UA77181C2 - 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivatives, their production and therapeutic use - Google Patents

1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivatives, their production and therapeutic use Download PDF

Info

Publication number
UA77181C2
UA77181C2 UA20031212069A UA20031212069A UA77181C2 UA 77181 C2 UA77181 C2 UA 77181C2 UA 20031212069 A UA20031212069 A UA 20031212069A UA 20031212069 A UA20031212069 A UA 20031212069A UA 77181 C2 UA77181 C2 UA 77181C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
dihydro
chloro
indol
compound
Prior art date
Application number
UA20031212069A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of UA77181C2 publication Critical patent/UA77181C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних 1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону їх отримання та їх терапевтичного застосування. 2 Сполуки згідно з представленим винаходом виявляють спорідненість до рецепторів арпнін-вазопресину М 465 (АМР) та/або до рецепторів оцитоцину (ОТ), а крім того деякі з них виявляють спорідненість до рецепторів
АМР Ма.
АМР є гормоном, який відомий своєю анти-діуретичною дією та своєю дією на регулювання артеріального тиску. Він стимулює кілька типів рецепторів М, (Ма, Мль), Мо. Ці рецептори локалізовані зокрема у печінці, 710 кров'яних судинах (коронарних ниркових та церебральних судинах), тромбоцитах, нирках, матці, надниркових залозах підшлунковій залозі, центральній нервовій системі та слизовій. АМР таким чином впливає на серцево-судинну систему печінку, підшлункову залозу, виявляє антидіуретичну та тромбоцит-агрегувальну дію та впливає на центральну та периферійну нервову систему та на матку.
ОТ є нейроппофізарним гормоном з циклічною дев'яти-пептидною структурою, подібною до структури АМР. 12 Рецептори ОТ виявлені по суті у гладеньких м'язах матки та на міоепітеліальних клітинах грудних залоз. Таким чином ОТ грає важливу роль при пологах, оскільки його залучено у скорочення м'язів матки та у лактацію. Більш того, рецептори ОТ локалізовані також в інших периферійних тканинах та у центральній нервовій системі; ОТ може таким чином впливати на серцево-судинну ниркову, ендокринну системи або поведінку.
Локалізацію різноманітних рецепторів описано у (|З. Чага еї аї., Мазоргеззт апа охуюсіп гесеріогв (Рецептори вазопресину та окситоцину): огляд у Ргодгез5 іп Епдосгіпоїоду, Н. Ітига та К. ЗПігигпе ей.,
Ехрепа Меадіса, Атвзіегдат, 1988, 1183-1188, та у наступних публікаціях У. ар. Сіїпй. Мей., 1989, 114 (6), 617-632 та Ріагтасої. Кему., 1991, 43, (1), 73-1081.
Більш особливо, рецептори АМР Ма локалізовані у периферійних органах людини та у мозку. Їх клоновано зокрема у щурів та людини та вони регулюють більшість з відомих функцій АМР: агрегацію тромбоцитів; с скорочення матки; скорочення кров'яних судин; секрецію альдостерону, кортизолу, СКЕ (фактор вивільнення Ге) кортикотропіну) та АСТН (адренокортикотрофічний гормон); гепатичний глікогеноліз, проліферацію клітин та головну центральну дію АМР (ппотермія, пам'ять, тощо).
Рецептори М.ь спочатку ідентифіковані у аденоппофізі різноманітних видів тварин (щури, свині, велика рогата худоба вівці тощо), включаючи людину |З. Уага еї аїЇ., Мої. РІагптасої., 1986, 30, 171-177; У. -
Агвепідеміс ей аїЇ., 9, Епдосгтої.,, 1994, 141, 383-391; 9. Зспмагй; еї аїЇ., Епадосгіпоїоду, 1991, 129 (2), с 1107-1109; М. Ое Кеузеї еї аЇ., РЕЕБ ІеЦег5, 1994, 356, 215-220), в яких вони стимулюють вивільнення аденокортикотропного гормону через АМР та роблять можливою дію СКЕ на вивільнення АСТН |б. Е. Шев еї -- аІ.,, Майшге, 1982, 299, 355). У гіпоталамусі рецептори Мі також індукують безпосереднє вивільнення СКЕ ча
ІМеигоепаосппоіоду, 1994, 60, 503-508) та залучені у цих різноманітних відношеннях у стресових ситуаціях. 3о Ці рецептори М.ь клоновано у щурів, людини та мишей (У. ЮОе Кеузег, РЕЕ5 І еКЦегв, 1994, 356, 215-220; Т. в
Зидітоїо еї аї., 9. Віої. Спет., 1994, 269, (43), 27088-27092; М. Зайо еї аї., Віоспет. Віорпувз. Кев.
Соттип., 1995, 212 (3), 751-757; 5. 9). І оіаїйй еї аї.,, Меийгобріоїоду, 1996, 32, 6783-6787; М. А. Мепішцга еї аІ.,, доигпа! ої МоїІесціаг епдосппоіоду, 1999, 22, 251-260) та різноманітні дослідження (гібридизація на місці «
РСК (полімеразна ланцюгова реакція), тощо) виявили усюдисущу наявність цих рецепторів у різноманітних З 50 центральних тканинах (мозок, гіпоталамус та аденоппофіз, зокрема) та периферійних тканинах (нирки, с підшлункова залоза надниркові залози, серце, легені, кишечник, шлунок, печінка, брижі, сечовий міхур тимус,
Із» селезінка, матка, сітчатка, щитовидна залоза тощо) та у деяких пухлинах (пухлини слизової, легенів, тощо), що свідчить про велику біологічну та/або патологічну роль цих рецепторів та потенційно включає залучення у різноманітних хворобах.
Як приклад, дослідження на щурах показали, що АМР регулює ендокринну підшлункову залозу через і рецептори М.ь, стимуляцією секреції інсуліну та глюкагону ІВ. ее еї аЇ.,, Ат. 4). РНПувіої. 269 (Епдосппої -І Меїар 32): Е1095-Е1100, 1995) або продукуванням катехоламінів у медулі надниркової залози, яка є ділянкою локального синтезу АМР ЦЕ. Огалліт сеї аїЇ.,, Епдосгіпоїюду, 1996, 137 (а), 3906-3914), Таким чином, у - медулярній тканині надниркової залози, АМР через ці рецептори можна вважати, грає ключову роль у деяких о 20 типах феохромоцитом надниркової залози, що секретують АМР, індукуючи тим безперервне продукування щ катехоламінів, які є причиною станів гіпертензії, що є резистентними до антагоністів рецептору ангіотензину "7 І та до інгібіторів перетворення ферменту. Кора надниркової залози є також збагачена рецепторами М а, залученими у продукування глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів (альдостерон та кортизол). Через ці рецептори АМР (циркулюючий або синтезований локально) може індукувати продукування альдостерону з 29 ефективністю порівнювано з ефективністю ангіотензину І (С. Сицйоп еї аї.,, Епдосппоіоду, 1995, 136 (3),
ГФ) 1285-1295). Кортизол є потужним регулятором продукування АСТН, гормону стресу.
Нещодавні дослідження також показали, що надниркові залози здатні до вивільнення СКЕ та/або АСТН о безпосередньою активацією рецепторів М/ь та/або рецепторів М/4, вироблених медулярними клітинами (б.
Маг2осстпі еї аї., Реріідез, 1997, 18 (2), 191-195, Е. Огазліпі ек аї.,, 9. Сіп. Епдосппої. Мегїар., 1999, 84 60 (6), 2195-2203).
Рецептори Міь також вважають маркерами пухлин Пухлини, що секретують АСТН як-то деякі пухлини слизової, деякі бронхіальні карциноми (ЗСІ С (рак невеликих клітин легенів)), карциноми підшлункової залози, надниркової залози та щитовидної залози, індукуючи синдром Кушинга у деяких випадках |У. Вегійпегаї еї аї.,
Еициг. 9У. Епдосппої!.,, 1996, 135, 173, с. А. МУУїШетпй еї аїЇ., Іапсеї 1990, 335, 991-994, б. Рісквіет еї аї., . бо Сп. Епдосппої. Метаб., 1996, 231 (8), 2934-2941) надекспресують рецептори М.ь. Як вважають, рецептори М/ь є маркером, більш специфічним для раку невеликих клітин легенів (ЗСІ С) |Р. 9. УМої! еї аї!., Віоспет. Віорпуз.
Кевз. Соттип. 1989, 164 (1), 66-73). Таким чином, сполуки згідно з представленим винаходом є очевидним засобом діагностики та дають новий терапевтичний підхід до проліферації та визначення цих пухлин навіть на ранній стадії (радіо мічення; СРЕТТ (комп'ютерна томографія емісією одиничних фотонів); РЕТ (сканувальна томографія емісією позитронів)).
Велика наявність попереднику рецептору М.ь у шлунку та кишечнику свідчить про залучення АМР через цей рецептор на вивільнення шлунково-кишкових гормонів, як-то холецистокінін, гастрин або секретин |(Т. Зидітою еї а, МоІесшіаг сіопіпд апа 7опсі(опа! ехргезвіоп ої М3ь гесеріог депе, іп Мецгопурорпузіз Кесепі Ргодгевзв ої 7/0 Мазоргеззт апа Охуюсіп Кезеагоп (Молекулярне клонування та функціональна екпресія гена рецептору М ль У нейроппофізі: Сучасний прогрес стосовно дослідження вазопресину та окситоцину, Т. Зайо, К. КигоКама та 5.
Уовзпіда ед., ЕІмевівег Зсіепсе, 1995, 409-413).
Похідні 1,3-Дигідро -2Н-індол-2-ону розкриті у деяких патентних заявках як ліганди рецепторів арпніну-вазопресину та/або рецепторів оцитоцину: можна згадати патентні заявки УМО 93/15051, ЕР 636608, ЕР 7/5 536609, УМО 95/18105, УМО 97/15556 та УУО 98/25901.
Нові похідні 1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону виявлені зараз як такі, що виявляють спорідненість до рецепторів арпніну-вазопресину та/або рецепторів оцитоцину та селективність стосовно них, а крім того деякі з них виявляють спорідненість до рецепторів М.а4. Ці похідні не виявляють спорідненості до рецепторів АМР М».
Таким чином, згідно з першим його аспектом одним об'єктом представленого винаходу є сполуки формули: з
Ак пев
Б: ПЕсЯ сто ни в хоій
Ще я-
В сніжно ект ни Й й ше хе я НЕ ех с в жн АБВ с 25 е "щ в ; ? ТЕ ЕЙ нед ще ї ся за й й Я с сзакя, гід ср" Яр ек хай вій їяй і Кг зі В Ех й. ев о
Я Я Зм ввх 0 рев я
Я ЩЕ З ЗИ ср вий з й то се СЕ 5 ст 30 па (ге) хи п з, Р В -
ІН ле ее
З я ек і - їн, ЯК ин ДЯ Ін стр с 35 ДА. в. р: в яких: п дорівнює 1 абог; « дю Х представляє групу -СН»о-; -О-; -МІН-; -0-СНо-; -МН-СНо-; -МН-СНо-СнН»-; з
К. представляє атом галогену (С.4-СД)алкіл (С.4-С/)алкоксил; с ЕР» представляє атом гідрогену атом галогену; (С.4-Су)алкіл; (С4-С/)алкоксил; трифлуорметил; :з» Ез представляє атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; трифлуорметил; трифлуорметоксил,
КЕ. представляє атом гідрогену; атом галогену; (С4-Сз)алкіл (С4-Сз)алкоксил;
К5 представляє радикал, вибраний з групи: -1 ІЙ щ «3 чі Я зорі «В Ме ще Шо й і та і.
Бони. іга ос суще да я ЖЕ Яра ре ее т лит хх 2 В У зах тн ки Ех клю Я гені Банах ки р вх я Я ки шах й ій винести дя (ее) с вот щи щї півссетка пк ча хх яких я ех аа з: КЕ кс рекече І крену: Ми а я ЯМ щі ИН о, шо НЕ й Я «НЯ сер дю Ух Бо сх - Я а ж: са Вт й я ж ант В Не ЩА КИ їй ШИН ОМ ДЕК те ЕК Я я ТАМИ Бекона я Я з ст В нні с я ц Я й т ї Ех Бл 59 Е6 представляє (С.-С)алкоксил;
ГФ) КУ; представляє (С.4-С)алкоксил; а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, їх сольвати та/або гідрати. де Сполуки формули (І) можуть містити один або більше асиметричних атомів карбону. Вони можуть таким чином існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери та діастереоізомери, а також їх 60 суміші, включаючи рацемічні суміші, утворюють частину винаходу.
Сполуки формули (І) можуть існувати у формі основ або кислотно-адитивних солей. Так адитивні солі утворюють частину винаходу.
Солі переважно отримують з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, що є корисними для очистки або виділення сполуки формули (І), також утворюють частину винаходу. бо Сполуки формули (І) можуть також існувати у формі гідратів або сольватів, тобто у формі асоціації або комбінації з одною або більше молекулами води або з розчинником. Такі гідрати та сольвати також утворюють частину винаходу.
Термін "галоген" означає хлор, бром, флуор або йод атом.
Термін "алкіл" означає алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом з 1-3 атомів карбону або з 1-4 атомів карбону, як-то метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил.
Термін "алкоксил" означає алкоксил з лінійним чи розгалуженим ланцюгом з 1-3 атомів карбону або з 1-4 атомів карбону, як-то метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, ізобутоксил, втор-бутоксил або трет-бутоксил. 70 Переважно, винахід стосується сполук формули (у, в ' яких А представляє радикал вибраний з групи: ий Як шви в. Ж Як й. й. М.
ТЕНах С свее ЖЕН ес ее яна ЕН рік ге й и: ДЕ я ех ех дя перу в В я: В сх
ШЕ срсвжаняя Недісисве х ЩА сет а
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими є сполуками, в яких К. представляє атом хлору або метил.
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими є сполуками, в яких Ко представляє атом гідрогену, атом хлору, метил, метоксил або трифлуорметил.
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких Кз представляє атом хлору, атом флуор, метоксил, етоксил, ізопропоксил, трифлуорметоксил або трифлуорметил. сч
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких К4 представляє -:(3 атом гідрогену або метоксил.
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими є сполуками, в яких Ко представляє 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піридазиніл або 1,3-тіазол-2-іл.
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими є сполуками, в яких Ко знаходиться -- 3о у позиції 2 фенілу та представляє метоксил. (ее)
Згідно з представленим винаходом, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких К7 представляє - меток сил.
Особливо, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких ї- п та Х визначені для сполук формули (1);
Ку представляє атом хлору або метил; ге
Ко представляє атом гідрогену або знаходиться у позиції 4 або 6 індол-2-ону та представляє атом хлору, метил, метоксил або трифлуорметил;
Кз представляє атом хлору, атом флуору, метоксил, етоксил, ізопропоксил, трифлуорметил або « дю трифлуорметоксил; -о
КЕ. представляє атом гідрогену або меток сил; с К5 представляє 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піридазиніл або 1,3-тіазол-2-іл; :з» КЕ» знаходиться у позиції 2 фенілу та представляє меток сил;
К; представляє метоксил; а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, та їх сольвати та/або гідрати. - 15 Більш конкретно, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких: п дорівнює 1 або 2; -| Х представляє групу -СН»о-; -О-; -МН-; - Ку представляє атом хлору;
ЕР» представляє атом гідрогену; (ее) 20 Кз представляє метоксил, етоксил або ізопропоксил; ще Ку представляє атом гідрогену,
Кьпредставляє радикал, вибраний з групи: 5 ве хз й Верна
Кк . жи (ФІ ТКЯй й Яка іо ї: їя м
М іме) КЕ знаходиться у позиції 2 фенілу та представляє метоксил;
К; представляє меток сил; 60 а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, та їх сольвати та/або гідрати.
Більш конкретно, сполуки формули (І), що є кращими, є також сполуками в яких: п дорівнює 1;
Х представляє групу -СН»; -О-; -МН-;
Ку представляє атом хлору або метил; 65 Ко представляє атом гідро гену або знаходиться у позиції 4 або 6 індол-2-ону та представляє атом хлору; метил; метоксил;
Ез представляє атом хлору, атом флуору або метоксил;
КЕ. представляє атом гідрогену;
КБ представляє радикал, вибраний з групи: й я З ц ній й б
ДК кн х вн вин сл
КЕ» знаходиться у позиції 2 фенілу та представляє меток сил;
К; представляє меток сил; а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, та їх сольвати та/або гідрати
Кінцево, більш конкретно, сполуки формули (І), що є кращими, є сполуками, в яких: п дорівнює 1,
Х представляє групу -О-; -МН-; -МН-СНо-СН»е-;
Ку представляє атом хлору;
Р» представляє атом гідрогену;
Ез представляє атом хлору або меток сил;
КЕ. представляє атом гідрогену; представляє
КЕ» знаходиться у позиції 2 фенілу та представляє метоксил;
К; представляє метоксил; с а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами та їх сольвати та/або гідрати. г)
Наступні сполуки: 5-хлор-3-(2-етоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|/|- 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл/|-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е -- тиліІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; со 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл 4-(2-піридил)-1-піперазинкарбоксилат; -- 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл М 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат;
Зо М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифент)-сульфоніл|-3-(-2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл|-4-(4-піри ї- дил)гомопіперазин-1-карбоксамід;
М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(3 -піридил)піперазин-1-карбоксамід; «
М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4 -піридил)піперазин-1-карбоксамід; З с 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл/|-3-(2-метоксифеніл)-3-|(3-оксо-3-І4-(2-піридил)-1-піперазиніл|проп "» іл|Іаміно|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; " 5,6-дихлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл) етилі-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-3-(|2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазин - іл|етилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; -І 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат; - 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-6-метокси-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл бо 020 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат;
М-(5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-4-(2-піридил -6ь )піперазин-1-карбоксамід;
М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл/|-3-(2-метоксифеніл)-б6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-ілі|- 4-(4-піридил )піперазин-1-карбоксамід; 59 М-Іб-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4
ГФ) диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-4-(4-піридил)піперазин-1-карбоксамід; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|)-1 о "З-дигідро-2Н-індол-2-он; 5,6-дихлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|ет 60 иліІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е тилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(З-піридил)-1-піперазиніл|етил|/|- 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; бо 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(З-піридил)-1-піперазиніл|е тилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-гомопіперазин етилі-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(1,3-тіазол-2-іл)-1-піпераз иніл|етил|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(3З-піридил)-1-піперазинкарбоксилат; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 70 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат; у формі оптично чистих ізомерів або у формі суміші, а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, та їх сольвати та/або гідрати, є найособливіше кращими.
Згідно з іншим його аспектом об'єктом представленого винаходу є спосіб отримання сполуки формули (І), що характеризується наступним: сполука формули: 5 ще тя й Б я слой щу їе кг Я свіжі и
Я да Я: д ЕЕ ре . їй ния да «Ще шт АРЖНЯ 2
ОК Еоа еви: с й ОО о . та чн! в якій К., Ко, Кз, Ку та Х визначені для сполуки формули (1), а:
У представляє гідроксил або атом хлору, коли Х представляє групу -СН»-; -ОСН»-; -МН-СНьо-; -МН-СНо-Сн»-; - або У представляє феноксил, коли Х представляє групу -О-; -МН-; со
МУ представляє атом гідро гену коли Х представляє групу -СН 5-; -ОСНо-; або М/ представляє групу ие в якій -
Бе нка ї-
Кв та К; визначені для сполуки формули (І), коли Х представляє групу -О-; -МІН-; -МН-СНо-; - МН-СНо-СН»о-; реагує зі сполукою формули: « а» з тре: КВ щей й Пе Кв селах: - с от ВН. ШИЯ чек; ц х ; й п "» в як п та К5 визначені для сполуки формули (І); коли М/ представляє групу оч бе , даючи й з о І хх ,
Керн. рр ст» Бк ЗЕ -і р І -І т тд очікувану сполуку формули (1); - або, коли МУ представляє атом гідрогену, отримана таким чином сполука формули: бо 7 ве ах й се ше зі ст вллй . . . й пе Ж о р ща УЩИ., бо ще. З реагує, при наявності основи, з сульфонілгалогенідом формули: б5
- Я Н. кож
МИ ш БИ У со - дей: пе
І: я в якій КоТа К; визначені для сполуки формули (І), а На! представляє атом галогену.
Як варіант, сполуку формули (І) перетворюють у її сіль з мінеральними або органічними кислотами. 70 Коли М представляє гідроксил, реакцію сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІІ) проводять при наявності засобу сполучення, використовуваного у хімії пептидів, як-то бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафлуорфосфат або бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфат та при наявності основи, як-то триетиламін або М,М-діїзопропілетиламін, у розчиннику, як-то дихлорметан або М,М-диметилформамід, при температурі /5 між 02С та кімнатною температурою.
Коли МУ представляє атом хлору, реакцію сполуки (ІІ) зі сполукою (ІІ) проводять при відсутності або наявності основи, як-то триетиламін або М,М-дізопропілетиламін, у розчиннику, як--о дихлорметан або хлороформ та при температурі між -602С та кімнатною температурою. При відсутності основи використовують надлишок сполуки (ІІІ).
Коли М представляє феноксил, реакцію сполуки (ІІ) зі сполукою (І) проводять у розчиннику, як-то дихлорметан, хлороформ або тетрагідрофуран або суміші цих розчинників при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником.
Це таким чином дає безпосередньо сполуку формули (І) або сполуку формули (ІМ). Реакцію сполуки (ІМ) з сульфонілгалогенідом (М) проводять при наявності сильної основи, наприклад, гідрид металу, як-то натрій сч гідрид або алкоксид лужного металу як-то калій трет-бутоксид, у розчиннику, як-то М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, при температурі між -709С та кімнатною температурою. Реакцію переважно проводять, (о) використовуючи сполуку формули (М), в як На! представляє атом хлору.
Отримані таким чином сполуки формули (І) можна далі відокремлювати від реакційного середовища та очищати стандартними способами, наприклад кристалізацією або хроматографією. | «- зо Отримані таким чином сполуки формули (І) виділяють у формі вільної основи або солі стандартними способами. со
Сполуки формули (ІІ) отримують різними способами. | -
Сполуки формули (ІІ), в яких Х представляє групу -СН 2-, У представляє гідроксил, а МУ представляє гідроген, отримують згідно зі схемою 1 нижче, в якій К., Ко, Кз, КА визначені для сполуки формули (І), а АК в. з5 представляє (С.4-С2)-алкіл. ча - с . и? -і -і - (ее) - іме) 60 б5 ів - Ще дош.
Пт
ТЕ ІК же ре ТИ да ка сн 1 с : новіше вн Ех тя ефісюка пак: рестя пит база Я зо і не нІявнх Й ж а Нет лені, дес В ще вн рен 5-Й Ж : й ке дже я їй іс рудих я ; - Ен Ба
БУТ шк з з 5 Ес вки а так
Я: Щи ща а й Бо. ме, ке БК МДЕ пудінх Те ей ву й її ШЕ но и ит ес и ях я ж: Шк г р слке г Ме
Бої Кк як. а св
Ш Шо ие и ще . Мекитн :й
Ед: НН Я ше ситний Ши ее кни Ще 00 фон се
Ес ЗЕ тека У не м ДЕ ге: ни: МИ СЯ рові спІДН ро, їх "со іс-г. НН гЕТЩ
КД сен ПО Ж 7 ситно ВАННА
ШК іо У лезрелжжер ськ 2. п ' ії х й Ї Ї Е що би віро З «НІ шо ВН. си:
ЕК ке ДИН Ед с сови шйнх с ІННИ ще: Бе
БЕ
МО вк - ли ОС сс еоЙ со . пев
М НА Еяя і «- " як ех я: ся Й це зд края НЕ ї- ди тв ЦЕ
Кир В СВ п и й - с со: хват решти у Й ж НЯ кв пли й
Бод м ик Й о хни з т ЗВ й « им, 7 ть и іль щі зх їй с ув дер ї, -в ч пра: т Мт й " ОНА ки - т ня "вн -І х НК ще їх. м. Се:
С ДИЩИ щі
Ше овен сш св Мет ОК бо о ШЕ ке совет ни В 1: ї ще В с ня
Н пер з м - сх С тд не р Ще Кер:
ЗО Що: я с йти МЕН
З ще нг й т
Зріек у н ке ненве
ЗА км кари та и НЕ о На етапі а1 схеми 1, сполуку формули (МІ) отримують дегідроксилуванням відповідної сполуки формули (МІ) іме) дією триетилсилану згідно з Віоогдапіс та Медіса! Спетізігу І ебегв, 1997, 7 (10), 1255-1260.
Сполуку формули (МІ) можна також отримати реакцією циклізації (етап 61) сполуки формули (МІ) у 60 сильному кислотному середовищі, наприклад сульфатній кислоті або поліфосфатній кислоті способом, описаним у МО 95/18105 або у 9. Огд. Спет., 1968, 333, 1640-1643).
