CN1224623C - 1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用 - Google Patents

1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以式(I)表示的化合物及其酸加成盐或有机盐、其溶剂化物和/或水合物，它们对精氨酸-加压素V1b受体和/或催产素受体具有亲和力和选择性，此外，某些化合物对V1a受体有亲和力。本发明还涉及它们的制备方法、用于制备它们的式(IV)表示的中间化合物、含有它们的药物组合物及它们在制备药物中的应用。

Description

1-苯基磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，其制备及其治疗应用
技术领域
本发明涉及1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，其制备及其治疗应用。
本发明的化合物显示对精氨酸-加压素(AVP)V1b受体和/或对催产素(OT)受体具有亲和力，此外，其中一部份化合物对AVPV1a受体具有亲和力。
背景技术
AVP是一种激素，以其抗利尿作用及在调节动脉血压上的作用而为人所知。它能刺激数种类型的受体：V1(V1a，V1b)、V2。这些受体位于特别是肝脏、血管(冠状血管、肾血管及脑血管)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰腺、中枢神经系统及垂体中。因此，AVP对心血管、肝、胰、抗利尿及血小板凝集均具有一定作用，并且对于中枢与周围神经系统以及子宫具有一定作用。
OT是一种垂体后叶激素，具有类似AVP的环状九肽结构。业已发现，OT受体基本上位于子宫平滑肌与乳腺的肌上皮细胞上。因此，OT在分娩上扮演一项重要角色，这是因为它参与子宫肌肉收缩及泌乳。另外，OT受体也位于其他周围组织及中枢神经系统中；因此，OT也影响到心血管、肾、内分泌或行为领域。
各种受体的位置可参见S.Jard等人的“加压素与催产素受体：于内分泌学发展上的概论”，H.Imura与K.Shizurne编着的“ExpertaMedica，Amsterdam”，1988，1183-1188，以及下列论文：J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632与Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。
更具体地说，AVPV1a受体位于许多周围器官与脑中。它们特别被克隆在大鼠与人类中，能够调节AVP的大部份已知作用：血小板凝集；子宫收缩；血管收缩；醛固酮、皮质固醇、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)及ACTH(促肾上腺皮质激素)的分泌；肝的糖原分解作用，细胞增生，以及AVP的主要中枢作用(体温过低、记忆等)。
首先在不同动物种类(大鼠、猪、牛、绵羊等)，包括人在内的腺垂体前叶鉴定了V1b受体(S.Jard等人，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.Arsenijevic等人，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.Schwartz等人，内分泌学，1991，129(2)，1107-1109；Y.DeKeyser等人，FEBS Letters，1994，356，215-220)，它们通过AVP刺激促肾上腺皮质释出，并加强CRF对ACTH释出的作用(G.E.Gillies等人，Nature，1982，299，355)。在下丘脑中，V1b受体也诱导直接释出CRF(神经内分泌学，1994，60，503-508)，它们在这些不同方面涉及压力症状。
这些V1b受体已被克隆在大鼠、人类及小鼠中(Y.DeKeyser，FEBSLetters，1994，356，215-220；T.Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，7088-27092；M.Saito等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.Lolait等人，神经生物学，1996，92，6783-6787；M.A.Ventura等人，分子内分泌学期刊，1999，22，251-260)，各种不同研究(原位杂交、PCR(聚合酶链式反应)等)揭示了这些受体普遍存在于不同中枢组织(特别是脑部、下丘脑及腺垂体前叶)与周围组织(肾脏、胰脏、肾上腺、心脏、肺、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网膜、甲状腺等)以及某些肿瘤(垂体、肺等肿瘤)中，提示这些受体具有较宽广的生物学和/或病理学作用，也可能涉及各种疾病。
举例来说，大鼠的研究已证实AVP能通过V1b受体刺激胰岛素与胰高血糖素的分泌(B.Lee等人，Am.J.Physiol.269(Endocrinol.Metab.32)：E1095-E1100，1995)，或在AVP的局部合成位置肾上腺髓质中产生儿茶酚胺，(E.Grazzini等人，内分泌学，1996，137(a)，3906-3914)，来调节内分泌胰腺。因此，一般认为，在肾上腺髓质组织中，AVP通过这些受体在分泌AVP的某些类型肾上腺嗜铬细胞瘤中具有决定性作用，从而能诱导持续产生儿茶酚胺，这是引起高血压症状的原因，而儿茶酚胺对于血管收缩素II受体拮抗剂及对于转化酶抑制剂具有抗性。肾上腺皮质亦富含V1a受体，其参与葡糖类皮质激素与矿物皮质激素(醛固酮与皮质固醇)的产生。借助这些受体，AVP(循环或局部合成)可诱导产生醛固酮，具有相当于血管收缩素II的功效(G.Guillon等人，内分泌学，1995，136(3)，1285-1295)。皮质醇是产生ACTH应激激素的强力调节剂。
最近的研究亦已证实肾上腺能够通过激活髓质细胞所携带的V1b和/或V1a受体，而直接释出CRF和/或ACTH(G.Mazzocchi等人，肽，1997，18(2)，191-195；E.Grazzini等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
V1b受体亦被认为是肿瘤的标记物。ACTH分泌肿瘤，例如某些垂体肿瘤，某些支气管癌(SCLC(小细胞肺癌))，胰、肾上腺及甲状腺癌，在某些情况下会诱导Cushing氏综合征(J.Bertherat等人，Eur.J.Endocrinol.，，1996，135，173；G.A.Wittert等人，Lancet，1990，335，991-994；G.Dickstein等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，过度表达V16受体。至于V1a受体，它们是对小细胞肺癌(SCLC)更具特异性的标记物(P.J.Woll等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。因此，本发明的化合物是明显的诊断工具，也能为这些肿瘤的增生与检测提供一种新颖治疗方法，即使在早期阶段亦然(放射性标记；SPECT(单光子发射计算机断层显像)；PET扫描(正电子发射断层扫描显像扫描器))。
V1b受体信使大量存在于胃与肠中，提示AVP经由此受体参与胃肠激素例如缩胆囊素、胃泌素或分泌素的释出(T.Sugimoto等人，V1b受体基因在神经垂体中的分子克隆与功能性表达：加压素与催产素研究的最近发展；T.Saito，K.Kurokawa及S.Yoshida编着，ElvesierScience，1995，409-413)。
某些专利申请已公开了1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物作为精氨酸-加压素受体和/或催产素受体的配位体：有关专利申请是WO93/15051、EP636608、EP636609、WO95/18105、WO97/15556及WO98/25901。
现已发现了一些新颖1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，其显示对于精氨酸-加压素V1b受体和/或催产素受体具有亲和力与选择性，此外，其中一部份显示对V1a受体具有亲和力。这些衍生物对AVPV2受体无亲和力。
发明内容
因此，本发明其中一方面的一个主题是下式化合物：
Figure C0281426200111
式中：
-n是1或2；
-X表示基团-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-；
-R1表示卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；
-R2表示氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-R3表示卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R4表示氢原子；卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；
-R5表示选自以下其中一个基团：
-R6表示(C1-C4)烷氧基；
-R7表示(C1-C4)烷氧基。
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体与非对映异构体，及其混合物包括消旋混合物在内，构成本发明的一部份内容。
式(I)化合物可以碱形式或酸加成盐形式存在。这些加成盐构成本发明的一部份内容。
这些盐最好由药学上可接受的酸制成，但用于纯化或分离式(I)化合物的其他酸加成盐，也构成本发明的一部份内容。
式(I)化合物亦可以水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或与溶剂呈缔合或组合形式。这些水合物与溶剂化物也构成本发明的一部份内容。
术语″卤素″指氯、溴、氟或碘原子。
术语″烷基″指含有一至三个碳原子或一至四个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
″烷氧基″指含有一至三个碳原子或一至四个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
本发明优选涉及式(I)化合物，其中R5表示选自以下其中一个基团：
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R1表示氯原子或甲基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R2表示氢原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或三氟甲基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R4表示氢原子或甲氧基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或1，3-噻唑-2-基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基的化合物。
本发明优选的式(I)化合物是那些式中R7表示甲氧基的化合物。
具体地说，较优选的式(I)化合物是这样一些化合物，式中，-n与X如式(I)化合物所限定；
-R1表示氯原子或甲基；
-R2表示氢原子，或位于吲哚-2-酮的位置-4或-6上，表示氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；
-R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
-R4表示氢原子或甲氧基；
-R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或1，3-噻唑-2-基；
-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；
-R7表示甲氧基；
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
更具体地说，较优选的式(I)化合物是这样一些化合物，式中：
-n是1或2；
-X表示基团-CH2-；-O-；-NH-；
-R1表示氯原子；
-R2表示氢原子；
-R3表示甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
-R4表示氢原子；
-R5表示选自以下其中一个基团：
Figure C0281426200131
-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；
-R7表示甲氧基；
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
还更具体地说，较优选的式(I)化合物是这样一些化合物，式中：
-n是1；
-X表示基团-CH2-；-O-；-NH-；
-R1表示氯原子或甲基；
-R2表示氢原子，或在吲哚-2-酮的位置-4或-6上，且表示氯原子；甲基；甲氧基；
-R3表示氯原子、氟原子或甲氧基；
-R4表示氢原子；
-R5表示选自以下其中一个基团：
Figure C0281426200141
-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；
-R7表示甲氧基；
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
最后，更具体地说，较优选的式(I)化合物是这样一些化合物，式中：
-n是1；
-X表示基团-O-；-NH-；-NH-CH2-CH2-；
-R1表示氯原子；
-R2表示氢原子；
-R3表示氯原子或甲氧基；
-R4表示氢原子；
-R5表示基团
-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；
-R7表示甲氧基；
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
本发明优选的化合物是下列以光学纯异构体形式或混合体形式存在的化合物：
-5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-高哌嗪]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
及其无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
本发明另一方面的一个主题是式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
使下式化合物：
式中R1、R2、R3、R4及X如式(I)化合物所限定，并且：
-当X表示基团-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-时，Y表示羟基或氯原子；
-或当X表示基团-O-；-NH-时，Y表示苯氧基；
-当X表示基团-CH2-；-OCH2-时，W表示氢原子；
-或当X表示基团-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-时，
W表示基团 式中R6与R7如式(I)化合物所限定；
与下式化合物反应：
式中n与R5如式(I)化合物所限定；
-当W表示基团
Figure C0281426200173
时，获得所期望的式(I)化合物；
-或者，当W表示氢原子时，使所得的下式化合物：
Figure C0281426200174
在碱存在下，与下式磺酰基卤化物反应：
Figure C0281426200175
式中R6与R7如式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子。
式(I)化合物可任选地转化成一种无机酸盐或有机酸盐。
当Y表示羟基时，式(II)化合物与式(III)化合物的反应是在以下条件进行的：温度在0℃与室温之间，在肽化学使用的偶合剂存在下，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)膦或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷代膦，在碱存在下，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，溶剂例如是二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
当Y表示氯原子时，化合物(II)与化合物(III)的反应在以下条件进行的：碱可不存在或存在，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，溶剂例如是二氯甲烷或氯仿，温度在-60℃与室温之间。在碱不存在的情况下，使用过量化合物(III)。
当Y表示苯氧基时，化合物(II)与化合物(III)的反应在以下条件进行：溶剂例如是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，温度在室温与溶剂回流温度之间。
由此可直接获得式(I)化合物或者式(IV)化合物。化合物(IV)与磺酰基卤化物(V)的反应在以下条件进行：在强碱存在下，例如氢化钠等金属氢化物、或叔丁醇钾等碱金属醇盐，溶剂例如是N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，温度在-70℃与室温之间。此反应最好使用式中Hal表示氯原子的式(V)化合物进行。
然后，按照标准方法例如结晶或层析法使所得的式(I)化合物与反应介质分离、纯化。
按照标准技术把所得的式(I)化合物以游离态碱或盐形式析出。
式(II)化合物按照各种操作模式制成。
式(II)化合物，式中-X-表示-CH2-基团，Y表示羟基，W表示氢，是根据下面方案1制成的，其中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定，Alk表示(C1-C2)-烷基。
方案1
Figure C0281426200191
(II)：X＝-CH2-；Y＝-OH；W＝H；
在方案1的步骤a1中，根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1997，7(10)，1255-1260所述的三乙基硅烷作用，使相应的式(VI)化合物进行脱羟化反应可制成式(VIII)化合物。
根据WO95/18105或J.Org.Chem.，1968，33，1640-1643中所述的方法，由式(VII)化合物在强酸性介质例如硫酸或多磷酸中进行环化反应(步骤b1)也可制成式(VIII)化合物。
在步骤c1中，使式(VIII)化合物与式Hal-CH2COOAlk表示的化合物(式中Hal表示卤素原子，优选为溴或氯，Alk表示(C1-C2)烷基)反应，在碱存在下，例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)与碱金属碘化物(例如碘化钾)，或在强碱存在下，例如碱金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属醇盐(例如乙醇钠)，可获得式(IX)化合物。反应是在诸如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中、温度在0℃与溶剂回流温度之间的条件下进行。
在步骤d1中，所期望的式(II)化合物是使式(IX)化合物在碱性介质中的水解作用而获得，进行反应的条件是：使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，溶剂例如是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二恶烷或这些溶剂的混合物，温度在0℃与溶剂回流温度之间。
式(VI)化合物已为人所公知，可按已知方法制备，例如参照WO95/18105所述的方法。
例如，式(VI)化合物由下式表示的1H-吲哚-2，3-二酮衍生物：
Figure C0281426200201
式中R1与R2如式(I)化合物所限定，与下式表示的有机镁衍生物：
Figure C0281426200202
式中R3与R4如式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子，优选为溴或碘，在溶剂中，例如四氢呋喃或乙醚，温度在0℃与溶剂回流温度之间的条件下反应而成。
式(VI)化合物，其中R3如式(I)化合物所限定，R4不是氢，位于苯基的位置-3或-6上，也可由下式化合物：
Figure C0281426200211
式中R3如式(I)化合物所限定，R4位于苯基的位置-2或-5上，先与锂衍生物如正丁基锂反应，然后使所得的锂化中间物与式(X)化合物反应而成。反应在溶剂如乙醚、四氢呋喃、己烷或这些溶剂的混合物中，在-70℃与室温之间的温度下进行。
1H-吲哚-2，3-二酮衍生物(X)可在市场上买得到，或可按照TetrahedronLetters，1998，39，7679-7682；Tetrahedron Letters，1994，35，7303-7306；J.Org.Chem.，1977，42(8)，1344-1348；J.Org.Chem.，1952，17，149-156；J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2697-2703；有机合成，1925，V，71-74，以及杂环化学的进展，A.R.Katritzky与A.J.Boulton大学出版社NewYork 1975，18，2-58中所述的方法制成。
有机镁衍生物(XI)根据本领域技术人员公知的标准方法制成。
具体地说，式(VI)化合物，式中R3＝(C1-C2)烷氧基，R4＝H，或R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，其中R4在苯基的位置-3或-6上，R2不是卤素原子，R1如式(I)化合物所限定，是按照方案2中所述的方法制成的。
                            方案2
(XII)：R3＝(C1-C2)烷氧基，R4＝H；
       R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，其中R4在位置-3或-6上；
       Y＝H或Br。
在方案2的步骤a2中，首先使式(XII)化合物与锂衍生物如正丁基锂，在碱如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在或不存在下反应，然后使所得的锂化中间物与草酸二乙酯反应，获得式(XIII)化合物。进行反应的条件是：溶剂例如是乙醚、四氢呋喃、己烷或这些溶剂的混合物，温度在-70℃与室温之间。
在步骤b2中，首先使式(XIV)化合物与二当量锂衍生物如叔丁基锂反应，然后使所得的锂化中间物与式(XIII)化合物反应，获得所期望的式(VI)化合物。进行反应的条件是：溶剂例如是乙醚、四氢呋喃、戊烷或这些溶剂的混合物，温度在-70℃与室温之间。
式(XII)化合物可在市场上买得到或以常规方法合成。
式(XIV)化合物按常规方法由相应的苯胺衍生物与二碳酸二叔丁酯反应而成。
式(VII)化合物已为人所公知，按照已知方法制成，例如参照WO95/18105或J.Org.Chem.，1968，33，1640-1643所公开的方法。
式(II)化合物，其中X＝-CH2-，Y表示氯原子，W＝H，由相应的式(II)化合物(式中Y＝OH)与亚硫酰氯，在例如甲苯等溶剂中，在0℃与溶剂回流温度之间的温度下反应而成。
式(II)化合物，式中-X-表示-O-基团，Y表示苯氧基，是根据下面方案3制成的，
其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案3
Figure C0281426200231
Figure C0281426200241
(II)：X＝-O-；Y＝苯氧基；
在方案3的步骤a3中，按照合成通信期刊(Synthetic Communications)，1993，23(12)，1633-1641中所述的方法，例如用六甲基二硅氮烷选择性地保护式(VI)化合物的羟基。
在步骤b3中，使所得的式(XV)化合物与式(V)磺酰基卤化物在强碱存在下按照上述条件进行反应。
在步骤c3中，使所得的式(XVI)化合物的三甲基硅烷基团去保护，获得式(XVIII)化合物。反应是在溶剂中例如在二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或水或这些溶剂的混合物中，于室温与溶剂回流温度之间的温度下通过强酸例如盐酸或三氟醋酸的作用而进行的。
在步骤d3中，也可由式(X)化合物与式(V)磺酰基卤化物，按照上述条件反应，再将所得的式(XVII)化合物与式(XI)有机镁衍生物按照前述条件反应而获得式(XVIII)化合物。
在步骤f3中，使所得的式(XVIII)化合物与氯甲酸苯酯在诸如吡啶等碱存在下，在诸如二氯甲烷等溶剂中，或者不使用溶剂，于0℃与100℃之间的温度下反应，获得所期望的式(II)化合物。
式(VI)化合物按照先前所述的方法制成。式(VI)化合物也可在诸如氢化钠等碱存在下，以及在二硫二甲烷存在下，以空气氧化式(VIII)化合物而制成。
式(VI)化合物亦可由下式表示的卤化物经水解作用而制成：
式中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子，优选为溴或氯。进行反应的条件是：溶剂例如是四氢呋喃，温度在室温与溶剂回流温度之间。
式(XIX)化合物已为人所公知，按照已知方法制成，例如WO95/18105所述的方法。
式(II)化合物，式中-X-表示-NH-基团，Y表示苯氧基，
W表示基团
Figure C0281426200252
是按照WO95/18105中所述的方法制成的。
式(II)化合物，式中-X-表示-O-CH2-基团，Y表示羟基，W表示氢，是按照下面方案4制成的，其中R1、R2、R3及R4如式(I)化合物所限定。
方案4
(II)：-X-＝-O-CH2-；Y＝OH；W＝H.
