ES2431298T3 - Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2 - Google Patents

Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2 Download PDF

Info

Publication number
ES2431298T3
ES2431298T3 ES10723342T ES10723342T ES2431298T3 ES 2431298 T3 ES2431298 T3 ES 2431298T3 ES 10723342 T ES10723342 T ES 10723342T ES 10723342 T ES10723342 T ES 10723342T ES 2431298 T3 ES2431298 T3 ES 2431298T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
heptan
spiro
ethenylene
dicarboxamide
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10723342T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Bur
Olivier Corminboeuf
Sylvaine Cren
Corinna Grisostomi
Xavier Leroy
Sylvia Richard-Bildstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2431298T3 publication Critical patent/ES2431298T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que W representa -CH2CH2- o -CH>=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4) y R1 representa - un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, otri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituidopor halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno; o - benzo[d][1,3]dioxolilo; o - ariloxilo; o - un grupo ciclohexilo o un grupo ciclohexenil-, grupos que de manera independiente están nosustituidos o mono-sustituidos con alquilo(C1-C4); o - alquil(C1-C2)-carbonilo; o - alcoxi(C1-C4)-carbonilo; o Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6) o un grupo amino-alquilo(C4-C6); Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*, 20 en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2.

Description

Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2
La presente invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados, incluidos procedimientos para la 5 preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula (I), y especialmente a su uso como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2.
ALXR (también conocido como receptor de la lipoxina A4, FPRL1, FPR2; divulgado en el documento WO2003/082314 como la secuencia de nucleótidos SEC ID N°: 1 y como la secuencia de aminoácidos SEC ID N°: 2) es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Se ha encontrado que el ALXR participa en la 10 movilización del calcio en respuesta a una concentración alta del péptido formil-metionina-leucil-fenilalanina. Más aún, se ha encontrado que un metabolito lípido, la lipoxina A4 (LXA4), y sus análogos, se unen al ALXR con elevada afinidad y aumenta la producción de ácido araquidónico y la activación de la proteína G en células transfectadas con ALXR (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Los efectos de la LXA4 se han evaluado en diversos modelos animales de enfermedades; y se ha demostrado que la LXA4 tiene una potente actividad antiinflamatoria y 15 pro-resolución. Los modelos de enfermedades en los cuales la LXA4, o sus derivados, o sus análogos estables, han demostrado actividades in vivo son, por ejemplo, inflamación dérmica, saco de aire dorsal, lesión por isquemia/reperfusión, peritonitis, colitis, nefritis mesangioproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis quística, sepsis, lesión en la córnea, angiogénesis, periodontitis, hiperalgesia inducida por carragenina, y enfermedad injerto contra huésped (EICH) (Schwab y Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). También se ha identificado al 20 ALXR como un receptor funcional de diversos péptidos, incluyendo un fragmento de la proteína prión, un péptido derivado de la gp120 de la cepa (VIH)-1LAI virus de la inmunodeficiencia humana, y amiloide-beta 1-42 (Ab42) (para una recapitulación, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), y se ha sugerido que participa en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA) en diversas formas cruciales (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). La activación del ALXR en macrófagos y en células microglíales inicia una cascada de señalización mediada por la 25 proteína G, la que incrementa la migración direccional de las células, la fagocitosis y la liberación de mediadores. Estos acontecimientos pueden explicar el reclutamiento de células mononucleares en la cercanía de las placas seniles en las áreas enfermas del cerebro con EA en el cual se sobreproduce y acumula Ab42. A pesar de que la acumulación de leucocitos en los sitios de lesión tisular se puede considerar una respuesta innata del huésped dirigida a la eliminación de agentes nocivos, los fagotitos mononucleares activados también liberan una diversidad 30 de sustancias, tales como aniones superóxido, que pueden ser tóxicas para las neuronas. De esta manera, el ALXR puede participar en las respuestas proinflamatorias provocadas por Ab42 en el cerebro con EA y exacerba la progresión de la enfermedad. También se ha informado de que la humanina (HN), un péptido con capacidades neuroprotectoras, comparte el ALXR con Ab42 en los fagotitos mononucleares y en líneas celulares neuronales, y se ha sugerido que la actividad neuro-protectora de la HN puede atribuirse a su ocupación competitiva del ALXR (Ying
35 et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
El FPRL2 (también receptor de tipo formil-péptido 2, FPR3; divulgado en el documenyo US2006/0078559 como la secuencia SEC ID N°: 1 y como la secuencia de aminoácidos SEC ID N°: 2) es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. El ARNm del FPRL2 ha sido detectado en diversos tejidos, incluyendo el corazón, la aorta, venas, el bazo, los pulmones, la tráquea, el hígado, el páncreas, la glándula suprarrenal, el cuello 40 uterino, el recto, el intestino delgado, inflamación crónica del íleon, la placenta, la médula espinal, los ganglios linfáticos, los ganglios de la raíz dorsal, la protuberancia, las meninges cerebrales, la circunvolución postcentral, el lóbulo central del cerebro con Alzheimer y el tumor de mamas. El FPRL2 se expresa en los monocitos humanos, los macrófagos, las células dendríticas mieloides, las células dendríticas plasmocitoides, los eosinófilos, pero no en los neutrófilos (Migeotte et al, J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89; Devosee et al., J. Immunol., 2009, 4974-4984). Se ha 45 encontrado que la humanina y sus análogos se unen a FPRL2 con una alta afinidad (Harada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 324, 255-261). Se ha encontrado que la humanina protege a las células neuronales de varios ataques tóxicos. Esto incluye neurotoxicidad mediada por tres genes mutantes que causan FAD así como Abeta (Hashimoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283, 460-468). También se ha informado que la humanina tiene actividad protectora de las neuronas contra de la falta de suero (Takahashi et al., Neuroreport, 2002, 50 13, 903-907) y en contra de muerte excitotóxica (Caricasole et al., FASEB J., 2002, 1331-1333). También se ha demostrado que la humanina rescata neuronas corticales de la apoptosis inducida por el péptido-prión. Además se ha demostrado que la humanina mejora las las alteraciones del aprendizaje y de la memoria en ratones, poniendo de esta manera en evidencia su utilidad como un agente beneficioso para la prevención o el tratamiento de las alteraciones de aprendizaje o de la memoria (Mamiya et al., 2001, Br. J. Pharmacol., 134, 1597-1599). También se 55 ha demostrado que la humanina protege a las células musculares y rescata las células de músculo liso cerebrovascuar de la toxicidad inducida por Abeta. Más aún, se ha encontrado que FPRL2 reconoce F2L, un polipéptido de la proteína de unión al grupo hemo (HBP) (Migeotte et al., US2006/0078559). Migeotte et al. (J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89) han sugerido que la F2L podría liberarse de la HBP después del sufrimiento celular o de la muerte celular. De ahí en adelante, esta molécula podría participar en el reclutamiento de monocitos y células 60 dendríticas mediante el FPRL2. Las células dendríticas inmaduras y maduras (iDC y mDC, respectivamente) migran a diferentes sitios anatómicos, por ejemplo, sitios de depósito de antígeno (Ag) y órganos linfoides secundarios, respectivamente, para cumplir sus funciones en la inducción de las respuestas inmunitarias primarias específicas de Ag. El patrón de tráfico de iDC y de mDC está basado en su expresión de receptores quimiotácticos funcionales y en
la expresión in vivo en los sitios mismos de los ligandos correspondientes, incluyendo quimioquinas y/o quimioatrayentes clásicos. El FPRL2 expresado por las CD debe ser funcional y participar en el efecto de algunos ligandos conocidos en las CD, lo que sugiere que la interacción del FPRL2 y sus ligandos endógenos pueden estar involucrados en la regulación del tráfico de las CD durante la captación y el procesamiento del Ag en la periferia así 5 como en la fase de estimulación de las células T de las respuestas inmunitarias. Kang et al. (J. Immunol, 2005, 175, 685-692) han demostrado que los ligandos FPRL2, el péptido Hp(2-20) derivado de Helicobacter pilori y F2L, inhibe la producción de IL-12 en DC derivado de monocitos (MoDC) inducida por LPS, apoyando la noción de que FPRL2 participa en la inhibición de la maduración de MoDC por LPS. Por lo tanto, el FPRL2 podía estar involucrado en el inicio de una diversidad de enfermedades inflamatorias basadas en la muerte celular y podría representar un
10 objetivo atractivo para los enfoques terapéuticos.
Las propiedades biológicas de los agonistas del ALXR incluyen, pero no están limitadas a, migración//activación de células monocitos/macrófagos/microglía/dendríticas, migración/activación de neutrófilos, regulación de la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos, regulación de la inflamación, regulación de la producción y/o liberación de citocinas, regulación de la producción y/o liberación de mediadores proinflamatorios, regulación de la reacción
15 inmunitaria.
Las propiedades biológicas de los agonistas de FPRL2 incluyen, pero no están limitadas a, migración/activación de monocitos/macrófagos/microglía, regulación de la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos, maduración y migración de células dendríticas, regulación de la inflamación, regulación de la producción y/o liberación de citocinas, regulación de la producción y/o liberación de mediadores proinflamatorios, regulación de la reacción
20 inmunitaria.
La presente invención proporciona derivados de espiro[2.4]heptano puenteados, que son agonistas no peptídicos de los receptores de ALX y/o FPRL2 humanos. Los diferentes derivados de espiro[2.4]heptano puenteados se han divulgado en el documento WO9502587. Los compuestos son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación del receptor de ALX y/o FPRL2 tales como enfermedades
25 inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, trastornos alérgicos, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por prión, y trastornos mediados por amiloide (especialmente la enfermedad de Alzheimer); de manera adicional son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y para la modulación de respuestas inmunitarias (especialmente las producidas mediante vacunación).
30 A continuación en el presente documento se presentan diversas realizaciones de la invención: 1) La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
H
(I) en la que 35 W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4)y R1 representa ! un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1
40 C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno; o
! benzo[d][1,3]dioxolilo; o
! ariloxilo; o
! un grupo ciclohexilo o ciclohexenilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos o
mono-sustituidos con alquilo(C1-C4); o
! alquil(C1-C2)-carbonilo; o ! alcoxi(C1-C4)-carbonilo;
o Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6) o un grupo aminoalquilo-(C4-C6); Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*,
5 en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2; R2 representa
! cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo, hidroxi-metilo, R5R6N-CH2-, heterociclilometilo o -CONH2; o
! alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), 10 alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o
! alquilo(C1-C6) (preferentemente alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido
∀ con cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo que está no sustituido o mono-sustituido con -NR5R6 o hidroxilo;
15 ∀ con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo o terc-butoxicarbonilo, y/o mono-o disustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2); o
∀ con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no 20 sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera
independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo; o ! fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido (preferido) o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno y alquilo(C1-C4); o
25 ! heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6),
bencilo o terc-butoxicarbonilo o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo; o ! un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo; o
30 ! un grupo seleccionado de entre 1-carbamoil-2-fenil-etilo, 1-metoximetil-2-fenil-etilo, 2-morfolin-2fenil-etilo, 2-fenil-vinilo, 2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilo;
R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; o R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de 5 a 7 miembros, anillo que está sustituido con amino-alquilo(C1-C4);
35 R4 representa hidrógeno o metilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3)o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3); R7 y R8 representan de manera independiente uno de otro hidrógeno o metilo; o R7 y R8 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo pirrolidina o piperidina; y
40 R9 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. Para evitar toda duda, el término “Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a
R2” significa que el resto R2 está unido al átomo de nitrógeno de la fracción amida. La configuración de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) es tal que el sustituyente R1-Y
NH-C(O)-está relativamente próximo al grupo W (posición endo), mientras que el sustituyente R2-Z-está en una proximidad relativa a la fracción ciclopropilo (posición exo).
La fórmula I comprende compuestos de fórmula ISt1 y de fórmula ISt2 y mezclas de los mismos.
R2
(R)(R)
HZ Z
HW (S)
W R2 Y
H (S)
R1
(S) (R)
ON Y HH
R1
ON H
(ISt2)(ISt1) (4R,5S,6S,7S)(4S,5R,6R,7R)
Para evitar cualquier duda, los compuestos de fórmula (I) se denominan en analogía con los siguientes ejemplos:
una mezcla de enantiómeros de estructura
Br se denomina (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; 10 el estereoisómero puro de estructura
O
(R)(R)
(R)
N
NH
H
(S)
H O NH
O
O
se denomina (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; y una mezcla de enantiómeros de estructura
O NH
O
N
H
NN
H
H
Br
se denomina (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida.
5 Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos
o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la configuración (Z)-o (E)-salvo que se indique otra cosa. Por lo tanto Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la técnica.
10 Los siguientes párrafos proporcionan definiciones para las diversas fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y estas definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de esta especificación y de las reivindicaciones salvo que otra definición expresamente presentada provea un sentido más amplio o más restrictivo.
El término “alquilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o
15 ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “(Cx-Cy)alquilo” (siendo x e y cada uno un entero), se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo(C1-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tercbutilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido según
20 se defina explícitamente.
En el caso de que un grupo alquilo(C1-C4) sea un sustituyente de un grupo arilo, de un grupo heteroarilo o de un grupo heterociclilo, el término “alquilo(C1-C4)” significa grupos alquilo(C1-C4) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo. Los preferidos son metilo, etilo e iso-butilo, y el más preferido es metilo.
25 En el caso en que un grupo alquilo(C1-C6) sea un sustituyente de un grupo heterociclilo, el término “alquilo(C1-C6)” significa grupos alquilo(C1-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son metilo, etilo y 3-metil-but-1-ilo. El más preferido es 3-metil-but-1-ilo.
En el caso en que un grupo alquilo(C1-C4) sea un sustituyente de un grupo ciclohexilo o de un grupo ciclohexenilo, el
30 término “alquilo(C1-C4)” significa grupos alquilo(C1-C4) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefieren metilo y tercbutilo, y el más preferido es metilo.
En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente 35 mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo” el término “alquilo(C1-C6)” significa grupos alquilo(C1-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3,3dimetil-but-1-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, 4-metil-pent-2-ilo y hex-1-ilo. Los más preferidos son metilo, etilo, n-propilo, n
40 butilo, iso-butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo y pent-1-ilo. Los grupos alquilo(C1-C6) mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 o alcoxilo (C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo. Preferentemente el sustituyente es seleccionado del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, etiltio, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NR7R8.
45 En el otros caso en el que “R2” representa “alquilo(C1-C6)” el término significa grupos alquilo(C1-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y
n-pentilo. Los más preferidos son n-butilo y n-pentilo y el más preferido es n-butilo. Los grupos alquilo(C1-C6) mencionados anteriormente están mono-sustituidos con cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo que está no sustituido o mono-sustituido con -NR5R6 o hidroxilo; con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo o terc-butoxicarbonilo, y/o mono-o di-sustituido en uno
5 o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2); o con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. En una realización preferida los grupos alquilo(C1-C6) están sustituidos con un grupo heterociclilo, que está no sustituido, monosustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo o mono-sustituido en un átomo de carbono con flúor. En otra realización preferida los grupos alquilo(C1-C6) están sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos (preferentemente no sustituidos o monosustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, metilo, etilo, -CH2NH2 y -SO2NH2.
15 En el caso en que “R3” represente alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
En el caso en que “R5” represente “alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
En el caso en que “R6” represente “alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
El término “grupo alcanodiilo(C1-C4)” tal como es empleado en Y se refiere a una cadena de átomos de carbono que
25 contiene de uno a cuatro átomos de carbono que está unida al resto R1 y al átomo nitrógeno de la amida del resto de la molécula tal como se ilustra en la fórmula (I). Los dos residuos respectivos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes del grupo alcanodiilo. Son ejemplos preferidos de los grupos alcanodiilo(C1-C4) son metanodiilo, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo y butano-1,4-diilo. Los más preferidos son metanodiilo y etano-1,2-diilo. El más preferido es metanodiilo.
En el caso en que “Y junto con R1” represente “alquilo(C4-C6)” el término significa grupos alquilo(C4-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son n-butilo, 3-metil-butilo, 2-etil-butilo y n-pentilo. El más preferido es n-pentilo.
En el caso en que “Y junto con R1” represente un grupo “amino-alquilo(C4-C6)” el término significa un grupo
35 alquilo(C4-C6) tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo amino. Son ejemplos de dichos grupos 4-amino-butilo, 5-amino-pentilo y 6-amino-hexilo. Los más preferidos son 4-amino-butilo y 5-amino-pentilo.
El término “amino-alquilo(C1-C4)” se refiere a un grupo alquilo(C1-C4) tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo amino. Un ejemplo preferido es amino-metilo.
El término “cicloalquilo(C3-C6)”, por sí solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquilo(C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo(C3-C6) puede estar no sustituido o sustituido tal como se indica explícitamente.
En el caso en que “R2” represente “cicloalquilo(C3-C6)” el término significa grupos cicloalquilo(C3-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los
45 preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los más preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo(C3-C6) mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos con hidroxilo, hidroxi-metilo, R5R6N-CH2-, heterociclilometilo o -CONH2 (preferentemente con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo).
En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con cicloalquilo(C3-C6)” el término “cicloalquilo(C3-C6)” significa los grupos mencionados anteriormente. Los preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo(C3-C6) mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos con -NR5R6 o hidroxilo (preferentemente con hidroxilo).
El término “alcoxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el cual el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término “alcoxilo(Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por
55 ejemplo un grupo alcoxilo(C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y tercbutoxilo. El grupo alcoxilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que un grupo alcoxilo(C1-C4) sea un sustituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término “alcoxi(C1-C4)” significa grupos alcoxilo(C1-C4) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo. Los preferidos son metoxilo, etoxilo e iso-propoxilo. El más preferido es metoxilo.
5 En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con alcoxilo(C1-C4) opcionalmente monosustituido” el término “alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido” significa un grupo alcoxilo(C1-C4) tal como se ha definido anteriormente que está no sustituido o mono-sustituido. Son ejemplos de dichos grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo. Los preferidos son metoxilo y etoxilo. El grupo alcoxilo(C1-C4) mencionado anteriormente está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o heterociclilo
10 y preferentemente no sustituido o mono-sustituido con heterociclilo.
El término “alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2)” se refiere a un grupo alquilo(C1-C2) tal como se ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo (C1-C2)alcoxilo tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de grupos alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2) metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-metilo y etoxietilo. El preferentemente es metoxi-metilo.
15 El término “alquiltio”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-S-en el cual el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término “alquiltio(Cx-Cy)” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alquiltio tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquiltio(C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos representativos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio y terc-butiltio. Los
20 preferidos son metiltio y etiltio. El más preferido es etiltio. El término ”alquil(C1-C2)-carbonilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil(C1-C2)-C(O)en el cual el grupo alquilo(C1-C2)o es tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos representativos de grupos alquil(C1-C2)-carbonilo incluyen metil-carbonilo (acetilo) y etil-carbonilo (propionilo). El preferido es acetilo.
El término “alcoxi(C1-C4)-carbonilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo (C1-C4) alcoxi
25 C(O)-en el cual el grupo alcoxi(C1-C4)lo es tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos representativos de grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo incluyen metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, iso-butoxi-carbonilo, sec-butoxi-carbonilo y terc-butoxi-carbonilo. Los preferidos son metoxicarbonilo y terc-butoxi-carbonilo. El más preferido es metoxi-carbonilo.
El término “(Cx-Cy)fluoroalquilo” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alquilo tal como se ha
30 definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos ellos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El grupo fluoroalquilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que un grupo fluoroalquilo(C1-C2) sea un sustituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término “fluoroalquilo(C1-C2)” significa grupos fluoroalquilo(C1-C2) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de
35 dichos grupos trifluorometilo, difluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los preferidos son trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El más preferido es trifluorometilo.
En el caso en que “R2” represente “fluoroalquilo(C3-C5)” el término significa un grupo fluoroalquilo(C3-C5) tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos 2-fluoro-propilo, 2,2-difluoro-propilo, 2-fluoro-butilo, 2,2difluoro-butilo, 3-fluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo, 2-fluoro-pentilo, 2,2-difluoro-pentilo, 3-fluoro-pentilo, 3,3-difluoro
40 pentilo, 4-fluoro-pentilo y 4,4-difluoro-pentilo. Los preferidos son 3-fluoro-butilo y 3,3-difluoro-butilo. El más preferido es 3-fluoro-butilo. Los grupos fluoroalquilo(C3-C5) mencionados anteriormente están mono-sustituidos con heterociclilo.
El término “(Cx-Cy)fluoroalcoxilo” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos ellos)
45 átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxilo(C1-C2) contiene de uno a dos átomos de carbono en el cual uno a cinco de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Son ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxilo incluyen trifluorometoxilo, difluorometoxilo y 2,2,2-trifluoroetoxilo. Los preferidos son los grupos (C1)fluoroalcoxilo tales como trifluorometoxilo y difluorometoxilo. El más preferido es trifluorometoxilo.
50 El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En el caso en que el halógeno sea un sustituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término significa preferentemente flúor, cloro o bromo y más preferentemente cloro o bromo.
En el caso en que el halógeno sea un sustituyente de un grupo heterociclilo, el término significa más preferentemente flúor.
55 El término “arilo”, empleado por sí solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. El preferido es un grupo fenilo. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que R1 represente “arilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos, mono-o di-sustituidos y más preferentemente mono-o di-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, (C1-C4)alquilo, alcoxilo(C1-C4), alquil(C15 C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo (y más preferentemente de entre fluoro, bromo, metoxilo y trifluorometilo). Son ejemplos de tales grupos arilo fenilo, 4-metil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-iso-propoxi-fenilo, 4-iso-propoxi-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-difluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2,3,5-trifluoro-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 4-yodofenilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2-bromo-4-fluoro-fenilo, 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 4-bromo-2fluoro-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo, 4-bromo-2,3-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,6-difluoro
15 fenilo, 4-bromo-3,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-3-cloro-fenilo, 5-metil-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metil-fenilo, 2-cloro-6fluoro-3-metil-fenilo, 2,3-difluoro-4-metoxi-fenilo, 2,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, 3,5-difluoro-4-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo y 4-bromo-3trifluorometil-fenilo (y preferentemente 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo2-fluoro-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo y 4-bromo-2,6-difluoro-fenilo).
En el caso en que R2 represente “arilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente mono-o di-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo (y preferentemente de halógeno). Son ejemplos de tales grupos
25 arilo 4-bromofenilo y 2-cloro-3-fluorofenilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con un grupo arilo” el término “arilo” significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos o mono-sustituidos y más preferentemente mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, -CH2NHR9 y -SO2NH2 (y más preferentemente de entre -CH2NH2 y -SO2NH2). Son ejemplos de tales grupos arilo 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenilo, 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)fenilo y 4-sulfamoil-fenilo (y preferentemente 3-aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo).
35 El término “ariloxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo aril-O-en el cual el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente. Un ejemplo preferido de un grupo ariloxilo es fenoxilo.
El término “heteroarilo”, empleado por sí solo o en cualquier combinación, significa un anillo aromático de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
45 En el caso en que R1 represente “heteroarilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos tal como se los emplea en R1 son furanilo (en particular furan-2-ilo), oxazolilo (en particular oxazol-2-ilo y oxazol-5-ilo), isoxazolilo (en particular isoxazol-3-ilo), oxadiazolilo (en particular [1,2,5]oxadiazolilo), tienilo (en particular tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), tiadiazolilo (en particular [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1,3,4]tiadiazol-5-ilo), imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo y imidazol-2-ilo), piridilo (en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirimidilo (en particular pirimidin-5-ilo), pirazinilo (en particular pirazin2-ilo), indolilo (en particular indol-1-ilo y indol-5-ilo), bencimidazolilo (en particular bencimidazol-2-ilo), benzoxazolilo (en particular benzoxazol-6-ilo), benzotiazolilo (en particular benzotiazol-2-ilo y benzotiazol-5-ilo), benzoisotiazolilo (en particular benzoisotiazol-5-ilo) y benzo[2,1,3]oxadiazolilo (en particular benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo). Los grupos heteroarilo más preferidos son furanilo (en particular furan-2-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo), piridilo (en
55 particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirazinilo (en particular pirazin-2-ilo) y benzotiazolilo (en particular benzotiazol-5ilo). Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente tal como son empleados en R1 están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Más preferentemente los
sustituyentes son seleccionados de manera independiente de entre halógeno, metilo y acetilo. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos tal como se los emplea en R1 furan-2-ilo, 5-acetil-furan2-ilo (preferido), 5-metil-furan-2-ilo, 4-metil-oxazol-2-ilo, 2-acetil-oxazol-4-ilo, 2-acetil-oxazol-5-ilo, 4-acetil-oxazol-2ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-iso-butil-isoxazol-3-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo,
5 5-cloro-tiazol-2-ilo, 2-bromo-tiazol-5-ilo, 4-bromo-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2-ilo (preferido), 4-metil-tiazol-2-ilo, 5metil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 2-acetil-tiazol-4-ilo, 2-acetil-tiazol-5-ilo, 4-acetil-tiazol2-ilo, 5-acetil-tiazol-2-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5-nitro-tiazol-2-ilo, 5-ciano-tiazol-2-ilo, 4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-metil-[1,2,5]oxadiazol-3-ilo, 3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo, 2-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5dimetil-imidazol-2-ilo (preferido), piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-4-ilo, 5-bromo-piridin-2-ilo (preferido), 5-metil-piridin-2-ilo (preferido), 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo (preferido), 6-bromo-piridin3-ilo (preferido), 6-bromo-5-fluoro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 5-bromo-pirazin-2-ilo (preferido), indol-1-ilo, 2-metil-indol-1-ilo, indol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-6ilo, benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-5-ilo (preferido), 2-metilbenzotiazol-5-ilo, 3-metil-benzoisotiazol-5-ilo y benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo.
15 En el caso en que R2 represente “heteroarilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos tal como se los emplea en R2 son isoxazolilo (en particular isoxazol-4-ilo), pirazolilo (en particular pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo) y piridilo (en particular piridin-3-ilo). Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente tal como se los emplea en R2 están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por metilo y fenilo. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos tal como se los emplea en R2 son 5-fenil-isoxazol-4-ilo (preferido), 1,5-dimetilpirazol-3-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 1-fenil-pirazol-5-ilo (preferido) y 4-metil-piridin-3-ilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con un grupo heteroarilo” el término
25 “heteroarilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos son furanilo (de manera destacable furan-3-ilo), isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-4-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-1-ilo y imidazol-2-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,4]triazol-1-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), indolilo (de manera destacable indol-3-ilo) y bencimidazolilo (de manera destacable bencimidazol-2-ilo). Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos, mono-o disustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) y fenilo. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos furan-3
35 ilo, 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2,5-dimetil-tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo (preferido), 4,5-dimetilimidazol-2-ilo (preferido), pirazol-1-ilo (preferido), 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo (preferido), 1-etil-5-metil-pirazol-3-ilo (preferido), 5-metil-pirazol-4-ilo, 1-etil-3-metil-pirazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo (preferido), piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, indol-3-ilo), bencimidazol-2-ilo (preferido) y 1-metil-bencimidazol-2-ilo.
El término “heterociclilo”, empleado por sí solo o en combinación, significa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros (en particular de 4 a 6 miembros) que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo constituido por azufre, oxígeno y nitrógeno (preferentemente oxígeno y nitrógeno), en donde uno o dos grupos metileno adyacentes a un átomo de nitrógeno están opcionalmente reemplazados con grupos carbonilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tiazolidinonilo,
45 piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperazin-dionilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, morfolinonilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinonilo, dioxanilo, 1,4-diazepanilo y 1,4-diazepanonilo. Son ejemplos preferidos son azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinonilo, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, dioxanilo y 1,4-diazepanilo. El grupo heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que R2 represente “cicloalquilo(C3-C6) que está mono-sustituido con heterociclilometilo” el término “heterociclilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (en particular azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo). El más preferido es pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo).
En el caso en que R2 represente “heterociclilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente. Los
55 grupos heterociclilo preferidos tal como se los emplea en R2 son azetidinilo (en particular azetidin-3-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-3-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) y tetrahidro-2H-piranilo (en particular tetrahidro-2H-piran-3-ilo). Los más preferidos son pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo y tetrahidro2H-piran-3-ilo. Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo o mono-sustituidos en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o mono-sustituidos azetidin-3-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo (preferido), 1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo (preferido), 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo (preferido), 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo,
1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo y 6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con heterociclilo” el término “heterociclilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (en particular 5 azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (en particular pirrolidin-2-on-1ilo), tetrahidrofuranilo (en particular tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinonilo (en particular imidazolidin-2-on-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (en particular piperazin-1-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo), dioxanilo (en particular 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,4-diazepanilo (en particular 1,4-diazepan-1-ilo). Los más preferidos son azetidinilo (en particular azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en 10 particular pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), tetrahidrofuranilo (en particular tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinonilo (en particular imidazolidin-2-on-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (en particular piperazin-1-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo) y 1,4-diazepanilo (en particular 1,4-diazepan-1ilo). Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) , alquil(C1-C2)-carbonilo o terc-butoxicarbonilo, y/o mono-o di-sustituido en uno o dos de 15 los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2). Preferentemente los grupos heterociclilo están no sustituidos o mono-sustituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (en particular metilo o etilo), o mono-o di-sustituidos en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoximetilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o sustituidos azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-fluoro-pirrolidin20 1-ilo (en particular (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo y (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo), 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-etil-pirrolidin-2-ilo, 1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-2-on-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, imidazolidin-2-on-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-acetil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo y 4-metil-1,4
25 diazepan-1-ilo. Son ejemplos preferidos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o mono-sustituidos azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo, (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dimetil-pirrolidin1-ilo, 2-metoximetil-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, imidazolidin-2-on-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo y 4-metil-1,4diazepan-1-ilo.
30 En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C6) que está mono-sustituido con alcoxilo(C1-C4) opcionalmente monosustituido, en el cual el sustituyente es heterociclilo” el término “heterociclilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (en particular azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo). El más preferido es pirrolidin-1-ilo.
En el caso en que R2 represente “fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo” el término
35 “heterociclilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (en particular azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (en particular pirrolidin-2-on-1-ilo), tetrahidrofuranilo (en particular tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinonilo (en particular imidazolidin-2-on-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (en particular piperazin-1-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo), dioxanilo (en particular 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,4
40 diazepanilo (en particular 1,4-diazepan-1-ilo). Los grupos heterociclilo más preferidos son azetidinilo (en particular azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo). El más preferido es pirrolidin-1-ilo. Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están no sustituidos (preferido) o mono-o disustituidos en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno (en particular flúor) y alquilo(C1-C4) (en particular metilo).
45 La expresión “un anillo de 5 a 7 miembros”, tal como se emplea en “R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de 5 a 7 miembros”, se refiere a un anillo heterocíclico seleccionado de entre pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo) y azepanilo (en particular azepan-1-ilo). El más preferido es piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo). El anillo con 5 a 7 miembros está sustituido con aminoalquilo(C1-C4) .
50 Para los compuestos de fórmula IP se prefieren las siguientes definiciones:
! El término “alquilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “(Cx-Cy)alquilo” (siendo x e y cada uno un entero), se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo(C1-C6) contiene de uno a seis átomos
55 de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. El grupo alquilo puede estar no sustituidos o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que un grupo alquilo(C1-C4) sea un sustituyente de un grupo arilo, a heteroarilo o a heterociclilo, el término “alquilo(C1-C4) ” significa grupos alquilo(C1-C4) tal como se los ha definido 60 anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec
butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo e iso-butilo, y el más preferido es metilo.
En el caso en que un grupo alquilo(C1-C6) sea un sustituyente de un grupo heterociclilo, el término “alquilo(C1-C6)” significa grupos alquilo(C1-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son metilo, etilo y 3-metil-but-1-ilo. El más preferido es 3-metil-but-1-ilo.
En el caso en que “Y junto con R1” represente “alquilo(C4-C6)” el término significa grupos alquilo(C4-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tercbutilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son n-butilo, 3-metil-butilo, 2-etil-butilo y n-pentilo. El más preferido es n-pentilo.
En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C6)” el término significa grupos alquilo(C1-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3,3-dimetil-but-1-ilo, pent-1ilo, pent-2-ilo, 4-metil-pent-2-ilo y hex-1-ilo. Los más preferidos son etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2,2dimetil-prop-1-ilo y pent-1-ilo. Los grupos alquilo(C1-C6) mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4), alquiltio(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NR7R8. Preferentemente em sustituyente es seleccionado del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, etiltio, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NH2.
En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C4) ” el término significa grupos alquilo(C1-C4) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El más preferido es nbutilo. Los grupos alquilo(C1-C4) mencionados anteriormente están mono-sustituidos con cicloalquilo(C3-C6); con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4)
o terc-butoxicarbonilo; o con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. En una realización preferida los grupos alquilo(C1-C4) están sustituidos con un grupo heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo. En otra realización preferida los grupos alquilo(C1-C4) están sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos (preferentemente no sustituidos o monosustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, metilo, etilo, -CH2NH2 y -SO2NH2.
En el caso en que “R3” represente “alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
En el caso en que “R5” represente “alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
En el caso en que “R6” represente “alquilo(C1-C3)” el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.
! El término “grupo alcanodiilo(C1-C4)” tal como se emplea en Y se refiere a una cadena de carbono que contiene de uno a cuatro átomos de carbono que está unida al resto R1 y al átomo de nitrógeno de la amida del resto de la molécula, tal como se ilustra en la fórmula (I). Los dos restos respectivos pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono del grupo alcanodiilo. Son ejemplos preferidos de grupos alcanodiilo(C1-C4) metanodiilo, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo y butano-1,4-diilo. Los más preferidos son metanodiilo y etano-1,2-diilo. El más preferido es metanodiilo.
! El término “cicloalquilo(C3-C6)”, por sí solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquilo(C3-C6) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo(C3-C6) puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que “R2” represente “cicloalquilo(C3-C6)” el término significa grupos cicloalquilo(C3-C6) tal como se los ha definido anteriormente. Son ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los más preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo(C3-C6) mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos con hidroxilo (preferido) o -CONH2.