На етапі с1, сполука формули (МІІІ) реагує зі сполукою формули НаІ-СНЬСООАЇК, в як На! представляє атом галогену, переважно бром або хлор, а АІк представляє (С 1-Со)алкіл, при наявності основи, як-то карбонат лужного металу (наприклад калій карбонат) та йодид лужного металу (наприклад калій йодид) або при наявності 65 сильної основи, як-то гідрид лужного металу (наприклад натрій гідрид), або алкоксид лужного металу (наприклад натрій етоксид), даючи сполуку формули (ІХ) Реакцію проводять у розчиннику, як-то ацетон або
М,М-диметилформамід при температурі між 09Сб та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником.
На етапі а1, очікувану сполуку формули (ІІ) отримують гідролізом у лужному середовищі сполуки формули (ЇХ), використовуючи гідроксид лужного металу як-то натрій гідроксид, калій гідроксид або літій гідроксид у розчиннику, як-то вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран або діоксан або суміші цих розчинників, при температурі між 02С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником.
Сполуки формули (МІ) відомі і їх отримують відомими способами, як-то описаними у УУО 95/18105.
Наприклад, сполуку формули (МІ) отримують реакцією похідного 1Н-індол-2,3-діону формули: ре ди! й то щі дк й тики сь ве в
Ка ней г в повех
З Й й ка. тя ; Ех о Е Ніні зі нія ПА сетер ке СА 12 Как Е-і в 'якій Ку та Ко визначені для сполуки формули (І), з магнійорганічним похідним формули:
Женя
ОК як зх ; шу ов) нн дв й сх в якій Кз та Ва визначені для сполуки формули (І), а На! представляє атом галогену, переважно бром або йод, у розчиннику, як-то тетрагідрофуран або діетиловий етер при температурі між 0еС та температурою кипіння сч ов розчиннику під зворотним холодильником.
Сполуку формули (МІ), в якій Кз визначено для сполуки формули (І), а К/, що не є гідрогеном, знаходиться у о позиції З або 6 фенілу можна також отримати реакцією сполуки формули: "ван - сек ВЕ; й.
ТЇ т Щ Й | ЩІ - в якій Кз визначено для сполуки формули (І), а К ; знаходиться у позиції 2 або 5 фенілу, з літієвим
Зо похідним, як-то н-бутиллітій, а отриманий таким чином літійований інтермедіат далі реагує зі сполукою формули - (Х). Реакцію проводять у розчиннику, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран, гексан або суміші цих розчинників при температурі між -702С та кімнатною температурою.
Похідні 1Н-індол-2,3-діону (Х) є комерційно доступними або їх отримують способами, описаними у « (Теїгапедгоп І ейеге, 1998, 39, 7679-7682; Тейгапедгоп І ейЦег5, 1994, 35, 7303-7306; 9). Огд. Спет., 1977, 42 З 40 (8), 1344-1348; 3. Огд. Спет., 1952, 17, 149-156; 9). Ат. Спет. Бос, 1946, 68, 2697-2703; Огдапіс 5упіпезев, с 1925, М, 71-74 та Айдмапсез у Нейегосусіс СПептівігу, А.К. Каїгй2Кку та А.). Воцоп, Асадетіс Ргезв, Мем "з мок, 1975, 18, 2-58). " Магнійорганічні похідні (ХІ) отримують стандартними способами, що добре відомі фахівцям.
Зокрема, сполуки формули (МІ), в якій Кз - (С4-Со)алкоксил, а К. - Н, або К, - К, - (С4і-Со)алкоксил з К;./у 45 позиції З або 6 фенілу, Ко не є атомом галогену, а Кі визначено для сполуки формули (І), можна отримати і способом, описаним у схемі 2.
ВИШ шк вен ШИ
ЕК со 70 е че ве в
Гл их Бк г: Я й реко, тд ще Ше ой Б. щу Меси нт я рег Ще рос си о р т неті Я МЕ рт да зе шк "не Вавій: хе те: НН Й З ще 7 ех сис от і: тя ле с 60 (ХІ): Кз - (С4-Со)алкоксил, КА - Н; Кз - К4 - (С.4-Со)алкоксил з К, у позиції З або 6; М - Н або Вг. б5 с їн
Дід хости зай сн а Яру сна І - К- с р Ба зр. ск Нд я я. СУБ Е ВЗ сви
Й ва деле вет ВВ
Ж ПВС. ЧЕ СТЕК ни СМИМК МТМО ОЙБІ
С Я
Квт з Тел
Я жи 70 На етапі а? схеми 2, сполука формули (ХІІ) спершу реагує з літієвим похідним, як-то н-бутиллітій, при відсутності або наявності основи, як-то М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін, а отриманий таким чином літійований інтермедіат далі реагує з діетилоксалатом, даючи сполуку формули (ХІІ). Реакцію проводять у розчиннику, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран, гексан або суміші цих розчинників при температурі між -709С та кімнатною температурою.
На етапі 52, сполука формули (ХІМ) спершу реагує з двома еквівалентами літієвого похідного, як-то трет-бутиллітій, та отриманий таким чином літійований інтермедіат далі реагує зі сполукою формули (ХІЇЇ) даючи очікувану сполуку формули (МІ). Реакцію проводять у розчиннику, як-то діетиловий етер, тетрагідрофуран, пентан або суміш цих розчинників та при температурі між -702С та кімнатною температурою.
Сполуки формули (ХІЇ) є комерційно доступними або їх синтезують звичайними способами.
Сполуки формули (ХІМ) отримують реакцією відповідних похідних аніліну з ди-трет-бутилдикарбонатом звичайними способами.
Сполуки формули (МІЇ) відомі і їх отримують відомими способами, як-то розкритими у УУО 95/18105 або у 3.
Ога. Спет., 1968, 33, 1640-1643.
Сполуки формули (ІІ), в як Х - -СН»-, У представляє атом хлору, а М - Н, отримують з відповідних сполук сч формули (ІІ), в яких У - ОН, реакцією з тіонілхлоридом у розчиннику, як-то толуол, при температурі між 09С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником. і)
Сполуки формули (Ії), в яких -Х- представляє -О-,
У представляє феноксил, а - - й ж яке - зо ОО я ж со сам пеня ей - ск щ отримують згідно зі схемою З нижче, в якій К4, Ко, Кз, Ку, Ко та КУ визначені для сполуки формули (1). - - с . и? -І -І - ге» ШИ - іме) 60 б5 пи вні китайсв щі ШТ й г я га
Й нн с Ен
Пе ОМ з р й г. Кт З кл 2 м я
І В нні яв що СИШДН й "ОА спердету в шк "ГЦ да "а ЩА: авеоИО0ЙЕ р их В соя пні ПЕН то Гц в я Мас евенені т; ВИМИ
М. ; Де ШКО 0
А кат ДЕН З я Я ІВ Вел
ШЕ и со ВЕД в й хе В с До пд пн ре
Беха Й й же Ден ня: сг, х НИЙ пет. дування А і Ма. ля. ся сяг
І я в Гнння пе ЕЕ Кн Й
Д ії Шо яд В -ия Мои от ряна я ве, СНИ. м З т пек
Кан они: В шия ДИ
ОН и УНК В НЕ соя
ДЕЙ іх пд З Викіни Штани ст пр их ШЕ хі на: ДІЇ Ше ой
На с: ТАКО ЕНН Я щКді тій - В їй т паші ре І
ЗО я їти мий Є со: заст ві ТІМ г вх Ме:
ВИН: т: Я
ІН іно З т о СИ ке
КК, щі о; Не: 7 ше щ- Це же щ А се з ану Ще ня с. КИ нене их и те з. 5 з о
НК осн сі те КА Її ЦКУ соти т4 5 ші леКВТАння дк т, СНИ сек: ПКС сь: Пе греки й: зд ЖЕ КВ ИН: ШЕ КА. і рі и ан ее: чна вк»,
Накя ой ше сь ні Я сек: гор ва шснх Ви Й ил БАН НИВІ. сх - сл укз Й М ЯН Те и, Ша нак | Ше ЕЛ да:
СЯ ей ЛА И Не ся їх ЦД. з ЗЕ жи: 5 ія пт «Ех тва НК Я слеаіх (ее) з С «ДЕ ее ак ї
Ше не Бе: що пе Ж ге - ЗШННК ОВЧИНИ -
В жкй : З т око:
Место о й: Нет итт В 3 І Стрснк є Ді Я св шале -
Пс Те Я Ж - же: Ще ла р ВИК; порт ща: ї-
ШЕ 2-1 Вік я. а их ЩЕ тт Шк: и. 1 - в: Меси й пак: й: и В "ЕН
ОН Нр муть т й 70 п-ках А кни « си Ли
Петя Шок УА с ХЕ а - п НИ (У Ї » «ак пл и а ще маше а. ви й те В з Тк яви тан сон сп св не ян рі Есе
Тала іст па дід ет: питні да З - з с вонійкйннні ом вети дттлЕл ей Ся
ЩЕ І - АДАМ -і пон В ЯКЕ ЄИя ї. тлу Вк а поні го бенкетів У Вс - ВЕ "ШИ
НЕ Ки її (ее) 20 пе ЛИ: "6 дод
Да ть ск еле Мей не лк: са ЗЕ
І зи са СК р
Насоси сл з й ще (Ф. ще за 60 65
Ш" в кж шжх ! є
Ще - Зк: иа ВО НЯ
Де їй р: и у : пек
ПЕК А ИН палити "Дах З кт Ши ськ м 0 Яка сно кі М й. за НІ
ЖЖ и я ре Й рт каса ка: пс з кут що
ПК. си. ЗІ Е те птптнра чіл ТТ В ви Я ку Ії, в кант Й
Ах ей з й Я зо
Чї. ВЕУ здолав: "ЕК и ЕЕ:
Бест жи тег; Сідней Не
Я лоша 128 "ЕК
Яку "вад: сн я ЕК ее прсженьк Кі Б т не в о КИ (о) (1): Х - -0О-7У - феноксил;
На етапі аЗз схеми З гідроксил сполуки формули (МІ) селективно захищають, використовуючи, наприклад, гексаметилдисилазан, способом, описаним у |Зіпіпейс Соттипісайоп, 1993, 23 (12), 1633-1641. - зо Отримана таким чином сполука формули (І) реагує на етапі 63 з сульфонілгалогенідом формули (М), при наявності сильної основи, в умовах, описаних вище. со
На етапі с3, зняття захисту триметилсилільною групою з отриманої таким чином сполуки формули (ХМІ) дає -учд сполуку формули (ХМІІЇ). Реакцію проводять дією сильної кислоти, як-то гідрохлоридна кислота або трифлуороцтова кислота, у розчиннику, як-то дихлорметан, ацетон, тетрагідрофуран або вода, або суміш цих - з5 розчинників при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику під зворотним (р. холодильником.
Сполука формули (ХМІЇ) може також бути отримана реакцією на етапі а3 сполуки формули (Х) з сульфонілгалогенідом формули (М), в умовах, описаних вище а потім реакцією отриманої таким чином сполуки формули (ХМІЇ) з магнійорганічним похідним формули (ХІ) в умовах, описаних раніше. «
На етапі 13, отримана таким чином сполука формули (ХМ) реагує з фенілхлорформіатом при наявності з с основи, як-то піридин, у розчиннику, як-то дихлорметан, або без розчиннику, при температурі між 02С та 1002С, й даючи очікувану сполуку формули (ІЇ). «» Сполуку формули (МІ) отримують способами, описаними раніше. Сполуку формули (МІ) можна також отримати окисненням повітрям сполуки формули (МІ) при наявності основи, як-то натрій гідрид, та при наявності диметилдисульфіду. -і Сполуку формули (МІ) можна також отримати гідролізом галогеніду формули: - і
Ше к - Яни ЗЕ "ЩЕ т ; ів Я (ее) ке сосну
Ж рон а ИЙ з ренні : -. й ий мВ їй
Бо . а ОЦ Шк ожива - пс
З - я 29 Каси ск» со
Шо це Як ие. т а
ГФ) : я сатий і С: Й ю й в якій К/, Ко, Кз та К., визначені для сполуки формули (І), а На! представляє атом галогену, переважно бром 60 або хлор. Реакцію проводять у розчиннику як-то тетрагідрофуран, при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником.
Сполуки формули (ХІХ) відомі і їх отримують відомими способами, як-то описаними у УУО 95/18105.
Сполуки формули (Ії), в яких -Х- представляє групу -МН-, У представляє феноксил, а М представляє групу б5 софвйн ; отримують способами, описаними у УУО 95/18105. пох я с Вй СЯ пах ух Гм т анкет ОВ сіні
ЩЕ щ Бе вел їв ех у
Сполуки формули (ІІ), в яких -Х- представляє групу -0О-СН 5-, У представляє гідроксил, а М/ представляє гідроген, отримують згідно зі схемою 4 нижче, в якій К4, Ко», Кз, Ку; визначені для сполуки формули (1). то КЕНЕ. р: лили ГЕ
ГІ. деки
Я. о р. во сдетс Ж ЖЖ днанкних прфеєд
До си певен сова: до: МИНА БА У,
Я ЗЕ ; ке я; ЗаНКаАЛЕИ ще ше: МН. -. шо т пл й пе А тезу порі
ЩЕ свв сах Є Боб с, що де -: СИ о: ВУ Ки
Як є " 7: ій я
З я 1 й що Шия 6) ем. іш р: зт ві и м "ж: ШЕУ с: ЗВ й і -- зо Мн: ей о, Я З "з п вн вн пйсху тн св досінк ЗЛЕ Дом меси сере мйи
Шторм ов со ік І рлвнишя НЕ арія Пере У т пт і; я ПД ее: парне ' аб
Злі се. НА. ьо
Уж в їх ЗИ -
ТИ, - АК - шо Я з як си -
З я д я с б "Я сншех «
Же с - т ее с КЕ сеннЯМЕ, 2 їй Що ч здох З ВН Фе» ' з» в; ин я Ех же «ве Же» сн НЕ: МИ ї дб я БА дян я рих ВИ у
Один ин -1 сін Не й з ВШ р рій - ОМА, . поля певйня Кс село т о о фенол ія со 77 ДЯ ще На етапі а4 схеми 4, сполука формули (ХІХ) реагує з метилгліколятом при наявності сильної основи, як-то натрій гідрид, у розчиннику, як-то тетрагідрофуран або дихлорметан при температурі між 02С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником.
Отриману таким чином сполуку формули (ХХ) гідролізують на етапі 64 у лужному середовищі способами, описаними раніше на етапі а1 схеми 1, даючи очікувану сполуку формули (ІІ). (Ф. Сполуки формули (ІІ), в яких Х - -0О-СНо-, У представляє атом хлору, а МУ - Н, отримують з відповідних ко сполук формули (ІЇ), в яких У - ОН реакцією з тіонілхлоридом описаним вище способом.
Сполуки формули (ІІ), в яких -Х- представляє групу -МН-СН 5-, У представляє гідроксил, а М/ представляє во Групу їй ще отримують згідно зі схемою 5 нижче, в якій К., Ко, Кз, К/, Ко та К, визначені для
Іринка КИ с МЕ ши ИН їх они в Я ле
Бр ва ЯЙ я б5 сполуки формули (1).
я ЯК
НЕ з ої ен кВ ВК - зо яв: пе :ТДУ сг 14 А т вд і й. пре сві «НК зва З : 2 щи Кт яй | нед ех
Я: 0 ен в Я й мне и . с я т Є й На г: а пс о ДИНИ Боді ДО тгегдінчьх р с ШИ си вай скло КН, ЩЕ хи РИН
ЕН го лачнтй лений 5! ожили ла да р ор и і ОЙ ВН о й З А он ша Ши й ин а й пп й зв ве ою
НАС НЕ» снхвЕр Я. р парео и БИЖеСИЛЯ (Де Баш 70 . Ше рення кт. ше вена й : ї ї Би ря їє Енкх ск й Вр і: : їй ВЗ Ї ре: тей Бе я, ду НИ Реарннк
ЯДКК Он КЕ: - МВ НО ОО 0 нвстх я-
Ей; Шо НК: Я Ек яви -. ПИ
ЕК: я; и. з. ч. ША ції - ук ше клад с. а МК я зх НЯ і с Ну сві 7 ВВ п: Пе ния ту ик пу і Мт "Ор я ЩЕ ри ТД
ВЕ і г ї ие Яви Дяк. Її Я М сгей Те ще 0-0 МОСК ЯН: як пт ША СВ с МІВ иа
Ве : Й. 7 енер т Нет на ик: ой: ПАК і: ж о с. ел нки В МИ ет вних МИ ес вн асо ко ен:
ДК как ау и и С ІЙ о ВИ В ОВ
НО и Ока ті р т НВ
Я ше шк --
МЕ о Я пе аж
СН: свт - Бек ЕН и, 1 го пя кеВ с Й вай ве -- зо а іс ДЕ с» со п свя Що Ой у ери: Ці се ляй ч: хай Пс твій й
ІН Бе-т с-к дин щи Кн Й
Пл м паші до, Бан. Й зд дкнвє гсдкрн: г; ді де ЗдтжОседиея уст пад ЗБАЕ "Но Ме. -то. у
Ар тел пон нь зо ніж у и: ДИН о Я ки ле оно п МНН июня СОН ит ких -- АК йо
На етапі а5 схеми 5, сполук формули (ХІХ) реагує з трет-бутиловим естером гліцину, при наявності основи, - с як-то триетиламін або М,М-дизопропілетиламін, у розчиннику, як-то дихлорметан, хлороформ або тетрагідро "з фуран або суміш цих розчинників та при температурі між 02С та кімнатною температурою. " Отримана таким чином сполука формули (ХХІ) реагує, на етапі 55, з сульфонілгалогенідом формули (М), при наявності сильної основи, в умовах, описаних раніше.
На етапі с5, отримана таким чином сполука формули (ХХІ!) гідролізують у кислому середовищі, - використовуючи сильну кислоту, як-то гідрохлоридну кислоту або трифлуороцтову кислоту, у розчиннику, як-то -1 дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетон або вода, суміші цих розчинників або без розчиннику при температурі між 02 та кімнатною температурою. Таким чином отримано очікувану сполуку формули (ІІ). - Сполуки формули (І), в яких Х ї- -МН-СН 5-, М представляє атом хлору, а МУ представляє групу о 20 га ни отримують з відповідних сполук формули (ІЇ), в яких У - ОН, способами, описаними раніше. вок: й СЯ
Гн пд з: сн С НИ ин - с ее я , пе й г є її
Сполуки формули (І), в яких -Х- представляє групу -«МН-СНО-СН»о-, У представляє гідроксил, а МУ представляє групу діє ная отримують згідно зі схемою 6 нижче, в якій К., Ко, Кз, К/, Ко та К, визначені для сег ее шо, СИНИ (Ф) жи КБ іа Ка:
ВИ бо че сполуки формули (1). б5 з А НН ях хи ие Й
Кеш нний клея МАВ тя гро пд щ й ще з ше вах дае ах я ре ві . ше
СІК рутин р Жнннійн: Ко вки пед ко дано них с 70 їй ї вм ПС 0 нігтів. вс сли ЕЕ сш дя і іт, С не Б. підр ік СОЯ ; , о
Б би а р ел дн дк Я одні па ам т й : се М яжн си їх Н х
М З сте щік -- зх с З ен ий й х ще
ЕЕ: 38 . ще о г. ся Й ще
ЕКтв стей Е я зей п у: Е у - 1 ра вт Б вка й А Її ї есе з ЦИ ЯМИ ун ес цй шк Й ЯКО б см аа нн іс Ніл СЯ, ЖИ, І. пссвшютине св По о з. в ен Же бли же Ен аапчдтдт СК І и Ка у ж в зх ИЙ ие ее ення це З С | що ЗЕ ж НК же ек "ВД очи сі їх : дае я; лЕзих КА їх ІВЙ «- і ря: ті бе с Ву ЗК ог й Я вв з й со пила жн с: й
ДУ ех Ме арт -
Я й НЕ тсеяині Я
Шо ей в ОВЕК Й - а от те де у же де - Ж АК. В древо кичи РДЕ иа кв о и вк уій ня
Кеті нь у и в о ВОВАЕ Хо А БА Я кста ев воскре « де У ши 35 с з ж шЗ с й
На етапі аб схеми 6, сполука формули (ХІХ) реагує з р-аланіну трет-бутиловим естером при наявності . «» основи, як-то триетиламін або М,М-діззопропілетиламін, у розчиннику, як--о дихлорметан, хлороформ або тетрагідрофуран або суміш цих розчинників, при температурі між 02С та кімнатною температурою.
Отримана таким чином сполука формули (ХХІЇЇ) реагує, на етапі 66, з сульфонілгалогенідом формули (М) при -І наявності сильної основи в умовах, описаних раніше. - На етапі сб, отриману таким чином сполуку формули (ХХІМ) гідролізують у кислому середовищі в умовах, описаних раніше на етапі с5 схеми 5. Таким чином отримана очікувана сполука формули (ІІ). - Сполуки формули (ІІ), в яких -Х- х -МН-СНО-СН»ео-, У представляє атом хлору та Му - х ге я а. сист: ЗВ Мах і не херес АЙ со я в КМ коня -З тку
ТЕ В я отримують з відповідних сполук формули (ІІ), в яких У - -ОН, способами описаними раніше
Сполуки формули (ІІ) є комерційно доступними або їх отримують відомими способами, які описані у 13. Ога. о Спет., 1953, 18, 1484-1488, У. Мед. Спет. 1978, 21 (6), 536-542, Спет. Рпагт. ВиїІ., 1991, ЗЯ (9), 2288-2300,
Теїгапедгоп І еКегз, 1998, 33), 617-620 або у УМО 97/28129). іме) Наприклад, сполуку формули (Ії) отримують реакцією сполуки формули: піни о і й ілся Жид Я
СЕ в я ОК в якій п визначено для сполуки формули (І), а 7 представляє гідроген або М-захисну групу, зі сполукою формули б5
На!-К5 (ХХМІ)
в якій К5 визначено для сполуки формули (І), а На! представляє атом галогену, переважно хлор, бром або йод.
Реакцію проводять при наявності або відсутності основи, в інертному розчиннику, як-то етанол, 2-пропанол, н-бутанол або ацетонітрил при температурі між 02С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником. Коли використовують основу, її вибирають з органічних основ як-то дмзопропілетиламін або з карбонатів лужного металу, як-то натрій карбонат або калій карбонат. При відсутності основи, реакцію проводять, використовуючи надлишок сполуки формули (ХХМ). Реакцію можна також проводити без розчиннику, 70 нагріванням суміші сполук (ХХМ) та (ХХМІ) до температур порядку 1402С та 18026.
Якщо прийнятно, коли 7 представляє М-захисну групу, її видаляють стандартними способами даючи очікувану сполуку формули (ПП).
Сполуки формули (ХХУ) або формули (ХХМІ) відомі або їх отримують відомими способами.
Сполуки формули (М) відомі або їх отримують відомими способами, як-то описаними у ЕР-0469984 В та УМО 95/18105. Наприклад, сполуки формули (М) можна отримати галогенуванням відповідних бензолсульфонових кислот або їх солей, наприклад їх солей натрію або калію. Реакцію проводять при наявності засобу галогенування, як-то фосфор оксихлорид, тіонілхлорид, фосфор трихлорид, фосфор трибромід або фосфор пентахлорид, без розчиннику або в інертному розчиннику як-то галогенований вуглеводень або
М,М-диметилформамід, при температурі між -102С та 20096. 2,4-диметоксибензолсульфонілхлорид отримують згідно з (|). Ат. СПпет. Зос. 1952, 74, 2008). 3,4-диметоксибензолсульфонілхлорид є комерційно доступним або його отримують згідно з |У. Мед. Спет., 1977, 20 (10), 1235-1239).
Для отримання сполук формули (І) у формі оптично чистих ізомерів можна використовувати стандартні способи відокремлення: наприклад фракційну перекристалізацію утвореної солі рацемічної основи з оптично сч об активною кислотою, принципи якої добре відомі, або стандартні способи хірально-фазової хроматографії.
Оптично чисті сполуки формули (І) можна також отримати з оптично чистих проміжних сполук, що є і) корисними для отримання сполуки формули (1).
