发明详述
以下段落提供组成本发明化合物的各种化学基团的定义,除非另有特别注明提供一个更宽泛的定义,这些定义适用于整个说明书和权利要求。
“C1-C6烷基”指含1~6个碳原子的烷基,可列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“芳基”指具有单环(如苯基)或多重稠环(如萘基)的6~14个碳原子的不饱和芳香碳环基。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6烷基芳基”指具有一个芳基取代基的C1-C6烷基,包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基”指单环杂芳基或二环、三环稠环杂芳基。杂芳基的具体例子包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C1-C6烷基,包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6烯基”指含2~6个碳原子、并至少有1~2个烯基不饱和部位的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH=CH2)等。
“C2-C6烯基芳基”指具有一个芳基取代基的C2-C6烯基,包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6烯基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C2-C6烯基,包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6炔基”指含2~6个碳原子、并至少有1~2个炔基不饱和部位的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6炔基芳基”指具有一个芳基取代基的C2-C6炔基,包括苯基乙炔基等。
“C2-C6炔基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C2-C6炔基,包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8环烷基”指具有单环(如环己基)或多重稠环(如降冰片基)的3~8个碳原子的饱和碳环基。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C1-C6烷基环烷基”指具有一个环烷基取代基的C1-C6烷基,包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“杂环烷基”指1~3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子所取代的按上述定义的C3-C8环烷基。其中R定义为氢原子或C1-C6烷基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6烷基杂环烷基”指具有一个杂环烷基取代基的C1-C6烷基,包括2-(吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“C1-C6烷基羧基”指具有一个羧基取代基的C1-C6烷基,包括2-羧基乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R,其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰基”指具有一个酰基取代基的C1-C6烷基,包括2-乙酰基乙基等。
“芳基酰基”指具有一个酰基取代基的芳基,包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指具有一个酰基取代基的杂芳基,包括2-乙酰基吡咯基等。
“C3-C8(杂)环烷基酰基”指具有一个酰基取代基的3~8元环烷基或杂环烷基。
“酰氧基”指基团-OC(O)R,其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基环芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氧基”指具有一个酰氧基取代基的C1-C6烷基,包括2-(乙酰氧基)乙基等。
“烷氧基”指基团-O-R,其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基”指具有一个烷氧基取代基的C1-C6烷基,包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR,其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基羰基”指具有一个烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基,包括2-(苄氧羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR′,其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基羰基”指具有一个氨基羰基取代基的C1-C6烷基,包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰氨基”指基团-NRC(O)R′,其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氨基”指具有一个酰氨基取代基的C1-C6烷基,包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR′R″,其中R、R′、R″各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”,并且R′和R″与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3~8元杂环烷基。
“C1-C6烷基脲基”指具有一个脲基取代基的C1-C6烷基,包括2-(N′-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸酯”指基团-NRC(O)OR′,其中R′、R″各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR′,其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”,并且R和R′与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3~8元杂环烷基。
“C1-C6烷基氨基”指具有一个氨基取代基的C1-C6烷基,包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指正电荷基团-N+RR′R″,其中R、R′、R″各自独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”,并且R和R′与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3~8元杂环烷基。
“C1-C6烷基铵”指具有一个铵取代基的C1-C6烷基,包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“JNK”抑制剂指一种抑制JNK定向转录因子的c-jun氨基端激酶(JNK)磷酸化的化合物、肽或蛋白质。JNK抑制剂是一种可在体内或体外抑制JNK活性的物质。这种抑制活性可以用现有技术公知的测定方法或动物模型来测定。在一个具体实施方式中,JNK抑制剂是结构式(I)或(II)所示的化合物。
“JNK”指由JNK 1、JNK 2或JNK 3基因所表达的一种蛋白质或其同种型(Gupta,S.,Barrett,T.,Whitmarsh,A.J.,Cavanagh,J.,Sluss,H.K.,Derijard,B.和Davis,R.J.The EMBO J.15:2760-2770,1996)。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R,其中R选自氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-OSO2-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰氧基”指含一个磺酰氧基取代基的C1-C6烷基,包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团-SO2-R,其中R选自氢原子、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO2-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰基”指具有一个磺酰基取代基的C1-C6烷基,包括2-(甲磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”指基团-S(O)-R,其中R选自氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基亚磺酰基”指具有一个亚磺酰取代基的C1-C6烷基,包括2-(甲基亚磺酰)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R,其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“C1-C6烷基硫烷基”指具有一个硫烷基取代基的C1-C6烷基,包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰氨基”指基团-NRSO2-R′,其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰氨基”指具有一个磺酰氨基取代基的C1-C6烷基,包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR′,其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基磺酰基”指具有一个氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基,包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代的或未取代的”:除非受个别取代基定义的限制,上述列出的基团如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等可任选地被1~5个取代基所取代,所述取代基选自“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。或者所述取代也可包括邻位取代基发生环合的情况,特别是涉及邻位官能团取代基时,可形成如内酰胺、内酯、环酐,环合作用也可得到一个保护基比如缩醛、硫缩醛、缩醛胺。