En el caso en que “R2” represente “alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo(C3-C6)” el término “cicloalquilo(C3-C6)” significa los grupos mencionados anteriormente. Un grupo cicloalquilo(C3-C6) preferido es ciclopropilo.
! El término “alcoxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el cual el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término “(Cx-Cy)alcoxilo” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxilo(C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo. Los preferidos son metoxilo y etoxilo. El más preferido es metoxilo.
! El término “alquiltio”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-S-en el cual el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término “(Cx-Cy)alquiltio” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alquiltio tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo a grupo alquiltio(C1-C4) contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio y terc-butiltio. Los preferidos son metiltio y etiltio. El más preferido es etiltio.
! El término “alquil(C1-C2)-carbonilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo (C1-C2)alquil-C(O)-en el cual el grupo alquilo(C1-C2) es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alquil(C1-C2)-carbonilo incluyen metil-carbonilo (acetilo) y etil-carbonilo (propionilo). El preferido es acetilo.
! El término “alcoxi(C1-C4)-carbonilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo (C1-C4) alcoxi-C(O)-en el cual el grupo alcoxilo(C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo incluyen metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, npropoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, iso-butoxi-carbonilo, sec-butoxi-carbonilo y tercbutoxi-carbonilo. Los preferidos son metoxi-carbonilo y terc-butoxi-carbonilo. El más preferido es metoxicarbonilo.
! El término “(Cx-Cy)fluoroalquilo” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo(C1-C2) contiene desde uno a dos átomos de carbono en donde los uno a cinco átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Son ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, difluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los preferidos son trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El más preferido es trifluorometilo.
! El término “(Cx-Cy)fluoroalcoxilo” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxilo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxilo(C1-C2) contiene de uno a dos átomos de carbono en donde uno a cinco de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxilo incluyen trifluorometoxilo, difluorometoxilo y 2,2,2-trifluoroetoxilo. Los preferidos son grupo (C1)fluoroalcoxilo tales como trifluorometoxilo y difluorometoxilo. El más preferido es trifluorometoxilo.
! El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo y más preferentemente cloro o bromo.
! El término “arilo”, empleado por sí solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. El preferido es un grupo fenilo. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que R1 represente “arilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o trisustituidos (preferentemente no sustituidos, mono-o di-sustituidos y más preferentemente no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo (y más preferentemente de entre fluoro, bromo, metoxilo y trifluorometilo). Son ejemplos de tales grupos arilo fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo y 4-yodofenilo (y preferentemente 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-bromofenilo y 4-bromo-2-fluoro-fenilo).
En el caso en que R2 represente “arilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o trisustituidos (preferentemente mono-o di-sustituidos y más preferentemente di-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo (y preferentemente de entre halógeno). Son ejemplos de tales grupos arilo 4-bromofenilo y 2cloro-3-fluorofenilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con un grupo arilo” el término “arilo” significa los grupos mencionados anteriormente (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos o monosustituidos y más preferentemente mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, -CH2NHR9 y -SO2NH2 (y más preferentemente de entre -CH2NH2 y -SO2NH2). Son ejemplos de tales grupos arilo 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-(tercbutoxicarbonilamino-metilo)-fenilo, 4-(terc-butoxicarbonilamino-metilo)-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo (y preferentemente 3-aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo).
! El término “ariloxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo ariloO-en el cual el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente. Un ejemplo preferido de un grupo ariloxilo es fenoxilo.
! El término “heteroarilo”, empleado por sí solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-a 10-miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidil, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que R1 represente “heteroarilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos tal como se emplean en R1 son furanilo (en particular furan-2-ilo), oxazolilo (en particular oxazol-5-ilo), isoxazolilo (en particular isoxazol-3-ilo), tienilo (en particular tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo), tiadiazolilo (en particular [1,2,4]tiadiazol-5-ilo), imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo y imidazol-2-ilo), piridilo (en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirimidilo (en particular pirimidin-5-ilo), indolilo (en particular indol-1-ilo y indol-5-ilo), bencimidazolilo (en particular bencimidazol-2-ilo), benzotiazolilo (en particular benzotiazol-2-ilo y benzotiazol-5-ilo), benzoisotiazolilo (en particular benzoisotiazol-5-ilo) y benzo[2,1,3]oxadiazolilo (en particular benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo). Los grupos heteroarilo más preferidos son furanilo (en particular furan-2-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo), piridilo (en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo) y benzotiazolilo (en particular benzotiazol-5-ilo). Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente tal como son empleados en R1 están no sustituidos, mono-, di, o trisustituidos (preferentemente no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, (C1-C2)fluoro-alquilo, fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alquil(C1-C2)-carbonilo, nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno. Más preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente de entre halógeno, metilo y acetilo. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos tal como son empleados en R1 furan-2-ilo, 5-acetil-furan-2-ilo (preferido), 5-metil-furan-2-ilo, 2-acetil-oxazol-5-ilo, 5-iso-butil-isoxazol-3ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiazol-2-ilo, 5-bromo-tiazol-2ilo (preferido), 5-metil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 4-acetil-tiazol-2-ilo, 5-nitro-tiazol-2-ilo, 5-cianotiazol-2-ilo, 4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilo, 3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dimetil-imidazol-2-ilo (preferido), 5-bromo-piridin-2-ilo (preferido), 5-metil-piridin-2-ilo (preferido), 6-cloro-piridin-3-ilo (preferido), 6bromo-piridin-3-ilo (preferido), 2-cloro-pirimidin-5-ilo, indol-1-ilo, 2-metil-indol-1-ilo, indol-5-ilo, 1-metilbencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-5-ilo (preferido), 2-metil-benzotiazol-5-ilo, 3-metil-benzoisotiazol-5-ilo y benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo.
En el caso en que R2 represente “heteroarilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos tal como son empleados en R2 son isoxazolilo (en particular isoxazol-4ilo), pirazolilo (en particular pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo) y piridilo (en particular piridin-3-ilo). Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente tal como son empleados en R2 están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por metilo y fenilo. Son
ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos tal como son empleados en R2 5-fenil-isoxazol-4-ilo (preferido), 1,5-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 1-fenil-pirazol-5ilo (preferido) y 4-metil-piridin-3-ilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con un grupo heteroarilo” el
5 término “heteroarilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos son furanilo (en particular furan-3-ilo), isoxazolilo (en particular isoxazol-4-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-4-ilo), imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo y imidazol-2-ilo), pirazolilo (en particular pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo), triazolilo (en particular [1,2,4]triazol-1-ilo), piridilo (en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), indolilo (en particular indol-3-ilo) y bencimidazolilo (en particular bencimidazol-2-ilo). Los
10 grupos heteroarilo mencionados anteriormente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos (preferentemente no sustituidos, mono-o disustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo. Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) y fenilo. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos
15 furan-3-ilo, 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2,5-dimetil-tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo (preferido), 4,5-dimetil-imidazol-2-ilo (preferido), pirazol-1-ilo (preferido), 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo (preferido), 1-etil-5metil-pirazol-3-ilo (preferido), 5-metil-pirazol-4-ilo, 1-etil-3-metil-pirazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo (preferido), piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, indol-3-ilo), bencimidazol-2-ilo (preferido) y 1-metil-bencimidazol-2-ilo.
! El término “heterociclilo”, empleado por sí solo o en combinación, significa un anillo saturado
20 monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo constituido por azufre, oxígeno y nitrógeno (preferentemente oxígeno y nitrógeno), en donde uno
o dos grupos metileno adyacentes al átomo de nitrógeno están opcionalmente reemplazados por grupos carbonilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo,
25 tiazolidinonilo, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperazin-dionilo, morfolinilo, morfolinonilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinonilo y dioxanilo. Son ejemplos preferidos azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinonilo, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, morfolinilo y dioxanilo. El grupo heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso en que R2 represente “heterociclilo” el término significa los grupos mencionados anteriormente.
30 Los grupos heterociclilo preferidos tal como son empleados en R2 son azetidinilo (en particular azetidin-3ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-3-ilo) y piperidinilo (en particular piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo). Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o mono-sustituidos 1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo (preferido), 1-terc
35 butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo (preferido), 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo (preferido), 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilo, 1-bencil-piperidin-4-ilo y 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo.
En el caso en que R2 represente “alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo” el término “heterociclilo” significa los grupos mencionados anteriormente. Los grupos heterociclilo preferidos son 40 pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidonilo (en particular pirrolidon-1-ilo), tetrahidrofuranilo (en particular tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinonilo (en particular imidazolidin-2-on-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (en particular piperazin-1-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo) y dioxanilo (en particular 1,4-dioxan-2-ilo). Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente están no sustituidos o mono-sustituidos en un átomo de nitrógeno con 45 alquilo(C1-C4) (preferido) o terc-butoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o mono-sustituidos pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-etil-pirrolidin-2-ilo, 1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-ilo, pirrolidon-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, imidazolidin-2-on-1-ilo, 1-tercbutoxicarbonil-piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 1,4-dioxan-2-ilo. Son ejemplos preferidos de tales grupos heterociclilo no sustituidos o
50 mono-sustituidos pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, imidazolidin-2on-1-ilo, piperidin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 1,4-dioxan-2-ilo.
2) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realización 1) que también son compuestos de fórmula (IP)
H
(IP) en la que W representa -CH2CH2-o -CH=CH-;
5 Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4)y R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en en el que el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno; o
10 ariloxilo; o ciclohexilo, que está no sustituido o mono-sustituido con metilo; o alquil(C1-C2)-carbonilo; o alcoxi(C1-C4)-carbonilo;
o Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6);
15 Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2; R2 representa
cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o -CONH2; o alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4), alquiltio(C120 C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NR7R8; o alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo(C3-C6); con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) o terc-butoxicarbonilo; o con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, 25 alquilo(C1-C4) , -H2NHR9, -SO2NH2 y fenilo; o
heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo; o un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri
sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido
30 por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo; o un grupo seleccionado de entre 1-carbamoil-2-fenil-etilo, 1-metoximetil-2-fenil-etilo, 2-morfolin-2-fenil-etilo, 1-(1-piperidinecarbonil)-etilo, 2-fenil-vinilo, 2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilo;
R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; R4 representa hidrógeno o metilo; 35 R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3)o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3);
R7 y R8 representan de manera independiente uno de otro hidrógeno o metilo; y R9 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con
5 la realización 1), en los cuales W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4); R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri
sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por 10 halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno; Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2; R2 representa 15 ! cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo, pirrolidin-1-il-metilo o -
CONH2; o ! alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente monosustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o
20 ! alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido ∀ con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) , o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2); o
25 ∀ con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y -SO2NH2; o
! fluoroalquilo(C3-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido (preferido) o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados
30 de manera independiente de entre halógeno y alquilo(C1-C4) ; o ! heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo; o
! un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido 35 por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo;
R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; o R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de piperidina, anillo que está sustituido con aminoalquilo(C1-C4) (preferentemente amino-metilo);
R4 representa hidrógeno o metilo;
40 R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3)o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3); R7 y R8 representan de manera independiente uno de otro hidrógeno o metilo; o R7 y R8 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de pirrolidina; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
4) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los cuales W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4);
5 R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o trisustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno;
Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*, 10 en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2;
R2 representa cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o -CONH2; o alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4), alquiltio(C1-
C4), alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NR7R8; o
15 alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) ; o alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera
independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y
20 SO2NH2; o heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo; o
un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o disustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido 25 por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo; R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; R4 representa hidrógeno o metilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3)o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3); y 30 R7 y R8 representan de manera independiente uno de otro hidrógeno o metilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 5) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) ó 3), en los cuales
W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; 35 Y representa un enlace; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o trisustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno (preferentemente bromo), alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo), alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo), alquil(C1-C2)-carbonilo (preferentemente acetilo), y fluoroalquilo(C1-C2) (preferentemente trifluorometilo);
40 Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2; R2 representa
! cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo; o ! alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4) 18
(preferentemente etiltio), hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NH2 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente monosustituido (preferentemente metoxilo o etoxi), en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o
! alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido 5 ∀ con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo (preferentemente metilo), o mono-o di-sustituido en uno o dos de los
átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo; o ∀ con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no
10 sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2; o
! fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclil (preferentemente pirrolidin-1-ilo); o ! heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-ilmetilo;
15 R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo) o 2-metoxi-etilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo) o terc-butoxicarbonilo; y R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con
20 una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en los cuales W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos o mono
sustituidos, en donde el sustituyente es seleccionado del grupo constituido por halógeno (preferentemente bromo), 25 alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo), alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo), alquil(C1-C2)-carbonilo (preferentemente acetilo) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferentemente trifluorometilo); Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2; R2 representa
30 cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo; o alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo o etoxilo), alquiltio(C1-C4) (preferentemente etiltio), hidroxilo, ciano, -NR5R6 o C(O)NH2; o
alquilo(C1-C4) , que está mono-sustituido con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un
35 átomo de nitrógeno con metilo; o alquilo(C1-C4) , que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2; o
heterociclilo;
40 R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo) o 2-metoxi-etilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo) o terc-butoxicarbonilo; y R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3) (preferentemente metilo o etilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 7) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con
una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en los cuales W representa -CH2CH2-; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con
5 una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en los cuales W representa -CH=CH-; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con
una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los cuales
10 Y representa un enlace; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 7) a 8), en los cuales Y representa un grupo alcanodiilo(C1-C4) (preferentemente metanodiilo); 15 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) ó 7) a 10), en los cuales R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri
sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por 20 halógeno, alquilo(C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 11), en los cuales
25 R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos o monosustituidos, en donde el sustituyente es seleccionado del grupo constituido por halógeno (preferentemente bromo), alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo), alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo), alquil(C1-C2)-carbonilo (preferentemente acetilo) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferentemente trifluorometilo);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
30 13) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 7) a 10), en los cuales R1 representa ariloxilo (preferentemente fenoxilo), ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, alquil(C1-C2)-carbonilo
(preferentemente acetilo) o alcoxi(C1-C4)-carbonilo (preferentemente metoxi-carbonilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
35 14) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 7) u 8), en los cuales Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6) o un grupo amino-alquilo(C4-C6); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
40 con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 7) u 8), en los cuales Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con juna cualquiera de las realizaciones 1), 7) u 8), en los cuales 20
Y representa junto con R1 un grupo amino-alquilo(C4-C6); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1), 7) u 8), en los cuales 5 Y representa un grupo (C1-C2)alcanodiilo (preferentemente etano-1,2-diilo) y R1 representa ! un grupo arilo, grupo que está no sustituido, mono-, di, o tri-sustituido, en donde los sustituyentes
son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno (preferentemente fluoro, cloro y bromo), alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo); o ! benzo[d][1,3]dioxolilo;
10 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en los cuales Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15 19) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) ó 7) a 17), en los cuales Z representa -CH2NR4C(O)-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo 20 con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) ó 7) a 19), en los cuales R2 representa
cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo, pirrolidin-1-il-metilo o -CONH2; o alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), alcoxi(C1-C4)carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NR7R8 o de manera opcional alcoxilo(C1-C4) mono-sustituido, en donde el
25 sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) , o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2); o 30 alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están
no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y -SO2NH2; o fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo; o heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc
35 butoxicarbonilo o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo; o un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, o di-sustituidos, en
donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1- C4) y fenilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
40 21) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) ó 7) a 19), en los cuales R2 representa cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o -CONH2; o alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4), alquiltio(C1-C4), 45 alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NR7R8; o
alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de
nitrógeno con alquilo(C1-C4) ; o alquilo(C1-C4) , que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y -SO2NH2; o
heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc
butoxicarbonilo; o un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) ó 7) a 19), en los cuales R2 representa cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo; o alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4) (preferentemente
etiltio), hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NH2 o l alcoxilo(C1-C4) (preferentemente metoxilo o etoxilo) opcionalmente
mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo (preferentemente metilo), o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo; o
alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2; o
fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo (preferentemente pirrolidin-1-ilo); o heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales R2 representa cicloalquilo(C3-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo; o alquilo(C1-C4) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4) (preferentemente
metoxilo o etoxilo), alquiltio(C1-C4) (preferentemente etiltio), hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NH2; o
alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo; o alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están
no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2; o heterociclilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3), 5) ó 7) a 19), en los cuales
R2 representa cicloalquilo(C3-C6) (preferentemente ciclopentilo o ciclohexilo) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo, hidroxi-metilo, amino-metilo, pirrolidin-1-il-metilo o -CONH2 (y preferentemente no sustituidos o monosustituidos con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales
R2 representa cicloalquilo(C3-C6) (preferentemente ciclopentilo o ciclohexilo) que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo;
5 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) ó 7) a 19), en los cuales
R2 representa alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es
10 seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales
R2 representa alquilo(C1-C6) que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alcoxilo(C1-C4),
15 alquiltio(C1-C4), hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NH2 (preferentemente flúor, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6 o -C(O)NH2);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
28) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3), 5) ó 7) a 19), en los cuales
20 R2 representa (C2-C5)alquilo que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, hidroxilo, -NR5R6, C(O)NR7R8, metoxilo, etoxilo o 2-(pirrolidin-1-il)-etoxilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) ó 7) a 19), en los cuales
25 R2 representa
alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo o etilo), o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2) (preferentemente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo); o
30 alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y -SO2NH2 (y preferentemente de entre metilo y -CH2NH2);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
30) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo 35 con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales
R2 representa alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo; o
alquilo(C1-C4) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del
40 grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
31) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3), 5) o 7) a 19), en los cuales
R2 representa alquilo(C1-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono
45 sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo (preferentemente metilo), o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoximetilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
32) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales R2 representa alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo o n-butilo y más preferentemente n-butilo) que está mono
5 sustituido con heterociclilo, que está no sustituido (preferido) o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 33) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 29) a 32), en los cuales el heterociclilo es seleccionado del grupo constituido por azetidinilo (preferentemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo 10 (preferentemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), tetrahidrofuranilo (preferentemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinonilo (preferentemente imidazolidin-2-on-1-ilo), piperidinilo (preferentemente piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo
y piperidin-4-ilo), piperazinilo (preferentemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (preferentemente morfolin-4-ilo) y 1,4diazepanilo (preferentemente 1,4-diazepan-1-ilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15 34) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con unacualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales R2 representa alquilo(C1-C5) (preferentemente alquilo(C1-C3)) que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos (preferentemente no sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo
20 constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) , -CH2NH2 y -SO2NH2 (y preferentemente de entre metilo y -CH2NH2); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 35) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales R2 representa alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo, etilo o n-propilo) que está mono-sustituido con un grupo arilo o 25 heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos (preferentemente no
sustituidos o mono-sustituidos), en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo) y -CH2NH2; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 36) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
30 con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los cuales R2 representa alquilo(C1-C5) (preferentemente alquilo(C1-C3)) que está mono-sustituido con un grupo heteroarilo, que
está no sustituido, mono-o di-sustituido (preferentemente no sustituido o di-sustituido) con alquilo(C1-C4) (preferentemente metilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
35 37) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3), 5) ó 7) a 19), en los cuales R2 representa fluoroalquilo(C3-C5) que está mono-sustituido con heterociclilo (preferentemente pirrolidin-1-ilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 38) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo 40 con la realización 37), en los cuales fluoroalquilo(C3-C5) significa 3-fluorobutilo (preferido) o 3,3-difluorobutilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 39) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) o 7) a 19), en los cuales
45 R2 representa heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6)o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
40) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) ó 6 a 19), en los cuales R2 representa heterociclilo que está no sustituido (preferido) o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con
5 alquilo(C1-C6); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 41) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 18) ó 20) a 40), en los cuales R3 representa hidrógeno (preferido), metilo, etilo o 2-metoxi-etilo; 10 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
42) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) ó 7) a 19), en los cuales R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de piperidina, anillo que está sustituido con amino
alquilo(C1-C4) (preferentemente amino-metilo); 15 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
43) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), 7) a 17) ó 19) a 40), en los cuales R4 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 44) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
20 con una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), 26) a 28), 41) ó 43), en los cuales R5 representa hidrógeno, metilo o etilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 45) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 23), 26) a 28), 41), 43) ó 44), en los cuales
25 R6 representa hidrógeno, metilo o etilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 46) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), 7) a 21), 26), 28), 41) ó 43), en los cuales R7 y R8 representan hidrógeno; 30 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
47) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 7) a 19), 41) ó 43), en los cuales R9 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
35 48) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 47), en los cuales la configuración absoluta de los centros estereogénicos es tal como se ilustra en la fórmula ISt1 anterior;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 49) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo
40 con una cualquiera de las realizaciones 1) a 47), en los cuales la configuración absoluta de los centros estereogénicos es tal como se ilustra en la fórmula ISt2 anterior; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 50) Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se definen en la realización 1) se seleccionan del grupo
constituido por: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
5 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-iso-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-((3-aminometil-fenil)-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-piperidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-(N,N-dietil-amino)-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2,2-trifluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-metil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-tetrahidrofuranil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-etilsulfanil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(N,N-dietil-amino)-pent-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-terc-butoxicarbonil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-hidroxi-prop-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-imidazolidin-2-on-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
5 dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-hidroxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6 ,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciano-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-pirazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
10 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-etil-N6-(2-dietilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
15 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-imidazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-([1,4]-dioxan-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metil-terc-butoxicarbonil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(furan-3-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-dimetil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(N-terc-butoxicarbonil-amino)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
45 5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-1-hidroxi-4-metil-pent-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metoxi-carbonil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
5 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6 ,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-dietil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
15 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-(3-metil-butil)-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-piridin-2-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-N-terc-butoxicarbonil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(hexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-fenil-2-morfolino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dietil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-morfolin-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-piperidin-1-il-propan-1-on-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-bencil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-hexilo(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3,3-dimetil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-metil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-morfolino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
5 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-terc-butoxicarbonil-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-{[(3-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-fenil]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-propil-N6-(ciclopropilmetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
10 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-2-fenil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-N-terc-butoxicarbonil-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
25 espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-2-metoxi-1-bencil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2-imidazolidin-2-on-1-il)-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
35 dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(dimetil-amino)-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; 45 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromopiridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; 5 (5R*)-N5-(4-metoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-pentil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-[(4-metil-fenil)-metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
20 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-metoxicarbonil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(ciclohexilometil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-metil-ciclohex-1-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-oxo-hexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-nitro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(5-cloro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-ciano-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
35 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(1-(4-bromofenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(2-fenoxi-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-metil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-butil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-metil-furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; 45 (5R*)-N5-(2-metil-benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-fenil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-oxo-pentil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
5 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-cloro-pirimidin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-metil-benzo[d]isotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida; (5R*)-N5-(1H-indol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(6-fluoro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-etil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(4-(4-clorofenil)-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(benzo[2,1,3]oxadiazol-4-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
25 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(3-(2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(1H-indol-1-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
35 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-butyrilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-cloro-fenil)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
45 carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-metoxi-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(N,N-dimetil-aminocarbonil)-propionil-amino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
5 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilcarbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metoxicarbonil-butanoil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(pentanoilamino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(3-aminocarbonil-propionil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
15 espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metil-piridine-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(isobutyrilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(N-etil-piperidin-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
20 espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(3-metoxi-propionil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2-cloro-3-fluoro-fenil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-pirrolidin-1-il-butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
30 espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(ciclopentil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5-carboxamida;
35 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(N,N-dimetil-amino)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-cloro-fenil)-acetil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
40 espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-ciclopropil-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
45 (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-fenil-acriloilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
5 carboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-acetil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-acetil-tiofen-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
15 (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
20 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-yodofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-(iso-butil)-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromo-tiofen-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
30 dicarboxamida; y (5R*)-N5-(2-fluoro-4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
o sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
debe entenderse para cualquiera de los compuestos listados anteriormente, que un centro estereogénico que no
35 esté específicamente asignado puede encontrarse en la configuración absoluta (R) o (S) y que un doble enlace que no se esté específicamente asignado puede encontrarse en la configuración (E) o(Z). En especial, para un compuesto mencionado en la lista anterior que tenga la configuración relativa (4S*,5R*,6R*,7R*), debe entenderse que también se abarca el enantiómero respectivo con la configuración absoluta (4R,5S,6S,7S) y/o el enantiómero respectivo con la configuración absoluta (4S,5R,6R,7R).
40 51) Compuestos preferidos adicionales de fórmula (I) tal como se definen en la realización 1) se seleccionan del grupo constituido por:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-4-oxobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
45 (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-2-oxoetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-piperidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(azetidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
5 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-morfolino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-4-oxobutil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-((3R,6S)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
15 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-acetil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3R)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
20 dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3S)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(5-pirrolidino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
25 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-acetil-tiazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
30 (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
35 5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(4-cloro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-fluoro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
45 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-isopropoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
5 (5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
10 dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
15 (5R)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-acetil-oxazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
20 dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
25 espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(2-metoxi-pirid-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromo-pirazin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
35 dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-metil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(benzo[d]oxazol-6-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
40 (5R*)-N5-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen45 espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(2-bromo-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
5 dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
15 (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
20 espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-fluoroetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
30 (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromopirid-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
40 dicarboxamida; (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromotiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
45 dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
5 (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-hidroxil-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
10 (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
15 (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-3-clorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,620 dicarboxamida;
(5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(piperidin4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
25 dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
30 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
40 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R)-N5-(2-bromo-tiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
5 (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
10 dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
15 (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
20 dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
25 dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
30 (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
35 (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(isobutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
45 (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-Aminobutil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-Aminopentil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(ciclohexen-1-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
5 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-terc-butil-ciclohexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,4,6-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2,4-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-[(2-acetil-tiazol-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
20 (5R*)-N5-(3-cloro-2-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R*)-N5-[(5-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
25 dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-acetilfenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
30 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2,3,5-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(3,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
40 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(3-difluorometoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
45 (5R*)-N5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
5 (5R*)-N5-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,610 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
15 (5R*)-N5-(2-metoxi-5-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-cloro-3,6-difluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-isopropoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,620 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
(5R*)-N5-(3-cloro-4-metoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
25 (5R*)-N5-(3,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,630 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(4-bromofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
35 (5R*)-N5-(2-(3,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(4-metilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(4-fluorofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,640 dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
45 (5R*)-N5-(2-(2,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R*)-N5-(4-etoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(piridin-2-il)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
5 (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(N-isopentil-piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
10 dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
15 dicarboxamida;
(5R*)-N5-[(4-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
20 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(pirrolidin-1-il)pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
25 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-hidroxietil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
30 (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-hidroxipropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxibutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-metil-3-hidroxiprop-2-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
35 (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(1-hidroxi-ciclohexil)metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(trans-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
40 (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(cis-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(N-metilamino)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-(N-metilamino)-propil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(pirrolidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
5 (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-3-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(azetidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
10 (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; y
(5R*)-N5-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida;
o sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
15 Para cualquiera de los compuestos indicados en lo que antecede debe entenderse que un centro estereogénico que no esté específicamente asignado puede encontrarse en la configuración absoluta (R) o (S) y que un enlace doble que no esté específicamente asignado puede encontrarse en una configuración (E) o (Z). Especialmente, para un compuesto mencionado en la lista anterior que tenga una configuración relativa (4S*,5R*,6R*,7R*), debe entenderse que también se abarca el enantiómero respectivo con la configuración absoluta (4R,5S,6S,7S) y/o el enantiómero
20 respectvi con la configuración absoluta (4S,5R,6R,7R).
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) salvo que uno
o más átomos han sido cada uno reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de fórmula (I)
25 marcados isotópicamente, especialmente aquellos marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La substitución de hidrógeno con el isótopo 2H (deuterio) más pesado puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, produciendo por ejemplo una mayor semivida in-vivo
o un menor requerimiento de dosificación, o puede conducir a una menor inhibición de las enzimas citocromo P450, lo que produce por ejemplo un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de
30 fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse de manera análoga con los procedimientos descritos más adelante en el presente documento, pero usando la variante isotópica de los reactivos o materias primas adecuada.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácido y/o base, orgánicas o 35 inorgánicas, no tóxicas, Lit. por ejemplo “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Cuando se emplea la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende decir también un compuesto, sal o similar en singular.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para ser empleados como medicamentos. En 40 particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor ALX y/o FPRL2, i.e. actúan como agonistas del receptor ALX y/o como agonistas de FPRL2, y son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que responden a la activación del receptor ALX y/o FPRL2 tal como las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, las trastornos alérgicos, las infecciones retrovirales mediadas por VIH, los trastornos cardiovasculares, la neuro-inflamación, los trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por 45 prión y trastornos mediados por amiloide (en especial la enfermedad de Alzheimer); de manera adicional son útiles para la modulación de respuestas inmunitarias (especialmente aquellas provocadas por vacunación). En especial, los compuestos de fórmula (I) son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, trastornos alérgicos, trastornos cardiovasculares, neuro-inflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por prión y trastornos
50 mediados por amiloide (en especial la enfermedad de Alzheimer).
En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y trastornos alérgicos.
Las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y los trastornos alérgicos incluyen, pero no están limitadas a, uno, varios o todos los grupos de enfermedades y trastornos siguientes:
1) Lesión pulmonar aguda (LPA); síndrome disneico agudo/en adultos (SDA); enfermedad pulmonar, o del pulmón ,
o de las vías respiratorias, obstructiva crónica (EPOC o EVROC), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada a
5 las mismas; enfisema; así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias causada por terapias con otros fármacos, en particular otras terapias con fármacos de inhalación. Especialmente, las enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y las trastornos alérgicos incluyen EPOC y EVROC.
2) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y trastornos alérgicos 10 incluyen bronquitis de cualquier tipo u origen.
3) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y trastornos alérgicos incluyen bronquiectasis, y pneumoconiosis de cualquier tipo u origen.
4) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y trastornos alérgicos incluyen asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica),
15 asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida posterior a una infección bacteriana.
5) En una realización adicional los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son particularmente adecuadas para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen uno, varios o todos los
20 siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
5a) En particular, enfermedades inflamatorias se refiere a trastornos relacionados con neutrófilos, especialmente trastornos relacionados con neutrófilos de las vías respiratorias incluyendo hiper-neutrofilia ya que afecta a las vías respiratorias y/o los pulmones. Otros trastornos relacionados con neutrófilos también inclyen periodontitis, glomerulonefritis, y fibrosis quística.
25 5b) Otras enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades de la piel tal como psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, escleroderma, angitis por hipersensibilidad, urticaria, lupus eritematoso, y epidermolisis.
5c) Otras enfermedades inflamatorias también se relacionan con enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio. Las enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio 30 incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades y afecciones que afectan el ojo tal como uveitis (anterior, intermedia y posterior), uveitis del síndrome de Behçet, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, síndrome de queratoconjuntivitis seca de Sjögren, y conjuntivitis primaveral (y especialmente conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis primaveral); enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis de la nariz y rinitis alérgica (y especialmente rinitis alérgica); y enfermedades inflamatorias en las cuales están 35 implicadas reacciones autoinmunes, o que tienen un componente o etiología autoinmune, tales como lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, enfermedad autoinmune inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, neumonitis crónica por 40 hipersensibilidad, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica y glomerulonefritis (y especialmente lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, pneumonitis crónica
45 por hipersensibilidad, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica y glomerulonefritis).
5d) Otras enfermedades inflamatorias en las cuales están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen un componente o etiología autoinmune incluyen artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto y diabetes de tipo I o II.
50 Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento del rechazo al transplante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de corazón, pulmón, corazón y pulmón combinados, hígado, riñón, transplantes de páncreas, transplantes de piel o de la córnea, y la prevención de la enfermedad injerto frente a huésped, tal como ocurre en algunos casos tras transplante de médula ósea,
55 particularmente en el tratamiento de rechazo agudo o crónico de xenoinjerto o en el transplante de células que producen insulina, por ejemplo, islotes de las células pancreáticas.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de infecciones retrovirales mediadas por el VIH.
Las enfermedades retrovirales mediadas por el VIH incluyen, pero no están limitadas a, uno, varios o todos los grupos de enfermedades y trastornos causados por las cepas de VIH-1 y VIH-2 tales como GUN-4v, GUN-7wt, 5 AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
Los trastornos cardiovasculares se refieren a uno o más estados de enfermedad del árbol cardiovascular (incluyendo
10 el corazón) y con las enfermedades de los órganos dependientes. Los estados de enfermedad del árbol cardiovascular y las enfermedades de los órganos dependientes incluyen, pero no están limitadas a, trastornos del músculo cardíaco (cardiomiopatía o miocarditis) tales como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica que incluye cardiomiopatía diabética, miocardiopatía alcohólica, miocardiopatía inducida por fármacos, miocardiopatía isquémica, y miocardiopatía hipertensa; trastornos ateromatosos de los vasos sanguíneos principales
15 (enfermedades macrovasculares) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales, y las arterias popliteales; trastornos de los vasos sanguíneos pequeños (enfermedades microvasculares) debidos a toxicidad, inducidos por fármacos y metabólicos (incluyendo hipertensión y/o diabetes) tales como arteriolas retinales, arteriolas glomerulares, el vasa nervorum, arteriolas cardíacas, y capas capilares asociadas del ojo, riñón, corazón, y de los
20 sistemas nerviosos central y periférico; y, ruptura de placas de lesiones ateromatosas de los vasos sanguíneos principales tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales y las arterias popliteales.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de neuro25 inflamación. Neuro-inflamación se refiere a producción celular de moléculas de señalización, activación de la glia o activación de las rutas y respuestas gliales, citoquinas o quimoquinas pro-inflamatorias, activación de astrocitos o activación de las rutas y respuestas de astrocitos, activación de microglía o activación de las rutas y respuestas microglíales, respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tal como producción de óxido nitroso sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, pérdida de sinaptofisina y proteína post sináptica de
30 densidad 95 (PSD-95), componentes de la cascada de complemento, pérdida o reducción de la función sináptica, actividad de la proteína quinasa (por ejemplo, actividad de proteína quinasa asociada a la muerte), déficits de comportamiento, daño celular (por ejemplo, daño de células neuronales), muerte celular (por ejemplo, muerte de células neuronales), y/o depósito de amiloide β de las placas amiloides.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales
35 farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos.
