CN1894580A - 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具 - Google Patents

Abstract

本发明公开了选择性地激活FPRL1受体的化合物。进一步公开了通过调节白细胞运输中的关键步骤和防止嗜中性粒细胞介导的组织损伤以减轻炎性反应的方法，其中给予对象治疗有效量的这里公开的化合物。另外，本发明还提供了通过给予治疗有效量的这里公开的化合物以调节或特异性激动FPRL1受体的方法。

Description

脂氧素受体FPRL1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具

发明领域

以下描述的发明的方面涉及脂氧素受体FPRL1作为一种工具，用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症的化合物。该工具可被用于筛选化合物，但并不局限于这种用途的应用。特别地，鉴定出的对这种受体具有活性的化合物将是有效的治疗物，它可以减轻嗜中性粒细胞的激活引起的免疫反应症状，所述嗜中性粒细胞的激活会导致血管收缩性疾病、炎症、骨髓抑制性疾病、心血管病、胃肠疾病和伴随这些疾病的并发疼痛。另外，鉴定出的对这种受体具有活性的化合物将是在发炎损伤前施用的有效治疗物，发炎会导致嗜中性粒细胞的激活，进而导致血管收缩性疾病、炎症、骨髓抑制性疾病、心血管病、胃肠疾病和伴随这些疾病的并发疼痛。

发明背景

人类的免疫反应是一个能够由内源和外源刺激触发的复杂级联事件，一旦其被触发而又未加以制止，将会导致显著的组织损伤和最终的死亡。在该反应中包括不同种类的内源调节物，其中类二十烷酸例如前列腺素和白细胞三烯发挥关键的作用。这些分子通过激活受体对各种白细胞群包括嗜中性粒细胞发挥其作用。嗜中性粒细胞在宿主防御的第一线发挥它们吞噬微生物的功能，这样保护宿主免受感染，然而，它们也会引起血管损伤和导致血管渗透性增加、浮肿及随后的趋化因子释放。

为了努力平衡嗜中性粒细胞的激活，人类和其它生物已经建立起一套负反馈通路，其起到阻断信号的作用。孤受体(orphan receptor)FPRL1主要在嗜中性粒细胞和单核细胞上表达，其可以成为启动这种炎症平衡、使细胞恢复静止状态的很可能的候选物。

Murphy等人首先鉴定出FPRL1，其是N-甲酰肽受体(FPR)的一种结构同源物。在感染过程中，在这种肽由细菌释放出来时，其表现出介导趋化现象和脱粒。另外，在着眼于趋化现象的体外实验和用于测定钙流(calciummobilization)的分析中，六肽WKYMVM均表现出是FPRL1受体的一种激动剂。

到目前为止，还没能提供任何证据来决定性地支持FPRL1受体在体内炎症反应中的作用。这里通过对FPRL1受体具有选择性和在体内具有活性的化合物来证明FPRL1受体与缓和疼痛和炎症之间的联系，从而突出FPRL1受体在这个有着医疗需求领域作为药物开发努力中治疗靶的重要性。已经证明，大多数衍生于花生四烯酸代谢的类二十烷酸，能加剧多种疾病中的疼痛和炎症，所述疾病如哮喘病、血管球性肾炎、风湿性关节炎以及阿尔茨海默症。相反，这里所述的具有选择性的FPRL1化合物被证实可预防性地作为炎症缓和剂，这证实了FPRL1受体是一种用于药物开发的有价值的靶，由此开发的药物可以减少多种疾病中的炎症和减轻伴随这些疾病的疼痛，所述疾病如哮喘病、血管球性肾炎、风湿性关节炎、阿尔茨海默症。

发明概述

在第一个实施方式中，本发明包括FPRL1受体作为一种工具在鉴定能有效治疗炎症和相关疼痛的化合物中的用途。

在第二个实施方式中，本发明包括FPRL1受体作为一种筛选工具在鉴定能有效治疗炎症和相关疼痛的化合物中的用途。

在第三个实施方式中，本发明包括对FPRL1受体具有特异活性的化合物作为治疗炎症和相关疼痛的治疗物的用途。

在第四个实施方式中，本发明包括对FPRL1受体具有特异活性的化合物作为阻断炎症和相关疼痛的治疗物预防疾病的用途。

在第五个实施方式中，本发明包括一种筛选能影响一种FPRL1受体一种或多种活性的化合物的方法，其包括以下步骤：

a)将重组细胞与测试化合物接触，其中所述重组细胞包含表达所述FPRL1受体的重组核酸，假设所述细胞不含有来自内源核酸的功能性FPRL1受体表达；

b)确定所述测试化合物影响所述FPRL1受体一种或多种活性的能力，并将所述能力与所述测试化合物在不含有所述重组核酸的细胞中影响所述一种或多种FPRL1受体活性的能力相比较；

其中所述的重组核酸包含一种选自由下列组成的组的FPRL1受体核酸：

i)SEQ ID NO：1的核酸，

ii)编码SEQ ID NO：2氨基酸的核酸，

iii)i)or ii)中任一核酸分子的一种衍生物，其中所述的衍生物编码具有所述FPRL1受体一种或多种活性的受体，其包含至少20个可以在严格杂交条件下与SEQ ID NO：1的互补序列杂交的连续核苷酸。

在第五个实施方式的一个方面中，编码SEQ ID NO：2衍生物氨基酸序列的所述FPRL1受体核酸包含至少20个连续的核苷酸，其可以在严格杂交条件下与编码SEQ ID NO：2氨基酸序列的至少20个连续的核苷酸的互补序列0杂交。

在第六个实施方式中，本发明包括治疗任何类型的急性或慢性炎症的方法，其包括将生物体与有效量的至少一种式I、II或III化合物接触，其中化合物激活一种FPRL1受体亚型。在该实施方式的一个方面，炎症与下述病症相关：糖尿病、病毒感染、肠易激综合症(IBS)、切除术、癌、细菌感染、包括物理创伤和辐射暴露的物理损伤、哮喘引起的血管收缩、过敏性反应、过敏症反应、休克、糖尿病、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、内毒素性休克、创伤性休克、失血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾病、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、循环性休克、包括缺血性和出血性休克的脑损伤、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压或化学损伤。

在第七个实施方式中，本发明包括鉴定是FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括：

将一种FPRL1受体与至少一种式I、II或III的测试化合物接触；和

确定所述FPRL1受体活性水平的任何提高，这样鉴定出是FPRL1受体激动剂的测试化合物。

在第八个实施方式中，本发明包括鉴定是FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括：

培养表达FPRL1受体的细胞；

将细胞或从细胞中提取出的组分与至少一种式I、II或III的测试化合物孵育；和

确定所述FPRL1受体活性的任何提高，这样鉴定出是FPRL1受体激动剂的测试化合物。

在第八个实施方式的一个方面，所培养的细胞过表达所述FPRL1受体。在第八个实施方式的另一个方面，所鉴定出的激动剂对FPRL1受体具有选择性。

在第九个实施方式中，本发明包括治疗炎症的方法，包括：

将患有炎症的个体与有效量的至少一种式I、II或III的化合物接触，由此一种或多种炎症的症状得到减轻。

在第九个实施方式的一个方面，该方法进一步包括在施药步骤前鉴别需要炎性治疗的个体的步骤。在第九个实施方式的另一个方面，所述式I、II或III的化合物选择性地激活FPRL1受体亚型。在第九个实施方式的再一个方面，炎性反应是由白细胞的激活引起的，其中激活包括白细胞迁移和产生活性氧(ROS)，引起血管渗出和浮肿。在第九个实施方式的又一个方面，炎性反应与风湿性关节炎、阿尔茨海默症或哮喘相关。在第九个实施方式的另一个方面，炎性反应是由物理性损伤包括物理伤害和辐射暴露导致的。

本发明的第十个实施方式包括治疗或预防对象中炎症或炎性反应的方法，其包括：给个体施用有效抗炎量的式I、II或III的化合物。

本发明的第十一个实施方式包括一种诱导血管舒张以治疗或者防止血管收缩性反应或症状的方法，其包括为对象施加血管舒张有效量的式I、II或者III的化合物。在第十一个实时方式的一个方面，血管收缩性反应或症状选自由下列组成的组：包括肾小球炎的肾血液动力学疾病，以及包括高血压、心肌梗塞和心肌缺血的心血管疾病。

本发明的第十二个实施方式包括拮抗对象中对硫化肽白细胞三烯的血管收缩性反应的方法，包括给对象施用式I、II或III的组合物。在第十二个实施方式的一个方面，对所述白细胞三烯的血管收缩性反应与选自由下列组成的组的一种医学紊乱相关：哮喘、过敏反应、过敏症反应、休克、炎症、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病、内毒素性休克、创伤性休克、失血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾病、良性前列腺增生、炎性肾病、心肌缺血、心肌梗塞、循环系统的休克、脑损伤、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压。在第十二个实施方式的另一个方面，血管收缩性反应是肾的血管收缩性反应包括轻微的血管收缩如慢性肾病和慢性严重的血管收缩如肾小球肾病。

本发明的第十三个实施方式包括刺激对象中的细胞增殖以治疗或预防骨髓抑制性紊乱的方法，包括给对象施用有效量的式I、II或III的化合物。

本发明的第十四个实施方式包括式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁选自由C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，其中Q独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂、R₃、R₄和R₅的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

R₆可以出现0-5次并独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸盐、全卤烷基、-OR₇、-N(R₈)₂、-CN、-C(＝Z)R₈、-C(＝Z)OR₈、-C(＝Z)N(R₈)₂、-N(R₈)-C(＝Z)R₈、-N(R₈)-C(＝Z)N(R₈)₂、-OC(＝Z)R₈和-SR₈，其中Z是氧或硫，并且各个R₈独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或“R₆”形成融合的芳基或杂环。

