응시켜 수득한 카르복실산을 에스테르화함; e) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 요오도락톤 에스테르를 레트로-요오도락톤화함; 및 f) DIPEA, Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2, THF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 수득한 카르복실산을 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 아미드 커플링함. 상기 치환기 R 1 이 (C1-C2)알킬카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 경우, 케토-관능기 각각을 케탈로서 또는 실릴화 알코올로서 단계 f) 에 사용된 아민 중에서 보호시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
하기 순서에 의해 W 가 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 2 의 거울상적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 2 참조): a) MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 TMSCH2N2 와 같은 표준 조건을 이용하여, 또는 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드를 형성시킨 후 MeOH 와 반응시켜 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 를 에스테르화함으로써 거울상적으로 순수한 요오도락톤 1 을 수득함; b) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 요오도락톤 에스테르를 레트로-요오도락톤화함; c) THF 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하에 시클로헥센을 사용하여 이중 결합을 환원시킴; 및 d) DIPEA, Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2, THF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 수득한 카르복실산을 적절한 아민 R1-Y-NH2 와 아미드 커플링함. 상기 치환기 R 1 이 (C1-C2)알킬카르보닐기를 나타내거나 또는 포함하는 경우, 케토-관능기 각각을 케탈로서 또는 실릴화 알코올로서 단계 d) 에 사용된 아민 중에서 보호시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
하기 순서에 의해 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 3 의 거울상적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 2 참조): a) DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 및 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 (톨루엔와 같은 용매 중에 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 와 같은 표준 조건을 이용하여) 아실 클로라이드의 형성을 통해, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에 EDC / HOBt / DMAP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 카르복실산을 활성화시켜 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 를 적절한 아민 R2R3NH (R 2 가 1 차 또는 2 차 아민 관능기를 포함하는 경우, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민으로서 보호를 필요로 할 수 있음) 와 아미드 커플링함; 및 b) 약 65 ℃ 의 온도에서 AcOH 와 같은 용매 중에 과량의 아연을 사용하여 수득한 거울상적으로 순수한 요오도락톤 3 을 레트로-요오도락톤화함.
예를 들어, THF 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하에 EtOH 또는 시클로헥센과 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 의 존재하의 수소로 W 가 -CH=CH- 를 나타내는 구조 3 의 거울상적으로 순수한 화합물의 이중 결합을 환원시켜 W 가 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 3 의 거울상적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 2 참조).
W 가 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 4 의 거울상적으로 순수한 화합물을 반응식 1 에 기재된 합성과 유사하게 구조 2 의 거울상적으로 순수한 화합물로부터 제조할 수 있다.
W 가 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내는 구조 5 및 6 의 거울상적으로 순수한 화합물을 반응식 1 과 유사하게 제조할 수 있다.
일반적인 방식으로, 거울상적으로 순수한 요오도락톤 1 또는 2 로부터 개시되는 구조 1 의 라세믹 화합물의 합성과 유사하게 또는 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 HPLC 정제에 의해 구조 1 의 거울상적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
B2. 아민 R 1 -Y- NH 2 의 합성
식 R1-Y-NH2 의 아민을, 시판되지 않는 경우, 예를 들어 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 MsCl 을 사용하여 알코올 R1-Y-OH 를 상응하는 메실레이트 또는 클로라이드로 전환시킴; b) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에, 예를 들어 NaN3 을 사용하여 메실레이트 또는 클로라이드를 상응하는 아지드로 전환시킴; c) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 와 같은 금속 촉매를 사용하여 수소화시켜 아지드 잔기를 환원시킴. 하기 단락은 이들 아민의 일부의 합성을 기재하고 있다.
하기 순서를 이용하여 1-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-에타논을 제조할 수 있다: a) CH2Cl2 와 같은 용매 중에 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재하에 3,4-디히드로-2H-피란을 사용하여 시판용 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드를 보호시킴; b) 약 0 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에, 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 알데히드를 메틸화함; c) 약 45 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 MnO2 와 같은 산화제를 사용하여 수득한 2 차 알코올을 산화시킴; d) 약 35 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 Amberlyst 15 와 같은 산을 사용하여 보호기를 제거함; e) 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 Ms-Cl 을 사용하여 알코올을 염소화함; f) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 NaN3 을 사용하여 상응하는 아지드를 형성함; 및 g) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로필아민을 제조할 수 있다: 활성화 KF/Al2O3 과 같은 촉매의 존재하에 시판용 메틸 비닐 케톤 및 니트로메탄을 축합시킴; b) 약 120 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 p-TsOH 와 같은 촉매 및 에틸렌 글리콜로 수득한 케톤을 보호시킴; 및 c) H2 분위기하에 MeOH 와 같은 용매 중에 Pd/C 와 같은 금속 촉매를 사용하여 니트로기를 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸아민을 제조할 수 있다: a) 나트륨 에틸레이트와 같은 염기의 존재하에 시판용 에틸 아세토아세테이트 및 아크릴로니트릴을 축합시킴; b) 약 100 ℃ 의 온도에서 물과 같은 용매 중에 Na2CO3 과 같은 염기를 사용하여 탈카르복실화함; c) 약 120 ℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에 p-TsOH 와 같은 촉매 및 에틸렌 글리콜로 수득한 케톤을 보호시킴; 및 d) 약 35 ℃ 의 온도에서 Et2O 와 같은 용매 중에 LiAlH4 와 같은 환원제를 사용하여 니트릴을 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메틸아민을 제조할 수 있다: 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 시판용 2,4-디브로모-티아졸을 환원시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드로 포르밀화함; b) 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) 디클로로메탄과 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 같은 보호기로 알코올을 보호시킴; d) 약 -78 ℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매 중에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 보호된 알코올을 반응시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화함; e) 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중에 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재하에 케탈을 형성함; f) 약 실온 또는 0 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TBAF 와 같은 표준 조건하에 실릴 보호기를 탈보호시킴; g) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함; h) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 NaN3 을 사용하여 상응하는 아지드를 형성함; 및 i) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메틸아민을 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민의 존재하에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약으로 시판용 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란을 리튬화한 후, DMF 를 첨가함; b) 약 0 ℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; c) 약 0 ℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 Ms-Cl 을 사용하여 알코올을 염소화함; d) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 NaN3 을 사용하여 상응하는 아지드를 형성함; 및 e) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일-메틸아민을 제조할 수 있다: a) 약 -10 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 이소-프로필마그네슘 클로라이드와 같은 유기마그네슘 시약으로 시판용 1,3-옥사졸을 환원시킨 후, -10 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N-메톡시-N-메틸-아세트아미드로 아세틸화함; b) 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 케톤을 환원시킴; c) THF 와 같은 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 같은 보호기로 알코올을 보호시킴; d) -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 tert-부틸리튬과 같은 유기리튬 시약으로 보호된 알코올을 환원시킨 후, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드로 포르밀화함; e) 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 와 같은 환원제로 알데히드를 환원시킴; f) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 염소화함; g) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 NaN3 을 사용하여 상응하는 아지드를 형성함; 및 h) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시킴.
하기 순서를 이용하여 4-브로모-2,3-디플루오로벤질아민을 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에 시판용 1,2-디플루오로벤젠 및 트리메틸실릴 클로라이드를 환원시킴; b) 0 ℃ 내지 58 ℃ 범위의 온도에서 브롬과 같은 브롬 공급원을 사용하여 수득한 (2,3-디플루오로-1,4-페닐렌)-비스(트리메틸실란)을 상응하는 1,4-디브로모-2,3-디플루오로벤젠으로 전환시킴; c) 약 -78 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, 예를 들어 -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 고체 이산화탄소와 카르복실화함; d) 0 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 보란과 같은 적합한 환원제를 사용하여 수득한 카르복실산을 상응하는 벤질 알코올로 환원시킴; e) 약 0 ℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2 와 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 메실화함; f) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 NaN3 을 사용하여 상응하는 아지드를 형성함; 및 g) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시킴.
B3. 아민 R 2 - NH 2 의 합성
식 R2-NH2 의 아민을, 시판되지 않는 경우, 예를 들어 하기 순서에 의해 제조할 수 있다: a) CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 MsCl 을 사용하여 알코올 R2-OH 를 상응하는 메실레이트 또는 클로라이드로 전환시키거나, 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에 이미다졸과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 요오드 및 Ph3P 를 사용하여 알코올 R2-OH 를 상응하는 요오다이드로 전환시킴; b) 약 80 ℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에, 예를 들어 NaN3 을 사용하여 메실레이트, 클로라이드 또는 요오다이드를 상응하는 아지드로 전환시킴; c) 약 60 ℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 Ph3P 및 물을 사용하여 아지드 잔기를 환원시키거나, 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 와 같은 금속 촉매를 사용하여 수소화시킴.
대안적으로, 시판되지 않는 경우 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중에 LiAlH4 와 같은 환원제를 사용하여 니트릴 R29-CN 을 환원시키거나, 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에 Pd/C 와 같은 금속 촉매를 사용하여 수소화시켜 또한 식 R2aCH2-NH2 의 아민인 식 R2-NH2 의 아민을 제조할 수 있다.
식 (I) 의 화합물을 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우에는 언제든지, 거울상이성질체를 당업자에 공지된 방법을 이용하여 분리시킬 수 있다: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 분리 및 형성에 의함, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm), 또는 AD-H (5-10 μm) 컬럼과 같은 키랄 고정상 상의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로 용리액 A 의 등용매 혼합물 (EtOH, Et3N 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하에) 및 용리액 B (헥산) 이다.
예를 들어, 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 HPLC 분리에 의해 구조 2 의 거울상적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있고; 예를 들어, (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드의 키랄 HPLC 분리에 의해 (5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-에톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드를 수득할 수 있다. 바람직하게는, 상기 분리는 용리액으로서의 EtOH 및 헥산 (15/85) 의 혼합물로 Daicel ChiralPak AD-H 컬럼을 이용하여 수행된다.
실험부
약어 (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AlMe3 트리메틸 알루미늄
aq. 수성
atm 분위기
Boc tert-부톡시카르보닐
bp 비등점
(n-)Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
ca . 약
Cbz 벤질옥시카르보닐
COAD 만성 폐쇄성 기도 질환
COLD 만성 폐쇄성 폐 질환
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
DAD 다이오드 어레이 검출기
DC 수지상 세포
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
PL-DCC 중합체 지지된 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPE 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMEM 둘베코 개질된 이글 배지 (dulbecco's modified eagle's medium)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EC50 최대 유효 농도의 절반
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
ELSD 증기화 광-산란 검출
eq. 당량(들)
ES+ 전자-분무, 포지티브 이온화
Et 에틸
Ether 또는 Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FA 포름산
FAD 가계 상염색체 우성
FC 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기
FPRL1 포르밀-펩티드 수용체 유사-1
FPRL2 포르밀-펩티드 수용체 유사-2
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBSS 행크 균형 염용액 (Hank's balanced salt solution)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
hept 헵탄
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HOAt 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광
lem 방출 파장
lex 여기 파장
LPS 리포폴리사카라이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
mM 밀리몰
μM 마이크로몰
mRNA 메신저 리보핵산
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광
Ms 메탄술포닐
nm 나노미터
nM 나노몰
NMR 핵 자기 공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
rf 체류 인자
rpm 분 당 회전수
rt 실온
sat. 포화
SCX 강 양이온 교환기
TBA 테트라-n-부틸암모늄
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸 메틸 에스테르
TBDMS tert-부틸-디메틸-실릴
TBDPS tert-부틸-디페닐-실릴
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TIPS 트리-이소프로필-실릴
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸-실릴
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시
I 화학
일반. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 언급된다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다.
SCX 물질로서 Silicycle 로부터의 SiliaBond？SCX 를 사용하였다.
중합체 지지된 DCC 로서, Polymer Laboratories 로부터의 PL-DCC 를 사용하였다.
중합체 지지된 SO2Cl 로서, Polymer Laboratories 로부터의 PL-SO2Cl 을 사용하였다.
분석 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행하였다. 제조용 박막 크로마토그래피 (TLC) 는 0.2 또는 0.5 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행했다. 검출은 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 후속 가열과 함께 수행했다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과는 실리카 겔 60 Merck (0.063-0.200 mm) 또는 Macherey - Nagel 실리카 겔 (0.063-0.200 mm) 을 이용해 수행하였다: EA, Et20, hept, 헥산, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH 또는 그 혼합물로 용리.
MPLC 은 International sorbent Technology 의 isolute？SPE Flash SI II 컬럼을 이용하고 EA, Et20, hept, 헥산, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH 또는 그 혼합물로 용리하여 수행하였다.
LC-MS-조건 01 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 01b (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 컬럼: Xbridge C18 5 μM, 4.6x50 mm ID, Waters. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 02 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Plus MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 05 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85, 컬럼: Xbridge C18 5 μM, 4.6x50 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 컴파트먼트 (compartment) 에서 온도조절 (thermostate). 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 05b (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax Extend C18 1.8 μM, 4.6x20 mm, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 2% B → 95% B, 1.20 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 05c (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-AQ 1.8 μm, 4.6x20 mm ID, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 06 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. 컬럼: Ascentis C18 2.7 μm, 3x30 mm ID, Sigma-Aldrich, Dionex TCC-3000 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.05% FA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.40 분에 걸침. 유속: 3.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 07 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Xbridge C18 2.5 μM, 4.6x30 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.00 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 07b (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-Aq 3.5 μM, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.00 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 07c (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Atlantis T3 5 μM, 4.6x30 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.00 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 07d (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Ascentis Express C18 2.7 μm, 4.6x30 mm ID, Sigma-Aldrich, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 2% B → 95% B, 1.20 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 04 (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Xbridge C18 5 μM, 4.6x50 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 컴파트먼트에서 온도 조절. 용리액: A: H2O/NH3 (c(NH3) = 13 mmol/L); B: AcCN. 방법: 구배: 2% B → 95% B, 1.20 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 FA (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1x50 mm ID, Waters, Acquity UPLC Column Manager 에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.05% FA; B: AcCN + 0.05% FA. 방법: 구배: 2% B → 98% B, 2.00 분에 걸침. 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
LC-MS-조건 TFA (달리 지시되지 않는 경우): 분석용 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1x50 mm ID, Waters, Acquity UPLC 컬럼 매니저에서 온도 조절. 용리액: A: H2O + 0.05% TFA; B: AcCN + 0.05% TFA. 방법: 구배: 2% B → 98% B, 2.00 분에 걸침. 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
HPLC 제조용: X-Bridge C18 5 μm, 50x19 mm ID, Waters. 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: AcCN; 구배: 10% B → 90% B, 5 분에 걸침. 유속: 40.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
HPLC 키랄, 분석용: a) Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 μm. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. b) ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. c) ChiralCel OD, 4.6 x 250 mm, 10 μm. 용리액 A: EtOH + 0.1% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 0.8 mL/분. 검출: UV/Vis, tR 은 분으로 제시됨.
HPLC 키랄, 제조용: a) Regis Whelk 01 컬럼, 50 x 250 mm. 유속: 100 mL/분. b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm. 유속: 10 mL/분. c) ChiralCel OD, 20 μm, 50 mm x 250 mm. 유속: 100 mL/분. 검출: UV/Vis, tR 은 분으로 제시됨.
GC-MS-조건 01: Thermo Trace GC Ultra, Thermo DSQ II MS 검출기, Thermo TriPlus Autosampler, 컬럼: Zebron ZB-5 MS, 15 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm 필름, 컬럼 유속: 2.0 mL/분, 담체 기체: 헬륨, 분할율: 20, SSL 입구 온도: 200 ℃, 온도 구배: 0.0 분에서 4.0 분간 60 ℃ 에서 300 ℃, 4.0 분에서 5.0 분간 300 ℃ 등온, 이온화: 시약 기체로서의 CH4 로의 화학적 이온화.
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제시된다; 다중성: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 광역, 커플링 상수는 Hz 로 제시됨.
연속-흐름 수소화 반응기로서 ThalesNano 로부터의 H-Cube？ 을 사용하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 그 취지를 제한하는 것은 아니다.
일반 절차
일반 절차 A: 아미드 커플링 (1):
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, CH2Cl2 (0.3 M) 중의 아민 (3.0 당량) 에 DMAP (0.25 당량), EDC.HCl (2.0 당량) 및 DIPEA (1.0-3.0 당량, 필요한 경우) 를 첨가하였다. 이후, CH2Cl2 (0.1 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (Isolute？ 의 g 당 1.0 mL) 로 처리된 규조토 (Separtis 로부터의 Isolute？ HM-N) 를 포함한 시린지에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 1 mL) 로 용리시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 B: 아미드 커플링 (2):
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, CH2Cl2 (0.5 mmol 의 HOAt 당 10 mL) 중의 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (3.0 당량) 및 HOAt 또는 HOBt (1.0 당량) 의 혼합물을 CH2Cl2 (0.2 M) 중의 PL-DCC 수지 (4.0 당량) 에 필요한 경우 PS-DIPEA 의 존재하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 1 mL) 로 세정된 Isolute？ Phase Separator 시린지상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 C: 아미드 커플링 (3):
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, DCE/피리딘 (1:1, 0.2 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 및 아민 (1.0 당량) 의 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각하였다. DCE/피리딘 (1:1, 1.2 M) 중의 POCl3 (2.5 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH (Isolute？ 의 g 당 1.0 mL) 로 처리된 규조토 (Separtis 로부터의 Isolute？ HM-N) 를 포함한 시린지에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 2 mL) 로 용리시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 D: 아미드 커플링 (4):
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, CH2Cl2 (산의 mmol 당 10 mL) 중의 아민 (1.0 당량) 및 카르복실산 (1.2 당량) 의 혼합물에 CH2Cl2 (HOBt 의 mmol 당 6 mL) 중의 HOBt (1.25 당량), DMAP (0.25 당량), EDC.HCl (1.5-2.0 당량) 및 DIPEA (4.0-5.0 당량) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (Isolute？ 의 g 당 1.0 mL) 로 처리된 규조토 (Separtis 로부터의 Isolute？ HM-N) 를 포함한 시린지에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 1 mL) 로 용리시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 E: 아미드 커플링 (5):
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (0.2 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액에 아민 (1.0-2.0 당량), EDC.HCl (2.0-3.0 당량), DIPEA (3.0-6.0 당량, 필요한 경우) 및 DMAP (0.25 당량) 를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 F: Weinreb 아미드화 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (0.4 M) 중의 아민 (2.0 당량) 의 용액에 AlMe3 (헵탄 중 1.0 M, 6.0 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. CH2Cl2 (0.2 M) 중의 에스테르 (1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 을 조심스럽게 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 G: 디옥솔란 탈보호 :
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, THF 중의 디옥솔란 (1.0 당량) 의 0.06 M 용액을 1 N HCl (2.7 당량) 로 처리하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수성 1 N NaOH 를 첨가하고, 생성물을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 H: Boc 탈보호 :
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, CH2Cl2 (+ MeOH 의 한 방울) 중의 Boc-보호된 아민 (1.0 당량) 의 0.06 M 용액을 디옥산 (15 mL/mmol 아민) 중의 4 N HCl 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제함으로써 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 I: 아미드 커플링 (6):
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (0.2 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액에 HOBt (1.2 당량), DMAP (0.25 당량), EDC.HCl (2.5 당량) 및 DIPEA (4.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (0.2 M) 중의 아민 (1.0 당량) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 J: 아미드 커플링 (7):
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (0.1 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.1 당량) 및 몇 방울의 DMF 를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (0.4 M) 중의 아민 (2.2 당량) 의 용액을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 물 및 CH2Cl2 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 K: 아미드 커플링 (8):
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (HOBt 의 0.3 mmol 당 1 mL) 중의 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.0 당량) 및 HOBt (1.2 당량) 의 혼합물을 CH2Cl2 (0.2 M) 중의 PL-DCC 수지 (2.0 당량) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 L: 아미드 커플링 (9):
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF/DMF 4:1 (HATU 의 0.2 mmol 당 1 mL) 중의 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.1 당량) 및 HATU (1.2 당량) 의 혼합물에 DIPEA (3.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 M: 카르복사미드 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에스테르 (1.0 당량) 를 THF (0.2 M) 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 수성 1 N NaOH (2.0 당량) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 건조 THF (0.1 M) 중의 미정제 카르복실산 (1.0 당량) 및 Et3N (1.0 당량) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (1.0 당량) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 아민 (수성 NH3 (과량) 또는 MeNH2 (1.0 당량)) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 N: 아미드 커플링 (10):
불활성 분위기 (N2) 하의 유리 바이알 중에, CH2Cl2 (0.25 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액에 HOBt (1.20 당량), DMAP (0.25 당량), EDC.HCl (2.5 당량) 및 DIPEA (4.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 아민 (2.0 당량) 을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. DMF (CH2Cl2 의 0.3 배) 및 PL-SO2Cl2 (1.0 당량) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고 (CH2Cl2), 감압하에 농축시켰다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
중간체의 합성
스피로[2.4]헵타 -4,6- 디엔 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 50% NaOH 수용액 (1.2 L) 중의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (18.0 g, 78 mmol) 의 혼합물을 45 ℃ 로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄 (122 mL, 1.55 mol) 중의 시클로펜타디엔 (180 ℃ 에서 시클로펜타디엔 이량체를 크래킹 (cracking) 함으로써 형성됨, 140 mL, 1.70 mol) 의 저온 용액을 내부 온도를 55 ℃ 미만으로 유지시키면서 교반된 NaOH 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 (약 1.75 시간), 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 1 M NaOH 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 미정제 갈색 액체를 감압하에 (85-95 mbar) 증류시키고, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (80 mbar 에서의 비등점 = 45-50 ℃) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (m, 2H), 6.19 (m, 2H), 1.71 (s, 4H).