Таким чином, коли потрібно отримати оптично чисту сполуку формули (І) в якій -Х- - -СН 5-, оптичне розділення сполук формули (ІЇ) в яких -Х- - -СН 5-, М - ОН, а Му - Н проводять способом, описаним у |У. Ат. «- зо Спет. Зос. 1989, 111, 7650-7651), використовуючи (К)-пантолактон як хіральний реагент або використовуючи хіральний амін, як-то (4)-цинхонін. со
Оптично чисті сполуки формули (І) в яких -Х- - -О- можна отримати способом, описаним у схемі 7 нижче, в п якій Ку, Ко, Кз, Ку, п та К5 визначені для сполуки формули (І), а К представляє феніл або ізобутил. ча і - - с . и? -І -І - о 50 -
Ф) іме) 60 б5 окт ПЕ Й
Ех». вх НИ
Ва птн з Й чне р доня і - Веде
Б рт я х ІН кН она свя щу ой п аа ке снанкц ЗВУ ВЕС І . вднх стане фін Я МИ Й -Ш ж и ес ка сх «І. як с Я 5 Я Ще М сли Й
РКС жу: Ма ем ЗК вк. ар ст Я АД: 1 НІЛ Б 70 пер и ДК ний Опері
ХЕ 5ІЮ ях кві А 0 дети о и, ке я і бен вт я Пи оетев рай й СОМИ ех ок й що Б й ШІ 0 пибєевниох й ще нен ех преси де ся ок Я
Яну КВК АИ ох не
Бл есе ай де НКВД - ДЕ. "" тьй 27 ен Дт
Знак ще Весь Ве» як: сс БК ет Да ри тич Бестсом т Я І т; ' я хв тя в ІВ ше
ТЕ Я нн. ч ци: й з ТР ує й ігр пан Я зей а яки
Не і: са пл з тр жк й: ее ЗАННЯ ЦИ. оо ле БИ: ще не В
Е яхт Це що г ' ей 3 ХЕ шн ВИД що Й з: З Сай Кий аж нан с
МАХ ОКУ і де та МІЯ ХНА лог пн рі в. т: ДК: і есе бинт Б нене
ЕН ЕЕ й и ВК и хе АК ВК с вв и тя лк й в: міх І оси НН 2 т с ООН ЩО) их ок: завали ій закрито Ге прціннн нн ДІ; з Ц Моя рат й тв бр п ж их с В о ос Я ШЕ рень свя с Й й й то Ян ЇЙ «ще не Ша вх теедЕя нг Й БД ніші
Я. ШИ: Що дея с: Ве З г 7 ОВ М НЕ с
Я В. - г Мокниння у мак -
У Бу чо се. д са Не 5
ЗВ НН: пенею СИНИ 0 зони. кисинне
ПІ кни НЇ, ща с с т се
НН и кн о пив и ан В. орди о сЕстаи З сосен Це НЕ. г вна их ОС: й й ОВО одне и жк
К: шо "ШИ о ЗОМ КН сеть « и, ДНІ У сли нн Я ку у ВИ Ех от. зок СЯ
Шо кн Пс - па Би г с ОВ па еру ше БМ ВЕ вн вим ч -і як «Я -І зі Е ТЇ : ідо нти З ик ЕЕ оту, З р. ч ОРЕ Іа нд тн МІС ЕТ В
На етапі аї схеми 7, сполука формули (МІ) реагує з фенілхлорформіатом при наявності основи, як-то піридин, у розчиннику, як-то дихлорметан або без розчиннику при температурі між 02С та 10020. -ь Отримана таким чином сполука формули (ХХМІЇ) реагує на етапі 57, зі сполукою формули (ІІ), у розчиннику, як-то дихлорметан, хлороформ або тетрагідрофуран, або суміш цих розчинників, при температурі між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником для отримання сполуки формули (ХХМІЇ). о Реакція сполуки (ХХМІЇ) з І -лейцинолом (К - ізобутил) або ЮО-лейцинолом або з (К)-(-)-х-фенілгліцинолом (К юю - феніл) або (5)-(-)-а-феніл-гліцинолом дає на етапі с7 суміш діастереоізомерів сполуки формули (ХХІХ), що можна відокремлювати, наприклад, хроматографією або кристалізацією.
Реакцією на етапі а7 одного з діастереоізомерів сполуки формули (ХХІХ) з сильною основою, як-то натрій 60 метоксид, у розчиннику, як-то метанол або тетрагідрофуран або суміш цих розчинників, при температурі між 02С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником, отримують оптично чисту сполуку формули (ХХХ).
Реакція сполуки (ХХХ) з сульфонілгалогенідом формули (М) способами, описаними раніше, дає оптично чисту сполуку формули (І), в як Х - -О-. бо Коли потрібно отримати оптично чисту сполуку формули (І) в якій -Х- - -МН-, сполуку формули (ІІ), в якій
-Х- ж -МН-, М - феноксил, а Му - ке де ; отримують у оптично чистій формі способом, описаним у іс Ж ета
Ех я вені, йо сна Я Мих СОЯ зер і
Бе пт 9 ре вали схемі 8 нижче, в якій К., Ко, Кз, К/, Кв та К визначені для сполуки формули (І), а На! представляє атом галогену, переважно хлор або бром. ная в . ха Я
Бе во ле НІ що и зара: БИ
Ера ОАЕ БИ
Кс си ее ШК я.
Нр я тим ай пат 0 ше ї це їн с где ссву в за НВ сива
Де: сич ть Я Мох ст ОД гнати тить соя кр НИ Ки фр ро стро Щі. ри у ЧИНКИ осли З НИ ИН ЕК.
Ех щх МКК Не за сви і Как я: є А нн і ее кун я ; ; ; Й У і Шк Ще З закричав овк нт р ев В и ни ОХ
ШЕ но Кен я за 2 й й дк жо : а й т ве Ь,
Б; Коесне Есе 4 а Й Я
Хв мя зас, Й с сія доти В Ин (о)
Бан ані зд й дк дя ки нн ке Я не ха ті джен: Е Я Бест пек хе г тен зах пе А. хв п. Й. з «-- - КИ кових ду ДО її гол, Вер а, пншиях ос сх піп: " гвауєе р ке ї М ре кзек чне о: еВ Я АК ой ний ів шень шк ЗК щі я У ній Аг се т Шк З а: Ж ТУ сія НЕ ж че
І Бо 7 БЕ п ті х
Ба 5 р й пндтсеяися з га: ЦадЕннх ч-
Же лін ши сей тв или й - Я Ге, ях Й Мне, нанні а Аміенсноу
С Тех ШЕх З пра. т -7 Ше ди Те Сх мон ос. я и о
Мет їжі
Є УК, « шк Же Не шщ :з» На етапі ав схеми 8, сполука формули (ХІХ) реагує з (5)-(ї)-о-фенілгліцинолом або (К)-(-)- а-фенілгліцинолом, даючи суміш діастереоіїзомерів сполуки формули (ХХХІ), що можна відокремлювати хроматографією або кристалізацією. -І На етапі вв, оптично чисту сполуку формули (ХХХІ) отримують окисненням плюмбум тетраацетатом та гідролізом у кислому середовищі одного з діастереоізомерів сполуки (ХХХІ). - На етапі с8, реакція отриманої таким чином сполуки формули (ХХХІ!) з сульфонілгалогенідом формули (М), а - потім реакція отриманої таким чином сполуки формули (ХХХІЇІ) з фенілхлорформіатом (етап ав) способами, описаними у МО 95/18105, дає очікувану оптично чисту сполуку (І). бо Протягом будь-якого одного з етапів отримання сполук формули (І) або проміжних сполук формули (ІІ), (1!) щкч або (ІМ), може бути необхідним та/або бажаним для захисту реакційних або чутливих функціональних груп, як-то амінна, гідроксильна або карбоксильна, представлена на будь-якій одній з розглянутих молекул. Цей захист можна проводити, використовуючи звичайні захисні групи, як-то описані у |Ргоїесіме Стгоцрз іп Огдапіс
Спетівігу, У. ГБ. МУ. МсОтіе, Ед. Ріепит Ргеззв, 1973, у Ргоїесіїме Сгоцмрзв іп Огдапіс Синтез, Т. МУ. Огеепе та Р.
С. М. МуУшйв5, Ед. доп УМпеу та Зоп5, 1991 або у Ргоїесіїме (згоцрв, КосіепеКі Р. 9У., 1994, Сеогд Тпіете (Ф) Мепазд). Видалення захисних груп можна проводити у придатному наступному етапі використовуючи способи ко відомі фахівцям, та які не впливають на залишки розглянутих молекул.
М-захисними групами, що можна використовувати, є стандартні М-захисні групи, що добре відомі фахівцям, бо Як-то, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл, бензил, бензгідриліден або бензилоксикарбоніл.
Сполуки формули (ІМ) є новими та утворюють частину винаходу.
Таким чином, згідно з іншим його аспектом об'єктом винаходу є сполуки формули: б5 х Ж. Я ЗЕ пу: 5 ї в якій: п дорівнює 1 або 2, т Х представляє групу -СН»о-; -0О-СНео-;
К. представляє атом галогену; (С.4-С)алкіл; (С.4-С/)алкоксил;
ЕР» представляє атом гідрогену; атом галогену; (С.4-СДалкіл; (С4-С;)алкоксил; трифлуорметил;
Ез представляє атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; трифлуорметил; трифлуорметоксил;
КЕ. представляє атом гідрогену; атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил;
К» представляє радикал, вибраний з групи: зн й а з Б одйніети що в лав у ню к й м ШЕ ся рес ВЕ не же цк ше ще хо й ей тин ці У й ще яй Ж Мету й сч г: 155 се ло 0 БАКВННИ зе дк ШИ В НЕ БЖ НК ШИ НЄ хв стик То й х тя Е в Ек нано сй чні
ТУ іо. ай най йроенІжн сна зи стінні ; ку ек г со а також їх солі з мінеральними або органічними кислотами, у формі оптично чистих ізомерів або у формі суміші. Сполуки вищенаведеної формули (І) також включають сполуки, в яких один або більше атомів гідрогену ж або атомів карбону заміщено їх радіоактивним ізотопом, наприклад тритієм або карбоном-14. Такі мічені сполуки є корисними у дослідженнях метаболізму або фармакокінетичних дослідженнях та у біохімічних тестах як ліганди - рецептору. ч-
Наступні отримання та приклади ілюструють винахід без однак його обмеження:
В отриманнях та у прикладах, використано такі скорочення: етер: діетиловий етер « ізотер: дізопропіловий етер
ДМФ: М,М-диметилформамід - с ТГФ: тетрагідрофуран а ДХМ: дихлорметан "» ЕЮОАс: етилацетат
ТМЕБА: М,М,М'М'-тетраметилетилендіамін
ОПІРЕА: дпзопропілетиламін -і ТФОК: трифлуороцтова кислота - нМО5: гексаметилдисилазан
ВОР: бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафлуорфосфат - Рупор: бензотриазол-1-ілокситрипіроллідинофосфонію гексафлуорфосфат бо 50 рос: 1,3-дициклогексилкарбоднмід нНОБТт: 1-гідроксибензотриазолу гідрат -. й Гідрохлоридний етер: насичений розчин гідрогенхлориду у діетиловому етері
Темп. пл.: температура плавлення
КТ: кімнатною температурою
Темп. кип.: температура кипіння о ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія.
Спектри протонного магнітного резонансу "Н ЯМР) реєструють при 200МГц у д6-ДМСО, використовуючи де пік д6-ДМСО як внутрішній стандарт. Хімічні зсуви 5 виражають частинах на мільйон (чнм") спостережені сигнали виражають таким чином в: синглет, ре: широкий синглет, 4: дублет; ад: дубльований дублет; ї триплет; 60 ак дубльований триплет; д: квартет; ур: нерозділений пік; ті: мультиплет.
Спектри ЯМР підтверджують структури сполук
Отримання
Отримання сполук формули (І)
Отримання 1,1 бо 2-(5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)юцтова кислота
(ШК СІ; Ко Н; Кз ОСНУ; Кк, - НІХ --СНо-; У т ОН; М: Н.
А) 5-Хлор-3-гідро кси-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом описаним у УУО 95/18105. Розчин 2-метоксифенілмагнійброміду отримують
З 16г магнію у Збмл етеру та розчину 124г 1-бром-2-метоксибензолу у 175мл етеру. Цей розчин додають краплями в атмосфері аргону до суміші ЗОг 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у 250мл ТГФ, що охолоджують перед тим у льодяній бані, та суміш далі залишають перемішуватися | температурі дозволяють повернутися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі реакційну суміш виливають повільно у насичений розчин МНАСІ та ТГФ випарюють під вакуумом. Утворений осад відфільтровують 7/0 Відсмоктуванням та промивають ізоетером. 42г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
В) 5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 5,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі 25мл ТФОК та 1Омл триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом при 1002С, залишок 7/5 переносять у ЗОмл ізоетеру та залишають стояти при 202С протягом 15 годин. Утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають ізоетером, а далі гептаном. 4,3Зг очікуваного продукту отримують.
С) Етил 2-І5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат
Суміш 2,85г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 2,05г етилбромацетату, 2,05г КІ та З,1г калій карбонату у 15мл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 20 годин. Мінеральні солі 2о відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом і розчинник випарюють під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Осад хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ та далі ЕТОАс. 1,55г очікуваного продукту отримують після перекристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 184-18790. Га
В). 2-(5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3З-іл)|оцтова кислота о
Розчин 0,5г гранул Маон у 10мл води додають при кімнатній температурі до суміші 15г сполуки отриманої на попередньому етапі, у ЗОмл МеоН, та суміш перемішують протягом 20 годин при 202С. Реакційну суміш концентрують під вакуумом залишок переносять у 20мл води, водну фазу промивають ЕІЮАс та підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НСІ, та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 115г очікуваного - продукту отримують, темп. пл. - 135-13990, со
Отримання 1,2 2-(5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)|юцтова кислота «-- (0: КІ - СІ; Ко - Н; Кз: ОСНЬСН»; Кк, - Н, Х - -СН-А У ОН М: Н їм
А) 1-Бром-2-етоксибензол
Суміш 17,5г 2-бромфенолу, ббмл діетилсульфату та 170мл 1095 розчину МаонН кип'ятять під зворотним - холодильником протягом 2 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її екстрагують
ЕЮАс та органічну фазу промивають 2Н розчином Масон, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом 19,6бг очікуваного продукту отримують. «
В) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-3-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2-етоксифенілмагнійброміду, що отримують з 2,2г магнію у 1Омл етеру та з розчину 16,5г сполуки т с отриманої на попередньому етапі у 40мл етеру. Цей розчин додають краплями в атмосфері азоту до суміші 5г ч» 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у 20мл ТГФ, тримаючи температуру реакційного середовища нижче 3520. Після " перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш виливають у 200мл 2Н НС екстрагують Е(ОАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинники випарюють під вакуумом.
Залишок переносять у гарячий ізоетер та залишають кристалізуватися. Утворений кристалічний продукт - відфільтровують відсмоктуванням, промивають ізоетером та сушать 5,7г очікуваного продукту отримують темп. -І пл. х 251960,
С) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он - Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,1, починаючи з 4г сполуки, отриманої на
Го) 20 попередньому етапі, 15мл ТФОК та 5,бмл триетилсилану, 3,бг очікуваного продукту отримують.
ОБ) Етил 2-(5-хлор-3-(2-етоксифеніл)-1-окса-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Ііацетат "З Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,1, починаючи з 3,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 2,2г етилбромацетату, 2,1г КІ та З 5г калій карбонату у 20мл ацетону, 1,7г очікуваного продукту отримують після осадження з ізоетеру, темп. пл. - 181260. 29 Е) 2-(5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота
ГФ) Суміш 1,65г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 2мл 3095 розчину Маон у 5Омл води і 20мл ТГФ перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок о переносять у 100мл води, водну фазу промивають Е(Ас та підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої
НОЇ, та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом і 60 розчинник випарюють під вакуумом. 1,2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру, темп. пл. х 21296,
Отримання 1,3 2-ІБ-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота, правообертовий ізомер (І) К. - СІ; Б» - Н; Кз - ОСН(СНУ)»; Кк, - Н;Х - -СНо-; МОН У: Н бо А) 1-Бром-2-ізопропоксибензол
Розчин натрій етоксиду отримують з 280мл ЕН та 7,3Зг натрію, 50г 2-бромфенолу додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. 4Зг ізопропілброміду далі додають та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 1Н розчин Маон та екстрагують етером, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Утворене масло переганяють під зменшеним тиском отримуючи 49,3г очікуваного продукту у формі безбарвної рідини, темп. кип. - 113-115 при 3366Па.
В) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2-ізопропоксифенілмагнійброміду отримують з 6,3Зг магнію у 20мл етеру та 49,3г сполуки, отриманої 7/0 на попередньому етапі. Цей розчин додають протягом З хвилин до суміші 13,3г 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у ЗОмл
ТГФ, а потім кип'ятять під зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують Ес, органічну фазу промивають 1Н розчином Масон та водою, та сушать безводним натрій сульфатом, та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок переносять у гарячий ізоетер та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, після 75 розтирання отримують 17 4г очікуваного продукту.
С) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 3,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, ї5мл ТФОК та 5,5 л триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 8 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ізоетером та далі ДХМ 2,2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану темп. пл. - 15496.
ОБ) Етил 2-(5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,1, починаючи з 2,55г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1,67г етилбромацетату, 1,66бг КІ та 2,52г калій карбонату у 12мл ацетону. Отриманий продукт хроматографують на оксид алюмінію, елюючи ДХМ та далі з ацетон 1,бг очікуваного продуктуотримують «су після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 19390,
Е) 2-(5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота о
Розчин 1г гранул Маон у 1Омл води додають, при 402С, до розчину 1,6бг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ТОмл ЕЮН, та суміш перемішують протягом 20 годин при 202С. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЗОмл води та гріють до 402С, та нерозчинний матеріал відфільтровують /х7 фільтрат підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НСІ, та утворений осад відфільтровують со відсмоктуванням І сушать 1,15г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 146-14890.
Е) (3К)-4,4-диметил-2-оксотетрагідро-3-фураніл - 2-ІБ-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-ілІіацетат, більш полярний ізомер ч-
Суміш 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 1Омл тіонілхлориду перемішують при 2022 протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ДХМ та розчинник концентрують під в вакуумом при кімнатній температурі даючи 2г хлорангідриду. Хлорангідрид розчиняють у 20мл ДХМ, цей розчин додають до суміші 0,8г ої (К)-пантолактону та 1г М-метилпіролідину у Тмл ДХМ попередньо охолодженої до 1092, та утворену суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш « дю концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду та екстрагують Е(Ас. Органічну фазу промивають з водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок с хроматографують на силікагелі Н, елюючи ДХМ, діастереоіїзомери відокремлюють та більш полярну сполуку :з» збирають, 0,бг очікуваного продукту отримують. в) 2-І5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-1,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)|юцтова кислота правообертовий ізомер
Розчин 0,8г моногідрату літій гідроксиду у 1їОмл води додають до суміші О8г сполуки отриманої на - 15 попередньому етапі у ЗоОмл МеоОН та суміш перемішують при 2092 протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують водою та водну фазу промивають етером, підкислюють до рН -і 1 додаванням концентрованої НСІ та екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та - розчинник випарюють під вакуумом, 0,5г очікуваного продукту отримують. а29 т Ва» (с - 0,25, хлороформ) со Отримання 1,4 - М 2-ІЗ-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)|оцтова кислота (Кі - СНУ; Бо - Н; Кз - СІ; Кк, - НІХ - -СНо-; М ОН: М: Н
А) 3-(2-Хлорфеніл)-5-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом, описаним у УУО 95/18105 на етапах А та В отримання 65.
В) Метил 2-І3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат іФ) Суміш 5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ТЇбмл ДМФ охолоджують до температури нижче 102С, ко 0,87г бОб5 натрій гідриду у маслі додають порціями та суміш перемішують протягом 30 хвилин. З,15мл метилбромацетату далі додають суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, крім того мл бо метилбромацетату далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш виливають у воду та екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі сумішшю ДХМ/ЕЮАс (95/5 за об'ємом), 0,57г очікуваного продукту отримують.
С) 2-ІЗ-(-2-Хлорфеніл)-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота 65 Розчин 0,16г гранул Маон у 40Омл води додають до суміші 0,57г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 10мл діоксану, та утворену суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. 5ХО0мл води додають до реакційної суміші, водну фазу промивають ЕЮАс, підкислюють до рН 1 додаванням 1Н НСЇ та екстрагують
ЕЮАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагеліелюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (95/5: за об'ємом), 0,27г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,5 2-(5,6-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|сцтова кислота (0: КУ - СІ; Ко- 6-СІ; Кз 5 ОСНУ; Кк, - Н;Х - -СНо-; У ОН: М: Н
А) 5,6-Дихлор-1Н-індол-2,3-діон 70 Цю сполуку отримують способом, описаним у |У. Ат. Спет. Зос., 1946, 68, 2697-2703 або способом, описаним у У. Огд. Спет., 1952, 1/7, 149-156).
В) 5,6-Дихлор-3-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 7,5г 1-бром-2-метоксибензол додають краплями до суспензії 1,1г магнію у 20мл етеру, що містить кілька кристалів ої йод, кипіння під зворотним холодильником продовжують після його початку. Наприкінці додавання, 7/5 буміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин. Суспензію 4,Зг 5,6-дихлор-1Н-індол-2,3-діону у 20Омл ТГФ далі додають та утворену суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок розтирають у гарячому ізоетері та утворений осад відфільтровують Відсмоктуванням і промивають етером. 5,2г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 245-24690.
С) 5,6-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 5,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 25мл ТФОК та 1О0мл триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 15 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок розтирають у гептані та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, 4,8г очікуваного продукту отримують після кристалізації з с ізоетеру, темп. пл. - 195-19790.
ОБ) Етил 2-І5,6-дихлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат і)
Суміш 4, 8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 2,7г етилбромацетату 2,7г КІ та 4,4г калій карбонату у 25мл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 16 годин. Мінеральні солі відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ та далі ЕЮАс. 2,бг че очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 214-219960,
Е) 2-(5,6-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3З-іл|оцтова кислота со
Змл 2Н розчину Маон додають до суміші 2,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у бОмл МеОН, та «-- суміш перемішують протягом 48 годин при 20 92С. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЗОмл води, нерозчинний матеріал відфільтровують фільтрат підкислюють до рН 1 додаванням ї- концентрованої НСІ та екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій /їч- сульфатом і розчинник випарюють під вакуумом. 2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 222-22496.
Отримання 1,6 « 2-(5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|оцтова кислота (0: Ку - СІ; Ко - 6-СНУ»; Кз - ОСН», Кк, - Н;Х - -СНо-; у т ОН; М: Н т с А) Етил 2-(2-метоксифеніл)-2-оксоацетат ч» Розчин 27г 1-бром-2-метокси-бензолу у 270мл етеру охолоджують до -702С в атмосфері аргону, ЗОмл 1,6М " розчину н-бутил-літію у пентані додають краплями та суміш далі перемішують протягом 45 хвилин. 78мл діетилоксалату додають швидко та суміш перемішують, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної.
Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі насичений розчин МН СІ додають до - реакційної суміші, фази відокремлюють відстоюванням, водну фазу екстрагують етером, комбіновані органічні -І фази промивають водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом та розчинники випарюють під вакуумом, надлишок діетилоксалату видаляють перегонкою під вакуумом (темп. кип. - 872 при - 2000Па). Утворений продукт хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/гексан (50/50, за об'ємом) та
Го) 20 далі ДХМ. Отриманий продукт очищають перегонкою під вакуумом 13Зг очікуваного продукту отримують, темп. кип. - 11022 при ЗПа. та В) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он а) трет-Бутил 4-хлор-3-метилфенілкарбамат
Суміш 10г 4-хлор-З-метиланіліну та 15,26г ди-трет-бутилдикарбонату у 5Омл діоксану перемішують при 29 кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом та залишок
ГФ) хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/гексан градієнт від (50/50, за об'ємом) до (70/30 за об'ємом). 5 бг очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. о Б) розчин 5г трет-бутил 4-хлор-3-метилфенілкарбамату у 45мл етеру охолоджують до -702С в атмосфері аргону, ЗОмл 1,5М розчин трет-бутиллітію у пентані додають краплями, суміш перемішують протягом 1 годин, 60 дозволяючи температурі зрости до -109С та перемішують протягом 1 годин 45 хвилин при -102С. Реакційну суміш охолоджують до -702С, розчин 5г сполуки, отриманої на етапі у 25мл ТГФ додають краплями, суміш перемішують протягом 1 години та дозволяють нагрітися до -30 С, та далі перемішують протягом ночі, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної температури. Насичений розчин МН С! додають до 65 реакційної суміші, ТГФ випарюють, утворену водну фазу екстрагують три рази ЕАс, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином МасСі та сушать безводним натрій сульфатом, розчинник частково випарюють та кристалічний продукт відфільтровують відсмоктуванням. 2,бг очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 254-256960.
С) 5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-б6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі ї5мл ТФОК та бмл триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 15 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок розтирають у пентані, отримуючи 2,85г очікуваного продукту, темп. пл. - 19396.
ОБ) Етил 2-І5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат
Суміш 2,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1,7г етилбромацетату 17г КІ та 2,7г калій карбонату 70 У 15мл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 16 годин. Мінеральні солі відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом 2,35г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 170960,
Е) 2-(5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|оцтова кислота
Суміш 2,3г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та З,5г 12Н розчину Маон у 100мл Меон та 5мл води 75 перемішують при 202С протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЗОмл води, підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 1,3г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 214-21696.