在第十四个实施方式的一个方面中，R₁是氢或C₁-C₁₀直链烷基。在第十四个实施方式的另一个方面中，R₁是C₁-C₅直链亚烯基。在第十四个实施方式的再一个方面中，R₁选自由下列组成的组：亚甲基、乙烯基、正丙稀基、异丙稀基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊二烯基以及异戊二烯基。在第十四个实施方式的又一个方面中，R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、氨基、芳基、杂芳基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢或C₁-C₁₀直链烷基。例如，在前述的方面中，R₇可以是氢或C₁-C₃直链烷基。在第十四个实施方式的再一个方面中，R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、芳基、杂芳基、甲氧基和乙氧基。在第十四个实施方式的另一个方面中，R₃选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢或C₁-C₁₀直链烷基。在第十四个实施方式的另一个方面中，R₇是氢或C₁-C₃直链烷基。在第十四个实施方式的另一个方面中，R₃选自由下列组成的组：氢、硝基、芳基、杂芳基。在第十四个实施方式的再一个方面中，其中R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是任选地被芳基取代的C₁-C₁₀直链烷基。在第十四个实施方式的又一个方面中，R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，并且R₇是任选的被芳基取代的C₁-C₃直链烷基。在第十四个实施方式的又一个方面中，R₄选自由下列组成的组：氢、甲基、乙基、羟基、硝基、氨基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基和苄氧基。在第十四个实施方式的又一个方面中，R₅选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是任选的被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。在第十四个实施方式的附加的一个方面中，R₅选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是C₁-C₃直链烷基。在第十四个实施方式的再一个方面中，R₅选自由下列组成的组：氢、羟基、氯、溴、三氟甲基和甲氧基。在第十四个实施方式的某些方面中，R₆是氢。在第十四个实施方式的另一个方面，R₂、R₃和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环烷基环。例如，在前述的方面中，环可以是杂环的烷基环。在有些情况下，杂环的烷基环可以选自一下的组：N-吗啉和吡咯。

本发明的第十五个实施方式包括选自由下列组成的组的化合物：

本发明的第十六个实施方式包括式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

X₁和X₂的每一个独立地是氧或氟，

R₁选自由C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，

其中Q选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂、R₃的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，

其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基。

在第十六个实施方式的一个方面中，R₁选自由氧和NQ所组成的组，其中Q选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₅直链或支链烷基。例如，在第十六个实施方式的前述方面的有些形式中，Q是C₁-C₃直链或支链烷基。在第十六个实施方式的前述方面的另一些形式中，Q选自由下列组成的组：甲基、乙基和丙基。在第十六个实施方式的前述方面的进一步形式中，Q是甲基。在第十六个实施方式的另一个方面中，R₂选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₃-C₁₀环烷基和任选地被取代的芳基。例如，在前述方面的一种形式中，R₂是被取代的芳基。在前述方面的另一些形式中，R₂选自由下列组成的组：4-烷基苯基、4-烷氧基苯基、4-烷氧羰基苯基。在前述方面的进一步形式中，R₂选自由下列组成的组：4-甲基苯基、4-乙氧基苯基和乙氧基羰基苯基。在第十六个实施方式的另一个方面，R₃选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₃-C₁₀环烷基和任选地被取代的芳基。例如，在前述方面的一种形式中，R₃是被取代的芳基。在前述方面的另一种形式中，R₃选自由下列组成的组：4-烷基苯基、4-烷氧基苯基、4-卤代苯基。例如，在某些情况下，R₃可以选自由下列组成的组：4-氯代苯基、4-溴代苯基和4-甲氧苯基。

本发明的第十七个实施方式包括式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，其中每个R₇独立地选自由下列组成的组：任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；

R₅、R₆和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；或

R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

在第十七个实施方式的一个方面，R₁选自由下列组成的组：氢、任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。在第十七个实施方式的前述方面的一种形式中，R₁是任选地被一种芳基或杂芳基环取代的C₁-C₂直链或支链烷基。例如，在一些情况下，所述的芳基环是苯基。在另一些情况下，所述的杂芳基环含有氮。在有些实例中，所述的杂芳基环是引哚。在第十七个实施方式的另一个方面中，R₁选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在第十七个实施方式的又一个方面中，R₁选自由下列组成的组：甲基、吲哚甲基、苄基和仲丁基。在第十七个实施方式的另一个方面中，R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。在前述方面的有些形式中，所述的杂环是吡咯烷(pyrolidine)。在第十七个实施方式的再一个方面中，R₂、R₃和R₅的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链烷基、C₂-C₅直链或支链烯基、C₂-C₅直链或支链炔基。在前述方面的有些形式中，所述的烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在前述方面的其它形式中，R₂、R₃和R₅是氢。在第十七个实施方式的另一个方面中，R₄是任选地被取代的芳基。例如，在前述方面的有些形式中，所述的芳基是苯基。在前述方面的另一些形式中，所述芳基任选地被卤素、烷氧基、烷基、硫代烷基和全卤代烷基。在前述方面的另一些形式中，R₄选自由下列组成的组：4-氯代苯基、4-溴代苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，6-二异丙基苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基巯基苯基、4-三氟甲基苯基。在第十七个实施方式的另一个方面中，R₆选自由下列组成的组：任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基，和任选地被取代的杂环。在前述方面的有些形式中，所述的烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和1-甲基丁基。例如，在某些情况下，所述的烷基被一种杂环或一种被取代的胺取代。在一些实例中，所述杂环是吗啉。在另一些实例中，所述的杂环是哌啶或吗啉。在第十七个实施方式的另一个方面，R₆选自由下列组成的组：1-甲基-4-二乙基氨基丁基、2-N-吗啉乙基，N-苯甲基哌啶-4-基(N-benzylpiperidin-4-yl)。在第十七个实施方式的再一个方面，R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种任选地被取代的融合杂芳基或一种任选地被取代的杂环。在前述方面的一些形式中，所述的杂环是哌啶或苯并哌啶。在第十七个实施方式的另一个方面，R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种选自以下的取代基：

本发明的第十八个实施方式包括选自由下列组成的组的一种化合物：

在某个实施方式中，FPRL1受体被用作鉴定能有效治疗炎症和发炎时并发的疼痛的化合物的工具。该受体可以是动物来源的，但在优选实施方式中来源于人。该受体可用于基于细胞的转染系统，其能沟通过将被FPRL1转染的细胞与缺乏FPRL1受体的细胞所引起的反应进行比较，来鉴定出与FPRL1受体相互作用的分子。这种比较可以通过检测受体的结合特性或通过当细胞表达FPRL1时由细胞引起的功能反应进行，所述反应被确定为在存在或不存在额外的化合物时显示出一种新的表型特征，而该化合物由此可被确定为是FPRL1受体的一种激动剂、拮抗剂或反激动剂。

在某些实施方式中，其中所公开的是鉴定作为FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括培养表达FPRL1受体的细胞，将细胞与至少一种化合物孵育并测定FPRL1受体活性的任何提高，这样鉴定出是FPRL1受体的激动剂的化合物。

在一些实施方式中，所培养的细胞过表达所述的FPRL1受体。在另一些实施方式中，本发明涉及鉴定FPRL1受体基因中存在的突变的方法，该突变被怀疑赋予了受体的组成活性(constitutive activity)，该方法包括：

(a)从患有推定与FPRL1受体的组成活性相关的紊乱或疾病的个体的生物样品中提取核酸；

(b)从所提取的核酸制备cDNA；

(c)从步骤(b)中的cDNA中选择编码FPRL1受体的cDNA；

(d)使用包含所述选择的cDNA的表达载体转染细胞；

(e)选择表达具有组成活性的FPRL1受体的细胞；和

(f)对所述选择细胞内的cDNA进行测序以检测突变。

在又一个方面，发明涉及诊断与FPRL1受体的组成活性相关的紊乱或疾病或是对紊乱或疾病的易感性的方法，该方法包括：

(a)从推定患有或易感于与FPRL1受体的组成活性相关的紊乱或疾病的个体中获得生物样品；

(b)从所述的生物样品中分离编码所述受体的核酸序列或其部分，或者相应于通过上述突变鉴定方法鉴定为包含突变的基因部分的部分所述核酸序列；和

(c)检测所述核酸序列或其所述部分中是否存在突变。

例如，通过对核酸进行测序并与已知或先前鉴定为包含突变的序列进行比较等方法，可以检测出核酸序列中的一个或多个突变的存在。

在另一个方面中，本发明涉及检测编码FPRL1受体的基因中突变的检测试剂盒，所述突变赋予了FPRL1受体的组成活性，检测试剂盒包括相应于通过上述突变鉴定方法鉴定的基因部分的核酸序列，所述序列中包含至少一个突变。

在某些实施方式中，其所公开的是一种鉴定化合物的方法，该化合物是FPRL1受体的激动剂，所述方法包括培养表达FPRL1受体的细胞；将细胞与至少一种化合物孵育并确定FPRL1受体活性的任何提高，从而鉴定出是FPRL1受体激动剂的化合物。

在某些实施方式中，培养的细胞过表达所述的FPRL1受体。在另一些实施方式中，鉴定的激动剂对FPRL1受体具有选择性。

在某些实施方式中，其所公开的是一种鉴定化合物的方法，该化合物是FPRL1受体的拮抗剂或反激动剂，所述方法包括培养表达FPRL1受体的细胞；将细胞与至少一种化合物孵育并确定FPRL1受体活性的任何降低，从而鉴定出是FPRL1受体的拮抗剂或反激动剂的化合物。

在某一些实施方式中，培养的细胞过表达所述的FPRL1受体。在另一些实施方式中，鉴定的拮抗剂或反激动剂对FPRL1受体具有选择性。

可以被本领域技术人员所理解的是，对本发明可以进行多种多样的修改而不离开本发明所公开的原理。因此，应该清楚地理解的是，这里所公开的形式只是说明性的且不是为了对这里公开的范围作出限制。

这里进一步公开的是这里定义的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，它们能选择性激活FPRL1受体。

进一步公开了减轻发炎反应的方法，该方法通过给予对象治疗有效量的式I、式II或式III的化合物、经由调节白细胞运送中的关键步骤和防止嗜中性粒细胞介导的组织损伤进行。另外，还公开了调节或特异激动FPRL1受体的方法，给予有效量的式I、式II或式III的化合物的方法。

以下公开的是本发明的其它实施方式。

附图的简要说明：

图1说明了在不同时间点不同剂量的化合物7对热痛觉过敏的效应。

图2说明了不同剂量的化合物7对热痛觉过敏的效应。

图3说明了在化合物7的不同剂量时观察到的痛觉过敏百分数。

图4说明了不同剂量的化合物7对浮肿形成的效应。

优选实施方式的详细说明

第一方面，这里公开了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁选自由C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，其中Q独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂、R₃、R₄和R₅的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)2、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

R₆可以出现0-5次并独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸盐、全卤烷基、-OR₇、-N(R₈)₂、-CN、-C(＝Z)R₈、-C(＝Z)OR₈、-C(＝Z)N(R₈)₂、-N(R₈)-C(＝Z)R₈、-N(R₈)-C(＝Z)N(R₈)₂、-OC(＝Z)R₈和-SR₈，其中Z是氧或硫，并且其中各个R₈独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或“R₆”形成融合的芳基或杂环。