디일스 알더 반응 - (5 R* )-5- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-(6 R* )-6- 카르복실산 및 (6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테 닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R* )-5- 카르복실산의 형성:
Figure pct00014
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeOH (425 mL) 중의 (E)-부트-2-엔디오산 모노에틸 에스테르 (63.8 g, 0.44 mol) 의 용액을 실온에서 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (57.6 mL, 0.57 mol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 11 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 EA 및 펜탄으로부터 재결정화하였다. (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (exo 생성물) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이후, 모액을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 FC (헵탄/아세톤, 2-5% 의 아세톤) 로 정제하고, 생성물을 endo/exo 생성물 (황색 고체) 의 혼합물로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-아세톤) = 0.29. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 373.99.
순수한 이성질체의 경우에는,
Figure pct00015
입체이성질체의 혼합물의 경우에는,
Figure pct00016
요오도락톤화 - (±)- 요오도락톤 1 ( R 10 = Et ) 및 2 의 형성
Figure pct00017
CH2Cl2 (95 mL) 중의 6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복실산 (15.00 g, 63.5 mmol, 상기 수득된 바와 같은 이성질체의 혼합물) 의 용액에 NaHCO3 (5.87 g, 69.8 mmol), 물 (286 mL), KI (39.00 g, 234.9 mmol) 및 I2 (3.55 g, 11.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 의 첨가로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 오일로서 (±)-요오도락톤 1 (R 10 = Et) (에틸 에스테르) 을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-아세톤) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 363.53.
Figure pct00018
이후, 수성층을 산성화하고 (pH = 1), EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 고체를 FC 로 정제함으로써 백색 고체로서 (±)-요오도락톤 2 (카르복실산) 를 수득하였다. TLC: 체류 인자 (70:30:1.1 hept-아세톤-MeOH) = 0.15. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 분; [M+AcCN+H]+ = 376.49.
레트로 - 요오도락톤화 - (6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R* )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (50 mL) 중의 (±)-요오도락톤 1 (R 10 = Et) (5.00 g, 13.8 mmol) 의 용액에 아연 분말 (13.54 g, 207.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:0 -> 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.18. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 237.30.
(4- 브로모 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (350 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (17.9 g, 75.6 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (10.1 mL, 113.5 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 CH2Cl2 (350 mL) 중의 상기 아실 클로라이드의 용액에 4-브로모아닐린 (26.8 g, 151.3 mmol) 및 DIPEA (38.8 mL, 151.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH 로 분쇄하고, 표제 화합물을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.46. LC-MS-조건 02: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 390.30.
비누화 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (69 mL) 및 1 N NaOH (69 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (2.70 g, 6.92 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH 를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 362.20.
(베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드와의 ) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4-브로모- 페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (1.7 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (200 mg, 0.55 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (1.1 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 톨루엔 (2x) 으로 공-증발시켰다. 이후, 그 잔류물을 CH2Cl2 (0.7 mL) 중에 재용해시키고, 베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (85 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA (0.28 mL, 3.0 당량) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 수성 1 N HCl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 재-추출하였다. 수합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO3 으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (6:4 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 446.90.
(5 R* )-5- 히드록시카르보닐 -(6 R* )- N 6 -(4- 브로모 - 페닐 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-6- 카르복사미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (17 mL) 중의 (±)-요오도락톤 2 (1.00 g, 2.99 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.38 mL, 4.49 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 상기 아실 클로라이드의 용액에 4-브로모아닐린 (730 mg, 4.24 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.98 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 7:3) 로 정제하고, 순수한 아미드를 엷은 주황색 발포체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분. 불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (10 mL) 중의 상기 요오도락톤 (1.29 g, 2.64 mmol) 의 용액에 아연 분말 (2.59 g, 39.64 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 4:6) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:6 hept-EA) = 0.43. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 362.31.
이중 결합 환원 - (6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R* )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (31 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (2.00 g, 8.46 mmol), Pd/C 10% (339 mg) 및 시클로헥센 (1.72 mL, 7.93 mmol) 의 탈산소화 현탁물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과 케이크를 EtOH 로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 239.34.
(4- 브로모 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (40 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (2.00 g, 8.46 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (1.13 mL, 12.70 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 CH2Cl2 (40 mL) 중의 상기 아실 클로라이드의 용액에 4-브로모아닐린 (3.00 g, 16.93 mmol) 및 DIPEA (4.35 mL, 25.40 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 7:3) 로 정제하고, 표제 화합물을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.46. LC-MS-조건 02: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 392.30.
비누화 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (71 mL) 및 1 N NaOH (71 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (2.78 g, 7.09 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH 를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 로 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.18. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 364.30.
(4- 피롤리딘 -1-일- 부틸아민과의 ) 아미드 커플링 - (±)- 요오도락톤 3 ( R 2 = 4-피 롤리 딘-1-일-부틸 및 R 3 = H) 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (42 mL) 중의 (±)-요오도락톤 2 (6.92 g, 20.71 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (1.96 mL, 22.78 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-(1-피롤리디노)-부틸아민 (3.00 g, 20.71 mmol) 및 DIPEA (3.55 mL, 20.71 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH, 95:5) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (95:5 CH2Cl2/MeOH) = 0.12. LC-MS-조건 02: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 459.30.
레트로 - 요오도락톤화 - (5 R* )-5- 히드록시카르보닐 -(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-6- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (100 mL) 중의 (±)-요오도락톤 3 (R 2 = 4-피롤리딘-1-일-부틸 및 R 3 = H) (7.11 g, 15.51 mmol) 의 용액에 아연 분말 (15.21 g, 232.70 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, CH2Cl2 로 세정하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (C-18 역상 실리카, H2O/MeOH, 1:0 이후 0:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 333.34.
에스테르 환원 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-( 히드록시메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (120 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (10.00 g, 25.62 mmol) 의 용액에 LiBH4 (2.55 g, 64.06 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 포화 수성 NH4Cl 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 7:3) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 348.30.
트리플레이트를 통한 아민 형성 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-(아미노- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-(히드록시메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.00 g, 2.87 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.23 mL, 7.18 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.55 mL, 3.33 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 디옥산 중의 NH3 (0.5 M, 15 mL, 7.50 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1:0.1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 347.24.
트리플레이트를 통한 아민 형성 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[( 메틸 -아미노)- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2.4 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-(히드록시메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (120 mg, 0.35 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.09 mL, 0.57 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸아민 (THF 중 2 M, 1.73 mL, 3.46 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 361.29.
1-(5- 히드록시메틸 -푸란-2-일)- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (1 L) 중의 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드 (100 g, 0.79 mol) 및 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (10 g, 0.04 mol) 의 혼합물에 3,4-디히드로-2H-피란 (150 mL, 1.62 mol) 을 (수조) 내부 온도를 28 ℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물 (1 L) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 물 (500 mL) 로 세정하고, 증발건조시킴으로써 황색 오일로서 미정제 5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-카르브알데히드를 수득하였다.
미정제 5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-카르브알데히드 (171 g) 를 THF (1 L) 중에 용해시키고, 1 ℃ 로 냉각하였다. 이후, 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M, 325 mL, 0.97 mol) 를 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (1 L), TBME (1 L) 및 40% 수성 시트르산 (200 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 물 (500 mL) 로 세정하고, 증발건조시킴으로써 미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에탄올을 수득하였다. 미정제 물질의 일부 (96 g, 0.43 mol) 를 CH2Cl2 (1 L) 중에 용해시키고, MnO2 (371 g, 4.26 mol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 45 ℃ 로 가열하고, 상기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 그 여과 케이크를 CH2Cl2 로 세정하였다. 그 여과물을 증발건조시킴으로써 황색 오일로서 미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에타논을 수득하였다.
미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에타논 (89 g, 0.40 mol) 을 MeOH (500 mL) 중에 용해시키고, Amberlyst 15 (15 g) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 35 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트상에서 여과하였다. Et3N (1 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 증발건조시켰다. 그 잔류물을 메틸시클로헥산으로 스트리핑하고, 1-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-에타논을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 고화시켰다.
1-(5- 아미노메틸 -푸란-2-일)- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (29 mL) 중의 1-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-에타논 (2.00 g, 14.27 mmol) 의 용액을 Et3N (2.58 mL, 18.55 mmol) 이후 DMAP (178 mg, 1.43 mmol) 및 Ms-Cl (1.33 mL, 17.13 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 미정제 1-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-에타논을 수득하였다. 상기 미정제 물질의 일부 (2.33 g, 14.72 mmol) 를 건조 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (2.90 g, 44.16 mmol) 으로 80 ℃ 에서 24 시간 동안 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 오일로서 미정제 1-(5-아지도메틸-푸란-2-일)-에타논을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 분; [M+AcCN+H]+ = 207.50.
THF (15 mL) 중의 미정제 아지드 (500 mg, 3.03 mmol) 의 용액에 Ph3P (중합체-지지됨, 3.0 mmol/g, 1.5 당량) 및 물 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물울 FC (9:1 CH2Cl2/MeOH) 로 정제하고, 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.27 분; [M+AcCN+H]+ = 181.61.
5-니트로-펜탄-2-온:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 니트로메탄 (29.6 mL) 중의 메틸 비닐 케톤 (2.32 mL, 28.53 mmol) 의 용액에 활성화 KF/Al2O3 (323 mg, 수중의 염기성 Al2O3 및 KF 를 혼합한 후, 농축시키고, 건조시킴으로써 제조됨) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 중성 Al2O3 을 통해 여과하고, CH2Cl2 로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
2- 메틸 -2-(3-니트로-프로필)-[1,3] 디옥솔란 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기 및 Dean-Stark 장치가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 미정제 5-니트로-펜탄-2-온 (28.53 mmol) 을 건조 톨루엔 (28 mL) 중에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜 (10.2 mL, 183.02 mmol) 및 p-TsOH (696 mg, 3.66 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수 (2x) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 4:1) 로 정제함으로써 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.21.
3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 프로필아민 :
자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 MeOH (35 mL) 중의 2-메틸-2-(3-니트로-프로필)-[1,3]디옥솔란 (1.80 g, 10.27 mmol) 및 Pd/C 10% (176 mg) 의 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.25 분; [M+H]+ = 146.41.
2-아세틸-4- 시아노 -부티르산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 나트륨 에틸레이트 (8 mL 의 EtOH 중의 62 mg 나트륨으로부터 제조됨) 에 에틸 아세토아세테이트 (9.7 mL, 76.1 mmol) 를 첨가하였다. 이후, 아크릴로니트릴 (5 mL, 76.1 mmol) 을 40-45 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 그 잔류물을 3.5 mL 의 아세트산을 포함한 65 mL 의 물로 세정하고, CH2Cl2 로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증류시킴으로써 (1 atm 에서의 비등점 = 95-105 ℃) 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.29.
5-옥소- 헥산니트릴 :
물 (55 mL) 중의 2-아세틸-4-시아노-부티르산 에틸 에스테르 (5.70 g, 31.1 mmol) 및 Na2CO3 (5.52 g, 52.1 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각한 후, K2CO3 (1.9 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 Et2O (3x) 이후 CH2Cl2 (4x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 65:35) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (65:35 hept-EA) = 0.21.
4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 부티로니트릴 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기 및 Dean-Stark 장치가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 5-옥소-헥산니트릴 (1.69 g, 15.2 mmol) 을 건조 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜 (4.24 mL, 76.0 mmol) 및 p-TsOH (289 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분.
4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 부틸아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (2.5 mL) 중의 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부티로니트릴 (2.23 g, 14.4 mmol) 의 용액을 건조 Et2O (50 mL) 중의 LiAlH4 (1.36 g, 35.9 mmol) 의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (2 mL), 15% 수성 NaOH (2 mL) 및 물 (4 mL) 로 처리하였다. 그 침전물을 여과해내고, Et2O 로 세정하였다. 그 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.32 분; [M+H]+ = 160.29.
4- 브로모 -티아졸-2- 카르브알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (120 mL) 중의 시판용 2,4-디브로모-티아졸 (3.50 g, 14.41 mmol) 의 용액을 n-BuLi (헥산 중 5.9 mL 의 2.5 M 용액, 14.72 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 (1.35 mL, 14.47 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (10:1 -> 3:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 분.
(4- 브로모 -티아졸-2-일)-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 4-브로모-티아졸-2-카르브알데히드 (1.68 g, 8.75 mmol) 를 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (428 mg, 10.86 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:1 -> 2:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.62 분 [M+H]+ = 194.31.
4- 브로모 -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, (4-브로모-티아졸-2-일)-메탄올 (1.37 g, 7.06 mmol) 을 건조 CH2Cl2 (21 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.17 g, 7.77 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 이미다졸 (985 mg, 14.47 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 K2CO3 (10 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.80.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸-4-일]- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (50 mL) 중의 4-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸 (1.94 g, 6.29 mmol) 의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.76 mL 의 2.5 M 용액, 6.92 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.17 mL, 12.58 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간의 기간에 걸쳐 가온시키고, 상기 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O (3 × 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 -> 5:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.51. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 272.39.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에 에틸렌 글리콜 (7 mL) 중의 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸-4-일]-에타논 (1.77 g, 6.52 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.46 mL, 13.29 mmol) 이후 LiBF4 (125 mg, 1.30 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 -> 3:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.56. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 316.36.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (10 mL) 중의 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (1.30 g, 4.12 mmol) 의 용액을 TBAF (THF 중 6.2 mL 의 1 M 용액, 6.20 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 염수 (3 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (5:1 -> 1:3 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 202.48.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메틸아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메탄올 (745 mg, 3.70 mmol) 의 용액을 Et3N (0.67 mL, 4.79 mmol) 이후 DMAP (46 mg, 0.37 mmol) 및 Ms-Cl (0.37 mL, 4.67 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 미정제 물질의 일부 (200 mg, 0.72 mmol) 를 건조 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (50 mg, 0.76 mmol) 으로 80 ℃ 에서 24 시간 동안 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 2-아지도메틸-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 227.46.
THF (4.5 mL) 중의 미정제 아지드 (160 mg, 0.71 mmol) 의 용액에 Ph3P (371 mg, 1.41 mmol) 및 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (1:0 -> 9:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.37 분; [M+H]+ = 201.54.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -78 ℃ 에서의 THF (145.0 mL) 중의 시판용 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란 (5.00 g, 28.49 mmol) 의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민 (4.41 mL, 29.06 mmol) 이후 n-BuLi (헥산 중 18.14 mL 의 1.6 M 용액, 29.06 mmol) 를 적가하고, 온도를 -78 ℃ 로 유지시켰다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, DMF (6.74 mL, 87.22 mmol) 를 적가하였다. 저온 배쓰 (bath) 를 제거하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaH4Cl (200 mL) 중에 붓고, EA (2 × 200 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-카르브알데히드를 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+AcCN+H]+ = 240.32. 불활성 분위기 (N2) 하에 미정제 물질을 MeOH (51.2 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 처리하고, 20 분에 걸쳐 NaBH4 (5 번의 동일한 분량, 1.35 g, 34.19 mmol) 로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (90 mL) 중에 붓고, 수성층을 EA (2 × 225 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (50:50 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (50:50 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 201.46.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-메틸아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (46 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (5.00 g, 25.0 mmol) 의 용액을 Et3N (4.5 mL, 32.5 mmol) 이후 DMAP (305 mg, 2.5 mmol) 및 Ms-Cl (2.3 mL, 30.0 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 수득하였다. 상기 미정제 물질의 일부 (953 mg, 4.36 mmol) 를 건조 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (859 mg, 13.08 mmol) 으로 80 ℃ 에서 24 시간 동안 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 2-아지도메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 226.50.
THF (6 mL) 중의 미정제 아지드 (150 mg, 0.67 mmol) 의 용액에 Ph3P (중합체-지지됨, 1.6 mmol/g, 2.0 당량) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 199.99.