En particular, los trastornos neurologicos incluyen, pero no están limitados a, epilepsia, apoplejía, isquemia cerebral, parálisis cerebral, esclerosis múltiple remitente reincidente, esclerosis múltiple progresiva, neuromielitis óptica, síndrome aíslado clínicamente, enfermedad de Alper, esclerosis amiotrófica lateral (ALS), demencia senil, demencia 40 con cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma de la médula espinal, daño traumático del cerebro, neuralgia del trigémino, polineuropatía inflamatoria crónica demielinante, síndrome de Guillain-Barré, neuralgia glosofaringeal, parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular bulbar progresiva hereditaria, síndromes de discos vertebrales herniados, rotos o prolapsados, espoliditis cervical, trastornos del plexus, síndrome de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, disminución cognitiva leve, 45 disminución cognitiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington (y especialmente epilepsia, apoplejía, isquemia cerebral, parálisis cerebral, esclerosis múltiple remitente reincidente, esclerosis múltiple progresiva, enfermedad de Alper, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, traumatismo de la médula espinal, daño traumático del cerebro, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaringeal, parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva,
50 atrofia muscular bulbar progresiva hereditaria, síndromes de discos vertebrales herniados, rotos o prolapsados, espoliditis cervical, trastornos del plexus, síndrome de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, disminución cognitiva leve, disminución cognitiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington).
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales
55 farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento del dolor. El dolor incluye, pero no está limitado a, dolor neuropático ejemplificado por condiciones tales como neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, polineuropatía diabética dolorosa, dolor post-apoplejía, dolor postamputación, dolor mielopático o dolor radiculopático, dolor facial atípico y síndrome similar a causalgia.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por prión. Las enfermedades mediadas por prión, también conocidas como encelopatías espongiformes transmisibles (EET), incluyen, pero no están limitadas a, kuru, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGS), insomnio letal familiar (ILF) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
5 Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuadas para el tratamiento de trastornos mediados por amiloide. Los trastornos mediados por amiloide son definidos como enfermedades y trastornos que son casusados por, o que están asociados con amiloide o con proteínas similares a amiloide. Las enfermedades y trastornos causados por amiloide o por proteínas similares a amiloide incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de
10 Alzheimer (EA), incluyendo enfermedades o afecciones caracterizadas por una pérdida de capacidad cognitiva de la memoria tal como por ejemplo, deterioro cognitivo leve (DCL); demencia con cuerpos de Lewy; síndrome de Down; hemorragia cerebral con amiloidosis. En otrarealización, las enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o por proteínas similares al amiloide incluyen parálisis supranuclear progresiva, amiloidosis de amiloide de cadena liviana, neuropatías amiloides familiares, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld Jakob,
15 enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miositis por cuerpo de inclusión (MCI), diabetes de inicio en la edad adulta, y amiloidosis cardíaca senil (y especialmente parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miositis por cuerpo de inclusión (MCI), diabetes de inicio en la edad adulta, y amiloidosis cardíaca senil).
20 Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la modulación de respuestas inmunitarias.
La modulación de respuestas inmunitarias incluye, pero no está limitada a, procedimientos basados en la administración a un sujeto, de una composición de al menos un antígeno y al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25 En algunos casos, la composición que contiene el antígeno se administra en primer lugar, seguida de la administración de una composición de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otros casos, la composición que contiene el antígeno se administra en último lugar. Las diferentes composiciones pueden administrarse de manera simultánea, cercanas en secuencia, o separadas en el tiempo. Dichos procedimientos y
30 composiciones se proporcionan para inmunización terapéutica y profiláctica (es decir, provocar, aumentar, intensificar o modular de manera deliberada una respuesta inmunitaria adaptativa y/o innata). Las ventajas particulares pueden incluir una o más de las siguientes:
1) Una respuesta inmunitaria acelerada tras la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el
35 antígeno, en comparación con la administración del antígeno por sí solo;
2) Una sensibilidad mayor a cantidades pequeñas de antígeno (por ejemplo, toxina o patógeno) o antígenos que habitualmente no inducen respuestas inmunitarias fuertes; y
3) Tratamientos anti-tumorales más efectivos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales
40 farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de fibrosis cística, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, curación de heridas, nefropatía diabética, reducción de la inflamación en tejidos transplantados, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos.
Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de
45 enfermedades seleccionadas de entre uno, varios o todos los grupos de enfermedades y trastornos siguientes:
1) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y trastornos alérgicos tales como lesión pulmonar aguda (LPA); síndrome disneico agudo/del adulto (SDA); enfermedad pulmonar o del pulmón o de las vías respiratorias obstructiva crónica (EPOC, o EVROC), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociadas con los mismos; y asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrínseco (no alérgico) y asma extrínseco (alérgico),
50 asma suave, asma moderado, asma grave, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional y asma inducido tras una infección bacteriana (y especialmente lesión pulmonar aguda (LPA); síndrome disneico agudo/del adulto (SDA); y asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrínseco (no alérgico) y asma extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma grave, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional y asma inducido tras una infección bacteriana;
55 2) Enfermedades inflamatorias tales como trastornos relacionados con neutrófilos, especialmente trastornos relacionados con neutrófilos de la vía respiratoria incluyendo hiperneutrofilia ya que afecta a la vía respiratoria y/o los pulmones; periodontitis; glomerulonefritis; fibrosis quística; y enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, escleroderma, angitis por hipersensibilidad, urticaria, lupus
eritematoso, y epidermolisis;
3) Enfermedades que tienen un componente inflamatorio tal como enfermedades y condiciones que afectan al ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis primaveral; enfermedades inflamatorias en las cuales están implicadas las reacciones autoinmunitarias o que tienen una componente o etiología autoinmunitaria; y
5 enfermedades inflamatorias autoinmunitarias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn);
4) Infecciones retrovirales mediadas por el VIH tales como enfermedades y trastornos causados por las cepas VIH-1 y VIH-2 tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309;
5) Neuroinflamación que se refiere a la producción de moléculas de señalización, activación de la glia o activación
10 de rutas y respuestas gliales, citoquinas o quimoquinas proinflamatorias, activación de astrocitos o de rutas y respuestas de astrocito, activación de microglía o de rutas y respuestas microglíales, respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como depósito de amiloide β de las placas amiloides;
6) Trastornos neurológicos tales como apoplejía, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson;
15 7) Enfermedades mediadas por priones, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), tales como kuru, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGS), insomnio letal familiar (ILF) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ);
8) Trastornos mediados por amiloide;
9) Fibrosis quística, curación de heridas y enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos.
20 La invención también se refiere a el uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y composiciones y formulaciones farmacéuticas y de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51).
25 Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51) (o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) como el agente activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 51) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de
30 composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser llevada a cabo de una manera que sea conocida para cualquier persona experimentada en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
35 en combinación con otras substancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica junto con materiales vehiculantes adecuados sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
o trastorno mencionado en el presente documento, procedimiento que comprende la administración a un sujeto de
40 una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, IP, IST1 o IST2 en el presente documento debe ser entendida también como una referencia a las sales (y en especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y pertinente. Las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula I se 45 aplican por supuesto mutatis mutandis a los compuestos de fórmula IP, a los compuestos de fórmula IST1 y a los compuestos de fórmula IST2 así como a las sales y a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, de fórmula IP, de fórmula IST1 o de fórmula IST2. Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de
50 acuerdo con la invención.
Salvo respecto de las temperaturas, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa “alrededor de”) ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en esta solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa “alrededor
de”) ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en esta solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta Y más 5 ºC. Además, el término “temperatura ambiente” (ta) tal como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Los compuestos de fórmula (I) pueden producirse mediante los procedimientos siguientes, mediante los procedimientos presentados en los ejemplos, o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o con los disolventes particulares que se empleen, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Si no se indica otra cosa, los grupos genéricos R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , W, Y y Z son tal como se definieron para la fórmula (I). Otras abreviaturas empleadas se definen en la sección experimental.
Las reacciones de los alcoholes con cloruro de metanosulfonilo pueden producir la formación del cloruro respectivo o del derivado mesilato respectivo dependiendo de las condiciones de reacción empleadas; es bien sabido en la técnica que incluso pequeños cambios en tales condiciones de reacción pueden tener una influencia en el resultado de tales reacciones; se debe entender que normalmente ambos reactivos, el cloruro y el mesilato, podrían ser útiles como electrófilos en las reacciones discutidas más adelante.
En algunos casos los grupos genéricos R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , W, Y y Z podrían ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas a continuación, y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (PG, Protective Groups). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (v por ejemplo “in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los propósitos de esta discusión, se asume que tales grupos protectores están en su lugar según sea necesario.
A. Síntesis de los productos finales
Las secciones A.a) a A.g) a continuación en el presente documento describen procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
A.a) Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z representa -C(O)NR3-* pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos de estructura 1 mediante reacción con una amina R2R3NH apropiada usando condiciones estándar de acoplamniento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP, o DCC / HOAt, o PyBOP, o HATU / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de estructura 1 con una amina R2R3NH apropiada usando POCl3 en un disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1). De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de estructura 1 vía la formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno). De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los ésteres de estructura 2 en los cuales R10 representa alquilo(C1-C2) con una amina R2R3NH apropiada usando AlMe3 en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.
R10
W
O N O NR1 HH
Estructura 1 Estructura 2
A.b) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z representa -C(O)NR3-* pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos de estructura 3 con una amina R1-Y-NH2 apropiada usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP o DCC / HOAt en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de estructura 3 con una amina R1-Y-NH2 apropiada usando POCl3 en un disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1).
Estructura 3
A.c) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z representa -CH2-NR4C(O)-* pueden prepararse a partir de aminas de estructura 4 con un ácido carboxílico apropiado R2COOH usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP o DCC / HOAt en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.
H
Estructura 4
10 A.d) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa o contiene un grupo alquil(C1C2)-carbonilo pueden prepararse mediante la desprotección de un cetal de estructura 5, en el cual A representa un enlace (en el caso en que Y represente un grupo alcanodiilo(C1-C4)) o un grupo arilo o heteroarilo, usando un ácido tal como HCl acuoso diluido en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
15 O
R2 N
W H R3
H
Rx Y O
A O
ON
H R11 Rx
Estructura 5
R11 representa alquilo(C1-C2) y Rx representa alquilo(C1-C2) o ambos Rx forman en conjunto un puente etano-1,2diilo.
20 A.e) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa o contiene un grupo alquil(C1C2)-carbonilo pueden prepararse mediante desprotección de un alcohol protegido con sililo de estructura 6, en el cual A representa un enlace (en el caso en que Y represente un grupo alcanodiilo(C1-C4)) o un grupo arilo o heteroarilo, usando por ejemplo TBAF en un disolvente adecuado tal como THF, seguido de oxidación usando por ejemplo MnO2 en un disolvente adecuado tal como AcCN.
O R2
N W
H R3 H Y
A OO N
SiPG
H R11
Estructura 6
R11 representa alquilo(C1-C2) y SiPG representa un grupo sililo protector apropiado tal como TMS, TIPS, TBDMS o TBDPS (preferentemente TBDMS)
5 A.f) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 contiene un grupo amino primario o secundario pueden prepararse mediante desprotección de la amina protegida correspondiente tal como amina protegida con N-terc-butoxicarbonilo usando un ácido tal como HCl en una mezcla de disolventes tal como dioxano y CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente temperatura ambiente.
A.g) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 contiene un grupo amida (-C(O)NR7R8)
10 pueden prepararse mediante saponificación del éster correspondiente seguida de la activación del ácido carboxílico resultante vía un anhídrido mixto, por ejemplo usando cloroformiato de etilo y una base tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente, y reacción posterior con una amina R7R8NH apropiada.
B. Síntesis de intermedios
15 B1. Síntesis de compuestos espiro
Esquema 1
R10 representa alquilo(C1-C2)
Los compuestos de estructura 1 pueden obtenerse mediante saponificación de la fracción éster de los compuestos de estructura 2 usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como THF o EtOH.
Los compuestos de estructura 2 en los cuales W representa -CH=CH-pueden prepararse mediante la siguiente secuencia (véase esquema 1): a) Reacción de Diels-Alder entre espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (preparado de acuerdo con J. W. Coe et al. Org. Letters 2004, 6, 1589) y monoetil éster de ácido (E)-but-2-enedioico, disponible
comercialmente, en un disolvente adecuado tal como MeOH para obtener una mezcla de los productos endo y exo; b) yodolactonización usando KI e I2 en presencia de una base tal como NaHCO3 en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente para permitir la separación de los isómeros (yodolactona 1 (éster) y yodolactona 2 (ácido carboxílico)); c) retro-yodolactonización de la yodolactona 1 resultante
5 usando un exceso de cinc en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65 °C; y d) acoplamiento amida del ácido carboxílico resultante con una amina R1-Y-NH2 apropiada vía formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) en presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona o vía activación del ácido carboxílico usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Se debe entender que, en el caso en que el sustituyente R1 representa o contiene un grupo (C1C2)alquilcarbonilo, la función ceto respectiva puede ser protegida en las aminas empleadas en la etapa d) como un cetal o como un alcohol sililado; los intermedios obtenidos pueden luego ser transferidos a compuestos de estructura 5 ó 6 respectivamente (véase más adelante).
15 Los compuestos de estructura 2 en los cuales W representa -CH2-CH2-pueden prepararse mediante la siguiente secuencia (véase esquema 1): a) una reacción de Diels-Alder entre espiro[2.4]hepta-4,6-dieno y monoetil éster de ácido (E)-but-2-enedioico, disponible comercialmente, en un disolvente adecuado tal como MeOH para obtener una mezcla de los productos endo y exo; b) yodolactonización usando KI e I2 en presencia de una base tal como NaHCO3 en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente para permitir la separación de los isómeros (yodolactona 1 (éster) y yodolactona 2 (ácido carboxílico)); c) retroyodolactonización de la yodolactona 1 resultante usando un exceso de cinc en un disolvente tal como AcOH a una temperatura aproximadamente 65 °C; d) reducción del doble enlace usando ciclohexeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y e) acoplamiento amida del ácido carboxílico resultante con una amina R1-Y-NH2 apropiada vía formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una
25 cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) en presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona o vía activación del ácido carboxílico usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. En el caso en que el sustituyente R1 representa o contiene un grupo (C1-C2)alquilcarbonilo, la función ceto respectiva puede ser protegida tal como se describe anteriormente (compuestos de estructura 2 en los cuales W representa -CH=CH-).
Los compuestos de estructura 3 en los cuales W representa -CH=CH-pueden prepararse mediante la siguiente secuencia (véase esquema 1): a) acoplamiento amida de yodolactona 2 con una amina R2R3NH, apropiada en la cual R2, si contiene una función amina primaria o secundaria, podría requerir protección, por ejemplo como una amina N-terc-butoxicarbonilo protegida, vía formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como
35 cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno) en presencia de una base tal como DIPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o vía activación del ácido carboxílico usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2; y b) retro-yodolactonización de la yodolactona 3 resultante usando un exceso de cinc en un disolvente tal como AcOH a una temperatura aproximadamente 65 °C.
Los compuestos de estructura 3 en los cuales W representa -CH2-CH2-pueden prepararse mediante reducción del doble enlace de los compuestos de estructura 3 en los cuales W representa -CH=CH-usando por ejemplo hidrógeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF (véase esquema 1).
Los compuestos de estructura 4 pueden prepararse mediante la reducción del éster de los compuestos de estructura
45 2 usando un agente de reducción tal como LiBH4 en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de aproximadamente 65 °C seguido de la formación del sulfonato correspondiente (por ejemplo, triflato) mediante la reacción del alcohol con un cloruro de sulfonilo o derivado anhídrido (por ejemplo, anhídrido sulfónico trifluorometano) en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura en el intervalo de -78 °C a 0 °C y reacción posterior con R4NH2 en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 a una temperatura en el intervalo de -78 °C a temperatura ambiente. De manera alternativa el sulfonato intermedio puede ser convertido en la azida correspondiente usando azida de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF a una temperatura aproximadamente 80 °C y reducción posterior de la azida en la amina usando Ph3P en un disolvente adecuado tal como THF/H2O.
Los compuestos de estructuras 5 y 6 pueden prepararse a partir de los ésteres carboxílicos de estructura 2 en los
55 cuales R1 representa o contiene un grupo alquil(C1-C2)-carbonilo enmascarado (por ejemplo un alcohol sililado o una cetona protegida con acetal) mediante saponificación de la fracción éster usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como THF o EtOH, seguido por la reacción del ácido carboxílico obtenido con una amina R2R3NH apropiada usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP o DCC / HOAt en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. De manera alternativa, los compuestos de estructuras 5 y 6 pueden prepararse a partir de los ésteres de estructura 2 en los cuales R1 representa o contiene un grupo alquil(C1-C2)-carbonilo escondido con una amina R2R3NH apropiada
usando AlMe3 en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Los compuestos de estructura 2 en los cuales R1 representa o contiene un grupo alquil(C1-C2)-carbonilo escondido pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 usando una amina R1-Y-NH2 apropiada, en la cual R1 representa o contiene un grupo alquil(C1-C2)-carbonilo escondido (ver antes).
De manera alternativa, los compuestos de estructuras 5 y 6 pueden prepararse a partir de los compuestos de estructura 3 mediante reacción con una amina R1-Y-NH2 apropiada en la cual R1 representa o contiene un grupo alquil(C1-C2)-carbonilo enmscarado tal como se ha definido anteriormente usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP o DCC / HOAt en presencia de una base tal como DIPEA a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.
R10 representa alquilo(C1-C2) y R representa (S)-CH(Me)COOR10
Los compuestos enantiopuros de estructura 1 pueden obtenerse mediante saponificación de la fracción éster de los compuestos enantiopuros de estructura 2 usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una
mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como THF o EtOH.
Los compuestos enantiopuros de estructura 2 en los cuales W representa -CH=CH-pueden prepararse mediante la siguiente secuencia (véase esquema 2): a) Una reacción de Diels-Alder entre espiro[2.4]hepta-4,6-dieno y (E)-1,2bis-[((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno, disponible comecialmente, en un disolvente adecuado tal como 5 hexano; la asignación de los centros estereogénicos de los intermedios obtenidos se llevó a cabo en base a una referencia bibliográfica (G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 1143), en la que se que describe la reacción de Diels-Alder entre ciclopentadieno y (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno; b) la saponificación de las fracciones éster con una base tal como LiOH en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y agua; c) yodolactonización con KI e I2 en presencia de una base tal como NaHCO3 en un disolvente tal 10 como CH2Cl2 a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para proporcionar yodolactona 2 enantiopura; d) esterificación del ácido carboxílico resultante usando condiciones estándar tales como TMSCH2N2 en un disolvente adecuado tal como MeOH o mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) y la reacción posterior con MeOH; e) retro-yodolactonización del éster de yodolactona resultante usando un exceso de 15 cinc en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65 °C; y f) acoplamiento amida del ácido carboxílico resultante con una amina R1-Y-NH2 apropiada mediante formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) en presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones estándar de acoplamiento
20 de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Se debe entender que, en el caso en que el sustituyente R1 representa o contiene un grupo (C1C2)alquilcarbonilo, la función ceto respectiva puede estar protegida en las aminas usadas en la etapa f) como un cetal o como un alcohol sililado.
Los compuestos enantiopuros de estructura 2 en los cuales W representa -CH2-CH2-pueden prepararse mediante la
25 siguiente secuencia (véase esquema 2): a) esterificación de la yodolactona 2 enantiopura usando condiciones estándar tales como TMSCH2N2 en un disolvente adecuado tal como MeOH o vía formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) y reacción posterior con MeOH para proveer la yodolactona 1 enantiopura; b) retroyodolactonización del éster de yodolactona resultante usando un exceso de cinc en un disolvente tal como AcOH a
30 una temperatura aproximadamente 65 °C; c) reducción del doble enlace usando ciclohexeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y d) acoplamiento amida del ácido carboxílico resultante con una amina R1-Y-NH2 apropiada vía formación del cloruro de acilo (usando condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) en presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona o vía activación del ácido
35 carboxílico usando condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Se debe entender que, en el caso en que el sustituyente R1 representa o contiene un grupo (C1-C2)alquilcarbonilo, la función ceeto respectiva puede estar protegida en las aminas usadas en la etapa d) como un cetal o como un alcohol sililado.
Los compuestos enantiopuros de estructura 3 en los cuales W representa -CH=CH-pueden prepararse mediante la
40 siguiente secuencia (véase esquema 2): a) acoplamiento amida de yodolactona 2 enantiopura con una amina R2R3NH adecuada, en la cual R2, si contiene una función amina primaria o secundaria, podría requerir protección por ejemplo como una amina N-terc-butoxicarbonilo protegida, mediante formación del cloruro de acilo (en condiciones estándar tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno) en presencia de una base tal como DIPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o mediante activación del
45 ácido carboxílico en condiciones estándar de acoplamiento de amida tales como EDC / HOBt / DMAP en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2; y b) retro-yodolactonización de la yodolactona 3 enantiopura resultante usando un exceso de cinc en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65 °C.
Los compuestos enantiopuros de estructura 3 en los cuales W representa -CH2-CH2-pueden prepararse mediante
50 reducción del doble enlace de compuestos enantiopuros de estructura 3 en los cuales W representa -CH=CH-con, por ejemplo, hidrógeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF (véase esquema 2).
Los compuestos enantiopuros de estructura 4 en los cuales W representa -CH=CH-o -CH2-CH2-pueden prepararse a partir de los compuestos enantiopuros de estructura 2 mediante analogía con la síntesis descrita en el esquema 1.
55 Los compuestos enantiopuros de estructuras 5 y 6 en los cuales W representa -CH=CH-o -CH2-CH2-pueden prepararse mediante analogía con el esquema 1.
De una manera general, los compuestos enantiopuros de estructura 1 pueden obtenerse ya sea de manera análoga a la síntesis de los compuestos racémicos de estructura 1 a partir de yodolactona 1 ó 2 enantiopura o mediante purificación por HPLC quiral de una mezcla de enantiómeros.
B2. Síntesis de las aminas R1-Y-NH2
Las aminas de fórmula R1-Y-NH2, si no están disponibles en el comercio, pueden prepararse por ejemplo mediante la siguiente secuencia: a) conversión del alcohol R1-Y-OH en el mesilato o cloruro correspondiente usando, por ejemplo, MsCl en presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2; b)
5 conversión del mesilato o cloruro en la azida correspondiente usando por ejemplo NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 80 °C; c) reducción de la fracción azida ya sea usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60 °C, o mediante hidrogenación usando un catalizador metálico tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como MeOH. Los siguientes párrafos describen la síntesis de algunas de estas aminas.
10 La 1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) protección de 5hidroximetil-2-furaldehído, disponible comercialmente, usando 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de toluen-4sulfonato de piridinio en un disolvente tal como CH2Cl2; b) metilación del aldehído usando por ejemplo cloruro de metilmagnesio en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente 0 °C; c) oxidación del alcohol secundario resultante usando un agente de oxidación tal como MnO2 en un disolvente tal como CH2Cl2 a una
15 temperatura aproximadamente 45 °C; d) remoción del grupo protector usando un ácido tal como Amberlyst 15 en un disolvente adecuado tal como MeOH a una temperatura aproximadamente 35 °C; e) cloración del alcohol usando por ejemplo Ms-Cl en presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente; f) formación de la azida correspondiente usando NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura aproximadamente 80 °C; y g) reducción de la fracción azida
20 usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura aproximadamente 60 °C.
La 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) condensación de meti vinil cetona, disponible comercialmente, y nitrometano en presencia de un catalizador tal como KF/Al2O3 activado; b) protección de la cetona resultante con etilenglicol y un catalizador tal como p-TsOH en un disolvente tal como tolueno a una temperatura aproximadamente 120 °C; y c) reducción del grupo nitro usando un catalizador
25 metálico tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH bajo una atmósfera de H2.
La 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) condensación de acetoacetato de etilo, disponible comercialmente, y acrilonitrilo en presencia de una base tal como etilato de sodio; b) descarboxilación usando una base tal como Na2CO3 en un disolvente tal como agua a una temperatura de aproximadamente 100 °C; c) protección de la cetona resultante con etilenglicol y un catalizador tal como p-TsOH en
30 un disolvente tal como tolueno a una temperatura de aproximadamente 120 °C; y d) reducción del nitrilo usando un agente de reducción tal como LiAlH4 en un disolvente tal como Et2O a una temperatura de aproximadamente 35 °C.
La [4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) reacción de 2,4-dibromo-tiazol, disponible comercialmente, con un reactivo organo-litio tal como n-butil litio en un disolvente tal como éter a una temperatura aproximadamente -78 °C y formilación posterior con N,N-dimetilformamida a una 35 temperatura en el intervalo de -78 °C a temperatura ambiente; b) reducción con un agente de reducción tal como NaBH4 en un disolvente tal como MeOH a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente; c) protección del alcohol con un grupo protector tal como cloruro de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como imidazol en un disolvente tal como diclorometano; d) reacción del alcohol protegido con un reactivo de organolitio tal como n-butil litio en un disolvente tal como éter a una temperatura aproximadamente -78 °C y acetilación 40 posterior con N,N-dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo de -78 °C a temperatura ambiente; e) formación de cetal en presencia deortoformiato de trimetilo y un catalizador tal como LiBF4 en un disolvente tal como etilenglicol a una temperatura aproximadamente 95 °C; f) desprotección del grupo sililo protector bajo condiciones estándar tales como TBAF en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente o 0 °C; g) mesilación usando un reactivo tal como cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como
45 CH2Cl2 en presencia de una base tal como Et3N y DMAP a una temperatura de aproximadamente 0 °C; h) formación de la azida correspondiente usando NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 80 °C; y i) reducción de la fracción azida usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura aproximadamente 60 °C.
La [5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofen-2-il]-metilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) litiación
50 de 2-metil-2-tiofen-2-il-[1,3]dioxolano, disponible comercialmente, con un reactivo de organo-litio tal como n-butil litio en presencia de N,N,N',N'-tetrametil-etilenediamina en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C y posterior adición de DMF; b) reducción con un agente de reducción tal como NaBH4 en un disolvente tal como MeOH a una temperatura de aproximadamente 0 °C; c) cloración del alcohol usando por ejemplo Ms-Cl en presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura
55 de aproximadamente 0 °C; d) formación de la azida correspondiente usando NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 80 °C; y e) reducción de la fracción azida usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura aproximadamente 60 °C.
La 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) reacción de 1,3-oxazol, disponible comercialmente, con un reactivo de órgano-magnesio tal como cloruro de iso60 propilmagnesio en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -10 °C y acetilación posterior
con N-metoxi-N-metil-acetamida a una temperatura en el intervalo de -10 °C a temperatura ambiente; b) reducción de cetona con un agente de reducción tal como NaBH4 en un disolvente tal como MeOH a una temperatura en el intervalo de 0 °C a la temperatura ambiente; c) protección del alcohol con un grupo protector tal como cloruro de terc-butildimetilsililo en presencia de una base tal como imidazol en un disolvente tal como THF; d) reacción del
5 alcohol protegido con un reactivo de organo-litio tal como terc-butil litio en un disolvente tal como THF a una temperatura en el intervalo de -78 °C a -40 °C y formilación posterior con N,N-dimetilformamida a una temperatura en el intervalo de -78 °C a la temperatura ambiente; e) reducción del aldehído con un agente de reducción tal como NaBH4 en un disolvente tal como MeOH a una temperatura en el intervalo de 0 °C a la temperatura ambiente; f) clorinación usando un reactivo tal como cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como CH2Cl2 en presencia de una base tal como Et3N y DMAP a una temperatura de aproximadamente 0 °C; g) formación de la azida correspondiente usando NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 80 °C; y h) reducción de la fracción azida usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60 °C.
La 4-bromo-2,3-difluorobencilamina puede prepararse usando la siguiente secuencia: a) reacción 1,2
15 difluorobenceno, disponible comercialmente, y cloruro de trimetilsililo en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C; b) conversión del (2,3-difluoro-1,4-fenilen)-bis(trimetilsilano) resultante en el 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno correspondiente usando una fuente de bromo tal como bromo a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 58 °C; c) reacción con un reactivo de organo-litio tal como n-butil litio en un disolvente tal como THF a una temperatura en el intervalo de -78 °C y carboxilación posterior con dióxido de carbono sólido por ejemplo a una temperatura en el intervalo de -78 °C a temperatura ambiente; d) reducción del ácido carboxílico resultante en el bencil alcohol correspondiente usando un agente de reducción adecuado tal como borano en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 50 °C; e) mesilación usando un reactivo tal como cloruro de metanosulfonilo en un disolvente tal como CH2Cl2 en presencia de una base tal como Et3N y DMAP a una
25 temperatura de aproximadamente 0 °C; f) formación de la azida correspondiente usando NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura aproximadamente 80 °C; y g) reducción de la fracción azida usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura aproximadamente 60 °C.
B3. Síntesis de aminas R2-NH2
Las aminas de fórmula R2-NH2, si no están disponibles comercialmente, pueden prepararse por ejemplo mediante la siguiente secuencia: a) conversión de alcohol R2-OH en el mesilato o cloruro correspondiente usando por ejemplo MsCl en presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o conversión de alcohol R2-OH en el yoduro correspondiente usando, por ejemplo, yodo y Ph3P en presencia de una base tal como imidazol en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2; b) conversión del mesilato, cloruro o yoduro en la azida correspondiente usando, por ejemplo, NaN3 en un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamente
35 80 °C; c) reducción de la fracción azida ya sea usando Ph3P y agua en un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60 °C o mediante hidrogenación usando un catalizador metálico, tal como Pd/C, en un disolvente adecuado tal como MeOH.
De manera alternativa, si no están disponibles en el comercio, las aminas de fórmula R2-NH2, que también son aminas de fórmula R2aCH2-NH2, pueden prepararse mediante reducción de nitrilos R2a-CN ya sea usando un agente de reducción tal como LiAlH4 en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente, o mediante hidrogenación usando un catalizador metálico tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como MeOH.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtengan en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica: por ejemplo, mediante la formación y 45 separación de sales diastereoméricas o mediante HPLC en una fase quiral estacionaria tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 #m), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 #m), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 #m)
o AD-H (5-10 #m). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N o dietilamina) y eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min.
Por ejemplo, los compuestos enantiopuros de estructura 2 pueden obtenerse mediante la separación por HPLC quiral de una mezcla de enantiómeros; por ejemplo, la (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida puede obtenerse mediante separación por HPLC quiral de (5R*)-N5-(4bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida. Preferentemente, tales separaciones se llevan a cabo usando una columna Daicel ChiralPak AD-H con una mezcla de EtOH y hexano
55 (15/85) como eluyente.
Sección experimental
Abreviaturas (tal como se las emplean en el presente documento y en la descripción anterior)
Ac acetilo
AcCN
acetonitrilo
AcOH
ácido acético
AlMe3
trimetil aluminio
ac.
acuoso
5
atm. atmósfera
Boc
terc-butoxicarbonilo
p.eb.
punto de ebullición
(n-)Bu
butilo
BuLi
n-butil litio
10
aprox. aproximadamente
Cbz
benciloxicarbonilo
EVROC
enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica
EPOC
enfermedad pulmonar o del pulmón obstructiva crónica
DAD
detector de matriz de diodos
15
CD células dendríticas
DCC
N,N’-diciclohexilcarbodiimida
PL-DCC
N,N’-diciclohexilcarbodiimida soportada en polímero
DCE
1,2-dicloroetano
DIPEA
diisopropiletilamina
20
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMEM
medio Eagle modificado por Dulbecco
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
AE
acetato de etilo
25
CE50 concentración semimáxima efectiva
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
ELSD
detección por dispersión de luz evaporativa
eq.
equivalente(s)
ES+
electro-nebulización, ionización positiva
30
Et etilo
Éter o Et2O
dietiléter
Et3N
trietilamina
EtOH
etanol
AF
ácido fórmico
35
FAD autosómico dominante familiar
FC
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (flash chromatograpy)
FLIPR
lector de imágenes fluorescentes de placas
57
FPRL1
receptor formil-péptido tipo 1
FPRL2
receptor formil-péptido tipo 2
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
5
HBSS solución salina equilibrada de Hank
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
hept
heptano
VIH
virus de la inmunodeficiencia humana
HOBt
hidroxibenzotriazol
10
HOAt 7-aza-1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM
cromatografía líquida -espectroscopía de masas
lem
longitud de onda de emisión
lex
longitud de onda de excitación
15
LPS lipopolisacárido
Me
metilo
MeOH
metanol
min
minuto(s)
mM
milimolar
20
#M micromolar
ARNm
ácido ribonucleico mensajero
MPLC
cromatografía líquida de presión media
EM
espectroscopía de masas
Ms
metanosulfonilo
25
nm nanómetro
nM
nanomolar
RMN
resonancia magnética nuclear
OAc
acetato
org.
orgánico
30
p para
p-TsOH
ácido para-toluensulfónico
PG
grupo protector
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinfosfonio
fr
factor de retención
35
rpm revoluciones por minuto
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
58
SCX intercambiador de cationes fuerte TBA tetra-n-butilamonio TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TBME éster de metil terc-butilo
5 TBDMS terc-butil-dimetil-sililo TBDPS terc-butil-difenil-sililo t-Bu terc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
10 TIPS tri-isopropil-sililo TLC cromatografía de capa fina TMS trimetil-sililo tR tiempo de retención UV ultravioleta
15 Vis visible
I QUÍMICA
General. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (°C). Salvo que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.