Отримання 1,7 20 2-(5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)|оцтова кислота (0: Ку - СІ; Ко - 6-СНУ; з - ОСН(СНУ)»; Кк, - НН; Х --СНоА- У ОН: М: Н
А) Етил 2-І2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-хлор-4-метилфеніл/|-2-оксоацетат
Розчин 5,9г трет-бутил 4-хлор-3-метилфенілкарбамату у бОмл етеру охолоджують до -502С в атмосфері азоту, 42мл розчину трет-бутиллітію у пентані додають краплями та суміш перемішують протягом 2 годин, с 25 дозволяючи температурі зрости до -2020. Реакційну суміш охолоджують до -702С, розчин 4,5г діетилоксалату у Ге)
ЗОмл ТГФ додають краплями та утворену суміш перемішують протягом 1 години, дозволяючи температурі повернутися до 20 9С. Реакційну суміш виливають у насичений розчин МНС! фази відокремлюють відстоюванням, водну фазу екстрагують Е(Ас комбіновані органічні фази промивають 1Н НСЇ та сушать безводним натрій сульфатом а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, -- 30 елюючи сумішшю ізоетер/пентан (50/50, за об'ємом). г очікуваного продукту отримують у формі масла, яке с кристалізується, темп. пл. - 11190,
В) 5-Хлор-6-метил-1Н-індол-2,3-діон -
Суміш 8г сполуки, отриманої на попередньому етапі та бОмл ЗН НСЇ у ЗВОмл ТГФ кип'ятять під зворотним - холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЕН та
Зо розчинник концентрують знов під вакуумом. Залишок переносять у ЕН та утворений осад відфільтровують т відсмоктуванням та промивають ізоетером. 1,9г очікуваного продукту отримують.
С) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2-ізопропоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 3,2г. 1-бром-2-ізопропоксибензолу додають краплями до суспензії 0,3бг магнію у ТОмл етеру, кипіння під « зворотним холодильником продовжують після його початку. Наприкінці додавання суміш гріють при температурі З7З 70 кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин 1,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, с у ЗОмл ТГФ далі додають одною порцією та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. "з Після охолодження до кімнатної температури. реакційну суміш виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом.
Залишок розтирають у гарячому ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають гарячим Ес. 1,8г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. - ОБ). 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-б6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он -І Суміш 2,3Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, 15мл ТФОК та З, 8мл триетилсилану кип'ятять під з зворотним холодильником протягом 10 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом (13Па), залишок розтирають у пентані та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Осад хроматографують на (ее) 50 силікагелі, елюючи ДХМ. 0,85г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 145-14690. ще Е) ЕЄтил 2-І5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-б6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат
Суміш О0,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,53г етилбромацетату, 0,53г КІ та О,8г калій карбонату у бмл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 15 годин. Мінеральні солі відфільтровують, фільтрат концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають водою та нерозчинний матеріал відфільтровують, фільтрат хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі
ГФ) сумішшю ДХМ/ЕЮАс (70/30; за об'ємом). 0,55г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 152-15496.
Ге ЕР) 2-(5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)|юоцтова кислота
Суміш 0,53г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О0,25г гранул Маон у 20мл Меон та 5мл води во перемішують при 259 протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок розчиняють у 20мл води та підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НОСІ, та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням 0,45г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ізоетер/пентан (50/50, за об'ємом), темп. пл. - 148-15026.
Отримання 1,8 65 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат
(Пуоку - СІ; Бо - Н; Кз - ОСНУ; КУ Н, синя
ЕЕЕЕЯ В Ж соя ЕН я Кон" ях
С.
А)5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 2,9г сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,1 та 0,1бг безводного цинк хлориду у 40Омл ацетонітрилу гріють до температури кипіння під зворотним холодильником, 1,77 НМО5 додають та суміш 70 кип'ятять під зворотним холодильником протягом 1 години. Утворену суміш концентрують під вакуумом залишок екстрагують ЕОАс, органічну фазу промивають водою сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 2,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. 185-18720.
В) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(-2-метоксифеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 0,17г 6095 натрій гідриду у маслі додають до суміші 2,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ЗОмл
ТІФ, та суміш перемішують протягом 20 хвилин при кімнатній температурі 1,7г 2,4-диметокси-бензолсульфонілхлориду далі додають та суміш перемішують протягом 1 годин при кімнатній температурі. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 2,65г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру темп. пл. - 157-15896.
С) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 2,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та їбмл ТФОК у 20мл ДХМ перемішують протягом 4 годин при 2020. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ЮАс, органічну фазу промивають 1090 сч ов / ВОоЗчИНОМ Ма»СОз та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 1,75г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 153-160960. о
ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат
Суміш 1,6г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 1г фенілхлорформіату у 20 піридину перемішують - жде зо протягом З діб при 20 2С. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(Ас органічну фазу промивають 1095 розчином АсОнН та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. со
Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ізоетером 1,05г очікуваного продукту отримують після «ч- кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 212-21396.
Отримання 1,9 т 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл. феніл їч- карбонат о Щ | й де Є Ж ношення
Ша й Пи МИ 5 В них ШЕ Б: « 20 З пи й а й чт - ц А) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-1Н-індол-2,3-діон "» (0: Ку - СІ; Б» - Н; Кз - ОСН(СНУ)»; К.- Н,
О,бБг 6095 натрій гідриду у маслі додають до суміші 3,бг 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у 20мл ДМФ, та суміш перемішують протягом 30 хвилин при 209С. 4,8г 2,4-диметоксибензол-сульфонілхлориду далі додають та суміш -і перемішують при 2092 протягом 1 години. Утворену суміш концентрують під вакуумом (1,3Па), залишок -1 екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням -й 2,9г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гарячого Е(ОАс, темп. пл.. - 194,5960. со 50 В) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл )сульфоніл|-З-гідрокси-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2-ізопропоксифенілмагнійброміду отримують з 0,бг магнію у 20мл ТГФ та 4г -ь 1-бром-2-ізопропоксибензолу. Цей розчин додають краплями при кімнатній температурі до суміші 4,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ХОмл ТГФ, а потім кип'ятять під зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у суміш лід/бН НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник
ГФ! випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи сумішшю ДХМ/МеоОнН (99/11, за об'ємом). З,8г очікуваного продукту отримують. о С) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат бо Суміш 1г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 1,4г фенілхлорформіату у 10 піридину перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш концентрують під вакуумом залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою, 1Н розчином НСІ, водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 0,86бг очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру, темп. пл. - 19790, бо Отримання 1,10
Феніл 5-хлор-3-((2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-3-((феноксикарбоніл)окси|-1-індолінкарбоксилат (ХХМІ): Ку - СІ, Ко - Н; Кз - ОСН(СН»У)»; КБ, - Н
Суміш 6,34г сполуки, отриманої на етапі В отримання 1,3 у 60 піридину гріють до 702, 7г фенілхлорформіату додають краплями та суміш далі перемішують при 702С протягом З годин та при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають у воду та екстрагують ДХМ органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ. Отриманий продукт розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 5г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,11 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл/|-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл феніл карбонат (пі - Св. НІКз СІ; НІХ У сожівнкі сш» деле сен ИЙ ОМ Б сш Ше БИ Мфоюожкоя «би жан жи УК ж а ко веаа
А) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2-хлорфенілмагнійброміду отримують з 04г магнію, О,001г йоду, 20Омл етеру та 2,9г 1-бром-2-хлорбензолу. Суміш 2,8г сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,9, у ЗОмл ТГФ додають до цього розчину при кипінні під зворотним холодильником, протягом 1 хвилини, та утворену суміш тримають при кипінні під зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на ЄМ силікагелі елюючи ізоетером та далі ДХМ 1,55г очікуваного продукту отримують у формі піни яку о використовують без подальшої очистки.
В) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл. фенілкарбонат
Суміш 0,65г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,Зг фенілхлорформіату у 5 піридину перемішують при 2027 протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу «- промивають 1Н розчином НС, 1Н розчином Маон та водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник со випарюють під вакуумом 0,бг очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру, темп. пл. - 222-22396.
Отримання 1,12 -- 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл.. фенілкарбонат че (0: Кк - СІ; Ко - Н;КЗ- БЕ; К,- Н, щі ТЕ Ж се ї- шо ско усві сік - БИЙ я Ж з-- АЙ и щ, ше В в ї З й Й ВО, До урн
Боско 20 Ми сеем ш-в
А) 01 -2-Флуормигдальна кислота с Цю сполуку отримують способом, описаним у |У. Огд. Спет., 1968, 33, 2565-2566). Цю сполуку можна також :з» отримати наступним нижченаведеним способом. Суміш 17,4г 2-флуорбензальдегіду та 9,6бг калій ціаніду у ЗОмл етеру охолоджують до температури нижче 10927, 15мл концентрованої НСІ додають протягом ЗО хвилин та утворену суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після відокремлення ої фази -1 відстоюванням, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом.
Отриманий таким чином сирий продукт переносять у 20мл концентрованої НСІ та кип'ятять під зворотним - холодильником протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш екстрагують - етером, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під 5р вакуумом 17,5г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру. со В) М-п-Хлорфеніл-ОІ -2-рфлуорманделамід ще Суміш 17,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 1З3г п-хлораніліну у 100мл 1,2-дихлорбензолу кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин з видаленням утвореної води за допомогою апарата
Дина-Старка. Після охолодження до кімнатної температури, суміш залишають кристалізуватися Утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та розчиняють у Е(ЮАс, органічну фазу промивають двічі 4Н розчином НОЇ та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 16,2г очікуваного продукту (Ф) отримують після кристалізації з ізотеру.
ГІ С) 5-Хлор-3-(2-флуорфеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 16,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, додають при кімнатній температурі до суміші б4імл во концентрованої (9590) НоЗзО) та 1бмл димлячої сульфатної кислоти (3095 олеум), та суміш далі перемішують протягом 8 годин. Реакційну суміш виливають у суміш лід/вода та екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають двічі водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 12,2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру.
Б). 3-Бром-5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 65 Розчин 0,78мл брому у 20мл хлороформу додають, повільно при кімнатній температурі до розчину 4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 100мл хлороформу. Реакційну суміш концентрують під вакуумом,
отримуючи 4г очікуваного продукту після кристалізації з ізоетеру.
Е). 5-Хлор-3-(2-флуорфеніл)-5-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у бмл води та 20мл ТГФ кип'ятять під зворотним
Холодильником протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 1095 розчин натрій карбонату та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 1,45г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 2659 (розкл).
РЕ). 5-Хлор-3-(2-флуорфеніл)-3-К(Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 1,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,12г цинк хлориду у З2мл ацетонітрилу гріють до 7/0 температури кипіння під зворотним холодильником, додають бмл НМО5З та суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 8 годин. Утворену суміш: концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 1,35г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану, темп. пл. - 125-12796, б) 75. 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 1,3г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,1г 6095 натрій гідриду у маслі, 15мл ТГФ та 1г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 1,75г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 184-18626.
Н) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-фрлуорфеніл)-3-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 1,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 2мл 12Н НСЇ та 2мл води у ЗОмл ацетону перемішують протягом 4 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок переносять у Меон та знов концентрують під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 1,3г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 144-14690,
І) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл Ге фенілкарбонат (5) 0,7г фенілхлорформіату додають при кімнатній температурі до суміші 1г сполуки отриманої на попередньому етапі, та О,5 піридину у 20мл ДХМ та суміш перемішують протягом 48 годин. Реакційну суміш промивають двічі водою органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (99,5/0,5 за об'ємом), 0,93г очікуваного продукту ж: отримують. со
Отримання 1,13 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3--2-трифлуорметилфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл. феніл - карбонат м (Про - СІК. - Н; Кз - Сг. КУ НС НИ з5 Же нн. М ша | дей пе ЖК т ше й КАН ї жену й ш- я» «Ні ноов,
Ше нанні
Сн. «
А) 5-Хлор-3-гідро кси-3-(2-трифлуор-метилфеніл)-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он - с Суміш 2,3г магнію та 0,01г йоду у 20мл етеру гріють до температури кипіння під зворотним холодильником, и додають краплями розчин 26бг 1-бром-2-трифлуорметилбензолу у 20мл етеру та утворену суміш кип'ятять під "» зворотним холодильником протягом 60 хвилин. Розчин 9г 5-хлор-1Н-індол-2,3-дюну у 40мл ТГФ далі додають та кипіння під зворотним холодильником продовжують протягом З0 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують етером, органічну фазу -і промивають 1Н розчином Маон та водою, та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під -1 вакуумом 5,Зг очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану, темп. пл. - 205-20396.
В) 5-Хлор-3-(2--рифлуорметилфеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он - Суміш Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О,1г цинк хлориду у 20мл ацетонітрилу гріють до о 20 температури кипіння під зворотним холодильником, бмл НМО5 додають та утворену суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують етером, -З органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом
З,9г очікуваного продукту отримують у формі масла, що кристалізується, темп. пл. - 175-17690. с) го Б-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфонілІ-3-(2-трифлуорметилфеніл)-3-(триметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-інд
ГФ! ол-2-он
Цю сполуку отримують способом описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 3,8г сполуки, отриманої на о попередньому етапі, 0,45г 6095 натрій гідриду у маслі ЗОмл ТГФ та 2,5г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду, 5г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану, темп. пл. - 144-145960. 60 ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-З-гідрокси-3-(2--рифлуорметилфеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 4,9г сполуки отриманої на попередньому етапі Змл 12Н НСЇ та 5мл води у 5ЗОмл ТГФ перемішують при 2090 протягом 15 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом при температурі нижче 402 залишок переносять у ЗОмл 1095 розчин МансСоО» та екстрагують Е(Ас, екстракти сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом 3З3,8г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші бо ізоетер/гептан (80/20, за об'ємом), темп. пл. - 14390.
Е) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3--2--рифлуорметилфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат 2г фенілхлорформіату додають краплями при 2092 до суміші 1,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 20 піридину, та суміш перемішують при 202С протягом 7 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЗОмл 1095 розчин АсОН та екстрагують етером, органічну фазу промивають 1096 розчином Мансо» та водою, та сушать безводним натрій сульфатом а розчинник випарюють під вакуумом. 1,8г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану, темп. пл. - 19196.
Отримання 1,14 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(-2-трифлуорметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл феніл карбонат (0: - СІ; Ко - Н; Кз - ОСЕ»; Ву - Н,. що я лве ви ивевннх с й СД ше о Кл ех рей
МА»
А) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(-2--лрлифлуорметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 25г 1-бром-2-трифлуорметоксибензолу у 130мл етеру додають краплями до суміші 2,8г магнію у 20мл етеру, кипіння під зворотним холодильником продовжують після його початку. Наприкінці додавання суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом одної години. Суміш 7,5г 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у 100мл ТГФ далі додають, при температурі нижче 409С, а потім кип'ятять під зворотним холодильником протягом одної години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш ря виливають у суміш лід/концентрована НСІ та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою, 1Н см розчином Масон та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 6,5г очікуваного (о) продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер (20/80, за об'ємом), темп. пл. - 21490.
В) 5-Хлор-3-(-(2--рифлуорметоксифеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 2г сполуки отриманої на попередньому етапі, 0,05г цинк хлориду та 1,4г НМО5З у 100мл ацетонітрилу «- кип'ятять під зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник 99 випарюють під вакуумом 2,5г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. «- с) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксмфеніл)сульфоніл|-3-(2-трифлуорметоксифеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-і і - ндол-2-он їч-
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 2,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,Зг 6095 натрій гідриду у маслі 5Омл ТГФ та 1,7г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду 2,7г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 18190, в) « 40. З-Хлор-1-І(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл)-З-гідрокси-3-(2-трифлуорметокси-феніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 2 с Суміш 2,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та їмл концентрованої НСІ у б5Омл ацетону перемішують протягом 1 годин при температурі нижче 409С. Утворену суміш концентрують під вакуумом, ;» залишок екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 1,66бг очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. 8196. -І Е) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3--2--рифлуорметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат і 1,15г. фенілхлорформіату додають при кімнатній температурі до суміші 1,бг сполуки, отриманої на - попередньому етапі, та 0,8 піридину у 20мл ДХМ, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під бо вакуумом 1,34г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 203-20496. - М Отримання 1,15 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат 5500 (ПВ СІ; Во - 6-СНа; Ваз ОСНУ; ВА У Н, ди м» В недо у нн Же
Б кт Й 3 дол бо іні ї
А) 5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-1-он
Суміш 0,65г сполуки, отриманої на етапі В отримання 1,6 та О0,05г цинкхлориду у 1Омл ацетонітрилу гріють до температури кипіння під зворотним холодильником, 2,їмл НМО5 додають та кипіння під зворотним холодильником продовжують протягом 1 години. Утворену суміш концентрують під вакуумом залишок бо екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 0,7г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану темп. пл. - 22796.
В) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-інд ол-2-он
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1, починаючи з 0,85г сполуки, отриманої на попередньому етапі, О,0бг 6095 натрійгідриду у 1,20мл ТГФ та 0,6бг 2,4-диметоксибензолсульфонілхлорид. 0,95г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 190-121960, с) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-З3-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-б6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 70 О,5мл 12Н розчину НС додають до розчину 0,85г сполуки отриманої на попередньому етапі, у 20мл ацетону, та суміш перемішують при 2092 протягом 4 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у Хомл ДХМ та розчинник знов концентрують під вакуумом, 0,75г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 207-20896.
ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 75 фенілкарбонат 1г фенілхлорформіату додають до розчину 0,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 10 піридину, та суміш перемішують при 2092С протягом 48 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають 1Н розчином НСІЇ, водою, 1Н розчином Маон та водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 0,75г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 19622 (розкл.).
Отримання 1,16 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-б-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат (У: Кк - СІ; Ко - 6-ОСН»; Кз МД ЕН, сови с ши ще І ж нщ ВО Ме здрдех о
А) 4-Хлор-3-метоксіанілін ее)
Суміш Збг 2-хлор-5-нпроанізолу та нікелю Ренея у 15О0мл Меон та 200мл ТГФ гідрують в апараті Парра протягом 4 годин при 352С та під тиск 1,3бар. Каталізатор відфільтровують на Сеїйефд та фільтрат концентрують -- під вакуумом, 28г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. їч-
В) М-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-О,| -2-хлорманделамід
Зо Суміш 28г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 33,13г О.І -2-хлормигдальної кислоти у 128мл - 1,2-дихлорбензолу гріють при 2302 протягом 4 годин з видаленням утвореної води, використовуючи Апарат
Дина-Старка. Реакційну суміш частково концентрують під вакуумом та залишають кристалізуватися. Утворений кристалічний продукт відфільтровують відсмоктуванням та промивають ізоетером. 40г очікуваного продукту « дю отримують. з
С) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-6-метокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он с 40г сполуки, отриманої на попередньому етапі, додають швидко до 550г полі-фосфатної кислоти та суміш :з» далі гріють при 602 протягом 8 годин та залишають перемішуватися протягом ночі, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної температури. Льодяну воду додають до реакційної суміші та утворений осад 415 відфільтровують відсмоктуванням та промивають водою. Осад переносять у Е(ОАс та білий отриманий продукт -1 після розтирання відфільтровують відсмоктуванням та промивають ізоетером. 17,2г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 243-24796. і ОБ). 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-3-гідрокси-6-метокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он - 2,56г 6095 натрій гідриду у маслі додають при кімнатній температурі в атмосфері аргону до розчину 17, г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 220мл ТГФ. Після закінчення виділення газу додають 6,85г бо диметилдисульфіду повітря продувають у реакційну суміш та суміш перемішують при кімнатній температурі щкч протягом 72 годин. Воду додають до реакційної суміші, ТГФ випарюють під вакуумом, остаточну водну фазу екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином Масі та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Отриманий продукт розчиняють у ДХМ, розчинник частково вв Концентрують, суміш залишають кристалізуватися та утворений кристалічний продукт відфільтровують відсмоктуванням. бг очікуваного продукту отримують темп. пл. - 237-24096.
Ф) Е) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-6-метокси-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он ка Суміш 1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,07г цинк хлориду у 1Омл ацетонітрилу гріють до температури кипіння під зворотним холодильником, Змл НМО5 додають та кипіння під зворотним бо Хоподильником продовжують протягом 1 години. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 1,25г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гептану, темп. пл. - 211-21296.
Е) бб /З-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл)|-б-метокси-3-(триметилсиліл)окси)|-1,3-дигідро-2Н-інд ол-1-он
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 1,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,08г 6095 натрій гідриду у маслі, 1ї5мл ТГФ та 0,8г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 1,6г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 217-21996. б) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-б6-метокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 1,55г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 2мл 12Н НСЇ у ЗОмл ацетону перемішують при 209 протягом 4 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом та залишок переносять у ацетон та знов концентрують під вакуумом. Залишок переносять у ДХМ та концентрують під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 1,3г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 233-23590.
Н). 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-6-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат
Суміш 1,3г сполуки, отриманої на попередньому етапі у 10 піридину охолоджують до 109, 0,8г фенілхлорформіату додають та суміш перемішують при 202С протягом 20 хвилин. Крім того додають ще 0,7г фенілхлорформіату та суміш перемішують при 202 протягом 20 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕЇАс, органічну фазу промивають 1Н розчином НСІ та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ
О0,7г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші пентан/ізоетер, темп. пл. - 162-16390.
Отримання 1,17 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбонат (Пи у - СІ; Ко - Н; Кз - ОСН»; Ку - 5-ОСН», Що Що щ В жо з вс
А) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2,5-диметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2,5-диметоксифенілмагнійброміду отримують з 2,2г магнію 18г 1-бром-2,5-диметоксибензолу та 5Омл -- етеру. Цей розчин додають краплями до суміші 5г 5-хлор-1Н-індол-2,3-діону у БХОмл ТГФ при температурі нижче о
З09С, а потім кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у 1Н розчин НСІ та екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають - водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 7,1г очікуваного продукту /|жж отримують після кристалізації з гарячого ізотеру.
Зо В) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-3-Ктриметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он т
Суміш 4г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 0,085г цинк хлориду у 45мл ацетонітрилу гріють до температури кипіння під зворотним холодильником, 2,ж9мл НМО5 додають та кипіння під зворотним холодильником продовжують протягом 1 години. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок « переносять у воду та екстрагують етером органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій З 10 сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 5г очікуваного продукту отримують після кристалізації з с ізотеру. г» о) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-1-(2,4-диметоксифеніп)сульфоніл|-3-Ктриметил-силіл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол- 2-он 15 Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 2г сполуки отриманої на ї попередньому етапі 0,135г 6095 натрій гідриду у маслі, 40мл ТГФ та 1,3г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. -І 22г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру. з ОБ) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О,бмл 12Н НСЇ у 20мл ацетону перемішують при (ее) 20 кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок переносять у ДХМ І знов га концентрують під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 0,84г очікуваного продукту отримують.
Е) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл фенілкарбонат 99 Суміш 0,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та О4мл фенілхлорформіату у 5 піридину
ГФ) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Воду додають до реакційної суміші, утворену суміш т екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають 2Н розчином НСІ та сушать безводним натрій сульфатом а розчинник випарюють під вакуумом. 0,84г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру.
Отримання 1,18 60 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат б5
ЕЕ епшнесян я ї гикищеж ж нічия в я ой ше (0: - СІ; Ко - Н; Кз ОСНУ; К4- Н,
А) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом описаним у УУО 95/18105, в отриманні 7. 70 В) 3-Аміно-5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-1Н-індол-2-он
Розчин 1,64г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 2о0мл ДМФ охолоджують до 42С, 0,25г 6095 натрій гідриду у маслі додають та суміш перемішують при 49Сб протягом ЗО хвилин. 1,34г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлорид далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. 5Омл води додають до реакційної суміші, утворену суміш екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають 75 насиченим розчином МасСі та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом.
Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (97/3, за об'ємом). 2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер.
С) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат
Розчин 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 10 піридину у ТОмл ДХМ охолоджують до 49С, 0,77мл фенілхлорформіату додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години.
Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ЮАс, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСіІ та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом Залишок хроматографують на силікагелі елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (96/4, за об'ємом). 2,бг очікуваного продукту СУ отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 19196. о
Отримання 1,19 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер (ПУ Ку - СІ; Ко Н; Кз - ОСНУ; КК. У Н, ШИ «- зо дея А со о ше де ра дня ах - ЗИ Ж п ей Мт и й нь й й - Я х ве ен тане У і: з су век З й, тонни «- їе ях М т яй МЕ ха зі не ще Титан шре сн яй м , , , Що ї-
А) 3, 5-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 9г сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,1 та 3,74 піридину у ТЇ00мл ДХМ охолоджують до 02С, розчин 3,45мл тіонілхлориду у Змл ДХМ додають краплями протягом З хвилин, та суміш перемішують протягом
ЗО хвилин. Воду додають до реакційної суміші та ДХМ овипарюють під вакуумом. Утворений осад « 20 відфільтровують відсмоктуванням, промивають чотири рази водою та далі холодним ізоетером та сушать. 8,8г ш-в очікуваного продукту отримують. с В) 5-Хлор-3-І((15)-2-гідрокси-1-фенілетилі|-аміно|-3-(-2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, ізомер А та В :з» Суміш 7г сполуки отриманої на попередньому етапі, та 7,65г (5)-(-)-0-феніл-гліцинолу у 100мл хлороформу перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. 2,9г ОІРЕА далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та ізомер А -І збирають. Відфільтрований маточник промивають 595 розчином калій карбонату, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, - елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (70/30; за об'ємом), два діастереоізомери відокремлюють: - Менш полярний, ізомер А: 4,55г отримують (осаджують та хроматографують): а79 5 т 1939 (с х 0,16, хлороформ) (ее) бі - ільш полярний, ізомер В - М С) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он правообертовий ізомер
Суміш 4,55г сполуки, отриманої на попередньому етапі (ізомер А), та 5,5г плюмбум тетраацетату у 75 л ДХМ та Збмл МеонН перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години 30 хвилин. Суміш концентрують під вакуумом залишок переносять у насичений розчин Мансо з та екстрагують ЕІЮАс, органічну фазу промивають водою та насиченим розчином МасСі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під
ІФ) вакуумом. Отримане масло переносять у 100мл ЗН розчину НСІ, ТОмл Меон додають та суміш перемішують при ко кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічні розчинники концентрують під вакуумом водну фазу промивають двічі етером, підлужують додаванням гранул КОН та екстрагують ЕАс, органічну фазу бо промивають водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 1,178г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер/ТГФ, темп. пл. - 20296. оо у 783,32 (с - 0,16, хлороформ)
ОБ) 3-Аміно-5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-13-дигідро-2Н-індол-2-он бо правообертовий ізомер
Розчин 1, 178г сполуки, отриманої на попередньому етапі у їОмл ДМФ охолоджують до 02, 0,188г 6090 натрій гідриду у маслі додають в атмосфері аргону та суміш перемішують до закінчення виділення газу. 1,02г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом
З годин. Реакційну суміш виливають у 595 розчин калій карбонату та екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають водою, 595 розчином калій карбонату та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю
ДХМ/ЕЮАс (95/5 за об'ємом). 1,254г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші дхМ/етер/ізоетер, темп. пл. - 172-17396. 70 29 1139 (с - 0,18, хлороформ)
Е) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер
Розчин 1,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 1Їмл ДХМ охолоджують у льодяній бані, додають 1,8 піридину, а потім додають краплями О0,37мл фенілхлорформіату і суміш залишають в умовах охолодження протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють з ДХМ, органічну фазу промивають три рази водою сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (98/2 за об'ємом). 1,136г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,20 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер (ШК - СІ; Кк» - Н; Кз: ОСН(СНз)», Ва ЕН, Й й пе а ся інь Кк Бі що ще ше - ра шен с ши Бідні ЕВ ес. щ
А) 3,5-Дихлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он
Суміш 12г сполуки, отриманої на етапі В отримання 1,3 та 8,35 піридину у 16б5мл ДХМ охолоджують до 02С, «- зо додають краплями 7,62мл тіонілхлориду та суміш перемішують протягом 15 хвилин. Утворену суміш концентрують під вакуумом залишок екстрагують ЕОАс, органічну фазу промивають водою та сушать со безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, "де елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10, за об'ємом). 15,22г очікуваного продукту отримують.
В) 5-Хлор-3-((15)-2-гідрокси-1-фенілетил|-аміно|-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, - ізомер А та ізомер В ча
Суміш 8,17г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 3,6ббг (5)-(ї)-о-феніл-гліцинолу у 26б5мл хлороформу перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. 4,6бмл ОІРЕА далі додають, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин та далі гріють при 5093 протягом 18 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають 595 розчином калій « карбонату та водою і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок й) с хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10, за об'ємом), а потім відокремлюють: ц менш полярний ізомер ізомер А: 4,98г отримують після кристалізації з ізоетеру. темп. пл. - 212,76. ни а29 - 212,49 (с - 0,2; хлороформ)
Хроматографію проводять, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (70/30; за об'ємом), а потім відокремлюють: більш полярний ізомер, ізомер В: 3,49г отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 241,396. і а29 5 - -6,бе (с - 0,2; хлороформ) -і С) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, правообертовий ізомер - Розчин 3,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі, (ізомер А) у 7бмл ДХМ та З/умл Меон охолоджують до 02С, 4,35г плюмбум тетраацетату додають та суміш перемішують протягом 2 годин. Три краплі 595 розчину (о) 20 Мансо» додають. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають ще водою та насиченим розчином МасСі та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Отриманий продукт переносять у 120мл концентрованої НОСІ, промивають етером, водну фазу підлужують додаванням калій карбонату, екстрагують ЕЮАс та залишають кристалізуватися. Утворені кристали відфільтровують відсмоктуванням та сушать. Відфільтрований маточник концентрують під вакуумом, залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (65/35, за об'ємом), та отриманий продукт (Ф) кристалізують з ізоетеру. 2,03г очікуваного продукту отримують загалом, темп. пл. - 19390, ко а79 у т до (с т 0,18, хлороформ)
ОБ) 3-Аміно-5-хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, 60 правообертовий ізомер
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі О отримання 1,19 починаючи з 1,86бг сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,282г бою натрій гідриду у маслі, 20мл дМФ та 1,395г 2,4-диметоксибензол-сульфонілхлориду. 2,68г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гексану. 65 а29 ж 79,59 (с - 0,2; хлороформ)
Е) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер
Суміш 2,68г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 4,5 піридину у 25мл ДХМ охолоджують до 02С, 1,06г фенілхлорформіату додають протягом З0с та суміш залишають в умовах охолодження протягом 18 годин. Реакційну суміш хроматографують безпосередньо на силікагелі отриманому у суміші ДХМ/гексан (80/20; за об'ємом) та елюють сумішшю ДХМ/ЕЮАс (95/55; за об'ємом). 2,88г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки
Отримання 1,21 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 7/0 фенілкарбамат, одиничний ізомер (ПК - СІ; Ко - Н; Кз 5 ОСН(СН»)»; Ку РАІ гшшшвох
Ж ява ен ее СИ ох Й от йх рай - ях з ие
А) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, лівообертовий ізомер
Розчин З,4г сполуки, отриманої на етапі В отримання 1,20 (ізомер В) у ббмл ДХМ та 324мл МеОоНн охолоджують до 02С, 3,8г плюмбум тетраацетату додають та суміш перемішують протягом 40 хвилин. Три краплі 595 розчину МансСоО» додають, суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Отриманий продукт переносять у 120мл 0,5Н НСІ промивають етером, водну фазу підлужують додаванням калій карбонату та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням 1,9г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл.19296. с а79 т -429 (с т 0,2; хлороформ) ге)
В) 3-Аміно-5-хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, лівообертовий ізомер
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі О отримання 1,19, починаючи з 1,67г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,253Г бою натрій гідриду у маслі, 20мл дМФ та 1,249г - 2,4-диметоксибензол-сульфонілхлориду. 2,453г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гексану. (ее) а29 - -79,89 (с - 0,2, хлороформ) «-
С) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер -
Суміш 2,103г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 3,5 піридину у 20мл ДХМ охолоджують до 02С, ча 0,6бб5мл фенілхлорформіату додають та суміш залишають в умовах охолодження протягом 36 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом залишок переносять у 5956 розчин калій карбонату та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та насиченим розчином МасСі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/гексан « (80/20; за об'ємом). 1,88г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. шщ с Отримання 1,22 й 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл «» фенілкарбамат (У: КК. - СІ; Кк» - Н; Кз - ОСНУ; Кк, - -ОСН», І 5 га М Же хи аб щкоаноу жона ДЯ пече зи Уа - я БИ те й " се
Го) 20 А) 3,5-Дихлор-3-(2,5-диметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш Зг сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,17 та 1,2 піридину у ХОмл ДХМ охолоджують до ть температури нижче 202С, 0,вмл тюнілхлориду додають та суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш промивають водою, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ. 1,9г очікуваного продукту отримують та 25 використовують без подальшої очистки
ГФ) В) 3-Аміно-5-хпор-3-(2,5-диметоксифеніл)-1,2-дигідро-2Н-індол-2-он кю Суміш 1,25г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 7мл ТГФ охолоджують до 09С, газуватий аміак продувають через протягом 4 рази 10 хвилин протягом 6 годин та суміш перемішують при Р.Т протягом 24 годин.
Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ДХМ та розчинник випарюють під вакуумом. 60 Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі сумішшю ДХМ/ЕЮАс (60/40, за об'ємом). 0,808г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки.
С) 3-Аміно-5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі ЮО отримання 1,19 починаючи з 0,749г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,113г бОб5 натрій огідриду у маслі мл ДМФ та 0,612г бо 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 0,9г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші
ДхХМі/зоетер, темп. пл. - 191260.
ОБ) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат
Суміш 0,52г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 1 піридину у бмл ДХМ охолоджують до 02С, 0,1бмл фенілхлорформіату додають та суміш перемішують протягом 16 годин. Воду додають до реакційної суміші, ДХМ випарюють під вакуумом залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають 595 розчином калій карбонату водою та насиченим розчином Мас! і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ 0,46бг очікуваного продукту 70 отримують та використовують без подальшої очистки.
Отримання 1,23 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-|(2,4-ди метоксифеніл)сульфоніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-3-іл. фенілкарбамат в ЧИ Є - п стра ть пед сйфт ЯЙИ т я М з Ж м Вали і -Ю Ї же кре ИН
І І тран І дення ян нт я
А) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (І) Ку - СІ, Бо - Н, Кз - СІ, КК, - Н,
Цю сполуку отримують способом, описаним у УУО 95/18105 у прикладі 3.
В) 5-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл. фенілкарбамат
Розчин Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 25 піридину охолоджують до 02С, додають краплями розчин 1,25г фенілхлорформіату у 2мл ДХМ та суміш перемішують при 09 протягом З годин, а далі при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш охолоджують знов до 02С, додають 0,96г фенілхлорформіату та с 29 суміш залишають в умовах охолодження протягом 18 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, Ге) залишок переносять у 595 розчин калій карбонату та екстрагують ЕІЮАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (95/5, за об'ємом). 2,88г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,24 -- 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл ее) фенілкарбамат (0: Ку - СІ; Ко - 6-СН»; Кз - Осн»; В - Н, о , - де ще с інт пе АВ й ся сіні їй ге уашв СД з : 2 зд ов ж НЕД зі ка й Тфний ЖЕ з» ВЕ Ж НВ Же нні кб Ж, м ки й буинно й
Б нстжння, Й Вт я
С
А) 3,5-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он « 20 Суміш 2,0г сполуки, отриманої на етапі В отримання 1,6, у 45мл ДХМ охолоджують до 02С, 0,77 піридину ш-в с додають, потім додають 1,17г тіонілхлориду та суміш перемішують протягом 2 годин після повернення температури до кімнатної температури. Воду та ДХМ додають до реакційної суміші та після відокремлення фаз з відстоюванням органічну фазу промивають чотири рази водою і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Очікуваний продукт отримують та використовують без подальшої очистки.
В) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он -І Газуватий аміак продувають протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у суміш 3,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 25мл ДХМ, та утворену суміш перемішують протягом 18 годин. Суміш концентрують під - вакуумом, залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать - безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, 5 елюючИи сумішшю ДХМ/Меон (95/5, за об'ємом). 2г очікуваного продукту отримують. бо С) 3-Аміно-5-хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он ке Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,18, починаючи з 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,29г бою натрій гідриду у маслі, 15мл дМФ та 1,54г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 3,2г очікуваного продукту отримують.
ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат
Ф) Розчин 3,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 10 піридину у ЗОомл ДХМ охолоджують до 49С, ка додають краплями 1,2мл фенілхлорформіату та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Утворену суміш концентрують під вакуумом залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають 590 бо розчином КНЗО», з 595 розчином натрій карбонату, водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 2,3г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер.
Отримання 1,25 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-трифлуорметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол- б5 З-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер (0: Ку - СІ; Ко - 6-СНУ; Кз - ОСНУ; К.- Н,
І щи о-ви щи за М Мб дае я ж нни Ж я» "Бор б чн пе- -ї 9 ЕМ: неенкеее. Я
А) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-6-трифлуорметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он а) трет-Бутил 4-хлор-3-трифлуорметил-фенілкарбамат
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В а) отримання 1,6, починаючи з 70 4-хлор-3-трифлуорметиланіліну та ди-трет-бутилдикарбонату у діоксані. Очікуваний продукт отримують у формі масла, що твердне, темп. пл. - 9096.
Б) розчин 4г трет-бутил 4-хлор-З3-трифлуорметилфенілкарбамату у ЗОмл етеру охолоджують до -709С в атмосфері аргону 22мл 1,5М розчин трет-бутиллітію у пентані додають краплями та суміш перемішують протягом 1 години, дозволяючи температурі зрости до -102С, та перемішують протягом 2 годин ЗО хвилин при 75 -10960. Реакційну суміш охолоджують до -702С, додають краплями розчин 3,05г сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,6 у ї5мл ТГФ та суміш перемішують протягом 1 години, дозволяючи температурі зрости до -30 2С, а далі протягом 16 годин, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної температури. Насичений розчин
МНАСІ додають до реакційної суміші, етер та ТГФ випарюють, утворену водну фазу екстрагують Е(ЮАс, органічну фазу промивають водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10; за об'ємом). 1,48г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ізоетер/гексан темп. пл. - 230-23126.
В) 3,5-Дихлор-3-(2-метоксифеніл)-б6-трифлуорметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суспензію 1Зг сполуки, отриманої на етапі у вмл ДХМ охолоджують до 02С, 0,43 піридину додають, потім сч додають 0,4 л тіонілхлориду та суміш перемішують протягом 15 хвилин. Реакційну суміш промивають три рази Го) водою, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. 1,2г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. с) зо 5-Хлор-3-|(15)-2-гідрокси-1-фенілетилі|аміно|-3-(2-метоксифеніл)-6-трифлуорметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, -- ізомер А та ізомер В (ее)
Суміш 1,29г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,47г (5)-(ї)-у-феніл-гліцинолу у ЗбБмл - хлороформу перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годиню О,бмл ОІРЕА далі додають, розчинник концентрують наполовину та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 22 годин. Реакційну суміш - концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (85/15; за М об'ємом). Один діастереоізомер відокремлюють: менш полярний ізомер А: 0,712г отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 20590, оо у - 1642 (с - 0,16, хлороформ). «
Хроматографію проводять, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (70/30; за об'ємом) та відокремлюють інший - с діастереоізомер: ц більш полярний, ізомер В: 0,45г отримують, ,» темп. пл. - 24296, а79 т -552 (с х 0,15 хлороформ). р) 3-Аміно-5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-6-трифлуорметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он одиничний ізомер ш- Розчин 0,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, (ізомер А) у 15мл ДХМ та 7мл Меон охолоджують до -І 02С, 0,907г плюмбум тетраацетату додають та суміш перемішують протягом 40 хвилин, додають кілька крапель 596 розчину МансСоО» та суміш концентрують під вакуумом. Залишок переносять у воду та екстрагують З рази - ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а о 20 розчинник випарюють під вакуумом. Отриманий продукт переносять у ЗОмл води, додають краплями ЗОмл 5Н розчину НСЇІ потім додають ТГФ до завершення розчинення, та суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну ть суміш розбавляють 50мл води, водну фазу промивають 15Омл етеру та підлужують до рН 12 додаванням калій карбонату, а далі концентрованого розчину Маон, і екстрагують Е(ОАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю 22 дхХхмМ/МеОон (92/8; за об'ємом). 0,19г очікуваного продукту отримують. о )
З-Аміно-5-хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-б6-трифлуор-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2 о -он, одиничний ізомер
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,18, починаючи з 0,19г сполуки, отриманої 60 на попередньому етапі, 0,023г бою натрій гідриду у маслі, 2мМл дМФ та 0,138г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 0,22г очікуваного продукту отримують.
Е) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-трифлуорметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат, одиничний ізомер бо Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,18, починаючи з 0,215г сполуки,
отриманої на попередньому етапі, 0,31 піридину, бмл ДХМ та 0,079г фенілхлорформіату. 0,208г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,26 б6-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл фенілкарбамат (ПІ - СНа; Бо - 6-СІ; Кз СН, кн шко фоенлжон ЗАЙ ши ОС ж з ший КВ. ж за вх М Б є уа мя Я тн же
Щ й дкреркя
А) М-(3-Хлор-4-метилфеніл)-ОІ -2-хлор-манделамід
Суміш 52,72г 01 -2-хлормигдальної кислоти та 40г З-хлор-4-метиланіліну у 40Омл 1,2-дихлорбензолу 7/5 Кип'ятять під зворотним холодильником протягом 6 годин з видаленням утвореної води, використовуючи Апарат
Дина-Старка. Після охолодження до кімнатної температури, суміш залишають кристалізуватися та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Очікуваний продукт отримують після перекристалізації з суміші
ДхХМі/зоетер, темп. пл. - 16490.
В) 6-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-он 102мл концентрованої (9590) НезО) охолоджують до 59 та додають краплями 23мл димлячої сульфатної кислоти (3095 олеум). 25г сполуки, отриманої на попередньому етапі, далі додають порціями, при температурі нижче 52С, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш виливають у суміш лід/(вода, утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають водою до рН 7. Осад розчиняють у ЕТОАс, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі і сушать безводним натрій Ге сульфатом, розчинник частково випарюють під вакуумом та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. о
Очікуваний продукт отримують, темп. пл. - 18626.
С) 3-Бром-6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-5-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Розчин 2,бмл брому у 10мл ДХМ додають повільно при кімнатній температурі до суспензії 16,36г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 200мл ДХМ. Крім того додають ще розчин 0,2бмл брому у бмл ДХМ та ч- реакційну суміш далі концентрують під вакуумом. Залишок переносять двічі у ДХМ та розчинник випарюють со кожний раз під вакуумом. Залишок розчиняють у Е(ОАс, органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать безводним магній сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Очікуваний продукт отримують. «-
Юр) 3-Аміно-б-хлор-3-(2-хлорфеніл)-5-метил-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он м
ЗОмл концентрованого водного розчину аміаку додають до розчину 4,25г сполуки отриманої на попередньому етапі, у ЗОомл ТГФ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Крім того ще додають - 10мл концентрованого водного розчину аміаку та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 3,02г очікуваного продукту « отримують після кристалізації з ДХМ, темп. пл. - 23396.
Е) 3-Аміно-6б-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он т с Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В отримання 1,18 починаючи з 0,54г сполуки, отриманої ч на попередньому етапі 0,077г бою натрій гідриду у маслі, мл дМФ та 0435г » 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 0,592г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші
ДдХхМ/іззотер.
РЕ). 6-Хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл - фенілкарбамат. Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,18, починаючи з 0,592г - сполуки, отриманої на попередньому етапі 1 піридину, бмл ДХМ та 0,19мл фенілхлорформіату 0,690г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки. -й Отримання 1,27 о 20 2-((5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іокси|їоцтова кислота
ПК. - СІК» - Н, Кз - -ОСН(СНУ)»; К, - Н; Х - -0О-СНо-; М ОН; М: Н "6 А) Метил 2-І((5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|окси|ацетат 0,29г 6095 натрій гідриду у маслі додають до розчину 1,05г метилгліколяту у 20мл ТГФ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчин 1,88г сполуки отриманої на етапі А отримання 1,20 далі додають краплями та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Утворену суміш
Ге! концентрують під вакуумом залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою та 1Н розчином НС! і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на де силікагелі елюючи ДХМ та далі ЕЮАс, 0,8г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 210-213960., бо В) 2-(5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|окси|Їоцтова кислота
Розчин 0,24г гранул Маон у Ббмл води додають при 2092С до розчину 0,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 40мл МеоН, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин.
Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок розчиняють у 25мл води та підкислюють додаванням краплями Тмл 12Н НСЇІ і утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 0,8г очікуваного продукту отримують, бо темп. пл. - 225-2282С.
Отримання 1,28 2-(5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксисреніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іліаміно|оц това кислота (ПП: Ку - СІ; Ко - Н; Кз - -ОСНУ; В, - Н, дв саше ше що «ще ЙО ЖЕ дзен
Ж-к щ що еВ 5 шо 70 АВ
А) трет-Бутил 2-(|(5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іаміно)-ацетат
Розчин 2,4г гідрохлориду гліцину трет-бутилового естеру у ХбОмл хлороформу та 5бмл ТГФ охолоджують у льодяній бані, 2,3г триетиламіну додають, потім додають З5г сполуки отриманої на етапі А отримання 1,19, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Утворену суміш концентрують під вакуумом, 72 залишок переносять у воду та екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 2,2г очікуваного продукту отримують.
В) трет-Бутил 2-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-ілІіаміно)ацетат 0,225г 60965 натрій гідриду у маслі додають до суміші 2,1г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у ТЇ0мл ДМФ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин 1,2г 2,4-диметокси-бензолсульфонілхлорид далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають у воду та екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ЮОСК. 2,5г очікуваного продукту отримують після с кристалізації з ізотеру. о с) 2-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-ілідміно|їоцтова кислота
Суміш 2,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі та їОмл ТФОК перемішують протягом З годин. Суміш -- концентрують під вакуумом залишок переносять у гексан та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. со 2г очікуваного продукту отримують.
Отримання 1,29 -- 3-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іліаміно|пр М опіонова кислота 3о (У: Кі - СІ; Ко - Н; Кз - ОСНУ; КК, - Н, ШИ - ех : я пай ОВ: ХМ М ЖЕ ДУМИ ЛЯШЕ Жя і МЛК З З ер ТРЕКИ «
Бен, но с А) трет-Бутил 3-(5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іаміно|-пропіонат :з» 2,15г триетиламіну додають до суміші Зг сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,19 та 2.1г гідрохлориду трет-бутилового естеру п-аланіну у ХОмл ДХМ та 5Омл ТГФ, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕЮАс, органічну фазу -1 15 промивають водою | сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (80/20; за об'ємом). 3,2г очікуваного продукту -і отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 170960. - В) трет-Бутил 3-(б-хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл -2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-ілідаміно|пропіонат. Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В 50 . й мо й (ее) отримання 1,28, починаючи з 2,16г сполуки, отриманої на попередньому етапі 0,225г 609о натрій гідриду у маслі, ще 15мл ДМФ та 1,21г 2 4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 2,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші гептан/е(ОАс, темп. пл. - 17590. с) 3-Д(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іліаміно|пропіо нова кислота (Ф) Суміш 2,4г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 15мл ТФОК у 5мл ДХМ перемішують протягом 18
ГІ годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у етер та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 2,2г очікуваного продукту отримують, темп. пл. 225090. 60 Отримання 1,30 2-І(Б-Хлор-3-(2-фрлуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|оцтова кислота, правообертовий ізомер (3 СІ; во - НІ Кз --Е; Кк. - НІХ --СН-А У ОН М: Н
А) Етил 2-І5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат
Суміш 2,6бг сполуки, отриманої на етапі С отримання 1,12, 1,84г етилбромацетату, 1,66бг КІ та 2г К»СО» у 65 1Омл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 20 годин. Мінеральні солі відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ЕЮАс. 21г очікуваного продукту отримують після осадження з ізотеру.
В). 2-(5-Хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)|оцтова кислота
Суміш 2г сполуки отриманої на попередньому етапі та 2мл 3095 розчину Маон у мл води та 5ХоОмл ЕН перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 40мл води та підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НСІ, а утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають водою. 1,9г очікуваного продукту отримують.
С) 2-(Б-Хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота правообертовий ізомер
Суміш 0,97г сполуки, отриманої на попередньому етапі та 0,89г (ї)-цинхоніну (0270 ж н2259С; с - 0,5; ЕЮН) 70 у 31,5мл Меон гріють до 402С, а далі кип'ятять під зворотним холодильником. Утворений осад відфільтровують відсмоктуванням гарячим, промивають гарячим Меон та далі етером, отримуючи 0,485г солі з (ж)-цинхоніном. 0,485г отриманої таким чином солі переносять у суміш вода/Е(ЮдАс, підкислюють до рН 0 додаванням ЗН НОСІЇ, перемішують та екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою І сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 0,22г очікуваного продукту отримують у формі правообертового ізомеру. а79 т 61,32 (с х 0,15, хлороформ)
Отримання 1,31 2-(5,6-Дихлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл оцтова кислота (0: КС, Ко - 6-СІ; Кз ЕК, - НІХ - -СНо-; М ОН; М: Н
А) М-(3,4-дихлорфеніл)-ОІ -2-рфлуорманделамід
Суміш 7,5г сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,12 та 7,5г 3З,4-дихлоранілін у 40мл 1,2-дихлорбензолу кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин з видаленням утвореної води за допомогою апарата
Дина-Старка. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять в ізоетер та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 9г очікуваного продукту отримують.