1- 옥사졸 -2-일- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (34.00 mL) 중의 시판용 1,3-옥사졸 (3.25 mL, 48.49 mmol) 의 용액을 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 24.00 mL 의 2.0 M 용액, 48.00 mmol) 로 (내부 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지시키면서) -15 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 이후, 건조 THF (10 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.12 mL, 38.79 mmol) 의 용액을 내부 온도를 -14 ℃ 미만으로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 20% 수성 NH4Cl (150 mL) 을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O (3 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (6:4 헥산-Et2O) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (6:4 헥산-Et2O) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 0.47 분.
1- 옥사졸 -2-일-에탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 1-옥사졸-2-일-에타논 (1.76 g, 15.84 mmol) 을 MeOH (30 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (811 mg, 20.59 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, MeOH 를 감압하에 제거하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA (7 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.33 분.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 1-옥사졸-2-일-에탄올 (1.21 g, 10.71 mmol) 을 건조 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.23 g, 21.43 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 이미다졸 (1.46 g, 21.43 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 및 EA (100 mL) 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1 x 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 헥산-Et2O) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 헥산-Et2O) = 0.39. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 228.56.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 카르브알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (16 mL) 중의 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸 (733 mg, 3.22 mmol) 의 용액에 tert-BuLi (펜탄 중 2.62 mL 의 1.6 M 용액, 4.19 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, -78 ℃ 로 냉각한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.49 mL, 6.44 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (2 × 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (4:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 256.37.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-카르브알데히드 (457 mg, 1.79 mmol) 를 MeOH (8 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (92 mg, 2.33 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물 (16 mL) 을 첨가하고, MeOH 를 감압하에 제거하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 258.37.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일-메틸아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일-메탄올 (760 mg, 2.95 mmol) 의 용액을 Et3N (0.53 mL, 3.82 mmol) 이후 DMAP (36 mg, 0.30 mmol) 및 Ms-Cl (0.30 mL, 3.73 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸을 수득하였다. 미정제 물질 (2.95 mmol) 을 건조 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (205 mg, 3.01 mmol) 으로 80 ℃ 에서 40 시간 동안 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 5-아지도메틸-2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 283.55.
THF (12 mL) 중의 미정제 아지드 (700 mg, 2.48 mmol) 의 용액에 Ph3P (중합체-지지됨, 1.6 mmol/g, 3.0 당량) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (1x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (1:0 -> 9:1 CH2Cl2-MeOH + 2% Et3N) 로 정제함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 257.08.
(2- 브로모 -티아졸-5-일)-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드 (10.66 g, 55.51 mmol) 를 MeOH (150 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (2.71 g, 68.91 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3 x 70 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 주황색 오일로서 미정제 (2-브로모-티아졸-5-일)-메탄올을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 01: tR = 0.56 분 [M+H]+ = 193.81.
2- 브로모 -5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, (2-브로모-티아졸-5-일)-메탄올 (10.65 g, 54.88 mmol) 을 건조 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (9.58 g, 60.37 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 이미다졸 (7.66 g, 112.51 mmol) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:0 에서 30:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 hept-EA) = 0.46. LC-MS-조건 01: tR = 1.13 분 [M+H]+ = 309.90.
1-[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸-2-일]- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (15 mL) 중의 n-BuLi (헥산 중 4.3 mL 의 2.5 M 용액, 10.75 mmol) 의 용액에 건조 Et2O (10 mL) 중의 2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸 (3.03 g, 9.83 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL, 20.43 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O (2 × 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:1 hept-EA) = 0.60. LC-MS-조건 02: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 272.32.
(2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)티아졸-5-일)메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (4 mL) 중의 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸-2-일]-에타논 (1.00 g, 3.68 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (0.82 mL, 7.51 mmol) 이후 LiBF4 (70 mg, 0.74 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 건조 THF (10 mL) 중의 미정제 잔류물 (실릴화/탈실릴화 생성물의 혼합물) 을 TBAF (THF 중 1.1 mL 의 1 M 용액, 1.10 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (4:1 -> 1:2 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.47. LC-MS-조건 02: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 202.46.
(2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)티아졸-5-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸-5-일)메탄올 (389 mg, 1.93 mmol) 의 용액을 Et3N (0.35 mL, 2.50 mmol) 이후 DMAP (24 mg, 0.19 mmol) 및 Ms-Cl (0.19 mL, 2.40 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:1 -> 1:2 hept-EA +1% Et3N) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 순수한 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸-5-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질의 일부 (140 mg, 0.50 mmol) 를 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (35 mg, 0.53 mmol) 으로 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 오일로서 미정제 5-(아지도메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 226.96.
THF (6 mL) 중의 미정제 아지드 (113 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 중합체 지지된 Ph3P (262 mg, 1.00 mmol) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 9:1 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.48 분.
1-(2- 브로모 -티아졸-5-일)-에탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (20 mL) 중의 시판용 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드 (1.96 g, 10.00 mmol) 의 용액을 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 15 mL 의 2 M 용액, 30.00 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2 (100 mL) 를 첨가한 후, 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 1 N HCl (50 mL) 로 처리하고, 수성층을 CH2Cl2 (150 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.38. LC-MS-조건 02: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 208.38.
1-(2- 브로모 -티아졸-5-일)- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH3CN (160 mL) 중의 1-(2-브로모-티아졸-5-일)-에탄올 (14.85 g, 71.37 mmol) 의 용액을 MnO2 (34.47 g, 356.84 mmol) 로 실온에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.54. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 분.
2- 브로모 -5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기 및 응축기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (85 mL) 중의 1-(2-브로모-티아졸-5-일)-에타논 (16.22 g, 78.71 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (18 mL, 164.19 mmol) 이후 LiBF4 (1.51 g, 15.74 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O (3x) 로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 에서 3:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.63. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 250.24.
5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 카르브알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (40 mL) 중의 2-브로모-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (5.00 g, 20.00 mmol) 의 용액을 n-BuLi (헥산 중 8.40 mL 의 2.5 M 용액, 21.00 mmol) 에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, DMF (2.5 mL, 32.29 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 -60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 을 첨가한 후, 수성 1 N HCl (50 mL) 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O (5x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 01: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 199.93.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-카르브알데히드 (5.12 g, 25.70 mmol) 를 MeOH (60 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (1.26 g, 31.89 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 202.52.
(5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)티아졸-2-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메탄올 (500 mg, 2.48 mmol) 의 용액을 Et3N (0.45 mL, 3.21 mmol) 이후 DMAP (31 mg, 0.25 mmol) 및 Ms-Cl (0.25 mL, 3.14 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 미정제 (5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질을 건조 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 에서 NaN3 (175 mg, 2.66 mmol) 로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 2-(아지도메틸)-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 227.47.
THF (12 mL) 중의 미정제 아지드 (565 mg, 2.50 mmol) 의 용액에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, EA 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 FC (CH2Cl2-MeOH 1:0 에서 9:1) 로 정제한 후 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.38 분; [M+H]+ = 200.96.
(4- 브로모티아졸 -2-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (4-브로모-티아졸-2-일)-메탄올 (695 mg, 3.58 mmol) 의 용액을 Et3N (0.67 mL, 4.74 mmol) 이후 DMAP (44 mg, 0.36 mmol) 및 Ms-Cl (0.36 mL, 4.65 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 미정제 (4-브로모티아졸-2-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 미정제 물질을 건조 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 에서 NaN3 (257 mg, 3.91 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 2-(아지도메틸)-4-브로모티아졸을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.83 분.
THF (12 mL) 중의 미정제 아지드의 용액에 중합체 지지된 Ph3P (5.16 mmol) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.24 분; [M+H]+ = 192.85.
( E )-2- 메틸 -3- 페닐아크릴아미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (500 mL) 중의 알파-메틸신남산 (19.0 g, 116 mmol) 및 Et3N (17.1 mL, 122 mmol) 의 용액을 에틸 클로로포르메이트 (11.4 mL, 117 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, THF (150 mL) 중의 수성 NH3 (250 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 162.07.
( E )-2-(1- 페닐프로프 -1-엔-2-일) 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (500 mL) 중의 (E)-2-메틸-3-페닐아크릴아미드 (29.4 g, 0.18 mol) 및 NaHCO3 (68.7 g, 0.82 mol) 의 현탁물을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (35.6 mL, 0.24 mol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열하였다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (10.0 mL, 0.68 mol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 THF (500 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (78.0 mL, 0.55 mol) 로 0 ℃ 에서 적하 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (4x) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (0:1 -> 1:9 EA-Hept) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:9 EA-Hept) = 0.13. LC-MS-조건 01: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 257.97.
2-아세틸- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 물 (150 mL) 중의 NaIO4 (23 g, 108 mmol) 의 용액을 아세톤 (500 mL) 중의 실리카 겔 (110 g) 의 격렬히 교반된 현탁물에 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 덩어리 고체를 CH2Cl2 중에 슬러리화하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. CH2Cl2 (500 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 (E)-2-(1-페닐프로프-1-엔-2-일)옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (8.3 g, 32 mmol) 및 RuCl3 수화물 (1.1 g, 2 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 짙은 상태로 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (1:0 에서 1:5 석유 에테르-Et2O) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 EA-Hept) = 0.52. LC-MS-조건 01: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 183.99.
2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (42.7 mL) 중의 2-아세틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.0 g, 38.0 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (10.5 mL, 96.0 mmol) 이후 LiBF4 (0.73 g, 8.0 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 수성 0.5 M Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다. 유기층을 수성 0.5 M Na2CO3 (2×) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 227.99.
(2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일) 옥사졸 -4-일)메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (80 mL) 중의 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.05 g, 22.2 mmol) 의 빙냉 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 24.7 mL, 24.7 mmol) 의 빙냉 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물 (2.0 mL) 을 0 ℃ 에서 조심스럽게 첨가한 후, 수성 1 M NaOH (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 첨가하였다. 수득한 현탁물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 (+ EA), 그 여과물을 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.18. LC-MS-조건 05c: tR = 0.22 분; [M+H]+ = 186.30.
(2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일) 옥사졸 -4-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸-4-일)메탄올 (235 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 Et3N (0.24 mL, 1.68 mmol) 이후 DMAP (16 mg, 0.13 mmol) 및 Ms-Cl (0.13 mL, 1.65 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 미정제 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸-4-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 미정제 물질을 건조 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 NaN3 (93 mg, 1.41 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 오일로서 미정제 4-(아지도메틸)-2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)옥사졸을 수득하였다. THF (6 mL) 중의 미정제 아지드의 용액에 중합체-지지된 Ph3P (1.2 당량) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 EtOH 중에서 분쇄하고, 고체를 여과해냈다. 그 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.31 분; [M+H]+ = 185.01.
(2- 브로모 -티아졸-5-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (2-브로모-티아졸-5-일)-메탄올 (621 mg, 3.20 mmol) 의 용액을 Et3N (0.60 mL, 4.23 mmol) 이후 DMAP (39 mg, 0.32 mmol) 및 Ms-Cl (0.33 mL, 4.15 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 미정제 (2-브로모티아졸-5-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 미정제 물질을 건조 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 NaN3 (223 mg, 3.40 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 (2x) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 5-(아지도메틸)-2-브로모티아졸을 수득하였다. THF (12 mL) 중의 미정제 아지드의 용액에 중합체-지지된 Ph3P (1.2 당량) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 1 N NaOH/수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.16 분; [M+CH3CN+H]+ = 233.91.
( E )-2- 스티릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (260 mL) 중의 3-페닐-아크릴아미드 (10.31 g, 67.95 mmol) 및 NaHCO3 (28.47 g, 339.73 mmol) 의 현탁물을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (30.0 mL, 215.83 mmol) 로 0 ℃ 에서 적하 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3 × 150 mL) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:9 EA-Hept) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:9 EA-Hept) = 0.1. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 244.48.
2- 포르밀 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 물 (26.0 mL) 중의 NaIO4 (3.21 g, 15.00 mmol) 의 용액을 아세톤 (60.0 mL) 중의 실리카 겔 (15.0 g) 의 격렬히 교반된 현탁물에 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 덩어리 고체를 CH2Cl2 중에 슬러리화하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. CH2Cl2 (40.0 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 (E)-2-스티릴-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.22 g, 5.00 mmol) 및 RuCl3 수화물 (82 mg, 0.15 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 짙은 상태로 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (1:9 에서 1:2 EA-Hept) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC: 체류 인자 (3:2 EA-Hept) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.51 분; [M+H2O+H]+ = 188.50.
2- 히드록시메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-포르밀-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (272 mg, 1.61 mmol) 를 EtOH (5.0 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (112 mg, 2.84 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (5 × 10 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 172.03.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 2-히드록시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (275 mg, 1.61 mmol) 를 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (510 mg, 3.22 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 이미다졸 (221 mg, 3.22 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (1:20 에서 1:9 EA-Hept) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 hept-EA) = 0.15. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 286.38.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 카르브알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (5.0 mL) 중의 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (283 mg, 0.99 mmol) 의 용액을 DiBAL (톨루엔 중 85 mL 의 1 M 용액, 1.85 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH (70 μL) 및 H2O (100 μL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.61. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 분; [M+H2O+H]+ = 260.50.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]-에탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (8.0 mL) 중의 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르브알데히드 (223 mg, 0.92 mmol) 의 용액을 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.50 mL 의 2 M 용액, 5.00 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 이후, 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2 로 2 회 및 EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분, [M+H]+ = 258.30.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, AcCN (5.0 mL) 중의 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에탄올 (193 mg, 0.75 mmol) 의 용액을 MnO2 (362 mg, 3.75 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.69. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 분, [M+H]+ = 255.84.
2-{[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 }-4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일) 옥사졸 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (16 mL) 중의 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 (3.82 g, 14.96 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (3.35 mL, 30.51 mmol) 이후 LiBF4 (0.29 g, 2.99 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 수성 0.5 M Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다. 유기층을 수성 0.5 M Na2CO3 (2×) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 300.08.
(4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 옥사졸 -2-일)-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (70 mL) 중의 2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸 (3.50 g, 11.69 mmol) 의 용액을 TBAF (THF 중 15.2 mL 의 1 M 용액, 15.20 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (2:3 에서 1:0 EA-Hept) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.20. LC-MS-조건 01: tR = 0.45 분, [M+H]+ = 186.00.
(4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 옥사졸 -2-일) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일)-메탄올 (230 mg, 1.24 mmol) 의 용액을 Et3N (0.23 mL, 1.64 mmol) 이후 DMAP (15 mg, 0.12 mmol) 및 Ms-Cl (0.13 mL, 1.61 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 미정제 (4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸-2-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 미정제 물질을 건조 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 NaN3 (93 mg, 1.41 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 미정제 2-(아지도메틸)-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸을 수득하였다. THF (9 mL) 중의 미정제 아지드의 용액에 중합체-지지된 Ph3P (1.4 당량) 및 물 (3 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 EtOH 중에서 분쇄하고, 고체를 여과해냈다. 그 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.22 분; [M+H]+ = 185.00.
4- 클로로메틸 -티아졸-2- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 톨루엔 (58 mL) 중의 아미노-티옥소-아세트산 에틸 에스테르 (7.29 g. 54.74 mmol) 의 용액을 1,3-디클로로아세톤 (8.41 g, 62.95 mmol) 으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. EA (60 mL) 를 첨가하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (70:30 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 206.45.
(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (413 mL) 중의 4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (8.51 g, 41.38 mmol) 의 용액을 DiBAL (THF 중 124 mL 의 1 M 용액, 124 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 로셸염 (Rochelle's salt) 용액에 부었다. 1 시간 동안 교반한 후, 층을 분리시키고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (hept-EA) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.29. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 164.08.
(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)- 카르브알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH3CN (257 mL) 중의 (4-클로로메틸-티아졸-2-일)-메탄올 (4.20 g, 25.67 mmol) 의 용액을 MnO2 (18.60 g, 192.55 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 FC (hept-EA 4:1) 에 의한 정제 후에 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 분, [M+H2O+H]+ = 180.56.
1-(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)-에탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH2Cl2 (124 mL) 중의 (4-클로로메틸-티아졸-2-일)-카르브알데히드 (2.00 g, 12.37 mmol) 의 용액을 트리메틸알루미늄 (헵탄 중 62 mL 의 1 M 용액, 62.00 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 이후, 포화 수성 NH4Cl 및 수성 1 N HCl 을 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.66 분, [M+H]+ = 178.54.
1-(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)- 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, CH3CN (122 mL) 중의 1-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-에탄올 (2.19 g, 12.31 mmol) 의 용액을 MnO2 (5.94 g, 61.52 mmol) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 분.
(2-아세틸-티아졸-4-일)- 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 DMF (21 mL) 중의 1-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-에타논 (1.08 g, 6.13 mmol) 의 용액을 NaN3 (1.20 g, 18.39 mmol) 로 65 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 1-(4-(아지도메틸)-티아졸-2-일)-에타논을 수득하였다. THF (6 mL) 중의 미정제 아지드 (200 mg, 1.10 mmol) 의 용액에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 FC (CH2Cl2-MeOH-Et3N) 에 의한 정제 이후 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.26 분; [M+H]+ = 157.04.
2-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 에틸렌 글리콜 (12 mL) 중의 3-브로모-아세토페논 (2.11 g, 10.60 mmol) 의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (2.3 mL, 21.02 mmol) 이후 LiBF4 (204 mg, 2.13 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 2 회 추출하고, 수합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC (20:1 hept-EA) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 hept-EA) = 0.41. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 분.
3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 벤즈알데히드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, -78 ℃ 에서의 THF (20.0 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (2.37 g, 9.74 mmol) 의 용액에 n-BuLi (헥산 중 4 mL 의 2.5 M 용액, 10.00 mmol) 를 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, DMF (1.0 mL, 12.92 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 오일로서 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분.
[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]-메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeOH (20 mL) 중의 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤즈알데히드 (1.84 g, 9.59 mmol) 의 빙냉 용액에 NaBH4 (4 번씩 456 mg, 12.05 mmol) 를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.12. LC-MS-조건 02: tR = 0.74 분.
(3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ) 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중의 [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-메탄올 (1.68 g, 8.65 mmol) 의 용액을 Et3N (1.60 mL, 11.38 mmol) 이후 DMAP (109 mg, 0.88 mmol) 및 Ms-Cl (0.80 mL, 10.13 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 9:1 에서 0:1) 로 정제함으로써 백색 고체로서 순수한 (3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질의 일부 (300 mg, 1.10 mmol) 를 건조 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 NaN3 (220 mg, 3.35 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 3-(아지도메틸)-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분.
MeOH (5 mL) 중의 미정제 아지드 (194 mg, 0.88 mmol) 의 혼합물을 Pd/C (10%) 의 존재하에 실온에서 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 194.64.
(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )- 메탄아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로벤질 알코올 (1.00 g, 4.48 mmol) 의 용액을 Et3N (0.81 mL, 5.79 mmol) 이후 DMAP (55 mg, 0.45 mmol) 및 Ms-Cl (0.37 mL, 4.71 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질을 건조 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 NaN3 (93 mg, 1.41 mmol) 으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 1-(아지도메틸)-4-브로모-2,6-디플루오로벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.00 분.