在某些实施方式中，式I化合物中的R₁是C₁-C₁₀直链亚烯基。在一些实施方式中，R₁是C₁-C₅直链亚烯基。在进一步的实施方式中，R₁选自由下列组成的组：亚甲基、乙烯基、正丙稀基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊二烯基和异戊二烯基。

在一些实施方式中，式I化合物中的R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢、芳基、杂芳基或C₁-C₁₀直链烷基。在某些实施方式中，R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、卤素和-OR₇，其中R₇是氢或C₁-C₃直链烷基。在另一些实施方式中，R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、甲氧基和乙氧基。

在某些实施方式中，式I化合物中的R₃选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢、芳基、杂芳基或C₁-C₁₀直链烷基。在一些实施方式中，R₃选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基和-OR₇，其中R₇是氢或C₁-C₃直链烷基。在另一些实施方式中，R₃选自由下列组成的组：氢、硝基、羟基、甲氧基和乙氧基。

实施方式包括那些，其中式I化合物中的R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中各个R₇独立地为任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。在一些实施方式中，R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中各个R₇独立地为任选地被芳基取代的C₁-C₃直链烷基。在另一些实施方式中，R₄选自由下列组成的组：氢、甲基、乙基、羟基、硝基、氨基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基和苄氧基。

在进一步的实施方式中，式I化合物中的R₅选自由下列组成的组：氢、芳基、杂芳基、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中各个R₇独立地为任选的被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。在另一些实施方式中，R₅选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中各个R₇独立地为C₁-C₃直链烷基。在某些实施方式中，R₅选自由下列组成的组：氢、羟基、氯、溴、三氟甲基和甲氧基。

在一些实施方式中，R₆是氢。

如上所述的，在一些实施方式中，R₂、R₃和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环烷基环。在一些实施方式中，该环是融合的杂环的烷基环，其可以为N-吗啉和吡咯。

在一些实施方式中，式I化合物选自由下列组成的组：

在另一个方面中，其所公开的是式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

X₁和X₂的每一个独立地是氧或氟，

R₁选自由C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，其中Q选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂和R₃的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，其中各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基。

在某些实施方式中，式II的化合物选自由下列组成的组：

在另一个方面，这里公开了式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，其中各个R₇独立地选自由下列组成的组：任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；

R₅、R₆和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；或

R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

在某些实施方式中，式III的化合物中的R₁选自由下列组成的组：氢、任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。在另一些实施方式中，R₁可以是任选地被一种芳基或杂芳基环取代的C₁-C₅直链烷基。在一些实施方式中，芳基环是苯基，在另一些实施方式中，杂芳基环含有氮。一些实施方式包括那些，其中的杂芳基环是吲哚。在一些实施方式中，R₁的烷基基团选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在某些实施方式中，R₁选自由下列组成的组：甲基、吲哚甲基、苄基和仲丁基。

在一些实施方式中，R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。杂环可以是吡咯烷(pyrolidine)。

在一些实施方式中，式III的化合物的R₂、R₃和R₅各自独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链烷基、C₂-C₅直链或支链烯基、C₂-C₅直链或支链炔基。在一些实施方式中，烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在进一步的实施方式中，R₂、R₃和R₅是氢。

在一些实施方式中，式III的化合物的R₄是任选地被取代的芳基。在某些实施方式中，芳基是苯基。在这些实施方式中的一些中，芳基任选地被卤素、烷氧基、烷基、硫代烷基和全卤代烷基取代。在进一步的实施方式中，芳基任选地被氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硫代甲基和三氟甲基取代。在一些实施方式中，R₄选自由下列组成的组：4-氯代苯基、4-溴代苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，6-二异丙基苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基巯基苯基、4-三氟甲基苯基。

本公开的实施方式包括那些，其中式III的化合物的R₆选自由下列组成的组：任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基，和任选地被取代的杂环。在一些实施方式中，烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和1-甲基丁基。在进一步的实施方式中，烷基被杂环或被取代的胺取代。在一些实施方式中，烷基被取代的杂环是吗啉。在某些实施方式中，R₆为任选地被取代的杂环，所述的杂环可以是哌啶或吗啉。在进一步的实施方式中，R₆选自由下列组成的组：1-甲基-4-二乙基氨基丁基、2-N-吗啉乙基，N-苯甲基哌啶-4-基。

在一些实施方式中，式III的化合物的R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种任选地被取代的融合杂芳基或一种任选地被取代的杂环。在某些实施方式中，杂环是哌啶或苯并哌啶。在另一些实施方式中，R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种选自由下列组成的组的取代基：

在某些实施方式中，式III的化合物选自由下列组成的组：

术语“药学上可接受的盐”指一种化合物配方，其不会对给药的生物体造成显著的刺激，也不会使该化合物的生物活性和特性缺失。通过将这里公开的化合物与无机酸反应制备药物盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸之类。药物盐还可以通过将这里公开的化合物与一种基团反应形成相应的盐所得到，例如铵盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机基团的盐如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺，和含有氨基酸如精氨酸、赖氨酸之类的盐。

术语“酯”指一种具有通式-(R)_n-COOR’的化学成分(chemical moiety)，其中R或R’独立地选自由下列组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和异脂环(通过环碳结合)，且n为0或1。

“酰胺”是具有通式-(R)_n-C(O)NHR’或-(R)_n-NHC(O)R’的化学成分，其中R或R’各自独立地选自由下列组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和异脂环(通过环碳结合)，且n为0或1。酰胺可以是与这里公开的分子连接的氨基酸或肽分子，从而形成一种前体药物。

这里公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化或酰胺化。获得这种结果所使用的方法和特定基团对于本领域技术人员来说是已知的，并可以在参考文献(如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd Ed.，John Wiley & Sons，纽约，NY，1999)中容易地找到，这里将该文献作为参考全文引用。

“前体药物”指一种在体内能转化成母体药物(parent drug)的制剂。前体药物被经常使用是因为在一些情形下，它们要比母体药物更容易给药。它们可以例如通过口服而被生物利用，但母体药物却不能。与母体药物相比，前体药物还可以在药物组合物中具有改善的溶解性。例如但没有限制地，前体药物可以是这里公开的一种化合物，该化合物作为酯(“前体药物”)被施用以促进穿越细胞膜的传输，因为水溶性对于细胞膜处的迁移是不利的，不过一旦进入细胞内前体药物就会被代谢水解成羧酸和活性实体，而此时水溶性在细胞内是有益的。前体药物的一个进一步的例子是一种与一种酸基结合的短肽(聚氨基酸)，其中的肽被代谢后暴露出活性部分。

术语“芳香基”指具有至少一个环的芳基，包括碳环形烷基(如苯)和杂环烷基(如嘧啶)，其中所述的环具有一个共扼的π电子系统。该术语包括单环的或融合环聚环的(如分享临近碳原子对的环)基团。术语“碳环的”指含有一个或多个共价相邻的环结构的化合物，其中形成环骨架的原子均为碳原子。因此该术语将碳环形环与环骨架中含有至少一个不同于碳原子的原子的杂环形环区别开来。术语“杂芳香基”或“杂芳基”指含有至少一个杂环的芳香基团

芳基环的例子包括但不局限于：苯，和被取代了的苯如甲苯、苯胺之类，萘和被取代了的萘，以及甘菊环。

杂芳基环的例子包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪，以及

和 其中R如这里所定义的。

这里使用的术语“烷基”指脂肪烃基团。烷基成分可以是“饱和烷基”基团，即其不含有任一烯烃或炔烃成分。烷基成分还可以是一种“不饱和烷基”成分，即其含有至少一个烯烃或炔烃成分。“烯烃”成分指含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的基团，“炔烃”成分指含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团。不管饱和或不饱和，烷基成分可以是支链的、直链的或环状的。

烷基基团可以具有1-20个碳原子(无论在这里何时出现，数字的范围如“1-20”指在给定范围内的每一个整数，如“1-20个碳原子”指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、等等至多达到包括20个碳原子组成，尽管该定义还覆盖了没有指定数字范围的术语“烷基”的存在)。烷基基团可以是具有1～10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1至5个碳原子的较低烷基。这里公开的化合物的烷基基团可以被指定为“C₁-C₄烷基”或类似的指定。只是作为例子，“C₁-C₄烷基”指在烷基链中有1至4个碳原子，即烷基链选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

烷基基团可以被取代或未被取代。当被取代时，取代基基团是各自独立地选自以下的一个或多个基团：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷基、硫代芳基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基和氨基及其它们的被保护的衍生物，其中氨基包括单或双取代的氨基基团。典型的烷基基团包括但不以任何方式局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙稀基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基之类。无论何处的取代基被描述为被“任意地取代的”，即取代基可以由上述的一种取代基取代。

术语“亚烷基”指一种这里定义的烷基基团，其是一种二价自由基并与其它两个成分相连。这样，亚烯基的例子如但不局限于亚甲基(-CH₂-)、乙烯基(-CH₂CH₂-)、丙稀基(-CH₂CH₂CH₂-)、异丙稀基(-CH₂-CH(CH₃)-)和异丁烯基(-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-)。

单独出现且没有数字指定的取代基“R”指选自由下列组成的组的取代基：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过一个环碳结合)和杂脂环族的基团(通过一个环碳结合)。

“O-羧基”基团指RC(＝O)O-基团，其中R为这里所定义的。

“C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R为这里所定义的。

“乙酰基”基团指-C(＝O)CH₃基团。

“三卤代甲基磺酰基”基团指X₃CS(＝O)₂-基团，其中X是卤素。

“氰基”基团指-CN基团。

“异氰酰基”基团指-NCO基团。

“硫代氰酰基”基团指-CNS基团。

“异硫代氰酰基”基团指-NCS基团。

“亚硫酰基”基团指-S(＝O)-R基团，其中R为这里所定义的。

“S-磺酰胺基”基团指-S(＝O)₂NR基团，其中R为这里所定义的。

“N-磺酰胺基”基团指RS(＝O)₂NH-基团，其中R为这里所定义的。

“三卤代甲基磺酰胺基”基团指X₃CS(＝O)₂NR-基团，其中X和R为这里所定义的。

“O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR，其中R为这里所定义的。

“N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-，其中R为这里所定义的。

“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR，其中R为这里所定义的。

“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(＝S)NH-，其中R为这里所定义的。

“C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR₂，其中R为这里所定义的。

“N-酰氨基”基团指RC(＝O)NH-，其中R为这里所定义的。

术语“全卤代烷基”指一种其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷基基团。

当两个取代基和它们所连接的碳形成环时，意味着以下的结构：

其代表物是下面结构：

在上述的例子中，R₁和R₂和它们连接的碳原子形成了一个六元芳香族环。

当两个取代基和它们所连接的氮形成融合的杂芳基或杂环状环时，意味着以下的结构：

其代表物是下面的结构：

除非有另外的说明，当一个取代基被认为是被“任意地取代的”，意味着取代基是一个可以被一个或多个各自独立地选自由下列组成的组的基团所取代的基团，该组基团有环烷基、芳基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷基、硫代芳基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲基磺酰基和氨基及其它们的被保护的衍生物，其中氨基包括单和双取代的氨基基团。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团对于本领域技术人员来说是已知的，可以从如上述的Greene和Wuts的文献中找到。