Como material SCX se emplea SiliaBond® SCX de Silicycle.
20 Como DCC soportada en polímero se emplea PL-DCC de Polymer Laboratories.
Como SO2Cl soportado en polímero se emplea PL-SO2Cl de Polymer Laboratories.
La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se lleva a cabo con placas de 0,2 mm: Merck, gel de sílice 60 F254. La cromatografía preparativa de capa fina (TLC) se lleva a cabo con placas de 0,2 o de 0,5 mm: Merck, gel de sílice 60 F254. La detección se lleva a cabo con UV o con una solución de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 ml) y H2O
25 (300 ml) con calentamiento posterior.
La cromatografía ultrarrápida en columna (FC) y la filtración se llevan a cabo usando gel de sílice 60 Merck (0,0630,200mm) o gel de sílice Macherey-Nagel (0,063-0,200mm): elución con EA, Et2O, hept, hexano, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.
La MPLC se lleva a cabo usando columnas isolute∃ SPE Flash SI II de International Sorbent Technology, elución 30 con EA, Et2O, hept, hexano, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.
Condiciones de CL-EM 01 (si no se indica otra cosa): Analítica: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 #m, 4,6 x 50 mm ID de Agilent Technologies. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN; Gradiente: 5% B % 95% B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
35 Condiciones de CL-EM 01b (si no se indica otra cosa): Analítica: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Xbridge C18 5 #M, 4,6 x 50 mm ID de Waters. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN; Gradiente: 5% B % 95% B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 02 (si no se indica lo contrario): Analítica: Thermo Finnigan MSQ Plus MS con bomba binaria
40 Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 #m, 4,6 x 50 mm ID de Agilent Technologies. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN; Gradiente: 5% B % 95% B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 05 (si no se indica otra cosa): Analítica: Bomba binaria Dionex GHP 3200, EM: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85, columna: Xbridge C18 5 #M, 4,6 x 50 mm ID de Waters, con
termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 05b (si no se indica otra cosa): Analítica: Bomba binaria Dionex GHP 3200, EM: Thermo 5 MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Zorbax Extend C18 1,8 #M, 4,6 x 20 mm de Agilent Technologies, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%;
B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 2% B % 95% B durante 1,20 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 05c (si no se indica otra cosa): Analítica: Bomba binaria Dionex GHP 3200, EM: Thermo
10 MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Zorbax SB-AQ 1,8 #m, 4,6 x 20mmID de Agilent Technologies, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%;
B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 06 (si no se indica otra cosa): Analítica: Bomba binaria Dionex HPG-3000, EM: Thermo MSQ
15 MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. Columna: Ascentis C18 2,7 #m, 3 x 30 mm ID de Sigma-Aldrich, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3000. Eluyentes: A: H2O + 0,05% AF; B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1,40 min. Flujo: 3,0 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 07 (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ
20 Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Xbridge C18 2,5 #M, 4,6 x 30 mm ID de Waters, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1,00 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 07b (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ
25 Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Zorbax SB-Aq 3,5 M, 4,6 x 50 mm ID de Agilent Technologies, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%;
B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1,00 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 07c (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ
30 Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Atlantis T3 5 #M, 4,6 x 30 mm ID de Waters, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 5% B % 95% B durante 1,00 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EN, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 07d (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ
35 Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Ascentis Express C18 2,7 #m, 4,6 x 30 mm ID de Sigma-Aldrich, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,04%; B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 2% B % 95% B durante 1,20 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM 04 (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ
40 Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Xbridge C18 5 M, 4,6 x 50 mm ID de Waters, con termostato en el compartimento del Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O/NH3 (c(NH3) = 13 mmol/l); B: AcCN. Procedimiento: Gradiente: 2% B % 95% B durante 1,20 min. Flujo: 4,5 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM AF (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager,
45 EM: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 #m 2,1 x 50 mm ID de Waters, con termostato en el Acquity UPLC Column Manager. Eluyentes: A: H2O + AF al 0,05%; B: AcCN + AF al 0,05%. Procedimiento: Gradiente: 2% B % 98% B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
Condiciones de CL-EM TFA (si no se indica otra cosa): Analítica. Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager,
50 EM: Detector Waters SQ Detector, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 m 2,1 x 50 mm ID de Waters, con termostato en el Acquity UPLC Column Manager. Eluyentes: A: H2O + TFA al 0,05%; B: AcCN + TFA al 0,05%. Procedimiento: Gradiente: 2% B % 98% B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos.
HPLC preparativa: X-Bridge C18 5 #m, 50 x 19 mm ID de Waters. Eluyentes: A: H2O + NH4OH al 0,5%; B: AcCN; 55 Gradiente: 10% B % 90% B durante 5 min. Flujo: 40,0 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se expresa en minutos. 60
HPLC quiral, analítica: a) Columna Regis Whelk, 4,6 x 250 mm, 10 #m. Eluyente A: EtOH + Et3N al 0,05%. Eluyente
B: hexano. Flujo: 1 ml/min. b) ChiralPak AD, 4,6 x 250 mm, 5 #m. Eluyente A: EtOH + Et3N al 0,05%. Eluyente B: hexano. Flujo: 1 ml/min. c) ChiralCel OD, 4,6 x 250 mm, 10 #m. Eluyente A: EtOH + Et3N al 0,1%. Eluyente B: hexano. Flujo: 0,8 ml/min. Detección: UV/Vis, tR se expresa en minutos.
5 HPLC quiral, preparativa: a) Columna Regis Whelk 01, 50 x 250 mm. Flujo: 100 ml/min. b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm. Flujo: 10 ml/min. c) ChiralCel OD, 20 #m, 50 mm x 250 mm. Flujo: 100 ml/min. Detección: UV/Vis, tR se expresa en minutos.
Condiciones CG-EM 01: Thermo Trace GC Ultra, detector Thermo DSQ II MS, Thermo TriPlus Autosampler, columna: Zebron ZB-5 MS, 15 m x 0,25 mm ID, 0,25 #m de película, Flujo de la columna: 2,0 ml/min, Gas portador:
10 Helio, Tasa de partición: 20, Temperatura de entrada del SSL: 200 °C, Gradiente de temperatura: 60 °C a 300 °C desde 0,0 min a 4,0 min., 300 °C isoterma desde 4,0 min a 5,0 min., Ionización: ionización química con CH4 como gas reactivo.
RMN: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); los desplazamientos químicos se presentan en ppm relativos al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuatriplete, p =
15 quintuplete, hex = hextuplete hept = heptuplete, m = multiplete, br = señal ancha, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz.
Se emplea un reactor de hidrogenación de flujo contínuo H-Cube® de ThalesNano.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero en ningún caso limitan el alcance de la misma.
Procedimientos generales
20 Procedimiento general A: Acoplamiento de amida (1):
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), a una amina (3,0 eq.) en CH2Cl2 (0,3 M) se añadieron DMAP (0,25 eq.), EDC.HCl (2,0 eq.) y DIPEA (1,0-3,0 eq., cuando sea necesario). Después, se añadió una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,1 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se introdujo en una jeringa que contenía tierra de diatomeas (Isolute∃ HM-N de
25 Separtis) tratada con HCl 1 M (1,0 ml por g de Isolute∃). El producto se eluyó con CH2Cl2 (3 & 1 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general B: Acoplamiento de amida (2):
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), una mezcla del ácido carboxílico (1,0 eq.), una amina (3,0 eq.) y HOAt
o HOBt (1,0 eq.) en CH2Cl2 (10 ml por 0,5 mmol de HOAt) se añadió a la resina PL-DCC (4,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M)
30 en presencia de PS-DIPEA cuando sea necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró con una jeringa de separación de fases Isolute∃ se lavó con CH2Cl2 (3 & 1 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general C: Acoplamiento de amida (3):
35 En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), una mezcla del ácido carboxílico (1,0 eq.) y una amina (1,0 eq.) en DCE/piridina (1:1, 0,2 M) se enfrió hasta -10 °C. Se añadió POCl3 (2,5 eq.) en DCE/piridina (1:1, 1,2 M) y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se introdujo en una jeringa con tierra de diatomeas (Isolute∃ HM-N de Separtis) tratada con NaOH 1 M (1,0 ml por g de Isolute∃). El producto eluyó con CH2Cl2 (3 & 2 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el
40 compuesto deseado.
Procedimiento general D: Acoplamiento de amida (4):
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), a una mezcla de la amina (1,0 eq.) y un ácido carboxílico (1,2 eq.) en CH2Cl2 (10 ml por mol de ácido) se añadió una solución de HOBt (1,25 eq.), DMAP (0,25 eq.), EDC.HCl (1,5-2,0 eq.) y DIPEA (4,0-5,0 eq.) en CH2Cl2 (6 ml por mmol de HOBt). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
45 durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una jeringa que contenía tierra de diatomeas (Isolute∃ HM-N de Separtis) tratada con HCl 1 M (1,0 ml por g de Isolute∃). El producto se eluyó con CH2Cl2 (3 & 1 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general E: Acoplamiento de amida (5):
50 En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M) se añadió una amina (1,0-2,0 eq.), EDC.HCl (2,0-3,0 eq.), DIPEA (3,0-6,0 eq., cuando sea necesario) y DMAP (0,25 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego se añadió agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general F: Amidación de Weinreb:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de una amina (2,0 eq.) en CH2Cl2 (0,4 M) se añadió AlMe3 (1,0 M en heptano, 6,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución del éster (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Cuidadosamente se añadió NaHCO3 acuoso saturado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general G: desprotección de dioxolano:
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), una solución 0,06 M de dioxolano (1,0 eq.) en THF se trató con HCl 1 N (2,7 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. Se añadió NaOH 1 N acuoso y el producto se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general H: desprotección de Boc:
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), una solución 0,06 M de la amina Boc-protegida (1,0 eq.) en CH2Cl2 (+ 1 gota de MeOH) se trató con HCl 4 N en dioxano (15 ml/mmol amina) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y el residuo se purificó mediante FC o HPLC dando el compuesto deseado.
Procedimiento general I: Acoplamiento amida (6):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M) se añadió HOBt (1,2 eq.), DMAP (0,25 eq.), EDC.HCl (2,5 eq.) y DIPEA (4,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió una solución de una amina (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general J: Acoplamiento amida (7):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,1 M) se añadió cloruro de oxalilo (1,1 eq.) y algunas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. Luego se añadió una solución de una amina (2,2 eq.) en CH2Cl2 (0,4 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Luego se añadieron agua y CH2Cl2, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general K: Acoplamiento amida (8):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una mezcla del ácido carboxílico (1,0 eq.), una amina (1,0 eq.) y HOBt (1,2 eq.) en CH2Cl2 (1 ml por 0,3 mmol de HOBt) se añadió a una resina PL-DCC (2,0 eq.) en CH2Cl2 (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general L: Acoplamiento amida (9):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una mezcla del ácido carboxílico (1,0 eq.), una amina (1,1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en THF/DMF 4:1 (1 ml por 0,2 mmol de HATU) se añadió DIPEA (3,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general M: Formación de carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió el éster (1,0 eq.) en THF (0,2 M) y se trató con NaOH 1 N acuoso (2,0 eq.) a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión 5 reducida. A una solución del ácido carboxílico crudo (1,0 eq.) y Et3N (1,0 eq.) en THF seco (0,1 M) se añadió cloroformiato de etilo (1,0 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y luego se añadió una amina (NH3 acuoso (exceso) o MeNH2 (1,0 eq.)). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó, luego se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y CH2Cl2, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se
10 filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Procedimiento general N: Acoplamiento amida (10):
En un vial de vidrio, en atmósfera inerte (N2), a una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en CH2Cl2 (0,25 M) se añadieron HOBt (1,20 eq.), DMAP (0,25 eq.), EDC.HCl (2,5 eq.) y DIPEA (4,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
15 temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió una amina (2,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Se añadieron DMF (0,3 vol. CH2Cl2) y PL-SO2Cl2 (1,0 eq.) y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla se filtró (CH2Cl2) y concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
SÍNTESIS DE INTERMEDIOS
20 Espiro[2.4]hepta-4,6-dieno:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una mezcla de cloruro de benciltrietilamonio (18,0 g, 78 mmol) en una solución acuosa de NaOH al 50% (1,2 l) se calentó a 45 °C. Se añadió una solución enfriada de ciclopentadieno (formado mediante la rotura del dímero de ciclopentadieno a 180 °C, 140 ml, 1,70 mol) en 1,2-dicloroetano (122 ml, 1,55 mol) a la solución agitada
25 de NaOH mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 55 °C. Después de completar la adición (aprox. 1,75 h), la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con NaOH 1 M, se secó (Na2SO4) y se filtró. El líquido marrón crudo se destiló a presión reducida (85-95 hPa) y se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro (p.eb. = 45-50 °C a 80 hPa). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ∋ 6,58 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 1,71 (s, 4H).
30 Reacción de Diels Alder -formación de ácido (5R*)-5-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(6R*)6-carboxílico y de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5-carboxílico:
O O
O
HO
OH
OEt OEt OEt OH O OO
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de monoetil éster de ácido (E)-but-2-enedioico (63,8 g, 0,44 mol) en MeOH (425 ml) se trató 35 con espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (57,6 ml, 0,57 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 11 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo crudo se recristalizó en AE y pentano. Se obtuvo ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5-carboxílico (producto exo) como un sólido blanco. Las aguas madre a continuación se concentraron a presión reducida, el residuo se purificó mediante FC (heptano/acetona, 2-5% de acetona) y el producto se obtuvo como una mezcla de 40 los productos endo/exo (sólido amarillo). TLC: factor de retención (7:3 hept-acetona) = 0,29. Condiciones de CL-EM
02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 373,99. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 6,42 (m,1H),6,24 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,3, 1,3 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,74 (s br, 1H), 2,69 (s br, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,50 (m, 4H) para isómero puro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ∋ 6,40 (m, 1Ha + 1Hb), 6,23 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1Ha), 6,16 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1Hb), 4,18 (qd, J = 7,0, 1,3 Hz, 2Ha), 4,12 (qd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2Hb),
45 3,73 (t, J = 4,3 Hz, 1Ha), 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 1Hb), 2,92 (d, J = 4,5 Hz, 1Hb), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 1Ha), 2,75 (s br, 1Hb), 2,72 (s br, 1Ha), 2,67 (s br, 1Ha + 1Hb), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3Ha), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3Hb), 0,50 (m, 4Ha + 4Hb) para la mezcla de estereoisómeros.
Yodolactonización -formación de (()-yodolactonas 1 (R10 = Et) y 2: A una solución de ácido 6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxílico (15,00 g, 63,5 mmol, mezcla de isómeros tal como se la obtiene anteriormente) en CH2Cl2 (95 ml) se añadió NaHCO3 (5,87 g, 69,8 mmol), agua (286 ml), KI (39,00 g, 234,9 mmol) e I2 (3,55 g, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 acuoso saturado. Las fases
5 se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando (()-yodolactona 1 (R10 = Et) (etil éster) como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (4:1 hept-acetona) = 0,25. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 363,53.
10 La fase acuosa se acidificó luego (pH = 1) y se extrajo con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido crudo se purificó mediante FC para proveer (()-yodolactona 2 (ácido carboxílico) como un sólido blanco. TLC: factor de retención (70:30:1,1 heptacetona-MeOH) = 0,15. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,86 min.; [M+AcCN+H]+ = 376,49.
Retro-yodolactonización -formación de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)15 5-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (()-yodolactona 1 (R10 = Et) (5,00 g, 13,8 mmol) en ácido acético (50 ml) se añadió polvo de cinc (13,54 g, 207,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se repartió usando agua y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 20 con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 1:1) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,18. Condiciones de CL-EM
02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 237,30.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-anilina) -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)25 [4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (17,9 g, 75,6 mmol) en tolueno seco (350 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (10,1 ml, 113,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió hasta temperatura
30 ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una solución de este cloruro de acilo en CH2Cl2 seco (350 ml) se añadieron 4-bromoanilina (26,8 g, 151,3 mmol) y DIPEA (38,8 ml, 151,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo
35 se trituró con MeOH y el compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,46. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 390,30.
Saponificación -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
40 carboxamida (2,70 g, 6,92 mmol) en EtOH (69 ml) y NaOH 1 N (69 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el EtOH se retiró usando presión reducida. El residuo se repartió usando HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,98 min.; [M+H]+ =
45 362,20.
Acoplamiento amida (con clorhidrato de metil éster de beta-alanina) -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (200 mg, 0,55 mmol) en tolueno seco (1,7 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min., se concentró a presión reducida y el residuo co-evaporado con tolueno (2x). El residuo se volvió a disolver luego en CH2Cl2 (0,7 ml) y se añadió a una mezcla de clorhidrato de metil éster de beta-alanina (85 mg, 0,61 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 3,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1N acuoso. Las fases se separaron, y la fase acuosa se retroextrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (6:4 hept-AE) = 0,35. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 446,90.
(5R*)-5-Hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-bromo-fenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (()-yodolactona 2 (1,00 g, 2,99 mmol) en tolueno seco (17 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,38 ml, 4,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una solución de este cloruro de acilo en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron 4-bromoanilina (730 mg, 4,24 mmol) y DIPEA (1,5 ml, 8,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 7:3) y la amida pura se obtuvo como una espuma naranja pálida. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,21. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,08 min.
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de la yodolactona anterior (1,29 g, 2,64 mmol) en ácido acético (10 ml) se añadió polvo de cinc (2,59 g, 39,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se repartió usando agua y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 4:6) y se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca. TLC: factor de retención (4:6 hept-AE) = 0,43. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 362,31.
Reducción de doble enlace -formación de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)5-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una suspensión desoxigenada de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan](5R*)-5-carboxílico (2,00 g, 8,46 mmol), Pd/C 10% (339 mg) y ciclohexeno (1,72 ml, 7,93 mmol) en THF seco (31 ml) se agitó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,26. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 239,34.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-anilina) -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5-carboxílico (2,00 g, 8,46 mmol) en tolueno seco (40 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,13 ml, 12,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una solución de este cloruro de acilo en CH2Cl2 seco (40 ml) se añadieron 4-bromoanilina (3,00 g, 16,93 mmol) y DIPEA (4,35 ml, 25,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 7:3) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido café claro. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,46. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,13 min.; [M+H]+ = 392,30.
Saponificación -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (2,78 g, 7,09 mmol) en EtOH (71 ml) y NaOH 1 N (71 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el EtOH se retiró usando presión reducida. El residuo se repartió usando HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo naranja. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,18. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 364,30.
Acoplamiento amida (con 4-pirrolidin-1-il-butilamina) -formación de (()-yodolactona 3 (R2 = 4-pirrolidin-1-il-butilo y R3 = H):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (()-yodolactona 2 (6,92 g, 20,71 mmol) en CH2Cl2 seco (42 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,96 ml, 22,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadieron 4-(1-pirrolidino)-butilamina (3,00 g, 20,71 mmol) y DIPEA (3,55 ml, 20,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NH4Cl acuoso saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (CH2Cl2/MeOH, 95:5) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (95:5 CH2Cl2/MeOH) = 0,12. Condiciones de CL-EM
02: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 459,30.
Retro-yodolactonización -formación de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (()-yodolactona 3 (R2 = 4-pirrolidin-1-il-butilo y R3 = H) (7,11 g, 15,51 mmol) en ácido acético (100 ml) se añadió polvo de cinc (15,21 g, 232,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, filtrada, se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (síliceen fase inversa C-18, H2O/MeOH, 1:0 luego 0:1) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 333,34.
Reducción de éster -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(hidroximetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (10,00 g, 25,62 mmol) en THF seco (120 ml) se añadió LiBH4 (2,55 g, 64,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2,5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron NH4Cl saturado acuoso y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 7:3) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,25. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 348,30.
Formación de amina vía triflato -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(hidroximetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (1,00 g, 2,87 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se añadió DIPEA (1,23 ml, 7,18 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0,55 ml, 3,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Luego se añadió NH3 en dioxano (0,5 M, 15 ml, 7,50 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja. TLC: factor de retención (9:1:0,1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0,28. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 347,24.
Formación de amina vía triflato -formación de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(metil-amino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(hidroximetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (120 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 seco (2,4 ml) se añadió DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió anhídrido sulfónico de trifluorometano (0,09 ML, 0,57 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Luego se añadió metilamina (2 M en THF, 1,73 ml, 3,46 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 h 30 minutos. Se añadieron agua y AE, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 361,29.
1-(5-Hidroximetil-furan-2-il)-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama en atmósfera inerte (N2), a una mezcla de 5-hidroximetil-2furaldehído (100 g, 0,79 mol) y toluen-4-sulfonato de piridinio (10 g, 0,04 mol) en CH2Cl2 (1 l) se añadió 3,4-dihidro2H-pirano (150 ml, 1,62 mol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 28 °C (baño de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió agua (1 l), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (500 ml) y se evaporó a sequedad proporcionando 5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)furan-2-carbaldehído crudo como un aceite amarillo.
El 5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-furan-2-carbaldehído crudo (171 g) se disolvió en THF (1 L) y es enfriado a 1 °C. Luego se añadió cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 325 ml, 0,97 mol) mientras se mantuvola temperatura interna por debajo de 5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. Se añadieron agua (1 L), TBME (1 L) y ácido cítrico acuoso al 40% (200 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (500 ml) y se evaporó a sequedad proporcionando el 1-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)furan-2-il]-etanol crudo. Parte del material crudo (96 g, 0,43 mol) se disolvió en CH2Cl2 (1 L) y se trató con MnO2 (371 g, 4,26 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se agitó a esta temperatura durante 24 h. Luego la mezcla se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con CH2Cl2. El filtrado se evaporó a sequedad proporcionando 1-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-furan-2-il]-etanona cruda como un aceite amarillo.
La 1-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-furan-2-il]-etanona cruda (89 g, 0,40 mol) es disuelta en MeOH (500 ml) y tratada con Amberlyst 15 (15 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró usando celite. Se añadió Et3N (1 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con metilciclohexano y la 1-(5-hidroximetil-furan-2-il)-etanona se obtuvo como un aceite amarillo que solidificó con el reposo.
1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-(5-hidroximetil-furan-2-il)-etanona (2,00 g, 14,27 mmol) en CH2Cl2 seco (29 ml) se trató a 0 °C con Et3N (2,58 ml, 18,55 mmol) seguido de DMAP (178 mg, 1,43 mmol) y Ms-Cl (1,33 ml, 17,13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se inactivó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando 1-(5-clorometil-furan-2-il)-etanona cruda como un aceite café. Parte de este material crudo (2,33 g, 14,72 mmol) se disolvió en DMF seco (50 ml) y se trató con NaN3 (2,90 g, 44,16 mmol) a 80 °C durante 24 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 1-(5-azidometil-furan-2-il)etanona cruda como un aceite marrón. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,81 min.; [M+AcCN+H]+ = 207,50.
A una solución de la azida cruda (500 mg, 3,03 mmol) en THF (15 ml) se añadieron Ph3P (soportada en polímero, 3,0 mmol/g, 1,5 eq.) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Luego se añadieron NaHCO3 acuosa saturada y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (9:1 CH2Cl2/MeOH) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite naranja. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,27 min.; [M+AcCN+H]+ = 181,61.
5-nitro-pentan-2-ona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de metil cetona de vinilo (2,32 ml, 28,53 mmol) en nitrometano (29,6 ml) se añadió KF/Al2O3 activado (323 mg, preparado mediante la mezcla de KF y Al2O3 básico en agua seguido de concentración y secado) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Al2O3 neutro y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro.
2-metil-2-(3-nitro-propil)-[1,3]dioxolano:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y un aparato de Dean-Stark y en atmósfera inerte (N2), se dissolvió 5-nitro-pentan-2-ona cruda (28,53 mmol) en tolueno seco (28 ml). Se añadieron etilenglicol (10,2 ML, 183,02 mmol) y p-TsOH (696 mg, 3,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 5 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (2x), se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 4:1) proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón pálido. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,21.
3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación, una mezcla de 2metil-2-(3-nitro-propil)-[1,3]dioxolano (1,80 g, 10,27 mmol) y Pd/C 10% (176 mg) en MeOH seco (35 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 atmosférico durante 11 h. Luego la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,25 min.; [M+H]+ = 146,41.
Etil éster de ácido 2-acetil-4-ciano-butírico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a etilato de sodio (preparado a partir de 62 mg de sodio en 8 ml de EtOH) se añadió acetoacetato de etilo (9,7 ml, 76,1 mmol). Luego se añadió acrilonitrilo (5 ml, 76,1 mmol) gota a gota a 40-45 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante toda la noche. El etanol se retiró y el residuo se lavó con 65 ml de agua que contenía 3,5 ml de ácido acético, se diluyó con CH2Cl2 y se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se destiló (p.eb. = 95-105 °C a 1 atm) proporcionando el compuesto del título. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,29.
5-oxo-hexanonitrilo:
Una mezcla de etil éster de ácido 2-acetil-4-ciano-butírico (5,70 g, 31,1 mmol) y Na2CO3 (5,52 g, 52,1 mmol) en agua (55 ml) se agitó a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, se añadió K2CO3 (1,9 g) y la mezcla de reacción se extrajo con Et2O (3x) y luego con CH2Cl2 (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 65:35) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (65:35 hept-AE) = 0,21.
4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butironitrilo:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y un aparato de Dean-Stark y en atmósfera inerte (N2), se disolvió 5-oxo-hexanonitrilo (1,69 g, 15,2 mmol) en tolueno seco (10 ml). Se añadieron etilenglicol (4,24 ml, 76,0 mmol) y p-TsOH (289 mg, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 5 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,94 min.
4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butironitrilo (2,23 g, 14,4 mmol) en Et2O seco (2,5 ml) es agregada a una suspensión de LiAlH4 (1,36 g, 35,9 mmol) en Et2O seco (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con agua (2 ml), NaOH acuoso al 15% (2 ml) y agua (4 ml). El precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con Et2O. El filtrado se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón claro. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,32 min.; [M+H]+ = 160,29.
4-bromo-tiazol-2-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2,4-dibromo-tiazol (3,50 g, 14,41 mmol), disponible comercialmente, en Et2O seco (120 ml) se trató con n-BuLi (5,9 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 14,72 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Luego se añadió N,N-dimetilformamida (1,35 ml, 14,47 mmol) y la mezcla es dejada entibiar hasta temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 & 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (10:1 -> 3:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,21. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,81 min.
(4-bromo-tiazol-2-il)-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió 4-bromo-tiazol-2-carbaldehído (1,68 g, 8,75 mmol) en MeOH (10 ml). Se añadió NaBH4 (428 mg, 10,86 mmol) poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con AE (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (6:1 -> 2:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención
(1:1 hept-AE) = 0,31. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,62 min [M+H]+ = 194,31.
4-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2) se disolvió (4-bromo-tiazol-2-il)-metanol (1,37 g, 7,06 mmol) en CH2Cl2 seco (21 ml). Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (1,17 g, 7,77 mmol) a 0 °C seguido de imidazol (985 mg, 14,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió K2CO3 acuoso al 10% (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,80.
1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-4-il]-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 4-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol (1,94 g, 6,29 mmol) en Et2O seco (50 ml) se añadió n-BuLi (2,76 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 6,92 mmol) a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de agregar N,N-dimetilacetamida (1,17 ml, 12,58 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un período de 1 h y se agitó a esta temperatura durante 20 min. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 & 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (20:1 -> 5:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,51. Condiciones de CL-EM
02: tR = 1,11 min.; [M+H]+ = 272,39.
2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-4-il]-etanona (1,77 g, 6,52 mmol) en etilenglicol (7 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (1,46 ml, 13,29 mmol) seguido por LiBF4 (125 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 4 h. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (20:1 -> 3:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,56. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,11 min.; [M+H]+ = 316,36.
[4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol (1,30 g, 4,12 mmol) en THF seco (10 ml) se trató a 0 °C con TBAF (6,2 ml de una solución 1 M en THF, 6,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Luego la mezcla se diluyó con AE (10 ml), se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (5:1 -> 1:3 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,20. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 202,48.
[4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de [4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metanol (745 mg, 3,70 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,67 ml, 4,79 mmol) seguido por DMAP (46 mg, 0,37 mmol) y Ms-Cl (0,37 ml, 4,67 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h 30 minutos, la reacción se apagó con agua (5 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, filtrada, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando de 4-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-ilmetilo éster de ácido metansulfónico crudo como un aceite amarillo. Parte de este material crudo (200 mg, 0,72 mmol) se disolvió en DMF seco (2,5 ml) y se trató con NaN3 (50 mg, 0,76 mmol) a 80 °C durante 24 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-azidometil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 227,46.
A una solución de la azida cruda (160 mg, 0,71 mmol) en THF (4,5 ml) se añadió Ph3P (371 mg, 1,41 mmol) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se añadieron NaHCO3 acuoso saturado y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (1:0 -> 9:1 CH2Cl2-MeOH) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,37 min.; [M+H]+ = 201,54.
[5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofen-2-il]-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2-metil-2-tiofen-2-il-[1,3]dioxolano (5,00 g, 28,49 mmol), disponible comercialmente, en THF (145,0 ml) a -78 °C se añadió gota a gota N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina (4,41 ml, 29,06 mmol) seguida por n-BuLi (18,14 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 29,06 mmol), manteniendo la temperatura a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C antes de agregar DMF (6,74 ml, 87,22 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en NaH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con AE (2 & 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando 5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofene2-carbaldehído crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,87 min.; [M+AcCN+H]+ = 240,32.
El material crudo se disolvió, en atmósfera inerte (N2) en MeOH (51,2 ml) y se trató a 0 °C, poco a poco, durante 20 min., con NaBH4 (1,35 g, 34,19 mmol en cinco porciones iguales). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (90 ml) y la fase acuosa se extrajo con AE (2 & 225 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (50:50 hept-AE) proporcionó el compuesto del título. TLC: factor de retención (50:50 hept-AE) = 0,40. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 201,46.
[5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofen-2-il]-metilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de [5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofen-2-il]-metanol (5,00 g, 25,0 mmol) en CH2Cl2 seco (46 ml) se trató a 0 °C con Et3N (4,5 ML, 32,5 Mmol) seguido por DMAP (305 mg, 2,5 Mmol) y Ms-Cl (2,3 ml, 30,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se inactivó con agua (50 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4,se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el 2-(5-clorometiltiofen-2-il)-2-metil-[1,3]dioxolano crudo como un aceite amarillo. Parte de este material crudo (953 mg, 4,36 mmol) se disolvió en DMF seco (15 ml) y se trató con NaN3 (859 mg, 13,08 mmol) a 80 °C durante 24 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-azidometil-5-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-tiofeno crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 226,50.
A una solución de la azida cruda (150 mg, 0,67 mmol) en THF (6 ml) se añadieron Ph3P (soportado en polímero, 1,6 mmol/g, 2,0 eq.) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Luego se añadieron NaHCO3 acuoso saturado y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 199,99.
1-Oxazol-2-il-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1,3-oxazol (3,25 ml, 48,49 mmol), disponible comercialmente, en THF seco (34,00 ml) se trató con cloruro de isopropilmagnesio (24,00 ml de una solución 2,0 M en THF, 48,00 mmol) a -15 °C (mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de -10 °C). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 40 min. Luego se añadió una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (4,12 ml, 38,79 mmol) en THF seco (10 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -14 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso al 20% (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 & 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (6:4 hexano-Et2O) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (6:4 hexano-Et2O) = 0,27. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,47 min.
1-Oxazol-2-il-etanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió 1-oxazol-2-il-etanona (1,76 g, 15,84 mmol) en MeOH (30 ml). Se añadió NaBH4 (811 mg, 20,59 mmol) poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Se añadió agua (30 ml) y el MeOH se retiró a presión reducida. Luego la mezcla se extrajo con AE (7 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y los disolventes se retiraron a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,33 min.
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol: inerte (N2), se disolvió 1-oxazol-2-il-etanol (1,21 g, 10,71 mmol) en THF seco (50 ml). Se añadió cloruro de tercbutildimetilsililo (3,23 g, 21,43 mmol) a temperatura ambiente seguido por imidazol (1,46 g, 21,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y AE (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (4:1 hexano-Et2O) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (4:1 hexano-Et2O) = 0,39. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 228,56.
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol (733 mg, 3,22 mmol) en THF seco (16 ml) se añadió terc-BuLi (2,62 ml de una solución 1,6 M en pentano, 4,19 mmol) a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -40 °C y se enfrió a -78 °C antes de agregar N,N-dimetilformamida (0,49 ml, 6,44 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un período de 1 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se añadieron agua (30 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (2 & 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, filtrados, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (4:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,33. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 256,37.
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-carbaldehído (457 mg, 1,79 mmol) en MeOH (8 ml). Se añadió NaBH4 (92 mg, 2,33 mmol) poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió agua (16 ml) y el MeOH se retira mediante presión reducida. Luego la mezcla se extrajo con AE (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 258,37.
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metanol (760 mg, 2,95 mmol) en CH2Cl2 seco (15 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,53 ml, 3,82 mmol) seguido por DMAP (36 mg, 0,30 mmol) y Ms-Cl (0,30 ml, 3,73 mmol). Después de agitar a 0 °C hasta que se completó la reacción, la reacción se inactivó con agua (50 ml). La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-clorometil-oxazol crudo como un aceite amarillo. El material crudo (2,95 mmol) se disolvió en DMF seco (15 ml) y trató con NaN3 (205 mg, 3,01 mmol) a 80 °C durante 40 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 5-azidometil-2-[1-(tercbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,12 min.; [M+H]+ = 283,55.
A una solución de la azida cruda (700 mg, 2,48 mmol) en THF (12 ml) se añadieron Ph3P (soportado en polímero, 1,6 mmol/g, 3,0 eq.) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Luego se añadieron NaHCO3 acuoso saturado y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (1:0 -> 9:1 CH2Cl2-MeOH
+ 2% Et3N) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 257,08.