“药学上可接受的盐或络合物”指如下经鉴定的保留所需生物活性的式(I)化合物的盐或络合物。这种盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)和有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。所述化合物也可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式给药,特别包括式-NR,R′,R″+Z-的季铵盐,其中R、R′、R″独立地为氢原子、烷基或苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基,Z是抗衡离子,包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧化物(如苯甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、桂皮酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指在给药予受治疗者时能直接或间接产生本说明书揭示的活性的任何化合物。
“对映体过量”(ee)指经不对称合成而得到的产物,所述不对称合成指一种涉及非外消旋起始物质和/或试剂的合成,或包括至少一个对映选择步骤的合成,经由此过程后,其中一种对映体至少获得约52%ee。
现已发现JNK抑制剂与环孢菌素合用时其活性可增强(提高)。
可应用任何JNK抑制剂,特别是上文和下文列举的任何JNK抑制剂。化合物、肽或蛋白质抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3。在一个具体实施方式中,JNK抑制剂有选择性地抑制JNK3(如对JNK3至少比JNK1或JNK2抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。在另一种具体实施方式中,JNK抑制剂有选择性地抑制JNK2(如对JNK2至少比JNK1或JNK3抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。JNK抑制剂的活性可以用本领域已知的JNK酶试验来测定。
在一个具体实施方式中,JNK抑制剂,特别是上文和下文列举的JNK抑制剂在浓度至少为10μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一个具体实施方式中,JNK抑制剂在浓度至少为1-5μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一个具体实施方式中,JNK抑制剂在浓度至少为1μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。
一种优选的环孢菌素是环孢菌素A。
在一个具体实施方式中,JNK抑制剂具有结构式(I)。
所述化合物已在WO 01/47920(Applied Research Systems ARS HoldingNV)中揭示,其中描述了式(A)所示吲哚衍生物特别用于治疗神经元病变、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
在式I所示化合物中
G是未取代或取代的嘧啶基;
L是未取代或取代的C1-C6烷氧基或氨基、包含至少一个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的3~8元杂环烷基(如哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷);
R1选自氢原子、磺酰基、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基(如苯基)、卤素、氰基或羟基;
优选R1是氢原子或C1-C3烷基(如甲基或乙基)。
式(I)也包含其互变异构体、其几何异构体、其作为对映体的活性光学形式、非对映体及其外消旋化合物形式,以及它们的药学上可接受的盐。优选的式(I)化合物的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐,如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
更特别地,式(I)所示苯并噻唑乙腈包含互变异构形式,如下所示:
在本发明的一个具体的实施方式中,在于互变异构形式的式(Ia)苯并噻唑乙腈,如下所示:
R1和L如式(I)中所定义的。
按照一种具体的实施方式,L基团是式-NR3R4所示氨基,其中R3和R4分别独立地选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和3~8元环烷基、未取代或取代的3~8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基杂芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基杂芳基、未取代或取代的C1-C6烷基环烷基、未取代或取代的C1-C6烷基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基杂环烷基。
或者,R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成一个环。
在一种具体的实施方式中,R3是氢原子或甲基或乙基或丙基,R4选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或杂芳基,及未取代或取代的4~8元饱和或不饱和环烷基。
在一种具体的实施方式中,R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的哌嗪或哌啶或吗啉或吡咯烷环,其中所述任选取代基选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和3~8元环烷基、未取代或取代的3~8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基杂芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基杂芳基、未取代或取代的C1-C6烷基环烷基、未取代或取代的C1-C6烷基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基杂环烷基。
在一个具体实施方式中,L选自:
其中n是1~3,优选1或2。
R5和R5′分别独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基和取代或未取代的C1-C6烷基杂芳基。
特别优选L是基团(d)。
式I化合物的具体例子包括如下化合物:
1,3-苯并噻唑-2-基(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-苄基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(苄氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羟基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈
{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]乙腈
3-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸异丙酯
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羟基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
4-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯
(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1,1′-联苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羟基(氧化(oxido))氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
4-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺
{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(苄氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-([1,1′-联苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3,4,5-三甲氧基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3,4-二氯苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈
{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈
[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙腈
N-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺
1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈
1,3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈
[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基](1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈
4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯
2-[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
(2-{4-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2-亚基)-乙腈
[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈
4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈
按WO 01/47920所述的方法可得到式(I)化合物。
在另一个具体实施方式中,JNK抑制剂具有结构式(II):
Y是未取代或取代的包含至少一个氮原子的4~12元饱和环或二环烷基环(杂环),其中在所述环中的一个氮原子与式(II)的磺酰基形成键得到磺酰胺。
R1选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、酰氨基、氨基羰基、未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、酰肼。
更特别地,R1选自氢原子、卤素(如氯原子)、C1-C6烷基(如甲基或乙基)或C1-C6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。最优选的是卤素,特别是氯。
R2选自氢原子、COOR3、-CONR3R3′、OH、被OH或氨基取代的C1-C4烷基、酰肼基羰基、硫酸酯(sulfate)、磺酸酯(sulfonate)、胺或铵盐。此外,R3、R3′独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基。
在一种具体实施方式中,环状胺Y具有如下通式(a)到(d)中任何之一:
其中,L1和L2相互独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、任选包含1~3个杂原子和任选与芳基或杂芳基稠合的未取代或取代的C4-C8环烷基。
或者,L1和L2独立地选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3。
或者,L1和L2一起形成一个4~8元、未取代或取代的饱和环烷基或杂烷基环。
R3、R3′独立地选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基。
R6选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧代(=O),n′是0~4的一个整数,优选1或2。在一种具体实施方式中,R6是氢原子。
在一种更具体的实施方式中,R6是H,L2是H,L1是-NR3′R3;其中R3和R3′中至少有一个不是氢原子,但取代基选自直链或支链C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、杂芳基-C2-C18烷基、被C3-C12环烷基或二环烷基或三环烷基取代的C1-C14烷基,其中所述烷基链可包含1~3个氧原子或硫原子。
在一种更具体的实施方式中,L1是-NHR3;其中R3是直链或支链C4-C12烷基,优选任选地被环己基或苄基取代的C6-C12烷基。
在一种更为具体的实施方式中,Y是哌啶基。
L1是-NHR3;其中R3是直链或支链C4-C12烷基,优选C8-C12烷基或苄基。
式I化合物的具体例子包括如下化合物:
4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基-甲基]-苯甲酰胺
4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-基甲基}-苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯甲酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯胺基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[羟基(二苯基(diphenyl))甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基)-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯
4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4,6-双(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]萘啶-3-羧酸
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
4-氯-N-[(5-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[(1R,4R)-5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂-11-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(5-{[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)乙酰胺
4-氯-N-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(苯乙酰基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-苯并三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-五甲基苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(苯乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
2-(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸甲酯
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1,2,3-苯并三唑-6-羧酸甲酯
2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸甲酯
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(7-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1,2,3-苯并三唑-6-羧酸
N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1,3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2,2-二氧(dioxido)-1,3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1,1′-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2,6-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-庚酰基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基磺酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(IH-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]-噻吩-2-基}磺酰基)-哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基]甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1,3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N{[5-({4-[(2,2-二氧-1,3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1,1′-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1,1′-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