这里公开的某些化合物可以以立体异构体的形式存在，包括光学异构体。本发明公开的范围包括所有的立体异构体和这种立体异构体的外消旋混合物以及可以根据本领域普通技术人员熟知的方法分离出的个别的对应异构体。

在另一个方面，这里公开的化合物选自由下列组成的组：

以下阐述的方案提供了合成这里公开的化合物的概括性方案。方案1描述了式I化合物的合成。

方案1

方案2描述了式II化合物的合成。

方案2

方案3描述了式III化合物的合成。

方案3

在另一个方面，其公开了FPRL1受体作为筛选工具在鉴定有效治疗炎症的化合物中的用途。在一些实施方式中，这种用途可以通过筛选能影响FPRL1受体一种或多种活性的化合物的方法而产生作用，包括以下的步骤：a)将重组细胞与测试化合物接触，其中重组细胞包括表达FPRL1受体的重组核酸，假定细胞不含有表达自内源性核酸的功能性FPRL1受体，和b)测定测试化合物影响FPRL1受体一种或多种活性的能力，和将这种能力与测试化合物在不含有重组核酸的细胞中影响一种或多种FPRL1受体的能力进行比较；其中重组核酸包括一种选自由下列组成的组的FPRL1受体核酸：i)SEQ ID NO：1的核酸，ii)编码SEQ ID NO：2的氨基酸的核酸，iii)在i)或ii)中的任一核酸分子的衍生物，其中衍生物编码一种具有一种或多种FPRL1受体活性的受体，其包括能在严格杂交条件下与SEQ ID NO：1的核酸的互补序列杂交的至少20个连续的核苷酸。

在某些实施方式中，FPRL1受体核酸编码SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的衍生物，所述核酸包含在严格杂交条件下与编码SEQ ID NO：2的氨基酸序列的至少20个连续核苷酸的互补序列杂交的至少20个连续的核苷酸。

在一些实施方式中，衍生物包括至少50个、至少100、至少150、至少200、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少600、至少700、至少800、至少900、至少1000、至少1100、至少1200、至少1300、至少1400、至少1500、至少1600、至少1700、至少1800、至少1900、至少2000、至少2100、至少2200、至少2300、至少2400或至少2500个连续的核苷酸，所述的连续核苷酸能在严格杂交条件下与编码SEQ ID NO：2的氨基酸序列的连续核苷酸的互补序列杂交。

在另一个方面，本发明的公开涉及治疗任一种急性或慢性炎症的方法，包括将生物体与有效量的至少一种式I、II或III的化合物接触，其中该化合物激活FPRL1受体亚型。

在另一个方面，本发明的公开涉及一种治疗炎症的方法，其包括将患有炎症的个体与有效量的至少一种式I、II或III的化合物接触，这样炎症的一种或者多种综合症得到了降低。

在某些实施方式中，上面的方法还包括在接触步骤之前鉴定需要治疗炎症的个体的步骤。

在另外一些实施方式中，式I、II和III的化合物选择性地激活FPRL1受体亚型。

在另一个方面，本发明的公开涉及治疗或预防个体炎症或炎性反应的方法，包括给予个体有效抗炎量的式I、II或III的化合物。在某些实施方式中，炎性反应导致白细胞的激活，白细胞的激活包括白细胞的迁移和产生活性氧以引起血管的渗漏或浮肿。在另一些实施方式中，炎性反应与风湿性关节炎、阿尔茨海默症或哮喘相关。在其它一些实施方式中，炎性反应是由物理性损伤包括物理伤害和辐射暴露导致的。

在另一个方面，本发明的公开涉及诱导血管舒张以预防血管收缩性反应或疾病的方法，包括给予个体有效血管扩张量的式I、II或III的化合物。在某些实施方式中，血管收缩性反应或疾病选自肾血液动力学疾病包括肾小球病，和心血管疾病包括高血压、心肌梗塞和心肌缺血。

在此外的一个方面中，本发明的公开涉及拮抗个体对硫肽(sulfidopeptide)白细胞三烯的血管收缩性反应的方法，包括给予个体式I、II或III的化合物。在一些实施方式中，对所述白细胞三烯的血管收缩性反应与选自由下列组成的组的一种医学紊乱相关：哮喘、过敏性反应、过敏症反应、休克、炎症、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病、内毒素性休克、创伤性休克、出血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾炎、良性前列腺肥大、炎性肠病、心肌缺血、心肌梗塞、循环系统的休克、脑损伤、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压。在另一些实施方式中，血管收缩性反应是肾血管收缩性反应，例如肾小球肾炎。

在另一个方面，本发明的公开涉及刺激个体体内的细胞增殖以治疗或预防骨髓抑制性紊乱的方法，包括给予个体有效量的式I、II或III的化合物。

在某些实施方式中，本发明公开的方法还指治疗急性或慢性炎症的方法。这里公开的用于该方法的特别优选的化合物的实施方式由化合物1、2、3、4、5、6、7代表。

化合物1                                                                 化合物2

化合物3                                                                 化合物4

化合物5                                                             化合物6

化合物7

在另一个方面，所公开的是治疗急性或慢性疼痛的方法，包括鉴别需要所述治疗的个体并将所述个体与治疗有效量的至少一种这里定义的式I、式II或式III的化合物接触，其中一种或多种疼痛症状被减轻。

这里公开的又一方面是发现了公开的FPRL1化合物是FPRL1受体的特异性激动剂。因此，这些激动剂被认为与FPRL1受体结合和诱导抗炎性反应。这里公开的FPRL1受体的激动剂可以用于治疗急性或慢性炎症。

这样，在一些实施方式中，式I、式II或式III的化合物激活了FPRL1受体。在某些实施方式中，化合物选择性地激活FPRL1受体亚型，但不激活FPR或FPRL2受体。

术语“激活”指提高FPRL1受体的细胞功能。受体功能优选为与天然的结合伴侣互作。术语“天然的结合伴侣”指在细胞内与FPRL1受体结合的分子。

在某些实施方式中，通过这里公开的方法治疗的炎症与以下因素相关：细菌感染、病毒感染、物理性损伤包括外伤和辐射暴露、哮喘引起的血管收缩、过敏反应、过敏症反应、糖尿病、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病、内毒素性休克、创伤性休克、出血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾炎、良性前列腺肥大、炎性肠病、心肌缺血、心肌梗塞、循环系统的休克、脑损伤包括缺血性休克和出血性休克、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压或化学损伤。

在又一个方面，这里公开了鉴定能减轻个体炎症的化合物的方法，包括鉴别患有炎症的对象；提供给对象至少一种如这里定义的式I、式II或式III的化合物；和确定所述至少一种化合物是否减轻了对象的炎症。

在再一个方面，这里公开了鉴定作为FPRL1受体激动剂的一种式I、式II或式III的化合物的方法，该方法包括将FPRL1受体与这里所定义的至少一种式I、式II或式III的化合物接触；测定FPRL1受体活性水平的任何提高，从而鉴定出是FPRL1受体激动剂的式I、式II或式III的化合物。

在本发明公开的前后文中，“激动剂”被定义为能提高受体基础活性(也就是受体介导的信号转导)的化合物。“拮抗剂”被定义为一种化合物，该化合物能阻断一种受体激动剂的活性。“部分激动剂”被定义为一种显示出有限的或少于全部活性的激动剂，这样它不能在体外激活受体，在体内作为拮抗剂发挥功能。

术语“对象”指的是一种动物，优选一种哺乳动物，更优选人类，是治疗、观察或试验的对象。哺乳动物可以选自由下列组成的组：小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类如猴子、黑猩猩和猿及人类。

这里使用的术语“治疗有效量”指一定量的活性化合物或药物制剂，其能够引起特定的生物学或医学反应。该反应可以出现在被研究者、兽医、内科医生或其它临床医生所检测的组织、系统、动物或人中，其包括缓和所治疗疾病的症状。

在更进一步的方面，这里公开了鉴定是FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括培养表达FPRL1受体的细胞；将细胞与至少一种这里定义的式I、式II或式III的化合物孵育；测定FPRL1受体任何活性的提高，从而鉴定出是FPRL1受体激动剂的一种式I、式II或式III的化合物。

在某些实施方式中，培养的细胞过表达所述的FPRL1受体。在其它一些实施方式中，鉴定的化合物对FPRL1受体具有选择性。

在另一些方面，这里公开了包含一种上述式I、式II或式III的化合物和生理学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合的药物组合物。

术语“药物组合物”指这里公开的化合物与其它化学成分如稀释剂或载体的混合物。药用组合物使得对生物体施用药物变得容易。多种化合物给药的技术在文献中均有记载，包括但不局限于口服、注射、喷雾、胃肠外给药和局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机或有机酸反应制备，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸之类。

术语“载体”指一种能促进化合物渗入细胞或组织内的化学成分。例如二甲基亚砜(DMSO)是一种普遍使用的载体，由于它能促进许多进入生物体的细胞或组织内的有机化合物的吸收。

术语“稀释剂”指一种在水中稀释的化学成分，它能溶解感兴趣的化合物并稳定该化合物的生物学活性形式。溶解于缓冲溶液的盐在本领域中被作为稀释剂使用。一种普遍使用的缓冲的溶液是磷酸缓冲的生理盐水，因为它能模拟人体血液的盐环境。由于缓冲盐可以在低浓度时控制溶液的pH，故缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。

术语“生理学上可接受的”定义了一种不会使化合物的生物学活性和特性消失的载体或稀释剂。

这里描述的药物组合物可以被单独为人类患者施用、或以药物组合物的形式，其中在药物组合物中其与其他的活性成分(在组合治疗中)或者适当的载体或者赋形剂混合。本申请中化合物的制备或给药技术可以参见文献《Remington’s Pharmaceutical Sciences》(Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，，1990)。

合适的给药途径例如包括经口腔、经直肠、经黏膜或肠内给药；胃肠外的给药途径如肌肉、皮下、静脉内、骨髓内注射，以及膜内的、直接心室内的、腹膜内的、鼻内的或眼内的注射。