В) 5,6-Дихлор-3-(2-флуорфеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он с 8,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі додають при кімнатній температурі до суміші Збмл (3 концентрованої (9595) Н»ЗОд та Умл димлячої сульфатної кислоти (30956 олеум), та суміш далі перемішують протягом 8 годин. Реакційну суміш виливають у суміш лід/вода та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають водою. Осад хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ізоетером, два ізомери відокремлюють: - менш полярна сполука з етапу В дає 3З,7г, темп. пл. - 204-20590; Ге) більш полярний 4,5-дихлор-3-(2-флуор-феніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он дає 1,5г, темп. пл. - 244-24796.
В) Етил 2-І5,6-дихлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|Іацетат -
Суміш Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, 1,7г етилбромацетату, 1,8г КІ та 1,4г калій карбонату Їчч у 20мл ацетону кип'ятять під зворотним холодильником протягом 10 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду та екстрагують Е(Ас, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та - розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ізоетером. 21г очікуваного продукту отримують після розтирання у пентані та далі в ізоетері, темп. пл. - 152-15896.
С) 2-І5,6-Дихлор-3-(2-флуорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|оцтова кислота « 20 Суміш 2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та Змл 3095 розчину Маон у 5мл води та 40мл ЕЮН -в перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок с переносять у воду, водну фазу промивають етером, підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НСІ та :з» екстрагують ЕЮАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. 1,5г очікуваного продукту отримують після розтирання в ізоетері, темп. пл. - 24596.
Отримання 1,32 - 2-(5-Хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)юцтова кислота (0: КІ - СІ; Ко - Н; Кз - ОСН»; К, - 3-ОСНУ; Х - -СНо-; М ОН; М: Н - А) Етил 2-(2,3-Диметоксифеніл)-2-оксоацетат - Суміш 27,6г 1,2-диметоксибензолу у 160мл етеру охолоджують до -402С, 250мл 1,6М розчину н-бутиллітію у гексані додають краплями та суміш далі перемішують протягом 24 годин, дозволяючи температурі повернутися со до кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджують до -202С, додають швидко 13бмл діетилоксалату та -М суміш перемішують, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у насичений розчин МН СІ, фази відокремлюють відстоюванням, водну фазу екстрагують етером, комбіновані органічні фази промивають двічі дв Водою і сушать безводним натрій сульфатом, та розчинники випарюють під вакуумом, надлишок діетилоксалату видаляють перегонкою під вакуумом (темп. кип. - 9023 при 2400Па). Утворений сирий продукт хроматографують іФ) на силікагелі елюючи сумішшю гептан/ізоетер (90/10; за об'ємом). 25г очікуваного продукту отримують та ко використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
В) 5-Хлор-3-гідрокси-3-(2,3-диметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он во а) трет-Бутил 4-хлорфенілкарбамат
Суміш 12,7г 4-хлораніліну та 22г ди-трет-бутилдикарбонату у бОмл діоксану перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у пентан та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням і сушать. 22,5г очікуваного продукту отримують.
Б) суміш 11,4г трет-бутил 4-хлорфенілкарбамату у 100 л етеру охолоджують до -409С в атмосфері сухого 65 азоту, 8Омл 1,5М розчин трет-бутиллітію у пентані додають краплями та суміш перемішують при -202С протягом
З годин. Реакційну суміш охолоджують до -402С, додають розчин 14г сполуки, отриманої на етапі, у ХОмл ТГФ протягом 1 години, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 діб. Реакційну суміш виливають у насичений розчин МН.СІ та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та сушать. 10,2г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки на наступному етапі.
С) 5-Хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 8,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 40мл ТФОК та 11,5мл триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду та екстрагують Ес, утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають Ес та далі ізоетером, отримуючи 5,1г очікуваного продукту. Відфільтрований маточник відокремлюють відстоюванням, органічну фазу /о бушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Крім того, 1,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ЕЮ6 Ас, темп. пл. - 19396.
ОБ) Етил 2-І5-хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|ацетат
Суміш 6,2г сполуки, отриманої на попередньому етапі, З,бг етилбромацетату, З 5г КІ та 6,2г калій карбонату у 20мл ДМФ гріють при 6092С протягом 8 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок 75 переносять у воду та екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою, сушать безводним натрій сульфатом та випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/МЕЄеОН (99/1; за об'ємом). Зг очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 15590.
Е) 2-І(5-Хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|оцтова кислота
Суміш Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 0,5г гранул Маон у 4Омл води та 1Омл діоксану перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. 150мл води додають, водну фазу промивають ЕЮАс та підкислюють до рН 1 додаванням концентрованої НОСІ, та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, промивають водою та сушать. 2,5г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 23590.
Отримання 1,33 2-(5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)|оцтова кислота Ге (У: КК. - СІ; Ко - 6-СНУ; Кз - ОСНЬСН»; Кк, - НН; Х - -СНА; У ОН: М: НН (5)
А) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-3-гідрокси-б-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,7, починаючи зі сполуки, отриманої на етапі А отримання 1,2 та сполуки, отриманої на етапі В отримання 17,1. 1,05г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 25390, «-
В) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-6-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он со
Суміш 1,05г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 5,5мл ТФОК та 2,2мл триетилсилану кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на ж силікагелі, елюючи ДХМ та далі сумішшю ДХМ/Меон (99,5/0,5; за об'ємом). 0,5г очікуваного продукту отримують, їч- темп. пл. - 228960.
Зо С) Етил 2-І|І5-хлор-3-(2-етоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-ацетат в.
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі С отримання 1,1, починаючи з 0,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі, 0,29г етилбромацетату, 0,29г КІ та 0,46бг калій карбонату у бмл ацетону. 0,25г очікуваного продукту отримують. «
Б). 2-(З-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|!оцтова кислота
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі Е отримання 1,2 починаючи з 0,25г сполуки, отриманої о) с на попередньому етапі, О,Змл 3095 розчину Маон у 2,вмл води та 7мл ТГФ. 0,2г очікуваного продукту отримують. "» Отримання 1,34 " 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3З-іл. фенілкарбонат (ПА - СІ; в. - Н; Кз - ОСНоСНУ; В. - Н, шви. а тх ЖК ж пе ВУ Се зе ше Шк юс з хжяне вх ян де ж. поруч - п | | Беснння ДО ай
МК ши (ее) 50 А)5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-3-(триметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он щ Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі А) отримання 1,8, починаючи з 2г сполуки з етапу В отримання 1,2, О,1г цинк хлориду б,бмл НМОЗ та ЗОмл ацетонітрилу. 1,5г очікуваного продукту отримують після розтирання у гептан.
В) 59 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-3-(триметилсиліл)окси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
ГФ) Цю сполуку отримують способом описаним на етапі В отримання 1,8, починаючи з 1,45г сполуки, отриманої 7 на попередньому етапі 20мл ТГФ, 0,05г 6095 натрій гідриду у маслі та 1г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду. 1,6г очікуваного продукту отримують після розтирання в ізоетері.
С) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-3-гідрокси-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 60 Суміш 1,55г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та Змл 12Н НСЇ у 100мл ацетону перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на силікагелі, е люючи ДХМ. 1,4г очікуваного продукту отримують після розтирання в ізоетері.
ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл фенілкарбонат бо Суміш 1,35г сполуки, отриманої на попередньому етапі у 20 піридину охолоджують до 1090, 2г фенілхлорформіату додають та суміш перемішують протягом 20 годин, дозволяючи температурі повернутися до кімнатної температури. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 1Н розчин НСЇ та екстрагують ізоетером, а утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають ізоетером. 1,8г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 210-21122 (розкл.).
Отримання сполук формули (1)
Отримання 2 1 1--2-Піразиніл)піперазин я. о дащи хх зані жк ши вжиЕщя З
Суміш Зг піперазину 1,04мл 2-хлорпіразину та 1,85г калій карбонату у 100мл ЕЮН кип'ятять під зворотним /5 /Холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду та підлужують до рН 10 додаванням 1095 Маон та екстрагують хлороформом, органічну фазу промивають водою сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом 1,8г очікуваного продукту отримують після кристалізації з гексану.
Отримання 2,2 1--3-Піридил)піперазин зе ява звая
Цю сполуку отримують способом описаним у Теїгапеагоп І еКегз, 1998, 39, 617-620. с
Отримання 2,3 о 1--2-Піридил)гомопіперазин ще т в ШЕВ ех й тля Ж ша: в, Я -/ 5 -
МН" со
Суміш 2-бромпіридину та 12г гомопіперазину гріють при 1002 протягом б годин. Хбмл води додають до реакційної суміші та утворену суміш екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають насиченим розчином МаСії ж сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. 1,28г очікуваного продукту чн отримують.
Отримання 2,4 - 1-(4-Піридил)гомопіперазин шк
Шен ей в я « 20 | | До ші | ш-в с Суміш 2г 4-бромпіридин та 10г гомопіперазину гріють при 1002С протягом 4 годин. 100мл води додають до реакційної суміші та утворену суміш підлужують до рН 10 додаванням 1095 розчину Маон та екстрагують три :з» рази 100мл хлороформу, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. 0,9г очікуваного продукту отримують.
Отримання 2,5 -І 1--3-Піридазиніл)піперазину тригідрохлорид й ще ч вись ж Й. а Їй; ЖЖ най ї І: о 20 А) Трет-Бутил 4-(6б-хлор-3-піридазиніл)-1-піперазинкарбоксилат
Суміш 13,52г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату, 10,81г 3,б-дихлор-піридазину та 20мл триетиламіну у "-ь 10О0мл н-бутанолу кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10; за об'ємом). 14г очікуваного продукту отримують та використовують без подальшої очистки.
В) трет-Бутил 4-(3-піридазиніл)-1-піперазинкарбоксилат
ГФ) Суміш 10,5г сполуки отриманої на попередньому етапі та 2,5г 10906 паладію на активованому вугіллі у ЗОмл
ДМФ та 250мл ЕЮН гідрують протягом ночі при кімнатній температурі та атмосферному тиску. Каталізатор о відфільтровують та фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон від (97/3; за об'ємом) до (90/10; за об'ємом). 9,1г очікуваного продукту отримують та 60 використовують без подальшої очистки.
С) 1-(3-Піридазиніл)піперазину тригідрохлорид
Суміш З3,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі 5О0мл 2Н розчину НСІ у етер та 20мл МЕЄеОН перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у етер та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Зг очікуваного продукту отримують. бо Отримання 2,6 1-(1,3-Тіазол-2-іл)піперазин дигідрохлорид
Як яр ВЕ я «ве, 95 А) трет-Бутил 4-(1,3-тіазол-2-іл)-1-піперазинкарбоксилат
Суміш 5г трет-бутил 1-піперазин-карбоксилату, 4,4г 2-бром-1,3-тіазол та 7, г калій карбонату у Хомл ЕЮН кип'ятять під зворотним холодильником протягом 4 діб. Воду додають до реакційної суміші ЕЮН випарюють під вакуумом, утворену водну фазу екстрагують ЕЇОАс, органічну фазу промивають насиченим розчином калій карбонату та насиченим розчином Масі і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під то вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи сумішшю ДХМ/МеОН (98/2 за об'ємом). 5г очікуваного продукту отримують після осадження з охолодженої суміші ДХМ/гексан та фільтрування відсмоктуванням, темп. пл. - 114-11690.
В) 1-(1,3-Тіазол-2-іл)піперазину дигідрохлорид
Суміш 2,8г сполуки, отриманої на попередньому етапі, та 5Омл 2Н розчину НСЇ у етері, до якого додають перед тим мінімальну кількість ДХМ, а далі Меон до розчинення реакційної суміші перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, отримуючи 2,2г очікуваного продукту.
Приклад 1 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-|(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил до 11 З-дигідро-2Н-індол-дон. сзпрчи яв шяродниеюнн дн їх !
Еш: и: шо й й и ша в, й й як ВезеВено я я БСНІ сч ння зй (5)
А) 5-Хлор-3-(2-метоксифеніл)-3-(2-оксо-2-ІК(4-піридил)-1-піперазиніл|Іетил|-1,3-дигідро -2Н-індол-2-он 1,7г ВОР, 2,5мл ОІРЕА та далі 0,бг 1-(4-піридил)піперазин додають при 2092С до суміші 1,1г сполуки, отриманої в отриманні 1,1, у 20мл ДХМ та суміш перемішують при 202С протягом 2 годин. ЗОмл 2Н Маон далі додають, та суміш перемішують протягом 15 хвилин. Реакційну суміш екстрагують ЕЮдАс, органічну фазу - промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом та розчинники випарюють під вакуумом. Залишок со розтирають в ізоетері та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Осад хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ацетоном. 1,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, - темп. пл. - 11196, ча
В) 5Б-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|іетиліІ-1,3 - -дигідро-2Н-індол-2-он 0,О8г 6095 натрій гідриду у маслі додають, при 202 до суміші 0,7г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 15мл ТГФ, та суміш перемішують протягом 20 хвилин, 0,44г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду далі « додають та суміш перемішують протягом 1 години ЗО хвилин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, - 740 залишок екстрагують ЕОАс, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, а с розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ЕЮАс та з» ацетоном. 0,7г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 136-1412С (розкл.).
Приклад 2 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-1-(2,4диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|-1 41070 дигідро-оНіндол-дон, шок пишжннняни со
Піх ж їх В ж НЕ Буре О0ЕНЬ Ве ех жк -І пс ренсе ТЬ пе ; МЕТИ й ТІ СщЯли Псков Коні нн т ділене Ста д ж нийх вик я У я Ве «ВВ Як є бо о пани ке А) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 1,1г сполуки, отриманої в отриманні 1,2, 1,52г ВОР, 2мл ОІРЕА та 0,бг 1-(4-піридил)піперазину у 20мл ДХМ перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Утворений кристалічний продукт відфільтровують відсмоктуванням та сушать, отримуючи 0,81г очікуваного продукту. Відфільтрований маточник екстрагують концентрованим розчином НОСІЇ, фази відокремлюють відстоюванням лід додають до кислотної фази, (Ф. кислотну фазу підлужують додаванням 10Н Маон та екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою і ко сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Крім того, отримують ще 0,09г очікуваного продукту, темп. пл. - 18590. во В) 5-Хлор-3-(2-етоксифеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|-1,3- дигідро-2Н-індол-2-он 0,о85г 6095 натрій гідриду у маслі додають до суміші 0,9г сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 20мл суміші ТГФ/ДМФ (90/10; за об'ємом), та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. 0,45г 65 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом
ЗО хвилин. Реакційну суміш виливають у воду та екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (96/4; за об'ємом). 0,42г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 22596.
Приклад З 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е тил/І-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он лівообертовий ізомер . в жін пепотнт відн пс клю зе
ЕЛ Ву Ж од ву ЯЖКОВЕ Ж ЖОННОВНОКЬЯ б Ж В) то жонелонна яю ві рою КО ще зносщу пу як вон й: аніс х 7 що 7
А) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил/|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, 75 правообертовий ізомер
Суміш 0,43г сполуки, отриманої в отриманні 1,3, О,бг ВОР, 0,75г ПІРЕА та 0,2г 1-(4-піридил)піперазину у 15мл ДХМ перемішують при 202С протягом 2 годин. 25мл 2Н Маон далі додають та суміш перемішують при 202 протягом 20 хвилин. Реакційну суміш екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають водою та сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, го елюючи ДХМ та далі ацетоном. 0,3З3г очікуваного продукту отримують. 29 - ж37е (с - 0,25, хлороформ)
В) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етилі -1,3-дигідро-1Н-індол-2-он, лівообертовий ізомер Ге 0,025г 6095 натрій гідриду у маслі додають до суміші 0,Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі, у 10мл о
ТГФ, та суміш перемішують при 202С протягом 15 хвилин. 0,19г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду далі додають та суміш перемішують при 2092 протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у воду та екстрагують Е(Ас, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ацетоном. (ж
Об 1г очікуваного продукту отримують. со а29 - -21,39(с - 0,1, ДХМ) 0 5'Н ЯМР дмМоо-ав: 5 (чнм": 0,6: а: зн; 1,2: а: зн; 3,0 до 4,0: ти28: 16Н; 4,6 ті 1Н; 64 до 7,2: те - он; 7,4: ва: тн; 7,7: аа: 2н; 8,1: а: 2Н. ї- з Приклад 4 М 3-(2-Хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-5-метил-3-(2-оксо-2-І(4-(2-піридил)-1-піперазиніл|етилі|ц- 1, одигідро СНД ОН охо нуля пванеКнр ЗЖАНЖЕ сон
Баш ши шини « ще . - ші ше м ті я як п и Вер ВОЮ, МИ "з пиши " А) 3-(2-Хлорфеніл)-5-метил-3-(2-оксо-2-І4-(2-піридил)-1-піперазиніл|етил/)|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 0,26бг сполуки, отриманої в отриманні 1,4 та О,2мл тіонілхлориду у ТОмл толуолу кип'ятять під 42 зворотним холодильником протягом 2 годин та реакційну суміш далі концентрують під вакуумом. Отриманий
Ше таким чином хлорангідрид розчиняють у 1Омл ДХМ, цей розчин додають до суміші 0,Зг 1-(2-піридил)піперазину у -І 20мл ДХМ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕфОАс, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій - сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи сумішшю о 20 Ддхм/мМмеОон (98/2; за об'ємом). 0,32г очікуваного продукту отримують.
В) ть 3-2-Хлорфеніп)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-3-(2-оксо-2-І4-(2-піридил)-1-піперазиніл|етил)-1,3-д игідро-2Н-індол-2-он 0,0335г 6095 натрій гідриду у маслі додають при кімнатній температурі до суміші 0,Зг сполуки, отриманої на 29 попередньому етапі у Т7Омл ТГФ, та суміш перемішують протягом ЗО хвилин. 02г (ФІ 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду далі додають та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. 5Омл води додають до реакційної суміші та утворену суміш екстрагують Е(ЮАс, органічну фазу сушать о безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (98/2; за об'ємом). 0,32г очікуваного продукту отримують після кристалізації з бо ізоетеру, темп. пл. - 23996.
Приклад 5 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(2-піридил)-1-піперазинкарбоксилат б5 длли цер сгтт же хесия ст -ол палети ше Ал, исЯ
БЖ я, шву тощо . ші же с ж вх
Суміш 0О,5г сполуки, отриманої в отриманні 1,8 та 0,Зг 1-(2-піридил)піперазину у 1Їмл ДХМ перемішують при 2022 протягом 20 годин. Реакційну суміш хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ЕЮАс. 0,2г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 210-215960. 70 Приклад 6 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат пли мащу хежанкт гнововтета шо фено й й й ще г ши Мо бант, нев, Нд вок 0, о ня Ви їв
Как й
Суміш 0,32г сполуки, отриманої в отриманні 1,8 та 0,32г 1-(4-піридил)-піперазину у 15мл ДХМ перемішують при 202С протягом 20 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ОАс, органічну фазу промивають 2Н розчином Масон і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом.
Залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ, далі Е(Ас та кінцево ацетоном. 0,25г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 194-19890.
Приклад 7 с 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл о 4-(А-піридил)-1-піперазинкарбоксилат до. спон ло снеяття що
Ех З ре Шк ей ЯКО сні КА ДИКЕ В сн ЕК с МК а ши шк ри лих Я в: ех де ренефд кт ахс ді пики й шо бе бо. Ме ве «о енбєНкє Кран ООН, со
Ж Е п З Я
Суміш 0,66бг сполуки, отриманої в отриманні 1,9 та 0,45г 1-(4-піридил)-піперазину у 20мл ДХМ перемішують - при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш промивають водою, органічну фазу сушать - безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі | , | шк і - елюючи сумішшю ДХМ/Меон (99/1; за об'ємом). 0,41г очікуваного продукту отримують після кристалізації з
ЕЮАс, темп. пл. - 25390. сом приклад 8 шк сот І што око - . св ше Евер ше дю Шинка: ОО й 00 Мак ХУ и лше я з Гі Я Нео ЩЕ я -
СО ефе ве лют в вт, ч дл то бах Сиибежа птх са їЕ Кене йо жук т -- ож
І» Л-е 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат 1,5-фумарат -1 Суміш 0,Зг сполуки, отриманої у прикладі 7 та О0,05бг фумарової кислоти у 15мл ацетонітрилу кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин. Утворений осад відфільтровують з відсмоктуванням гарячим, і промивають етером та сушать. 0,24г очікуваного продукту отримують, темп. пл. - 23596. - Приклад 9 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл со 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат, лівообертовий ізомер
ЧЕ ЕЕ" е - у не й й: я тм т сЗНй те весні Ж як реко з хщк й са не Зо сне сишщвжкх що кові з» ВВ Ж щі «рр я жзленя ноя ше,
Ф) А) Феніл 5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-3-((4-(4-піридил)-1-піперазинілІкарбоніл|-окси|-1-індол ка інкарбоксилат
Суміш бг сполуки, отриманої в отриманні 1,10 та 1,8г 1-(4-піридил)піперазину у ббмл ДХМ перемішують при во кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник частково концентрують під вакуумом та утворений розчин хроматографують безпосередньо на силікагелі, елюючи сумішшю ЕФАс/МеоОнН (95/55; за обємом). 4,0г очікуваного продукту отримують.
В) 5-Хлор-1-((К15)-1-(гідроксиметил)-3-метилбутил)аміно|карбоніл/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-і 65 ндол-З-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат, менш полярний ізомер та більш полярний ізомер
Суміш З3,8г сполуки отриманої на попередньому етапі, та 2,16г | -лейцинолу у Хомл хлороформу перемішують протягом 48 годин. Суміш концентрують під вакуумом залишок переносять у ДХМ та отриману таким чином суспензію хроматографують на оксиді алюмінію, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (99/1 за об'ємом), продукт знов хроматографують на силікагел, елюючи сумішшю дДдХМ/Меон (98,5/1,5; за об'ємом). Діастереоізомери Відокремлюють: - менш полярний ізомер: отримують 0,53г. 79 у -19,32 (с - 0,34, хлороформ) більш полярний ізомер, який кристалізують з суміші ДХМ/ізоетер, отримуючи 0,548Гг, темп. пл. - 199-20296. а29 5 - -8,89 (с - 0,11 хлороформ) 70 с) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат, лівообертовий ізомер
Суміш 0,5г сполуки, отриманої на попередньому етапі (більш полярний ізомер) та 0,042г натрій метоксиду у бмл Меон та 5 л ТГФ перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Воду додають до реакційної суміші та розчинники концентрують під вакуумом, утворену водну фазу екстрагують 4 рази ДХМ, екстракти 72 сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (92/85; за об'ємом). 0,225г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 195-20590. а79 т -18,89 (с - 0,266, хлороформ)
ОБ) 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(4-піридил)-1-піперазин-карбоксилат лівообертовий ізомер 0,02г бОбо натрій гідриду у маслі додають в атмосфері аргону до суміші 0,213г сполуки, отриманої на попередньому етапі у Змл ДМФ, та після закінчення виділення газу додають далі 0,119г 2,4-диметоксибензесульфонілхлориду та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. сч
Реакційну суміш виливають у 595 розчин калій карбонату та екстрагують ЕАс, органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, (о) елюючи сумішшю ДХМ/Меон від (95/5; за об'ємом) до (93/7; за об'ємом). 0,161г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/гексан/ізоетер, темп. пл. - 160-16490, «- зо а9 т -71,89 (с т 0,18, хлороформ)
Приклад 10 со 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл -- 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат, правообертовий ізомер (г - СІ; Ко - Н; Кз - ОСН(СН»У)», К, - Н, Х 5 -О-, - з в ж й,
Ж ж ще в» й, її ща осн, нн
А) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат « правообертовий ізомер -о ! -
Цю сполуку отримують способом описаним на етапі С прикладу 9, починаючи з 0,529г сполуки, отриманої на с етапі В прикладу 9 (менш полярний ізомер) та 0,043г натрій метоксиду у бмл МеОН та бмл ТГФ. 0,198г :з» очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 196-19890. а79 у т я 20,72 (с х 0,32, хлороформ)
В) 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл -І 4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат, правообертовий ізомер
Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі О прикладу 9, починаючи з 0,328г сполуки, отриманої на - попередньому етапі, 0,0Зг 6095 натрій гідриду у маслі, 4мл ДМФ та 0,18г 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду, - темп. пл. - 161-167, со 50 979 у жо 12,59 (с х 0,14, хлороформ)
Приклад 11 "6 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 4-(2-піридил)-1-піперазинкарбоксилат (0: Кк: СІ; Б» - Н; Кз - ОСН(СН»З)», Ку - 5-ОСН»; Х - -О-;
Я па соя т жк ще і оте с ік Ж. ще пі о Ж ЖЕ Нр уза нажвр, ж ев,
Суміш 0,4г сполуки, отриманої в отриманні 1,17 та 0,4г 1--2-піридил)-піперазину у змл ДХМ перемішують при во 2092 протягом 72 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у ЗОмл води та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. 0,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з Меон, темп. пл. - 25496.