在方案4的步骤a4中，使式(XIX)化合物与乙醇酸甲酯在强碱存在下，例如氢化钠，在溶剂中，例如四氢呋喃或二氯甲烷，以及在0℃与溶剂回流温度间的温度下反应。
在步骤b4中，使所得的式(XX)化合物在碱性介质中，按照上面方案1步骤d1中所述的方法进行水解，获得所期望的式(II)化合物。
式(II)化合物，式中X＝-O-CH2-，Y表示氯原子，W＝H，由相应的式(II)化合物，其中Y＝OH，与亚硫酰氯按照上文所提及的方法反应而成。
式(II)化合物，式中-X-表示-NH-CH2-基团，Y表示羟基，
W表示基团
Figure C0281426200262
是按照下面方案5制成的，
式中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案5
Figure C0281426200271
(II)：x＝-NH-CH2-；Y＝OH；
Figure C0281426200272
在方案5的步骤a5中，使式(XIX)化合物与甘氨酸叔丁酯反应，反应条件是：在碱存在下，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，溶剂例如是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，温度在0℃与室温之间。
在步骤b5中，使所得的式(XXI)化合物与式(V)磺酰基卤化物在强碱存在下按照前述条件进行反应。
在步骤c5中，使所得的式(XXII)化合物进行水解，反应条件是：酸性介质使用强酸，例如盐酸或三氟醋酸，溶剂例如是二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、水或这些溶剂的混合物，或者不使用溶剂，温度在0℃与室温之间。由此可获得所期望的式(II)化合物。
由相应的式(II)化合物，式中Y＝OH，按照上文所述的方法可制成式(II)化合物，式中X＝-NH-CH2-，Y表示氯原子，且
式(I)化合物，其中-X-表示-NH-CH2-CH2-基团，Y表示羟基，W表示基团
Figure C0281426200282
是按照下面方案6制成的，
其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定。
方案6
Figure C0281426200283
在方案6的步骤a6中，使式(XIX)化合物与β-丙氨酸叔丁酯反应，反应条件是：在碱存在下，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，溶剂例如是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，温度在0℃与室温之间。
在步骤b6中，使所得的式(XXIII)化合物与式(V)磺酰基卤化物在强碱存在下，按照前述条件进行反应。
在步骤c6中，使所得的式(XXIV)化合物在酸性介质中，按照上述方案5步骤c5中的条件进行水解。由此获得所期望的式(II)化合物。
按照前述方法，由相应的式(II)化合物，式中Y＝-OH，可制成式(II)化合物，式中-X-＝-NH-CH2-CH2-，Y表示氯原子，
式(III)化合物可在市场上买得到，或者按照已知方法制成，如J.Org.Chem.，1953，18，1484-1488，J.Med.Chem.，1978，21(6)，536-542，Chem.Pharm.Bull.，1991，39(9)，2288-2300，Tetrahedron Letters，1998，39，617-620或WO97/28129中所述的方法。
例如，式(III)化合物由下式化合物：
Figure C0281426200292
式中n如式(I)化合物所限定，Z表示氢或N-保护基，与下式化合物反应而制成：
       Hal-R5                   (XXVI)
式中R5如式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子，优选为氯、溴或碘。
进行反应的条件是：在碱存在或不存在下，溶剂为惰性溶剂，例如乙醇、2-丙醇、正丁醇或乙腈，温度在0℃与溶剂回流温度之间。当使用碱时，其选自有机碱，如二异丙基乙胺，或选自碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾。在碱不存在下，进行反应时使用过量式(XXV)化合物。反应亦可不使用溶剂，将(XXV)化合物与(XXVI)化合物的混合物加热至140℃至180℃的温度范围内。
在适当情况下，当Z表示N-保护基时，按照标准方法将其移除，可获得所期望的式(III)化合物。
式(XXV)化合物或式(XXVI)化合物是已知的或按照已知方法制成。
式(V)化合物是已知的或按已知方法制成，例如参照EP-0469984B与WO95/18105所述的方法。例如，式(V)化合物可由相应的苯磺酸或其盐，例如苯磺酸钠或苯磺酸钾的卤化作用而制成。反应在卤化剂存在下，例如磷酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷，不使用溶剂或在惰性溶剂中，例如在卤化烃或N，N-二甲基甲酰胺中于-10℃与200℃间的温度下进行。
2，4-二甲氧基苯磺酰氯按照J.Am.Chem.Soc.，1952，74，2008所述的方法制成。3，4-二甲氧基苯磺酰氯在市场上购买或按照J.Med.Chem.，1977，20(10)，1235-1239所述的方法制成。
为了获得光学纯的同分异构体的式(I)化合物，可采用标准分离技术：例如其原理已为人所公知的由外消旋碱与光学活性酸形成的盐分级结晶，或者手征相层析标准技术。
光学纯的式(I)化合物也可由用于制备式(I)化合物的光学纯的中间化合物制备。
因此，当需要制备式中-X-＝-CH2-的光学纯的式(I)化合物时，按照J.Am.Chem.Soc.，1989，11.1，7650-7651中所述的方法，采用(R)-泛酰内酯作为手性试剂，或采用手性胺，例如(+)-弱金鸡纳碱，进行式(II)化合物的光学解析，式中-X-＝-CH2-，Y＝OH及W＝H。
光学纯的式(I)化合物，式中-X-＝-O-，可按照下面方案7中所述的方法制成，其中R1、R2、R3、R4、n及R5如式(I)化合物所限定，R表示苯基或异丁基。
方案7
在方案7的步骤a7中，使式(VI)化合物与氯甲酸苯酯在下列条件下进行反应：在碱存在下，例如吡啶，溶剂例如是二氯甲烷，或者不使用溶剂，温度在0℃与100℃之间。
在步骤b7中，使所得的式(XXVII)化合物与式(III)化合物在溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或这些溶剂的混合物中于室温与溶剂回流温度之间的温度下反应，以获得式(XXVIII)化合物。
通过化合物(XXVIII)与L-亮氨醇(R＝异丁基)或D-亮氨醇，或者与(R)-(-)-α-苯基甘氨醇(R＝苯基)或(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇反应，这样，在步骤c7中获得式(XXIX)化合物的非对映异构体混合物，其可经例如层析或结晶方法分离。
在步骤d7中，由式(XXIX)化合物的非对映异构体之一与强碱例如甲醇钠在下列条件下进行反应：溶剂例如是甲醇或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，温度在0℃与溶剂回流温度之间，可获得光学纯的式(XXX)化合物。
按照先前所述的方法，使化合物(XXX)与式(V)磺酰基卤化物反应，获得光学纯的式(I)化合物，式中X＝-O-。当希望制备光学纯的式(I)化合物，式中-X-＝-NH-时，式(II)化合物，式中-X-＝-NH-，Y＝苯氧基，
Figure C0281426200321
是按照下面方案8中所述的方法，以光学纯形式制成，其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子，优选为氯或溴。
方案8
在方案8的步骤a8中，使式(XIX)化合物与(S)-(+)-α-苯基甘氨醇或(R)-(-)-α-苯基甘氨醇反应，获得式(XXXI)化合物的非对映异构体混合物，其可经例如层析或结晶方法分离。
在步骤b8中，将(XXXI)化合物其中一种非对映异构体与四醋酸铅氧化，并在酸性介质中水解可获得光学纯的式(XXXII)化合物。
在步骤c8中，按照WO95/18105所述的方法，使所得的(XXXII)化合物与式(V)磺酰基卤化物反应，再将所得的(XXXIII)化合物与氯甲酸苯酯反应(步骤d8)，可获得所期望的光学纯的化合物(II)。
在制备式(I)化合物或式(II)、(III)或(IV)中间化合物的任一步骤期间，可能必须和/或想要保护存在于所考虑的任一分子上具有反应性或敏感性的官能团，例如胺、羟基或羧基。进行此保护作用可使用常规保护基，例如在“有机化学中的保护基”，J.F.W.McOmie编着，Plenum出版社，1973；“有机合成上的保护基”，T.W.Greene与P.G.M.Wutts编着，John Wiley&Sons，1991；或“保护基”，Kociens碘化钾P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中所述的保护基。在随后的适当步骤中采用本领域已知的方法可消去保护基，不会影响所考虑分子的其余部份。
可使用的N-保护基为本领域技术人员所公知的标准N-保护基，例如叔丁氧羰基、芴基甲氧羰基、苄基、二苯亚甲基或苄氧羰基。
式(IV)化合物是新化合物，构成本发明的一部份内容。
因此，本发明另一方面的一个主题是下式化合物，
Figure C0281426200331
式中：
-n为1或2；
-X表示基团-CH2-；-O-CH2-；
-R1表示卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；
-R2表示氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-R3表示卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R4表示氢原子；卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；
-R5表示选自以下其中一个基团：
Figure C0281426200341
及其无机酸盐或有机酸盐，它们呈光学纯异构体形式或呈混合物形式。
上述式(I)化合物亦包含这样一些化合物，式中一个或多个氢原子或碳原子已被其放射性同位素如氚或碳-14置换。这些标记化合物可用于研究、新陈代谢或药物动力学研究中，以及用在生物化学试验中，作为受体配位体。
以下制备方法与实施例用于举行说明本发明，而对本发明没有任何限制作用。
具体实施方式
在制备方法与实施例中，用到下列缩写：
醚：乙醚
异醚：二异丙基醚
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
EtOAc：醋酸乙酯
TMEDA：N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
DIPEA：二异丙基乙胺
TFA：三氟醋酸
HMDS：六甲基二硅胺烷
BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基膦
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑水合物
盐酸醚：氯化氢在乙醚中的饱和溶液
M.p.：熔点
RT：室温
B.p.：沸点
HPLC：高效液相层析法。
在200MHz下，在d6-DMSO中记录核磁共振光谱(1HNMR)，以d6-DMSO吸收峰作为参考峰。化学位移δ以每百万份之份数(ppm)表示。所观察的信号表示为：s：单线；bs：宽广单线；d：二线；dd：双重二线；t：三线；dt：双重三线；q：四线；up：未解析吸收峰；mt：多线。
NMR光谱可确认化合物的结构。
制备
式(II)化合物的制备
制备1.1
2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝HA)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照WO95/18105所述的程序制备此化合物。取16克镁在35毫升醚中，与124克1-溴-2-甲氧基苯在175毫升醚中的溶液配成2-甲氧苯基溴化镁溶液。在氩气氛下，将此溶液逐滴添加至已事先在冰浴中冷却的30克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在250毫升THF中的混合物中，然后将混合物放置搅拌，并使温度回复至室温。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物慢慢倾倒至饱和氯化铵溶液中，真空蒸发THF。抽气滤出所形成的沉淀物，用异醚洗涤。获得42克所期望的产物，无需进一步纯化可用于下一步骤中。
B)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使5.8克前一步骤中获得的化合物、25毫升TFA及10毫升三乙基硅烷的混合物回流24小时。反应混合物在100℃下真空浓缩，将残留物溶于30毫升异醚中，20℃放置15小时。抽气滤出所形成的沉淀物，先用异醚，再用庚烷洗涤。获得4.3克所期望的产物。
C)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使2.85克前一步骤中获得的化合物、2.05克溴醋酸乙酯、2.05克碘化钾及3.1克碳酸钾在15毫升丙酮中的混合物回流20小时。滤掉无机酸盐，滤液在真空下浓缩。残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。将沉淀物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc洗脱。自异醚再结晶析出后，获得1.55克所期望的产物，熔点＝184-187℃。
D)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
室温下将0.5克NaOH颗粒在10毫升水中的溶液添加至1.5克前一步骤中获得的化合物在30毫升甲醇中的混合物中，将该混合物于20℃下搅拌20小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于20毫升水中，水相用EtOAc洗涤，加入浓HCl酸化至pH1，抽气滤出所形成的沉淀物。获得1.15克所期望的产物，熔点＝135-139℃。
制备1.2
2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)1-溴-2-乙氧基苯
使17.5克2-溴酚、66毫升硫酸二乙酯及170毫升10％NaOH溶液的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，以EtOAc萃取，有机相用2NNaOH溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得19.6克所期望的产物。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
取2.2克镁在10毫升醚中，与16.5克前一步骤中获得的化合物在40毫升醚中的溶液配成2-乙氧苯基溴化镁溶液。在氮气氛下，将此溶液逐滴添加至5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的混合物中，同时保持反应介质的温度低于35℃。室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入200毫升2N HCl中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物溶于热异醚中，放置，形成结晶。抽气滤出所形成的结晶产物，用异醚洗涤，干燥。获得5.7克所期望的产物，熔点＝251℃。
C)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.1步骤B中所述的程序，以4克前一步骤中获得的化合物、15毫升TFA及5.6毫升三乙基硅烷为起始原料制成此化合物。获得3.6克所期望的产物。
D)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
按照制备1.1步骤C中所述的程序，以3.5克前一步骤中获得的化合物、2.2克溴醋酸乙酯、2.2克碘化钾及3.5克碳酸钾在20毫升丙酮中的溶液为起始原料制成此化合物。自异醚沉淀后，获得1.7克所期望的产物，熔点＝181℃。
E)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将1.65克前一步骤中获得的化合物、2毫升30％NaOH溶液在50毫升水与20毫升THF中的混合物在室温下搅拌24小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于100毫升水中，水相用EtOAc洗涤，加入浓HCl酸化至pH1，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得1.2克所期望的产物，熔点＝212℃。
制备1.3
2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)1-溴-2-异丙氧基苯
用280毫升乙醇与7.3克钠配成乙醇钠溶液，加入50克2-溴酚，将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入43克2-溴丙烷，使混合物回流15小时。反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于1N NaOH溶液中，以醚萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使所形成的油在减压下蒸馏，获得49.3克所期望的产物，它是一种无色液体，在3366Pa下沸点＝113-115℃。
B)5-氯-3-羟基-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
用6.3克镁在20毫升醚，与49.3克前一步骤中获得的化合物配成2-异丙氧基苯基溴化镁溶液。在3分钟内将此溶液添加至13.3克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在30毫升THF中的混合物中，接着回流90分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/浓盐酸混合物中，以EtOAc萃取，有机相用1N NaOH溶液及用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物溶于热异醚中，研磨后，抽气滤出所形成的沉淀物。获得17.4克所期望的产物。
C)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使3.5克前一步骤中获得的化合物、15毫升TFA及5.5毫升三乙基硅烷的混合物回流8小时。使混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，先以异醚，再以DCM洗脱。自庚烷结晶析出后，获得2.2克所期望的产物，熔点＝154℃。
D)2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
按照制备1.1步骤C中所述的程序，以2.55克前一步骤中获得的化合物、1.67克溴醋酸乙酯、1.66克碘化钾及2.52克碳酸钾在12毫升丙酮的溶液为起始原料制成此化合物。使所得的产物于氧化铝上层析，先以DCM，再以丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得1.6克所期望的产物，熔点＝193℃。
E)2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
在40℃下将1克NaOH颗粒在10毫升水中的溶液添加至1.6克前一步骤中获得的化合物在10毫升乙醇中的溶液中，将该混合物于20℃下搅拌20小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于30毫升水中，加热至40℃，滤掉不溶性物质。加入浓盐酸使滤液酸化至pH1，抽气滤出所形成的沉淀物，干燥。获得1.15克所期望的产物，熔点＝146-148℃。
F)(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢-3-呋喃基-2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸酯，它是极性较大的异构体
将2克前一步骤中获得的化合物与10毫升亚硫酰氯的混合物，于20℃下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于DCM中，使溶剂于真空及室温下浓缩，获得2克氯化酰。将氯化酰溶于20毫升DCM中，将此溶液添加至预先冷却至10℃的由0.8克(R)-泛酰内酯与1克N-甲基吡咯烷在10毫升DCM中组成的混合物中，所得的混合物于室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶H上层析，以DCM洗脱。分离非对映异构体，收集极性较大的化合物。获得0.6克所期望的产物。
G)2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋异构体
将0.8克氢氧化锂一水合物在10毫升水中的溶液，添加至0.8克前一步骤中获得的化合物在30毫升甲醇中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌20小时。使反应混合物在真空下浓缩，残留物以水萃取，水相用醚洗涤，加入浓盐酸酸化至pH1，以DCM萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。
获得0.5克所期望的产物。
α20 D＝+84°(c＝0.25；氯仿)
制备1.4
2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝CH3；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照WO95/18105的制备65步骤A与B中所述的程序制成此化合物。
B)2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸甲酯
将5克前一步骤中获得的化合物在10毫升DMF中的混合物冷却至温度低于10℃，分次加入0.87克60％在油中的氢化钠，该混合物搅拌30分钟。然后加入3.15毫升溴醋酸甲酯，将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入另外1毫升溴醋酸甲酯，该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得0.57克所期望的产物。
C)2-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将0.16克NaOH颗粒在40毫升水中的溶液，添加至0.57克前一步骤中获得的化合物在10毫升二恶烷中的混合物中，所得的混合物于室温下搅拌24小时。将50毫升水添加至反应混合物中，水相用EtOAc洗涤，加入1N HCl酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得0.27克所期望的产物。
制备1.5
2-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮
按照J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2697-2703中所述的程序或按照J.Org.Chem.，1952，17，149-156中所述的程序制成此化合物。