可以选择地，可以经由化合物直接注入疼痛部位以局部而不是全身的方式施用化合物，通常以一种包埋物(depot)或持续释放的形式给药。进一步地，可以通过靶向药物释放系统来施用药物，例如，以覆盖有组织特异性抗体的脂质体给药。脂质体将被靶向于器官并被器官选择性吸收。

这里所公开的的药物组合物可以通过已知的方法制备，如通过常规的混合方法、溶解方法、粒化方法、糖衣丸制造方法、粉碎方法、乳化方法、形成胶囊的方法、圈闭(entrapping)或压片的方法。

这样，根据本发明的药物组合物可以通过传统的方法配制，其使用一种或者多种可以药物上使用的生理学上可接受的载体包括赋形剂和佐剂以促进活性化合物加工成制剂。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。可以使用任一种熟知的合适的技术、载体和赋形剂，如从文献如上述的《Remington’sPharmaceutical Sciences》中所了解的那些。

用于注射时，这里公开的药剂可以制成在水溶液中，优选生理学上可接受的缓冲液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液。在经黏膜给药时，在制剂中使用适合于渗入屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的。

用于口服给药时，可以通过将活性化合物与本领域熟知的制药学上可接受的载体相结合，以容易地制成组合物。这些载体使得这里公开的化合物可被制成相应的剂型用于被治疗的患者口服吸收，这些剂型如药片、药丸、糖衣丸、胶囊、流剂、凝胶体、糖浆、浆状剂、悬浮液之类。用于口服的药物制剂可以通过混合一种或多种固体赋形剂与这里公开的药物化合物制备，如果需要，在加入合适的佐剂后，可任选地将形成的混合物制粉和对颗粒状的混合物进行加工，从而获得药片或糖衣丸核。合适的赋形剂优选填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、凝胶、黄薯胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐如褐藻酸钠。

糖衣丸核用合适的包衣提供。为了该目的，使用浓缩的糖溶液，所述的糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素加入药片或糖衣丸包衣中用于辨认或是表征不同的活性化合物剂量的组合。

可被口服使用的药物制剂包括由凝胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及有凝胶和一种塑形剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊在混合物中含有活性成分和填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解于或悬浮于合适的液体中，这种液体如脂肪油、液体石蜡或液体状聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。用于口服的的所有制剂必须是以适合于这种给药的剂量存在。

用于口腔给药时，可以采取用常规方法将组合物制成药片或止咳糖的形式。

用于吸入给药时，与本发明公开相一致的适合于使用的化合物可以通过从加压的容器或一种喷雾器中以气雾剂喷雾呈递的方式来方便地释放，其中使用一种合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气雾剂例子中，剂量单位可以通过一个显示计量数量的阀来确定。如用于吸入器或吹药器中的凝胶胶囊或药筒可以制成含有该化合物和一种合适的粉末成分如乳糖或淀粉的粉末混合物。

化合物制剂可以经肠胃外给药，如通过注射如大丸药注射或持续灌注。注射制剂可以以剂量单位的形式存在，如一次用量的针剂或多剂量的容器，并添加防腐剂。组合物可以采用在油或水介质中的悬浮液、溶液或乳状液的形式，其中可以包含配方药剂如悬浮剂、稳定剂和/或崩解剂。

肠胃外投药的药物制剂包括以水溶液形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制成合适的油注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油如麻油或合成的脂肪酸酯如乙基油酸酯、甘油三酸酯或脂质体。注射水悬浮液可以含有能提高悬浮液粘性的物质，例如羧甲级纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或能提高化合物溶解度以制备高浓度溶液的药剂。

可以选择地，活性成分可以呈粉末的形式，在使用前与一种合适的介质如无热原的灭菌水组合。

化合物还可被制成用于直肠给药的组合物如栓剂或停滞灌肠剂，所述制剂中含有常规栓剂成分如可可黄油或其它甘油酯。

除了前面描述的制剂外，还可以将化合物制成一种包埋制剂。这种长时间起作用的制剂可以通过植入(如皮下或肌肉地)或肌内注射来给药。这样，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水材料(如作为一种可接受油的乳剂)或离子交换树脂形成制剂，或形成少量可溶的衍生物，例如少量可溶的盐。

这里公开的疏水化合物的药物载体是一种助溶剂体系包括苯甲醇、无极性的表面活性剂、水易混合的有机聚合物和水相。一种普遍使用的助溶剂体系是VPD助溶剂体系，其是一种含有3％w/v苯甲醇、8％w/v无极性的表面活性剂Polysorbate 80^TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，制成在纯的乙醇中的量。自然地，助溶剂体系的比例可以在不破坏它的可溶性和毒性的前提下进行相当多的变化。进一步地，助溶剂组分本身可以发生改变，例如可以使用其它低毒的无极性表面活性剂代替POLYSORBATE 80^TM；聚乙二醇的片段大小可以发生变化；其它生物适合的聚合物可以替换聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；和其它的糖或多聚糖可以代替葡萄糖。

作为选择，也可以使用其它疏水药物组合物的释放系统。脂质体和乳剂是熟知的疏水药物的释放介质或载体。某些有机溶剂如二甲亚砜也可以使用，虽然通常的代价是更大的毒性。另外，可以通过持续释放系统来释放化合物，如含有所述治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。各种持续释放的材料已经被确立并被本领域技术人员熟知。持续释放的胶囊可以根据它们化学药品的性质，持续释放化合物几周至100天以上。基于化学药品的性质和治疗药剂的生物学稳定性，其它用于蛋白稳定的策略也可使用。

这里公开的在药物组合物中使用的许多化合物可以以具有药学上适合的抗衡离子的盐给药。药学上适合的盐可以通过与许多酸反应形成，所述的酸包括但不局限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐类在水性的或其它质子的溶剂中比相应的游离酸或盐基形式更趋向于可溶。

适合于在这里公开的方法中使用的药物组合物包括其中含有活性成分的组合物，所述活性成分以有效达到其预定目的的量存在。更明确的是所述的有效量意味着能有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的个体的存活时间的化合物的量。治疗有效量的确定明显属于本领域技术人员的能力范围之内，特别是考虑到这里提供了详细的公开之后。

对于这里公开的药物组合物的确切的剂型、给药的途径和剂量可以由个别医生在考虑了患者的病情后作出选择。(参见如Fingl等，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1，p.1)。给予患者组合物的剂量范围通常是每公斤患者体重约0.5至1000mg，或1至500mg，或10至500mg，或50至100mg。根据患者的需要，使用的剂量可以是一天或多天期间给药的单一剂量或是连续的两剂量或多剂量。对于几乎所有在目前的公开中提及的特定化合物而言，人类至少有些疾病的治疗时所需的剂量已经确定。因此，在多数情况下，在此公开的方法将使用那些相似的剂量，或使用剂量在已确定的人用剂量的约0.1％和500％之间，或约25％和250％之间，或50％和100％之间。在人用剂量没有确定时，如对于新发现的药物化合物的例子来说，适合的人用剂量可以根据ED₅₀或ID₅₀值或是根据来源于体外或体内研究的其它适当的值推断出来，如通过动物的毒性研究和功效试验的结果来确定。

虽然确切的剂量可以在药接着药(drug by drug)的基础上进行确定，但在多数的例子中，可以作出一些有关剂量的概括。用于成年病人的每日的剂量水平可以是，例如一剂口服剂量，其中每种成分在0.1mg和500mg之间，优选在1mg和250mg之间，如5至200mg，或是一剂静脉内、皮下或肌内注射的剂量，其中每种成分在0.01mg和100mg之间，优选在0.1mg和60mg之间，如1至40mg，上述的每种成分均包含于这里公开的药物组合物或按自由盐基计算的其药学上可接受的盐，组合物每天给药1至4次。可选择地，这里公开的组合物可以通过连续静脉注入的方式给药，优选以每天一剂每种成分相当于400mg的量给药。因此，通过口服方式每种成分总的每日用量通常在1至2000mg范围内，通过肠胃外给药的方式总的每日用量通常在0.1至400mg的范围内。相应地，化合物可用于一段时期连续治疗的给药，例如给药一个星期或更多，或几月或几年。

可以对剂量数量和间隔进行个别调整，以提供足以维持调节效应或最低有效浓度(MEC)的活性成分的血浆水平。MEC会随化合物的不同而不同，但能通过体外的数据估计出来。获得MEC必需的剂量依赖于个体特征或给药途径。然而，通过HPLC分析或生物测定可以确定血浆浓度。

剂量间隔也能通过MEC值确定。组合物必须基于一种方式给药，如维持血浆水平在MEC之上10-90％的时间，优选在30-90％之间和更优选在50-90％之间。

局部给药或选择性吸收时，药物的有效的局部浓度可以与血浆浓度无关。

当然给予组合物的量由取决于被治疗者、被治疗者的体重、病痛的严重性、给药的方式和开药医生的判断。

组合物可以以包装或分配器的形式存在，其中包括一个或多个含有活性成分的单位剂量形式。包装可以如包含金属或塑料薄片，例如一种起泡包装。包装或分配器附带有给药的用法说明。包装或分配器还可以附带加入容器的书面告知，其以监管医药品的制造、用途或销售的政府机构所规定的形式列出，该告知是用于人或牲畜的药品得到部门正式批准的反映。这种告知，例如可以是由美国食品和药品管理部门对处方药核准的标志，或是经核准的产品插入物。还可以制备含有一种这里公开的化合物和一种适合的制药学载体的组合物，所述的组合物被置于适当的容器中并标注用于治疗一种指明的疾病。

可以被本领域技术人员所理解的是，对本发明可以进行多种多样的修改而不背离本发明公开的精神。因此，应该清楚地理解这里公开的形式只是说明性的且无意对这里公开的范围作出限制。

实施例1：受体选择和扩增技术分析

功能性受体分析、受体选择和扩增技术(R-SAT)被用于研究已知或新的FPRL1激动剂的药理学特性。R-SAT公开与美国专利号5,707,798、5,912,132和5,955,281中，所有这些在这里被全部(包括任何附图)引入作为参考。