THF (12 mL) 중의 미정제 아지드 (330 mg, 1.33 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.54 분; [M+CH3CN+H]+ = 263.45.
4- 브로모 -3- 플루오로벤질아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (5 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조산 (250 mg, 1.14 mmol) 의 용액을 Et3N (0.16 mL, 1.14 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.11 mL, 1.14 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 수성 NH3 (3 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 2 시간 동안 격렬히 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (EA-MeOH 1:0 에서 10:1) 로 정제하고, 상응하는 카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 EA-MeOH) = 0.40. LC-MS-조건 01: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 217.83.
상기 물질의 일부 (150 mg, 0.69 mmol) 를 건조 THF (5 mL) 중에 용해시키고, BH3.Me2S 착물 (THF 중 1.0 M, 1.6 mL, 1.60 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가한 후, EA 를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.33 분; [M+CH3CN+H]+ = 245.12.
1,4- 디브로모 -2,3- 디플루오로벤젠 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (8 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (11.25 mmol) 의 용액에 1,3-디플루오로벤젠 (600 mg, 5.26 mmol) 및 Me3SiCl (1.48 mL, 11.57 mmol) 의 혼합물을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. -78 ℃ 에서 75 분 동안 교반한 후, 수성 1 M H2SO4 를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, TBME 로 희석하고, 고체 NaCl 로 포화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 TBME 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 백색 고체로서 미정제 (2,3-디플루오로-1,4-페닐렌)-비스(트리메틸실란) 을 수득하였다. 상기 물질 (1.33 g, 5.15 mmol) 을 브롬 (1.06 mL, 20.58 mmol) 으로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 58 ℃ 로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 빙냉 포화 NaHCO3 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 TBME (2x) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 증류시킨 이후 (0.05 mbar, 90 ℃) 무색 오일로서 1,4-디브로모-2,3-디플루오로벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.93 분.
4- 브로모 -2,3- 디플루오로벤질 알코올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (6 mL) 중의 1,4-디브로모-2,3-디플루오로벤젠 (490 mg, 1.80 mmol) 의 용액을 n-BuLi (헥산 중 0.72 mL 의 2.5 M 용액, 1.80 mmol) 에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체 CO2 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 고체로서 미정제 카르복실산을 수득하였다. 미정제 물질 (360 mg, 1.52 mmol) 을 건조 THF (7 mL) 중에 용해시키고, BH3.Me2S 착물 (THF 중 1.0 M, 3.0 mL, 3.00 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가한 후, EA 를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 9:1 에서 2:1) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 EA-hept) = 0.50.
4- 브로모 -2,3- 디플루오로벤질아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로벤질 알코올 (175 mg, 0.70 mmol) 의 용액을 Et3N (0.14 mL, 1.01 mmol) 이후 DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 및 Ms-Cl (0.06 mL, 0.82 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (2 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 (4-브로모-2,3-디플루오로페닐)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질을 건조 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (46 mg, 0.71 mmol) 으로 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 미정제 1-(아지도메틸)-4-브로모-2,3-디플루오로벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.89 분.
THF (3 mL) 중의 미정제 아지드 (164 mg, 0.60 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.42 분; [M+CH3CN+H]+ = 263.15.
4- 브로모 -3,5- 디플루오로벤질 알코올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (12 mL) 중의 4-브로모-3,5-디플루오로요오도벤젠 (790 mg, 2.48 mmol) 의 용액을 n-BuLi (헥산 중 0.98 mL 의 2.5 M 용액, 2.45 mmol) 에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체 CO2 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 고체로서 미정제 카르복실산을 수득하였다. 미정제 물질 (270 mg, 1.14 mmol) 을 건조 THF (6 mL) 중에 용해시키고, BH3.Me2S 착물 (THF 중 1.0 M, 2.3 mL, 2.30 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가한 후, EA 를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 9:1 에서 2:1) 로 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 EA-hept) = 0.53.
4- 브로모 -3,5- 디플루오로벤질아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 4-브로모-3,5-디플루오로벤질 알코올 (100 mg, 0.45 mmol) 의 용액을 Et3N (0.081 mL, 0.58 mmol) 이후 DMAP (5 mg, 0.045 mmol) 및 Ms-Cl (0.037 mL, 0.47 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (2 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 (4-브로모-3,5-디플루오로페닐)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질을 건조 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (29 mg, 0.45 mmol) 으로 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 1-(아지도메틸)-4-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.90 분.
THF (4 mL) 중의 미정제 아지드 (70 mg, 0.28 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (3.0 당량) 및 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.37 분; [M+CH3CN+H]+ = 263.15.
4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤질 알코올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (8 mL) 중의 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (600 mg, 2.21 mmol) 의 용액을 n-BuLi (헥산 중 0.88 mL 의 2.5 M 용액, 2.20 mmol) 에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체 CO2 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 고체로서 미정제 카르복실산을 수득하였다. 미정제 물질 (530 mg, 2.24 mmol) 을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, BH3.Me2S 착물 (THF 중 1.0 M, 4.5 mL, 4.50 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가한 후, EA 를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 3:1 에서 1:1) 로 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 EA-hept) = 0.53.
4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤질아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로벤질 알코올 (160 mg, 0.72 mmol) 의 용액을 Et3N (0.13 mL, 0.93 mmol) 이후 DMAP (9 mg, 0.07 mmol) 및 Ms-Cl (0.06 mL, 0.75 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (3 mL) 로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 상기 물질을 건조 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (51 mg, 0.78 mmol) 으로 80 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 미정제 1-(아지도메틸)-4-브로모-2,5-디플루오로벤젠을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.89 분.
THF (3 mL) 중의 미정제 아지드 (110 mg, 0.44 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (3.0 당량) 및 물 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.40 분; [M+CH3CN+H]+ = 263.14.
5-아미노-2- 브로모 -3- 플루오로피리딘 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 DMF (13 mL) 중의 3-아미노-5-플루오로피리딘 (900 mg, 8.03 mmol) 의 용액을 N-브로모-숙신이미드 (1.43 g, 8.03 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 Et2O 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 9:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 191.30.
4-( 아제티딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (4 mL) 중의 트리메틸렌 이민 (300 mg, 5.25 mmol) 및 DBU (0.79 mL, 5.23 mmol) 의 용액에 4-브로모부티로니트릴 (0.54 mL, 5.27 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (4 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (230 mg, 6.06 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 수성 1 N NaOH (2 mL) 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 오일로서 미정제 4-(아제티딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 1.35 분; [M+H]+ = 129.00.
2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 에탄아민 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (3 mL) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (536 mg, 5.00 mmol) 의 용액에 수성 2 M NaOH (2.6 mL, 5.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.16 g, 5.20 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 여과하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 알코올을 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중에 재용해시키고, 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (5.63 mmol) 및 이미다졸 (190 mg, 2.76 mmol) 로 처리하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 상기 혼합물에 요오드 (808 mg, 3.15 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 EA 중에 재용해시키고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 요오다이드를 CH3CN (15 mL) 중에 재용해시키고, 피롤리딘 (0.17 mL, 1.99 mmol) 및 K2CO3 (465 mg, 3.36 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아민을 FC (hept-EA-아세톤, 1:0:0 -> 0:0:1) 로 정제한 후, Boc 기를 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 HCl (디옥산 중 4.0 M, 10 당량) 로 처리함으로써 제거하였다. 고온의 EA/아세톤/MeOH 중에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.13 분; [M+H]+ = 159.11.
(3 R ,6 S )-6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (14 mL) 중의 (3R,6S)-6-히드록시메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (328 mg, 1.40 mmol, H. S. Overkleeft et al . Eur . J. Org . Chem. 2003, 2418), 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (6.16 mmol) 및 이미다졸 (203 mg, 2.95 mmol) 의 빙냉 용액에 요오드 (891 mg, 3.48 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 를 감압하에 제거하였다. 그 잔류물을 EA 중에 재용해시키고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC 로 정제한 후, 요오다이드를 CH3CN (15 mL) 중에 재용해시키고, 피롤리딘 (1.13 mL, 13.57 mmol) 및 K2CO3 (750 mg, 5.43 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아민을 FC (hept-EA-아세톤, 1:0:0 -> 0:0:1) 로 정제한 후, Boc 기를 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 HCl (디옥산 중 4.0 M, 9 당량) 로 처리함으로써 제거하였다. 고온의 EA/아세톤/MeOH 중에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.15 분; [M+H]+ = 185.06.
1-(4-(4- 아미노부틸 )피페라진-1-일) 에타논 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 Et2O (2 mL) 중의 1-아세틸피페라진 (256 mg, 2.00 mmol) 및 DBU (0.30 mL, 2.00 mmol) 의 용액에 4-브로모부티로니트릴 (0.21 mL, 2.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. EtOH (10 mL) 중의 미정제 니트릴의 0.087 mol/L 용액을 50 bar 하에 레이니 니켈 카트리지 (30 mm) 를 포함한 H-Cube？ (1 mL/분) 를 이용하여 50 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 이후, 용액을 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 미정제 1-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-일)에타논을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 2.94 분; [M+H]+ = 200.40.
시스 -4- 벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산 -메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (15 mL) 중의 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실산 (417 mg, 1.50 mmol) 의 용액에 BH3.Me2S 착물 (THF 중 2.0 M, 1.5 mL, 3.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 더 많은 BH3.Me2S 착물 (THF 중 2.0 M, 1.0 mL, 2.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, NaBH4 (12 mg, 0.30 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. MeOH 를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 그 휘발물을 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 MeOH (2x) 로 공-증발시켰다. FC (hept-EA, 1:0 -> 3:2) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 순수한 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.45. LC-MS-조건 01: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 264.07.
시스 -4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 시클로헥산아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (40 mL) 중의 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (267 mg, 1.01 mmol), 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (3.20 mmol) 및 이미다졸 (97 mg, 1.42 mmol) 의 빙냉 용액에 요오드 (416 mg, 1.62 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 요오다이드를 CH3CN (15 mL) 중에 재용해시키고, 피롤리딘 (0.32 mL, 3.86 mmol) 및 K2CO3 (533 mg, 3.86 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아민을 FC (hept-EA, 1:0 -> 1:1) 로 정제한 후, Cbz 기를 H2 분위기하에 EtOH (20 mL) 중의 10% Pd/C (116 mg) 로 처리함으로써 제거하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 04: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 183.35.
트랜스-4- 벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산 -메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (15 mL) 중의 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실산 (417 mg, 1.50 mmol) 의 용액에 BH3.Me2S 착물 (THF 중 2.0 M, 1.5 mL, 3.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 더 많은 BH3.Me2S 착물 (THF 중 2.0 M, 1.0 mL, 2.00 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, NaBH4 (12 mg, 0.30 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. MeOH 를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 그 휘발물을 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 MeOH (2x) 로 공-증발시켰다. FC (hept-EA, 1:0 -> 3:2) 에 의한 정제를 통해 백색 고체로서 순수한 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 01: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 264.05.
트랜스-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 시클로헥산아민 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (40 mL) 중의 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (292 mg, 1.11 mmol), 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (3.52 mmol) 및 이미다졸 (107 mg, 1.55 mmol) 의 빙냉 용액에 요오드 (455 mg, 1.77 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 요오다이드를 CH3CN (15 mL) 중에 재용해시키고, 피롤리딘 (0.34 mL, 4.09 mmol) 및 K2CO3 (566 mg, 4.09 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아민을 FC (hept-EA, 1:0 -> 1:1) 로 정제한 후, Cbz 기를 H2 분위기하에 MeOH (10 mL) 중의 10% Pd/C (147 mg) 로 처리함으로써 제거하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 07d: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 183.37.
( R )-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (16 mL) 중의 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (400 mg, 3.09 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (0.32 mL, 3.09 mmol) 의 용액에 K2CO3 (2.35 g, 16.99 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 KI (51 mg, 0.31 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (23 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (214 mg, 5.47 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 수성 1 N NaOH (7 mL) 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 미정제 (R)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 1.71 분; [M+H]+ = 161.10.
( S )-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (8 mL) 중의 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (200 mg, 1.54 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (0.16 mL, 1.54 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.17 g, 8.50 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, KI (26 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (10 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (92 mg, 2.35 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 수성 1 N NaOH (3 mL) 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 (S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 1.70 분; [M+H]+ = 161.10.
5-( 피롤리딘 -1-일)펜탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (15 mL) 중의 5-브로모발레로니트릴 (0.21 mL, 1.80 mmol), 피롤리딘 (0.15 mL, 1.81 mmol), K2CO3 (498 mg, 3.60 mmol) 및 KI (60 mg, 0.36 mmol) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. EtOH (8 mL) 중의 미정제 니트릴 (59 mg, 0.39 mmol) 의 0.05 mol/L 용액을 50 bar 하에 레이니 니켈 카트리지 (30 mm) 를 포함한 H-Cube？ (1 mL/분) 을 이용하여 실온에서 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 이후, 용액을 감압하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 미정제 5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-아민을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.16 분; [M+H]+ = 157.19.
4-(2,5- 디메틸피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (12 mL) 중의 2,5-디메틸피롤리딘 (250 mg, 2.34 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (0.24 mL, 2.34 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.78 g, 12.89 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, KI (39 mg, 0.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (19 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (176 mg, 4.50 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 수성 1 N NaOH (7 mL) 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 미정제 4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 1.75 및 1.83 분; [M+H]+ = 171.30.
tert -부틸 (4- 옥소펜틸 ) 카르바메이트 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (24 mL) 중의 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노)부티르산 (1.00 g, 4.77 mmol) 의 용액에 N,O-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (475 mg, 4.77 mmol), EDC.HCl (934 mg, 4.77 mmol), HOBt (658 mg, 4.77 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.68 mL, 23.86 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 EA 중에 재용해시키고 물, 10% 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, MeMgBr (Et2O 중 3.0 M 용액, 3.25 mL, 9.75 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 10% 수성 KHSO4 를 조심스럽게 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 3:2) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (3:2 hept-EA) = 0.38.
4-( 피롤리딘 -1-일)펜탄-1-아민 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (6 mL) 중의 피롤리딘 (79 mg, 1.11 mmol) 의 용액에 tert-부틸 (4-옥소펜틸)카르바메이트 (291 mg, 1.44 mmol) 이후 Na(OAc)3BH (680 mg, 2.88 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2-MeOH-NH3) 로 정제함으로써 무색 오일로서 순수한 N-tert-부톡시카르보닐-4-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-아민을 수득하였다. LC-MS-조건 05c: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 257.41. 실온에서 CH2Cl2 중의 디옥산 (10.0 당량) 중에서 4 N HCl 을 사용하여 Boc 탈보호시킨 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
tert -부틸 (2-( 옥시란 -2-일)에틸) 카르바메이트 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (100 mL) 중의 4-아미노-1-부텐 (2.00 g, 25.31 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.45 g, 37.96 mmol) 및 DIPEA (8.66 mL, 50.62 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA) 로 정제하고, 4-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노)-1-부텐을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 건조 CH2Cl2 (175 mL) 중에 재용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (1.4 당량) 으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 수성 1 N NaOH 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 3:2) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (3:2 hept-EA) = 0.33.
3- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 피롤리딘 (2 mL) 중의 tert-부틸 (2-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (1.50 g, 8.01 mmol) 의 용액을 85 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시킴으로써 황색 오일을 수득하였다. 상기 미정제 물질의 일부 (300 mg, 1.16 mmol) 를 건조 CH2Cl2 (34 mL) 중에 용해시키고, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.18 mL, 1.37 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이후, 미정제 잔류물을 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중에 재용해시키고, 디옥산 (1 mL) 중의 4 N HCl 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.14 분; [M+H]+ = 161.18.
4-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (13 mL) 중의 2-(메톡시메틸)피롤리딘 (300 mg, 2.61 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (0.31 mL, 2.99 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.51 g, 10.94 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, KI (43 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (21 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (192 mg, 5.07 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 포화 수성 로셸염 용액 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 엷은 황색 오일로서 미정제 4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 2.1 분; [M+H]+ = 187.20.
4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)부탄-1-아민:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH3CN (9 mL) 중의 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (250 mg, 1.69 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 (0.17 mL, 1.69 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.28 g, 9.29 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, KI (28 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 니트릴을 건조 THF (8 mL) 중에 재용해시키고, LiALH4 (75 mg, 1.92 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 포화 수성 로셸염 용액 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 무색 오일로서 미정제 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민을 수득하였다. GC-MS-조건 01: tR = 1.56 분; [M+H]+ = 179.10.
(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeOH (5 mL) 중의 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (110 mg, 0.42 mmol) 의 용액을 Pd/C (10%) 의 존재하에 실온에서 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.11 분; [M+H]+ = 130.24.
( 시스 -4- 아미노시클로헥실 )메탄올:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, MeOH (5 mL) 중의 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (235 mg, 0.89 mmol) 의 용액을 Pd/C (10%) 의 존재하에 실온에서 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.12 분; [M+H]+ = 130.26.
tert -부틸 (( 시스 -4- 아미노시클로헥실 ) 메틸 ) 카르바메이트 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (150 mL) 중의 시스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (1.53 g, 5.81 mmol), 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (17.43 mmol) 및 이미다졸 (559 mg, 8.13 mmol) 의 빙냉 용액에 요오드 (2.38 g, 9.30 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 요오다이드 (1.94 g, 5.20 mmol) 를 DMF (15 mL) 중에 재용해시키고, 나트륨 아지드 (358 mg, 5.46 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 로 가열하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 염수 (3x) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. THF (27 mL) 중의 미정제 아지드 (1.50 g, 5.20 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (9 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 0.5 M Na2CO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA (2x) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 벤질 (시스-4-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 263.46.
THF (4 mL) 중의 미정제 아민 (467 mg, 1.78 mmol) 의 용액에 1 M NaOH (1.85 mL, 1.85 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (412 mg, 1.85 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 여과하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:0 -> 7:3) 로 정제한 후, Cbz 기를 H2 분위기하에 EA/MeOH 1:1 (10 mL) 중의 10% Pd/C (150 mg) 로 처리함으로써 제거하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 229.46.
tert -부틸 ((트랜스-4- 아미노시클로헥실 ) 메틸 ) 카르바메이트 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (150 mL) 중의 트랜스-4-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산-메탄올 (1.32 g, 5.01 mmol), 폴리스티렌 상의 트리페닐포스핀 (15.04 mmol) 및 이미다졸 (483 mg, 7.02 mmol) 의 빙냉 용액에 요오드 (2.06 g, 8.02 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 10% 수성 Na2SO3 및 염수로 연속해서 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 요오다이드 (1.64 g, 4.39 mmol) 를 DMF (15 mL) 중에 재용해시키고, 나트륨 아지드 (303 mg, 4.61 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 로 가열하였다. 이후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, 염수 (3x) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. THF (21 mL) 중의 미정제 아지드 (1.27 g, 4.40 mmol) 의 혼합물에 중합체-지지된 Ph3P (2.0 당량) 및 물 (7 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 EA 및 수성 0.5 M Na2CO3 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EA (2x) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 벤질 (트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 263.46.