B)5，6-二氯-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7.5克1-溴-2-甲氧基苯逐滴添加至1.1克镁在20毫升醚中并含有少量碘结晶的悬浮液中，一旦开始回流即保持回流状态。添加完成时，将混合物于回流下加热2小时。然后加入4.3克5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的悬浮液，使所得的混合物回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入水/冰/浓盐酸混合物中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在热异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物，用醚洗涤。获得5.2克所期望的产物，熔点＝245-246℃。
C)5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使5.1克前一步骤中获得的化合物、25毫升TFA及10毫升三乙基硅烷的混合物回流15小时。该混合物在真空下浓缩，将残留物在庚烷中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。自异醚结晶析出后，获得4.8克所期望的产物，熔点＝195-197℃。
D)2-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使4.8克前一步骤中获得的化合物、2.7克溴醋酸乙酯、2.7克碘化钾及4.4克碳酸钾在25毫升丙酮中的混合物回流16小时。滤掉无机酸盐，使滤液在真空下浓缩。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc洗脱。自异醚结晶析出后，获得2.6克所期望的产物，熔点＝214-219℃。
E)2-[5，6-二氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将3毫升2N NaOH溶液添加至2.5克前一步骤中获得的化合物在50毫升甲醇中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌48小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于30毫升水中，滤掉不溶性物质，加入浓盐酸使滤液酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得2克所期望的产物，熔点＝222-224℃。
制备1.6
2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-(2-甲氧苯基)-2-酮基醋酸乙酯
将27克1-溴-2-甲氧基-苯在270毫升醚中的溶液冷却至-70℃，在氩气氛下，逐滴添加90毫升1.6M正丁基锂在戊烷中的溶液，然后将混合物搅拌45分钟。迅速加入78毫升草酸二乙酯，将混合物搅拌，同时使温度回复至室温。在室温下搅拌1小时后，将饱和氯化铵溶液加入至反应混合物中，沉降分离两相，水相以醚萃取，合并的有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。真空蒸馏移除过量草酸二乙酯(沸点＝87℃，在2000Pa下)。使所得的产物于硅胶上层析，先以DCM/己烷混合物(50/50；体积/体积)，再以DCM洗脱。将所得的产物在真空下蒸馏纯化。获得13克所期望的产物，在3Pa下沸点＝110℃。
B)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
a)4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
将10克4-氯-3-甲基苯胺与15.26克二碳酸二叔丁酯在50毫升二恶烷中的混合物在室温下搅拌24小时。使反应混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，以DCM/己烷混合物梯度液(从50/50至70/30；体积/体积)洗脱。获得5.6克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
b)将5克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在45毫升醚中的溶液冷却至-70℃，在氩气氛下，逐滴加入30毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，将混合物搅拌1小时，同时使温度上升至-10℃，并于-10℃下搅拌1小时45分钟。使反应混合物冷却至-70℃，逐滴加入5克步骤A中所获得的化合物在25毫升THF中的溶液，该混合物搅拌1小时，加热至-30℃，然后搅拌过夜，同时使温度回复至室温。将饱和氯化铵溶液加入至反应混合物中，蒸发THF，所得的水相以EtOAc萃取三次，有机相用水和用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，部份蒸发溶剂，抽气滤出结晶产物。获得2.6克所期望的产物，熔点＝254-256℃。
C)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使3克前一步骤中获得的化合物、15毫升TFA及6毫升三乙基硅烷的混合物回流15小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物在戊烷中研磨，获得2.85克所期望的产物，熔点＝193℃。
D)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使2.8克前一步骤中获得的化合物、1.7克溴醋酸乙酯、1.7克碘化钾及2.7克碳酸钾在15毫升丙酮中的混合物回流16小时。滤掉无机酸盐，使滤液在真空下浓缩。自异醚结晶析出后，获得2.35克所期望的产物，熔点＝170℃。
E)2-[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将2.3克前一步骤中获得的化合物与3.5克12N NaOH在100毫升甲醇與5毫升水中的的溶液组成的混合物在20℃下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于30毫升水中，加入浓盐酸酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得1.3克所期望的产物，熔点＝214-216℃。
制备1.7
2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯-4-甲基苯基]-2-氧代醋酸乙酯
将5.9克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在60毫升醚中的溶液冷却至-50℃，在氮气氛下，逐滴添加42毫升叔丁基锂在戊烷中的溶液，该混合物搅拌2小时，同时使温度上升至-20℃。将反应混合物冷却至-70℃，逐滴加入4.5克草酸二乙酯在30毫升THF中的溶液，将所得的混合物搅拌1小时，同时使温度回复至20℃。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，沉降分离两相，水相以EtOAc萃取，合并的有机相用1N HCl洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以异醚/戊烷混合物(50/50；体积/体积)洗脱。获得8克所期望的油状产物，其会形成结晶，熔点＝111℃。
B)5-氯-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
使8克前一步骤中获得的化合物与60毫升3N HCl在80毫升THF中的混合物回流2小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于乙醇中，并使溶剂再一次于真空下浓缩。将残留物溶于乙醇中，抽气滤出所形成的沉淀物，用异醚洗涤。获得1.9克所期望的产物。
C)5-氯-3-羟基-3-(2-异丙氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将3.2克1-溴-2-异丙氧基苯，逐滴添加至0.36克镁在10毫升醚中的悬浮液中，一旦开始回流，即保持回流状态。待添加完成时，使混合物于回流下加热2小时。然后，一次加入1.8克前一步骤中获得的化合物在30毫升THF中的溶液，使该混合物回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/浓HCl混合物中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在热异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物，用热EtOAc洗涤。获得1.8克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
D)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使2.3克前一步骤中获得的化合物、15毫升TFA及3.8毫升三乙基硅烷的混合物回流10小时。使所得的混合物于真空下浓缩(13Pa)，将残留物在戊烷中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。使沉淀物于硅胶上层析，以DCM洗脱。获得0.85克所期望的产物，熔点＝145-146℃。
E)2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使0.8克前一步骤中获得的化合物、0.53克溴醋酸乙酯、0.53克碘化钾及0.8克碳酸钾在6毫升丙酮中的混合物回流15小时。滤掉无机酸盐，使滤液在真空下浓缩，残留物以DCM萃取，有机相用水洗涤，滤掉不溶性物质。使滤液于硅胶上层析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(70/30；体积/体积)洗脱。获得0.55克所期望的产物，熔点＝152-154℃。
F)2-[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将0.53克前一步骤中获得的化合物与0.25克NaOH颗粒在20毫升甲醇与5毫升水中的混合物在25℃下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于20毫升水中，加入浓盐酸酸化至pH 1，抽气滤出所形成的沉淀物。自异醚/戊烷混合物(50/50；体积/体积)结晶析出后，获得0.45克所期望的产物，熔点＝148-150℃。
制备1.8
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-O-；
A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将2.9克制备1.1步骤A中获得的化合物与0.16克无水氯化锌在40毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入1.7克HMDS，并使混合物回流1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得2.4克所期望的产物，熔点＝185-187℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将0.17克60％在油中的氢化钠，添加至2.4克前一步骤中获得的化合物在30毫升THF中的混合物中，该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，加入1.7克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物在室温下搅拌1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得2.65克所期望的产物，熔点＝157-158℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2.4克前一步骤中获得的化合物与10毫升TFA在20毫升DCM中的混合物在20℃下搅拌4小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得1.75克所期望的产物，熔点＝153-160℃。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将1.6克前一步骤中获得的化合物与1克氯甲酸苯酯在20毫升吡啶中的混合物在20℃下搅拌3天。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用10％乙酸溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以异醚洗脱。自异醚结晶析出后，获得1.05克所期望的产物，熔点＝212-213℃。
制备1.9
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；
X＝-O-；
A)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2，3-二酮
将0.5克60％在油中的氢化钠添加至3.6克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升DMF中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌30分钟。然后，加入4.8克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物于20℃下搅拌1小时。使所得的混合物于真空下浓缩(1.3Pa)，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。自热EtOAc结晶析出后，获得2.9克所期望的产物，熔点＝194.5℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
由0.5克镁在20毫升THF中与4克1-溴-2-异丙氧基苯配成2-异丙氧基苯基溴化镁溶液。在室温下将此溶液逐滴加入至4.8克前一步骤中获得的化合物在50毫升THF中的混合物中，接着回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/6N HCl混合物中，以EtOAc萃取，有机用水洗涤并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(99/1；体积/体积)洗脱。获得3.8克所期望的产物。
C)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将1克前一步骤中获得的化合物与1.4克氯甲酸苯酯在10毫升吡啶中的混合物在室温下搅拌48小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相先后用水、1N HCl溶液和水洗涤，以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得0.86克所期望的产物，熔点＝197℃。
制备1.10
5-氯-3-[(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-3-[(苯氧基羰基)氧基]-1-二氢吲哚羧酸苯酯(XXVII)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H
将6.34克制备1.3步骤B中获得的化合物在60毫升吡啶中的混合物加热至70℃，逐滴添加7克氯甲酸苯酯，然后将混合物在70℃下搅拌3小时，在室温下过夜。将反应混合物倒入水中，以DCM萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。将所得的产物在异醚中研磨，并藉抽气滤出所形成的沉淀物。获得8克所期望的产物。
制备1.11
碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；
X＝-O-；
Figure C0281426200461
A)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
由0.4克镁、0.01克碘、20毫升醚及2.9克1-溴-2-氯苯配成2-氯苯基溴化镁溶液。1分钟内在回流下将2.8克制备1.9步骤A中获得的化合物在30毫升THF中的混合物添加至此溶液中，所得的混合物在回流下保持20分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/浓HCl混合物中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以异醚，再以DCM洗脱。获得1.55克所期望的泡沫状产物，无需进一步纯化即可使用。
B)碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将0.65克前一步骤中获得的化合物与0.3克氯甲酸苯酯在5毫升吡啶中的混合物在20℃下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相先后用1N HCl溶液、1N NaOH溶液和水洗涤，并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得0.6克所期望的产物，熔点＝222-223℃。
制备1.12
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝H；
X＝-O-；
A)D，L-2-氟基苯乙醇酸
按照J.Org.Chem.，1968，33，2565-2566中所述的方法制成此化合物。此化合物也可经由下文所给出的程序制成。将17.4克2-氟基苯甲醛与9.6克氰化钾在30毫升醚中的混合物冷却至温度低于10℃，在30分钟内加入15毫升浓HCl，将所得的混合物于室温下搅拌2小时。沉降分离两相后，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所得的粗产物溶于20毫升浓HCl中，回流5小时。冷却至室温后，反应混合物以醚萃取，有机相用水洗涤并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得17.5克所期望的产物。
B)N-对-氯苯基-DL-2-氟基苯乙醇酰胺
使17.5克前一步骤中获得的化合物与13克对-氯苯胺在100毫升1，2-二氯苯中的混合物回流3小时，同时借助于Dean-Stark装置移除所形成的水。冷却至室温后，将混合物放置以形成结晶。抽气滤出所形成的沉淀物，并溶于EtOAc中，有机相用HCl溶液洗两次，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得16.2克所期望的产物。
C)5-氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下将16.1克前一步骤中获得的化合物添加至64毫升浓(95％)硫酸与16毫升发烟硫酸(30％发烟硫酸)中的混合物中，该混合物搅拌8小时。将反应混合物倒入冰/水的混合物中，以EtOAc萃取，有机相用水洗两次，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得12.2克所期望的产物。
D)3-溴-5-氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下将0.78毫升溴在20毫升氯仿中的溶液慢慢添加至4克前一步骤中获得的化合物在100毫升氯仿中的溶液中。使反应混合物在真空下浓缩，自异醚结晶析出后，获得4克所期望的产物。
E)5-氯-3-(2-氟苯基)-5-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使2克前一步骤中获得的化合物在5毫升水与20毫升THF中的混合物回流20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于10％碳酸钠溶液中，抽气滤出所形成的沉淀物。自异醚结晶析出后，获得1.45克所期望的产物，熔点＝265℃(分解)。
F)5-氯-3-(2-氟苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.4克前一步骤中获得的化合物与0.12克氯化锌在32毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入6毫升HMDS，该混合物回流8小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自庚烷结晶析出后，获得1.35克所期望的产物，熔点＝125-127℃。
G)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以1.3克前一步骤中获得的化合物、0.1克60％在油中的氢化钠、15毫升THF及1克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得1.75克所期望的产物，熔点＝184-186℃。
H)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.7克前一步骤中获得的化合物、2毫升12N HCl及2毫升水在30毫升丙酮中的混合物搅拌4小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于甲醇中，再一次于真空下浓缩。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。获得1.3克所期望的产物，熔点＝144-146℃。
I)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
室温下将0.7克氯甲酸苯酯添加至1克前一步骤中获得的化合物与0.5毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物中，该混合物搅拌48小时。反应混合物用水洗两次，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(99.5/0.5；体积/体积)洗脱。获得0.93克所期望的产物。
制备1.13
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝CF3；R4＝H；
X＝-O-；
Figure C0281426200491
A)5-氯-3-羟基-3-(2-三氟-甲基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2.3克镁与0.01克碘在20毫升醚中的混合物加热至回流，逐滴添加26克1-溴-2-三氟甲基苯在20毫升醚中的溶液，使所得的混合物回流60分钟。然后加入9克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在40毫升THF中的溶液，连续回流30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/浓HCl混合物中，以醚萃取，有机相用1NNaOH溶液及用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自庚烷结晶析出后，获得5.3克所期望的产物，熔点＝205-208℃。