2-羟基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1,3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1,3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-(3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2,2-二氧-1,3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1,1′-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3,4-二羟基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-庚酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1,3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]-苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-3-羧酸
5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-3-羧酸
N-(2-羟基乙基)-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-3-羧酰胺
N-({4-(肼基羰基)-5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}-哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]-苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-3-羧酰胺
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-3-羧酰胺
N-({4-(羟甲基)-5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3,3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚基氨基)氮杂环庚烷-1-基]}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-吗啉-4-基丙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环庚烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(己基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己基氨基)氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2,3-二羟基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-[1,1′-联苯]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1,1′-联苯]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苄基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1,1′-联苯]-4-基乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丙基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3,4-二羟基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸
N-[(5-{[3-(庚基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(丁基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(3-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(环己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚基烷甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-己基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(庚基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(己基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-丁基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(辛基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
(2S)-1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己基氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊基氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[2-(丁基氨基)乙基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[苄基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-五甲基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-乙氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苄基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3,5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2,5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-碘苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(苄氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-氯苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-乙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1-羟基-1λ~5~-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(苄基氨基)-1-哌啶基]磺酰基)-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-([5-({3-[(己基氨基)甲基]-1-哌啶基)磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己基氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1,2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
2-羟基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1,2-二氢-3-吡啶羧酰胺
2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基])2-噻吩基}甲基)-1,2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(丁基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({亚氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己基氨基)脯氨酸
2-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯
N-{[5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-[羟基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
5-[(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯
N-[(4-氯-5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
按WO 01/23378、WO 02/28856和WO 02/26733中任一文献所述的方法可得到式(II)化合物。
环孢菌素是市售化合物,也可按上述确定的专利中所述的任何一种方法得到。
市售环孢菌素是Novartis的“Sandimmun Neoral”(环孢菌素A)或Ecosol的“Ciclosol”(同样是环孢菌素A)。它们以10mg、25mg、50mg和100mg胶囊或浸剂浓缩物形式上市,用作为免疫抑制剂,如在移植医学中。
与仅包含JNK抑制剂或仅有环孢菌素的组合物相比,本发明组合物显示了更好的活性。事实上,看起来似乎在治疗炎症性或自身免疫性疾病、局部缺血、神经元病变、心血管疾病或癌症(尤其是人类患者)中,合用环孢菌素可增强(提高)JNK抑制剂的活性。
所述神经元系统疾病包括例如神经退行性疾病,如阿耳茨海默(氏)病、亨延顿(氏)舞蹈病、帕金森(氏)病、视网膜疾病、脊髓损伤、多发性硬化、头部创伤、癫痫和癫痫发作、局部缺血和出血性脑中风。