THF (4 mL) 중의 미정제 아민 (466 mg, 1.78 mmol) 의 용액에 수성 1 M NaOH (1.85 mL, 1.85 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (412 mg, 1.85 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 여과하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:0 -> 7:3) 로 정제한 후, Cbz 기를 H2 분위기하에 EA/MeOH 1:1 (10 mL) 중의 10% Pd/C (120 mg) 로 처리함으로써 제거하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 229.47.
(2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일-메틸아민과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일-메틸)-(6R*)- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7R*)-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6-디 카르복사미 드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 (5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (150 mg, 0.45 mmol) 의 용액에 HOBt (73 mg, 0.54 mmol), EDC.HCl (216 mg, 1.13 mmol), DMAP (14 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.81 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일-메틸아민 (116 mg, 0.45 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (9:1 CH2Cl2-MeOH + 1% NH4OH) 로 정제함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 571.24.
(2-아미노-5- 메틸 -티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(5- 메틸 -티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (9 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (400 mg, 1.69 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (828 mg, 4.23 mmol), DMAP (53 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (1.45 mL, 8.46 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-5-메틸-티아졸 (197 mg, 1.69 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (1:1 hept-EA) 로 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 333.41.
(4- 브로모 -벤질아민과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )-6-에 톡시 카르보닐-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (53 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (2.50 g, 10.58 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (5.17 g, 26.45 mmol), DMAP (330 mg, 2.64 mmol) 및 DIPEA (9.1 mL, 52.91 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-브로모-벤질아민 히드로클로라이드 (2.40 g, 10.58 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (3:2 hept-EA) 로 정제함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (3:2 hept-EA) = 0.45. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 404.00.
비누화 - (5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (85 mL) 및 1 N NaOH (85 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (3.43 g, 8.48 mmol) 의 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOH 를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 1 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 376.10.
(2-아미노-5- 브로모 -티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (500 mg, 2.12 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.20 mL, 2.33 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 아실 클로라이드의 용액에 건조 CH2Cl2 (2.5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-티아졸 히드로브로마이드 (851 mg, 3.17 mmol) 및 DIPEA (1.45 mL, 8.47 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 수성 포화 Na2CO3, 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (7:3 hept-EA) 로 정제함으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (7:3 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 397.25.
비누화 - (5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (29 mL) 및 1 N NaOH (29 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.13 g, 2.86 mmol) 의 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOH 를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 1 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 369.21.
((4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)티아졸-2-일) 메탄아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (970 mg, 4.11 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (1.97 g, 10.26 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA (2.81 mL, 16.42 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 (4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸-2-일)메탄아민 (822 mg, 4.11 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (5:1 -> 1:4 hept-EA) 로 정제함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 419.02.
비누화 /아세탈 탈보호 - (5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (35 mL) 및 1 N NaOH (35 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.50 g, 3.58 mmol) 의 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOH 를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 고체로서 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 물질의 일부 (800 mg, 2.05 mmol) 를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 수성 1 N HCl (6 mL) 로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 347.07.
(2-아미노-4-아세틸-티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (250 mg, 1.06 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (517 mg, 2.64 mmol), DMAP (33 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.91 mL, 5.29 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-4-아세틸-티아졸 히드로브로마이드 (236 mg, 1.06 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA 1:1) 로 정제함으로써 엷은 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.41. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 361.27.
비누화 - (5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
EtOH (2.2 mL) 및 1 N NaOH (2.2 mL) 중의 (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (80 mg, 0.22 mmol) 의 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOH 를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 333.29.
(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -2- 아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (6.5 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (300 mg, 1.27 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (621 mg, 3.17 mmol), DMAP (40 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (1.09 mL, 6.35 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-아민 (138 mg, 1.27 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (1:4 hept-EA) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:4 hept-EA) = 0.53. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 317.50.
(2-아미노-4,5-디메틸-티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R* )- N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6 R* )-6- 에톡시카르보닐 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 (6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R*)-5-카르복실산 (238 mg, 1.01 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (493 mg, 2.52 mmol), DMAP (31 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.86 mL, 5.04 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-아미노-4,5-디메틸-티아졸 히드로클로라이드 (169 mg, 1.01 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (3:2 hept-EA) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (3:2 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 347.51.
디일스 알더 반응 - (5 R ,6 R )-5,6- 비스 -[(1-(1 S )- 에톡시카르보닐 )- 에톡시 -카르보닐]-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ] 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, n-헥산 (76 mL) 중의 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-에텐 (7.40 g, 22.7 mmol) 의 용액에 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (3.14 g, 34.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 FC (hept/EA, 9:1) 로 정제하였다. 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 409.00.
Figure pct00019
비누화 - (4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R ,6 R )-5,6- 비스 - 카르복실산의 형성:
THF/H2O (1:1, 232 mL) 중의 (5R,6R)-5,6-비스-[(1-(1S)-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄] (9.51 g, 23.28 mmol) 의 용액에 LiOH (3.91 g, 93.13 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH 를 pH = 3 으로 조정하고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.72 분; [M+AcCN+H]+ = 250.18.
요오도락톤화 - 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 의 형성:
Figure pct00020
CH2Cl2 (33 mL) 중의 (4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R,6R)-5,6-비스-카르복실산 (5.60 g, 22.32 mmol) 의 용액에 NaHCO3 (2.06 g, 24.56 mmol), 물 (100 mL), KI (1.37 g, 82.60 mmol) 및 I2 (6.80 g, 26.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 발포체를 FC (EA) 로 정제함으로써 백색 고체로서 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 를 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.33.
에스테르화 - 거울상적으로 순수한 요오도락톤 1 ( R 10 = Me ) 의 형성:
Figure pct00021
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 MeOH (75 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 (5.00 g, 14.96 mmol) 의 용액에 TMSCH2N2 (헥산 중 2.0 M, 37.0 mL, 74.83 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, FC (hept-EA, 4:1) 로 정제함으로써 백색 고체로서 거울상적으로 순수한 요오도락톤 1 (R 10 = Me) 을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.18.
레트로 - 요오도락톤화 - (6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (29 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 1 (R 10 = Me) (2.86 g, 8.21 mmol) 의 용액에 아연 분말 (8.06 g, 123.23 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.41.
(4- 브로모 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (80 mg, 0.36 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.048 mL, 0.54 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 상기 아실 클로라이드의 용액에 4-브로모아닐린 (96 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.08 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (3:2 hept-EA) 로 정제함으로써 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (3:2 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 376.20.
(1-(5- 아미노메틸 -푸란-2-일)- 에타논과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (200 mg, 0.90 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (440 mg, 2.25 mmol), DMAP (28 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.70 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-에타논 (125 mg, 0.90 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (4:6 hept-EA) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:6 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 344.49.
(5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (6.1 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (210 mg, 0.61 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (6.1 mL, 6.10 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 1 N HCl 및 EA 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0.38. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 329.94.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (13 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-에톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (키랄 HPLC 를 이용하여 라세믹 화합물로부터 제조됨, 500 mg, 1.28 mmol) 및 1 N 수성 NaOH (13 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 2 M HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 362.20.
이중 결합 환원 - (6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (2.5 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (220 mg, 0.99 mmol), Pd/C 10% (44 mg) 및 시클로헥센 (0.20 mL, 1.98 mmol) 의 탈산소화 현탁물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과 케이크를 THF 로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:3 hept-EA) = 0.48.
(4- 브로모 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (5 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (220 mg, 0.98 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.13 mL, 1.47 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 상기 아실 클로라이드의 용액에 4-브로모아닐린 (261 mg, 1.47 mmol) 및 DIPEA (0.50 mL, 2.94 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 4:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:1 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 378.22.
(1-(5- 아미노메틸 -푸란-2-일)- 에타논과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (200 mg, 0.89 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (436 mg, 2.23 mmol), DMAP (28 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.68 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1-(5-아미노메틸-푸란-2-일)-에타논 (124 mg, 0.89 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (4:6 hept-EA) 로 정제함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (4:6 hept-EA) = 0.35. LC-MS-조건 01: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 346.05.
(5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (3.2 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (110 mg, 0.32 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (3.2 mL, 3.20 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 1 N HCl 및 EA 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0.38. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 332.37.
(2-아미노-5- 브로모 -티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (1.11 g, 5.00 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.48 mL, 5.50 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
건조 THF (10 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-티아졸 모노히드로브로마이드 (1.34 g, 5.00 mmol) 의 현탁물에 건조 THF (10 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액 이후 Et3N (1.4 mL, 10.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 염수로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1) 로 정제하고, 표제 화합물 엷은 황색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.60. LC-MS-조건 01: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 382.92.
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (30 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (2.14 g, 5.58 mmol) 의 용액에 수성 2 N NaOH (11 mL, 22.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 Et2O 로 세정하고, 수성층을 산성화시키고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 368.87.
(5-아미노-2- 브로모 -피리딘과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (222 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.13 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물 및 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-피리딘 (265 mg, 1.50 mmol) 및 DIPEA (0.70 mL, 4.00 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 -> 3:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 376.97.
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (4 mL) 중의 (5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (323 mg, 0.86 mmol) 의 용액에 수성 2 N NaOH (1.7 mL, 3.40 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 362.93.
(4- 브로모 -3- 플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린 (95 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.55. LC-MS-조건 02: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 393.86.
(4- 브로모 -2- 플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (59 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (129 mg, 0.66 mmol) 및 DMAP (6 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (50 mg, 0.26 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 393.65.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (1 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (20 mg, 0.05 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (0.5 mL, 0.50 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 380.22.
(4- 브로모 -2- 메틸아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-2-메틸아닐린 (93 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 389.98.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (2 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-메틸페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (93 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.0 mL, 1.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 376.26.
(5-아미노-2- 클로로피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 클로로 -피리딘-5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린 (66 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 333.27.
(2-아미노-5- 브로모피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 (86 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 376.72.
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (1 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (29 mg, 0.08 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (0.5 mL, 0.50 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 2 N HCl 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분.
(2-아미노-5- 메틸피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5- 메틸 -피리딘-2-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (222 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 2-아미노-5-메틸피리딘 (109 mg, 1.00 mmol), EDC.HCl (489 mg, 2.50 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DIPEA (0.70 mL, 4.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 2:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:1 hept-EA) = 0.43. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 313.40.
(5 R )- N 5 -(5- 메틸 -피리딘-2-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (1 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (56 mg, 0.18 mmol) 의 용액에 수성 2 N NaOH (0.4 mL, 0.80 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 298.61.
(4- 브로모 -2,5- 디플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5-디 플루오로 페닐)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린 (104 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 3:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 412.39.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5- 디플루오로페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (2 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (170 mg, 0.41 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (0.8 mL, 0.80 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (CH2Cl2-MeOH-NH4OH) 에 의한 정제를 통해 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 398.40.
(4- 브로모 -2,6- 디플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,6-디 플루오로 페닐)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (200 mg, 0.90 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.09 mL, 1.02 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (1.1 mL) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (187 mg, 0.90 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (5 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 3:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:3 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 411.86.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (2 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (240 mg, 0.58 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.1 mL, 1.10 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 398.02.
(4- 브로모 -2,3- 디플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3-디 플루오로 페닐)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (150 mg, 0.67 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.07 mL, 0.77 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.8 mL) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린 (140 mg, 0.67 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.63. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 411.93.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3- 디플루오로페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (2.5 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (260 mg, 0.63 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.2 mL, 1.20 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 398.38.
(4- 브로모 -3,5- 디플루오로아닐린과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3,5-디 플루오로 페닐)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-3,5-디플루오로아닐린 (109 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 411.90.
(4- 브로모 -3-( 트리플루오로메틸 )아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (111 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 EDC.HCl (244 mg, 1.25 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (120 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가한 후, DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 443.88.
(4- 브로모 -2- 플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2-플루오로페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (150 mg, 0.67 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.07 mL, 0.77 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.80 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 (162 mg, 0.67 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 407.94.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (5 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (250 mg, 0.61 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (2.9 mL, 2.90 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 394.00.
(4- 브로모 -3- 플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3-플루오로페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (80 mg, 0.36 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.04 mL, 0.41 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.43 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로벤질아민 (90 mg, 0.44 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (hept-EA 1:1 에서 1:2) 에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 408.01.
(4- 브로모 -2,3- 디플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3-디 플루오로 페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (120 mg, 0.54 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.05 mL, 0.62 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.64 mL) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로벤질아민 (120 mg, 0.54 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (hept-EA 9:1 에서 1:1) 에 의한 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.65. LC-MS-조건 07: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 426.05.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (4 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (120 mg, 0.28 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.3 mL, 1.30 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 411.93.
(4- 브로모 -3,5- 디플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3,5-디 플루오로 페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (55 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 2 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.025 mL, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.24 mL) 중의 4-브로모-3,5-디플루오로벤질아민 (55 mg, 0.25 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.65. LC-MS-조건 07: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 426.08.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3,5- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (2 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.5 mL, 1.50 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 412.08.
(4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5-디 플루오로 페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (90 mg, 0.40 mmol) 의 용액에 2 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.04 mL, 0.46 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.39 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로벤질아민 (90 mg, 0.40 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.65. LC-MS-조건 07: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 426.08.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (4 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (170 mg, 0.40 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (1.6 mL, 1.60 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 412.08.
(5-아미노-2- 브로모 -3- 플루오로피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (120 mg, 0.54 mmol) 의 용액에 2 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.054 mL, 0.61 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.64 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-3-플루오로피리딘 (103 mg, 0.54 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (3 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (hept-EA 9:1 에서 4:1) 에 의한 정제를 통해 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:3 hept-EA) = 0.51. LC-MS-조건 07: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 395.30.
(2-(4- 클로로페닐 ) 에틸아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (800 mg, 3.60 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.33 mL, 3.96 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (857 mg, 5.40 mmol) 및 DIPEA (2.5 mL, 14.40 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 수성 1 N HCl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 수성 Na2CO3 및 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 4:1 에서 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.55. LC-MS-조건 01: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 360.03.
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (15 mL) 중의 (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (550 mg, 1.53 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (7.5 mL, 7.50 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 EA 및 수성 2 N HCl 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 346.00.
(2-(2,4- 디클로로페닐 ) 에틸아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2-(2,4- 디클로로페닐 )에틸)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 DMF (5 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (110 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 HATU (188 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조 DMF (2.5 mL) 중의 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민 (94 mg, 0.50 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 물로 세정하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 에서 3:2) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 394.02.
(5 R )- N 5 -(2-(2,4- 디클로로페닐 )에틸)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
EtOH (4 mL) 중의 (5R)-N 5 -(2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (170 mg, 0.43 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (2 mL, 2.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 EA 및 수성 2 N HCl 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 380.36.
(4- 브로모 -2- 플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2-플루오로페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (160 mg, 0.71 mmol) 의 용액에 3 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.07 mL, 0.81 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.84 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 (171 mg, 0.71 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 410.67.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (5 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (290 mg, 0.71 mmol) 의 용액에 수성 1 N NaOH (2.8 mL, 2.80 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 395.95.
(2-아미노-5- 브로모 -티아졸과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (80 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (4.70 g, 20.9 mmol) 의 용액에 10 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (2.2 mL, 25.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-티아졸 모노히드로브로마이드 (5.67 g, 21.1 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (80 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:1 hept-EA) = 0.38. LC-MS-조건 07c: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 385.12.
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (60 mL) 중의 (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (2.90 g, 7.53 mmol) 의 용액에 수성 2 N NaOH (15 mL, 30.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 Et2O 로 세정하고, 수성층을 산성화시키고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07c: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 371.11.
(5-아미노-2- 브로모 -피리딘과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (60 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (2.55 g, 11.37 mmol) 의 용액에 10 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (1.20 mL, 13.65 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (2.75 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-피리딘 (1.97 g, 11.37 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (60 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:0 -> 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:1 hept-EA) = 0.44. LC-MS-조건 07: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 379.04.
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (100 mL) 중의 (5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (3.81 g, 10.05 mmol) 의 용액에 수성 2 N NaOH (20 mL, 40.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 수성 1 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 365.22.
(5-아미노-2- 브로모 -3- 플루오로피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (121 mg, 0.54 mmol) 의 용액에 2 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.054 mL, 0.61 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.
피리딘 (0.64 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-3-플루오로피리딘 (103 mg, 0.54 mmol) 의 현탁물에 아세톤 (3 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FC (hept-EA 9:1 에서 4:1) 에 의한 정제를 통해 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (2:3 hept-EA) = 0.52. LC-MS-조건 07: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 397.18.
(베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드와의 ) 아미드 커플링 - 거울상 적으로 순수한 요오도락톤 3 ( R 2 = 2- 메톡시카르보닐 -에틸 및 R 3 = H) 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 톨루엔 (32 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 (3.40 g, 10.18 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (1.11 mL, 12.58 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 톨루엔 (2x) 으로 공-증발시켰다. 이후, 그 잔류물을 CH2Cl2 (32 mL) 중에 재용해시키고, 베타-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.59 g, 11.19 mmol) 및 DIPEA (5.37 mL, 30.53 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 5:1 -> 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 엷은 황색 발포체로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (95:5 hept-EA) = 0.38. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 420.00.
레트로 - 요오도락톤화 - (5 R )-5- 히드록시카르보닐 -(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-6- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (15 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 3 (R 2 = 2-메톡시카르보닐-에틸 및 R 3 = H) (3.21 g, 7.66 mmol) 의 용액에 아연 분말 (0.60 g, 9.20 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 그 여과 케이크를 EA 로 헹구었다. 그 여과물을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (hept-EA, 1:1 -> 1:2) 로 정제하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 294.00.
(4- 피롤리딘 -1-일- 부틸아민과의 ) 아미드 커플링 - 거울상적으로 순수한 요오 도락톤 3 ( R 2 = 4- 피롤리딘 -1-일-부틸 및 R 3 = H) 의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (30 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 2 (1.59 g, 4.76 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.45 mL, 5.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 4-(1-피롤리디노)-부틸아민 (0.69 g, 4.76 mmol) 및 DIPEA (0.81 mL, 4.76 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, CH2Cl2 로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 로 세정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) 로 정제하고, 표제 화합물 엷은 황색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0.22. LC-MS-조건 01: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 458.65.
레트로 - 요오도락톤화 - (5 R )-5- 히드록시카르보닐 -(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4S,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-6- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 아세트산 (5 mL) 중의 거울상적으로 순수한 요오도락톤 3 (R 2 = 4-피롤리딘-1-일-부틸 및 R 3 = H) (1.29 g, 2.81 mmol) 의 용액에 아연 분말 (276 mg, 4.22 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, EA 로 세정하고, 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 FC (C-18 역상 실리카, H2O/MeOH, 1:0 이후 0:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 333.54.