B)5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将3克前一步骤中获得的化合物与0.1克氯化锌在20毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入6毫升HMDS，所得的混合物回流1小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以醚萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空下蒸发溶剂。获得3.9克所期望的油状产物，其会结晶析出，熔点＝175-176℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲基苯基)-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以3.8克前一步骤中获得的化合物、0.45克60％在油中的氢化钠、30毫升THF及2.5克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自庚烷结晶析出后，获得5克所期望的产物，熔点＝144-145℃。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将4.9克前一步骤中获得的化合物、3毫升12N HCl及5毫升水在50毫升THF中的混合物在20℃下搅拌15小时。使所得的混合物在低于40℃的温度下真空浓缩，将残留物溶于30毫升10％碳酸氢钠溶液中，以EtOAc萃取，萃取液以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚/庚烷混合物(80/20；体积/体积)结晶析出后，获得3.8克所期望的产物，熔点＝143℃。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
在20℃下将2克氯甲酸苯酯逐滴添加至1.7克前一步骤中获得的化合物在20毫升吡啶中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌7小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于30毫升10％乙酸溶液中，以醚萃取，有机相用10％碳酸氢钠溶液及用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自庚烷结晶析出后，获得1.8克所期望的产物，熔点＝191℃。
制备1.14
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；
X＝-O-；
A)5-氯-3-羟基-3-(2-三氟-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将25克1-溴-2-三氟甲氧基苯在130毫升醚中的溶液，逐滴添加至2.8克镁在20毫升醚中的混合物中，一旦开始回流，即保持回流状态。待添加完成时，使混合物于回流下加热一小时。然后，在温度低于40℃下，加入7.5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在100毫升THF中的混合物，接着回流一小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/浓HCl混合物中，以EtOAc萃取，有机相用水和用1N NaOH溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自DCM/异醚混合物(20/80；体积/体积)结晶析出后，获得6.5克所期望的产物，熔点＝214℃。
B)5-氯-3-(2-三氟甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使2克前一步骤中获得的化合物、0.05克氯化锌及1.4克HMDS在100毫升乙腈中的混合物回流2小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得2.5克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以2.5克前一步骤中获得的化合物、0.3克60％在油中的氢化钠、50毫升THF及1.7克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始材料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得2.7克所期望的产物，熔点＝181℃。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-3-(2-三氟甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2.7克前一步骤中获得的化合物与1毫升浓HCl在50毫升丙酮中的混合物在温度低于40℃下搅拌1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得1.66克所期望的产物，熔点＝81℃。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-三氟甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
在室温下将1.15克氯甲酸苯酯添加至1.6克前一步骤中获得的化合物与0.8毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物中，该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得1.34克所期望的产物，熔点＝203-204℃。
制备1.15
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-O-；
A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将0.65克制备1.6步骤B中获得的化合物与0.05克氯化锌在10毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入2.1毫升HMDS，保持回流1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自庚烷结晶析出后，获得0.7克所期望的产物，熔点＝227℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以0.85克前一步骤中获得的化合物、0.06克60％在油中的氢化钠、20毫升THF及0.6克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得0.95克所期望的产物，熔点＝190-191℃。
C)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将0.5毫升12N HCl溶液添加至0.85克前一步骤中获得的化合物在20毫升丙酮中的溶液，该混合物于20℃下搅拌4小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于50毫升DCM中，并使溶剂再一次于真空下浓缩。自异醚结晶析出后，获得0.75克所期望的产物，熔点＝207-208℃。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将1克氯甲酸苯酯添加至0.7克前一步骤中获得的化合物在10毫升吡啶中的溶液中，该混合物于20℃下搅拌48小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相先后用1N HCl溶液、水、1N NaOH溶液及水洗涤，并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得0.75克所期望的产物，熔点＝196℃(分解)。
制备1.16
碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；
X＝-O-；
Figure C0281426200521
A)4-氯-3-甲氧基苯胺
使36克2-氯-5-硝基苯甲醚与雷尼镍在150毫升甲醇与200毫升THF中的混合物在帕尔装置中进行氢化反应4小时，反应温度为35℃，压力为1.3巴。在Celite_上滤出催化剂，使滤液在真空下浓缩。获得28克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
B)N-(4-氯-3-甲氧苯基)-D，L-2-氯苯乙醇酰胺
将28克前一步骤中获得的化合物与33.13克D，L-2-氯苯乙醇酸在128毫升1，2-二氯苯中的混合物在230℃下加热4小时，同时用Dean-Stark装置移除所形成的水。使反应混合物于真空下部份浓缩，放置以形成结晶。抽气滤出所形成的结晶产物，以异醚洗涤。获得40克所期望的产物。
C)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将40克前一步骤中获得的化合物，迅速添加至550克多磷酸中，然后将混合物在60℃下加热8小时，放置搅拌过夜，同时使温度回复至室温。将冰水添加至反应混合物中，抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗涤。将沉淀物溶于EtOAc中，并将研磨后所得的白色产物经抽气滤出，以异醚洗涤。获得17.2克所期望的产物，熔点＝243-247℃。
D)5-氯-3-(2-氯苯基)-3-羟基-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温及氩气氛下，将2.56克60％在油中的氢化钠添加至17.2克前一步骤中获得的化合物在220毫升THF中的溶液中。在气体不再释出后，加入6.85克二硫二甲烷，空气鼓泡进入反应混合物中，该混合物在室温下搅拌72小时。将水加入反应混合物中，在真空下蒸发THF，残留水相以EtOAc萃取，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所得的产物溶于DCM中，使溶剂部份浓缩，混合物放置以形成结晶，抽气滤出所形成的结晶产物。获得6克所期望的产物，熔点＝237-240℃。
E)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1克前一步骤中获得的化合物与0.07克氯化锌在10毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入3毫升HMDS，保持回流1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自庚烷结晶析出后，获得1.25克所期望的产物，熔点＝211-212℃。
F)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以1.2克前一步骤中获得的化合物、0.08克60％在油中的氢化钠、15毫升THF及0.8克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得1.6克所期望的产物，熔点＝217-219℃。
G)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.55克前一步骤中获得的化合物与2毫升12NHCl在30毫升丙酮中的混合物于20℃下搅拌4小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于丙酮中，再一次于真空下浓缩。将残留物溶于DCM中，真空浓缩。残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。获得1.3克所期望的产物，熔点＝233-235℃。
H)碳酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将1.3克前一步骤中获得的化合物在10毫升吡啶中的混合物冷却至10℃，加入0.8克氯甲酸苯酯，该混合物于20℃下搅拌20分钟。加入另外0.7克氯甲酸苯酯，将混合物于20℃下搅拌20小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用1N HCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。自戊烷/异醚混合物结晶析出后，获得0.7克所期望的产物，熔点＝162-163℃。
制备1.17
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；
X＝-O-；
A)5-氯-3-羟基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
由2.2克镁、18克1-溴-2，5-二甲氧基苯及50毫升醚配成2，5-二甲氧基苯基溴化镁溶液。在温度低于30℃下，将此溶液逐滴添加至5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF中的混合物中，接着回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1N HCl溶液中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自热异醚结晶析出后，获得7.1克所期望的产物。
B)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将4克前一步骤中获得的化合物与0.085克氯化锌在45毫升乙腈中的混合物加热至回流，加入2.8毫升HMDS，保持回流1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于水中，以醚萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得5克所期望的产物。
C)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以2克前一步骤中获得的化合物、0.135克60％在油中的氢化钠、40毫升THF及1.3克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得2.2克所期望的产物。
D)5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1克前一步骤中获得的化合物与0.5毫升12N HCl在20毫升丙酮中的混合物在室温下搅拌4小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于DCM中，再一次于真空下浓缩。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。获得0.84克所期望的产物。
E)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将0.8克前一步骤中获得的化合物与0.4毫升氯甲酸苯酯在5毫升吡啶中的混合物于室温下搅拌过夜。将水添加至反应混合物中，所得的混合物以DCM萃取，有机相用2N HCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自异醚结晶析出后，获得0.84克所期望的产物。
制备1.18
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-NH-；
Figure C0281426200561
A)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照WO95/18105制备7中所述的程序制成此化合物。
B)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
将1.64克前一步骤中获得的化合物在20毫升DMF中的溶液冷却至4℃，加入0.25克60％在油中的氢化钠，该混合物在4℃下搅拌30分钟。然后加入1.34克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物在室温下搅拌4小时。将50毫升水添加至反应混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(97/3；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得2克所期望的产物。
C)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将2克前一步骤中获得的化合物与10毫升吡啶在10毫升DCM中的溶液冷却至4℃，加入0.77毫升氯甲酸苯酯，该混合物在室温下搅拌1小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(96/4；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得2.6克所期望的产物，熔点＝191℃。
制备1.19
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-NH-；
A)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将9克制备1.1步骤A中获得的化合物与3.74毫升吡啶在100毫升DCM中的混合物冷却至0℃，在3分钟内逐滴加入至3.45毫升亚硫酰氯在3毫升DCM中的溶液中，该混合物搅拌30分钟。将水添加至反应混合物中，并在真空下蒸发DCM。抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗四次，再用冷异醚洗涤，干燥。获得8.8克所期望的产物。
B)5-氯-3-[[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-氨基]-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，异构体A与B
将7克前一步骤中获得的化合物与7.65克(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇在100毫升氯仿中的混合物于室温下搅拌2小时。然后加入2.9克DIPEA，该混合物在室温下搅拌48小时。抽气滤出所形成的沉淀物，收集异构体A。滤液用5％碳酸钾溶液洗涤，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；体积/体积)洗脱。分离出两种非对映异构体：
-极性较小的异构体A：(经沉淀与层析)获得4.55克；
α20 D＝+193°(c＝0.16；氯仿)
-极性较大的异构体B。
C)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，右旋异构体
将4.55克前一步骤中获得的化合物(异构体A)与5.5克四醋酸铅在75毫升DCM与35毫升甲醇中的混合物于室温下搅拌1小时30分钟。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中，以EtOAc萃取，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所获得的油溶于100毫升3N HCl溶液中，加入10毫升甲醇，该混合物在室温下搅拌2小时。使有机溶剂于真空下浓缩，水相用醚洗两次，加入氢氧化钾颗粒碱化，以EtOAc萃取，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自DCM/异醚/THF混合物结晶析出后，获得1.178克所期望的产物，熔点＝202℃。
α20 D＝+83.3°(c＝0.16；氯仿)
D)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，右旋异构体
将1.178克前一步骤中获得的化合物在10毫升DMF中的溶液冷却至0℃，在氩气氛下加入0.188克60％在油中的氢化钠，搅拌该混合物直到气体不再释出。然后加入1.02克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入5％碳酸钾溶液中，以EtOAc萃取，有机相先后用水、5％碳酸钾溶液与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；体积/体积)洗脱。自DCM/醚/异醚混合物结晶析出后，获得1.254克所期望的产物，熔点＝172-173℃。
α20 D＝+113°(c＝0.18；氯仿)
E)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
将1.1克前一步骤中获得的化合物在10毫升DCM中的溶液在冰浴中冷却，加入1.8毫升吡啶，接着逐滴加入0.37毫升氯甲酸苯酯，该混合物于冷条件下放置过夜。反应混合物用DCM稀释，有机相用水洗三次，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(98/2；体积/体积)洗脱。获得1.136克所期望的产物。
制备1.20
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；
X＝-NH-；
A)3，5-二氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将12克制备1.3步骤B中获得的化合物与8.35毫升吡啶在165毫升DCM中的混合物冷却至0℃，逐滴加入7.62毫升亚硫酰氯，该混合物搅拌15分钟。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱。获得15.22克所期望的产物。
B)5-氯-3-[[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-氨基)-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，异构体A与异构体B
将8.17克前一步骤中获得的化合物与3.66克(S)-(+)-α-苯基甘氨醇在265毫升氯仿中的混合物于室温下搅拌1小时，然后加入4.66毫升DIPEA，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在50℃下加热18小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用5％碳酸钾溶液和水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱，分离出下列物质：
-极性较小的异构体，异构体A：自异醚结晶析出后，获得4.98克，熔点＝212.7℃。
α20 D＝+212.4°(c＝0.2；氯仿)。
继续进行层析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；体积/体积)洗脱，分离出下列物质：
-极性较大的异构体，异构体B：自异醚结晶析出后，获得3.49克，熔点＝241.3℃。
α20 D＝-6.6°(c＝0.2；氯仿)。
C)3-氨基-5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，右旋异构体
将3.9克前一步骤中获得的化合物(异构体A)在75毫升DCM与37毫升甲醇中的溶液冷却至0℃，加入4.35克四醋酸铅，该混合物搅拌2小时。加入三滴5％碳酸氢钠溶液，使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所得的产物溶于120毫升浓HCl中，用醚洗涤，加入碳酸钾使水相碱化，以EtOAc萃取，放置以形成结晶。抽气滤出结晶，干燥。使过滤液体于真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(65/35；体积/体积)洗脱，自异醚结晶析出所得的产物。总共获得2.03克所期望的产物，熔点＝193℃。α20 D＝+44°(c＝0.18；氯仿)。
D)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，右旋异构体
按照制备1.19步骤D中所述的程序，以1.86克前一步骤中获得的化合物、0.282克60％在油中的氢化钠、20毫升DMF及1.395克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自己烷结晶析出后，获得2.68克所期望的产物。α20 D＝+79.5°(c＝0.2；氯仿)。