Приклад 12 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл 65 /4-(4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат з: «рев, Мен пк Женя свое ягпх Кий Ми їх
ВЖЕ збі, он ВО ве Же Я,
Кл К : че : : ди ВІК ; ИН зу ; ; сн ви вен Й, М я вія фест жі я ость,
Суміш 0,4г сполуки, отриманої в отриманні 1,17 та О,4г 1-(4-піридил)-піперазину у змл ДХМ перемішують при 202 протягом 72 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 20мл води та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням. Осад переносять у ацетон та розчинник концентрують під вакуумом. Залишок 70 Хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ, далі Е(Ас та кінцево ацетоном. 0,4г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізотеру, темп. пл. - 247-24996,.
Приклад 13
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4-пір идил)піперазин-1-карбоксамід, 0,25 НО о шо стол я Ж жу жі неон,
Суміш 0,5г сполуки, отриманої в отриманні 1,18 та 0 268г 1-(4-піридил)-піперазину у мл хлороформу кип'ятять під зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш концентрують під вакуумом та залишок хроматографують на силікагелі елюючи ДХМ та далі з градієнтом суміші ДХМ/Е(ОАс зі спадом до (85/15; за об'ємом). 0,281г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер/гексан.
Приклад 14 се
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4-пір о идил)піперазин-1-карбоксамід, 0,75 НС, лівообертовий ізомер Щ
Б. шен шк ше у шо шин
Шк ШО г хі ж ЕОМ ве ух шо я о я ч- - ; й. сратея Ен ж ша роза НН: (ее)
Суміш 1,136г сполуки, отриманої в отриманні 1,19 та 0,608г 1-(4-піридил)піперазину у 1Омл хлороформу - перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин та далі кип'ятять під зворотним холодильником ч- протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш хроматографують 3о безпосередньо на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/МеонН від (95/55 за об'ємом) до (92/8; за об'ємом). в
Отриманий продукт кристалізують сумішшю ДХМ/гексан/ізоетер та далі отриманий продукт розчиняють у мінімальній кількості МесОнН та осаджують додавання ізотеру. 0,65г очікуваного продукту отримують. 79 - -43е (с - 0,16, хлороформ) « 20 Приклад 15 з с ІМ-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(2-пір идил)гомопіперазин-1-карбоксамід т» 0 ДЕвунО ванн Ве ОСНОВ ке нН о, жи ре прі б кош МЕ т - 79 ж. т й ву Е Я тя ЖЕ ЕВ с - Суміш О0,4г сполуки, отриманої в отриманні 1,18 та 1,3г сполуки, отриманої в отриманні 2,3 у 20мл ДХМ - перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок 5р екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСіІ і сушать безводним натрій (ее) сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи сумішшю щк дхм/Меон (94/6; за об'ємом). 0,22г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 152960,
Приклад 16 5Б М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4-пір идил)гомопіперазин-1-карбоксилат 0,8 НоО.
Ф, (в'- СІ, Бо - Н; Кз - ОСН»; Кк, - Н; Х - -МН-; г. 4/- ве й щи 60 00 Кн и нм Б ЩЕ
Суміш О5г сполуки, отриманої в отриманні 1,18 та 0,375г сполуки отриманої в отриманні 2,44 у 20мл ДХМ кип'ятять під зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують Е(ЮАс, органічну фазу промивають 595 розчином натрій карбонату, водою та насиченим розчином масі ії сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на 65 силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/МеонН (94/6; за об'ємом). 0,386бг очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 16820.
Приклад 17
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл
Кк )-а-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл)-4-(З-піридил)піперазин-1-карбоксамід, правообертовий ізомер її ре: т СвІЄ НК КЕ мив не ОА сно я о: їх пот с Ге се се, з р. ши ТЯ се З ще : пн аехрсь вн нин сл т в й. І Ви ке нОсну тях новні. 70 Суміш 0,639г сполуки, отриманої в отриманні 1,20 та 0 325г сполуки отриманої в отриманні 2,2 у 1О0мл хлороформу та бмл ТГФ кип'ятять під зворотним холодильником протягом 36 годин. Реакційну суміш хроматографують безпосередньо на силікагел, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (96/4, за об'ємом). 0,215г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 14896. о79 у ж 25,62 (с - 0,15, хлороформ)
ІН яЯМР дмМоо-йав: 5 (чнм"): 1,0: а: зн; 1,2: а: зн; 3,0: те 4Н; 34: ті 4Н; 3,5: 8: ЗН; 3,9: 8: ЗН;
ДЛ тн; б біт 2н;в о КН; а: ян; 2-74: т: 6Н; 7,6: 8: 1Н; 7,8: аа: тн; в: а: н;в, о: а: тн; 8,3: ре: 1Н.
Приклад 18
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-ілІ|-4-(3 -піридил)піперазин-1-карбоксамід, лівообертовий ізомер (0): в - СІ; Ко - Н; Кз - ОСН(СН»З)»; Р. - Н; Х - -МН-; «не: не Я вмч ань
Цю сполуку отримують способом описаним у прикладі 17, починаючи з 0,5г сполуки, отриманої в отриманні (5) 1,21 та 0,26г сполуки, отриманої в отриманні 2,2 у 10мл хлороформу та 5мл ТГФ. а79 2 -33е (с т 0,15, хлороформ)
Приклад 19
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-ілІ|-4-(4 - -піридил)піперазин-1-карбоксамід, правообертовий ізомер.й/-:-. і і со з «АК Ес рес Сея Хек Е сон НИ - : Кк Я в ЖЕ ей
Суміш 0,5г сполуки отриманої в отриманні 1,21 та 0,26бг 1-(4-піридил)-піперазину у 5мл хлороформу кип'ятять під зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш хроматографують безпосередньо на силікагелі елюючи сумішшю ДХМ/Меон від (95/55; за об'ємом) до (92/8; за об'ємом). Отриманий продукт « кристалізують випарюванням на холоду суміші ДХМ/гексан/ізоетер. 0,46г очікуваного продукту отримують. шщ с а79 т 7,92 (с т 0 175, хлороформ) и Приклад 20 ,» М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-ілІ|-4-(4 -піридил)піперазин-1-карбоксамід, лівообертовий ізомер.б/-:-. Що хо Бай ов ні м КИ Ве Мн - Мет є з щі, в Й со Суміш 0,9г сполуки отриманої в отриманні 1,20 та 0,463Зг 1-(4-піридил)-піперазину у 1їОмл хлороформу -М перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш хроматографують безпосередньо на силікагелі, е'люючи сумішшю ДХМ/Меон (95/5; за об'ємом). Очікуваний продукт кристалізують випарюванням на холоду суміші ДХМ/гексан/ізоетер. 0,789г очікуваного продукту отримують. а9 у т -10 Зе (с х 0,17, хлороформ) о ТН ЯМР ДМСО-й6 5 (чнм"): 1,0: а: бН; 3,2 до 3,7: ттв: 11Н; 3,8: 8: ЗН; 4,6: ті ІН; 6,6: вті 2Н; ба еслІн;в а: тн; а: 2нН;7 З: тес 4Н;6б: 8: ІК; 7, и: ан; ва: н;в2: а: 2н. о Приклад 21
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(2 60 -піридил)піперазин-1-карбоксамід я я ов ще 5 осв, 65 ке ни ї
Цю сполуку отримують способом, описаним у прикладі 13, починаючи з 0,46г сполуки отриманої в отриманні -БО0-
1,22 та 0,21мл 1-(2-піридил)-піперазину у бмл хлороформу. 0,382г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер/гексан.
ІН ЯМР дмМоо-аь 5 (чнм"): 3,4 до 3,8: тиеЗв8в: 17Н; 4,0: 8: ЗН; 68: те 2; 7,0: те 4Н; 74; те ЗН; тТ,8:а:1ІК;7,9:а: нн; 8,2: те 2Н.
Приклад 22
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-б6-трифлуорметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-інд ол піриди опіпсразин- 1 карбоксамід, одиничний нам сг 70 В : но Ще : суне дети Я іх я Ше та де їй нжіаткенеюня зЖо унщо сто й зле би Бен «Керн я паю зу Ж ОБ.
Цю сполуку отримують способом описаним у прикладі 15 починаючи з 0,203г сполуки, отриманої в отриманні 75 1,25 та 0,098г 1-(4-піридил)піперазину у Змл хлороформу та Змл ТГФ. 0,098г очікуваного продукту отримують після кристалізації з суміші ДХМ/ізоетер, темп. пл. - 17496,
Приклад 23 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е токси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он Й | що »
Ля зт те шйяж 5 ко КС ; « зе як же ж о бра ни яросві лах с
А) 5-Хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етокси|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (5) 12г ВОР, 2мл ОІРЕА та далі 0,48г 1-(4-піридил)-піперазину додають при 2092С до суміші 1г сполуки, отриманої в отриманні 1,27 у 20мл ДХМ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. 20мл 2Н Маон далі додають суміш екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, та розчинники випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі елюючи (є ДХМ, далі Е(АсС та ацетоном. 0,55г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - со 115-12026.
В) -- 5-Хлор-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етокс їм и1-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Зо Цю сполуку отримують способом, описаним на етапі В прикладу 1 починаючи з 0,5г сполуки, отриманої на /-ї- попередньому етапі, 0,04г 6095 натрій гідриду у маслі, їОмл ТГФ та 0,Зг 2,4-диметоксибензолсульфонілхлориду.
О,55г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 201-20320.
Приклад 24 « 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-|((2-оксо-2-(4-(2-піридил)-1-піперазиніл|етил
Іаміно)-1,3-дигідро-2Н-індол-гоон,о сшсдннн іще совщее девдкотвтя - ;» іч не ин СА вант. ЗИ і: ВШ шижчею яю ель шок вові Вк я бкроуне Вр» ЗНО Я ш- 0,329г РУВОР додають до розчину 0,33г сполуки отриманої в отриманні 1,28, 0,11г 1-(2-піридил)-піперазину -І та 0,121г триетиламіну у 5мл ДХМ, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Утворену суміш концентрують під вакуумом, залишок екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають водою і сушать - безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі,
Го! 20 елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10; за об'ємом). 0,29г очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 155960. ть Приклад 25 5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-|(3-оксо-3-(4-(2-піридил)-1-піперазиніл|проп іл)вміної!-1,3-дигідро-2Н-індол-дон.. шк що щи о ми ше миши ПО порве Ве о дво ве: сгхжсви па шк звести пан ей ле Й ї у, щ в
Ки ій паж: п бо 0,37г РУВОР додають до розчину 0,4г сполуки отриманої в отриманні 1,29, 0,127г 1-(2-піридил)-піперазину та 0,143г триетиламіну у 10мл ДХМ та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють ДХМ, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, та розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/ЕЮАс (90/10; за в5 об'ємом). 0,36бг очікуваного продукту отримують після кристалізації з ізоетеру, темп. пл. - 21496. "Н яЯМР дмМоо-ав: 5 (чим"): 2,0-2,5: 2ті: 4Н; 3,1-3,6: тв: 11Н; 3,7: 8: ЗН; 3,9: 8: ЗН; 6,6-7,0: т: 6Н;
ТІК; Кн; 7,5: аа: ян; б: ті 1Н; 7,7-8,0: те 4Н; 8,2: аа: тн.
Приклад 26
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропокси феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-4-(З-піридазиніл)піперазин-1-карбоксамід, одиничний енантіомер (в - С; Ко - Н; Кз - ОСН(СН»У)»; Ку - Н; Х - -МН-; до зр: вретю ЩІ но Бадесю я ВК, с тонн щі денйтня, ся т куае: це - Ся 70 Розчин 0,07г сполуки, отриманої в отриманні 1,20 додають до розчину 0,054г 1-(З-піридазиніл)піперазину у 2мл хлороформу, та суміш далі гріють при 6б0еС протягом 24 годин. Реакційну суміш хроматографують безпосередньо на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ/Меон (95/5; за об'ємом). Очікуваний продукт отримують.
Чистота за ВЕРХ: 10095.
Приклад 27
М-(5-Хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл1|-4-(2- піримідиніл)піперазин-1-карбоксамід, одиничний енантіомер с ДК НН ШИХ НН о ЕК ЕМ за Кей я ке ве ж 5 Е ще Веоєнв й є ВИХ злет
ПВХ
Цю сполуку отримують способом, описаним у прикладі 26 починаючи з 0,054г 1-(2-піримідиніл)піперазину у 2мл хлороформу та 0,07г сполуки, отриманої в отриманні 1,20. Очікуваний продукт отримують. Чистота за ВЕРХ: с 9990.
Способами, описаними у вищенаведених прикладах починаючи зі сполук формули (ІІ), в яких МУ - Н, та о сполук формули (М), отримують сполуки формули (ІМ), зведені у таблиці | нижче: те - п
Ж в НЯМ. й - до тоди М я Ниви рн пі СН ча Я т; кв «НН й ЗБ ОН лі Ор й те КО: Кр йакет сити у ку й ще й Кока ема Ку р ще їх я Бе ви : З - по й: й КЕ й ШК ле - : тт ЕН ШКАНЯ Й й шщ - я и шк. В я МЕ. я; Як прове вн 1 ЦІ І ХУ і й ще ф ста ро нини кв " р Як ТЕ ее і М М пен ШЕ о ові Ве с ее жі ВА се я в зн пі як КИ Її тав | КО сив В НЕ у; іди с на бо Де. КВК, Ї : Й її КЗ З Я Ге в Й Б; ше В Її ї Ї М; Ж си ї . -І Я НО: ЗИИНАНННИ -ИКИЦИ НЕ ПОДИВ: ЗАННННКУ : УЦНН й Є р ек ВИШ свечд Ж пр очне дн тн ШТ щи іст дннй Зі на НЕ ваш вія Та ИН Її
ІДЕ ее ЗЕ Не: Й УЖ ев У МНС ЗЕ о ОО Е Щ зи: БаНЯ Етно ді
ЗМ зни ой ої Мой Мой ші і з» АЙ ци Е К ї ів І і Я в НУ кт Я - МНИХ о хлиснне Еф віко А конвронікк, п и т в Я Іони сте! ДИ ркя Я ; ; | ; нн М с. і хЬ ДЕ й ТЕ ї І. 15 тА Во я, ті кивнув Я сне НИ НН М я Б Ро ге яки | Меса | ла ШЕ Е;
Ні її ? ї їй й; у у Що как Я Кз 59 с; Й есе сла -О ря ЕК Ка Гу ггодве Кз и -жі вин - ве ЕВ зн-їВ ин Е-е ре с їх вив пе Нитея те, рік ті
ЕВ 1 щі ши В щі І їмо) ще Х Я ; Ж Ж Я | тв Три ЕП: щ че СТ ЯН ВИНА Я ря ісснчссдиня сен Ме М --к З - Й дна з. взшгоні МІЙ сне їй вка 60 б5 то и, шо и нн нн
ПДВ НН и и ин ни ан я оо 20 (а) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,1 та сполуки з отримання 2.1. -З (Б) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,5 та 1-(4-піридил)піперазину. (с) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,1 та 5о сполуки з отримання 2,2. о (4) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 3, починаючи зі сполуки з отримання 1,6 та 1-(4-піридил)-піперазину. ю (е) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 3, починаючи зі сполуки з отримання 1,6 та сполуки з отримання 2,2. 60 (9) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 3, починаючи зі сполуки з отримання 1,7 та 1-(4-піридил)-піперазину. (9) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки, отриманої на етапі
В отримання 1,30 та 1-(4-піридил)піперазину. (п) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1 починаючи зі сполуки з отримання 1,31 та б5 1-(4-піридил)-піперазину. (Ї) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,32 та
1-(4-піридил)-піперазину. (Ї) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи з сполук з отримань 1,2 та 2,2. (К) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,33 та 1-(4-піридил)-піперазину. (І) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 1,3 та сполуки з отримання 2,2. (т) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 1,3 та сполуки з отримання 2 4. 70 (п) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1 починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 1,3 та 1-(2-піримідиніл)піперазину. (о) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 1,3 та 1-(З-піридазиніл)піперазину. (р) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 75. 1,3 та 14(1,3-тіазол-2-іл)піперазину. (4) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи з сполук з отримань 1,7 та 2,2. () Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1, починаючи зі сполуки з отримання 1,30 та 1-(4-піридил)-піперазину. (5) Сполука, отримана способом, описаним на етапі А прикладу 1 починаючи зі сполуки з етапу Е отримання 201, З та 1-(4-піридил)піперазину.
Способами, описаними у вищенаведених прикладах, починаючи з сполук формули (ІЇ), в яких сени его з що ср ее лох рес о БОНН п. веинх нан Его се " х щі о та сполук формули (ІІ), або починаючи з сполуки формули (ІМ) та 2,4-диметоксибензол-сульфонілхлориду, сполуки отримують згідно з винаходом, зведені у таблиці ІЇ) нижче: - (ее) «- ча і - - с . и? -І -І - (ее) - іме) 60 б5 -Б4-
Іще
Баки
З , ; тні
ІЗ ій с. -БщЕ я рих й
Бере іній роде іш ЕшНЙ жали
Бунт ноя й те в т лій М НВ ях ух
Я я ' я Ася те Ох
Баня ще: я с лення зей вве ск ша В нй Кс: БЕ же й Кен еВЙ а й
Те «Ве: й
Б; ее
Бик г о ре З » са ста я Б ря. Є на ИН чек т свв тай 1-Й Ж Тек МЕЖ я Ед т піти к- НЯНІ ЛЯЛЕКЬ
С г ліній -И Щек нене п дно СН с че '
Ер Періс ру пиво : ; В Ж І й нн пости
Не ще Н (Я ДЕ ст ІЛ
ІА Й зл ; ре ТЯ косу Одне іт ш лізли ач. ще: Я у, ще Ка ЕЕ ств; пла зни і зв Я Куй Шк і з З я дере ' ка Пе: рев из гі й, Щи Ще Я. І НЕЮ сковвня г. і сеї І схе». ЩО ЕВ ли ВИ : І Це Как ТЕНи Кон ' І ЕЗ 2 І те Я У: ЩКО--: влив те: фн-ієна- й КЕ Бе ЩІ з Кеш зе еуаюніе ! : ТИ 15 евенесе д й з г |в ді ря : Її ЗЕ; ПЕЧЕНЯ ІУЛНЕИ «с яння
Я ЩА дк У ЇЇ ж це ее й ІК й і: я Ї І У жк зи ОНА Кн Я:
Е Ве щік нету ння їв ІІ. з Не та ВИНИ ТЕ Х
І: й ій : В ж: Ще я й ке А ие Ні "КЕ | їй її ее вжя «ри ілься й
Я Е, шу Н Іе, поет т др пвидтон за - " їх ЛОТУ о Бак ей зр ! | ї і 7 Б ЖЕ Я яв є вк (шин пе нн СЕ АМЕ
Ж; з вне ! НЕК мк ДІ ж БЖ мн ай пай й фета, т! Пексанак Й се: | ЖЕ се нн І тв Ж пед і с
Ве Есе денно я сте їв Я ія ПЕН ре ВЕ ри а. се БЕ СЕ ан : ї 3 се С. ан вт їй па: Я. ВУ як са пні х Ін І ай Б ДІ Сена ї Го) о, ЦЕ Й НЕ: Я с у я вет шт мм ТИ ди о ЯК Я їх дна Ж НЕ В - БЕ ри А три она ей їЗ
Ї ЕД Кн е-АИ ' І щі - Яни І. ря я х НЕД Ин е се: ШК; и ва КВН М вир ск тирі Л Е: етщнкей КЕ БЕ А ее п ЩЕ с й З пси Твій ві Гете 5. у; з Ще оф Ки, р ; скін щИх ЦЕ пяся ш ПЕН ення шлип тая БЕ: ИН 5 | їй дено ан і --
І ! совет КК ВАН ! її ди я Нр 1 стаж їх йии але Го Е ватки ті коша й пн Не 5 півня С і І я ! я: реа спрєреввоі ща 16 с
Е ! ї ї ва ОН п лтви Іст нове сен - . ! : 15 В й БО Т- чен г; нин ДЕН однаре ве кп денне Га ' 5 Не з, г : «да і з . в Ж
Я Тк Ме ох Бидоетлти дея ЕК! ЕН іг3 лан ттетит ру х рові стане: вн я | й п й ре 7 | - сиві наші: В Кк й і
Її ; й сінях Ж поле НН ее ту щі НЕ еквнея ЖК 10 т Е Прояв ес В і а Беж Ка прес й в. ї й р. ІН я Піх лиж ОН зм На Аа ЯГА ННІЙ с с Реірнй ще: І НЕ РА " ЩЕ. ней РОЯЛЬ НеНя рфинінінінй НН лі: т с: вв є НН І. Лі йо НК: ее. ж М сдвоша: я СК АВКХ ЕК » , те т ІЯ Яни ВЕ ре сесія сосків ІТ її; Р ів Я еф В й Я Ф и Н Ї К БОНН р Ен НВ ре КНУ і ії тек | кін ї
Я, Е Її: | ето» 1 п: С свв і р НЕ и. Я. 4е « ва 2 І Ух Бякня Я УЖ КЕ пек денне ся І й п ТЕ І Ні; Я До «ЩЕ сті т піні Е ) -і Сл й Нв щнвя втТ із Е й ге о Ї а КК Яе-- оОя фе ТЕ внесе Е і тА ЕХ Нед і
Е Е: я з І Керія «вижив Встсреиття | | ад З ї и; г " р: ках ї сотні певкив е й г. ДН е -І Е | ня тлі В "З т: : се НЕТ щі. ; І ері і
Ед Ж. ей Я ше й и Ку тнклнснтня зе й Е паж тав ит "БОЩК ЩЕ ї | я | Її шк - Уа дике Неях ефев; а акг і; І ЯН ЕЗН зе ї ГежЕ їй я ктневн в пджоха г ираде вка т: є І. сек -ЕЙ ТИНА Ох ій
Поля НЕ сао нн ВИЙ т. / МЕ ре екв: Пат
І Жсжх пр йх Я пек і н як її і| г Я іа НЕ яті нів їх (ее) І хх Ей генрнв нь і В и КН есте я а ЦЕ ее ЕК і:
Ех че ! | КАК ї. ДЕ: І діда Манн й: 3 й | сл рт й ах , КІШИШ : : Я ЕЕ Е МК Ї вк г ше В Е - г т пд Й. рчктна Н І Я еянлан Бах ще гекетто г А- --л о у коза : ще ОО сг Я ннею Кри у Я "З ж. в ОН іктиті ; дан вк їх ДОЩ. тт нта ит ІЙ «В Це син ПН и; ї
Ж: що и ОО я: ТЯ дит ШЕІТсН ен Де р. в СТА ї р пе Їли ге Ем Н пері іслм т нон Гі салют
Де. БЕ: тя | Я са г ЕЕ ее вісти Ц. : "ан нови ан На
Ще ве гЕ ; МИХ с БЕ Есе ників ур | ФЕН ЗВ ; Я ІВ че Ж й ку о нд КИ иа що 25 ЖК ЩЕ : : : Павнен | ІВ ек що БК се Її;
Я. ЕІ; ї І! в "у ! Не п од й он дае
ГФ) Ед ея | : ве Я; ув ІЙ с. Ка а яЕ
НЕ арки Я 1; НХ аа ЧЕ УНК дети І и ії ЗВИК іг ЗЕ НЕ: в ті дно г А ее, ІЙ й кита Ї ' т ву іі Кук ч о Уа яне ТІ ій хі сне ; т - Не: «ЩЕ й ни ловив рах Ей к
БД ІНЕ че тт жарощо є ц бо Й Щі т які б5
Ще т
Я те ри паші сера и ОН ЕЙ й НО о зе ст, я рваетя ПЕ
Ї; нки ст я ПСЯНЕ Я ма сот ПяТАЯК ие аряні ЗК р и кана |; тенет «КБ дя х її р лн од тлстюкя е 1 | я Ан Я тля і ' їх ти илній Як БА талии я ща г ; пане МНН ЗЕ Кш
НЕ ось нт пе те Й І с : |. ха жил Е те ННЯ тоже со стшв НЕ У ке у ЕН і Я пре ЕВ нний
ГО му КЕ я спе г Я | М ю родин ий де, Пси ги Де с 4 , 1 Дора питні ' ол ІЙ ЕОМ з: й ей І ті ИН
З і іржу ВАК ра я ' слово ВК пло
Це : г ї2- пси чи НН зе ян вх: Щер 7 пи см нена т ще м та 77 '" Е Ю А пеня пе сих піші ати ний да г век Гр Й ї-Я я Я сера. Й я Ж тя тла «и С КУ КЕ я їй БЕ : й Ж : щ - Дросже Не нх з ЙО Креатин : і ії 8 | ЩЕ; рі Кн Ще оче сай иа Й й ї Б. ЗИ «В зи І зали олив хз ші шт з й ї щі В о Ці ой щи і- ВЕ я Ясотаддют с -- ЩЕ стих Я ш В сет соя НИ : і Я Ше КК Ти ананін ПННКНККХННА МІ Ї; ся : р ЕК
ІЙ Е іє ЕК пептид клан дс с щу ДЕННА ! шк х те Елі пів у ра: Н сій шк ВУЄ Ь сови
Ї р пк НЕ АНУ ее ди. а о ніна КК, яви нти 1 1 ї; ж ее В щен ання КГ нтння Ії ОК НЯ лен а: ще од хНИЕ ря» ів ; й Й - : 13 5 ЗДУЕТАК х а пикт ті ле пАсЕ не хі
М шк ж ; чі шої онаннснн
І й си А гг Ов І Мих пали
Не сх ВК ШЕ с Ж еДНЯ вит литий й пиши ВЕН". ВРУ
Ів В дивна МАННЯ те стехвнь Я в те ЦЕ ролі ни ! с Ж сани МЕС ОдАк і НИ пон т
Пед окт Ех НЕ Ей Ї й е Пес св ві тітки ше с зде ве не ЗМЕІ | І ре ЧІ: жі ВН
Ще са щкто Ме ХЕат ве ШЕ Я їі ; і перс ї ТНК ет;
В БЕ ОК з пе Елі Нови: ЕН у й Ї й детшжкх ва 1 ніс Кен и із шк: ши І ВИ ЕЕ У 00 ЖІ.