이중 결합 환원 - (5 R )-5- 히드록시카르보닐 -(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-6- 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 THF (15 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (500 mg, 1.70 mmol), Pd/C 10% (181 mg) 및 시클로헥센 (0.80 mL, 7.80 mmol) 의 탈산소화 현탁물을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과 케이크를 THF 로 세정하였다. 그 여과물을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 체류 인자 (EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 296.26.
(4- 브로모 -벤질아민과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디 카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (59 mg, 0.20 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 4-브로모-벤질아민 (39 mg, 0.20 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (98 mg, 0.50 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 461.08.
(2-아미노-5- 브로모피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(5- 브로모피리드 -2-일)-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6-디 카르복사미 드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 (58 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 448.40.
(5-아미노-2- 클로로피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 클로로피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6-디 카르복사미 드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 5-아미노-2-클로로피리딘 (44 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:1 hept-EA) = 0.13. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 404.06.
(4- 브로모 -2- 플루오로 -벤질아민 히드로클로라이드와의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4-브로모-2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 4-브로모-2-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.30 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.42. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 479.10.
((2- 브로모티아졸 -5-일)메틸아민과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -[(2- 브로모티아졸 -5-일) 메틸 ]-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 (2-브로모-티아졸-5-일)메탄아민 (58 mg, 0.30 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 467.57.
(4- 메톡시 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 메톡시 - 페닐 )-(6 R )- N 6 -(2-메 톡시카르보 닐-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 4-메톡시-아닐린 (41 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 399.02.
(4- 브로모 -벤질아민과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 4-브로모-벤질아민 (64 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.39. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 462.80.
(5-아미노-2- 클로로피리딘과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 클로로피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6-디 카르복사미 드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중의 5-아미노-2-클로로피리딘 (44 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 406.25.
(4- 브로모 -2- 플루오로 -벤질아민 히드로클로라이드와의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4-브로모-2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 4-브로모-2-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.33 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.45. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 481.00.
(4- 메톡시 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 메톡시 - 페닐 )-(6 R )- N 6 -(2-메 톡시카르보 닐-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드의 형성:
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 (88 mg, 0.30 mmol) 의 용액에 4-메톡시-아닐린 (41 mg, 0.33 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, EDC.HCl (147 mg, 0.75 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 이후, DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기층을 수성 1 N HCl (2x), 염수로 연속해서 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킴으로써 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 체류 인자 (1:2 hept-EA) = 0.45. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 401.28.
실시예의 제조
실시예 1:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-펜틸아민 으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 446.12.
실시예 2:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 486.21.
실시예 3:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-(4-아미노)-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 444.00.
실시예 4:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-이소부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 417.18.
실시예 5:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4-아미노-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 432.05.
실시예 6:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(2- N , N -디메틸-아미노-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(디메틸아미노)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 432.24.
실시예 7:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -((3- 아미노메틸 - 페닐 )- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 479.90.
실시예 8:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피페리디닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노-메틸)-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 458.00.
실시예 9:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 피롤리딘 -3-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (±)-1-tert-부톡시카르보닐-3-아미노-피롤리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 429.97.
실시예 10:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-3-아미노-2,2-디메틸-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 446.08.
실시예 11:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4-( N , N - 디에틸 -아미노)-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(디에틸아미노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 488.28.
실시예 12:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-1-프로판올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 418.92.
실시예 13:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(2- 카르바모일 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 베타-알라닌아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 432.20.
실시예 14:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -3-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (±)-3-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 530.03.
실시예 15:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 시클로펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시클로펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 429.15.
실시예 16:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-3-아미노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 417.99.
실시예 17:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 에톡시 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-에톡시프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 447.17.
실시예 18:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 피롤리디닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-tert-부톡시카르보닐-2-(아미노-메틸)-피롤리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 444.06.
실시예 19:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2,2,2-트리플루오로-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 443.07.
실시예 20:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 플루오로 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-플루오로-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 407.10.
실시예 21:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-( N - 메틸 -아미노)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-2-아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 418.17.
실시예 22:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 테트라히드로푸라닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-테트라히드로푸라닐-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 445.31.
실시예 23:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4-히드록시- 시클로헥실 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-4-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 459.20.
실시예 24:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 에틸술파닐 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-에틸술파닐-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 449.20.
실시예 25:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(5-( N , N - 디에틸 -아미노)- 펜트 -2-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(N,N-디에틸-아미노)-1-메틸-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 502.11.
실시예 26:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(피페리딘-3-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (±)-N-tert-부톡시카르보닐-(3-아미노)-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 444.01.
실시예 27:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- tert - 부톡시카르보닐 -아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-tert-부톡시카르보닐-아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 504.02.
실시예 28:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(1-히드록시- 프로프 -2-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 D,L-2-아미노-1-프로판올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 419.07.
실시예 29:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 이미다졸리딘 -2-온-1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-이미다졸리딘-2-온-1-일-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 472.98.
실시예 30:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1-피롤리디노)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 472.10.
실시예 31:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(2- 메톡시 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 418.98.
실시예 32:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-(1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 519.28.
실시예 33:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 472.17.
실시예 34:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-히드록시-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노-에탄올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 405.26.
실시예 35:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 , N 6 - 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 477.20.
실시예 36:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 시아노 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 아미노-아세토니트릴로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 400.09.
실시예 37:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-1 H - 피라졸 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-1H-피라졸-1-일-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 469.15.
실시예 38:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(4- 아미노메틸 - 페닐 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 480.04.
실시예 39:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -에틸- N 6 -(2- 디에틸아미노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-에틸-2-(N,N-디에틸-아미노)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 488.21.
실시예 40:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-1 H - 이미다졸 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 469.20.
실시예 41:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -([1,4]-디옥산-2-일- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 [1,4]-디옥산-2-일-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 460.97.
실시예 42:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4-히드록시-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-부탄올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 433.21.
실시예 43:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 501.10.
실시예 44:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-2-아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 404.06.
실시예 45:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 - 메틸 - N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-메틸-2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 446.17.
실시예 46:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- tert - 부톡시카르보닐 -아미노-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-tert-부톡시카르보닐-아미노-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 532.07.
실시예 47:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-( 메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-2-아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 517.63.
실시예 48:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-피롤리디노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 458.14.
실시예 49:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-1 H -[1,2,4]- 트리아졸 -1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 456.13.
실시예 50:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(푸란-3-일- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 푸란-3-일-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 441.18.
실시예 51:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(5-디메틸-아미노- 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-디메틸-아미노-펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 474.32.
실시예 52:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-디메틸-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-디메틸-아미노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 446.09.
실시예 53:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 메톡시 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 432.99.
실시예 54:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(1-에틸- 피롤리딘 -2-일)- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 472.12.
실시예 55:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-1 H -[1,2,4]- 트리아졸 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 470.22.
실시예 56:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-3-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (±)-3-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 544.06.
실시예 57:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-( N - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 517.58.
실시예 58:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 메틸 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-메틸-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 431.13.
실시예 59:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(2 S )-1-히드록시-4- 메틸 - 펜트 -2-일]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄-1-올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 461.21.
실시예 60:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-( 메톡시 -카르보닐)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 베타-알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 446.94.
실시예 61:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(4- 아미노술포닐 - 페닐 )-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(4-아미노술포닐-페닐)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 544.03.
실시예 62:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(1-에틸-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 497.14.
실시예 63:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 , N 6 - 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 비스-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름. LC-MS-조건 02: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 477.24.
실시예 64:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(4,5-디메틸-1 H - 이미다졸 -2-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 483.00.
실시예 65:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(1 S )-1- 카르바모일 -에틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2S)-2-아미노-프로피온아미드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 431.92.
실시예 66:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 디에틸 -아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-디에틸-아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 460.09.
실시예 67:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 431.10.
실시예 68:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(5- tert - 부톡시카르보닐 -아미노- 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-tert-부톡시카르보닐-아미노-펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 546.04.
실시예 69:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N -(3- 메틸 -부틸)-피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-1-이소펜틸-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 514.10.
실시예 70:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-피리딘-2-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-피리딘-2-일-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 465.93.
실시예 71:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2,2-디메틸-3- N - tert - 부톡시카르보닐 -아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2,2-디메틸-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 546.02.
실시예 72:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-페닐-2H-피라졸-3-일아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름. LC-MS-조건 05b: tR = 1.15 분; [M+H]+ = 503.04.
실시예 73:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 시클로프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스 피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, DMF (0.2 M) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.0 당량) 의 용액에 시클로프로필아민 (1.5 당량), PyBOP (1.5 당량) 및 DIPEA (3.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 및 EA 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 401.13.
실시예 74:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 416.25.
실시예 75:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 헥실 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 헥실아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.25 분; [M+H]+ = 445.11.
실시예 76:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(1-에틸-3- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 497.09.
실시예 77:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 페닐 -2- 모르폴리노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-페닐-2-모르폴리노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 550.09.
실시예 78:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 디에틸 -아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-디에틸아미노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 474.07.
실시예 79:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -2-일-메틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 544.06.
실시예 80:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 모르폴리노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-모르폴리노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 474.05.
실시예 81:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 카르바모일 - 시클로헥실 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-2-아미노-시클로헥산-카르복실산 아미드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 486.06.
실시예 82:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(1-피페리딘-1-일-프로판-1-온-2-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노-1-피페리딘-1-일-프로판-1-온으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 500.08.
실시예 83:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N -벤질-피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-N-벤질-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 534.24.
실시예 84:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 - 메틸 - N 6 - 헥실 -(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-메틸-헥실아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 459.15.
실시예 85:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3,3-디메틸-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3,3-디메틸-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 445.13.
실시예 86:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - 메틸 -피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-N-메틸-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 458.11.
실시예 87:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 모르폴리노 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-모르폴리노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 488.15.
실시예 88:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 483.05.
실시예 89:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- tert - 부톡시카르보닐 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-tert-부톡시카르보닐-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 503.06.
실시예 90:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -{[(3- N - tert - 부톡시카르보닐 - 아미노메틸 )-페닐]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 580.00.
실시예 91:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -프로필- N 6 -( 시클로프로필메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-(시클로프로필-메틸)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 457.16.
실시예 92:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-4-일-메틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노-메틸)-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 558.03.
실시예 93:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 시클로헥실 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시클로헥실아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.22 분; [M+H]+ = 443.05.
실시예 94:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 544.04.
실시예 95:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(1 S )-1- 카르바모일 -2- 페닐 -에틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2S)-2-아미노-3-페닐-프로피온아미드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 508.04.
실시예 96:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(2 S )-3,3-디메틸-1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2S)-2-아미노-3,3,N-트리메틸-부티르아미드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 488.11.
실시예 97:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(4- N - tert - 부톡시카르보닐 - 아미노메틸 -페닐)- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 580.03.
실시예 98:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( N - tert - 부톡시카르보닐 - 아제티딘 -3-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 516.07.
실시예 99:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-( N - tert - 부톡시카르보닐 -피페리딘-3-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.25 분; [M+H]+ = 572.15.
실시예 100:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(1 S )-2- 메톡시 -1-벤질-에틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (1S)-1-벤질-2-메톡시-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 509.01.
실시예 101:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4-일)- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 531.77.
실시예 102:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2- 카르바모일 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로피온아미드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 433.63.
실시예 103:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 메톡시 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 435.12.
실시예 104:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(테트라히드로푸란-2-일- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 테트라히드로푸란-2-일-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 447.12.
실시예 105:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -[(2- 이미다졸리딘 -2-온-1-일)-에틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-이미다졸리딘-2-온-1-일-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 475.14.
실시예 106:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -( 시클로프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌-스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, DMF (0.1 M) 중의 (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.0 당량) 의 용액에 시클로프로필아민 (1.0 당량), HATU (1.5 당량), DMAP (0.25 당량) 및 DIPEA (5.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔류물의 정제를 통해 목적하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS-조건 02: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 403.00.
실시예 107:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-프로판올로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 421.07.
실시예 108:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-(1 H - 이미다졸 -1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 471.18.
실시예 109:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(5-(디메틸-아미노)- 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-디메틸-아미노-펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 476.20.
실시예 110:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-피롤리디노-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 474.20.
실시예 111:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 503.22.
실시예 112:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-(4,5-디메틸-1 H - 이미다졸 -2-일)-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 485.20.
실시예 113:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 487.96.
실시예 114:
(5 R* )- N 5 -(2- 브로모피리딘 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-2-브로모-피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 487.04.
실시예 115:
(5 R* )- N 5 -(4- 메톡시페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-메톡시-페닐아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 438.29.
실시예 116:
(5 R* )- N 5 -(2- 클로로 -피리딘-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-2-클로로-피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 443.15.
실시예 117:
(5 R* )- N 5 -( 벤조티아졸 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-벤조티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 465.18.
실시예 118:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 p-브로모-벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 500.17.
실시예 119:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-브로모-피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 487.16.
실시예 120:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-브로모-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 493.03.
실시예 121:
(5 R* )- N 5 -(5- 메틸 -피리딘-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-메틸-피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 423.32.
실시예 122:
(5 R* )- N 5 - 펜틸 -(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 401.96.
실시예 123:
(5 R* )- N 5 -[(4- 메틸 - 페닐 )- 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-메틸-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 435.88.
실시예 124:
(5 R* )- N 5 -(2- 메톡시카르보닐 -에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-메톡시카르보닐-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 417.83.
실시예 125:
(5 R* )- N 5 -( 시클로헥실 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 시클로헥실-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 428.38.
실시예 126:
(5 R* )- N 5 -(4- 메틸 - 시클로헥스 -1-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-메틸-시클로헥실아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 428.39.
실시예 127:
(5 R* )- N 5 -(5-옥소- 헥실 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 430.02.
실시예 128:
(5 R* )- N 5 -(5-니트로-티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-니트로-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 C 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 460.09.
실시예 129:
(5 R* )- N 5 -(5- 클로로 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-클로로-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 C 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 449.13.
실시예 130:
(5 R* )- N 5 -(5- 시아노 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-5-시아노-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 C 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 440.23.
실시예 131:
(5 R* )- N 5 -(푸란-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 푸란-2-일-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 412.32.
실시예 132:
(5 R* )- N 5 -(1-(4- 브로모페닐 )-에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 1-(4-브로모페닐)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 513.73.
실시예 133:
(5 R* )- N 5 -(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-트리플루오로메톡시-아닐린으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 492.15.
실시예 134:
(5 R* )- N 5 -(2- 페녹시 -에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-페녹시-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 452.30.
실시예 135:
(5 R* )- N 5 -(3- 메틸 -부틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 이소펜틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 401.97.
실시예 136:
(5 R* )- N 5 -부틸-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 388.38.
실시예 137:
(5 R* )- N 5 -(5- 메틸 -푸란-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (5-메틸-푸란-2-일)-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 426.33.
실시예 138:
(5 R* )- N 5 -(2- 메틸 - 벤조티아졸 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-2-메틸-벤조티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 479.17.
실시예 139:
(5 R* )- N 5 -(2- 페닐 -에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-페닐-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 436.32.
실시예 140:
(5 R* )- N 5 -(4-옥소- 펜틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 416.47.
실시예 141:
(5 R* )- N 5 -(3-(1 H - 이미다졸 -1-일)-프로필)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-1H-이미다졸-1-일-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.32 분; [M+H]+ = 440.36.
실시예 142:
(5 R* )- N 5 -(2- 클로로 -피리미딘-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-2-클로로-피리미딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 444.13.
실시예 143:
(5 R* )- N 5 -(3- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-브로모-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 499.62.
실시예 144:
(5 R* )- N 5 -( 벤조티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-벤조티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 465.18.
실시예 145:
(5 R* )- N 5 -(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-아미노-5-tert-부틸-이속사졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 455.21.
실시예 146:
(5 R* )- N 5 -(3- 메틸 - 벤조[ d ]이소티아졸 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-3-메틸-벤조이소티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 479.19.
실시예 147:
(5 R* )- N 5 -(1 H -인돌-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-1H-인돌로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 447.17.
실시예 148:
(5 R* )- N 5 -(6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-6-플루오로-벤조티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 483.10.
실시예 149:
(5 R* )- N 5 -(2-에틸-부틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-에틸-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 416.28.
실시예 150:
(5 R* )- N 5 -(4-(4- 클로로페닐 )-티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-4-(4-클로로페닐)-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 525.10.
실시예 151:
(5 R* )- N 5 -( 벤조[2,1,3]옥사디아졸 -4-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-아미노-벤조[2,1,3]옥사디아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 450.19.
실시예 152:
(5 R* )- N 5 -(4- tert -부틸-티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-4-tert-부틸-티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 471.19.
실시예 153:
(5 R* )- N 5 -(3- 페닐 -[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-3-페닐-[1,2,4]티아디아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 492.17.
실시예 154:
(5 R* )- N 5 -(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-아미노-6-클로로-벤조티아졸로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 499.01.
실시예 155:
(5 R* )- N 5 -(3-(2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)-프로필)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 503.30.
실시예 156:
(5 R* )- N 5 -(2-(1- 메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 490.19.
실시예 157:
(5 R* )- N 5 -(2-(1 H -인돌-1-일)-에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(1H-인돌-1-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 475.19.
실시예 158:
(5 R* )- N 5 -(2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 466.22.
실시예 159:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-(3,5-디메틸- 피라졸 -1-일)- 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 497.18.
실시예 160:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(5- 페닐 - 이속사졸 -4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-페닐-이속사졸-4-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 518.11.
실시예 161:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 부티릴아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-부티르산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 499.65.
실시예 162:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(2-(2- 클로로 - 페닐 )- 아세틸아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2-클로로-페닐)-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 499.18.
실시예 163:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3- 메톡시 - 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-메톡시-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 433.13.
실시예 164:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-( N , N -디메틸- 아미노카르보닐 )- 프로피오닐 -아미노)- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N,N-디메틸-숙시남산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 474.17.
실시예 165:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(2,2- 디클로로 -1- 메틸 - 시클로프로필카르보닐 )-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 497.04.
실시예 166:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(4- 메톡시카르보닐 - 부타노일 )-아미노]-메틸}-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 펜탄디오산 모노메틸 에스테르로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 475.14.
실시예 167:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-( 펜타노일아미노 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 펜타노산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 431.20.
실시예 168:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)- 아세틸아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 499.54.
실시예 169:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 517.14.
실시예 170:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(3- 아미노카르보닐 - 프로피오닐 )-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 숙시남산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 446.14.
실시예 171:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(4- 메틸 -피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-메틸-니코틴산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 466.20.
실시예 172:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[( 이소부티릴아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부티르산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 417.18.
실시예 173:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[( N -에틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-에틸-피페리딘-4-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 486.20.
실시예 174:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-피리딘-3-일- 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-피리딘-3-일-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 480.16.
실시예 175:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[ N -(3- 메톡시 - 프로피오닐 )- N - 메틸 -아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(메틸-아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-메톡시-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 447.15.
실시예 176:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(2- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 -카르보닐)-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-클로로-3-플루오로-벤조산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 503.04.