E)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
将2.68克前一步骤中获得的化合物与4.5毫升吡啶在25毫升DCM中的混合物冷却至0℃，在30秒内加入1.06克氯甲酸苯酯，该混合物于冷条件下放置18小时。使反应混合物直接在DCM/己烷混合物(80/20；体积/体积)制成的硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得2.88克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
制备1.21
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；
X＝-NH-；
Figure C0281426200601
A)3-氨基-5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，左旋异构体
将3.4克制备1.20步骤B中获得的化合物(异构体B)在65毫升DCM与32.4毫升甲醇中的溶液冷却至0℃，加入3.8克四醋酸铅，该混合物搅拌40分钟。加入三滴5％碳酸氢钠溶液，使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所得的产物溶于120毫升0.5N HCl中，用醚洗涤，加入碳酸钾使水相碱化，抽气滤出所形成的沉淀物。自异醚结晶析出后，获得1.9克所期望的产物，熔点192℃。
α20 D＝-42°(c＝0.2；氯仿)。
B)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，左旋异构体
按照制备1.19步骤D中所述的程序，以1.67克前一步骤中获得的化合物、0.253克60％在油中的氢化钠、20毫升DMF及1.249克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自己烷结晶析出后，获得2.453克所期望的产物。α20 D＝-79.8°(c＝0.2；氯仿)。
C)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
将2.103克前一步骤中获得的化合物与3.5毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物冷却至0℃，加入0.665毫升氯甲酸苯酯，该混合物于冷条件下放置36小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于5％碳酸钾溶液中，以EtOAc萃取，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/己烷混合物(80/20；体积/体积)洗脱。获得1.88克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
制备1.22
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3，
X＝-NH-；
Figure C0281426200611
A)3，5-二氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将3克制备1.17步骤A中获得的化合物与1.2毫升吡啶在50毫升DCM中的混合物冷却至温度低于20℃，加入0.8毫升亚硫酰氯，该混合物搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。获得1.9克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
B)3-氨基-5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.25克前一步骤中获得的化合物在7毫升THF中的混合物冷却至0℃，在6小时内氨气鼓泡4次，每次10分钟，该混合物在室温下搅拌24小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于DCM中，在真空下蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(60/40；体积/体积)洗脱。获得0.808克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
C)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.19步骤D中所述的程序，以0.749克前一步骤中获得的化合物、0.113克60％在油中的氢化钠、7毫升DMF及0.612克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.9克所期望的产物，熔点＝191℃。
D)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将0.52克前一步骤中获得的化合物与1毫升吡啶在5毫升DCM中的混合物冷却至0℃，加入0.16毫升氯甲酸苯酯，该混合物搅拌16小时。将水添加至反应混合物中，在真空下蒸发DCM，残留物以EtOAc萃取，有机相以5％碳酸钾溶液、水与饱和NaCl溶液洗涤，并以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。获得0.46克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
制备1.23
氨基甲酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；
X＝-NH-；
Figure C0281426200621
A)3-氨基-5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照WO95/18105实施例3中所述的程序制成此化合物。
B)氨基甲酸5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将3克前一步骤中获得的化合物在25毫升吡啶中的溶液冷却至0℃，逐滴加入1.25克氯甲酸苯酯在2毫升DCM中的溶液，该混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下过夜。使混合物再一次冷却至0℃，加入0.96克氯甲酸苯酯，再将混合物于冷条件下放置18小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于5％碳酸钾溶液中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥及在真空下蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得2.88克所期望的产物。
制备1.24
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-NH-；
A)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2.0克制备1.6步骤B中获得的化合物在45毫升DCM中的混合物冷却至0℃，加入0.77毫升吡啶，再加入1.17克亚硫酰氯，待温度回复至室温后，将混合物搅拌2小时。将水与DCM添加至反应混合物中，沉降分离两相后，有机相用水洗四次，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
B)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下在30分钟内使氨气鼓泡进入3.4克前一步骤中获得的化合物在25毫升DCM中的混合物中，所得的混合物搅拌18小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得2克所期望的产物。
C)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.18步骤B中所述的程序，以2克前一步骤中获得的化合物、0.29克60％在油中的氢化钠、15毫升DMF及1.54克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。获得3.2克所期望的产物。
D)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将3.2克前一步骤中获得的化合物与10毫升吡啶在30毫升DCM中的溶液冷却至4℃，逐滴加入1.2毫升氯甲酸苯酯，该混合物在室温下搅拌2小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相先后用5％硫酸氢钾溶液、5％碳酸钠溶液、水与饱和NaCl溶液洗涤，以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得2.3克所期望的产物。
制备1.25
氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；
X＝-NH-；
A)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
a)4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酸叔丁酯
按照制备1.6步骤Ba)中所述的程序，以4-氯-3-三氟甲基苯胺与二碳酸二叔丁酯在二恶烷中为起始材料制成此化合物。获得所期望的油状产物，其会凝固，熔点＝90℃。
b)将4克4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在30毫升醚中的溶液冷却至-70℃，在氩气氛下，逐滴加入22毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，该混合物搅拌1小时，同时使温度上升至-10℃，在-10℃下搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却至-70℃，逐滴加入3.05克制备1.6步骤A中获得的化合物在15毫升THF中的溶液，混合物搅拌1小时，同时使温度上升至-30℃，然后再搅拌16小时，同时使温度回复至室温。将饱和氯化铵溶液添加至反应混合物中，蒸发掉醚与THF，所形成的水相以EtOAc萃取，有机用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱。自异醚/己烷混合物结晶析出后，获得1.48克所期望的产物，熔点＝230-231℃。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.3克步骤A中获得的化合物在8毫升DCM中的悬浮液冷却至0℃，加入0.43毫升吡啶，再加入0.4毫升亚硫酰氯，该混合物搅拌15分钟。反应混合物用水洗三次，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得1.2克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
C)5-氯-3-[[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，异构体A与异构体B
将1.29克前一步骤中获得的化合物与0.47克(S)-(+)-α-苯基-甘氨醇在35毫升氯仿中的混合物于室温下搅拌4小时。然后加入0.6毫升DIPEA，将溶剂浓缩一半，该混合物在室温下搅拌22小时。使反应混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(85/15；体积/体积)洗脱。分离出一种非对映异构体：
-极性较小的异构体A：自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.712克，熔点＝205℃。
α20 D＝+164°(c＝0.16；氯仿)。
继续层析，以DCM/EtOAc混合物(70/30；体积/体积)洗脱，分离出另一种非对映异构体：
-极性较大的异构体B：获得0.45克，熔点＝242℃。
α20 D＝-55°(c＝0.15；氯仿)。
D)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，单一异构体
将0.7克前一步骤中获得的化合物(异构体A)在15毫升DCM与7毫升甲醇中的溶液冷却至0℃，加入0.907克四醋酸铅，该混合物搅拌40分钟。加入数滴5％碳酸氢钠溶液，使混合物在真空下浓缩。将残留物溶于水中，以EtOAc萃取3次，有机相用水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将所得的产物溶于30毫升水中，逐滴加入30毫升5N HCl溶液，再加入THF，直到溶解完成，将混合物搅拌1小时。反应混合物用50毫升水稀释，用150毫升醚洗涤水相，加入碳酸钾，然后加入浓NaOH溶液使其碱化至pH12，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(92/8；体积/体积)洗脱。获得0.19克所期望的产物。
E)3-氨基-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，单一异构体
按照制备1.18步骤B中所述的程序，以0.19克前一步骤中获得的化合物、0.023克60％在油中的氢化钠、2毫升DMF及0.138克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。获得0.22克所期望的产物。
F)氨基甲酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯，单一异构体
按照制备1.18步骤C中所述的程序，以0.215克前一步骤中获得的化合物、0.31毫升吡啶、5毫升DCM及0.079克氯甲酸苯酯为原料制成此化合物。获得0.208克所期望的产物。
制备1.26
氨基甲酸6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；
X＝-NH-；
A)N-(3-氯-4-甲基苯基)-DL-2-氯-苯乙醇酰胺
使52.72克DL-2-氯苯乙醇酸与40克3-氯-4-甲基苯胺在400毫升1，2-二氯苯中的混合物回流6小时，同时用Dean-Stark装置移除所形成的水。冷却至室温后，将混合物放置以形成结晶，抽气滤出所形成的沉淀物。自DCM/异醚混合物再结晶析出后，获得所期望的产物，熔点＝164℃。
B)6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将102毫升浓(95％)硫酸冷却至5℃，逐滴加入23毫升发烟硫酸(30％发烟硫酸)。然后在温度低于5℃下，分批加入25克前一步骤中获得的化合物，该混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗至pH 7。将沉淀物溶于EtOAc中，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，使溶剂在真空下部份蒸发，抽气滤出所形成的沉淀物。获得所期望的产物，熔点＝186℃。
C)3-溴-6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下将2.6毫升溴在10毫升DCM中的溶液慢慢添加至16.36克前一步骤中获得的化合物在200毫升DCM中的悬浮液中。进一步加入0.26毫升溴在5毫升DCM中的溶液，然后使反应混合物于真空下浓缩。将残留物DCM溶解两次，每次于真空下蒸发溶剂。将残留物溶于EtOAc中，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。获得所期望的产物。
D)3-氨基-6-氯-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将30毫升浓氨水溶液添加至4.25克前一步骤中获得的化合物在30毫升THF中的溶液中，该混合物在室温下搅拌24小时。加入另外10毫升浓氨水溶液，混合物于室温下搅拌过夜。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以DCM萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自DCM结晶析出后，获得3.02克所期望的产物，熔点＝233℃。
E)3-氨基-6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.18步骤B中所述的程序，以0.54克前一步骤中获得的化合物、0.077克60％在油中的氢化钠、5毫升DMF及0.435克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.592克所期望的产物。
F)氨基甲酸6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
按照制备1.18步骤C中所述的程序，以0.592克前一步骤中获得的化合物、1毫升吡啶、6毫升DCM及0.19毫升氯甲酸苯酯为起始原料制成此化合物。获得0.690克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
制备1.27
2-[[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸II：R1＝Cl；R2＝hR3＝-OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-[[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸甲酯
将0.29克60％在油中的氢化钠添加至1.05克乙醇酸甲酯在20毫升THF中的溶液中，该混合物在室温下搅拌10分钟。然后，逐滴加入1.88克制备1.20步骤A中获得的化合物溶液，将混合物在室温下搅拌10分钟。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水和1N HCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.8克所期望的产物，熔点＝210-213℃。
B)2-[[5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氧基]醋酸
在20℃下将0.24克NaOH颗粒在5毫升水中的溶液添加至0.8克前一步骤中获得的化合物在40毫升甲醇中的溶液中，该混合物在室温下搅拌15小时。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于25毫升水中，逐滴加入1毫升12NHCl使其酸化，抽气滤出所形成的沉淀物。获得0.8克所期望的产物，熔点＝225-228℃。
制备1.28
2-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝-OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-；Y＝OH；
A)2-[[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨]-醋酸叔丁酯
用冰浴冷却2.4克甘氨酸叔丁酯盐酸盐在50毫升氯仿与50毫升THF中的溶液，加入2.3克三乙胺，再加入3.5克制备1.19步骤A中获得的化合物，该混合物于室温下搅拌过夜。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于水中，以DCM萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。获得2.2克所期望的产物。
B)2-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸叔丁酯
将0.225克60％在油中的氢化钠添加至2.1克前一步骤中获得的化合物在10毫升DMF中的混合物中，该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入1.2克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。自异醚结晶析出后，获得2.5克所期望的产物。
C)2-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]醋酸
将2.5克前一步骤中获得的化合物与10毫升TFA的混合物搅拌3小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于己烷中，抽气滤出所形成的沉淀物。获得2克所期望的产物。
制备1.29
3-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]-丙酸
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝-OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-CH2-；Y＝OH；
A)3-[[5-氯-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]-丙酸叔丁酯
将2.15克三乙胺添加至3克制备1.19步骤A中获得的化合物与2.1克β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐在50毫升DCM与50毫升THF中的混合物中，该混合物在室温下搅拌18小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(80/20；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得3.2克所期望的产物，熔点＝170℃。
B)3-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基-苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]丙酸叔丁酯
按照制备1.28步骤B中所述的程序，以2.16克前一步骤中获得的化合物、0.225克60％在油中的氢化钠、15毫升DMF及1.21克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自庚烷/EtOAc混合物结晶析出后，获得2.4克所期望的产物，熔点＝175℃。
C)3-[[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]氨基]丙酸
将2.4克前一步骤中获得的化合物与15毫升TFA在5毫升DCM中的混合物搅拌18小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于醚中，抽气滤出所形成的沉淀物。获得2.2克所期望的产物，熔点＞250℃。
制备1.30
2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋异构体
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝-F；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使2.6克制备1.12步骤C获得的化合物、1.84克溴醋酸乙酯、1.66克碘化钾及2克碳酸钾在10毫升丙酮中的混合物回流20小时。滤掉无机酸盐，滤液在真空下浓缩。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc洗脱。自异醚沉淀后，获得2.1克所期望的产物。