(2-bromo-tiazol-5-il)-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), 2-bromo-tiazol-5-carbaldehído (10,66 g, 55,51 mmol) se disolvió en MeOH (150 ml). NaBH4 (2,71 g, 68,91 mmol) se añadió poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con AE (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el (2-bromo-tiazol-5-il)-metanol crudo como un aceite naranja. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,25. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,56 min [M+H]+ = 193,81.
2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol: de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (1:0 a 30:1 hept-AE) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (9:1 hept-AE) = 0,46. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,13 min [M+H]+ = 309,90.
1-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de n-BuLi (4,3 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 10,75 mmol) en Et2O seco (15 ml) se añadió una solución de 2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol (3,03 g, 9,83 mmol) en Et2O seco (10 ml) a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de agregar N,N-dimetilacetamida (1,9 ml, 20,43 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 & 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (2:1 hept-AE) = 0,60. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,14 min.; [M+H]+ = 272,32.
(2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-5-il)metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-etanona (1,00 g, 3,68 mmol) en etilenglicol (4 ml) se trató con ortoformiato de trimetilo (0,82 ml, 7,51 mmol) seguido por LiBF4 (70 mg, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 2 días. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo crudo (mezcla de productos sililado/de-sililado) en THF seco (10 ml) se trató a temperatura ambiente con TBAF (1,1 ml de una solución 1 M en THF, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se diluyó con AE, se lavó con salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (4:1 ->
1:2 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención (AE) = 0,47. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 202,46.
(2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-5-il)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-5-il)metanol (389 mg, 1,93 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,35 ml, 2,50 mmol) seguido por DMAP (24 mg, 0,19 mmol) y Ms-Cl (0,19 ml, 2,40 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se apagó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación mediante FC (1:1 -> 1:2 hept-AE +1% Et3N) proporcionó (2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-5-il)metil metanosulfonato puro como un aceite amarillo pálido. Parte de este material (140 mg, 0,50 mmol) se disolvió en DMF seco (1 ml) y se trató con NaN3 (35 mg, 0,53 mmol) a 80 °C durante 1 hora 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 5-(azidometil)-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol crudo como un aceite marrón. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 226,96.
A una solución de la azida cruda (113 mg, 0,50 mmol) en THF (6 ml) se añadieron Ph3P soportada en polímero (262 mg, 1,00 mmol) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se redisolvió en CH2Cl2/MeOH 9:1, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,48 min.
1-(2-bromo-tiazol-5-il)-etanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-bromo-tiazol-5-carbaldehído (1,96 g, 10,00 mmol), disponible comercialmente, en CH2Cl2 (20 ml) se trató a 0 °C con trimetilaluminio (15 ml de una solución 2 M en tolueno, 30,00 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. Luego se añadió CH2Cl2 (100 ml) seguido por NH4Cl acuoso saturado (100 ml). Luego la mezcla se trató con HCl 1 N (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,38. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 208,38.
1-(2-bromo-tiazol-5-il)-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-(2-bromo-tiazol-5-il)-etanol (14,85 g, 71,37 mmol) en CH3CN (160 ml) se trató a temperatura ambiente con MnO2 (34,47 g, 356,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente antes de ser filtrada a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,54. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,79 min.
2-bromo-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y un condensador en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-(2-bromo-tiazol-5-il)-etanona (16,22 g, 78,71 mmol) en etilenglicol (85 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (18 ml, 164,19 mmol) seguido por LiBF4 (1,51 g, 15,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 2 días. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con Et2O (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (20:1 a 3:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,63. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 250,24.
5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-bromo-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol (5,00 g, 20,00 mmol) en Et2O seco (40 ml) se añadió a n-BuLi (8,40 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 21,00 mmol) a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de agregar DMF (2,5 ml 32,29 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 1 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml), seguido por HCl 1 N acuoso (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (5x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,50. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 199,93.
[5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió 5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-carbaldehído (5,12 g, 25,70 mmol) en MeOH (60 ml). Se añadió NaBH4 (1,26 g, 31,89 mmol) poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,31. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 202,52.
(5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-2-il)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de [5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metanol (500 mg, 2,48 mmol) en CH2Cl2 seco (15 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,45 ml, 3,21 mmol) seguido por DMAP (31 mg, 0,25 mmol) y Ms-Cl (0,25 ml, 3,14 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (5-(2metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il)metilo crudo como un aceite marrón. Este material se disolvió en DMF seco (10 ml) y se trató con NaN3 (175 mg, 2,66 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-(azidometil)-5-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 227,47.
A una solución de la azida cruda (565 mg, 2,50 mmol) en THF (12 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (2,0 eq.) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón después de la purificación mediante FC (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 9:1). Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,38 min.; [M+H]+ = 200,96.
(4-bromotiazol-2-il)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (4-bromo-tiazol-2-il)-metanol (695 mg, 3,58 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,67 ml, 4,74 mmol) seguido por DMAP (44 mg, 0,36 mmol) y Ms-Cl (0,36 ml, 4,65 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-bromotiazol-2-il)metilo crudo como un aceite marrón. El material crudo se disolvió en DMF seco (6 ml) y se trató con NaN3 (257 mg, 3,91 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-(azidometil)-4-bromotiazol crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,83 min.
A una solución de la azida cruda en THF (12 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (5,16 mmol) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,24 min.; [M+H]+ = 192,85.
(E)-2-metil-3-fenilacrilamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de ácido alfa-metilcinámico (19,0 g, 116 mmol) y Et3N (17,1 ml, 122 mmol) en THF seco (500 ml) se trató con cloroformiato de etilo (11,4 ml, 117 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min., luego se añadió NH3 acuoso (250 ml) en THF (150 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos. Luego las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se repartió usando agua y CH2Cl2, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 162,07.
Etil éster de ácido (E)-2-(1-fenilprop-1-en-2-il)oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una suspensión de (E)-2-metil-3-fenilacrilamida (29,4 g, 0,18 mol) y NaHCO3 (68,7 g, 0,82 mol) en THF (500 ml) se trató con etil éster de ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (35,6 ml, 0,24 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió etil éster de ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (10,0 ml, 0,68 mol) nuevamente y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 10 h. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de celite y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (500 ml) y se trató a 0 °C, gota a gota, con anhídrido trifluoroacético (78,0 ml, 0,55 mol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió Na2CO3 saturado acuoso y la mezcla se extrajo con AE (4x), se secó usando MgSO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (0:1 ->
1:9 AE-Hept) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón. TLC: factor de retención (1:9 AE-Hept) = 0,13. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 257,97.
Etil éster de ácido 2-acetil-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de NaIO4 (23 g, 108 mmol) en agua (150 ml) se añadió lentamente a una suspensión vigorosamente agitada de gel de sílice (110 g) en acetona (500 ml). Luego la mezcla se concentró a presión reducida y el sólido grumoso se suspendió en CH2Cl2 y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió CH2Cl2 (500 ml) y la mezcla de reacción se trató a temperatura ambiente con etil éster de ácido (E)-2-(1-fenilprop-1en-2-il)oxazole-4-carboxílico (8,3 g, 32 mmol) e hidrato de RuCl3 (1,1 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 60 min., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (1:0 a 1:5 éter de petróleo-Et2O) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención (1:1 AE-Hept) = 0,52. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 183,99.
Etil éster de ácido 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se trató una solución de etil éster de ácido 2-acetil-oxazol-4-carboxílico (7,0 g, 38,0 mmol) en etilenglicol (42,7 ml) con ortoformiato de trietilo (10,5 ML, 96,0 mmol) seguido por LiBF4 (0,73 g, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C hasta que la reacción se completó. Se añadió Na2CO3 acuoso 0,5 M y la mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso 0,5 M (2&), se secó usando Na2SO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 227,99.
(2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-4-il)metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de etil éster de ácido 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-4-carboxílico (5,05 g, 22,2 mmol) en THF seco (80 ml) se añadió una solución enfriada con hielo de LiAlH4 (1,0 M en THF, 24,7 ml, 24,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó. Se añadió agua (2,0 ml) cuidadosamente a 0 °C seguida por NaOH acuoso 1 M (2,0 ml) y agua (2,0 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró (+ AE) y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (AE) = 0,18. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,22 min.; [M+H]+ = 186,30.
(2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-4-il)metanamina: En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-4-il)metanol (235 mg, 1,27 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,24 ml, 1,68 mmol) seguido por DMAP (16 mg, 0,13 mmol) y Ms-Cl (0,13 ml, 1,65 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (2-(2metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-4-il)metilo crudo como un aceite marrón. El material crudo se disolvió en DMF seco (6 ml) y se trató con NaN3 (93 mg, 1,41 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 4-(azidometil)-2-(2-metil-1,3dioxolan-2-il)oxazol crudo como un aceite marrón. A una solución de la azida cruda en THF (6 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (1,2 eq.) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida, el residuo se trituró en EtOH y el sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,31 min.; [M+H]+ = 185,01.
(2-bromo-tiazol-5-il)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (2-bromo-tiazol-5-il)-metanol (621 mg, 3,20 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,60 ml, 4,23 mmol) seguido por DMAP (39 mg, 0,32 mmol) y Ms-Cl (0,33 ml, 4,15 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (2-bromotiazol-5-il)metilo crudo como un aceite incoloro. El material crudo se disolvió en DMF seco (15 ml) y se trató con NaN3 (223 mg, 3,40 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 5-(azidometil)-2-bromotiazol crudo como un aceite amarillo. A una solución de la azida cruda en THF (12 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (1,2 eq.) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaOH acuoso 1 N /NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,16 min.; [M+CH3CN+H]+ = 233,91.
Etil éster de ácido (E)-2-estiril-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una suspensión de 3-fenil-acrilamida (10,31 g, 67,95 mmol) y NaHCO3 (28,47 g, 339,73 mmol) en THF (260 ml) se trató con etil éster de ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (13,04 ml, 88,33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió etil éster de ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (13,04 ml, 88,33 mmol) nuevamente y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 h. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de celite y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (30 ml) y se trató a 0 °C, gota a gota, con anhídrido trifluoroacético (30,0 ml, 215,83 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió Na2CO3 saturado acuoso y la mezcla se extrajo con AE (3 & 150 ml), se secó usando MgSO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (1:9 AE-Hept) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención
(1:9 AE-Hept) = 0,1. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 244,48.
Etil éster de ácido 2-formil-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de NaIO4 (3,21 g, 15,00 mmol) en agua (26,0) ml se añadió lentamente a una suspensión vigorosamente agitada de gel de sílice (15,0 g) en acetona (60,0 ml). Luego la mezcla se concentró a presión reducida y el sólido grumoso se suspendió en CH2Cl2 y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió CH2Cl2 (40,0 ml) y la mezcla de reacción se trató a temperatura ambiente con etil éster de ácido (E)-2-estiril-oxazol4-carboxílico (1,22 g, 5,00 mmol) e hidrato de RuCl3 (82 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 min., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (1:9 a 1:2 AE-Hept) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención (3:2 AE-Hept) = 0,21. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,51 min.; [M+H2O+H]+ = 188,50.
Etil éster de ácido 2-hidroximetil-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió etil éster de ácido 2-formil-oxazol-4-carboxílico (272 mg, 1,61 mmol) en EtOH (5,0 ml). Se añadió NaBH4 (112 mg, 2,84 mmol) poco a poco a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con AE (5 & 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (AE) = 0,50. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 172,03.
Etil éster de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), se disolvió etil éster de ácido 2-hidroximetil-oxazol-4-carboxílico (275 mg, 1,61 mmol) en CH2Cl2 seco (5,0 ml). Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (510 mg, 3,22 mmol) a temperatura ambiente seguido por imidazol (221 mg, 3,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (1:20 a 1:9 AE-Hept) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (9:1 hept-AE) = 0,15. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 286,38.
2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de etil éster de ácido 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-carboxílico (283 mg, 0,99 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) se trató a -78 °C con DiBAL (1,85 ml de una solución 1 M en tolueno, 1,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadieron MeOH (70 #l) y H2O (100 #l) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,61. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,03 min.; [M+H2O+H]+ = 260,50.
1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-il]-etanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-carbaldehído (223 mg, 0,92 mmol) en CH2Cl2 (8,0 ml) se trató a 0 °C con trimetilaluminio (2,50 ml de una solución 2 M en tolueno, 5,00 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. Luego se añadió NH4Cl acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y dos veces con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,32. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min., [M+H]+ = 258,30.
1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-il]-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-il]-etanol (193 mg, 0,75 mmol) en AcCN (5,0 ml) se trató a temperatura ambiente con MnO2 (362 mg, 3,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de filtrarla a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,69. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,04 min., [M+H]+ = 255,84.
2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxazol-4-il]-etanona (3,82 g, 14,96 mmol) en etilenglicol (16 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (3,35 ml, 30,51 mmol) seguido por LiBF4 (0,29 g, 2,99 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C hasta que la reacción se completó. Se añadió Na2CO3 acuoso 0,5 M y la mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso 0,5 M (2&), se secó usando Na2SO4, se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 300,08.
(4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-2-il)-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol (3,50 g, 11,69 mmol) en THF seco (70 ml) se trató a 0 °C con TBAF (15,2 ml de una solución 1 M en THF, 15,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (2:3 a 1:0 AE-Hept) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (AE) = 0,20. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,45 min., [M+H]+ = 186,00.
(4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-2-il)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-2-il)-metanol (230 mg, 1,24 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,23 ml, 1,64 mmol) seguido por DMAP (15 mg, 0,12 mmol) y Ms-Cl (0,13 ml, 1,61 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-(2metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-2-il)metilo crudo como un aceite incoloro. El material crudo se disolvió en DMF seco (6 ml) y se trató con NaN3 (93 mg, 1,41 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-(azidometil)-4-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)oxazol crudo como un aceite incoloro. A una solución de la azida cruda en THF (9 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (1,4 eq.) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida, el residuo se trituró en EtOH y el sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,22 min.; [M+H]+ = 185,00.
Etil éster de ácido 4-clorometil-tiazol-2-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de etil éster de ácido amino-tioxo-acético (7,29 g. 54,74 mmol) en tolueno (58 ml) se trató con 1,3-dicloroacetona (8,41 g, 62,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. Se añadió AE (60 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturada acuosa, salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (70:30 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,26. Condiciones de CL-EM
02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 206,45.
(4-clorometil-tiazol-2-il)-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de etil éster de 4-clorometil-tiazol-2-carboxílico (8,51 g, 41,38 mmol) en THF (413 ml) se trató a -78 °C con DiBAL (124 ml de una solución 1 M en THF, 124 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Luego la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se vertió en una solución de sal de Rochelle. Después de agitar durante 1 h, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FC (hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,29. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 164,08.
(4-clorometil-tiazol-2-il)-carbaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (4-clorometil-tiazol-2-il)-metanol (4,20 g, 25,67 mmol) en CH3CN (257 ml) se trató a temperatura ambiente con MnO2 (18,60 g, 192,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción, y luego se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido después de la purificación mediante FC (hept-AE 4:1). TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,37. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,77 min., [M+H2O+H]+ = 180,56.
1-(4-clorometil-tiazol-2-il)-etanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (4-clorometil-tiazol-2-il)-carbaldehído (2,00 g, 12,37 mmol) en CH2Cl2 (124 ml) se trató a 0 °C con trimetilaluminio (62 ml de una solución 1 M en heptano, 62,00 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. Luego se añadieron NH4Cl saturado acuoso y HCl acuoso 1 N y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM
02: tR = 0,66 min., [M+H]+ = 178,54.
1-(4-clorometil-tiazol-2-il)-etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-(4-clorometil-tiazol-2-il)-etanol (2,19 g, 12,31 mmol) en CH3CN (122 ml) se trató a temperatura ambiente con MnO2 (5,94 g, 61,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción, y luego se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,84 min.
(2-acetil-tiazol-4-il)-metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1-(4-clorometil-tiazol-2-il)-etanona (1,08 g, 6,13 mmol) en DMF seco (21 ml) se trató con NaN3 (1,20 g, 18,39 mmol) a 65 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-(4-(azidometil)-tiazol-2-il)-etanona cruda como un aceite amarillo. A una solución de la azida cruda (200 mg, 1,10 mmol) en THF (6 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (2,0 eq.) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón después de la purificación mediante FC (CH2Cl2-MeOH-Et3N). Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,26 min.; [M+H]+ = 157,04.
2-(3-bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 3-bromo-acetofenona (2,11 g, 10,60 mmol) en etilenglicol (12 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (2,3 ml, 21,02 mmol) seguido por LiBF4 (204 mg, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 18 h. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (20:1 hept-AE) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (9:1 hept-AE) = 0,41. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,01 min.
3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzaldehído:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano (2,37 g, 9,74 mmol) en THF (20,0 ml) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (4 ml de una solución 2,5 M en hexano, 10,00 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de agregar DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando NaSO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título crudo como un aceite amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,87 min.
[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzaldehído (1,84 g, 9,59 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH4 (456 mg, 12,05 mmol en cuatro porciones). Luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con AE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,12. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,74 min.
(3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil)metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de [3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-metanol (1,68 g, 8,65 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se trató a 0 °C con Et3N (1,60 ml, 11,38 mmol) seguido por DMAP (109 mg, 0,88 mmol) y Ms-Cl (0,80 ml, 10,13 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 9:1 a 0:1) proporcionando metanosulfonato de (3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil)metilo puro como un sólido blanco. Parte de este material (300 mg, 1,10 mmol) se disolvió en DMF seco (5 ml) y se trató con NaN3 (220 mg, 3,35 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 3-(azidometil)-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-benceno crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,99 min.
Una mezcla de la azida cruda (194 mg, 0,88 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogenó en presencia de Pd/C (10%) a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 194,64.
(4-bromo-2,6-difluorofenil)-metanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de alcohol 4-bromo-2,6-difluorobencílico (1,00 g, 4,48 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,81 ml, 5,79 mmol) seguido por DMAP (55 mg, 0,45 mmol) y Ms-Cl (0,37 ml, 4,71 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-bromo-2,6-difluorofenil)metilo crudo como un aceite amarillo. Este material se disolvió en DMF seco (6 ml) y se trató con NaN3 (93 mg, 1,41 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-(azidometil)-4bromo-2,6-difluorobenceno crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,00 min.
A una mezcla de la azida cruda (330 mg, 1,33 mmol) en THF (12 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (2,0 eq.) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y acuoso saturado NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,54 min.; [M+CH3CN+H]+ = 263,45.
4-bromo-3-fluorobencilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (250 mg, 1,14 mmol) en THF seco (5 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,16 ml, 1,14 mmol) y cloroformiato de etilo (0,11 ml, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min., luego se añadió NH3 acuoso (3 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se repartió usando agua y CH2Cl2, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (AE-MeOH 1:0 a 10:1) y la carboxamida correspondiente se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (9:1 AE-MeOH) = 0,40. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 217,83.
Parte de este material (150 mg, 0,69 mmol) se disolvió en THF seco (5 ml) y se trató con complejo BH3.Me2S (1,0 M en THF, 1,6 ml, 1,60 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió agua seguido por AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,33 min.; [M+CH3CN+H]+ = 245,12.
1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de diisopropilamida de litio (11,25 mmol) en THF seco (8 ml) se añadió una mezcla de 1,3-difluorobenceno (600 mg, 5,26 mmol) y Me3SiCl (1,48 ml, 11,57 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 75 min., la reacción se inactivó mediante la adición de H2SO4 acuoso 1 M. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con TBME y saturada con NaCl sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME. Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando (2,3-difluoro-1,4-fenilen)-bis(trimetilsilano) crudo como un sólido blanco. Este material (1,33 g, 5,15 mmol) se trató con bromuro (1,06 ml, 20,58 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a 58 °C y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente una solución saturada enfriada con hielo de NaHCO3. Luego la mezcla se extrajo con TBME (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno como un aceite incoloro después de destilación (0,05 HPa, 90 °C). Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,93 min.
4-bromo-2,3-difluorobencilo alcohol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (490 mg, 1,80 mmol) en Et2O seco (6 ml) se añadió a una solución de n-BuLi (0,72 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 1,80 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h antes de agregar CO2 sólido. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluyó con AE y se añadió HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el ácido carboxílico crudo como un sólido amarillo pálido. El material crudo (360 mg, 1,52 mmol) se disolvió en THF seco (7 ml) y se trató con complejo BH3.Me2S (1,0 M en THF, 3,0 ml, 3,00 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió agua seguido por AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 9:1 a 2:1) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:1 AE-hept) = 0,50.
4-bromo-2,3-difluorobencilamina: de agitar a 0 °C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-bromo-2,3-difluorofenil)metilo crudo como un aceite amarillo. Este material se disolvió en DMF seco (3 ml) y se trató con NaN3 (46 mg, 0,71 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-(azidometil)-4bromo-2,3-difluorobenceno crudo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,89 min.
A una mezcla de la azida cruda (164 mg, 0,60 mmol) en THF (3 ml) se añadieron soportado en polímero Ph3P (2,0 eq.) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,42 min.; [M+CH3CN+H]+ = 263,15.
4-bromo-3,5-difluorobencil alcohol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 4-bromo-3,5-difluoroyodobenceno (790 mg, 2,48 mmol) en Et2O seco (12 ml) se añadió a n-BuLi (0,98 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 2,45 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h antes de agregar CO2 sólido. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluyó con AE y se añadió HCl 1 N acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el ácido carboxílico crudo como un sólido amarillo pálido. El material crudo (270 mg, 1,14 mmol) se disolvió en THF seco (6 ml) y se trató con complejo BH3.Me2S (1,0 M en THF, 2,3 ml, 2,30 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió agua seguido por AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 9:1 a 2:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:1 AE-hept) = 0,53.
4-bromo-3,5-difluorobencilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 4-bromo-3,5-difluorobencil alcohol (100 mg, 0,45 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,081 ml, 0,58 mmol) seguido por DMAP (5 mg, 0,045 mmol) y Ms-Cl (0,037 ml, 0,47 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h, la reacción se inactivó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-bromo-3,5-difluorofenil)metilo crudo como un aceite amarillo. Este material se disolvió en DMF seco (3 ml) y se trató con NaN3 (29 mg, 0,45 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-(azidometil)-4bromo-3,5-difluorobenceno crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,90 min.
A una mezcla de la azida cruda (70 mg, 0,28 mmol) en THF (4 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (3,0 eq.) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y acuoso saturado NaHCO3 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,37 min.; [M+CH3CN+H]+ = 263,15.
Alcohol 4-bromo-2,5-difluorobencílico
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (600 mg, 2,21 mmol) en Et2O seco (8 ml) se añadió a n-BuLi (0,88 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 2,20 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h antes de agregar CO2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y luegose dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluyó con AE y se añadió HCl 1 N acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el ácido carboxílico crudo como un sólido amarillo pálido. El material crudo (530 mg, 2,24 mmol) se disolvió en THF seco (20 ml) y se trató con complejo BH3.Me2S (1,0 M en THF, 4,5 ml, 4,50 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió agua seguido por AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 3:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:1 AE-hept) = 0,53.
4-bromo-2,5-difluorobencilamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 4-bromo-2,5-difluorobencil alcohol (160 mg, 0,72 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se trató a 0 °C con Et3N (0,13 ml, 0,93 mmol) seguido por DMAP (9 mg, 0,07 mmol) y Ms-Cl (0,06 ml, 0,75 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (3 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando metanosulfonato de (4-bromo-2,5-difluorofenil)metilo crudo como un aceite amarillo. Este material se disolvió en DMF seco (3 ml) y se trató con NaN3 (51 mg, 0,78 mmol) a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió usando AE y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-(azidometil)-4bromo-2,5-difluorobenceno crudo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,89 min.
A una mezcla de la azida cruda (110 mg, 0,44 mmol) en THF (3 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (3,0 eq.) y agua (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,40 min.; [M+CH3CN+H]+ = 263,14.
5-amino-2-bromo-3-fluoropiridina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de 3-amino-5-fluoropiridina (900 mg, 8,03 mmol) en DMF seco (13 ml) se trató a 0 °C con Nbromo-succinimida (1,43 g, 8,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se repartió usando Et2O y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 9:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 191,30.
4-(Azetidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de trimetilenimina (300 mg, 5,25 mmol) y DBU (0,79 ml, 5,23 mmol) en Et2O seco (4 ml) se añadió 4-bromobutironitrilo (0,54 ml, 5,27 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (4 ml) y se trató con LiALH4 (230 mg, 6,06 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadió NaOH acuoso 1 N (2 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando 4-(azetidin-1-il)butan-1-amina cruda como un aceite amarillo pálido. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 1,35 min.; [M+H]+ = 129,00.
2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanamina, clorhidrato:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2-(2-aminoetoxi)etanol (536 mg, 5,00 mmol) en THF (3 ml) se añadió NaOH acuoso 2 M (2,6 ml, 5,20 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se añadió una solución de di-terc-butilo dicarbonato (1,16 g, 5,20 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. El alcohol crudo se volvió a disolver en CH2Cl2 seco (20 ml) y se trató con trifenilfosfina en poliestireno (5,63 mmol) e imidazol (190 mg, 2,76 mmol). A esta mezcla enfriada a 0 °C se añadió yodo (808 mg, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, el CH2Cl2 se retira mediante presión reducida. El residuo se volvió a disolver en AE, se lavó sucesivamente con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El yoduro crudo se volvió a disolver en CH3CN (15 ml) y se trató con pirrolidina (0,17 ml, 1,99 mmol) y K2CO3 (465 mg, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción, se filtró y se concentró a presión reducida. La amina se purificó mediante FC (hept-AE-acetona, 1:0:0 -> 0:0:1) y luego el grupo Boc se retiró mediante tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano, 10 eq.) en CH2Cl2 seco (3 ml). El compuesto del título se obtuvo después de trituración en AE/acetona/MeOH caliente como un sólido beige. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,13 min.; [M+H]+ = 159,11.
(3R,6S)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-amina, clorhidrato: poliestireno (6,16 mmol) e imidazol (203 mg, 2,95 mmol) en CH2Cl2 seco (14 ml) se añadió yodo (891 mg, 3,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, el CH2Cl2 se retira mediante presión reducida. El residuo se volvió a disolver en AE, sucesivamente se lavó con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Después de la purificación mediante FC, el yoduro se volvió a disolver en CH3CN (15 ml) y se trató con pirrolidina (1,13 ml, 13,57 mmol) y K2CO3 (750 mg, 5,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C hasta que la reacción se completó, se filtró y se concentró a presión reducida. La amina se purificó mediante FC (hept-AE-acetona, 1:0:0 -> 0:0:1) y luego el grupo Boc se retiró mediante tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano, 9 eq.) en CH2Cl2 seco (2 ml). El compuesto del título se obtuvo después de trituración en AE/acetona/MeOH caliente como un sólido blancuzco. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,15 min.; [M+H]+ = 185,06.
1-(4-(4-aminobutil)piperazin-1-il)etanona:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 1-acetilpiperazina (256 mg, 2,00 mmol) y DBU (0,30 ml, 2,00 mmol) en Et2O seco (2 ml) se añadió 4-bromobutironitrilo (0,21 ml, 2,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. Una solución del nitrilo crudo a una concentración de 0,087 mol/L en EtOH (10 ml) se hidrogenó a 50 °C usando el H-Cube® (1 ml/min) con un cartucho de níquel Raney (30 mm) a 5,0 MPa hasta que la reacción se completó. Luego la solución se concentró a presión reducida proporcionando la 1-(4-(4-aminobutil)piperazin-1-il)etanona cruda como un aceite incoloro. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 2,94 min.; [M+H]+ = 200,40.
cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan carboxílico (417 mg, 1,50 mmol) en THF (15 ml) se añadió complejo BH3.Me2S (2,0 M en THF, 1,5 ML, 3,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h 30 minutos. Se añadió más complejo BH3.Me2S (2,0 M en THF, 1,0 ml, 2,00 mmol) a 0 °C seguido por NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Se añadió MeOH cuidadosamente para apagar la reacción, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se co-evaporó con MeOH (2x). La purificación mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 3:2) proporcionó cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol puro como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,45. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 264,07.
cis-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (267 mg, 1,01 mmol), trifenilfosfina en poliestireno (3,20 mmol) e imidazol (97 mg, 1,42 mmol) en CH2Cl2 seco (40 ml) se añadió yodo (416 mg, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, sucesivamente se lavó con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El yoduro crudo se volvió a disolver en CH3CN (15 ml) y se trató con pirrolidina (0,32 ml, 3,86 mmol) y K2CO3 (533 mg, 3,86 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó, se filtró y se concentró a presión reducida. La amina se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 1:1) y luego el grupo Cbz se retiró mediante tratamiento con 10% Pd/C (116 mg) en EtOH (20 ml) bajo una atmósfera de H2. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 04: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 183,35.
trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan carboxílico (417 mg, 1,50 mmol) en THF (15 ml) se añadió complejo BH3.Me2S (2,0 M en THF, 1,5 ML, 3,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h 30 min. Se añadió más complejo BH3.Me2S (2,0 M en THF, 1,0 ml, 2,00 mmol) a 0 °C seguido por NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Se añadió MeOH cuidadosamente para apagar la reacción, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se co-evaporó con MeOH (2x). La purificación mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 3:2) proporcionó el trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol puro como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,35. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 264,05.
trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (292 mg, 1,11 mmol), trifenilfosfina en poliestireno (3,52 mmol) e imidazol (107 mg, 1,55 mmol) en CH2Cl2 seco (40 ml) se añadió yodo (455 mg, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, sucesivamente se lavó con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El yoduro crudo se volvió a disolver en CH3CN (15 ml) y se trató con pirrolidina (0,34 ml, 4,09 mmol) y K2CO3 (566 mg, 4,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó, se filtró y se concentró a presión reducida. La amina se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 1:1) y luego el grupo Cbz se retiró mediante tratamiento con 10% Pd/C (147 mg) en MeOH (10 ml) en una atmósfera de H2. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 07d: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 183,37.
(R)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (400 mg, 3,09 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0,32 ml, 3,09 mmol) en CH3CN seco (16 ml) se añadió K2CO3 (2,35 g, 16,99 mmol) a temperatura ambiente seguido por KI (51 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió usando agua y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (23 ml) y se trató con LiALH4 (214 mg, 5,47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadió NaOH acuoso 1 N (7 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando la (R)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina cruda como un aceite incoloro. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 1,71 min.; [M+H]+ = 161,10.
(S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina (200 mg, 1,54 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0,16 ml, 1,54 mmol) en CH3CN seco (8 ml) se añadió K2CO3 (1,17 g, 8,50 mmol) a temperatura ambiente seguido por KI (26 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió usando agua y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (10 ml) y se trató con LiALH4 (92 mg, 2,35 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadió NaOH acuoso 1 N (3 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando la (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina cruda como un aceite amarillo. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 1,70 min.; [M+H]+ = 161,10.
5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una mezcla de 5-bromovaleronitrilo (0,21 ml, 1,80 mmol), pirrolidina (0,15 ml, 1,81 mmol), K2CO3 (498 mg, 3,60 mmol) y KI (60 mg, 0,36 mmol) en CH3CN seco (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. Una solución del nitrilo crudo a una concentración de 0,05 mol/l (59 mg, 0,39 mmol) en EtOH (8 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente usando el H-Cube® (1 ml/min) con un cartucho de níquel Raney (30 mm) a 5,0 MPa hasta que la reacción se completó. Luego la solución se concentró a presión reducida proporcionando la 5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina cruda como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM
01: tR = 0,16 min.; [M+H]+ = 157,19.
4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2,5-dimetilpirrolidina (250 mg, 2,34 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0,24 ml, 2,34 mmol) en CH3CN seco (12 ml) se añadió K2CO3 (1,78 g, 12,89 mmol) a temperatura ambiente seguido por KI (39 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió usando agua y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (19 ml) y se trató con LiALH4 (176 mg, 4,50 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadió NaOH acuoso 1 N (7 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando la 4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butan-1-amina cruda como un aceite amarillo. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 1,75 y 1,83 min.; [M+H]+ = 171,30.
(4-oxopentil)carbamato de terc-butilo: agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en AE, sucesivamente se lavó con agua, KHSO4 acuoso al 10%, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se disolvió en THF seco (20 ml) y se trató con MeMgBr (solución 3,0 M en Et2O, 3,25 ml, 9,75 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó. Luego se añadió KHSO4 acuoso al 10% cuidadosamente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 3:2) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (3:2 hept-AE) = 0,38.
Clorhidrato de 4-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de pirrolidina (79 mg, 1,11 mmol) en CH3CN seco (6 ml) se añadió terc-butil (4oxopentil)carbamato (291 mg, 1,44 mmol) seguido por Na(OAc)3BH (680 mg, 2,88 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego se añadió NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (CH2Cl2MeOH-NH3) proporcionando la N-terc-butoxicarbonil-4-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina pura como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 257,41. El compuesto del título se obtuvo después de la desprotección Boc usando HCl 4 N en dioxano (10,0 eq.) en CH2Cl2 a temperatura ambiente como un aceite incoloro.
(2-(oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 4-amino-1-buteno (2,00 g, 25,31 mmol) en CH2Cl2 seco (100 ml) se añadieron di-tercbutil dicarbonato (8,45 g, 37,96 mmol) y DIPEA (8,66 ml, 50,62 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE) y se obtuvo el 4-(N-terc-butoxicarbonil-amino)-1-buteno como un aceite incoloro, que se volvió a disolver en CH2Cl2 seco (175 ml) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (1,4 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego se añadió NaOH acuoso 1 N, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 3:2) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (3:2 hept-AE) = 0,33.