免疫系统疾病包括例如哮喘、移植排斥(骨髓移植、移植物抗宿主病)、炎症性病变如炎症性肠病(IBD)、软骨和骨质侵蚀疾病、类风湿性关节炎、败血症休克、胶原沉着病、牛皮癣、皮炎。
本发明组合物可用于治疗癌症如乳癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和肾癌。
在另一种具体实施方式中,本发明组合物可用于治疗心血管疾病,包括动脉粥样硬化、再狭窄、中风、局部缺血如大脑局部缺血、心肌梗塞。
在另一种具体实施方式中,本发明组合物可用于治疗各种局部缺血状况,包括心脏和肾衰竭、肝病和脑再灌注损伤。
在另一种具体实施方式中,本发明组合物可用于治疗糖尿病。
将环孢菌素剂量(如环孢菌素A)适当地调整于1~100mg/kg之间,优选5~50mg/kg之间如25或15或10mg/kg。
将JNK抑制剂剂量调整于10~100mg/kg之间,优选40~80m/kg之间。
环孢菌素和JNK抑制剂合适的摩尔比是1∶1~1∶100,或1∶20或1∶10或1∶5或1∶2(JNK抑制剂占优)。
本发明组合物此外还可包含常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂,其剂型可以是口服用的固体(如片剂或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或充填所述液体的胶囊),或者是供肠胃道外(包括皮下)应用的无菌注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的成分,包括或不包括其它活性化合物或要素物质,其单位剂型可含任何合适的有效量的活性成分,相当于预期每日要使用的剂量范围。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药,包括口服、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、鞘内、腹膜内和鼻内给药。取决于预期的给药途径,所述化合物宜配制成为可注射的局部给药的或口服组合物。口服给药的组合物可制成大包装液体溶液或悬浮液,或大包装粉剂。然而更常见的是,所述组合物是以单位剂量形式提供的,以利于准确的定量给药。术语“单位剂量形式”指适于人和其它哺乳动物单次剂量的实体上分开的单位,各单位含可产生所需治疗效果的预定计算量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括装有液体组合物的预装填、预计量的安瓿或注射器,或固体组合物情况中的丸剂、片剂、胶囊等等。在这样的组合物中,苯并噻唑化合物通常是少量成分(约0.1~50重量%或优选约1~40重量%),而其余物质是各种赋形剂或载体和有助于形成所需剂型的操作助剂。
适用于口服给药的液体制剂可包含含有缓冲剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、香料等的合适的水性或非水性赋形剂。
固体制剂可包括例如以下任何一种成分或具有相似性质的化合物:粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖;崩解剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁;助流剂如胶态二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香料。
可注射组合物通常以可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或在现有技术上已知的其它可注射载体为基础。如上所述,这种组合物中的式(I)苯并噻唑衍生物或式(II)磺酰胺与环孢菌素一起通常是少量成分,通常为0.05~10重量%,其余为可注射载体等。
上述用于口服给药或可注射组合物的组分只是代表性的。更多材料及加工技术等在“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Science)”(第20版,2000,Marck Publishing Company,Easton,宾夕法尼亚州)的第五部分有阐述,其内容列入本说明书作为参考。
本发明组合物也可以持续释放形式或从持续释放给药系统给药。在雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)所列的材料中也可找到代表性持续释放物质的描述。
实施例1:药物制剂的制备
以下制剂实施例举例说明了本发明代表性的药物组合物,但并不是对本发明的限制。
制剂1-片剂
将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压制成为240~270mg片剂(每粒片剂含80~90mg活性苯并噻唑化合物)。
制剂2-胶囊
将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物装入250mg胶囊中(每粒胶囊含125mg活性苯并噻唑和25或50mg环孢菌素)。
制剂3-液体
将JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合,并通过No.10目U.S.筛,然后与预先制备好的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89,50mg)水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、香料和色素用水稀释并在搅拌下加入。然后加入足量水使总体积达到5ml。
制剂4-片剂
将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压制成为450~900mg片剂(每粒片剂含150~300mg活性JNK抑制剂和25或50mg环孢菌素)。
制剂5-注射剂
将JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素溶解于缓冲无菌盐水可注射水性介质中,至约5mg/ml的浓度。
实施例2:生物学试验
本发明组合物的有利特性可用多种体内试验加以证明。下面证明了组合物在神经保护方面具有了更好的活性。
体内试验:JNK抑制剂合用环孢菌素在沙鼠全局缺血(global ischemia)模型中的神经保护作用
以下试验目的在于确定在体内受试组合物在沙土鼠全局缺血模型中的神经保护作用。
试验按下进行:
总共提供73只沙土鼠(60~80g;从法国Elevage Janvier获得)。
分成4组,每组包括6~36只沙土鼠:
·第1组(n=36):给予所述动物赋形剂10mg/kg剂量(ip)。
·第2组(n=6):给予所述动物环孢菌素15mg/kg剂量(ip)。
·第3组(n=8):给予所述动物式(I)或式(II)所示JNK抑制剂60或40mg/kg剂量(ip)。
·第4组(n=7~8):给予所述动物包含式(I)或式(II)所示JNK抑制剂60或40mg/kg和环孢菌素15mg/kg剂量的受试组合物(ip)。
记录
手术 在医药空气中,用4%异氟烷(Baxter,Volketswil,瑞士)通过面罩给药将重量为60~80g的沙土鼠麻醉。然后用3%异氟烷持续麻醉直到手术结束。解剖两侧颈总动脉,并用动脉夹闭阻5分钟。
组织学 从闭阻开始的七天之后,将沙土鼠断头处死。将鼠脑冷冻于-20℃的2-甲基丁烷中,用冰冻切片机(Microm HM 500OM,Walldorf,德国)将其切成20μm厚的切片。用乙酸甲苯酯(cresyl violet acetate)将切片染色,在5分制内对海马损伤进行评分。
分数0:CA1神经元没有损伤;
分数1:CA1神经元轻微损伤(CA1/下脚或CA1/CA3边缘);
分数2:CA1神经元缺失(<1/2);
分数3:CA1神经元缺失(>1/2);和
分数4:CA1神经元全部缺失并扩大到其它区域(CA3、齿状回、皮层)。从左右半球分数的总和得到总分。
结果
实施例2a:例如,以组织学评价海马损伤,第4组沙土鼠,其中JNK抑制剂是1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈=化合物A(60mg/kg,ip.),与用赋形剂处理的沙土鼠(组1)和仅用JNK抑制剂处理的沙土鼠(组3)相比:环孢菌素(15mg/kg,ip.)增强了JNK抑制剂(60mg/kg,ip.)的神经保护作用。
实施例2b:例如,以组织学评价海马损伤,组4沙土鼠,其中JNK抑制剂是4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈=化合物B(40mg/kg,ip.),与用赋形剂处理的沙土鼠(组1)和仅用JNK抑制剂处理的沙土鼠(组3)相比:环孢菌素(15mg/kg,ip.)增强了JNK抑制剂(40mg/kg,ip.)的神经保护作用。
在实施例2a和2b中,组2沙土鼠(即仅用环孢菌素处理)没有显示任何效应,即仅用环孢菌素不能改善组织学评分。
表I
组别 | 处理 |
JNK抑制剂(mg/kg,ip) |
环孢菌素A(mg/kg,ip) |
组织学评分平均值±平均标准误差(SEM) | n |
1234 |
对照化合物A化合物A化合物A |
006060 |
015015 |
5.8±0.16.0±0.03.6±0.81.3±0.6 |
36688 |
n=所测沙土鼠数目
化合物A=1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈
表II
组别 | 处理 |
JNK抑制剂(mg/kg,ip) |
环孢菌素A(mg/kg,ip) |
组织学评分平均值±平均标准误差 | n |
1234 |
对照化合物B化合物B化合物B |
006060 |
015015 |
5.8±0.16.0±0.05.3±0.52.1±0.6 |
36687 |
n=受试沙土鼠数目
化合物B=4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈
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