B)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将2克前一步骤中获得的化合物与2毫升30％NaOH溶液在1毫升水与50毫升乙醇中的混合物于室温下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于40毫升水中，加入浓HCl酸化至pH1，抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗涤。获得1.9克所期望的产物。
C)2-[5-氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸，右旋异构体
将0.97克前一步骤中获得的化合物与0.89克(+)-弱金鸡纳碱(α20 D＝+225℃；c＝0.5；乙醇)在31.5毫升甲醇中的混合物加热至40℃，再加热至回流。在加热条件下抽气滤出所形成的沉淀物，并以热甲醇和以醚洗涤，得到0.485克(+)-弱金鸡纳碱盐。将所得的0.485克盐溶于水/EtOAc混合物中，加入3NHCl酸化至pH0，搅拌，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得0.22克所期望的产物，为右旋异构体形式。
α20 D＝+61.3°(c＝0.15；氯仿)。
制备1.31
2-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝F；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH，W＝H
A)N-(3，4-二氯苯基)-DL-2-氟基苯乙醇酰胺
使7.5克制备1.12步骤A中获得的化合物与7.5克3，4-二氯苯胺在40毫升1，2-二氯苯中的混合物回流3小时，同时借助于Dean-Stark装置移除所形成的水。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于异醚中，抽气滤出所形成的沉淀物。获得9克所期望的产物。
B)5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下将8.9克前一步骤中获得的化合物添加至36毫升浓(95％)硫酸与9毫升发烟硫酸(30％发烟硫酸)的混合物中，该混合物搅拌8小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗涤。使沉淀物于硅胶上层析，先以DCM，再以异醚洗脱。分离出两种异构体：
-获得3.7克步骤B的化合物，极性较小，熔点＝204-205℃；
-获得1.5克4，5-二氯-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，极性较大，熔点＝244-247℃。
B)2-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯
使3克前一步骤中获得的化合物、1.7克溴醋酸乙酯、1.8克碘化钾及1.4克碳酸钾在20毫升丙酮中的混合物回流10小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以异醚洗脱。先在戊烷中，再在异醚中研磨后，获得2.1克所期望的产物，熔点＝152-158℃。
C)2-[5，6-二氯-3-(2-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将2克前一步骤中获得的化合物与3毫升30％NaOH溶液在5毫升水与40毫升乙醇中的混合物于室温下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，水相用醚洗涤，加入浓HCl酸化至pH 1，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在异醚中研磨后，获得1.5克所期望的产物，熔点＝245℃。
制备1.32
2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)2-(2，3-二甲氧基苯基)-2-酮基醋酸乙酯
将27.6克1，2-二甲氧基苯在160毫升醚中的混合物冷却至-40℃，逐滴加入250毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，该混合物搅拌24小时，同时使温度回复至室温。将反应混合物冷却至-20℃，迅速加入136毫升草酸二乙酯，搅拌混合物，同时使温度回复至室温。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，沉降分离两相，水相以醚萃取，合并的有机相用水洗涤两次，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在真空下通过蒸馏移除过量草酸二乙酯(沸点＝90℃，在2400Pa下)。使所形成的粗产物于硅胶上层析，以庚烷/异醚混合物(90/10；体积/体积)洗脱。获得25克所期望的产物，无需进一步纯化可用于下一步骤中。
B)5-氯-3-羟基-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
a)4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯
将12.7克4-氯苯胺与22克二碳酸二叔丁酯在60毫升二氧恶烷中的混合物于室温下搅拌24小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于戊烷中，抽气滤出所形成的沉淀物，干燥。获得22.5克所期望的产物。
b)将11.4克4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯在100毫升醚中的混合物冷却至-40℃，在干燥氮气氛下，逐滴加入80毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，该混合物于-20℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至-40℃，1小时内加入14克步骤A中获得的化合物在50毫升THF中的溶液，该混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，抽气滤出所形成的沉淀物，干燥。获得10.2克所期望的产物，无需进一步纯化可用于下一步骤中。
C)5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使8.5克前一步骤中获得的化合物、40毫升TFA及11.5毫升三乙基硅烷的混合物回流5小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，以EtOAc萃取，抽气滤出所形成的沉淀物，用EtOAc和异醚洗涤，得到5.1克所期望的产物。沉降分离滤液，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自EtOAc结晶析出后，获得另外1.4克所期望的产物，熔点＝193℃。
D)2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸乙酯将6.2克前一步骤中获得的化合物、3.6克溴醋酸乙酯、3.5克碘化钾及6.2克碳酸钾在20毫升DMF中的混合物于60℃下加热8小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(99/1；体积/体积)洗脱。获得3克所期望的产物，熔点＝155℃。
E)2-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
将3克前一步骤中获得的化合物与0.5克NaOH颗粒在40毫升水与10毫升二恶烷中的混合物于室温下搅拌24小时。加入150毫升水，水相用EtOAc洗涤，加入浓HCl酸化至pH 1，抽气滤出所形成的沉淀物，用水洗涤，干燥。获得2.5克所期望的产物，熔点＝235℃。
制备1.33
2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；Y＝OH；W＝H
A)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-羟基-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.7步骤C中所述的程序，以制备1.2步骤A中获得的化合物与制备1.7步骤B中获得的化合物为起始原料制成此化合物。获得1.05克所期望的产物，熔点＝253℃。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使1.05克前一步骤中获得的化合物、5.5毫升TFA及2.2毫升三乙基硅烷的混合物回流5小时。使混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以DCM/甲醇混合物(99.5/0.5；体积/体积)洗脱。获得0.5克所期望的产物，熔点＝228℃。
C)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-醋酸乙酯
按照制备1.1步骤C中所述的程序，以0.5克前一步骤中获得的化合物、0.29克溴醋酸乙酯、0.29克碘化钾及0.46克碳酸钾在5毫升丙酮为起始原料制成此化合物。获得0.25克所期望的产物。
D)2-[5-氯-3-(2-乙氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]醋酸
按照制备1.2步骤E中所述的程序，以0.25克前一步骤中获得的化合物、0.3毫升30％NaOH溶液在2.8毫升水与7毫升THF为起始原料制成此化合物。获得0.2克所期望的产物。
制备1.34
碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；
X＝-NH-CH2-；
A)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-[(三甲基-硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤A)中所述的程序，以2克制备1.2步骤B中的化合物、0.1克氯化锌、6.6毫升HMDS及30毫升乙腈为起始原料制成此化合物。在庚烷中研磨后，获得1.5克所期望的产物。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-3-[(三甲基硅烷基)氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照制备1.8步骤B中所述的程序，以1.45克前一步骤中获得的化合物、20毫升THF、0.05克60％在油中的氢化钠及1克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。在异醚中研磨后，获得1.6克所期望的产物。
C)5-氯-1[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.55克前一步骤中获得的化合物与3毫升12N HCl在100毫升丙酮中的混合物于室温下搅拌3小时。使混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，以DCM洗脱。在异醚中研磨后，获得1.4克所期望的产物。
D)碳酸5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基苯酯
将1.35克前一步骤中获得的化合物在20毫升吡啶中的混合物冷却至10℃，加入2克氯甲酸苯酯，该混合物搅拌20小时，同时使温度回复至室温。使所得的混合物于真空下浓缩，将残留物溶于1NHCl溶液中，以异醚萃取，抽气滤出所形成的沉淀物，用异醚洗涤。获得1.8克所期望的产物，熔点＝210-211℃(分解)。
式(III)化合物的制备
制备2.1
1-(2-吡嗪基)哌嗪
(III)：n＝1；
Figure C0281426200751
使3克哌嗪、1.04毫升2-氯吡嗪及1.85克碳酸钾在100毫升乙醇中的混合物回流48小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，加入10％NaOH碱化至pH 10，以氯仿萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。自己烷结晶析出后，获得1.8克所期望的产物。
制备2.2
1-(3-吡啶基)哌嗪
(III)：n＝1；
Figure C0281426200752
按照Tetrahedron Letters，1998，39，617-620中所述的程序制成此化合物。
制备2.3
1-(2-吡啶基)高哌嗪
(III)：n＝2；
Figure C0281426200753
将2-溴吡啶与12克高哌嗪的混合物于100℃下加热6小时。将50毫升水添加至反应混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得1.28克所期望的产物。
制备2.4
1-(4-吡啶基)高哌嗪
(III)：n＝2；
Figure C0281426200754
将2克4-溴吡啶与10克高哌嗪的混合物于100℃下加热4小时。将100毫升水添加至反应混合物中，加入10％NaOH溶液使所得的混合物碱化至pH10，以100毫升氯仿萃取三次，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得0.9克所期望的产物。
制备2.5
1-(3-哒嗪基)哌嗪三盐酸盐
(III)，3HCl：n＝1；
Figure C0281426200761
A)4-(6-氯-3-哒嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯
使13.52克1-哌嗪羧酸叔丁酯、10.81克3，6-二氯哒嗪及20毫升三乙胺在100毫升正丁醇中的混合物回流5小时。使混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱。获得14克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
B)4-(3-哒嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯
使10.5克前一步骤中获得的化合物与2.5克10％钯/炭在30毫升DMF与250毫升乙醇中的混合物在室温及大气压力下进行加氢反应过夜。滤出催化剂，滤液在真空下浓缩。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物，从(97/3至90/10；体积/体积)洗脱。获得9.1克所期望的产物，无需进一步纯化即可使用。
C)1-(3-哒嗪基)哌嗪三盐酸盐
将3.8克前一步骤中获得的化合物、50毫升2N HCl溶液在醚与20毫升甲醇中的混合物于室温下搅拌过夜。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于醚中，抽气滤出所形成的沉淀物。获得3克所期望的产物。
制备2.6
1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪二盐酸盐
(III)，2HCl：n＝1；
A)4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯
使5克1-哌嗪羧酸叔丁酯、4.4克2-溴-1，3-噻唑及7.4克碳酸钾在50毫升乙醇中的混合物回流4天。将水添加至反应混合物中，在真空下蒸发乙醇，所得的水相以EtOAc萃取，有机用饱和碳酸钾溶液与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(98/2；体积/体积)洗脱。从冷DCM/己烷混合物沉淀及抽气过滤后，获得5克所期望的产物，熔点＝114-116℃。
B)1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪二盐酸盐
取2.8克前一步骤中获得的化合物与50毫升2N HCl溶液在醚中的溶液混合，该混合物预先加入少量的DCM、再加入甲醇，直到反应混合物已溶解为止，将其在室温下搅拌7小时。使所得的混合物于真空下浓缩，获得2.35克所期望的产物。
实施例1
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在20℃下将1.7克BOP、2.5毫升DIPEA、和0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪添加至1.1克制备1.1中获得的化合物在20毫升DCM中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌2小时。然后加入30毫升2N NaOH，将混合物搅拌15分钟。反应混合物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残留物在异醚中研磨，抽气滤出所形成的沉淀物。使沉淀物于硅胶上层析，先以DCM，再以丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得1.4克所期望的产物，熔点＝111℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在20℃下将0.08克60％在油中的氢化钠添加至0.7克前一步骤中获得的化合物在15毫升THF中的混合物中，该混合物搅拌20分钟。然后，加入0.44克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物搅拌1小时30分钟。使反应混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先后以DCM、EtOAc和丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.7克所期望的产物，熔点＝136-141℃(分解)。
实施例2
5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将1.1克制备1.2中获得的化合物、1.52克BOP、2毫升DIPEA及0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪在20毫升DCM中的混合物于室温下搅拌24小时。抽气滤出所形成的结晶产物，干燥，得到0.81克所期望的产物。滤液以浓HCl溶液萃取，沉降分离两相，将冰添加至酸性相中，加入10N NaOH使酸性相碱化，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。再获得0.09克所期望的产物，熔点＝185℃。
B)5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将0.085克60％在油中的氢化钠添加至0.9克前一步骤中获得的化合物在20毫升THF/DMF混合物(90/10；体积/体积)的混合物中，该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入0.45克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(96/4；体积/体积)洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.42克所期望的产物，熔点＝225℃。
实施例3
5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，左旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(OCH3)2；R4＝H；X＝-CH2-；n＝1；
Figure C0281426200782
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，右旋异构体
将0.43克制备1.3中获得的化合物、0.6克BOP、0.75克DIPEA及0.2克1-(4-吡啶基)哌嗪在15毫升DCM中的混合物于20℃下搅拌2小时。然后，加入25毫升2N NaOH，该混合物于20℃下搅拌20分钟。反应混合物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以丙酮洗脱。获得0.33克所期望的产物。
α20 D＝+37°(c＝0.25；氯仿)
B)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，左旋异构体
将0.025克60％在油中的氢化钠添加至0.3克前一步骤中获得的化合物在10毫升THF中的混合物中，该混合物于20℃下搅拌15分钟。然后加入0.19克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物于20℃下搅拌2小时。使反应混合物在真空下浓缩，将残留物溶于水中，以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以丙酮洗脱。获得0.1克所期望的产物。
α20 D＝-21.3°(c＝0.1；DCM)
1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：0.6：d：3H；1.2：d：3H；3.0至4.0：m+2s：16H；4.6：mt：1H；6.4至7.2：mt：9H；7.4：bd：1H；7.7：dd：2H；8.1：d：2H。
实施例4
3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝CH3；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H； X＝-CH2-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)3-(2-氯苯基)-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使0.26克制备1.4中获得的化合物与0.2毫升亚硫酰氯在10毫升甲苯中的混合物回流2小时，然后使反应混合物于真空下浓缩。将所得的氯化酰溶于10毫升DCM中，将此溶液添加至0.3克1-(2-吡啶基)哌嗪在20毫升DCM中的混合物中，该混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(98/2；体积/体积)洗脱。获得0.32克所期望的产物。
B)3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下将0.0335克60％在油中的氢化钠添加至0.3克前一步骤中获得的化合物在10毫升THF中的混合物中，该混合物搅拌30分钟。然后加入0.2克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，将混合物在室温下搅拌1小时。将50毫升水添加至反应混合物中，所得的混合物以EtOAc萃取，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(98/2；体积/体积)洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.32克所期望的产物，熔点＝239℃。
实施例5
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-；n＝1；
Figure C0281426200801
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.5克制备1.8中获得的化合物与0.3克1-(2-吡啶基)哌嗪在10毫升DCM中的混合物于20℃下搅拌20小时。使反应混合物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.2克所期望的产物，熔点＝210-215℃。
实施例6
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-O-；n＝1；