简要地来说，NIH 3T3细胞在96孔组织培养板上生长至70-80％融合，按照每个厂商的说明使用Polyfect(Qiagen Inc.)将质粒DNAs转染细胞16-20小时。通常以每孔3ng受体和20ng β-半乳糖苷酶质粒DNA来进行R-SATs。使用的所有受体和G-蛋白结构处于如前所述的pSI来源的哺乳动物表达载体(Promega Inc)中。通过PCR从基因组DNA中扩增FPRL1受体基因，其中使用的寡脱氧核苷引物基于公开的序列(GenBank Accession# M84562)。对于大规模的转染，细胞被转染16-20小时，然后在DMSO中经胰蛋白酶作用和被冻结。随后解冻冷冻的细胞，以每孔～10000个细胞在含有药物的96半面孔板上铺细胞。在两种方法中，细胞随后在充有5％CO₂的潮湿空气中生长五天。然后将培养基从板上移走，通过加入β-半乳糖苷酶底物邻硝基苯-β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG，在含有0.5％NP-40的PBS中)测定标记基因活性。通过分光光度孔板阅读仪(Titertek Inc.)测定420nm处的比色反应。利用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所有的数据。效力是与一种对照化合物(FPRL1例中的WKYMVm)激活相比的最大激活百分数。pEC₅₀是log(EC₅₀)的负数，其中EC₅₀为产生50％最大激活的计算的摩尔浓度。

试验为每一种相对人FPLR1受体的这些制剂提供了一种分子轮廓或指纹。通过表1可以看出，这些化合物选择性地激活相对于模拟转染细胞的FPLR1受体。

                     表1

化合物	属的结构	pEC50	％效力
				1	式I	5.9	90
2	式I	5.6	72
				3	式II	5.8	112
4	式II	5.7	75
				5	式III	5.6	98
6	式III	5.6	102
				7	式III	7.3	67

效力是相对于配体WKYMVm而言的。

实施例2：FPRL1受体结合试验

使用以下的试剂、用品和方法，可以在受体结合试验中容易地确定这里公开的化合物结合FPRL1受体的能力。

1.FPRL1受体转染的COS细胞(或用另一种转染的不能内源性表达FPRL1受体的细胞系取代)在24孔培养板上适合的培养基中生长。

2.制备放射性标记的测定溶液，其是将245μl、0.25nM的[¹²⁵I]WKYMVm工作液与5μl的下述溶液(每一溶液)混合：50μM未标记的WKYMVm工作液、0.25nM[¹²⁵I]WKYMVm工作液、单独的HEPES缓冲液或50×测试化合物。

3.用与真空装置相连的巴斯德移液管从24孔板上吸出培养基。不冲洗细胞。

4.加入250μl步骤2中制备的放射性测定溶液至每一个测定孔，并将板置于轨道振荡器上于室温(～22℃)低速振荡孵育60分钟。

5.通过用24孔Brandel细胞收集器吸出放射性溶液终止孵育。通过细胞收集器用0.5ml冰冷的HEPES溶液洗涤细胞三次。

6.用微型移液管从孔中吸出溶液并转入12×75-mm聚苯乙烯试管中。用γ计数器(Packard，Cobra II)分析。

7.确定特异性结合和计算IC₅₀值。

实施例3：检测转染的HL-60细胞内细胞溶质钙的变化

1.用磷酸缓冲的盐洗涤经FPRL1或一种对照受体转染的HL-60细胞，所述HL-60细胞的浓度为每毫升1-3×10⁶个细胞。

2.在细胞中加入2μM Fura-2，在存在或不存在可变浓度的化合物时对胞内钙的升高进行测定。

3.在100nM时，将反应与通过应用标准的参照配体WKYMVm产生的反应相比较。

4.胞内自由钙浓度通过以下公式计算出：

${\left[{\mathrm{Ca}}^{2+}\right]}_1=\frac{K_d(F-F_{\min })}{F_{\max }-F}$

其中对于Fura-2的K_d是在224nM时得出，F_max是在存在0.04％Triton-X100时的荧光强度，F_mn是在加入5mM在30mM Tris-HCl(pH7.4)中的EGTA后获得的荧光强度。

实施例4：测定FPRL1特异性化合物的抗炎症和止痛效应

1.使用52℃加热板，测定雄的野生Sprague-Dawley大鼠(175-200g；每组6只)对有害的热刺激产生的基本反应。

2.向动物腹膜内注射介质、布洛芬(100mg/kg)或不同剂量的式I、II或III的FPRL1的特异性化合物。

3.通过在左后掌的被侧面注入0.10ml 2％的λ-角叉藻聚糖(IV型；分离自两种海藻Gigartina aciculaire和G.Pistillata)15分钟后，动物产生急性炎症疼痛。

4.在施用化合物后在60、90、120和180分钟时测定反应的潜伏时间，以便检测在热敏感性方面可能的变化。在舔后爪潜伏时间(hot plate latency)的显著降低被解释为存在热痛觉过敏。