실시예 177:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(4- 피롤리딘 -1-일- 부타노일아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-피롤리딘-1-일-부티르산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 486.23.
실시예 178:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(1,5-디메틸-1 H - 피라졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 468.91.
실시예 179:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[( 시클로펜틸 -카르보닐)-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시클로펜탄카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 443.15.
실시예 180:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(2-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 아세틸아미노 )-메틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2-메틸-티아졸-4-일)-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 485.96.
실시예 181:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(2-( N , N -디메틸-아미노)- 아세틸아미노 )-메틸]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 디메틸아미노-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 432.13.
실시예 182:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[ N -(2-(2- 클로로 - 페닐 )-아세틸)- N - 메틸 -아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(메틸-아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (2-클로로-페닐)-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 513.13.
실시예 183:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[ N -(1,5-디메틸-1 H - 피라졸 -3-카르보닐)- N -메틸-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(메틸-아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 483.27.
실시예 184:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(2- 시클로프로필 - 아세틸아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시클로프로필-아세트산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 429.20.
실시예 185:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-(1- 메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)- 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 533.12.
실시예 186:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-1 H -인돌-3-일- 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 518.20.
실시예 187:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[( 부타노일아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 부티르산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 417.45.
실시예 188:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 497.16.
실시예 189:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-[(3- 페닐 - 아크릴로일아미노 )- 메틸 ]-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-페닐-아크릴산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 477.13.
실시예 190:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R* )-6-{[(5- 클로로 -1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-6-(6R*)-(아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 05: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 502.99.
실시예 191:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 01: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 471.17.
실시예 192:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸- 페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 1-(4-아미노-페닐)-에타논으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 450.55.
실시예 193:
(5 R* )- N 5 -(5- 메틸 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 429.17.
실시예 194:
(5 R* )- N 5 -(5-아세틸-티오펜-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 470.48.
실시예 195:
(5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 454.27.
실시예 196:
(5 R )- N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일- 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 02: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 456.18.
실시예 197:
(5 R* )- N 5 -(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-아미노벤조트리플루오라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 01: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 476.13.
실시예 198:
(5 R* )- N 5 -(2-아세틸- 옥사졸 -5-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (0.05 M) 중의 (5R*)-N 5 -(2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 (1.0 당량) 의 용액에 THF (1.5 당량) 중의 TBAF 의 1 M 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석하고, 염수 (3x) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 (5R*)-N 5 -(2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드를 수득하였다. 미정제 물질을 AcCN (0.06 M) 중에 용해시키고, MnO2 (5.5 당량) 로 50 ℃ 에서 처리하였다. 일단 반응이 완료시, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. HPLC 에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS-조건 01: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 455.23.
실시예 199:
(5 R* )- N 5 -(2-(4,5-디메틸-1 H - 이미다졸 -2-일)-에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 브로모페닐 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-브로모-페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 05c: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 483.20.
실시예 200:
(5 R* )- N 5 -(4- 요오도페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-요오도-벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 06: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 547.75.
실시예 201:
(5 R* )- N 5 -(5-(이소-부틸)- 이속사졸 -3-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 1-(5-이소부틸-이속사졸-3-일)-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 06: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 468.89.
실시예 202:
(5 R* )- N 5 -(2- 브로모 -티오펜-4-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-브로모티오펜-4-일)-메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 06: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 506.49.
실시예 203:
(5 R* )- N 5 -(2- 플루오로 -4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 06: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 517.75.
실시예 204:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3-디메틸아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-N,N-디메틸프로판아미드로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 460.11.
실시예 205:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4-아미노-4- 옥소부틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노부탄아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 446.08.
실시예 206:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리디노 -3- 옥소프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 486.11.
실시예 207:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(2-아미노-2- 옥소에틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 J 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 418.04.
실시예 208:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(4-에틸피페라진-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 529.20.
실시예 209:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피페리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피페리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 500.14.
실시예 210:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-( 아제티딘 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(아제티딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 472.12.
실시예 211:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 모르폴리노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-모르폴리노부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 502.19.
실시예 212:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 529.19.
실시예 213:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 515.17.
실시예 214:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -4- 옥소부틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 500.13.
실시예 215:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에탄아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 502.15.
실시예 216:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -((3 R ,6 S )-6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (3R,6S)-6-(피롤리딘-1-일메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 히드로클로라이드로부터 개시되는 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 528.20.
실시예 217:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(4-아세틸-피페라진-1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-일)에타논으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 543.15.
실시예 218:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -( 시스 -4-( 피롤리딘 -1-일- 메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산아민으로부터 개시하여, 일반 절차 L 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 526.25.
실시예 219:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-((3 R )- 플루오로피롤리디노 )부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (R)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 504.18.
실시예 220:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-((3 S )- 플루오로피롤리디노 )부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 504.16.
실시예 221:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(5- 피롤리디노 - 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 500.14.
실시예 222:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(트랜스-4-( 피롤리딘 -1-일- 메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-4-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산아민으로부터 개시하여, 일반 절차 L 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 526.19.
실시예 223:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R* )- N 6 -(3- 메틸아미노 -3- 옥소프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 메틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 446.10.
실시예 224:
(5 R* )- N 5 -(2-아세틸-티아졸-5-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸-5-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 471.25.
실시예 225:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-피롤리딘-1-일-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 K 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 493.09.
실시예 226:
(5 R* )- N 5 -(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,6-디플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 488.26.
실시예 227:
(5 R* )- N 5 -(2,3- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,3-디플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 488.28.
실시예 228:
(5 R* )- N 5 -(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 470.28.
실시예 229:
(5 R* )- N 5 -(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3,5-디플루오로-4-메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 488.29.
실시예 230:
(5 R* )- N 5 -(4- 클로로 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-클로로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 456.24.
실시예 231:
(5 R* )- N 5 -(4- 플루오로 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 440.27.
실시예 232:
(5 R* )- N 5 -(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-트리플루오로메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 506.26.
실시예 233:
(5 R* )- N 5 -(4- 이소프로폭시 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-이소프로폭시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 480.33.
실시예 234:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 -티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (4-브로모티아졸-2-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 507.12.
실시예 235:
(5 R* )- N 5 -(2-아세틸- 옥사졸 -4-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)옥사졸-4-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 455.33.
실시예 236:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 486.17.
실시예 237:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 479.09.
실시예 238:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 495.19.
실시예 239:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 441.06.
실시예 240:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 439.04.
실시예 241:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 446.11.
실시예 242:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 433.07.
실시예 243:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸- 옥사졸 -2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸-2-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 455.23.
실시예 244:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(이소부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 402.18.
실시예 245:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(이소부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 424.06.
실시예 246:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(이소부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 431.12.
실시예 247:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-(1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 504.18.
실시예 248:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(3-(1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 526.05.
실시예 249:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-(1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 533.15.
실시예 250:
(5 R* )- N 5 -(2- 메톡시 - 피리드 -5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 6-메톡시피리딘-3-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 439.27.
실시예 251:
(5 R* )- N 5 -(2- 브로모 -피라진-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-브로모피라진-2-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 488.15.
실시예 252:
(5 R* )- N 5 -(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 477.26.
실시예 253:
(5 R* )- N 5 -(2- 메틸 -피리딘-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 6-메틸피리딘-3-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 423.28.
실시예 254:
(5 R* )- N 5 -( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 벤조[d]옥사졸-6-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 449.26.
실시예 255:
(5 R* )- N 5 -(5- 메틸 - 이속사졸 -3-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 427.25.
실시예 256:
(5 R* )- N 5 -(4- 메틸 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-메틸티아졸-2-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 429.24.
실시예 257:
(5 R* )- N 5 -(5- 트리플루오로메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 484.21.
실시예 258:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 -피리딘-5-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-피롤리디노-부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 487.20.
실시예 259:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(2- 플루오로 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-플루오로에탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 414.02.
실시예 260:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -((2- 이미다졸리딘 -2-온)-1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 480.05.
실시예 261:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 417.14.
실시예 262:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 디에틸아미노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(디에틸아미노)부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 473.30.
실시예 263:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3- 에톡시 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-에톡시-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 461.12.
실시예 264:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3- 피롤리디노 -프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 457.22.
실시예 265:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 508.14.
실시예 266:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-디메틸아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 417.18.
실시예 267:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 431.24.
실시예 268:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸-피페라진으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 486.22.
실시예 269:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -((2- 이미다졸리딘 -2-온)-1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 458.19.
실시예 270:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 디에틸아미노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(디에틸아미노)부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 495.13.
실시예 271:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(2- 플루오로에틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 421.08.
실시예 272:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 디에틸아미노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(디에틸아미노)부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 502.16.
실시예 273:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸-피페라진으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 515.21.
실시예 274:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-디메틸아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 446.16.
실시예 275:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -((2- 이미다졸리딘 -2-온)-1-일-에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 487.12.
실시예 276:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(2- 메톡시 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 426.04.
실시예 277:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 453.10.
실시예 278:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 435.10.
실시예 279:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(1-피롤리디노)부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 489.17.
실시예 280:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모피리드 -2-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모피리드-2-일)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 433.08.
실시예 281:
(5 R )- N 5 -(2- 클로로피리드 -5-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-클로로피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 389.14.
실시예 282:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 464.06.
실시예 283:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모티아졸 -5-일- 메틸 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 453.01.
실시예 284:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 518.13.
실시예 285:
(5 R )- N 5 -(4- 메톡시페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-아미노-아니솔로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 438.25.
실시예 286:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모-벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 500.10.
실시예 287:
(5 R )- N 5 -(4- 메톡시페닐 )-(6 R )- N 6 -(3-히드록실-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
THF (0.09 M) 중의 (5R)-N 5 -(4-메톡시-페닐)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드의 용액을 수성 1 N NaOH (4.0 당량) 로 실온에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거함으로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 385.15.
실시예 288:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 504.13.
실시예 289:
(5 R )- N 5 -(2- 클로로 -피리딘-5-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 443.21.
실시예 290:
(5 R )- N 5 -(4- 메톡시페닐 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-메톡시-페닐)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 384.19.
실시예 291:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 448.11.
실시예 292:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 466.10.
실시예 293:
(5 R )- N 5 -(4- 메톡시페닐 )-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-메톡시-페닐)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 386.20.
실시예 294:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 487.16.
실시예 295:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 504.16.
실시예 296:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-메틸페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 500.14.
실시예 297:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모-3-클로로아닐린으로부터 개시하여, 일반 절차 L 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 520.16.
실시예 298:
(5 R )- N 5 -(2- 클로로 -피리딘-5-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-클로로피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드 및 NH4OH 로부터 개시하여, 일반 절차 M 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 391.15.
실시예 299:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,3-프로판디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 403.18.
실시예 300:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일- 메틸 )-(6 R* )- N 6 -( 피페리딘4 -일- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 443.20.
실시예 301:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(2- 메틸아미노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸에틸렌디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 425.03.
실시예 302:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 453.04.
실시예 303:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4-( 아미노메틸 ) 페닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-(아미노메틸)벤젠으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 487.09.
실시예 304:
(5 R* )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 453.09.
실시예 305:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(2- 메틸아미노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸에틸렌디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 432.18.
실시예 306:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(피페리딘-4-일)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 458.17.
실시예 307:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,3-프로판디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 432.06.
실시예 308:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(3-( 아미노메틸 ) 페닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-3-(아미노메틸)벤젠으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 494.17.
실시예 309:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4-( 아미노메틸 ) 페닐 - 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-(아미노메틸)벤젠으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 494.12.
실시예 310:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-2,2-디메틸-프로필아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 460.13.
실시예 311:
(5 R* )- N 5 -(4- 브로모페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(피페리딘-4-일- 메틸 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 472.16.
실시예 312:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 -티아졸-5-일- 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-브로모-티아졸-5-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 507.13.
실시예 313:
(5 R )- N 5 -(5- 메틸 -피리딘-2-일)-(6 R )- N 6 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판아미드 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 369.19.
실시예 314:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5- 디플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 522.17.
실시예 315:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 522.17.
실시예 316:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3- 디플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 522.14.
실시예 317:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-5-히드록시카르보닐-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 536.12.
실시예 318:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 520.20.
실시예 319:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 478.13.
실시예 320:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4-아미노-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,4-부탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 464.12.
실시예 321:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 518.16.
실시예 322:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 453.05.
실시예 323:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(피페리딘-4-일)-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 451.10.
실시예 324:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(피페리딘-4-일- 메틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(아미노메틸)-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 465.16.
실시예 325:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 , N 6 -(3-( 아미노메틸 )펜탄-1,5- 디일 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 465.07.
실시예 326:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 480.12.
실시예 327:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,3- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 536.17.
실시예 328:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3,5- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 536.12.
실시예 329:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2,5- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 536.22.
실시예 330:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(피페리딘-4-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 453.04.
실시예 331:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(이소부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌-스피로[ 2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 이소부틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.15 분; [M+H]+ = 426.08.
실시예 332:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(4- tert - 부톡시카르보닐 -아미노-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,4-부탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 541.09.
실시예 333:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(5- tert - 부톡시카르보닐 -아미노- 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.20 분; [M+H]+ = 555.12.
실시예 334:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(5-아미노- 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 455.11.
실시예 335:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(4-아미노-부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,4-부탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 441.10.
실시예 336:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 , N 6 -(3-( 아미노메틸 )펜탄-1,5- 디일 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 467.15.
실시예 337:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(피페리딘-4-일- 메틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 467.12.
실시예 338:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-5-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 505.12.
실시예 339:
(5 R* )- N 5 -(4- 아미노부틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 브로모페닐 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스 피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-브로모-페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,4-부탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 432.12.
실시예 340:
(5 R* )- N 5 -(5- 아미노펜틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 브로모페닐 )-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 -스 피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-브로모-페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-1,5-펜탄디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 446.14.
실시예 341:
(5 R* )- N 5 -(2-( 시클로헥센 -1-일)에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(1-시클로헥세닐)에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 440.36.
실시예 342:
(5 R* )- N 5 -(4- tert -부틸- 시클로헥실 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-tert-부틸시클로헥실아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 470.39.
실시예 343:
(5 R* )- N 5 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.35 분; [M+H]+ = 437.27.
실시예 344:
(5 R* )- N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 457.26.
실시예 345:
(5 R* )- N 5 -(4- 트리플루오로메틸 -티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민으로부터 개시하여, 일반 절차 C 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 483.20.
실시예 346:
(5 R* )- N 5 -(2,4,6- 트리플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,4,6-트리플루오로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 476.24.
실시예 347:
(5 R* )- N 5 -(2,4- 디메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,4-디메틸벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.649 분; [M+H]+ = 450.31.
실시예 348:
(5 R* )- N 5 -[(2-아세틸-티아졸-4-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-아세틸-티아졸-4-일)-메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 471.23.
실시예 349:
(5 R* )- N 5 -(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-클로로-2-플루오로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 474.23.
실시예 350:
(5 R* )- N 5 -(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4-메틸-옥사졸-2-일)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 413.25.
실시예 351:
(5 R* )- N 5 -[(5-아세틸-티아졸-2-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티아졸-2-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 471.23.
실시예 352:
(5 R* )- N 5 -(3- 아세틸페닐 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 1-(3-아미노페닐)에타논으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 450.28.
실시예 353:
(5 R* )- N 5 -(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-브로모-4-플루오로벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 518.18.
실시예 354:
(5 R* )- N 5 -(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-브로모-4-플루오로벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 518.21.
실시예 355:
(5 R* )- N 5 -(2,3,5- 트리플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,3,5-트리플루오로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 476.26.
실시예 356:
(5 R* )- N 5 -[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 428.26.
실시예 357:
(5 R* )- N 5 -(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 508.25.
실시예 358:
(5 R* )- N 5 -(3,5- 디메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3,5-디메틸벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 450.31.
실시예 359:
(5 R* )- N 5 -(3- 아세틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 G 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 464.28.
실시예 360:
(5 R* )- N 5 -(3- 디플루오로메톡시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-(디플루오로메톡시)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 488.27.
실시예 361:
(5 R* )- N 5 -[(2- 메톡시피리딘 -4-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 453.25.
실시예 362:
(5 R* )- N 5 -(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 508.27.
실시예 363:
(5 R* )- N 5 -(4- 아세틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 1-(4-(아미노메틸)페닐)에타논으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 464.24.
실시예 364:
(5 R* )- N 5 -(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 524.22.
실시예 365:
(5 R* )- N 5 -(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 508.24.
실시예 366:
(5 R* )- N 5 -(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 508.26.
실시예 367:
(5 R* )- N 5 -[(2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 491.18.
실시예 368:
(5 R* )- N 5 -(2,5- 디메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,5-디메틸벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 450.30.
실시예 369:
(5 R* )- N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-6-에톡시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 443.25.
실시예 370:
(5 R* )- N 5 -(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-메톡시-5-메틸페닐)메탄아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 466.32.
실시예 371:
(5 R* )- N 5 -(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-클로로-3,6-디플루오로벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 492.20.
실시예 372:
(5 R* )- N 5 -(2- 이소프로폭시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 (2-이소프로폭시페닐)메탄아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 480.31.
실시예 373:
(5 R* )- N 5 -(2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메틸페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 A 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 488.27.
실시예 374:
(5 R* )- N 5 -(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 486.24.
실시예 375:
(5 R* )- N 5 -(3,4- 디메톡시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3,4-디메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 482.32.
실시예 376:
(5 R* )- N 5 -(2,4- 디메톡시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,4-디메톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 482.30.
실시예 377:
(5 R* )- N 5 -(2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 496.30.
실시예 378:
(5 R* )- N 5 -(2-(4- 메톡시페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 466.32.
실시예 379:
(5 R* )- N 5 -(2-(4- 브로모페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-브로모펜에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 514.23.
실시예 380:
(5 R* )- N 5 -(2-(3,4- 디메틸페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3,4-디메틸펜에틸아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 464.28.
실시예 381:
(5 R* )- N 5 -(2-(4- 메틸페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2-(p-톨릴)에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 450.33.
실시예 382:
(5 R* )- N 5 -(2-(4- 플루오로페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-플루오로펜에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 454.29.
실시예 383:
(5 R* )- N 5 -(2-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 480.28.
실시예 384:
(5 R* )- N 5 -(2-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 3-브로모-4-메톡시펜에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 544.22.
실시예 385:
(5 R* )- N 5 -(2-(2,4- 디메틸페닐 )에틸)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 2,4-디메틸펜에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 464.32.
실시예 386:
(5 R* )- N 5 -(4- 에톡시페닐 - 메틸 )-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 4-에톡시벤질아민으로부터 개시하여, 일반 절차 N 을 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 466.32.
실시예 387:
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 470.25.
실시예 388:
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-디메틸아미노-에틸아민으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 416.21.
실시예 389:
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 450.21.