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.32克制备1.8中获得的化合物与0.32克1-(4-吡啶基)-哌嗪在15毫升DCM中的混合物于20℃下搅拌20小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用2N NaOH溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc，最后以丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.25克所期望的产物，熔点＝194-198℃。
实施例7
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-；n＝1；
Figure C0281426200812
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.66克制备1.9中获得的化合物与0.45克1-(4-吡啶基)-哌嗪在20毫升DCM中的混合物于室温下搅拌24小时。反应混合物用水洗涤，有机相以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(99/1；体积/体积)洗脱。自EtOAc结晶析出后，获得0.41克所期望的产物，熔点＝253℃。
实施例8
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯1，5-反丁烯二酸盐
(I)：1.5C2H2O4：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
使0.3克实施例7中获得的化合物与0.056克反丁烯二酸在15毫升乙腈中的混合物回流3小时。在加热条件下通过抽气滤出所形成的沉淀物，用醚洗涤，干燥。获得0.24克所期望的产物，熔点＝235℃。
实施例9
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-2H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，左旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-，n＝1；
Figure C0281426200821
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-3-[[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]-氧基]-1-二氢吲哚羧酸苯酯
将6克制备1.10中获得的化合物与1.8克1-(4-吡啶基)哌嗪在60毫升DCM中的混合物于室温下搅拌24小时。使溶剂于真空下部份浓缩，所形成的溶液直接在硅胶上层析，以EtOAc/甲醇混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得4.0克所期望的产物。
B)5-氯-1-[[[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基]羰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，极性较小的异构体与极性较大的异构体
将3.8克前一步骤中获得的化合物与2.16克L-亮氨醇在50毫升氯仿中的混合物搅拌48小时。该混合物在真空下浓缩，将残留物溶于DCM中，使所得的悬浮液于氧化铝上层析，以DCM/甲醇混合物(99/1；体积/体积)洗脱。使产物于硅胶上再层析，以DCM/甲醇混合物(98.5/1.5；体积/体积)洗脱。分离出非对映异构体：
-得到0.53克极性较小的异构体。
α25 D＝-19.3°(c＝0.34；氯仿)
-得到0.548克极性较大的异构体，其自DCM/异醚混合物结晶析出，熔点＝199-202℃。
α25 D＝-8.8°(c＝0.11；氯仿)
C)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，左旋异构体
将0.5克前一步骤中获得的化合物(极性较大的异构体)与0.042克甲醇钠在5毫升甲醇与5毫升THF中的混合物于室温下搅拌18小时。将水添加至反应混合物中，使溶剂于真空下浓缩，所得的水相以DCM萃取4次，萃取液以硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(92/8；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.225克所期望的产物，熔点＝195-205℃。
α25 D＝-18.8°(c＝0.266；氯仿)。
D)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，左旋异构体
在氩气氛下，将0.02克60％在油中的氢化钠添加至0.213克前一步骤中获得的化合物在3毫升DMF中的混合物中，在气体不再释出后，再加入0.119克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入5％碳酸钾溶液中，有机相以EtOAc萃取，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(从95/5至93/7；体积/体积)洗脱。自DCM/己烷/异醚混合物结晶析出后，获得0.161克所期望的产物，熔点＝160-164℃。
α20 D＝-71.8°(c＝0.18；氯仿)
实施例10
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，右旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H； X＝-O-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，右旋异构体
按照实施例9步骤C中所述的程序，以0.529克实施例9步骤B中获得的化合物(极性较小的异构体)与0.043克甲醇钠在5毫升甲醇与5毫升THF中为起始原料制成此化合物。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.198克所期望的产物，熔点＝196-198℃。
α25 D＝+20.7°(c＝0.32；氯仿)。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐，右旋异构体
按照实施例9步骤D中所述的程序，以0.328克前一步骤中获得的化合物、0.03克60％在油中的氢化钠、4毫升DMF及0.18克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物，熔点＝161-167℃。
α20 D＝+72.5°(c＝0.14；氯仿)。
实施例11
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-O-；n＝1；
Figure C0281426200841
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.4克制备1.17中获得的化合物与0.4克1-(2-吡啶基)-哌嗪在5毫升DCM中的混合物于20℃下搅拌72小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于30毫升水中，抽气滤出所形成的沉淀物。自甲醇结晶析出后，获得0.4克所期望的产物，熔点＝254℃。
实施例12
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-O-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.4克制备1.17中获得的化合物与0.4克1-(4-吡啶基)-哌嗪在5毫升DCM中的混合物于20℃下搅拌72小时。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于20毫升水中，抽气滤出所形成的沉淀物。将沉淀物溶于丙酮中，并于真空下浓缩溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以EtOAc及最后以丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.4克所期望的产物，熔点＝247-249℃。
实施例13
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，0.25H2O
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
使0.5克制备1.18中获得的化合物与0.268克1-(4-吡啶基)-哌嗪在5毫升氯仿中的混合物回流4小时。使混合物在真空下浓缩，残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以降至(85/15；体积/体积)的DCM/EtOAc混合物的梯度液洗脱。自DCM/异醚/己烷混合物结晶析出后，获得0.281克所期望的产物。
实施例14
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，0.75H2O，左旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将1.136克制备1.19中获得的化合物与0.608克1-(4-吡啶基)哌嗪在10毫升氯仿中的混合物于室温下搅拌48小时，然后回流1小时。待冷却至室温后，使反应混合物直接在硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(从95/5至92/8；体积/体积)洗脱。使所得的产物自DCM/己烷/异醚混合物结晶，然后将所得的产物溶于最少量的甲醇中，加入异醚使其沉淀。获得0.65克所期望的产物。
α20 D＝-43°(c＝0.16；氯仿)。
实施例15
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝2；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.4克制备1.18中获得的化合物与1.3克制备2.3中获得的化合物在20毫升DCM中的混合物于室温下搅拌18小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(94/6；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.22克所期望的产物，熔点＝152℃。
实施例16
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺，0.8H2O
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝2；
Figure C0281426200861
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
使0.5克制备1.18中获得的化合物与0.375克制备2.4中获得的化合物在20毫升DCM中的混合物回流18小时。使混合物在真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相先后用5％碳酸钠溶液、水与饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(94/6；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.386克所期望的产物，熔点＝168℃。
实施例17
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，右旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
使0.639克制备1.20中获得的化合物与0.325克制备2.2中获得的化合物在10毫升氯仿与5毫升THF中的混合物回流36小时。使反应混合物直接在硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(96/4；体积/体积)洗脱。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.215克所期望的产物，熔点＝148℃。
α20 D＝+25.6°(c＝0.15；氯仿)。
1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.0：d：3H；1.2：d：3H；3.0：mt：4H；3.4：mt：4H；3.5：s：3H；3.9：s：3H；4.7：mt：1H；6.6：mt：2H；6.9：t：1H；7.1：d：1H；7.2至7.4：m：6H；7.6：s：1H；7.8：dd：1H；7.9：d：1H；8.0：d：1H；8.3：bs：1H。
实施例18
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，左旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；
Figure C0281426200871
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
按照实施例17中所述的程序，以0.5克制备1.21中获得的化合物与0.26克制备2.2中获得的化合物在10毫升氯仿与5毫升THF中为起始原料制成此化合物。
α20 D＝-33°(c＝0.15；氯仿)。
实施例19
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，右旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
使0.5克制备1.21中获得的化合物与0.26克1-(4-吡啶基)哌嗪在5毫升氯仿中的混合物回流18小时。使反应混合物直接在硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(从95/5至92/8；体积/体积)洗脱。所得的产物通过冷蒸发DCM/己烷/异醚混合物而结晶析出。获得0.46克所期望的产物。
α20 D＝+7.9°(c＝0.175；氯仿)。
实施例20
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，左旋异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；
Figure C0281426200873
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.9克制备1.20中获得的化合物与0.463克1-(4-吡啶基)-哌嗪在10毫升氯仿中的混合物于室温下搅拌48小时。使反应混合物直接在硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(95/5；体积/体积)洗脱。所期望的产物通过冷蒸发DCM/己烷/异醚混合物而结晶析出。获得0.789克所期望的产物。
α20 D＝-10.3°(c＝0.17；氯仿)。
1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.0：d：6H；3.2至3.7：m+s：11H；3.8：s：3H；4.6：mt：1H；6.6：s+mt：2H；6.8：t：1H；6.9：d：1H；7.2：d：2H；7.3：mt：4H；7.6：s：1H；7.7：d：1H；7.8：d：1H；8.2：d：2H。
实施例21
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝5-OCH3；X＝-NH-；n＝1；
Figure C0281426200881
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
按照实施例13中所述的程序，以0.46克制备1.22中获得的化合物与0.21毫升1-(2-吡啶基)哌嗪在5毫升氯仿中为起始原料制成此化合物。自DCM/异醚/己烷混合物结晶析出后，获得0.382克所期望的产物。
1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：3.4至3.8：m+3s：17H；4.0：s：3H；6.8：mt：2H；7.0：mt：4H；7.4：mt：3H；7.8：d：1H；7.9：d：1H；8.2：mt：2H。
实施例22
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺，单一对映异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；
Figure C0281426200882
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
按照实施例15中所述的程序，以0.203克制备1.25中获得的化合物与0.098克1-(4-吡啶基)哌嗪在3毫升氯仿与3毫升THF中为起始原料制成此化合物。自DCM/异醚混合物结晶析出后，获得0.098克所期望的产物，熔点＝174℃。
实施例23
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-O-CH2-；n＝1；
Figure C0281426200891
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
A)5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在20℃下将1.2克BOP、2毫升DIPEA和0.48克1-(4-吡啶基)哌嗪添加至1克制备1.27中获得的化合物在20毫升DCM中的混合物中，该混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入20毫升2N NaOH，混合物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先后以DCM、EtOAc和丙酮洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.55克所期望的产物，熔点＝115-120℃。
B)5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照实施例1步骤B中所述的程序，以0.5克前一步骤中获得的化合物、0.04克60％在油中的氢化钠、10毫升THF及0.3克2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料制成此化合物。自异醚结晶析出后，获得0.55克所期望的产物，熔点＝201-203℃。
实施例24
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[[2-氧代-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-；n＝1；
Figure C0281426200892
R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.329克PyBOP添加至0.33克制备1.28中获得的化合物、0.11克1-(2-吡啶基)哌嗪及0.121克三乙胺在5毫升DCM中的溶液中，该混合物在室温下搅拌3小时。使所得的混合物于真空下浓缩，残留物以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.29克所期望的产物，熔点＝155℃。
实施例25
5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；X＝-NH-CH2-CH2-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.37克PyBOP添加至0.4克制备1.29中获得的化合物、0.127克1-(2-吡啶基)哌嗪及0.143克三乙胺在10毫升DCM中的溶液中，该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，以DCM/EtOAc混合物(90/10；体积/体积)洗脱。自异醚结晶析出后，获得0.36克所期望的产物，熔点＝214℃。1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：2.0至2.5：2mt：4H；3.1至3.6：m+s：11H；3.7：s：3H；3.9：s：3H；6.6至7.0：m：6H；7.1：t：1H；7.3：t：1H；7.5：dd：1H；7.6：mt：1H；7.7至8.0：mt：4H；8.2：dd：1H。
实施例26
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(3-哒嗪基)哌嗪-1-羧酰胺，单一对映异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
将0.07克制备1.20中获得的化合物溶液添加至0.054克1-(3-哒嗪基)哌嗪在2毫升氯仿中的溶液中，然后，将混合物在60℃下加热24小时。使反应混合物直接在硅胶上层析，以DCM/甲醇混合物(95/5；体积/体积)洗脱。获得所期望的产物。HPLC纯度：100％。
实施例27
N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-羧酰胺，单一对映异构体
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH(CH3)2；R4＝H；X＝-NH-；n＝1；R6＝2-OCH3；R7＝OCH3
按照实施例26中所述的程序，以0.054克1-(2-嘧啶基)哌嗪在2毫升氯仿中与0.07克制备1.20中获得的化合物为起始原料制成此化合物。获得所期望的产物。HPLC纯度：99％。
按照上述实施例中所述的程序，以式中W＝H的式(II)化合物和式(V)化合物为起始原料，可制成列于下表I中的式(IV)化合物：
表I
Figure C0281426200921
(a)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.1的化合物与制备2.1的化合物为起始原料制成的化合物。
(b)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.5的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(c)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.5的化合物与制备2.2的化合物为起始原料制成的化合物。
(d)按照实施例3步骤A中所述的程序，以制备1.6的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(e)按照实施例3步骤A中所述的程序，以制备1.6的化合物与制备2.2的化合物为起始原料制成的化合物。
(f)按照实施例3步骤A中所述的程序，以制备1.7的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(g)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.30步骤B中获得的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(h)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.31的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(i)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.32的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(j)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.2与2.2的化合物为起始原料制成的化合物。