5.另外，在180分钟的时间点测定后紧接着测定掌的厚度，以便量化局部浮肿。

结果在图1-4中示出。如在图1-3中所示，给予化合物7后降低了热痛觉过敏。如图4所示，给予化合物7还防止了浮肿形成。

实施例5：对FPRL1测序

以下的SEQ ID NO：1是编码FPRL1受体的DNA序列。以下的SEQ IDNO：2是FPRL1受体的多肽序列。

SEQ ID NO：1：

  1 ggcacgagga acaacctatt tgcaaagttg gcgcaaacat tcctgcctga caggaccatg

 61 gacacaggtt gtagagatag agatggctct ggctgtgcat tcagcagatt ctgtagatag

121 aattaatagg acttggatgg gattgtggtg agagaaagtg aaatgaaaga taagttctag

181 tttggaagtt ttaacaactg aatgtttaaa ctcaaataga cacaaaatat tggaagagtg

241 gcaggtttgg gaggatgaga caatcaactg tttggttgag ccacgttagg tttgaaatgt

301 ctacgggatc ccgtggggag aggttatatc agactggagc accagagaga ggccaaggct

361 gatagtttag atgaaaagag agcatgatat tttaagccct gagactggat aatatcacct

421 atagaaagac tatatagaga taagagaggt ggggaacaag taaaagctgc gggacactcc

481 taaatttaga gtcaaattta gagcagaaaa tactagcaaa ggggactgaa aagcggtggc

541 caattgagct tcaaatgcaa gtgaaagtgt gttgtgtgta catttatcat ctcatggcac

601 aggaaaaacg tgatttaagg agaaggaagc gatccaatgg gaagaagaga tccaatggat

 661 cctctatcac gaagatattg agataagaac caatatggat ttgcacccac tgcatttgca

 721 gccttgaggt cataagcatc ctcaggaaaa tgcaccaggt gctgctggca agatggaaac

 781 caacttctcc actcctctga atgaatatga agaagtgtcc tatgagtctg ctggctacac

 841 tgttctgcgg atcctcccat tggtggtgct tggggtcacc tttgtcctcg gggtcctggg

 901 caatgggctt gtgatctggg tggctggatt ccggatgaca cgcacagtca ccaccatctg

 961 ttacctgaac ctggccctgg ctgacttttc tttcacggcc acattaccat tcctcattgt

1021 ctccatggcc atgggagaaa aatggccttt tggctggttc ctgtgtaagt taattcacat

1081 cgtggtggac atcaacctct ttggaagtgt cttcttgatt ggtttcattg cactggaccg

1141 ctgcatttgt gtcctgcatc cagtctgggc ccagaaccac cgcactgtga gtctggccat

1201 gaaggtgatc gtcggacctt ggattcttgc tctagtcctt accttgccag ttttcctctt

1261 tttgactaca gtaactattc caaatgggga cacatactgt actttcaact ttgcatcctg

1321 gggtggcacc cctgaggaga ggctgaaggt ggccattacc atgctgacag ccagagggat

1381 tatccggttt gtcattggct ttagcttgcc gatgtccatt gttgccatct gctatgggct

1441 cattgcagcc aagatccaca aaaagggcat gattaaatcc agccgtccct tacgggtcct

1501 cactgctgtg gtggcttctt tcttcatctg ttggtttccc tttcaactgg ttgcccttct

1561 gggcaccgtc tggctcaaag agatgttgtt ctatggcaag tacaaaatca ttgacatcct

1621 ggttaaccca acgagctccc tggccttctt caacagctgc ctcaacccca tgctttacgt

1681 ctttgtgggc caagacttcc gagagagact gatccactcc ctgcccacca gtctggagag

1741 ggccctgtct gaggactcag ccccaactaa tgacacggct gccaattctg cttcacctcc

1801 tgcagagact gagttacagg caatgtgagg atggggtcag ggatattttg agttctgttc

1861 atcctaccct aatgccagtt ccagcttcat ctacccttga gtcatattga ggcattcaag

1921 gatgcacagc tcaagtattt attcaggaaa aatgcttttg tgtccctgat ttggggctaa

1981 gaaatagaca gtcaggctac taaaatatta gtgttatttt ttgttttttg acttctgcct

2041 ataccctggg gtaagtggag ttgggaaata caagaagaga aagaccagtg gggatttgta

2101 agacttagat gagatagcgc ataataaggg gaagacttta aagtataaag taaaatgttt

2161 gctgtaggtt ttttatagct attaaaaaaa atcagattat ggaagttttc ttctattttt

2221 agtttgctaa gagttttctg tttctttttc ttacatcatg agtggacttt gcattttatc

2281 aaatgcattt tctacatgta ttaagatggt catattattc ttcttctttt atgtaaatca

2341 ttataaataa tgttcattaa gttctgaatg ttaaactact cttgaattcc tggaataaac

2401 cacacttagt cctgatgtac tttaaatatt tatatctcac aggagttggt tagaatttct

2461 gtgtttatgt ttatatactg ttatttcact ttttctacta tccttgctaa gttttcatag

2521 aaaataagga acaaagagaa acttgtaatg gtctctgaaa aggaattgag aagtaattcc

2581 tctgattctg ttttctggtg ttatatcttt attaaatatt cagaaaaatt c

SEQ ID NO：2：METNFSTPLNEYEEVSYESAGYTVLRILPLVVLGVTFVLGVLGN

              GLVIWVAGFRMTRTVTTICYLNLALADFSFTATLPFLIVSMAMGEKWPFGWFLCKLIH

              IVVDINLFGSVFLIGFIALDRCICVLHPVWAQNHRTVSLAMKVIVGPWILALVLTLPV

              FLFLTTVTIPNGDTYCTFNFASWGGTPEERLKVAITMLTARGIIRFVIGFSLPMSIVA

              ICYGLIAAKIHKKGMIKSSRPLRVLTAVVASFFICWFPFQLVALLGTVWLKEMLFYGK

              YKIIDILVNPTSSLAFFNSCLNPMLYVFVGQDFRERLIHSLPTSLERALSEDSAPTND

              TAANSASPPAETELQAM

                            序列表

<110>阿卡蒂亚药品公司

<120>对脂氧素受体具有活性的化合物的鉴定

<130>ACADIA.040VPC

<150>60/518,476

<151>2003-11-07

<160>2

<170>FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>1

<211>2631

<212>DNA

<213>人

<400>1

ggcacgagga acaacctatt tgcaaagttg gcgcaaacat tcctgcctga caggaccatg 60

gacacaggtt gtagagatag agatggctct ggctgtgcat tcagcagatt ctgtagatag 120

aattaatagg acttggatgg gattgtggtg agagaaagtg aaatgaaaga taagttctag 180

tttggaagtt ttaacaactg aatgtttaaa ctcaaataga cacaaaatat tggaagagtg 240

gcaggtttgg gaggatgaga caatcaactg tttggttgag ccacgttagg tttgaaatgt 300

ctacgggatc ccgtggggag aggttatatc agactggagc accagagaga ggccaaggct 360

gatagtttag atgaaaagag agcatgatat tttaagccct gagactggat aatatcacct 420

atagaaagac tatatagaga taagagaggt ggggaacaag taaaagctgc gggacactcc 480

taaatttaga gtcaaattta gagcagaaaa tactagcaaa ggggactgaa aagcggtggc 540

caattgagct tcaaatgcaa gtgaaagtgt gttgtgtgta catttatcat ctcatggcac 600

aggaaaaacg tgatttaagg agaaggaagc gatccaatgg gaagaagaga tccaatggat 660

cctctatcac gaagatattg agataagaac caatatggat ttgcacccac tgcatttgca 720

gccttgaggt cataagcatc ctcaggaaaa tgcaccaggt gctgctggca agatggaaac 780

caacttctcc actcctctga atgaatatga agaagtgtcc tatgagtctg ctggctacac 840

tgttctgcgg atcctcccat tggtggtgct tggggtcacc tttgtcctcg gggtcctggg 900

caatgggctt gtgatctggg tggctggatt ccggatgaca cgcacagtca ccaccatctg 960

ttacctgaac ctggccctgg ctgacttttc tttcacggcc acattaccat tcctcattgt 1020

ctccatggcc atgggagaaa aatggccttt tggctggttc ctgtgtaagt taattcacat 1080

cgtggtggac atcaacctct ttggaagtgt cttcttgatt ggtttcattg cactggaccg 1140

ctgcatttgt gtcctgcatc cagtctgggc ccagaaccac cgcactgtga gtctggccat 1200

gaaggtgatc gtcggacctt ggattcttgc tctagtcctt accttgccag ttttcctctt 1260

tttgactaca gtaactattc caaatgggga cacatactgt actttcaact ttgcatcctg 1320

gggtggcacc cctgaggaga ggctgaaggt ggccattacc atgctgacag ccagagggat 1380

tatccggttt gtcattggct ttagcttgcc gatgtccatt gttgccatct gctatgggct 1440

cattgcagcc aagatccaca aaaagggcat gattaaatcc agccgtccct tacgggtcct 1500

cactgctgtg gtggcttctt tcttcatctg ttggtttccc tttcaactgg ttgcccttct 1560

gggcaccgtc tggctcaaag agatgttgtt ctatggcaag tacaaaatca ttgacatcct 1620

ggttaaccca acgagctccc tggccttctt caacagctgc ctcaacccca tgctttacgt 1680

ctttgtgggc caagacttcc gagagagact gatccactcc ctgcccacca gtctggagag 1740

ggccctgtct gaggactcag ccccaactaa tgacacggct gccaattctg cttcacctcc 1800

tgcagagact gagttacagg caatgtgagg atggggtcag ggatattttg agttctgttc 1860

atcctaccct aatgccagtt ccagcttcat ctacccttga gtcatattga ggcattcaag 1920

gatgcacagc tcaagtattt attcaggaaa aatgcttttg tgtccctgat ttggggctaa 1980

gaaatagaca gtcaggctac taaaatatta gtgttatttt ttgttttttg acttctgcct 2040

ataccctggg gtaagtggag ttgggaaata caagaagaga aagaccagtg gggatttgta 2100

agacttagat gagatagcgc ataataaggg gaagacttta aagtataaag taaaatgttt 2160

gctgtaggtt ttttatagct attaaaaaaa atcagattat ggaagttttc ttctattttt 2220

agtttgctaa gagttttctg tttctttttc ttacatcatg agtggacttt gcattttatc 2280

aaatgcattt tctacatgta ttaagatggt catattattc ttcttctttt atgtaaatca 2340

ttataaataa tgttcattaa gttctgaatg ttaaactact cttgaattcc tggaataaac 2400

cacacttagt cctgatgtac tttaaatatt tatatctcac aggagttggt tagaatttct 2460

gtgtttatgt ttatatactg ttatttcact ttttctacta tccttgctaa gttttcatag 2520

aaaataagga acaaagagaa acttgtaatg gtctctgaaa aggaattgag aagtaattcc 2580

tctgattctg ttttctggtg ttatatcttt attaaatatt cagaaaaatt c          2631

<210>2

<211>351

<212>PRT

<213>人

<400>2

Met Glu Thr Asn Phe Ser Thr Pro Leu Asn Glu Tyr Glu Glu Val Ser

 1               5                  10                  15

Tyr Glu Ser Ala Gly Tyr Thr Val Leu Arg Ile Leu Pro Leu Val Val

            20                  25                  30

Leu Gly Val Thr Phe Val Leu Gly Val Leu Gly Asn Gly Leu Val Ile

        35                  40                  45

Trp Val Ala Gly Phe Arg Met Thr Arg Thr Val Thr Thr Ile Cys Tyr

    50                  55                  60

Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Phe Ser Phe Thr Ala Thr Leu Pro Phe

65                  70                  75                  80

Leu Ile Val Ser Met Ala Met Gly Glu Lys Trp Pro Phe Gly Trp Phe

                85                  90                  95

Leu Cys Lys Leu Ile His Ile Val Val Asp Ile Asn Leu Phe Gly Ser

            100                 105                 110

Val Phe Leu Ile Gly Phe Ile Ala Leu Asp Arg Cys Ile Cys Val Leu

        115                 120                 125

His Pro Val Trp Ala Gln Asn His Arg Thr Val Ser Leu Ala Met Lys

    130                 135                 140

Val Ile Val Gly Pro Trp Ile Leu Ala Leu Val Leu Thr Leu Pro Val

145                 150                 155                 160

Phe Leu Phe Leu Thr Thr Val Thr Ile Pro Asn Gly Asp Thr Tyr Cys

                165                 170                 175

Thr Phe Asn Phe Ala Ser Trp Gly Gly Thr Pro Glu Glu Arg Leu Lys

            180                 185                 190

Val Ala Ile Thr Met Leu Thr Ala Arg Gly Ile Ile Arg Phe Val Ile

        195                 200                 205

Gly Phe Ser Leu Pro Met Ser Ile Val Ala Ile Cys Tyr Gly Leu Ile

    210                 215                 220

Ala Ala Lys Ile His Lys Lys Gly Met Ile Lys Ser Ser Arg Pro Leu

225                 230                 235                 240

Arg Val Leu Thr Ala Val Val Ala Ser Phe Phe Ile Cys Trp Phe Pro

                245                 250                 255

Phe Gln Leu Val Ala Leu Leu Gly Thr Val Trp Leu Lys Glu Met Leu

            260                 265                 270

Phe Tyr Gly Lys Tyr Lys Ile Ile Asp Ile Leu Val Asn Pro Thr Ser

        275                 280                 285

Ser Leu Ala Phe Phe Asn Ser Cys Leu Asn Pro Met Leu Tyr Val Phe

    290                 295                 300

Val Gly Gln Asp Phe Arg Glu Arg Leu Ile His Ser Leu Pro Thr Ser

305                 310                 315                 320

Leu Glu Arg Ala Leu Ser Glu Asp Ser Ala Pro Thr Asn Asp Thr Ala

                325                 330                 335

Ala Asn Ser Ala Ser Pro Pro Ala Glu Thr Glu Leu Gln Ala Met

            340                 345                 350

Claims (87)

1.FPRL1受体作为一种工具在鉴定能有效治疗炎症和相关疼痛的化合物中的用途。

2.FPRL1受体作为一种筛选工具在鉴定能有效治疗炎症和相关疼痛的化合物中的用途。

3.对FPRL1受体具有特异活性的化合物作为治疗炎症和相关疼痛的治疗物的用途。

4.对FPRL1受体具有特异活性的化合物作为阻断炎症和相关疼痛的治疗物的预防疾病用途。

5.一种筛选能影响一种FPRL1受体一种或多种活性的化合物的方法，包括以下步骤：

a)将重组细胞与测试化合物接触，其中所述的重组细胞包含表达所述FPRL1受体的重组核酸，假设所述的细胞不含有内源性核酸表达的功能性FPRL1受体；

b)确定所述测试化合物影响所述FPRL1受体一种或多种活性的能力，并将所述的能力与所述测试化合物在不含有所述重组核酸的细胞中影响所述一种或多种FPRL1受体活性的能力相比较；

其中所述的重组核酸包含一种选自由下列组成的组的FPRL1受体核酸：

i)SEQ ID NO：1的核酸，

ii)编码SEQ ID NO：2氨基酸的核酸，

iii)i)or ii)中任一核酸的一种衍生物，其中所述的衍生物编码具有所述FPRL1受体一种或多种活性的受体，其包含至少20个可以在严格杂交条件下与SEQ ID NO：1的互补序列杂交的连续核苷酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的FPRL1受体核酸编码SEQID NO：2氨基酸序列的衍生物，，其包含至少20个连续的核苷酸，可以在严格杂交条件下与编码SEQ ID NO：2氨基酸序列的至少20个连续的核苷酸的互补序列杂交。

7.一种治疗任何类型的急性或慢性炎症的方法，其包括将生物体与有效量的至少一种式I、II或III化合物接触，其中该化合物激活一种FPRL1受体亚型。

8.根据权利要求7所述的方法，其中炎症与下述病症相关：糖尿病、病毒感染、肠易激综合症、切除术、癌、细菌感染、包括物理伤害和辐射暴露的物理损伤、哮喘引起的血管收缩、过敏性反应、过敏症反应、休克、糖尿病、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病、内毒素性休克、创伤性休克、失血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾病、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、循环系统的休克、包括缺血性和出血性休克的脑损伤、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压或化学损伤。