Clorhidrato de 3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de (2-(oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (1,50 g, 8,01 mmol) en pirrolidina (2 ml) se calentó a 85 °C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad proporcionando un aceite amarillo. Parte de este material crudo (300 mg, 1,16 mmol) se disolvió en CH2Cl2 seco (34 ml) y se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,18 ml, 1,37 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó. Luego se añadió NaHCO3 acuoso saturado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Luego el residuo crudo se volvió a disolver en CH2Cl2 seco (1 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,14 min.; [M+H]+ = 161,18.
4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de 2-(metoximetil)pirrolidina (300 mg, 2,61 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0,31 ml, 2,99 mmol) en CH3CN seco (13 ml) se añadió K2CO3 (1,51 g, 10,94 mmol) a temperatura ambiente seguido por KI (43 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió usando agua y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (21 ml) y se trató con LiALH4 (192 mg, 5,07 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadieron solución de sal de Rochelle acuosa saturada y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando la 4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butan-1-amina cruda como un aceite amarillo pálido. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 2,1 min.; [M+H]+ = 187,20.
4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (250 mg, 1,69 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0,17 ml, 1,69 mmol) en CH3CN seco (9 ml) se añadió K2CO3 (1,28 g, 9,29 mmol) a temperatura ambiente seguido por KI (28 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió usando agua y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El nitrilo crudo se volvió a disolver en THF seco (8 ml) y se trató con LiALH4 (75 mg, 1,92 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego se añadieron solución acuosa saturada de sal de Rochelle y AE luego added, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando la 4-(3,3-difluoropirrolidin-1il)butan-1-amina cruda como un aceite incoloro. Condiciones de la CG-EM 01: tR = 1,56 min.; [M+H]+ = 179,10.
(trans-4-aminociclohexil)metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (110 mg, 0,42 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogenó en presencia de Pd/C (10%) a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,11 min.; [M+H]+ = 130,24.
(cis-4-aminociclohexil)metanol:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una solución de cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (235 mg, 0,89 mmol) en MeOH (5 ml) se hidrogenó en presencia de Pd/C (10%) a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,12 min.; [M+H]+ = 130,26.
((cis-4-aminociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de cis-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (1,53 g, 5,81 mmol), trifenilfosfina en poliestireno (17,43 mmol) e imidazol (559 mg, 8,13 mmol) en CH2Cl2 seco (150 ml) se añadió yodo (2,38 g, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, sucesivamente se lavó con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El yoduro crudo (1,94 g, 5,20 mmol) se volvió a disolver en DMF (15 ml) y se trató con azida de sodio (358 mg, 5,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se diluyó con AE, se lavó con salmuera (3x), se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. A una mezcla de la azida cruda (1,50 g, 5,20 mmol) en THF (27 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (2,0 eq.) y agua (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y Na2CO3 acuoso 0,5 M y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el (cis-4-(aminometil)ciclohexil)carbamato de bencilo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 263,46.
A una solución de la amina cruda (467 mg, 1,78 mmol) en THF (4 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (1,85 ml, 1,85 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se añadió una solución de di-terc-butil dicarbonato (412 mg, 1,85 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 7:3) y luego el grupo Cbz se retiró mediante tratamiento con 10% Pd/C (150 mg) en AE/MeOH 1:1 (10 ml) bajo una atmósfera de H2. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 229,46.
((trans-4-aminociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución enfriada con hielo de trans-4-benciloxicarbonilaminociclohexan-metanol (1,32 g, 5,01 mmol), trifenilfosfina en poliestireno (15,04 mmol) e imidazol (483 mg, 7,02 mmol) en CH2Cl2 seco (150 ml) se añadió yodo (2,06 g, 8,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se filtró, sucesivamente se lavó con Na2SO3 acuoso al 10% y salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El yoduro crudo (1,64 g, 4,39 mmol) se volvió a disolver en DMF (15 ml) y se trató con azida de sodio (303 mg, 4,61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C hasta que la reacción se completó. Luego la mezcla se diluyó con AE, se lavó con salmuera (3x), se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. A una mezcla de la azida cruda (1,27 g, 4,40 mmol) en THF (21 ml) se añadieron Ph3P soportado en polímero (2,0 eq.) y agua (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C hasta que la reacción se completó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió usando AE y Na2CO3 acuoso 0,5 M y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AE (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, filtraron y concentraron a presión reducida proporcionando el (trans-4-(aminometil)ciclohexil)carbamato de bencilo como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 263,46.
A una solución de la amina cruda (466 mg, 1,78 mmol) en THF (4 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (1,85 ml, 1,85 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (412 mg, 1,85 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 7:3) y luego el grupo Cbz se retiró mediante tratamiento con 10% Pd/C (120 mg) en AE/MeOH 1:1 (10 ml) en atmósfera de H2. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 229,47.
Acoplamiento de amida (con 2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metilamina) -formación de (5R*)-N5-(2[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (150 mg, 0,45 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron HOBt (73 mg, 0,54 mmol), EDC.HCl (216 mg, 1,13 mmol), DMAP (14 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió una solución de 2-[1-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metilamina (116 mg, 0,45 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a hasta que se completó la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (9:1 CH2Cl2-MeOH + 1% de NH4OH) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 571,24.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-metil-tiazol) -formación de (5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (400 mg, 1,69 mmol) en CH2Cl2 seco (9 ml) se añadieron EDC.HCl (828 mg, 4,23 mmol), DMAP (53 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (1,45 ml, 8,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 2-amino-5-metil-tiazol (197 mg, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (1:1 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,37. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 333,41.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-bencilamina) -formación de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (2,50 g, 10,58 mmol) en CH2Cl2 seco (53 ml) se añadieron EDC.HCl (5,17 g, 26,45 mmol), DMAP (330 mg, 2,64 mmol) y DIPEA (9,1 ml, 52,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió clorhidrato de 4-bromo-bencilamina (2,40 g, 10,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (3:2 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (3:2 hept-AE) = 0,45. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 404,00.
Saponificación -formación de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (3,43 g, 8,48 mmol) en EtOH (85 ml) y NaOH 1 N (85 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. El EtOH se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 1 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 376,10.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-bromo-tiazol) -formación de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (500 mg, 2,12 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución del cloruro de acilo resultante se añadió una solución de bromhidrato de 2-amino-5-bromo-tiazol (851 mg, 3,17 mmol) y DIPEA (1,45 ml, 8,47 mmol) en CH2Cl2 seco (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con AE (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con Na2CO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (7:3 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. TLC: factor de retención (7:3 hept-AE) = 0,30. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,05 min.; [M+H]+ = 397,25.
Saponificación -formación de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (1,13 g, 2,86 mmol) en EtOH (29 ml) y NaOH 1 N (29 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. El EtOH se retiró usando presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 1 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido beige. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 369,21.
Acoplamiento amida (con (4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-2-il)metanamina) -formación de (5R*)-N5-(4-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (970 mg, 4,11 mmol) en CH2Cl2 seco (15 ml) se añadieron EDC.HCl (1,97 g, 10,26 mmol), DMAP (125 mg, 1,02 mmol) y DIPEA (2,81 ml, 16,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió (4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-2-il)metanamina (822 mg, 4,11 mmol) en CH2Cl2 seco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (5:1 -> 1:4 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 419,02.
Saponificación/desprotección acetal -formación de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (1,50 g, 3,58 mmol) en EtOH (35 ml) y NaOH 1 N (35 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. El EtOH se retiró usando presión reducida y el residuo se repartió entre HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el ácido carboxílico crudo como un sólido amarillo. Parte de este material crudo (800 mg, 2,05 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se trató con HCl 1 N acuoso (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua y el producto se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 347,07.
Acoplamiento amida (con 2-amino-4-acetil-tiazol) -formación de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (250 mg, 1,06 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron EDC.HCl (517 mg, 2,64 mmol), DMAP (33 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (0,91 ml, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió bromhidrato de 2-amino-4-acetil-tiazol (236 mg, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE 1:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido rosado claro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,41. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 361,27.
Saponificación -formación de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (80 mg, 0,22 mmol) en EtOH (2,2 ml) y NaOH 1 N (2,2 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. El EtOH se retiró usando presión reducida y el residuo se repartió usando HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blancuzca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 333,29.
Acoplamiento amida (con 4-metil-1,3-oxazol-2-amina) -formación de (5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-6etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (300 mg, 1,27 mmol) en CH2Cl2 seco (6,5 ml) se añadieron EDC.HCl (621 mg, 3,17 mmol), DMAP (40 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (1,09 ml, 6,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 4-metil-1,3-oxazol-2-amina (138 mg, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (1:4 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:4 hept-AE) = 0,53. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 317,50.
Acoplamiento amida (con 2-amino-4,5-dimetil-tiazol) -formación de (5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R*)-5carboxílico (238 mg, 1,01 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron EDC.HCl (493 mg, 2,52 mmol), DMAP (31 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,86 ml, 5,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 2-amino-4,5-dimetil-tiazol clorhidrato (169 mg, 1,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (3:2 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (3:2 hept-AE) = 0,25. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 347,51.
Reacción de Diels Alder -formación de (5R,6R)-5,6-bis-[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptano]:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-eteno (7,40 g, 22,7 mmol) en nhexano (76 ml) se añadió espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (3,14 g, 34,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante FC (hept/AE, 9:1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (9:1 hept-AE) = 0,25. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,12 min.; [M+H]+ = 409,00. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ∋ 6,44 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1 H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 5,06 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,28-4,14 (m, 4 H), 3,76 (app, t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 1,55-1,47 (m, 6 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,70 (m, 1 H), 0,56-0,44 (m, 3 H).
Saponificación -formación de ácido (4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxílico:
A una solución de (5R,6R)-5,6-bis-[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptano] (9,51 g, 23,28 mmol) en THF/H2O (1:1, 232 ml) se añadió LiOH (3,91 g, 93,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a durante toda la noche. Se añadió HCl 1 N a fin de ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH = 3, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0,31. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,72 min.; [M+AcCN+H]+ = 250,18.
Yodolactonización -formación de yodolactona 2 enantiopura: A una solución de ácido (4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxílico (5,60 g, 22,32 mmol) en CH2Cl2 (33 ml) se añadieron NaHCO3 (2,06 g, 24,56 mmol), agua (100 ml), KI (1,37 g, 82,60 mmol) e I2 (6,80 g, 26,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La espuma cruda se purificó mediante FC (AE) proporcionando yodolactona 2 enantiopura como un sólido blanco. TLC: factor de retención (AE) = 0,33.
Esterificación -formación de yodolactona 1 enantiopura (R10 = Me):
10 En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de yodolactona 2 enantiopura (5,00 g, 14,96 mmol) en MeOH seco (75 ml) se añadió TMSCH2N2 (2,0 M en hexanos, 37,0 ml, 74,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a durante toda la noche, se concentró a presión reducida y se purificó mediante FC (hept-AE, 4:1) proporcionando
15 yodolactona 1 enantiopura (R10 = Me) como un sólido blanco. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,18.
Retro-yodolactonización -formación de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de yodolactona 1 enantiopura (R10 = Me) (2,86 g, 8,21 mmol) en ácido acético (29 ml) se
20 añadió polvo de cinc (8,06 g, 123,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se repartió usando agua y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:1) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,41.
25 Acoplamiento amida (con 4-bromo-anilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (80 mg, 0,36 mmol) en tolueno seco (2 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,048 ml,
30 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una solución de este cloruro de acilo en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron 4-bromoanilina (96 mg, 0,54 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se
35 lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (3:2 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un sólido naranja. TLC: factor de retención (3:2 hept-AE) = 0,50. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 376,20.
Acoplamiento amida (con 1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona) -formación de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
40 En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (200 mg, 0,90 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se añadieron EDC.HCl (440 mg, 2,25 mmol), DMAP (28 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (0,46 ml, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona (125 mg, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
45 ambiente durante 16 h. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (4:6 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (4:6 hept-AE) = 0,21. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 344,49.
(5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (210 mg, 0,61 mmol) en EtOH (6,1 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (6,1 ml, 6,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a durante toda la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió usando HCl 1 N y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma amarilla. TLC: factor de retención (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0,38. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 329,94.
(5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Una mezcla de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida preparada a partir del compuesto racémico usando HPLC quiral, 500 mg, 1,28 mmol) y NaOH acuoso 1 N (13 ml) en EtOH (13 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió usando HCl 2 M y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 362,20.
Reducción del doble enlace -formación de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5carboxílico:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una suspensión desoxigenada de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan](5R)-5-carboxílico (220 mg, 0,99 mmol), Pd/C 10% (44 mg) y ciclohexeno (0,20 ml, 1,98 mmol) en THF seco (2,5 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (2:3 hept-AE) = 0,48.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-anilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (220 mg, 0,98 mmol) en tolueno seco (5 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,13 ml, 1,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una solución de este cloruro de acilo en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadieron 4-bromoanilina (261 mg, 1,47 mmol) y DIPEA (0,50 ml, 2,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HCl 1 N, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 4:1) y el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca. TLC: factor de retención (4:1 hept-AE) = 0,35. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 378,22.
Acoplamiento amida (con 1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona) -formación de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (200 mg, 0,89 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se añadieron EDC.HCl (436 mg, 2,23 mmol), DMAP (28 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (0,46 ml, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 1-(5-aminometil-furan-2-il)-etanona (124 mg, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (4:6 hept-AE) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (4:6 hept-AE) = 0,35. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 346,05.
(5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (110 mg, 0,32 mmol) en EtOH (3,2 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (3,2 ml, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió usando HCl 1 N y AE, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma amarilla. TLC: factor de retención (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0,38. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 332,37.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-bromo-tiazol) -formación de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (1,11 g, 5,00 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,48 ml, 5,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró a presión reducida y el residuo se secó usando alto vacío.
A una suspensión de monobromhidrato de 2-amino-5-bromo-tiazol (1,34 g, 5,00 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en THF seco (10 ml) seguido por Et3N (1,4 ml, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y se lavó con salmuera. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,60. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 382,92.
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (2,14 g, 5,58 mmol) en THF (30 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (11 ml, 22,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se lavó con Et2O, la fase acuosa se acidificó y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 368,87.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-bromo-piridina) -formación de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (222 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y una solución de 5-amino2-bromo-piridina (265 mg, 1,50 mmol) y DIPEA (0,70 ml, 4,00 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con AE y se lavó con HCl 1 N acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 -> 3:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 376,97.
(5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (323 mg, 0,86 mmol) en THF (4 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (1,7 ml, 3,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 362,93.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-3-fluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 4-bromo-3-fluoroanilina (95 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguida por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,55. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 393,86.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-fluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico ácido (59 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (129 mg, 0,66 mmol) y DMAP (6 mg, 0,05 Mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (50 mg, 0,26 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) se añadió seguido por DIPEA (0,18 ml, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 393,65.
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (20 mg, 0,05 Mmol) en EtOH (1 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (0,5 ML, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 380,22.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-metilanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 4-bromo-2-metilanilina (93 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguida por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 389,98.
(5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (93 mg, 0,24 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (1,0 ml, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió usando HCl 2N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma marrón pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 376,26.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-cloropiridina) -formación de (5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y una solución de 4-bromo-3-fluoroanilina (66 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) se añadió seguido por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 333,27.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-bromopiridina) -formación de (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 2-amino-5-bromopiridina (86 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguido por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 376,72.
(5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (29 mg, 0,08 mmol) en EtOH (1 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (0,5 ml, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre HCl 2 N y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,94 min.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-metilpiridina) -formación de (5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (222 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 2-amino-5-metilpiridina (109 mg, 1,00 mmol), EDC.HCl (489 mg, 2,50 mmol) y DMAP (25 mg, 0,20 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió DIPEA (0,70 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 2:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (2:1 hept-AE) = 0,43. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 313,40.
(5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (56 mg, 0,18 mmol) en THF (1 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (0,4 ml, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 298,61.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2,5-difluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 4-bromo-2,5-difluoroanilina (104 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguido por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 3:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 412,39.
(5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida (170 mg, 0,41 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (0,8 ml, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FC (CH2Cl2-MeOH-NH4OH) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 398,40.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2,6-difluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (200 mg, 0,90 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,09 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (187 mg, 0,90 mmol) en piridina (1,1 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 3:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (2:3 hept-AE) = 0,40.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 411,86.
(5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida (240 mg, 0,58 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (1,1 ml, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 398,02.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2,3-difluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (150 mg, 0,67 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-2,3-difluoroanilina (140 mg, 0,67 mmol) en piridina (0,8 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título que se obtuvo como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,63. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 411,93.
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida (260 mg, 0,63 mmol) en THF (2,5 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (1,2 ML, 1,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 398,38.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-3,5-difluoroanilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (109 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguida por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 411,90.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron EDC.HCl (244 mg, 1,25 mmol) y DMAP (12 mg, 0,10 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina (120 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) seguida por DIPEA (0,35 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,11 min.; [M+H]+ = 443,88.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-fluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (150 mg, 0,67 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamina de (162 mg, 0,67 mmol) en piridina (0,80 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, ase filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título que se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 407,94.
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (250 mg, 0,61 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (2,9 ml, 2,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 394,00.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-3-fluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (80 mg, 0,36 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,04 ml, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-3-fluorobencilamina (90 mg, 0,44 mmol) en piridina (0,43 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante FC (hept-AE 1:1 a 1:2) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 408,01.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2,3-difluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (120 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,05 ML, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-2,3-difluorobencilamina (120 mg, 0,54 mmol) en piridina (0,64 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante FC (hept-AE
9:1 a 1:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,65. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 426,05.
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida:
Se añadió NaOH acuoso 1 N (1,3 ml, 1,30 mmol) a una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (120 mg, 0,28 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 411,93.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-3,5-difluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (55 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,025 ml, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-3,5-difluorobencilamina (55 mg, 0,25 mmol) en piridina (0,24 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,65. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,85 min.;
[M+H]+ = 426,08.
(5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida:
Se añadió NaOH acuoso 1 N (1,5 ml, 1,50 mmol) a una solución de (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (80 mg, 0,19 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma marrón. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 412,08.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2,5-difluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (90 mg, 0,40 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,04 ml, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 4-bromo-2,5-difluorobencilamina (90 mg, 0,40 mmol) en piridina (0,39 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,65. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 426,08.
(5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida:
Se añadió NaOH acuoso 1 N (1,6 ml, 1,60 mmol) a una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (170 mg, 0,40 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma marrón. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 412,08.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-bromo-3-fluoropiridina) -formación de (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (120 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,054 ml, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 5-amino-2-bromo-3-fluoropiridina (103 mg, 0,54 mmol) en piridina (0,64 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante FC (hept-AE
9:1 a 4:1) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca. TLC: factor de retención (2:3 hept-AE) = 0,51. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 395,30.
Acoplamiento amida (con 2-(4-clorofenil)etilamina) -formación de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (800 mg, 3,60 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,33 ml, 3,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió una solución de 2-(4-clorofenil)etilamina (857 mg, 5,40 mmol) y DIPEA (2,5 ML, 14,40 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1 N acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con Na2CO3 acuoso y salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 4:1 a 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,55. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 360,03.
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (550 mg, 1,53 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (7,5 ML, 7,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre AE y HCl acuoso 2 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 346,00.
Acoplamiento amida (con 2-(2,4-diclorofenil)etilamina) -formación de (5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (110 mg, 0,50 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadieron HATU (188 mg, 0,50 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió una solución de 2-(2,4-diclorofenil)etilamina (94 mg, 0,50 mmol) en DMF seco (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., se diluyó con AE y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1 a 3:2) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. Condiciones de CL-EM 01: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 394,02.
(5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida (170 mg, 0,43 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (2 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió usando AE y HCl acuoso 2 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 380,36.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-fluorobencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (160 mg, 0,71 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) se añadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamina de (171 mg, 0,71 mmol) en piridina (0,84 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título que se obtuvo como un aceite amarillo. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 410,67.
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida (290 mg, 0,71 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (2,8 ml, 2,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 395,95.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-bromo-tiazol) -formación de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (4,70 g, 20,9 mmol) en CH2Cl2 seco (80 ml) se añadieron 10 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (2,2 ml, 25,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de monobromhidrato de 2-amino-5-bromo-tiazol (5,67 g, 21,1 mmol) en piridina (5 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 5:1) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención (2:1 hept-AE) = 0,38. Condiciones de CL-EM 07c: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 385,12.
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Se añadió NaOH acuoso 2 N (15 ml, 30,00 mmol) a una solución de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (2,90 g, 7,53 mmol) en THF (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se lavó con Et2O, la fase acuosa se acidificó y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón claro. Condiciones de CL-EM 07c: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 371,11.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-bromo-piridina) -formación de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (2,55 g, 11,37 mmol) en CH2Cl2 seco (60 ml) se añadieron 10 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,20 ml, 13,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 5-amino-2-bromo-piridina (1,97 g, 11,37 mmol) en piridina (2,75 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:0 -> 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. TLC: factor de retención (2:1 hept-AE) = 0,44. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 379,04.
(5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Se añadió NaOH acuoso 2 N (20 ml, 40,00 mmol) a una solución de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (3,81 g, 10,05 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Luego la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 365,22.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-bromo-3-fluoropiridina) -formación de (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-(5R)-5-carboxílico (121 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadieron 2 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,054 ml, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró a presión reducida.
A una suspensión de 5-amino-2-bromo-3-fluoropiridina (103 mg, 0,54 mmol) en piridina (0,64 ml) se añadió una solución de cloruro de acilo en acetona (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con AE y sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante FC (hept-AE
9:1 a 4:1) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca. TLC: factor de retención (2:3 hept-AE) = 0,52. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 397,18.
Acoplamiento amida (con metil éster de beta-alanina, clorhidrato) -formación de yodolactona 3 enantiopura (R2 = 2metoxicarbonil-etilo y R3 = H):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de yodolactona 2 enantiopura (3,40 g, 10,18 mmol) en tolueno seco (32 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,11 ml, 12,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min., se concentró a presión reducida y el residuo es co-evaporado con tolueno (2x). Luego el residuo se volvió a disolver en CH2Cl2 (32 ml) y se añadió metil éster de beta-alanina, clorhidrato (1,59 g, 11,19 mmol) y DIPEA (5,37 ml, 30,53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NH4Cl acuoso saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE,
5:1 -> 1:1) y el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarillo pálido. TLC: factor de retención (95:5 hept-AE) = 0,38. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 420,00.
Retro-yodolactonización -formación de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de yodolactona 3 enantiopura (R2 = 2-metoxicarbonil-etilo y R3 = H) (3,21 g, 7,66 mmol) en ácido acético (15 ml) se añadió polvo de cinc (0,60 g, 9,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con AE. El filtrado se lavó con agua, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (hept-AE, 1:1 -> 1:2) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (AE) = 0,27. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 294,00.
Acoplamiento amida (con 4-pirrolidin-1-il-butilamina) -formación de yodolactona 3 enantiopura (R2 = 4-pirrolidin-1-ilbutilo y R3 = H):
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de yodolactona 2 enantiopura (1,59 g, 4,76 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml) se añadieron unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,45 ml, 5,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de los cual se añadieron 4-(1-pirrolidino)-butilamina (0,69 g, 4,76 mmol) y DIPEA (0,81 ml, 4,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NH4Cl acuoso saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) y el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0,22. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 458,65.
Retro-yodolactonización -formación de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de enantiopura yodolactona 3 (R2 = 4-pirrolidin-1-il-butilo y R3 = H) (1,29 g, 2,81 mmol) en ácido acético (5 ml) se añadió polvo de cinc (276 mg, 4,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 0,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con AE y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante FC (sílice en fase inversa C-18, H2O/MeOH, 1:0 luego 0:1) y se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 333,54.
Reducción del doble enlace -formación de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), una suspensión desoxigenada de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (500 mg, 1,70 mmol), Pd/C 10% (181 mg) y ciclohexeno (0,80 ml, 7,80 mmol) en THF seco (15 ml) se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. TLC: factor de retención (AE) = 0,37. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 296,26.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-bencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(2metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (59 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 4-bromo-bencilamina (39 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 seco (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (98 mg, 0,50 mmol) y DMAP (5 mg, 0,04 mmol). Luego se añadió DIPEA (0,14 ml, 0,80 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón pálido. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,31. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 461,08.
Acoplamiento amida (con 2-amino-5-bromopiridina) -formación de (5R)-N5-(5-bromopirid-2-il)-(6R)-N6-(2metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 2-amino-5-bromopiridina (58 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 seco (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,37. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 448,40.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-cloropiridina) -formación de (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(2metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 5-amino-2-cloropiridina (44 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC: factor de retención (1:1 hept-AE) = 0,13. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 404,06.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-fluoro-bencilamina, clorhidrato) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se añadió clorhidrato de 4-bromo-2fluoro-bencilamina (72 mg, 0,30 mmol) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. TLC: factor de retención
(1:2 hept-AE) = 0,42. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 479,10.
Acoplamiento amida (con (2-bromotiazol-5-il)metilamina) -formación de (5R)-N5-[(2-bromotiazol-5-il)metil]-(6R)-N6(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió (2-bromo-tiazol-5il)metanamina (58 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,21. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 467,57.
Acoplamiento amida (con 4-metoxi-anilina) -formación de (5R)-N5-(4-metoxi-fenil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 4-metoxi-anilina (41 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 seco (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,37. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 399,02.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-bencilamina) -formación de (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(2metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 4-bromo-bencilamina (64 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 seco (0,5 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,39. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 462,80.
Acoplamiento amida (con 5-amino-2-cloropiridina) -formación de (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(2metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se añadió 5-amino-2-cloropiridina (44 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón claro. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 406,25.
Acoplamiento amida (con 4-bromo-2-fluoro-bencilamina, clorhidrato) -formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se añadió clorhidrato de 4-bromo-2fluoro-bencilamina (80 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 Mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,45. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 481,00.
Acoplamiento amida (con 4-metoxi-anilina) -formación de (5R)-N5-(4-metoxi-fenil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-6-carboxamida (88 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se añadió 4-metoxi-anilina (41 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente seguido por EDC.HCl (147 mg, 0,75 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 mmol). Luego se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. Se añadió agua, las fases se separaron, y la fase orgánica sucesivamente se lavó con HCl 1 N acuoso (2x), salmuera, se secó usando MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja. TLC: factor de retención (1:2 hept-AE) = 0,45. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 401,28.
Preparación de ejemplos
Ejemplo 1:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 5-(terc-butoxicarbonil-amino)-pentilamina.
Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 446,12.
Ejemplo 2:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)-butilamina.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 486,21.
Ejemplo 3:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-(4-amino)-piperidina.
Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 444,00.
Ejemplo 4:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida e isobutilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 417,18.
Ejemplo 5: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(terc-butoxicarbonil-amino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 432,05.
Ejemplo 6:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(dimetilamino)-etilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 432,24.
Ejemplo 7:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-((3-aminometil-fenil)-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(terc-butoxicarbonil-aminometil)-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 479,90.
Ejemplo 8:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-piperidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-4-(amino-metil)-piperidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 458,00.
Ejemplo 9: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (()-1-terc-butoxicarbonil-3-amino-pirrolidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 429,97.
Ejemplo 10:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-3-amino-2,2-dimetil-propilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 446,08.
Ejemplo 11:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-(N,N-dietil-amino)-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(dietilamino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 488,28.
Ejemplo 12: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-1-propanol. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 418,92.
Ejemplo 13: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de beta-alaninamida. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 432,20.
Ejemplo 14:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (()-3-amino-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 530,03.
Ejemplo 15: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ciclopentilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 429,15.
Ejemplo 16:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 417,99.
Ejemplo 17: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-etoxipropilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 447,17.
Ejemplo 18:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-terc-butoxicarbonil-2-(amino-metil)-pirrolidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 444,06.
Ejemplo 19:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2,2-trifluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2,2,2-trifluoro-etilamina.
Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 443,07.
Ejemplo 20: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-fluoro-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 407,10.
Ejemplo 21:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-metil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-amino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 418,17.
Ejemplo 22:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-tetrahidrofuranil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-tetrahidrofuranil-metilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 445,31.
Ejemplo 23:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y trans-4-amino-ciclohexanol clorhidrato. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 459,20.
Ejemplo 24:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-etilsulfanil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-etilsulfanil-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 449,20. Ejemplo 25: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(N,N-dietil-amino)-pent-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(N,N-dietil-amino)-1-metil-butilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 502,11.
Ejemplo 26: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (()-N-terc-butoxicarbonil-(3-amino)-piperidina.
Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 444,01.
Ejemplo 27:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-terc-butoxicarbonil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-terc-butoxicarbonil-amino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 504,02.
Ejemplo 28:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-hidroxi-prop-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y D,L-2-amino-1-propanol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 419,07.
Ejemplo 29:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-imidazolidin-2-on-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-imidazolidin-2-on-1-il-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 472,98.
Ejemplo 30:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1-pirrolidino)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 472,10.
Ejemplo 31: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-metoxi-etilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 418,98.
Ejemplo 32:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 519,28.
Ejemplo 33:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 472,17.
Ejemplo 34: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-hidroxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-amino-etanol. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 405,26.
Ejemplo 35:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y bis-(2-metoxi-etil)-amina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 477,20.
Ejemplo 36: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciano-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y amino-acetonitrilo. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 400,09.
Ejemplo 37:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-pirazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-1H-pirazol-1-il-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 469,15.
Ejemplo 38:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(terc-butoxicarbonil-aminometil)-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 480,04.
Ejemplo 39:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-etil-N6-(2-dietilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-etil-2-(N,N-dietil-amino)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 488,21.
Ejemplo 40:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-imidazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-imidazol-1-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 469,20.
Ejemplo 41: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-([1,4]-dioxan-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y [1,4]-dioxan-2-il-metilamina.
Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 460,97.
Ejemplo 42: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-butanol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 433,21.
Ejemplo 43:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 501,10.
Ejemplo 44: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-2-amino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 404,06.
Ejemplo 45:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-metil-2-(N,N-dimetil-amino)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 446,17.
Ejemplo 46:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-terc-butoxicarbonil-amino-butilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 532,07.
Ejemplo 47:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metil-terc-butoxicarbonil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-amino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 517,63.
Ejemplo 48:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-pirrolidino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 458,14.
Ejemplo 49: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-etilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 456,13.
Ejemplo 50: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(furan-3-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y furan-3-il-metilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 441,18.
Ejemplo 51: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-dimetil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 5-dimetil-amino-pentilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 474,32.
Ejemplo 52: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-dimetil-amino-propilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 446,09.
Ejemplo 53: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-metoxi-propilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 432,99.
Ejemplo 54: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 472,12.
Ejemplo 55:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-propilamina.
Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 470,22.
Ejemplo 56:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (()-3-amino-N-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 544,06.
Ejemplo 57:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(N-terc-butoxicarbonil-amino)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-terc-butoxicarbonil-amino-propilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 517,58.
Ejemplo 58: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-metil-butilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 431,13.
Ejemplo 59:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-1-hidroxi-4-metil-pent-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (2S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 461,21.
Ejemplo 60:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metoxi-carbonil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y beta-alanina metiléster clorhidrato. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 446,94.
Ejemplo 61:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(4-aminosulfonil-fenil)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 544,03.
Ejemplo 62:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 497,14.
Ejemplo 63:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y bis-(2-metoxi-etil)-amina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 477,24.
Ejemplo 64:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 483,00.
Ejemplo 65:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (2S)-2-amino-propionamida. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 431,92.
Ejemplo 66:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-dietil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-dietil-amino-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 460,09.
Ejemplo 67: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y pentilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 431,10.
Ejemplo 68:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 5-terc-butoxicarbonil-amino-pentilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 546,04.
Ejemplo 69:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-(3-metil-butil)-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-1-isopentil-piperidina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 514,10.
Ejemplo 70: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-piridin-2-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-piridin-2-il-etilamina.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 465,93.
Ejemplo 71:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-N-terc-butoxicarbonil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2,2-dimetil-3-terc-butoxicarbonil-amino-propilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 546,02.
Ejemplo 72:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,15 min.; [M+H]+ = 503,04.
Ejemplo 73: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama, equipado con una barra magnética para agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (1,0 eq.) en DMF (0,2 M) se añadió ciclopropilamina (1,5 eq.), PyBOP (1,5 eq.) y DIPEA (3,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se repartió después usando agua y AE. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 401,13.
Ejemplo 74: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y butilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,07 min.; [M+H]+ = 416,25.
Ejemplo 75: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(hexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y hexilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,25 min.; [M+H]+ = 445,11.
Ejemplo 76:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,04 min.; [M+H]+ = 497,09.
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-fenil-2-morfolin-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 550,09.
Ejemplo 78:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dietil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-dietilamino-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 474,07.
Ejemplo 79:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il-metilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 544,06.
Ejemplo 80: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-morfolin-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-morfolin-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 474,05.
Ejemplo 81:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y amida de ácido cis-2-amino-ciclohexan-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,05 min.; [M+H]+ = 486,06.
Ejemplo 82:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-piperidin-1-il-propan-1-on-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-amino-1-piperidin-1-il-propan-1-ona. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,13 min.; [M+H]+ = 500,08.
Ejemplo 83:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-bencil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-N-bencil-piperidina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 534,24.
Ejemplo 84: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-hexilo(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-metil-hexilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 459,15.
Ejemplo 85:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3,3-dimetil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3,3-dimetil-butilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 445,13.
Ejemplo 86:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-metil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-N-metil-piperidina.
Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 458,11.
Ejemplo 87:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-morfolin-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-morfolin-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 488,15.
Ejemplo 88:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 483,05.
Ejemplo 89:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-terc-butoxicarbonil-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-terc-butoxicarbonil-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,21 min.; [M+H]+ = 503,06.
Ejemplo 90:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-{[(3-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-fenil]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(terc-butoxicarbonil-aminometil)-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 580,00.
Ejemplo 91:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-propil-N6-(ciclopropilmetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-(ciclopropil-metil)-propilamina.
Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 457,16.
Ejemplo 92:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-4-(amino-metil)-piperidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 558,03.
Ejemplo 93: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ciclohexilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,22 min.; [M+H]+ = 443,05.
Ejemplo 94:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-N-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 544,04.
Ejemplo 95:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-2-fenil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (2S)-2-amino-3-fenil-propionamida. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 508,04.
Ejemplo 96:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (2S)-2-amino-3,3,N-trimetil-butiramida. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,11 min.; [M+H]+ = 488,11.
Ejemplo 97:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-N-terc-butoxicarbonil-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(terc-butoxicarbonil-aminometil)-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 580,03.
Ejemplo 98:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-N-terc-butoxicarbonil-azetidina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 516,07.
Ejemplo 99:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,25 min.; [M+H]+ = 572,15.
Ejemplo 100:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-2-metoxi-1-bencil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (1S)-1-bencil-2-metoxi-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 1,19 min.; [M+H]+ = 509,01.
Ejemplo 101:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 531,77.
Ejemplo 102: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-aminopropionamida. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 433,63.
Ejemplo 103: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-metoxi-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 435,12.
Ejemplo 104:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y tetrahidrofuran-2-il-metilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 447,12.
Ejemplo 105: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2-imidazolidin-2-on-1-il)-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-imidazolidin-2-on-1-il-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 475,14.
Ejemplo 106: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra de agitación magnética y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida (1,0 eq.) en DMF (0,1 M) se añadieron ciclopropilamina (1,0 eq.), HATU (1,5 eq.), DMAP (0,25 eq.) y DIPEA (5,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se repartió después usando NH4Cl saturado acuoso y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC o HPLC proporcionó el compuesto deseado.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 403,00.
Ejemplo 107: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-propanol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 421,07.
Ejemplo 108: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-imidazol-1-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 471,18.
Ejemplo 109: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(dimetil-amino)-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 5-dimetil-amino-pentilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 476,20.
Ejemplo 110: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-pirrolidino-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 474,20.
Ejemplo 111: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 503,22.
Ejemplo 112: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05b: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 485,20.
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 487,96.
Ejemplo 114:
(5R*)-N5-(2-bromopiridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-2-bromo-piridina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 487,04.
Ejemplo 115:
(5R*)-N5-(4-metoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-metoxi-fenilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 438,29.
Ejemplo 116:
(5R*)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-2-cloro-piridina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 443,15.
Ejemplo 117: (5R*)-N5-(benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-benzotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 465,18.
Ejemplo 118:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y p-bromo-bencilamine clorhidrato. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 500,17.
Ejemplo 119:
(5R*)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-bromo-piridina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 487,16.
Ejemplo 120:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-bromo-tiazol.
Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 493,03.
Ejemplo 121:
(5R*)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-metil-piridina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,40 min.; [M+H]+ = 423,32.
Ejemplo 122: (5R*)-N5-pentil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y pentilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 401,96.
Ejemplo 123: (5R*)-N5-[(4-metil-fenil)-metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-metil-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 435,88.
Ejemplo 124:
(5R*)-N5-(2-metoxicarbonil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-metoxicarbonil-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 417,83.
Ejemplo 125:
(5R*)-N5-(ciclohexilometil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y ciclohexilometilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 428,38.
Ejemplo 126:
(5R*)-N5-(4-metil-ciclohex-1-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-metil-ciclohexilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 428,39.
Ejemplo 127:
(5R*)-N5-(5-oxo-hexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales E seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butilamina.
Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 430,02.
Ejemplo 128:
(5R*)-N5-(5-nitro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general C, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-nitro-tiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 460,09.
Ejemplo 129:
(5R*)-N5-(5-cloro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general C, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-cloro-tiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 449,13.
Ejemplo 130:
(5R*)-N5-(5-ciano-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general C, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-5-ciano-tiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 440,23.
Ejemplo 131:
(5R*)-N5-(furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y furan-2-il-metilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,47 min.; [M+H]+ = 412,32.
Ejemplo 132:
(5R*)-N5-(1-(4-bromofenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 1-(4-bromofenil)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 513,73.
Ejemplo 133:
(5R*)-N5-(4-trifluorometoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-trifluorometoxi-anilina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 492,15.
Ejemplo 134:
(5R*)-N5-(2-fenoxi-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-fenoxi-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 452,30.
Ejemplo 135:
(5R*)-N5-(3-metil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida e isopentilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 401,97.
Ejemplo 136: (5R*)-N5-butil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y butilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 388,38.
Ejemplo 137:
(5R*)-N5-(5-metil-furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (5-metil-furan-2-il)-metilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 426,33.
Ejemplo 138:
(5R*)-N5-(2-metil-benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-2-metil-benzotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 479,17.
Ejemplo 139:
(5R*)-N5-(2-fenil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-fenil-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 436,32.
Ejemplo 140:
(5R*)-N5-(4-oxo-pentil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales E seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 416,47.
Ejemplo 141:
(5R*)-N5-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-1H-imidazol-1-il-propilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,32 min.; [M+H]+ = 440,36.
Ejemplo 142: (5R*)-N5-(2-cloro-pirimidin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-2-cloro-pirimidine.
Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 444,13.
Ejemplo 143:
(5R*)-N5-(3-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-bromo-bencilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 499,62.
Ejemplo 144:
(5R*)-N5-(benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-benzotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 465,18.
Ejemplo 145:
(5R*)-N5-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-amino-5-terc-butil-isoxazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 455,21.
Ejemplo 146:
(5R*)-N5-(3-metil-benzo[d]isotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-3-metil-benzoisotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 479,19.
Ejemplo 147:
(5R*)-N5-(1H-indol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-1H-indol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 447,17.
Ejemplo 148:
(5R*)-N5-(6-fluoro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-6-fluoro-benzotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 483,10.
Ejemplo 149: (5R*)-N5-(2-Etil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-etil-butilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 416,28.
Ejemplo 150:
(5R*)-N5-(4-(4-clorofenil)-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-4-(4-clorofenil)-tiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 525,10.
Ejemplo 151:
(5R*)-N5-(benzo[2,1,3]oxadiazol-4-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-amino-benzo[2,1,3]oxadiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 450,19.
Ejemplo 152:
(5R*)-N5-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-4-terc-butil-tiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 471,19.
Ejemplo 153:
(5R*)-N5-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-3-fenil-[1,2,4]tiadiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 492,17.
Ejemplo 154:
(5R*)-N5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-amino-6-cloro-benzotiazol. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 499,01.
Ejemplo 155:
(5R*)-N5-(3-(2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-(2-metil-1H-indol-1-il)-propilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 503,30.
Ejemplo 156:
(5R*)-N5-(2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-etilamina.
Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 490,19.
Ejemplo 157:
(5R*)-N5-(2-(1H-indol-1-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(1H-indol-1-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 475,19.
Ejemplo 158:
(5R*)-N5-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 466,22.
Ejemplo 159:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 497,18.
Ejemplo 160:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 5-fenil-isoxazol-4-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 1,09 min.; [M+H]+ = 518,11.
Ejemplo 161:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-butyrilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-butírico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 499,65.
Ejemplo 162:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-cloro-fenil)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido (2-cloro-fenil)-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 499,18.
Ejemplo 163:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-metoxi-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-metoxi-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 433,13.
Ejemplo 164:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(N,N-dimetil-aminocarbonil)-propionil-amino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido N,N-dimetil-succinámico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 474,17.
Ejemplo 165:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilcarbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 2,2-dicloro-1-metil-ciclopropanecarboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 497,04.
Ejemplo 166:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metoxicarbonil-butanoil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y monometil éster de ácido pentandióico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 475,14.
Ejemplo 167:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(pentanoilamino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido pentanóico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 431,20.
Ejemplo 168:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 499,54.
Ejemplo 169:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 2-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 517,14.
Ejemplo 170:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(3-aminocarbonil-propionil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido succinámico.
Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 446,14.
Ejemplo 171:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 4-metil-nicotínico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 466,20.
Ejemplo 172:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(isobutirilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido isobutírico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 417,18.
Ejemplo 173:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(N-etil-piperidin-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 1-etil-piperidin-4-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 486,20.
Ejemplo 174:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-piridin-3-il-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 480,16.
Ejemplo 175:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(3-metoxi-propionil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(metil-amino)-metil]-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-metoxi-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 447,15.
Ejemplo 176:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2-cloro-3-fluoro-fenil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 2-cloro-3-fluoro-benzóico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 503,04.
Ejemplo 177:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-pirrolidin-1-il-butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 486,23.
Ejemplo 178:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 468,91.
Ejemplo 179:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(ciclopentil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido ciclopentanecarboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,97 min.; [M+H]+ = 443,15.
Ejemplo 180:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido (2-metil-tiazol-4-il)-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,89 min.; [M+H]+ = 485,96.
Ejemplo 181:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(N,N-dimetil-amino)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido dimetilamino-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 432,13.
Ejemplo 182:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-cloro-fenil)-acetil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(metil-amino)-metil]-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido (2-cloro-fenil)-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 1,06 min.; [M+H]+ = 513,13.
Ejemplo 183:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(metil-amino)-metil]-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,91 min.; [M+H]+ = 483,27.
Ejemplo 184:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-ciclopropil-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido ciclopropil-acético. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 429,20.
Ejemplo 185: (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida:
Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propiónico.
Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 533,12.
Ejemplo 186:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-(1H-indol-3-il)-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 518,20.
Ejemplo 187:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido butírico. Condiciones de CL-EM 02: tR = 1,02 min.; [M+H]+ = 417,45.
Ejemplo 188:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-(4-fluoro-fenil)-propiónico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 497,16.
Ejemplo 189:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-fenil-acriloilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 3-fenil-acrílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 477,13.
Ejemplo 190:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-6-(6R*)-(amino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico. Condiciones de CL-EM 05: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 502,99.
Ejemplo 191:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y [4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiazol-2-il]-metilamina. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 471,17.
Ejemplo 192: (5R*)-N5-(4-acetil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 1-(4-amino-fenil)-etanona. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 450,55.
Ejemplo 193:
(5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 429,17.
Ejemplo 194:
(5R*)-N5-(5-acetil-tiofen-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y [5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-tiofen-2-il]-metilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 470,48.
Ejemplo 195:
(5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 454,27.
Ejemplo 196:
(5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)-butilamina. Condiciones de CL-EM 02: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 456,18.
Ejemplo 197:
(5R*)-N5-(4-trifluorometil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-aminobenzotrifluoruro. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,85 min.; [M+H]+ = 476,13.
Ejemplo 198:
(5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución de (5R*)-N5-(2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-oxazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida (1,0 eq.) en THF (0,05 M) se añadió una solución 1 M de TBAF en THF (1,5 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con AE, se lavó con salmuera (3x), se secó usando MgSO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando (5R*)-N5-(2-(1-hidroxi-etil)-oxazol5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida. El material crudo se disolvió en AcCN (0,06 M) y se trató con MnO2 (5,5 eq.) a 50 °C. Una vez que la reacción se completó, la
mezcla se filtró y concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título. Condiciones de CL-EM 01: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 455,23.
Ejemplo 199:
(5R*)-N5-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-bromo-fenil)-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. Condiciones de CL-EM 05c: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 483,20.
Ejemplo 200:
(5R*)-N5-(4-yodofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 4-yodo-bencilamina. Condiciones de CL-EM 06: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 547,75.
Ejemplo 201:
(5R*)-N5-(5-(iso-butil)-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 1-(5-isobutil-isoxazol-3-il)-metilamina. Condiciones de CL-EM 06: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 468,89.
Ejemplo 202:
(5R*)-N5-(2-bromo-tiofen-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-bromotiofen-4-il)-metilamina. Condiciones de CL-EM 06: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 506,49.
Ejemplo 203:
(5R*)-N5-(2-fluoro-4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM 06: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 517,75.
Ejemplo 204:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-N,N-dimetilpropanamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 460,11.
Ejemplo 205:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-4-oxobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato:
Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-aminobutanamida clorhidrato.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 446,08.
Ejemplo 206:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-amino-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,98 min.; [M+H]+ = 486,11.
Ejemplo 207:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-2-oxoetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general J, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 2-aminoacetamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 418,04.
Ejemplo 208:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(4-etilpiperazin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 529,20.
Ejemplo 209: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-piperidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(piperidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 500,14.
Ejemplo 210:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(azetidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(azetidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 472,12.
Ejemplo 211: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-morfolin-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-morfolinobutan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 502,19.
Ejemplo 212:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 529,19.
Ejemplo 213: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1-amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 515,17.
Ejemplo 214:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-4-oxobutil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 4-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 500,13.
Ejemplo 215:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidratoo de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 502,15.
Ejemplo 216:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-((3R,6S)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidratoo de (3R,6S)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 528,20.
Ejemplo 217:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-acetil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(4-(4-aminobutil)piperazin-1-il)etanona. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 543,15.
Ejemplo 218:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general L, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y cis-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 526,25.
Ejemplo 219:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3R)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (R)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 504,18.
Ejemplo 220: (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3S)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 504,16.
Ejemplo 221:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(5-pirrolidino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 500,14.
Ejemplo 222:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general L, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y trans-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 526,19.
Ejemplo 223:
(5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y metilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 446,10.
Ejemplo 224:
(5R*)-N5-(2-acetil-tiazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-5-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 471,25.
Ejemplo 225:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general K, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-pirrolidin-1-il-butilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 493,09.
Ejemplo 226:
(5R*)-N5-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,6-difluoro-4-metoxibencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 488,26.
Ejemplo 227: (5R*)-N5-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato:
Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,3-difluoro-4-metoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 488,28.
Ejemplo 228:
(5R*)-N5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-fluoro-4-metoxibencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 470,28.
Ejemplo 229:
(5R*)-N5-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3,5-difluoro-4-metoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 488,29.
Ejemplo 230:
(5R*)-N5-(4-cloro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-clorobencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,77 min.; [M+H]+ = 456,24.
Ejemplo 231:
(5R*)-N5-(4-fluoro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 440,27.
Ejemplo 232:
(5R*)-N5-(4-trifluorometoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-trifluorometoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 506,26.
Ejemplo 233:
(5R*)-N5-(4-isopropoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-isopropoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 480,33.
Ejemplo 234:
(5R*)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (4-bromotiazol-2-il)metanamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 507,12.
Ejemplo 235:
(5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)oxazol-4il)metanamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,47 min.; [M+H]+ = 455,33.
Ejemplo 236:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 486,17.
Ejemplo 237:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 479,09.
Ejemplo 238:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 495,19.
Ejemplo 239:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-aminopropanamida clorhidrato. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 441,06.
Ejemplo 240:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-aminopropanamida clorhidrato. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 439,04.
Ejemplo 241:
(5R)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,81 min.; [M+H]+ = 446,11.
Ejemplo 242:
(5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-aminopropanamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 433.07.
Ejemplo 243:
(5R*)-N5-(4-acetil-oxazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-oxazol-2il)metanamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 455,23.
Ejemplo 244:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida e isobutilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 402,18.
Ejemplo 245: (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida e isobutilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 424,06.
Ejemplo 246: (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida e isobutilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,10 min.; [M+H]+ = 431,12.
Ejemplo 247:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan-1-amina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 504,18.
Ejemplo 248:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan-1-amina.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 526,05.
Ejemplo 249:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan-1-amina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 533,15.
Ejemplo 250:
(5R*)-N5-(2-metoxi-pirid-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 6-metoxipiridin-3-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 439,27.
Ejemplo 251:
(5R*)-N5-(2-bromo-pirazin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-bromopirazin-2-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 488,15.
Ejemplo 252:
(5R*)-N5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-(trifluorometil)piridin-2-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 477,26.
Ejemplo 253:
(5R*)-N5-(2-metil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 6-metilpiridin-3-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,40 min.; [M+H]+ = 423,28.
Ejemplo 254:
(5R*)-N5-(benzo[d]oxazol-6-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y benzo[d]oxazol-6-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 449,26.
Ejemplo 255:
(5R*)-N5-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (5-metilisoxazol-3-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,47 min.; [M+H]+ = 427,25.
Ejemplo 256:
(5R*)-N5-(4-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-metiltiazol-2-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 429,24.
Ejemplo 257:
(5R*)-N5-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, clorhidrato: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 484,21.
Ejemplo 258:
(5R)-N5-(2-bromo-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-pirrolidino-butilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 487,20.
Ejemplo 259:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-fluoroetanamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,94 min.; [M+H]+ = 414,02.
Ejemplo 260:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 480,05.
Ejemplo 261:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-aminopropanamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 417,14.
Ejemplo 262:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(dietilamino)butilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 473,30.
Ejemplo 263: (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-etoxi-propilamina.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,03 min.; [M+H]+ = 461,12.
Ejemplo 264:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(3-aminopropil)pirrolidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,44 min.; [M+H]+ = 457,22.
Ejemplo 265:
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,53 min.; [M+H]+ = 508,14.
Ejemplo 266:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-dimetilamino-etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 417,18.
Ejemplo 267:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-dimetilamino-1-propilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,43 min.; [M+H]+ = 431,24.
Ejemplo 268:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(3-aminopropil)-4-metil-piperazina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,40 min.; [M+H]+ = 486,22.
Ejemplo 269:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de from (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 458,19.
Ejemplo 270: (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(dietilamino)butilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 495,13.
Ejemplo 271:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-fluoroetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 2-fluoroetilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 421,08.
Ejemplo 272:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(dietilamino)butilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 502,16.
Ejemplo 273:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(3-aminopropil)-4-metil-piperazina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 515,21.
Ejemplo 274:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-dimetilamino-etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 446,16.
Ejemplo 275:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,84 min.; [M+H]+ = 487,12.
Ejemplo 276:
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-metoxi-etilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,93 min.; [M+H]+ = 426,04.
Ejemplo 277:
(5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-dimetilamino-1-propilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 453,10.
Ejemplo 278:
(5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-aminopropanamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 435,10.
Ejemplo 279:
(5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(1-pirrolidino)butilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 489,17.
Ejemplo 280:
(5R)-N5-(5-bromopirid-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(5-bromopirid-2-il)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,79 min.; [M+H]+ = 433,08.
Ejemplo 281:
(5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 389,14.
Ejemplo 282:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil
etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,83 min.; [M+H]+ = 464,06.
Ejemplo 283:
(5R)-N5-(2-bromotiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-[(2-bromotiazol-5-il)metil]-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 453,01.
Ejemplo 284:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamine. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 518,13.
Ejemplo 285: (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-amino-anisol. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 438,25.
Ejemplo 286: (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-bromo-bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 500,10.
Ejemplo 287:
(5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-hidroxil-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Una solución de (5R)-N5-(4-metoxi-fenil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida en THF (0,09 M) se trató con NaOH acuoso 1 N (4,0 eq.) a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacciónse vertió en HCl acuoso 2 N y se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron, y los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 385,15.
Ejemplo 288: (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 504,13.
Ejemplo 289: (5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,54 min.; [M+H]+ = 443,21.
Ejemplo 290: (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-metoxi-fenil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 384,19.
Ejemplo 291: (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,86 min.; [M+H]+ = 448,11.
Ejemplo 292: (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(2-metoxicarboniletil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 466,10.
Ejemplo 293: (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(4-metoxi-fenil)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,76 min.; [M+H]+ = 386,20.
Ejemplo 294: (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 487,16.
Ejemplo 295: (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 504,16.
Ejemplo 296: (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 500,14.
Ejemplo 297: (5R)-N5-(4-bromo-3-clorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general L, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-bromo-3-cloroanilina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,72 min.; [M+H]+ = 520,16.
Ejemplo 298:
(5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general M, a partir de (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(2-metoxicarbonil-etil)-(4S,7R)[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida y NH4OH.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,74 min.; [M+H]+ = 391,15.
Ejemplo 299:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6
hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanediamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,41 min.; [M+H]+ = 403,18.
Ejemplo 300:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(piperidin4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-terc-butoxicarbonil-4(aminometil)piperidina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,45 min.; [M+H]+ = 443,20.
Ejemplo 301:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-Nmetiletilendiamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 425,03.
Ejemplo 302:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 453,04.
Ejemplo 303:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-4(aminometil)benceno.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 487,09.
Ejemplo 304:
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,2-dimetilpropilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 453,09.
Ejemplo 305: (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-Nmetiletilendiamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 432,18.
Ejemplo 306:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6
hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-terc-butoxicarbonil-4-aminopiperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 458,17.
Ejemplo 307:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6
hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,3-propanediamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 432,06.
Ejemplo 308:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-3(aminometil)benceno.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 494,17.
Ejemplo 309:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-4(aminometil)benceno.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 494,12.
Ejemplo 310:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-(terc-butoxicarbonil-amino)-2,2-dimetilpropilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 460,13.
Ejemplo 311:
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-terc-butoxicarbonil-4(aminometil)piperidina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 472,16.
Ejemplo 312:
(5R)-N5-(2-bromo-tiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-bromo-tiazol-5-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 507,13.
Ejemplo 313:
(5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-aminopropanamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 369,19.
Ejemplo 314:
(5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 522,17.
Ejemplo 315:
(5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 522,17.
Ejemplo 316:
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 522,14.
Ejemplo 317:
(5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-5-hidroxicarbonil-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (4-bromo-2,6-difluorofenil)-metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 536,12.
Ejemplo 318:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 520,20.
Ejemplo 319:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 478,13.
Ejemplo 320:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,4-butandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 464,12.
Ejemplo 321:
(5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 518,16.
Ejemplo 322:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 453,05.
Ejemplo 323:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 451,10.
Ejemplo 324:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(aminometil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 465,16.
Ejemplo 325:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(terc-butoxicarbonil-aminometil)piperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 465,07.
Ejemplo 326:
(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 480,12.
Ejemplo 327:
(5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 536,17.
Ejemplo 328:
(5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 536,12.
Ejemplo 329:
(5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 536,22.
Ejemplo 330: (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 453,04.
Ejemplo 331: (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(isobutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida e isobutilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,15 min.; [M+H]+ = 426,08.
Ejemplo 332:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,4-butandiamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,16 min.; [M+H]+ = 541,09.
Ejemplo 333: (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,20 min.; [M+H]+ = 555,12.
Ejemplo 334: (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 455,11.
Ejemplo 335: (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,4-butandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 441,10.
Ejemplo 336:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(terc-butoxicarbonil-aminometil)piperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 467,15.
Ejemplo 337:
(5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 1-terc-butoxicarbonil-4-(aminometil)piperidina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 467,12.
Ejemplo 338:
(5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil
(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 505,12.
Ejemplo 339: (5R*)-N5-(4-Aminobutil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-bromo-fenil)
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,4-butandiamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 432,12.
Ejemplo 340: (5R*)-N5-(5-Aminopentil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales A seguido de H, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-bromo-fenil)
(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-1,5-pentandiamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 446,14.
Ejemplo 341:
(5R*)-N5-(2-(ciclohexen-1-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(1-ciclohexenil)etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 440,36.
Ejemplo 342:
(5R*)-N5-(4-terc-butil-ciclohexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-terc-butilciclohexilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,78 min.; [M+H]+ = 470,39.
Ejemplo 343:
(5R*)-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(2-aminoetil)piridina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,35 min.; [M+H]+ = 437,27.
Ejemplo 344:
(5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,50 min.; [M+H]+ = 457,26.
Ejemplo 345:
(5R*)-N5-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general C, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 483,20.
Ejemplo 346:
(5R*)-N5-(2,4,6-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,4,6-trifluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 476,24.
Ejemplo 347:
(5R*)-N5-(2,4-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,4-dimetilbencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,649 min.; [M+H]+ = 450,31.
Ejemplo 348:
(5R*)-N5-[(2-acetil-tiazol-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-acetil-tiazol-4-il)-metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,49 min.; [M+H]+ = 471,23.
Ejemplo 349:
(5R*)-N5-(3-cloro-2-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-cloro-2-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 474,23.
Ejemplo 350:
(5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 413,25.
Ejemplo 351:
(5R*)-N5-[(5-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)tiazol-2-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,46 min.; [M+H]+ = 471,23.
Ejemplo 352:
(5R*)-N5-(3-acetilfenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 1-(3-aminofenil)etanona. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 450,28.
Ejemplo 353:
(5R*)-N5-(2-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 2-bromo-4-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 518,18.
Ejemplo 354:
(5R*)-N5-(3-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 3-bromo-4-fluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 518,21.
Ejemplo 355: (5R*)-N5-(2,3,5-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,3,5-trifluorobencilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 476,26.
Ejemplo 356:
(5R*)-N5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de (4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,48 min.; [M+H]+ = 428,26.
Ejemplo 357:
(5R*)-N5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 508,25.
Ejemplo 358:
(5R*)-N5-(3,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3,5-dimetilbencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 450,31.
Ejemplo 359:
(5R*)-N5-(3-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de G, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il
butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,52 min.; [M+H]+ = 464,28.
Ejemplo 360:
(5R*)-N5-(3-difluorometoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-(difluorometoxi)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 488,27.
Ejemplo 361:
(5R*)-N5-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-metoxipiridin-4-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,40 min.; [M+H]+ = 453,25.
Ejemplo 362: (5R*)-N5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 508,27.
Ejemplo 363:
(5R*)-N5-(4-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 1-(4-(aminometil)fenil)etanona. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,51 min.; [M+H]+ = 464,24.
Ejemplo 364:
(5R*)-N5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-cloro-5-(trifluorometil)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 524,22.
Ejemplo 365:
(5R*)-N5-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 508,24.
Ejemplo 366:
(5R*)-N5-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 508,26.
Ejemplo 367:
(5R*)-N5-[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2,6-dicloropiridin-4-il)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 491,18.
Ejemplo 368:
(5R*)-N5-(2,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,5-dimetilbencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 450,30.
Ejemplo 369:
(5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,55 min.; [M+H]+ = 443,25.
Ejemplo 370:
(5R*)-N5-(2-metoxi-5-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de (2-metoxi-5-metilfenil)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 466,32.
Ejemplo 371:
(5R*)-N5-(2-cloro-3,6-difluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-cloro-3,6-difluorobencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 492,20.
Ejemplo 372:
(5R*)-N5-(2-isopropoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y (2-isopropoxifenil)metanamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 480,31.
Ejemplo 373:
(5R*)-N5-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general A, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-cloro-6-fluoro-3-metilbencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 488,27. Ejemplo 374: (5R*)-N5-(3-cloro-4-metoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
5,6-dicarboxamida, sal formiato:
Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 3-cloro-4-metoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 486,24.
Ejemplo 375:
(5R*)-N5-(3,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3,4-dimetoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 482,32.
Ejemplo 376:
(5R*)-N5-(2,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,4-dimetoxibencilamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,73 min.; [M+H]+ = 482,30.
Ejemplo 377:
(5R*)-N5-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,56 min.; [M+H]+ = 496,30.
Ejemplo 378:
(5R*)-N5-(2-(4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(4-metoxifenil)etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,58 min.; [M+H]+ = 466,32.
Ejemplo 379:
(5R*)-N5-(2-(4-bromofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-bromofenetilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 514,23.
Ejemplo 380:
(5R*)-N5-(2-(3,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 3,4-dimetilfenetilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 464,28.
Ejemplo 381:
(5R*)-N5-(2-(4-metilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2-(p-tolil)etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 450,33.
Ejemplo 382:
(5R*)-N5-(2-(4-fluorofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-fluorofenetilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 454,29.
Ejemplo 383:
(5R*)-N5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida, sal formiato:
Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y clorhidrato de 3,4-metilendioxifenetilamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,57 min.; [M+H]+ = 480,28.
Ejemplo 384:
(5R*)-N5-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 3-bromo-4-metoxifenetilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 544,22.
Ejemplo 385:
(5R*)-N5-(2-(2,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 2,4-dimetilfenetilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 464,32.
Ejemplo 386:
(5R*)-N5-(4-etoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general N, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 4-etoxibencilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 466,32.
Ejemplo 387:
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,64 min.; [M+H]+ = 470,25. Ejemplo 388: (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-dimetilamino-etilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 416,21.
Ejemplo 389:
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(piridin-2-il)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(2-aminoetil)piridina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,80 min.; [M+H]+ = 450,21.
Ejemplo 390:
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general D, a partir de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(2-aminoetil)benzene sulfonamida. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,95 min.; [M+H]+ = 528,16.
Ejemplo 391:
(5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 504,22.
Ejemplo 392:
(5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(N-isopentil-piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilamina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 498,30.
Ejemplo 393:
(5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)
[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,71 min.; [M+H]+ = 522,13.
Ejemplo 394:
(5R)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado en llama equipado con una barra magnética de agitación y en atmósfera inerte (N2), a una solución recientemente preparada de di-isopropilamida de litio (3,4 eq.) en THF (0,3 M) se añadió una solución 0,1 M de (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó. Se añadió agua (3,0 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se diluyó con AE, se lavó con salmuera, se secó usando Na2SO4, se filtró, y los disolventes se retiraron a presión reducida. La purificación mediante FC proporcionó el compuesto del título.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,59 min.; [M+H]+ = 493,15.
Ejemplo 395:
(5R)-N5-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,75 min.; [M+H]+ = 554,16.
Ejemplo 396:
(5R*)-N5-[(4-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales B seguido de H, a partir de (5R*)-N5-[(4-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-6hidroxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-Nmetiletilendiamina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,42 min.; [M+H]+ = 403,19.
Ejemplo 397:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butan-1-amina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 514,19.
Ejemplo 398:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(pirrolidin-1-il)pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 4-(pirrolidin-1-il)pentan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 500,16.
Ejemplo 399:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,66 min.; [M+H]+ = 504,15.
Ejemplo 400:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,68 min.; [M+H]+ = 530,20.
Ejemplo 401:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida, sal formiato: Siguiendo el procedimiento general E, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen
espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,67 min.; [M+H]+ = 522,14. Ejemplo 402: (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general F, a partir de (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-amina. Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,65 min.; [M+H]+ = 507,17.
Ejemplo 403: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-hidroxietil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y etanolamina. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 414,03.
Ejemplo 404: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-hidroxipropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-aminopropan-1-ol.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,90 min.; [M+H]+ = 428,03.
Ejemplo 405: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxibutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-aminobutan-1-ol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,92 min.; [M+H]+ = 442,06.
Ejemplo 406:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-metil-3-hidroxiprop-2-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-amino-2-metilpropan-1-ol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,00 min.; [M+H]+ = 442,06.
Ejemplo 407:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-(2-aminoetoxi)etanol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,88 min.; [M+H]+ = 458,05.
Ejemplo 408:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de trans-4-amino-ciclohexanol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,96 min.; [M+H]+ = 468,06.
Ejemplo 409:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(1-hidroxi-ciclohexil)metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 1-aminometil-1-ciclohexanol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,08 min.; [M+H]+ = 482,08.
Ejemplo 410:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(trans-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida: Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7
etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (trans-4-aminociclohexil)metanol. Condiciones de CL-EM AF: tR = 1,01 min.; [M+H]+ = 482,09.
Ejemplo 411:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(cis-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo el procedimiento general I, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y (cis-4-aminociclohexil)metanol.
Condiciones de CL-EM AF: tR = 0,99 min.; [M+H]+ = 482,08.
Ejemplo 412: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y clorhidrato de 3-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 439,41.
Ejemplo 413:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(N-metilamino)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y N-terc-butoxicarbonil-N-metiletilendiamina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 427,16.
Ejemplo 414:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-(N-metilamino)-propil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y terc-butil éster de ácido N-(3-aminopropil)-Nmetilcarbámico.
Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,61 min.; [M+H]+ = 441,16.
Ejemplo 415: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-N-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,61min.; [M+H]+ = 453,20.
Ejemplo 416:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(pirrolidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-aminometil-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 453,20.
Ejemplo 417:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 2-aminometil-N-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,63 min.; [M+H]+ = 467,23.
Ejemplo 418:
(5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-3-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida: Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-aminometil-N-terc-butoxicarbonil-piperidina. Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,62 min.; [M+H]+ = 467,22.
Ejemplo 419: (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(azetidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales I seguido de H, a partir de (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-6hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 3-amino-N-terc-butoxicarbonil-azetidina.
Condiciones de CL-EM 07: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 425,15.
Ejemplo 420:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales L seguido de H, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ((cis-4-aminociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,69 min.; [M+H]+ = 472,07.
Ejemplo 421:
(5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales L seguido de H, a partir de (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y ((trans-4-aminociclohexil)metil)carbamato de terc-butilo.
Condiciones de CL-EM 07b: tR = 0,70 min.; [M+H]+ = 472,09.
Ejemplo 422:
(5R*)-N5-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida, clorhidrato:
Siguiendo el procedimiento general B, a partir de (5R*)-5-hidroxicarbonil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-6-carboxamida y 5-amino-2-(trifluorometil)piridina.
Condiciones de CL-EM TFA: tR = 0,60 min.; [M+H]+ = 477,20.
II. Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
Las actividades agonistas del receptor ALX y FPRL2 de los compuestos de fórmula (I) se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
Procedimiento experimental:
Mediciones de calcio intracelular:
Se cultivaron células que expresan receptor ALX humano recombinante y la proteína G G)16 (HEK293-hALXR-G )16) hasta una confluencia de 80% en medio de crecimiento (GM). Las células se desprendieron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectaron mediante centrifugación a
1.000 rpm a temperatura ambiente durante 5 min en tampón de ensayo (AB) (partes iguales de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) y DMEM sin rojo fenol (Gibco, 11880-028)). Después de una incubación de 60 min a 37 °C bajo 5% de CO2 en AB suplementado con 1 μM de Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202), y 20 mM de HEPES (Gibco, 15630056), las células se lavaron y resuspendieron en AB. Luego se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos FLIPR (Greiner, 781091) a 50.000 células en 70 μl por pocillo y se sedimentaron mediante centrifugación a 1.000 rpm durante 1 min. Se prepararon soluciones madre de los compuestos de ensayo a una concentración de 10 mM en DMSO, y se las diluyó de manera seriada en AB a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta de las dosis de activación. Se emplea WKYMVm (Phoenix Peptides) como el agonista de referencia. Los instrumentos FLIPR384 o FLIPR Tetra (Molecular Devices) se manejaron de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante, agregando 4 μl del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en tampón de ensayo para obtener la concentración final deseada. Los cambios en la fluorescencia se controlaron antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a lex=488 nm y lem=540 nm. Los valores pico de emisión por encima del valor de base después de la adición de los compuestos se exportaron después de la resta de la línea base. Los valores se normalizaron respecto de un control de nivel alto (compuesto WKYMVm, 10 nM de concentración final) después de la resta del valor de la línea de base (adición de AB).