(k)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.33的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(l)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与制备2.2的化合物为起始原料制成的化合物。
(m)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与制备2.4的化合物为起始原料制成的化合物。
(n)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(o)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与1-(3-哒嗪基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(p)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(q)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.7与2.2的化合物为起始原料制成的化合物。
(r)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.30的化合物与1-(4-吡啶基)-哌嗪为起始原料制成的化合物。
(s)按照实施例1步骤A中所述的程序，以制备1.3步骤E的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
按照上述实施例中所述的程序，以式(II)化合物，式中
Figure C0281426200941
与式(III)化合物为起始原料，或者以式(IV)化合物与2，4-二甲氧基苯磺酰氯为起始原料，可制成列于下表II中的本发明化合物：
表II
Figure C0281426200961
Figure C0281426200981
Figure C0281426200991
Figure C0281426201011
(a)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.1为起始原料制成的化合物。
(b)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.2为起始原料制成的化合物。
(c)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.3为起始原料制成的化合物。
(d)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.4为起始原料制成的化合物。
(e)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.5为起始原料制成的化合物。
(f)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.6为起始原料制成的化合物。
(g)按照实施例5中所述的程序，以制备1.11的化合物与1-(2-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(h)按照实施例5中所述的程序，以制备1.11的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(i)按照实施例6中所述的程序，以制备1.12的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(j)按照实施例6中所述的程序，以制备1.13的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(k)按照实施例7中所述的程序，以制备1.14的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(l)按照实施例5中所述的程序，以制备1.15的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(m)按照实施例5中所述的程序，以制备1.16的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(n)按照实施例13中所述的程序，以制备1.18的化合物与1-(2-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(o)按照实施例13中所述的程序，以制备1.23的化合物与1-(2-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(p)按照实施例13中所述的程序，以制备1.23的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(q)按照实施例13中所述的程序，以制备1.23的化合物与1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(r)按照实施例15中所述的程序，以制备1.24的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(s)按照实施例13中所述的程序，以制备1.26的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(t)按照实施例25中所述的程序，以制备1.29的化合物与1-(4-吡啶基)哌嗪为起始原料制成的化合物。
(u)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.7为起始原料制成的化合物。
(v)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.8为起始原料制成的化合物。
(w)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.9为起始原料制成的化合物。
(x)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.10为起始原料制成的化合物。
(y)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.11为起始原料制成的化合物。
(z)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.12为起始原料制成的化合物。
(aa)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.13为起始原料制成的化合物。
(ab)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.14为起始原料制成的化合物。
(ac)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.15为起始原料制成的化合物。
(ad)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.16为起始原料制成的化合物。
(ae)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.17为起始原料制成的化合物。
(af)将0.3克制备1.34中获得的化合物、0.3克制备2.2的化合物及2克DIPEA在15毫升DMF中的混合物于室温下搅拌4天。使混合物在真空下浓缩，留物溶于水中，以EtOAc萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。使残留物于硅胶上层析，先以DCM，再以丙酮洗脱。在异醚中研磨后，获得0.27克所期望的产物。
(ag)将0.4克制备1.34中获得的化合物与0.6克1-(4-吡啶基)哌嗪在0.6毫升THF中的混合物于室温下搅拌5天。使混合物在真空下浓缩，将残留物溶于20毫升水与20毫升EtOAc中，搅拌，抽气滤出所形成的沉淀物，用异醚洗涤。获得0.4克所期望的产物。
(ah)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.18为起始原料制成的化合物。
(ai)按照实施例1步骤B中所述的程序，以化合物IV.19为起始原料制成的化合物。
(aj)将2N HCl在醚中的溶液添加至0.2克实施例3的化合物在20毫升乙醇中的溶液中，使所得的混合物于真空下浓缩。将残留物溶于2-丙醇中，抽气滤出所形成的沉淀物，用醚洗涤，干燥。获得0.12克盐酸盐。
(ak)使0.3克实施例3的化合物与0.059克反丁烯二酸在20毫升乙腈中的混合物回流10分钟。冷却后，抽气滤出所形成的沉淀物，获得0.24克反丁烯二酸盐。
(al)将0.3克实施例3的化合物与0.051克85％磷酸在20毫升乙醇中的混合物于60℃下加热10分钟。冷却后，抽气滤出所形成的沉淀物，获得0.3克所期望的产物。
实施例46：
1HNMR：DMSO-d6：δ(ppm)：2.3：s：3H；3.2至3.8：m+s：1H；3.9：s：3H；6.7：mt：2H；6.9：d：2H；7.2至7.4：m：5H；7.8：s：1H；7.9：d：1H；8.0：s：1H；8.2：d：2H。
利用本发明的化合物进行生物化学研究。
用Y.DeKeyser等人，FEBS Letters，1994，356，215-220所述的方法在体外测定了本发明的式(I)化合物对精氨酸-加压素V1b受体的亲和力。此方法是在体外研究氚化精氨酸-加压素([3H]-AVP)在V1b受体上的置换，所述的V1b受体存在于带有大鼠或人V1b受体的腺垂体前叶细胞膜或细胞制剂上。本发明的化合物对于氚化精氨酸-加压素的附着的50％抑制浓度(IC50)很低，在10-6至10-9M之间。
用M.Thibonnier等人，J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310所述的方法在体外测定了本发明的式(I)化合物对精氨酸-加压素V1a受体的亲和力。此方法是在体外研究氚化精氨酸-加压素([3H]-AVP)在V1a受体上的置换，所述的V1a受体存在于带有大鼠或人V1a受体的细胞膜或细胞制剂上。式(I)化合物显示对精氨酸-加压素V1a受体具有亲和力，其IC50值在10-6至10-9M之间。
此外，也对本发明的式(I)化合物对于加压素V2受体的亲和力进行了研究(M.Birnbaumer等人，Nature(Lond.)，1992，357，333-335所述的方法)。所研究的化合物对V2受体具有极低或无亲和力，其IC50值一般大于10-6M。
用J.Elands等人，Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207所述的方法在体外结合试验中测定了本发明的化合物对催产素受体的亲和力。此方法是在体外研究催产素的放射性碘类似物在以人子宫催产素受体转染的细胞膜制剂内的催产素受体上的置换。在此试验中，IC50值(抑制催产素的放射性碘类似物与其受体之50％结合的浓度)很低，在10-6至10-9M之间。
本发明的化合物特别是药物化合物的主要活性成份，其毒性与其作为药物的用途相容。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐、溶剂化物和/或水合物之一的应用，它们制备治疗与精氨酸-加压素和/或其V1b受体和/或其V1a受体和/或催产素和/或其受体有关的任何病理学疾病的药物在药学上是可接受的。
因此，本发明的化合物可用于人或动物中，治疗或预防各种加压素依赖的症状，例如心血管疾病，如高血压、肺高血压、心功能不全、心肌梗塞或冠状血管痉挛，特别是在吸烟者中，雷诺氏病、不稳定心绞痛与PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏缺血或止血失调；中枢神经系统疾病，如偏头痛、脑血管痉挛、脑出血、脑水肿、抑郁、焦虑、压力、情感障碍、强迫症、恐慌发作、精神病状态或记忆障碍；肾系统疾病，如肾血管痉挛，肾皮质坏死；肾性尿崩症；胃系统疾病，如胃血管痉挛、肝硬化、溃疡，或者呕吐的病理学疾病，如恶心，包括由于化疗或旅行疾病所致的恶心；或糖尿病所引起的肾病。本发明的化合物也可用于治疗性行为疾病；本发明的化合物可用以治疗妇女痛经或早产。本发明的化合物还可用于治疗小细胞肺癌；低钠血脑病；肺综合征；Meniere氏疾病；青光眼；白内障；肥胖；I型与II型糖尿病；动脉粥样硬化；Cushing氏综合征；胰岛素抵抗；或血甘油三酯过多；或用在术后治疗上，特别是腹部手术之后的治疗。
本发明的化合物还可用于治疗或预防由压力所造成的任何病理学疾病，例如疲劳及其综合征、ACTH依赖疾病、心脏病、疼痛与在胃排空、粪便排泄(结肠炎、肠易激综合征或Crohn氏疾病)或酸分泌上的修正、高血糖、免疫抑制、炎性过程(类风湿性关节炎与骨关节炎)、多重感染、癌症、气喘、牛皮癣、过敏反应，及各种神经精神病学症状，例神经性厌食症、贪食症、情感障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍、恐慌状态、恐怖症、强迫症、痛觉障碍(纤维肌痛)、神经变性疾病(阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏病或杭廷顿氏疾病)、药物依赖、脱离药物、出血性压力、肌肉痉挛或低血糖。本发明的化合物还可用于治疗或预防慢性压力症状，例如免疫抑制、不育症或下丘脑垂体-肾上腺皮质轴机能障碍。
本发明的化合物还可用作精神兴奋剂，致使对周围环境的警觉性或情感反应性提高，更容易适应周围环境。
本发明对催产素受体具有亲和力的化合物，在预防和/或治疗催产素依赖疾病上特别有利。本发明的化合物在结疤、止痛、抗焦虑、预防疼痛、预防焦虑、抑郁、精神分裂症、孤独症、强迫性综合征、母亲行为(有助婴儿认知与接纳母亲)与社会行为及记忆上；调节饮食的摄取、药物依赖、脱离药物及性欲等方面具有优势；它们也优选用于泌尿生殖器障碍，尤其是在产科与妇科上，特别是作为子宫弛缓药或分娩剂，或者在怀孕足月之前用于控制子宫收缩，用于控制产前分娩，或者控制预备分娩，目的在于剖腹产，或者解决不育或生育问题、节育(特别是兽医用途)，用于控制动情期、停止泌乳、断奶、和体外受精期间胚胎的转移与植入；用于治疗子宫内膜异位、痛经以及压力性尿失禁或紧急失禁、前列腺良性肥大与勃起机能障碍、高血压、低钠血症、心功能不全、动脉粥样硬化、血管生成、肿瘤增生、卡波西氏肉瘤，以及用于脂肪细胞调节脂肪的储存。
此外，由于催产素具有控制促黄体生成素的作用(J.J.Evans，J.Endocrin.1996，151，169-174)，故本发明化合物可用于诱导避孕。
本发明的化合物因其抗肿瘤作用而可用于分泌催产素肿瘤，特别是乳癌与前列腺癌。
本发明的化合物在预防和/或治疗上文所提及的疾病的应用，与在制备治疗这些疾病的药物上的应用，构成本发明内容的一个主要部份。
上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的日服剂量是待治疗哺乳动物每千克体重0.01至100毫克，优选的日服剂量是0.1至50毫克/千克。人的日服剂量优选在0.1至4000毫克之间，更优选在0.5至1000毫克之间，视待治疗患者的年龄或处理类型是预防还是治疗而定。
式(I)化合物用作药物时一般以剂量单位给予。所述的剂量单位最好配在药物化合物中，其中使活性成份与一种或多种药物赋形剂混合。
因此，本发明还涉及药物化合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的口服、经舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠途径给予的药物化合物，可与常规药学载体混合，以单剂量给药形式给予动物或人。合适的单剂量给药形式包括口服，例如片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒及口服液或悬浮液，舌下与口腔含化给药形式、气溶胶、局部给药形式、植入物、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼球内给药形式，以及直肠给药形式。
每个剂量单位含有所设想每日剂量的式(I)活性成份。一般而言，每个剂量单位是根据所提供的剂量和给药形式，例如片剂、明胶胶囊等，小囊剂、发疱药、糖剂等，或滴剂，而作适当调整，以致这样一个剂量单位包含0.1至1000毫克，优选包含0.5至250毫克活性成份，这是每日给予一至四次的量。
虽然这些剂量为一般情况常用的例子，但在一些具体情况下可适当提高或减低剂量；这样一些剂量也构成本发明的一部份内容。按照惯例，由医生根据给药方法、以及患者的年龄、体重与回应而决定适合每个患者的剂量。
本发明还涉及上文所述各种病理学疾病的治疗方法，所述的方法包括把有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐给予患者。

Claims (7)

1.一种下式所示的化合物，
式中：
-n为1或2；
-X表示基团-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-；
-R1表示卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；
-R2表示氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-R3表示卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R4表示氢原子；卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；
-R5表示选自以下其中一个基团：
-R6表示(C1-C4)烷氧基；
-R7表示(C1-C4)烷氧基；
及其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
2.如权利要求1所述的化合物，式中，
-n与X如权利要求1所述的式(I)化合物所限定；
-R1表示氯原子或甲基；
-R2表示氢原子，或位于吲哚-2-酮的位置-4或-6上，表示氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；
-R3表示氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
-R4表示氢原子或甲氧基；
-R5表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或1，3-噻唑-2-基；
-R6位于苯基的位置-2上，表示甲氧基；
-R7表示甲氧基；
及其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
3.以光学纯异构体形式或混合体形式存在的化合物，其选自
-5-氯-3-(2-乙氧苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-3-(2-异丙氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)高哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[[3-氧代-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-3-(2-甲氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-N-[6-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)-磺酰基]-3-(2-氟苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(4-吡啶基)-1-高哌嗪]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-异丙氧基苯基)-3-[2-氧代-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐；
-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基-4-(4-吡啶基)-1-哌嗪羧酸盐。
及其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、其溶剂化物和/或水合物。
4.一种如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
使下式化合物：
Figure C028142620005C1
式中R1、R2、R3、R4及X如权利要求1所述的式(I)化合物所限定，并且：
-当X表示基团-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-时，Y表示羟基或氯原子；
-或当X表示基团-O-；-NH-时，Y表示苯氧基；
-当X表示基团-CH2-；-OCH2-时，W表示氢原子；
-或当X表示基团-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-时，
W表示基团
Figure C028142620005C2
式中R6与R7如权利要求1所述的式(I)化合物所限定；
与下式所示的化合物反应：
式中n与R5如权利要求1所述的式(I)化合物所限定；
-当W表示基团
Figure C028142620005C4
时，获得所期望的式(I)化合物；
-或者，当W表示氢原子时，使所得的下式化合物：
Figure C028142620005C5
在碱存在下，与下式所示的磺酰基卤化物反应：
Figure C028142620006C1
式中R6与R7如权利要求1所述的式(I)化合物所限定，Hal表示卤素原子。
5.一种下式所示的化合物，
Figure C028142620006C2
式中：
-n是1或2；
-X表示基团-CH2-；-O-CH2-；
-R1表示卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；
-R2表示氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-R3表示卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R4表示氢原子；卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；
-R5表示选自以下其中一个基团：
及其无机酸盐或有机酸盐，它们呈光学纯异构体形式或混合物形式。
6.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物包括如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐及其药学上可接受的溶剂化物和/或水合物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.一种如权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐及其药学上可接受的溶剂化物和/或水合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗心血管病、压力、焦虑、抑郁、强迫症、恐慌发作、肾系统疾病、胃系统疾病、小细胞肺癌、肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗、血甘油三酯过多、动脉粥样硬化、Cushing氏综合征、痛经及早产。
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051026

Termination date: 20120715