실시예 390:
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -(2-(4- 아미노술포닐 - 페닐 )-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(2-아미노에틸)벤젠 술폰아미드로부터 개시하여, 일반 절차 D 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 528.16.
실시예 391:
(5 R )- N 5 -(2-(2,4- 디클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 504.22.
실시예 392:
(5 R )- N 5 -(2-(4- 클로로페닐 )에틸)-(6 R )- N 6 -( N - 이소펜틸 -피페리딘-4-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 498.30.
실시예 393:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3,5- 디플루오로페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 522.13.
실시예 394:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -티아졸-2-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
불활성 분위기 (N2) 하의 자석 교반 막대기가 구비된 열 건조된 둥근-바닥 플라스크 중에, THF (0.3 M) 중의 리튬 디-이소프로필아미드 (3.4 당량) 의 신선하게 제조된 용액에 (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드의 0.1 M 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물 (3.0 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. FC 에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 493.15.
실시예 395:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 554.16.
실시예 396:
(5 R* )- N 5 -[(4-아세틸-티아졸-2-일) 메틸 ]-(6 R* )- N 6 -(2- 메틸아미노 -에틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R*)-N 5 -[(4-아세틸-티아졸-2-일)메틸]-(6R*)-6-히드록시카르보닐-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸에틸렌디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 B 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 403.19.
실시예 397:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(2,5- 디메틸피롤리딘 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 514.19.
실시예 398:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-( 피롤리딘 -1-일) 펜틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 500.16.
실시예 399:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(3- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 504.15.
실시예 400:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 530.20.
실시예 401:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 포르메이트 염:
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 E 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 522.14.
실시예 402:
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-5-일)-(6 R )- N 6 -(4- 피롤리디노 -부틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민으로부터 개시하여, 일반 절차 F 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 507.17.
실시예 403:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(2- 히드록시에틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 에탄올아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 414.03.
실시예 404:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(3-히드록시프로필)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노프로판-1-올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 428.03.
실시예 405:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(4- 히드록시부틸 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-아미노부탄-1-올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 442.06.
실시예 406:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(2- 메틸 -3- 히드록시프로프 -2-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 442.06.
실시예 407:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(2-(2- 히드록시에톡시 )에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 458.05.
실시예 408:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(4-히드록시- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-4-아미노-시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 468.06.
실시예 409:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -[(1-히드록시- 시클로헥실 ) 메틸 ]-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-아미노메틸-1-시클로헥산올 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 482.08.
실시예 410:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(트랜스-4-( 히드록시메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (트랜스-4-아미노시클로헥실)메탄올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 482.09.
실시예 411:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -( 시스 -4-( 히드록시메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (시스-4-아미노시클로헥실)메탄올로부터 개시하여, 일반 절차 I 를 따름.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 482.08.
실시예 412:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -( 피롤리딘 -3-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 439.41.
실시예 413:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(2-( N - 메틸아미노 )-에틸)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸에틸렌디아민으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 427.16.
실시예 414:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(3-( N - 메틸아미노 )-프로필)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 N-(3-아미노프로필)-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 441.16.
실시예 415:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -(피페리딘-3-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tRR = 0.61 분; [M+H]+ = 453.20.
실시예 416:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -[( 피롤리딘 -2-일)- 메틸 ]-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 453.20.
실시예 417:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -[(피페리딘-2-일)- 메틸 ]-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-아미노메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 467.23.
실시예 418:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -[(피페리딘-3-일)- 메틸 ]-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 467.22.
실시예 419:
(5 R )- N 5 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-(6 R )- N 6 -( 아제티딘 -3-일)-(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘으로부터 개시하여, 일반 절차 I 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 425.15.
실시예 420:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -( 시스 -4-( 아미노메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 ((시스-4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트로부터 개시하여, 일반 절차 L 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07b: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 472.07.
실시예 421:
(5 R )- N 5 -(4- 브로모페닐 )-(6 R )- N 6 -(트랜스-4-( 아미노메틸 )- 시클로헥실 )-(4 S ,7 R )-[4,7-에테닐렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 ((트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트로부터 개시하여, 일반 절차 L 이후 H 를 따름.
LC-MS-조건 07b: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 472.09.
실시예 422:
(5 R* )- N 5 -(2- 트리플루오로메틸 -피리딘-5-일)-(6 R* )- N 6 -(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-(4 S* ,7 R* )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5,6- 디카르복사미드 , 히드로클로라이드 :
(5R*)-5-히드록시카르보닐-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-6-카르복사미드 및 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 개시하여, 일반 절차 B 를 따름.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 477.20.
II 생물학적 검정법
시험관내 검정
식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 및 FPRL2 아고니스트 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정한다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
재조합 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 컨플루언시 (confluency) 로 성장시켰다. 세포를 배양 접시로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용해 분리시키고, 1,000 rpm 으로 실온에서 5 분 동안 검정 완충액 (AB; 동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 Phemol Red 가 없는 DMEM (Gibco, 11880-028)) 중에서 원심분리하여 수합하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 로 보충된 AB 중 37 ℃ 에서 5% CO2 하 60 분 인큐베이션 후, 세포를 세정하고 AB 중에 재현탁시켰다. 이후, 상기를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에, 웰 당 70 μl 내 50,000 개의 세포로 파종하고, 1 분 동안 1,000 rpm 으로 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 만들고, 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 AB 중에서 일련 희석하였다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 을 참조 아고니스트로서 사용하였다. FLIPR384 또는 FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침서에 따라, 목적하는 최종 농도를 수득하기 위해 검정 완충액 중에서 실험 전에 DMSO 중 10 mM 로 용해하고 희석시킨 시험 화합물 4 μl 를 첨가하여 작동시켰다. lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물을 첨가하기 전후의 형광 변화를 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준 수준 초과의 방출 피크 값은 기준선 감산 후 이출하였다 (export). 상기 값을 기준선 값의 감산 후 (AB 첨가) 고-수준 대조군 (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화하였다.
재조합 인간 FPRL2 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hFPRL2-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 컨플루언시로 성장시켰다. 세포를 배양 접시로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용해 분리시키고, 1,000 rpm 으로 실온에서 5 분 동안 검정 완충액 (AB; 동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 Phemol Red 가 없는 DMEM (Gibco, 11880-028)) 중에서 원심분리하여 수합하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 로 보충된 AB 중 37 ℃ 에서 5% CO2 하 60 분 인큐베이션 후, 세포를 세정하고 AB 중에 재현탁시켰다. 이후, 상기를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에, 웰 당 70 μl 내 50,000 개의 세포로 파종하고, 1 분 동안 1,000 rpm 으로 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 만들고, 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 AB 중에서 일련 희석하였다. Gly14-휴마닌 (위치 14 에서 세린이 글리신에 의해 대체되는 휴마닌 펩티드, Phoenix Peptides) 을 참조 아고니스트로서 사용하였다. FLIPR384 또는 FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침서에 따라, 목적하는 최종 농도를 수득하기 위해 검정 완충액 중에서 실험 전에 DMSO 중 10 mM 로 용해하고 희석시킨 시험 화합물 4 μl 를 첨가하여 작동시켰다. lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물을 첨가하기 전후의 형광 변화를 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준 수준 초과의 방출 피크 값은 기준선 감산 후 이출하였다. 상기 값을 기준선 값의 감산 후 (AB 첨가) 고-수준 대조군 (GLY14-휴마닌 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화하였다.
예시된 화합물의 아고니스트성 활성이 표 1 에 나타나 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029

Claims (15)

  1. 하기식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00030

    [식 중,
    W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
    Y 는 결합 또는 (C1-C4)알칸디일기를 나타내고, R 1 은 하기를 나타내거나:
    ● 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐, (C1-C2)플루오로알킬, (C1-C2)플루오로알콕시, 니트로, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐은 미치환되거나 또는 할로겐으로 모노-치환됨); 또는
    ● 벤조[d][1,3]디옥솔릴; 또는
    ● 아릴옥시; 또는
    ● 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐-기 (상기 기는 독립적으로 미치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 모노-치환됨); 또는
    ● (C1-C2)알킬-카르보닐; 또는
    ● (C1-C4)알콕시-카르보닐;
    또는 Y 는 R 1 과 함께 (C4-C6)알킬기 또는 아미노-(C4-C6)알킬기를 나타내고;
    Z 는 -C(O)NR3-* 또는 -CH2NR4C(O)-* 를 나타내며,
    이때 별표는 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
    R 2 는 하기를 나타내고:
    ● (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시, 히드록시-메틸, R5R6N-CH2-, 헤테로시클릴-메틸 또는 -CONH2 로 모노-치환됨); 또는
    ● (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알콕시-카르보닐, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
    ● (C1-C6)알킬 (상기는 하기로 모노-치환됨:
    ◇ (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 미치환되거나 또는 -NR5R6 또는 히드록시로 모노-치환됨);
    ◇ 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알킬-카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되고/되거나 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
    ◇ 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NHR9, -SO2NH2 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)); 또는
    ● (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
    ● 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐로 모노-치환되거나 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
    ● 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
    ● 1-카르바모일-2-페닐-에틸, 1-메톡시메틸-2-페닐-에틸, 2-모르폴리노-2-페닐-에틸, 2-페닐-비닐, 2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필로 선택되는 기;
    R 3 은 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내거나; 또는
    R 2 및 R 3 은 이들을 갖는 질소와 함께 5 내지 7 원의 고리를 형성하며, 상기 고리는 아미노-(C1-C4)알킬로 치환되고;
    R 4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R 5 는 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
    R 6 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    R 7 및 R 8 은 이들을 갖는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    R 9 는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    W 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
    Y 가 결합을 나타내고;
    R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내며,
    이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하고;
    R 2 가 하기를 나타내고:
    ● (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
    ● (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NH2 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
    ● (C1-C5)알킬 (상기는 하기로 모노-치환됨:
    ◇ 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴는 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
    ◇ 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨)); 또는
    ● (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환됨); 또는
    ● 헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨);
    R 3 이 수소, (C1-C3)알킬 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
    R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고;
    R 6 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 결합을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 아릴- 또는 헤테로아릴-기를 나타내며, 상기 기가 독립적으로 미치환 또는 모노-치환되며, 상기 치환기가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알킬-카르보닐 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 -C(O)NR3-* 을 나타내며, 이때 상기 별표가 R 2 에 연결된 결합을 지시하는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있이서, R 2 가 하기를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (C3-C6)시클로알킬 (상기는 미치환되거나 또는 히드록시 또는 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨); 또는
    (C1-C6)알킬 (상기는 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NH2 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기는 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택됨); 또는
    (C1-C5)알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴은 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환됨); 또는
    (C1-C5)알킬 (상기는 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기는 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는
    (C3-C5)플루오로알킬 (상기는 헤테로시클릴로 모노-치환됨); 또는
    헤테로시클릴 (상기는 미치환되거나 또는 탄소 원자에서 피롤리딘-1-일-메틸로 모노-치환됨).
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있이서, R 2 가 (C1-C6)알킬을 나타내며, 상기가 미치환되거나 또는 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 히드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)NR7R8 또는 임의로 모노-치환된 (C1-C4)알콕시로 모노-치환되며, 상기 치환기가 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 (C1-C5)알킬을 나타내며, 상기가 헤테로시클릴로 모노-치환되며, 상기 헤테로시클릴이 미치환되거나 또는 질소 원자에서 메틸 또는 에틸로 모노-치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 독립적으로 불소, 메틸 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 (C1-C4)알킬을 나타내며, 상기가 아릴- 또는 헤테로아릴-기로 모노-치환되며, 상기 기가 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 상기 치환기가 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-이소-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-N,N-디메틸-아미노-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -((3-아미노메틸-페닐)-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피페리디닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피롤리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-(N,N-디에틸-아미노)-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-카르바모일-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-에톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피롤리디닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2,2-트리플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(N-메틸-아미노)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-테트라히드로푸라닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-히드록시-시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-에틸술파닐-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-(N,N-디에틸-아미노)-펜트-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-히드록시-프로프-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-이미다졸리딘-2-온-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-메톡시-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-히드록시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 ,N 6 -비스-(2-메톡시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시아노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-피라졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(4-아미노메틸-페닐)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -에틸-N 6 -(2-디에틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-이미다졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -([1,4]-디옥산-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-히드록시-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -메틸-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-tert-부톡시카르보닐-아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(푸란-3-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-디메틸-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메틸-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2S)-1-히드록시-4-메틸-펜트-2-일]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(메톡시-카르보닐)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4-아미노술포닐-페닐)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 ,N 6 -비스-(2-메톡시-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-1-카르바모일-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-디에틸-아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-tert-부톡시카르보닐-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-피리딘-2-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-N-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-페닐-1H-피라졸-5-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-페닐-2-모르폴리노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디에틸-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-모르폴리노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-카르바모일-시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(1-피페리딘-1-일-프로판-1-온-2-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-벤질-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -메틸-N 6 -헥실-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3,3-디메틸-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-메틸-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-모르폴리노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -{[(3-N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-페닐]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -프로필-N 6 -(시클로프로필메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로헥실)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-1-카르바모일-2-페닐-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2S)-3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(4-N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸-페닐)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(1S)-2-메톡시-1-벤질-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-카르바모일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(테트라히드로푸란-2-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -[(2-이미다졸리딘-2-온-1-일)-에틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(시클로프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-히드록시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(5-(디메틸-아미노)-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-브로모피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(벤조티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -펜틸-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(4-메틸-페닐)-메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-메톡시카르보닐-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(시클로헥실-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-메틸-시클로헥스-1-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-옥소-헥실)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-니트로-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-클로로-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-시아노-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(푸란-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(1-(4-브로모페닐)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메톡시페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-페녹시-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-메틸-부틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -부틸-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-메틸-푸란-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-페닐-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-옥소-펜틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-클로로-피리미딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-메틸-벤조[d]이소티아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(1H-인돌-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-에틸-부틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-(4-클로로페닐)-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-프로필)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(1H-인돌-1-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(2-메톡시-페닐)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(5-페닐-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-부티릴아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2-클로로-페닐)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-메톡시-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(N,N-디메틸-아미노카르보닐)-프로피오닐-아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(4-메톡시카르보닐-부타노일)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-(펜타노일아미노-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(3-아미노카르보닐-프로피오닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(4-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(이소부티릴아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(N-에틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(3-메톡시-프로피오닐)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(2-클로로-3-플루오로-페닐-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(4-피롤리딘-1-일-부타노일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(시클로펜틸-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(2-메틸-티아졸-4-일)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-(N,N-디메틸-아미노)-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-클로로-페닐)-아세틸)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-N-메틸-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(2-시클로프로필-아세틸아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-1H-인돌-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(부타노일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-[(3-페닐-아크릴로일아미노)-메틸]-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R*)-6-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-아세틸-티오펜-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-아세틸-푸란-2-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메틸-페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-아세틸-옥사졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-요오도페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-(이소-부틸)-이속사졸-3-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-브로모-티오펜-4-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드; 및
    (5R*)-N 5 -(2-플루오로-4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(4-아미노-4-옥소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리디노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(2-아미노-2-옥소에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피페리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(아제티딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-모르폴리노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-메틸-피페라진-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-4-옥소부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -((3R,6S)-6-(피롤리딘-1-일메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(4-아세틸-피페라진-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(시스-4-(피롤리딘-1-일-메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-((3R)-플루오로피롤리디노)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-((3S)-플루오로피롤리디노)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(5-피롤리디노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(피롤리딘-1-일-메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R*)-N 6 -(3-메틸아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-아세틸-티아졸-5-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-클로로-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-플루오로-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메톡시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-이소프로폭시-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-아세틸-옥사졸-4-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-옥사졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(이소부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모-페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(1H-벤이미다졸-2-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-메톡시-피리드-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-브로모-피라진-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-메틸-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(벤조[d]옥사졸-6-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-메틸-이속사졸-3-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-에톡시-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-피롤리디노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-플루오로에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-디에틸아미노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -((2-이미다졸리딘-2-온)-1-일-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-메톡시-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(3-디메틸아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모피리드-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-클로로피리드-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모티아졸-5-일-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-히드록실-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-메톡시페닐)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-피리딘-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-메틸페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3-클로로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-클로로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(3-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-(아미노메틸)페닐-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(2,2-디메틸-3-아미노-프로필)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모-티아졸-5-일-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-메틸-피리딘-2-일)-(6R)-N 6 -(3-아미노-3-옥소프로필)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,6-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 ,N 6 -(3-(아미노메틸)펜탄-1,5-디일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,3-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-2,5-디플루오로페닐-메틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(이소부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-tert-부톡시카르보닐-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-tert-부톡시카르보닐-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(5-아미노-펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-아미노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 ,N 6 -(3-(아미노메틸)펜탄-1,5-디일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-4-일-메틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아미노부틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(5-아미노펜틸)-(6R*)-N 6 -(4-브로모페닐)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(시클로헥센-1-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-tert-부틸-시클로헥실)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,4,6-트리플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,4-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(2-아세틸-티아졸-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-클로로-2-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-메틸-옥사졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(5-아세틸-티아졸-2-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-아세틸페닐)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-브로모-4-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-브로모-4-플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,3,5-트리플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3,5-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-아세틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-디플루오로메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-아세틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,5-디메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-메톡시-5-메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-클로로-3,6-디플루오로페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-이소프로폭시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3-클로로-4-메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(3,4-디메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2,4-디메톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(4-메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(4-브로모페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(3,4-디메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(4-메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(4-플루오로페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(2-(2,4-디메틸페닐)에틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -(4-에톡시페닐-메틸)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-디메틸아미노-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(2-(4-아미노술포닐-페닐)-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-(4-클로로페닐)에틸)-(6R)-N 6 -(N-이소펜틸-피페리딘-4-일)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R*)-N 5 -[(4-아세틸-티아졸-2-일)메틸]-(6R*)-N 6 -(2-메틸아미노-에틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(피롤리딘-1-일)펜틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부틸)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(2-브로모-3-플루오로-피리딘-5-일)-(6R)-N 6 -(4-피롤리디노-부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-히드록시에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-히드록시프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-히드록시부틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-메틸-3-히드록시프로프-2-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(4-히드록시-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(1-히드록시-시클로헥실)메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(히드록시메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(시스-4-(히드록시메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피롤리딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(2-(N-메틸아미노)-에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(3-(N-메틸아미노)-프로필)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(피페리딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피롤리딘-2-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피페리딘-2-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -[(피페리딘-3-일)-메틸]-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(5-브로모티아졸-2-일)-(6R)-N 6 -(아제티딘-3-일)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(시스-4-(아미노메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드;
    (5R)-N 5 -(4-브로모페닐)-(6R)-N 6 -(트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥실)-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드; 및
    (5R*)-N 5 -(2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일)-(6R*)-N 6 -(4-피롤리딘-1-일-부틸)-(4S*,7R*)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드.
  12. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한; 및 면역 반응의 조절을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개된 질환 및 아밀로이드-매개된 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한; 및 면역 반응의 조절을 위한, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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