Se cultivaron células que expresan FPRL2 humano recombinante y la proteína G G )16 (HEK293-hFPRL2-G )16) a una confluencia del 80% en medio de cultivo (GM). Las células se desprendieron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectaron mediante centrifugación a 1.000 rpm a
temperatura ambiente durante 5 min en tampón de ensayo (AB) (partes iguales de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) y DMEM sin rojo fenol (Gibco, 11880-028)). Después de 60 min de incubación a 37 °C bajo 5% de CO2 en AB suplementado con 1 μM de Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202), y 20 mM de HEPES (Gibco, 15630-056), las células se lavaron y resuspendieron en AB. Luego se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos FLIPR (Greiner, 781091) 5 a 50.000 células en 70 μl por pocillo y se sedimentaron mediante centrifugación a 1.000 rpm durante 1 min. Se prepararon soluciones madre de los compuestos de ensayo a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyeron de manera seriada en AB a las concentraciones necesarias para las curvas de respuesta a las dosis de activación. Se emplea Gly14-Humanina (péptido Humanina con un reemplazo de serina por glicina en la posición 14, Phoenix Peptides) como un agonista de referencia. Los instrumentos FLIPR384 o FLIPR Tetra (Molecular Devices) se 10 manejaron de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante, agregando 4 μl del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y diluido en tampón de ensayo antes del experimento para obtener la concentración final deseada. Los cambios en la fluorescencia se controlaron antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a lex=488 nm y lem=540 nm. Los picos de emisión por encima del nivel de base después de la adición de los compuestos se exportaron después de la resta de la línea de base. Los valores se normalizaron respecto de un 15 control de nivel alto (compuesto GLY14-Humanina, a una concentración final de 100 nM) después de la resta del
valor de la línea de base (adición de AB).
Las actividades agonistas de los compuestos ejemplo se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 1
0,16 571 Ejemplo 216 2,7 297
Ejemplo 2
0,10 46 Ejemplo 217 38 61
Ejemplo 3
0,20 2000 Ejemplo 218 2,1 356
Ejemplo 4
0,24 5310 Ejemplo 219 0,30 174
Ejemplo 5
0,34 1160 Ejemplo 220 0,35 235
Ejemplo 6
0,41 1260 Ejemplo 221 0,66 41
Ejemplo 7
0,55 413 Ejemplo 222 208 398
Ejemplo 8
0,82 2600 Ejemplo 223 3,2 1210
Ejemplo 9
0,94 1510 Ejemplo 224 994 1860
Ejemplo 10
0,98 726 Ejemplo 225 6,4 143
Ejemplo 11
1,0 329 Ejemplo 226 912 356
Ejemplo 12
1,0 1300 Ejemplo 227 290 89
Ejemplo 13
1,1 4620 Ejemplo 228 389 308
Ejemplo 14
1,2 1690 Ejemplo 229 119 67
Ejemplo 15
1,3 4400 Ejemplo 230 31 65
Ejemplo 16
1,4 3920 Ejemplo 231 514 159
Ejemplo 17
1,8 2010 Ejemplo 232 1260 112
Ejemplo 18
2,0 551 Ejemplo 233 7220 197
Ejemplo 19
2,4 2480 Ejemplo 234 73 176
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 20
2,7 2860 Ejemplo 235 153 181
Ejemplo 21
2,8 1690 Ejemplo 236 49 292
Ejemplo 22
3,2 4640 Ejemplo 237 305 542
Ejemplo 23
3,3 >25000 Ejemplo 238 22 142
Ejemplo 24
3,7 4120 Ejemplo 239 15 >25000
Ejemplo 25
3,9 365 Ejemplo 240 8,1 >25000
Ejemplo 26
4,2 744 Ejemplo 241 240 >25000
Ejemplo 27
4,2 1960 Ejemplo 242 5,9 6140
Ejemplo 28
4,5 >25000 Ejemplo 243 170 2300
Ejemplo 29
4,8 5584 Ejemplo 244 369 >25000
Ejemplo 30
4,9 405 Ejemplo 245 3,9 8240
Ejemplo 31
5,0 1410 Ejemplo 246 191 5330
Ejemplo 32
5,4 3280 Ejemplo 247 106 1080
Ejemplo 33
5,8 4100 Ejemplo 248 174 3060
Ejemplo 34
6,1 16100 Ejemplo 249 216 47
Ejemplo 35
6,1 1870 Ejemplo 250 673 746
Ejemplo 36
6,7 11500 Ejemplo 251 7,9 558
Ejemplo 37
7,1 1710 Ejemplo 252 82 210
Ejemplo 38
7,5 1550 Ejemplo 253 131 1770
Ejemplo 39
7,6 1540 Ejemplo 254 492 67
Ejemplo 40
9,0 848 Ejemplo 255 40 489
Ejemplo 41
9,5 8510 Ejemplo 256 6720 348
Ejemplo 42
9,6 7840 Ejemplo 257 6010 167
Ejemplo 43
9,5 925 Ejemplo 258 1,1 173
Ejemplo 44
10 4910 Ejemplo 259 354 >25000
Ejemplo 45
11 4160 Ejemplo 260 9,1 8730
Ejemplo 46
11 1600 Ejemplo 261 297 >25000
Ejemplo 47
12 1170 Ejemplo 262 97 106
Ejemplo 48
12 1380 Ejemplo 263 899 4460
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 49
12 1510 Ejemplo 264 140 835
Ejemplo 50
13 1080 Ejemplo 265 49 462
Ejemplo 51
8,2 1487 Ejemplo 266 65 1210
Ejemplo 52
9,6 6357 Ejemplo 267 288 15300
Ejemplo 53
16 5030 Ejemplo 268 477 22900
Ejemplo 54
16 2587 Ejemplo 269 82 3550
Ejemplo 55
18 6680 Ejemplo 270 54 396
Ejemplo 56
18 1750 Ejemplo 271 673 >25000
Ejemplo 57
17 1660 Ejemplo 272 121 299
Ejemplo 58
20 6190 Ejemplo 273 213 432
Ejemplo 59
21 8280 Ejemplo 274 290 1170
Ejemplo 60
22 1481 Ejemplo 275 181 7040
Ejemplo 61
23 2267 Ejemplo 276 44 >25000
Ejemplo 62
24 363 Ejemplo 277 61 2010
Ejemplo 63
24 3950 Ejemplo 278 7,9 >25000
Ejemplo 64
19 68 Ejemplo 279 1,3 62
Ejemplo 65
26 >25000 Ejemplo 280 258 >25000
Ejemplo 66
34 2219 Ejemplo 281 31 >25000
Ejemplo 67
34 >25000 Ejemplo 282 146 >25000
Ejemplo 68
27 2170 Ejemplo 283 884 >25000
Ejemplo 69
58 708 Ejemplo 284 13 264
Ejemplo 70
61 4378 Ejemplo 285 9,0 224
Ejemplo 71
63 5550 Ejemplo 286 32 32
Ejemplo 72
70 1850 Ejemplo 287 516 >25000
Ejemplo 73
63 4615 Ejemplo 288 0,87 33
Ejemplo 74
72 18200 Ejemplo 289 1,6 214
Ejemplo 75
73 7976 Ejemplo 290 32 1440
Ejemplo 76
77 2432 Ejemplo 291 113 >25000
Ejemplo 77
80 2277 Ejemplo 292 71 661
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 78
80 5480 Ejemplo 293 59 2370
Ejemplo 79
96 1300 Ejemplo 294 2,9 187
Ejemplo 80
97 7875 Ejemplo 295 1,3 116
Ejemplo 81
100 8734 Ejemplo 296 275 193
Ejemplo 82
118 6587 Ejemplo 297 367 28
Ejemplo 83
123 678 Ejemplo 298 24 4070
Ejemplo 84
133 5500 Ejemplo 299 273 359
Ejemplo 85
146 8300 Ejemplo 300 384 1820
Ejemplo 86
147 6942 Ejemplo 301 98 2700
Ejemplo 87
156 2205 Ejemplo 302 1,3 543
Ejemplo 88
168 9420 Ejemplo 303 45 1340
Ejemplo 89
191 2467 Ejemplo 304 12 1630
Ejemplo 90
194 2260 Ejemplo 305 350 2050
Ejemplo 91
200 2980 Ejemplo 306 23 2760
Ejemplo 92
204 2670 Ejemplo 307 76 2640
Ejemplo 93
216 >25000 Ejemplo 308 59 493
Ejemplo 94
218 1040 Ejemplo 309 367 1340
Ejemplo 95
223 1846 Ejemplo 310 26 466
Ejemplo 96
373 8045 Ejemplo 311 54 1170
Ejemplo 97
391 1430 Ejemplo 312 213 208
Ejemplo 98
477 582 Ejemplo 313 330 >25000
Ejemplo 99
552 5488 Ejemplo 314 103 204
Ejemplo 100
735 6114 Ejemplo 315 9,4 296
Ejemplo 101
812 457 Ejemplo 316 236 122
Ejemplo 102
0,46 >25000 Ejemplo 317 28 44
Ejemplo 103
4,8 6920 Ejemplo 318 13 18
Ejemplo 104
1,5 5250 Ejemplo 319 55 331
Ejemplo 105
2,4 3730 Ejemplo 320 52 472
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 106
82 2935 Ejemplo 321 117 15
Ejemplo 107
1,8 2270 Ejemplo 322 0,61 382
Ejemplo 108
4,1 1480 Ejemplo 323 17 4690
Ejemplo 109
0,7 666 Ejemplo 324 5,7 1545
Ejemplo 110
16 307 Ejemplo 325 19 >14120
Ejemplo 111
1,3 71 Ejemplo 326 22 930
Ejemplo 112
8,3 57 Ejemplo 327 40 27
Ejemplo 113
0,35 15 Ejemplo 328 46 60
Ejemplo 114
1,4 532 Ejemplo 329 301 64
Ejemplo 115
2,0 204 Ejemplo 330 24 4420
Ejemplo 116
7,8 891 Ejemplo 331 82 8250
Ejemplo 117
10 359 Ejemplo 332 467 3540
Ejemplo 118
47 140 Ejemplo 333 519 1240
Ejemplo 119
17 404 Ejemplo 334 0,45 230
Ejemplo 120
17 363 Ejemplo 335 0,50 1300
Ejemplo 121
95 454 Ejemplo 336 6,2 1490
Ejemplo 122
79 496 Ejemplo 337 7,3 1210
Ejemplo 123
46 332 Ejemplo 338 168 139
Ejemplo 124
52 1150 Ejemplo 339 19 1480
Ejemplo 125
60 268 Ejemplo 340 30 255
Ejemplo 126
71 613 Ejemplo 341 1740 165
Ejemplo 127
95 2740 Ejemplo 342 >2390 100
Ejemplo 128
120 3440 Ejemplo 343 >2390 885
Ejemplo 129
121 1190 Ejemplo 344 7850 414
Ejemplo 130
166 6370 Ejemplo 345 >25000 734
Ejemplo 131
173 358 Ejemplo 346 1540 508
Ejemplo 132
898 79 Ejemplo 347 1800 417
Ejemplo 133
263 122 Ejemplo 348 3230 219
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 134
319 612 Ejemplo 349 4720 200
Ejemplo 135
352 224 Ejemplo 350 5730 444
Ejemplo 136
365 1180 Ejemplo 351 6330 94
Ejemplo 137
556 192 Ejemplo 352 6700 958
Ejemplo 138
570 332 Ejemplo 353 6900 256
Ejemplo 139
731 152 Ejemplo 354 7410 223
Ejemplo 140
748 1310 Ejemplo 355 7500 477
Ejemplo 141
835 1600 Ejemplo 356 7710 948
Ejemplo 142
1330 182 Ejemplo 357 7910 290
Ejemplo 143
2060 94 Ejemplo 358 7980 176
Ejemplo 144
2270 324 Ejemplo 359 8350 359
Ejemplo 145
3650 647 Ejemplo 360 8700 530
Ejemplo 146
4420 337 Ejemplo 361 8870 330
Ejemplo 147
7410 837 Ejemplo 362 9090 306
Ejemplo 148
7600 226 Ejemplo 363 9740 570
Ejemplo 149
8090 691 Ejemplo 364 9970 372
Ejemplo 150
8440 110 Ejemplo 365 9970 350
Ejemplo 151
9120 714 Ejemplo 366 10000 366
Ejemplo 152
9630 150 Ejemplo 367 10600 644
Ejemplo 153
9890 91 Ejemplo 368 11100 255
Ejemplo 154
10000 214 Ejemplo 369 >25000 204
Ejemplo 155
>25000 91 Ejemplo 370 >25000 180
Ejemplo 156
>25000 623 Ejemplo 371 >25000 271
Ejemplo 157
>25000 136 Ejemplo 372 >25000 389
Ejemplo 158
>25000 204 Ejemplo 373 >25000 478
Ejemplo 159
13 2370 Ejemplo 374 2620 237
Ejemplo 160
37 >25000 Ejemplo 375 9050 443
Ejemplo 161
47 7920 Ejemplo 376 10300 334
Ejemplo 162
61 1730 Ejemplo 377 >25000 417
Ejemplo 163
72 5680 Ejemplo 378 8610 74
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]v
Ejemplo 164
80 6820 Ejemplo 379 8810 6,6
Ejemplo 165
87 2600 Ejemplo 380 >25000 103
Ejemplo 166
88 4710 Ejemplo 381 3900 30
Ejemplo 167
103 3690 Ejemplo 382 6360 52
Ejemplo 168
71 862 Ejemplo 383 7680 29
Ejemplo 169
112 1790 Ejemplo 384 10300 72
Ejemplo 170
114 >25000 Ejemplo 385 >25000 27
Ejemplo 171
118 3220 Ejemplo 386 2910 254
Ejemplo 172
125 4610 Ejemplo 387 8270 26
Ejemplo 173
131 1820 Ejemplo 388 >25000 623
Ejemplo 174
136 4810 Ejemplo 389 >25000 554
Ejemplo 175
155 7210 Ejemplo 390 >25000 576
Ejemplo 176
158 2230 Ejemplo 391 9710 3,8
Ejemplo 177
160 446 Ejemplo 392 10400 20
Ejemplo 178
115 4070 Ejemplo 393 1190 16
Ejemplo 179
200 1380 Ejemplo 394 1550 166
Ejemplo 180
252 888 Ejemplo 395 3800 13
Ejemplo 181
265 2050 Ejemplo 396 1040 872
Ejemplo 182
298 2020 Ejemplo 397 2,1 149
Ejemplo 183
303 8900 Ejemplo 398 1,8 7510
Ejemplo 184
315 >14505 Ejemplo 399 5,0 4770
Ejemplo 185
336 709 Ejemplo 400 1,4 7650
Ejemplo 186
463 8960 Ejemplo 401 4,4 516
Ejemplo 187
505 4270 Ejemplo 402 349 66
Ejemplo 188
529 1920 Ejemplo 403 158 21400
Ejemplo 189
697 3240 Ejemplo 404 96 10000
Ejemplo 190
963 1705 Ejemplo 405 80 7840
Ejemplo 191
140 826 Ejemplo 406 333 15200
Ejemplo 192
23 139 Ejemplo 407 11 9230
Ejemplo 193
463 355 Ejemplo 408 69 16300
Compuesto
Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM] Compuesto Receptor deALX CE50 [nM] FPRL2 CE50 [nM]
Ejemplo 194
223 436 Ejemplo 409 129 9190
Ejemplo 195
28 647 Ejemplo 410 855 18200
Ejemplo 196
21 1080 Ejemplo 411 61 6520
Ejemplo 197
5,4 105 Ejemplo 412 8,9 1020
Ejemplo 198
92 462 Ejemplo 413 13 2110
Ejemplo 199
77 7,4 Ejemplo 414 14 773
Ejemplo 200
42 236 Ejemplo 415 9,1 354
Ejemplo 201
93 1440 Ejemplo 416 8,3 479
Ejemplo 202
33 75 Ejemplo 417 2,1 262
Ejemplo 203
24 200 Ejemplo 418 0,45 339
Ejemplo 204
3,4 2080 Ejemplo 419 57 2290
Ejemplo 205
7,3 4780 Ejemplo 420 0,13 1150
Ejemplo 206
31 2980 Ejemplo 421 13 1700
Ejemplo 207
6,5 7430 Ejemplo 422 11 99
Ejemplo 208
2,3 15
Ejemplo 209
0,07 58
Ejemplo 210
0,40 200
Ejemplo 211
0,53 423
Ejemplo 212
0,89 12
Ejemplo 213
4,1 16
Ejemplo 214
6,1 338
Ejemplo 215
0,72 95

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    H
    (I)
    5 en la que W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C4) y R1 representa
    ! un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido 10 por halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, fluoroalquilo(C1-C2), fluoroalcoxilo(C1-C2), nitro, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono-sustituido con halógeno; o ! benzo[d][1,3]dioxolilo; o ! ariloxilo; o ! un grupo ciclohexilo o un grupo ciclohexenil-, grupos que de manera independiente están no 15 sustituidos o mono-sustituidos con alquilo(C1-C4); o ! alquil(C1-C2)-carbonilo; o
    ! alcoxi(C1-C4)-carbonilo;
    o Y representa junto con R1 un grupo alquilo(C4-C6) o un grupo amino-alquilo(C4-C6); Z representa -C(O)NR3-* o -CH2NR4C(O)-*,
    20 en donde los asteriscos indican el enlace que está unido a R2; R2 representa
    ! cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo, hidroxi-metilo, R5R6N-CH2-, heterociclilmetilo o -CONH2; o
    ! alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), 25 alcoxi(C1-C4)-carbonilo, hidroxilo, ciano, -NR5R6, -COOH, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo; o
    ! alquilo(C1-C6), que está mono-sustituido
    ∀ con cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo que está no sustituido o mono-sustituido con -NR5R6 o hidroxilo;
    30 ∀ con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo o terc-butoxicarbonilo, y/o mono-o disustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2); o
    ∀ con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no 35 sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NHR9, -SO2NH2 y fenilo; o
    ! fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido
    o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera
    independiente de entre halógeno y alquilo(C1-C4); o ! heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C6), bencilo o terc-butoxicarbonilo o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo; o
    ! un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4) y fenilo; o
    ! un grupo seleccionado de entre 1-carbamoil-2-fenil-etilo, 1-metoximetil-2-fenil-etilo, 2-morfolin-2fenil-etilo, 2-fenil-vinilo, 2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilo;
    R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; o R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de 5 a 7 miembros, anillo que está sustituido con amino-alquilo(C1-C4);
    R4 representa hidrógeno o metilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o terc-butoxicarbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3); R7 y R8 representan de manera independiente uno de otro hidrógeno o metilo; o R7 y R8 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo de pirrolidina o piperidina; y R9 representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo;
    o una sal de tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W representa -CH2CH2-o -CH=CH-; Y representa un enlace; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-, di, o tri
    sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo, y fluoroalquilo(C1-C2); Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2; R2 representa
    ! cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo; o ! alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NH2 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de entre hidroxilo y heterociclilo; o
    ! alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido ∀ con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de
    nitrógeno con metilo o etilo, o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo; o ∀ con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no
    sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o
    ! fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo; o ! heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-ilmetilo;
    R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o 2-metoxi-etilo; R5 representa hidrógeno, alquilo(C1-C3) o terc-butoxicarbonilo; y R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3);
    o una sal de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Y representa un enlace;
    o una sal de tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos o monosustituidos, en donde el sustituyente es seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquil(C1-C2)-carbonilo y fluoroalquilo(C1-C2);
    o una sal de tal compuesto.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z representa -C(O)NR3-*, en donde el asterisco indica el enlace que está unido a R2;
    o una sal de tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa cicloalquilo(C3-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con hidroxilo o pirrolidin-1-il-metilo; o alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), hidroxilo, ciano, -
    NR5R6, -C(O)NH2 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de
    entre hidroxilo y heterociclilo; o alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo, o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo; o
    alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o
    fluoroalquilo(C3-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo; o heterociclilo, que está no sustituido o mono-sustituido en un átomo de carbono con pirrolidin-1-il-metilo;
    o una sal de tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    R2 representa alquilo(C1-C6), que está no sustituido o mono-sustituido con flúor, trifluorometilo, alquiltio(C1-C4), hidroxilo, ciano, -NR5R6, -C(O)NR7R8 o alcoxilo(C1-C4) opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de entre hidroxilo y heterociclilo;
    o una sal de tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    R2 representa alquilo(C1-C5), que está mono-sustituido con heterociclilo, heterociclilo que está no sustituido o monosustituido en un átomo de nitrógeno con metilo o etilo, o mono-o di-sustituido en uno o dos de los átomos de carbono con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre flúor, metilo y metoxi-metilo;
    o una sal de tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa alquilo(C1-C4), que está mono-sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, grupos que de manera
    independiente están no sustituidos, mono-o di-sustituidos, en donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo(C1-C4) y -CH2NH2;
    o una sal de tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por: (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-iso-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-((3-aminometil-fenil)-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-piperidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-(N,N-dietil-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidinil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2,2-trifluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-metil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-tetrahidrofuranil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-etilsulfanil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(N,N-dietil-amino)-pent-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-terc-butoxicarbonil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-hidroxi-prop-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-imidazolidin-2-on-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-hidroxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6 ,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciano-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-pirazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-etil-N6-(2-dietilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-imidazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-([1,4]-dioxan-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-hidroxi-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metil-terc-butoxicarbonil-amino)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(furan-3-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-dimetil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-1H-[1,2,4]-triazol-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(N-terc-butoxicarbonil-amino)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-1-hidroxi-4-metil-pent-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(metoxi-carbonil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6 ,N6-bis-(2-metoxi-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-dietil-amino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-(3-metil-butil)-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-piridin-2-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-N-terc-butoxicarbonil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(hexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-fenil-2-morfolino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dietil-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-morfolino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(1-piperidin-1-il-propan-1-on-2-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-bencil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-metil-N6-hexil(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3,3-dimetil-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-metil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-morfolino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-terc-butoxicarbonil-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-{[(3-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-fenil]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-propil-N6-(ciclopropilmetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclohexil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-1-carbamoil-2-fenil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(4-N-terc-butoxicarbonil-aminometil-fenil)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(N-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(1S)-2-metoxi-1-bencil-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-carbamoil-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-[(2-imidazolidin-2-on-1-il)-etil]-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(ciclopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-hidroxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(5-(dimetil-amino)-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromopiridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-metoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-pentil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-[(4-metil-fenil)-metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-metoxicarbonil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(ciclohexilometil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-metil-ciclohex-1-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-oxo-hexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-nitro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-cloro-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-ciano-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(1-(4-bromofenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-trifluorometoxifenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-fenoxi-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-metil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-butil-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-metil-furan-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-metil-benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-fenil-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-oxo-pentil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(1H-imidazol-1-il) -(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-pirimidin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3-metil-benzo[d]isotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(1H-indol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(6-fluoro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-etil-butil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-2-metil-benzotiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(benzo[2,1,3]oxadiazol-4-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3-(2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(1H-indol-1-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(2-metoxi-fenil)-etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-fenil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-butyrilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-cloro-fenil)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-metoxi-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
    carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(N,N-dimetil-aminocarbonil)-propionil-amino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2,2-dicloro-1-metil-ciclopropilcarbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metoxicarbonil-butanoil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-(pentanoilamino-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(3-aminocarbonil-propionil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(4-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(isobutyrilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(N-etil-piperidin-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(3-metoxi-propionil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(2-cloro-3-fluoro-fenil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(4-pirrolidin-1-il-butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
    carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(ciclopentil-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
    carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-(N,N-dimetil-amino)-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-cloro-fenil)-acetil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-N-metil-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(2-ciclopropil-acetilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(butanoilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-[(3-fenil-acriloilamino)-metil]-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5
    carboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-{[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-metil}-(4S*,7R*)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5-carboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-acetil-tiofen-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-acetil-furan-2-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometil-fenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-etil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-yodofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-(iso-butil)-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-bromo-tiofen-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; y (5R*)-N5-(2-fluoro-4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    o una sal de tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(4-amino-4-oxobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(2-amino-2-oxoetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-piperidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(azetidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-morfolino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-metil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-4-oxobutil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-((3R,6S)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilenespiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(4-acetil-piperazin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3R)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-((3S)-fluoropirrolidino)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(5-pirrolidino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil)-(6R*)-N6-(3-metilamino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-acetil-tiazol-5-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-cloro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-fluoro-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-isopropoxi-fenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-acetil-oxazol-4-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-pirrolidin-1-il-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-oxazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(isobutil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-metoxi-pirid-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromo-pirazin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-metil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(benzo[d]oxazol-6-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromo-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-fluoro-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-etoxi-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-pirrolidino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen
    espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-fluoroetil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-dietilamino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-((2-imidazolidin-2-on)-1-il-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metoxi-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R*)-N6-(3-dimetilamino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromopirid-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromopirid-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(2-cloropirid-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(2-bromotiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-hidroxil-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-metoxifenil)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-piridin-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2-metilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-clorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(2-cloro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il-metil)-(6R*)-N6-(piperidin4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(5-amino-pentil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(3-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-(aminometil)fenil-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(2,2-dimetil-3-amino-propil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(2-bromo-tiazol-5-il-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-metil-piridin-2-il)-(6R)-N6-(3-amino-3-oxopropil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,6-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,3-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-2,5-difluorofenil-metil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(isobutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-terc-butoxicarbonil-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-terc-butoxicarbonil-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(5-amino-pentil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-amino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6,N6-(3-(aminometil)pentan-1,5-diil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-4-il-metil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-Aminobutil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(5-Aminopentil)-(6R*)-N6-(4-bromofenil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(ciclohexen-1-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-terc-butil-ciclohexil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2,4,6-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,4-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-[(2-acetil-tiazol-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-cloro-2-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-[(5-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-acetilfenil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3-bromo-4-fluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(2,3,5-trifluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida; (5R*)-N5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]
    5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3-difluorometoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R*)-N5-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R*)-N5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-acetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-[(2,6-dicloropiridin-4-il)metil]-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2,5-dimetilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-metoxi-5-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-cloro-3,6-difluorofenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-isopropoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]5,6-dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3-cloro-4-metoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(3,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2,4-dimetoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(4-bromofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(3,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(4-metilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(4-fluorofenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(2-(2,4-dimetilfenil)etil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R*)-N5-(4-etoxifenil-metil)-(6R*)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-dimetilamino-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(piridin-2-il)etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(2-(4-aminosulfonil-fenil)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(2-(4-clorofenil)etil)-(6R)-N6-(N-isopentil-piperidin-4-il)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-tiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R*)-N5-[(4-acetil-tiazol-2-il)metil]-(6R*)-N6-(2-metilamino-etil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(pirrolidin-1-il)pentil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(2-bromo-3-fluoro-piridin-5-il)-(6R)-N6-(4-pirrolidino-butil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-hidroxietil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-hidroxipropil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxibutil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-metil-3-hidroxiprop-2-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(4-hidroxi-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(1-hidroxi-ciclohexil)metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(trans-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(cis-4-(hidroximetil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6
    dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(pirrolidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida; (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(2-(N-metilamino)-etil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(3-(N-metilamino)-propil)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(piperidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(pirrolidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-2-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-[(piperidin-3-il)-metil]-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(5-bromotiazol-2-il)-(6R)-N6-(azetidin-3-il)-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5,6-dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(cis-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    (5R)-N5-(4-bromofenil)-(6R)-N6-(trans-4-(aminometil)-ciclohexil)-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida; y
    (5R*)-N5-(2-trifluorometil-piridin-5-il)-(6R*)-N6-(4-pirrolidin-1-il-butil)-(4S*,7R*)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptan]-5,6dicarboxamida;
    o una sal de tal compuesto.
  12. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  14. 14.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, afecciones alérgicas, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloide; y para la modulación de respuestas inmunitarias.
  15. 15.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, afecciones alérgicas, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloide; y para la modulación de respuestas inmunitarias.
ES10723342T 2009-05-18 2010-05-17 Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2 Active ES2431298T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2009/052056 2009-05-18
IB2009052056 2009-05-18
PCT/IB2010/052170 WO2010134014A1 (en) 2009-05-18 2010-05-17 Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2431298T3 true ES2431298T3 (es) 2013-11-25

Family

ID=42334028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10723342T Active ES2431298T3 (es) 2009-05-18 2010-05-17 Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8563714B2 (es)
EP (1) EP2432760B1 (es)
JP (1) JP5510945B2 (es)
KR (1) KR101724765B1 (es)
CN (1) CN102414168B (es)
AR (1) AR078508A1 (es)
AU (1) AU2010250789B2 (es)
BR (1) BRPI1013083A2 (es)
CA (1) CA2760885C (es)
CY (1) CY1114500T1 (es)
DK (1) DK2432760T3 (es)
ES (1) ES2431298T3 (es)
HK (1) HK1167133A1 (es)
HR (1) HRP20130972T1 (es)
IL (1) IL216386A0 (es)
MA (1) MA33365B1 (es)
MX (1) MX2011012264A (es)
NZ (1) NZ597122A (es)
PL (1) PL2432760T3 (es)
PT (1) PT2432760E (es)
RU (1) RU2540274C2 (es)
SG (1) SG176137A1 (es)
SI (1) SI2432760T1 (es)
TW (1) TWI490190B (es)
WO (1) WO2010134014A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
RU2492167C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные аминотриазола в качестве агонистов alх
US8580831B2 (en) 2009-06-09 2013-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Fluorinated aminotriazole derivatives
CN102803237B (zh) 2009-06-12 2014-09-24 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2012066488A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
ES2604135T3 (es) 2010-12-07 2017-03-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor ALX
PT2649068E (pt) 2010-12-07 2014-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de éter oxazolil-metílico como agonistas do receptor de alx
WO2013007106A1 (zh) * 2011-07-09 2013-01-17 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物
WO2013009543A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8729096B2 (en) 2012-02-16 2014-05-20 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as N-formyl peptide receptor 2 modulators
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
WO2014082380A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9416139B2 (en) 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
ES2708571T3 (es) * 2013-07-16 2019-04-10 Allergan Inc Derivados de aminoácidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de péptido formilado
MX360699B (es) * 2013-07-18 2018-11-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro [2.4] heptano puenteado substituidos por piperazina, utilizados como agonistas del receptor alx.
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
JP6496728B2 (ja) * 2013-11-21 2019-04-03 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
CN104803989B (zh) 2014-01-23 2017-12-22 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用
JP6251084B2 (ja) * 2014-03-07 2017-12-20 住友ゴム工業株式会社 タイヤ形成用の剛性中子
WO2015175487A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686454A (en) 1993-07-16 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Camphorcarbonyl
JP2005536187A (ja) 2002-04-03 2005-12-02 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ１）に関連する疾患の診断および治療
BRPI0416272A (pt) * 2003-11-07 2007-01-09 Acadia Pharm Inc usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
CA2504920C (en) 2004-05-14 2014-04-01 Euroscreen S.A. Ligand for g-protein coupled receptor fprl2 and uses thereof
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
RU2492167C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные аминотриазола в качестве агонистов alх
US8580831B2 (en) 2009-06-09 2013-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Fluorinated aminotriazole derivatives
CN102803237B (zh) 2009-06-12 2014-09-24 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物
EP2585054A1 (en) * 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012527445A (ja) 2012-11-08
US8563714B2 (en) 2013-10-22
MA33365B1 (fr) 2012-06-01
TWI490190B (zh) 2015-07-01
PL2432760T3 (pl) 2013-12-31
US20120115841A1 (en) 2012-05-10
BRPI1013083A2 (pt) 2016-04-05
JP5510945B2 (ja) 2014-06-04
KR101724765B1 (ko) 2017-04-07
TW201100080A (en) 2011-01-01
RU2540274C2 (ru) 2015-02-10
KR20120041695A (ko) 2012-05-02
AR078508A1 (es) 2011-11-16
MX2011012264A (es) 2011-12-12
WO2010134014A1 (en) 2010-11-25
CN102414168A (zh) 2012-04-11
IL216386A0 (en) 2012-01-31
CA2760885C (en) 2017-03-28
RU2011151277A (ru) 2013-06-27
PT2432760E (pt) 2013-10-21
HK1167133A1 (en) 2012-11-23
CN102414168B (zh) 2014-05-21
AU2010250789B2 (en) 2015-05-14
SG176137A1 (en) 2011-12-29
EP2432760B1 (en) 2013-07-17
CY1114500T1 (el) 2016-10-05
SI2432760T1 (sl) 2013-10-30
NZ597122A (en) 2013-06-28
EP2432760A1 (en) 2012-03-28
AU2010250789A1 (en) 2012-01-19
CA2760885A1 (en) 2010-11-25
HRP20130972T1 (hr) 2013-11-22
DK2432760T3 (da) 2013-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2431298T3 (es) Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de ALX y/o FPRL2
RU2544862C2 (ru) Фторированные аминотриазольные производные
EP2440536B1 (en) Oxazole and thiazole derivatives as ALX receptor agonists
JP6807054B2 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
JP5917541B2 (ja) 架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体
US20100331378A1 (en) Aminotriazole derivatives as alx agonists
AU2018307888A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for alopecia areata