9.一种鉴定是FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括：

将一种FPRL1受体与至少一种式I、II或III的测试化合物接触；和

测定所述FPRL1受体活性水平的任何一种提高，这样鉴定出是FPRL1受体激动剂的测试化合物。

10.一种鉴定是FPRL1受体激动剂的化合物的方法，该方法包括：

培养表达FPRL1受体的细胞；

将细胞或从细胞中提取出的组分与至少一种式I、II或III的测试化合物孵育；和

测定所述FPRL1受体活性水平的任何一种提高，这样鉴定出是FPRL1受体激动剂的测试化合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中培养的细胞过表达所述的FPRL1受体。

12.根据权利要求9或10所述的方法，其中鉴定出的激动剂对FPRL1受体具有选择性

13.一种治疗炎症的方法，该方法包括：

将患有炎症的个体与有效量的至少一种式I、II或III的化合物接触，其中一种或多种炎症的症状减轻。

14.根据权利要求13所述的方法，该方法进一步包括在施药步骤前鉴别需要炎性治疗的个体的步骤。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述的式I、II或III的化合物选择性地激活FPRL1受体亚型。

16.根据权利要求13所述的方法，其中炎性反应是由白细胞的激活引起的，其中激活包括白细胞迁移和产生活性氧，引起血管渗出和浮肿。

17.根据权利要求13所述的方法，其中炎性反应与风湿性关节炎、阿尔茨海默症或哮喘相关。

18.根据权利要求13所述的方法，其中炎性反应是由包括物理伤害和放射暴露的物理损伤引起的。

19.一种治疗或预防个体炎症或炎性反应的方法，包括：给个体施用有效抗炎量的式I、II或III的化合物。

20.一种诱导血管舒张来治疗或防止血管收缩性反应或症状的方法，包括给个体施用有效血管舒张量的式I、II或III的化合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中血管收缩性反应或症状选自由下列组成的组：包括肾小球炎的肾血液动力学疾病，以及包括高血压、心肌梗塞和心肌缺血的心血管疾病。

22.一种拮抗对硫化肽白细胞三烯的血管收缩性反应的方法，包括给个体施用有效血管舒张量的式I、II或III的化合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中对所述白细胞三烯的血管收缩性反应与选自由下列组成的组的一种医学紊乱相关：哮喘、过敏反应、过敏症反应、休克、炎症、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合症、克罗恩氏病、内毒素性休克、创伤性休克、失血性休克、肠缺血性休克、肾小球肾病、良性前列腺增生、炎性肾病、心肌缺血、心肌梗塞、循环系统的休克、脑损伤、系统性红斑狼疮、慢性肾病、心血管病和高血压。

24.根据权利要求22所述的方法，其中血管收缩性反应是肾的血管收缩性反应，包括轻微的血管收缩如慢性肾病和慢性严重的血管收缩如肾小球肾病。

25.一种刺激个体体内的细胞增殖以治疗或预防骨髓抑制性紊乱的方法，包括给个体施用有效量的式I、II或III的化合物。

26.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁选自由C₁-C₁₀直链亚烷基或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，其中Q独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂、R₃、R₄和R₅的每一个独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环；

R₆可以出现0-5次并独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸盐、全卤烷基、-OR₇、-N(R₈)₂、-CN、-C(＝Z)R₈、-C(＝Z)OR₈、-C(＝Z)N(R₈)₂、-N(R₈)-C(＝Z)R₈、-N(R₈)-C(＝Z)N(R₈)₂、-OC(＝Z)R₈和-SR₈，其中Z是氧或硫，并且各个R₈独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或“R₆”形成融合的芳基或杂环。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中R₁是氢或C₁-C₁₀直链烷基。

28.根据权利要求26所述的化合物，其中R₁是C₁-C₅直链亚烯基。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中R₁选自由下列组成的组：亚甲基、乙烯基、正丙稀基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊二烯基、异戊二烯基。

30.根据权利要求26所述的化合物，其中R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、氨基、芳基、杂芳基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢或C₁-C₁₀直链烷基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中R₇可以是氢或C₁-C₃直链烷基。

32.根据权利要求26所述的化合物，其中R₂选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、芳基、杂芳基、甲氧基和乙氧基。

33.根据权利要求26所述的化合物，其中R₃选自由下列组成的组：氢、羟基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是氢或C₁-C₁₀直链烷基。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中R₇可以是氢或C₁-C₃直链烷基。

35.根据权利要求26所述的化合物，其中R₃选自由下列组成的组：氢、硝基、芳基、杂芳基。

36.根据权利要求26所述的化合物，其中R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是任选地被一种芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。

37.根据权利要求26所述的化合物，其中R₄选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是任选地被一种芳基取代的C₁-C₃直链烷基。

38.根据权利要求26所述的化合物，其中R₄选自由下列组成的组：氢、甲基、乙基、羟基、硝基、氨基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基和苄氧基。

39.根据权利要求26所述的化合物，其中R₅选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是任选的被一种芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。

40.根据权利要求26所述的化合物，其中R₅选自由下列组成的组：氢、C₁-C₃直链烷基、羟基、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇和-N(R₇)₂，其中R₇是C₁-C₃直链烷基。

41.根据权利要求26所述的化合物，其中R₅选自由下列组成的组：氢、羟基、氯、溴、三氟甲基和甲氧基。

42.根据权利要求26所述的化合物，其中R₆是氢。

43.根据权利要求26所述的化合物，其中R₂、R₃和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环烷基环。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中环是杂环烷基环。

45.根据权利要求44所述的化合物，其中杂环烷基环选自N-吗啉和吡咯。

46.一种选自由下列组成的组的化合物：

47.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

X₁和X₂的每一个独立地是氧或氟，

R₁选自由C₁-C₁₀直链或支链亚烷基、氧、硫、NQ、CHCN、C＝O、C＝S、C＝NQ、S＝O、S(＝O)₂、C＝NOQ组成的组，其中Q独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；

R₂、R₃各自独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中R₁选自氧或NQ，其中Q选自由下列组成的组：氢、任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₅直链或支链烷基。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中Q是C₁-C₃直链或支链烷基。

50.根据权利要求48所述的化合物，其中Q选自由下列组成的组：甲基、乙基和丙基。

51.根据权利要求48所述的化合物，其中Q是甲基。

52.根据权利要求47所述的化合物，其中R₂选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₃-C₁₀环烷基和任选地被取代的芳基。

53.根据权利要求52所述的化合物，其中R₂被取代的芳基。

54.根据权利要求53所述的化合物，其中R₂选自由下列组成的组：4-烷基苯基、4-烷氧基苯基、4-烷氧羰基苯基。

55.根据权利要求53所述的化合物，其中R₂选自由下列组成的组：4-甲基苯基、4-乙氧基苯基和乙氧基羰基苯基。

56.根据权利要求47所述的化合物，其中R₃选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₃-C₁₀环烷基和任选地被取代的芳基。

57.根据权利要求56所述的化合物，其中R₃是被取代的芳基。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中R₃选自由下列组成的组：4-烷基苯基、4-烷氧基苯基、4-卤代苯基。

59.根据权利要求58所述的化合物，其中R₃选自以下的组4-氯代苯基、4-溴代苯基和4-甲氧苯基。

60.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀直链或支链烯基、C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环、羟基、卤化醚、硝基、氨基、卤素、全卤烷基、-OR₇、-N(R₇)₂、-CN、-C(＝Z)R₇、-C(＝Z)OR₇、-C(＝Z)N(R₇)₂、-N(R₇)-C(＝Z)R₇、-N(R₇)-C(＝Z)N(R₇)₂、-OC(＝Z)R₇和-SR₇，其中Z是氧或硫，并且各个R₇独立地选自由下列组成的组：任选地被芳基或杂芳基取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链烯基、任选地被芳基或杂芳基取代的C₂-C₁₀直链或支链炔基、C₃-C₁₀环烷基和C₅-C₁₀环烯基；或

R₃、R₄和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；

R₅、R₆和它们连接的氮形成一个融合的杂芳基或杂环；或

R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中R₁选自由下列组成的组：氢、任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基。

62.根据权利要求61所述的化合物，其中R₁是被一种任选地被芳基或杂芳基环取代的C₁-C₅直链烷基。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中所述的芳基环是苯基。

64.根据权利要求62所述的化合物，其中所述的杂芳基环含有氮。

65.根据权利要求64所述的化合物，其中所述的杂芳基环是吲哚。

66.根据权利要求61所述的化合物，其中R₁选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。

67.根据权利要求60所述的化合物，其中R₁选自由下列组成的组：甲基、吲哚甲基、苄基和仲丁基。

68.根据权利要求60所述的化合物，其中R₁、R₂、与R₁相连的碳和与R₂相连的氮连接形成一个融合的杂芳基或杂环。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述的杂环是吡咯烷。

70.根据权利要求60所述的化合物，其中R₂、R₃和R₅各自独立地选自由下列组成的组：氢、C₁-C₄直链或支链烷基、C₂-C₅直链或支链烯基、C₂-C₅直链或支链炔基。

71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述的烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。

72.根据权利要求60所述的化合物，其中R₂、R₃和R₅是氢。

73.根据权利要求60所述的化合物，其中R₄是任选地被取代的芳基。

74.根据权利要求73所述的化合物，其中所述的芳基是苯基。

75.根据权利要求73所述的化合物，其中所述芳基任选地被卤素、烷氧基、烷基、硫代烷基和全卤代烷基。

76.根据权利要求73所述的化合物，其中所述的芳基任选地被氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硫代甲基和三氟甲基取代。

77.根据权利要求73所述的化合物，其中R₄选自由下列组成的组：4-氯代苯基、4-溴代苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，6-二异丙基苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基巯基苯基、4-三氟甲基苯基.

78.根据权利要求60所述的化合物，其中R₆选自由下列组成的组：任选地被取代的C₁-C₁₀直链或支链烷基，和任选地被取代的杂环。

79.根据权利要求78所述的化合物，其中所述的烷基选自由下列组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和1-甲基丁基。

80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述的烷基被一种杂环或一种被取代的胺取代。

81.根据权利要求80所述的化合物，其中所述杂环是吗啉。

82.根据权利要求80所述的化合物，其中所述的杂环是哌啶或吗啉。

83.根据权利要求60所述的化合物，其中R₆选自由下列组成的组：1-甲基-4-二乙基氨基丁基、2-N-吗啉乙基，N-苯甲基哌啶-4-基。

84.根据权利要求60所述的化合物，其中R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种任选地被取代的融合杂芳基或一种任选地被取代的杂环。

85.根据权利要求84所述的化合物，其中所述的杂环是哌啶或苯并哌啶。

86.根据权利要求60所述的化合物，其中R₅、R₆和它们连接的氮连接形成一种选自以下的取代基：

87.一种选自由下列组成的组的化合物：

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