І З З о ма й Ге ЕНН перліт поси 1 шт с г р Н «Я ве Не з: рек: щік Тетяні шій І; ії Й в:
З щі Бо и сс пек ли гіллі
Ж г: ї и тес С у ет я
Я Фр с мете їй хи й б оТтдИ 7 виь
Фішетю Я | й: : ЧК ане ЯН 0 знехаирня й хат і; сть тих ска їК Я 1 у ди слони Ах Ці я В і Коли, евнькя я й а Ку писар Шах Це г сон н Теми Ен гатІНТ зі сторону с: Ех пд шани Гн ВОК |: ро Кт; еВ она я
Я КИ ОА іс: и а пн ті т хи рен ' її й х не 5 кукі ал Ж Й а хх я ра ен: Не: я тля, До: Божу яке Ки й : : зе гі НО п Арт ннек тив їй якіх Й жу: І Я ши С ж пенен енк ил й ' спі нерв їЯ |, : ць де ЕЙ пкт ятки
Ж перли з а; Я сего З | ї ве УНН З в вдо ід ру ф Не ТА МЕ: Ван 9) й нале ІВ Же я р кто і Ц 4! и Пе ЕМ певні Є сі ДИ зі зевкедслнит т 5 сни стей в НВЕе о ва ї : Й РН ї са неси я 2 не ст А НЕК Кі се ; і : й : Що Я ет и Д-т ОСЕЙ зу диваки ПЕ ! У ь й Тл ит ЯКО ЗА зале Не ки пе пи Те Ж щі М ЯК Я ее ПІООеАЯЯ Мі валі
Ц ЕЕ вит і ї г я ОНА КВ а Я у ауд кл ятьятння той : пал кни ж ЗИ Ір З г вл тре зно | Ше тр. її и совок же пови ! | і Е:яй Й. ЯК сішене, : зве Ася в дети ц У Я зе а ЦІЙ Щоти ан
В "Ще тт вен Ж, їй й Ж ан Кир е
Е. я о ХУ в с З ие Ц ГИ зо ек Й і дв А отв ф ІВ Ї 2 Уа ИЯ з вт гі режи. Я З то ЛГяЖ евінеих й
Я е ' иттЙ Я тка ї НАШ Ві дея | Щ й В
Із е Й іх дис | рн Я ше ЕВ ЕЕ ВК я: й нн Щ й й сх ВЕ: Ше Б гі соти секс «-- плн во ї; : я сни ВХ ВЖИ "а наст ай хв Ще тех ет ци Дитя Ж 1 Зони "вав ккал я
Іс ЕЙ п Я: на Не Е ТУРИ, ет -КК сакш т о Н | СОН фо т Ж зелену нетня | ! пакт а Тло со ї Е ! й ПАН їй тд сзрипфнья З т. і Де ет ПТУ НЯ З т І
ЦІ в ї ЩЕ й Я й окт рані і ашк аівкв і НИ он ч-
Десні йон їй ач | Е | й Я то ЕН й ЩІ Би зни І
ДЯ НЕ т Я : Я ща і: ща які
Кк с ІТ яИнх см ок воді овен я ел: й І Ел ту г. с І; піні ис о т І: С Тт рувові І раю рееняні ка нн Я зе З: в УК АкЯ пише ї «М Пещси Й ІШЕМІЇ си тт стві ер || Я В З НАННЯ туя
Фе КЕ я неї ев о дЕіТЕ ех с Ї Берн подавав як, ин ї ері тс пами чи
І я, Т ВД ЩА в пев аск ния КК Ножися о : З ЩЕ. Я ся з ї шоннн см ет с зве тя ре вен ц АДЕНЕ. ле НИ ач пн ше МОВ їв ' 3. тич, Пт ї тера жи щі ск. КОТ О ей сао кть Ї і Я а НС ЯЩИЇ няття ліри р с по Каті леетиї Я Я | І ев пед с ' тих вав БАНЯ сне З я ча я Пе с ранні
Пе свт Е | Я чі ту пи пев | т у ат ТЕ, ! - соя, ч » 8 й щі са Ос Рак прі птн ЗА А | они ДІЙ Як, БД ни Килина и :З КО НЕ Н с Др пн ТІ і сежва З ИН По плей « і Кк БЕН | НА зай КИ Оетннн КЕ Тир
ІВ : ' Ех Ж Е. Вк: т Я СНИ тс едянй їй жен е
Ще |. і 2Н т я. ху ан ІЇ петля нан ження - шщ
Не | у 1 І Гея ис ОН зда т сект. "НЕЛИЛЕТЬ І Н їх І ТИ иа а, І СВЙ тля и " тортеся копит ян ти І. 5. з СЕ ре тлі ле - УМ НКЯУ ї «ка » НК сн ян | й х по «ПВ Нене
Бе ЯК ско о -0 Б Я Е і хм пан, -І ч Не жк и З тус а тік с Ж сти 2. | г! ді ЗК
Іа, Е. БЕН: зо ппотдннтв кине; те Я! Ц 1 дже, Мом 2 ї р | І ск С сце і; нудне ніх 1 ее а
ЩЕ Я у з Кк ги очАшк ке ЯКО ко и нев вин НЕ піди ти
ЩО. і " зни НЕ пера ЕМП ос НК
Киоє т я Ж ня ЖИ я Б п ' Й т НС НЕН ев й Не ЩЕ тире БЕ |: Е Т | Я ке ЕЕ УК і (ее) нс пня шт Нр ор евхивнт й | ; Я: НВ тайну «ДМ Прилеояня кс ШЕ Я БЕ в ни у слини : і і; вк ЗЕ ПАННА р Не
І ЗЕ ах. сет ниття ее Я " ШЕ. Кия но - КА Я ОО ! ЗИ сплести дна РУ у ДЕ : ЧЕ я й, т й Ж 2 І інн ті Есе Тк нев Кіа тусьий в; ЩІ. ЕІ паж й ' -к є ЩД й Ексмо КІ хек ЩІ з оф ср
З ї | кни мя тіше пп плетення ДНЯ пішЛЕКИ г й ї Ї Й : нн п ЕВ; ше пі я тя р; з 1 и і КИ СН Я пит. тат
Пп ссвсік лев й і У й Я ве. Ме. АД о ан ке ЩІ і; з потжві Кк сетінксі Н В в й і тв я тк НЯ кри. ТЕ; 7. Тл варни: витяе, явні ня тн З ' 1 ї дет ве НЕ їх длюея ПЕН НЯ о із іс І -я т Те Еекиенея сть Й й; ї Н Її у дьви ри.
В - її Н.Й тя склі ШН ' 1 й іі ут ' Е що те БЕ ТЕЯ Я гл ші 3 Я 1 тес г. п нки НЕ гине Я, Ще ТТ,
ГІ і фегнішям і ЩЕ о орі ще й: кет рн т «Я ' Я Іде Вс Ен а донна сени нелЕкі | ие Конні ! а се ще їв елтоие паси: біли во т інн І їж їз ТЕ ? ши ІптотткАет в тям воші а: ; о Кіа я з 1 ги гне
НЕ: и рими пік й НИК ех тв Кя нї рН Здитінн є С ли ач пет, то
ЩЕ Е 5 пе нн кер ди т У сне и естрнвЕнкя ПТ) зстеа ВІ Метт ті: ВЕ щ Не : СА. З ке ЯН во кати ик :В Ук Я т ха Ж Ер ме ат Тр Н т і те КЕН: Плаття
ПМ НК Е; у и І НЕ и Ак, Я ОТГ од с з нднан
ТЕ ЕЕ ЕЕ Та НКИ РЕЯ Я і Ї ех Ер Шок в Ше; зе УЯВИ сві й 1 І се, с ТИС с ар: в шен їд тань пес еп вера тури ку Я з | ярих 19 Ен 5 їй р есе нуе ЕНИ й Н М тсвност :3й НТ. :
Бал нення М. -х Не лізе 1
Тева ГоКр тя зі ща дк ТЕ тил Рея БЕН сен я 65 ет --е сенсів пон если тео ВВЕ скинути спаси во 7 ді; (о сті й тре: й ЕІ нн ния ши ву від нщ як щі ДОН: же вка: і поро и т На й пе оо ' й Я Філ ие ЦД ек свн ее І" а ТЯ кідсей ато КОЯ Ура ий клип нея Й
М ; і ; НЕ я Я хи рН В Еш Я: з Е Ї с. ЩЕ т: ї і ШЕ спінй ян г:
З З Й ЕІ ТИ Е. ' ст Вч и ШК тт вв :
ОБ : ї: І! Шо А В Ди кАцор еще МЕ
Ї со ух інно ЕД й ! СМ ля ; в зе ЩО Я. з, ще вне ти с урн Нерон лет в.р вия ИН й Е ЗЕ» | 1
ЖНй І Як чне хін ко З «В но а с Нет т іти НИ Дін ін рн НАННЯ І, т: нн іні ТЕКА І ШЕ ЕЕ ТЯ: СД Я дод З
КЕ З Я ПО тя, : З 6. КВ «НН: і ї і не п: ЩЕ тт й й е Ї т зи і я с БО ЗЕ: ШИ р сего Н канава : СА ні си ей нн: рі кави Др квеииии те с Е | Ел я те ик. 5-5
Ва ТЕ Ди тт долееттья Лляне і спа ЗАВ Х ща
Ії кі: І Метт -х КЕ д-ви вк каві -- Я сл тин й чих з а: 32 Ще пе НЕ АЕН ві --ДКй В СУЯ при ЗМК ліси и юки" р ; я пс. Ще і іі о ШЕ З в За 7 ее тт ж т отри
Кк хз Я нс я с Ме ЯН НЯ Ді т ле п з сраку св ШЕ ПИЙ рені тн М
Бо М г 1 7 ! лег ик: В «В й с; ВЕ я ЩЕ щ а Ел те і ве че і Ще ій Ї с ц -Я вх пе ші; ЕЕ ЗК ТЕ ЕТ ВЕ ЕК ЩододехетаюЦьц й н ; ЗИ с-ще З «НЕ сах СЕ: ЖЩайесЯк В | Кави ри щ ги у ша нн ит Я се зош ще я ОО Ок ее ШЕ В а г в в НВ нак ЖК
Ц Пе : ЧЕ і я ке; НН Бек 2 3 | | Ї ; В Е | М: сх Ж 1 ІЙ І х со я 4
Канн а Ен я! КК Кл Енн | І І. ях в інет ві рови (ил СН, війна БАД рос ванни Кн ці Веде пот й З ! и
Оз чи ж і: шк: З ок в зник: пиши ето ВН гетто ло
В вия; во, Як З НИЄ |; з НН оте де шть ЕТ пек То пити я тА ЕЕ ЕН нудні спри і пе ' кі сяк СДН: їз у це ЧчН. Ен лід пу тс пики в ЕЕ ' Й й І іх я дане Е НІ І 1илтвя т я у лью кр ля ц Ї 13 ск КЕ Же а ЗБК пит м
ЕВ й : Ї | СЕ Ж Е ; Ек У д ення
І І | і їж іх ї ЖД: рили 50 Як ЕЕ В ї фо Пік Ці ле НІ ЦЕ р ій здо В тат Е
Нотаюр ж ри - да рр р СИН 3; р пон ДО с и в У Ск -Е в'я за с ШИ Я дит дпа, кпкют лин ев ана ові унів й
КО вт се Ж ЗИ: й ах й Ця пдв вит бас ян в я тя кстявнн п ї ц шен хар НЯ вл кя шин ї ій Пе я БЖ ро с
Ь; . : с й Н кт з 2 р ас НЯ лита В
ЧЕ хі 1 Е ря ПІ ШТ. ав з хі З г МИ екя " Н ! її Я) в! Не г: і: ай; І; «НИМ Х
КЕ і |! ЕЕ; Г нки ИНА НЯ .
І ще В. і зн І " І Е пк» ; ВА ві і: ер інфра КИНЕ зстніщій сш і й ї я й с най редлу й ос ев вд у що вана 1 тва рр сі а Ех я | ве м : ха Дидні пййено зр: М Ще шецтк і КТ з нЕнит ув м зілншЕ ШЕ. ит ко ЛІТ сцен хе оману | тек! Би; зер. | сит я я й ях я пет рокли ря : Я Я| ска дат. доли п їй т .ладк Шу нях ен: й ср І ї : Я ОБО а дент Я ї Ї ні ї Я | вод: ВИЩЕ» дня ж
Ж Й Це : І ЕЕ снів хоп ве а:
Кошти В ВМ ІВЄМТЕ НК Кк є: т щі Е ки нан й
Енн т т с ознстить ння ек екс сілкрнс Е К " З до Ге) вл СВ ВЕ ірис шу н В ДЕ Я На шо шк сш СТІ Пон; вах сини 3) ій Геву вшшни ад нини й щ й если КО; ї Яке я сення ТАН з Ер:
І : Я ж ток НОЯ св ВВ Вени я.
Ес | Я т, |, Ї Гб Є з ве жа Е З нах ' р. ак АН УЗН
Ж шен ; Н чі; ' Г: НАР: ЯК певен ів кю кіт вн т с нка тск ста Ів Обл ки лид косому ши |! ТЕ НЕ те он т В Настю ян ВЕ: МНН -- ? йсх ства Я, ЛЕ АУшНчЕ ї. ри іі тво Інни по: пи т А піно нав «НК ст я СТ і; НЕ Зк ать ре лис ' та | ре пи нн Оу пенею
Я ЯН хх ій ! ни БОМ; ее бра Я лити вій ж о . Я: ДАЕ | ІЙ і вн ВУ Толі НН р: «В це ї Ди 1: А р Де У Нх я, г
ЗВ одн с о с ше Я Ї І " КОН ті Пе Фі фен фея ВК ке МН | ПНО | Е; | шві вико о-
Ж СКАЗ Ж Ця хі ни ТЕ Кг ОО соня пон Кріт Пи я зі сх Я
Н ль ; Щ С ШІ ве їз и и и Х АК ї ел хц МБ: са Н Кт ща пошти т ню теку
Зо М іще КО Я Ей І; Я ОО ЯНВ |ОЯНОЬ слі Кн ти Я
Н. Цех ен й г? Но я шия нин На й ще: ЩЕ І М В ; но й: озанен ся Лео лення, о Я. і, Я І те Не г Е оса; тк СЯ плей , у
Нет пли т вовк Ен кове и СЕ Пх - і ві дам Н
Кент ун Енн нн он що уро окон : ДИ і ї
ВОДИ щ в БЕ Я б; Виннння в З НТ що У інф пев Кв рот точ пі вені вона. з їн й
Н сек 3 і ЩЕ от "Ж г: ік сю я ВХ АД т іі ЕЕ лет ВН г ! ' й пе іс! ЩЕ Е Ки ОУЩЕЦЕ, а Я Под Шитту й і р. Щ | Я КІ НЯ Н ік: ЕТ зпрзАея т 0 Ж і Ї у | 1 З Це В ТЕ, тая І « с и д ния Це Ж вар и са т Щи : ; те ої :
КАН вар ШЕ кни с: нин нь КЕН снення: сви Ен кова Ме В ла вКши ТІ ще | БАН Цен Е ТЕ -Н птн НЕ у ММ кт си ТЕКИ В - ші; - ' й у Е В сля хі я зані авт ит ЛИ ЕЛ тд п й Не й 5 Ій я тй йітров і ЗВ ткаях НД І, ня ї г | я ШК з З Мини ї іі | ї ЩІ а ОН : рт в де дана ц яЕ ! я ЗД вініл я ЯН сш що ЖК нена зникне Кен ВО срср сть я З ре
Ж су вх БОШ оо Я 5 ТЕ У я. рі т мн ника тий Ся стик ж т неї СІсНННя з ще п є: а ви рн 7 лих І г, НУ САНИ ЛЬЦ ОО Ех; ИН: : Гринів
В 3 ї бек СН Я і: вувати СЕЗ 1 А А гі ЯЗ "Я - й ТВО Н: 5 св Не і Оз ник М ЙЕЯ Пер З :
Кк ТЕ і х Н ШЕ НЯ К ПЕ Гріх хе В --Месе а ср : ії с й те Ще і те у Й Й аа: з
Зір аспекти Ж ші ж я 2 І 15 пішляти З . КИ сх рани Ск -і р ШЛЕ кання ебарі оре Б красти Кар орттин те ретюв- АЙ І - ді І Е і ТАЙ я фе... щи Й з Іти ни: ВК З яви б те льні еп т АК ді и тн жил ШЕ Ашк лівій ян ти ее в Ве іт сжси дн нин Св ння еф Ес ти ВОНИ осн с первин вд - :! я Мік: й нені сер і ЗУКНня та: де чере и сяк не я ками М я І; Е Ц; інн Б Теих и ня ди, ОВ:
ВЕ іх "Е тяг ЕЕ клі: В
Не зр : і: ! ЖЕНЯ СН. ср (ее) їй і Н І я) г до сатітя рони щ дет Мои : Ве а сс ШК му нй. гр ви у пря сади с тал птжт рив стя Я: се Ї; ін вені З ер ЕЕ и пев тож ПК тр НИ Си Па Епки м ІЗ З їй Е - ся я ЩЕ Я т с і КЕН о нику пики и тен ЗА ЕЕ Мн НЕ ще сол- НИ ра р СОЯ ати той ш с ик т Я, (ех Й. доні Плесую :ЗВИНЯ йшов м. ав соки тя Я
Е яка с ЦЕ; ; плн Е ж ї о С І Ей р пе НВ МЕ
К: тв ЦЕ і Як її С зн а г. ХВ Я х "ж Й ДЕ 2 В ВЕ с Коко: В
Е: І | її ж НЕ хо ; АД В щ. Екран В її Д ! | Я Ії Ї ов ій нене з я
Р р тій у Вс ний йди ОВ пе НЕ | Кй сх я ЗИ Нині: М й
Ж ЕН ЩІ НК нн в а: нн й й: и м
ОК І о ШК г Кг її ее тич лез роси й іно и А В ВК ПА тання ше «ШН: в ша ПЕ НК Вам с Ши ОО, нини я ве
Ф! Я З ОН | НИ ЕІ іЕ за БЮ о як Кт нс тут сто сеї я: и 1х ря а Ме ноти вові з "я ! і пізшанек -Е із Р в вд ки п о і ШЕ М. з ї : Же 0 ВЩННВ ія
ЕК уттнт ЩІ Ес касти й І) є ІЙ не вт голий У Ї й я «їй
Ж пав М ех МНЕ т. у опе МВВ еКя То з З Ї ях и рен Я Ве ТЯ І ди ЖЕ Пор ВО жене ІН ПКЕЕ Нв ч СЯ їй шення енаї НЕ се чк І ЗЕ що р ла Ме п нКН п нів - Бе че тм Н За. і гля че с ус Й г "дея Я т й 60 Н УЕ НЕК ій ня са о ШИ най кое . ТИЧ ФЕЯ и
ГІ Не Я г; Її ие кпк МИ Джо лі
Кк "гене ї І Я ВА Ех
Наши НИ; р Й Я Є |! . Ян | ЗИ "ПЕ: і І аж ЖЖ--5 здгрі вне Е З І іє са «п, Й Же Р р свинини пай: ок Кк Кі акт. то й СКК ОК інн б5 ет НН: сті ЗТ Яд іі сни одні Мас ПОЛЕ: ут ; В ЯН и Яш пи ніша кла: вв З поет св
Ще В р "й шах ТЕ ри ан ле у хівнйнани ;. Ку кое Ж вику ЩЕ Зк соди тоні пів рвс, пеки ва рі кт І-я т З Ще Я Д іх в схе се ЦЕ жЕдтя ЕНН т От і, у / ї Н КУ с-ще тя; бува: МЕ. ДЯ коди ІЧ у - че її Я ЗІ ЕВ Сі ек яв ет В
Пн нед тетиєть КК тоне ц Я З 15. яр: Не хв ес пил В ес п Кя СЯ КН Схвх в х й Я за 4 А дин вЯх соіннння Ди
ЕК АНЯЯ ВЖК в ре й но кій ше я ; с і: шоу й с ї
ЧА по зе с ДЕ Я А Я. ее рен нал вс дин я - К.Я с й
Я с: ди ЦД КД ж й і пе ро в ій они ов Л
І г) Ї Я ОСНО роавоя Не ее ЕВ пк с й 1 Ще с: Й Я х? Гео Б ща ПЛ Кв
З і І Я ї Я ї сти т вт зок І Бе;
Івдши мкл вит Засл: ж о ин ІЇ і й ши 0 ІЙ п стен НЕ сяк ресів сера век я Е ї Ї | МИ
Ікс и од: те: 2 я се ОД рт вия Кт й й. щі БУ ОЦЕ 1 я и тив В Ето ту С дишісисття ск Я
ФЕЇ їх. ;Е |: СОКИ гі свя пік ет НЕ се т ра и Я и Ще
У Я Ж: ї і Е НУ НЯ ж в, у дян БЕ
Я Я і Я зі НІК фе Хврв сто: КА
Є сксраннь нн БО. нккній пан Б сс ютяу й З т. ТЯ | їх Уже В "В Ре туа ч, Пт пев а - Д
Че ложе ККУ ня: клини З вніні ння І еінсюнноя Вк; ЗИМИ Ч |; пасе | ел ов й 12 ани 1 вк ор ЩЕ Ж ж А ЦІ схе звй и Кит я і : явна Я - Її ати піт Я ; х Н ах г сік Ве г ст не ци ПЕ ле ях рек птнстя - що т ів ха | І їн Ї і: | Не ж З й та сг ВК МІ те Я Ж з т Я: с оре сяят: Я ов их др й З Я ї: І енроадею с зЙ се Ї шень я Шин. ши я шк й в: ЩІ її Оу т ие: п звис; закл ЩЕ явні док ання Пед й ї; ! ! ; | . ро зе В ж в па с тт нь ер ес КЕ; ії їЕ «Ем Кен Ж КАСИ ЧЕ Я ВДЕ шт яви сте не жи пр : їх
Ії ! УЖЕ "я их вра о р вові вт Я
Я с а З Я НО До : Ще інв Кв яки ЕК Ти ж З ВЕ ще ли! Мун ві Ії
Ї рев нія ян не сво пиклей | д їК | МЕТ з Й В пткокй ТЕ ї ко Е Код ЯК са Бе ВК пекан я та тав ТЕслияШеу НЕЖИЯ ія | | ЯК сне ех
Н еще і деткл і КВ й зовн Ж ще З св ИН тих ВИ ЕН Як я Ей і СЕ і; я, али в Ес || шк СУД птлвдека туя вт киян нка : Н.
Ще, ВОЗ се ь х й Я | ххоінев т ти ЕЕ ок ев ІЙ
І, й | ЩІ ни і: г: с оре ДЕК саму ук кі іо я ї
НН ост нак. іє Птекрві в гі с я І» їли щі: В 09 КВУ СА
Бе зей п і Енн ВОМ сук г І іч ї и Ен ув! НТ» Не сляннта
ЯНА ори и ЕК о нн о вай ях за УЖ: ак Я ЕН : Я Я вн ВИЙ С серии Ехо) сан ст П я сік х: знання і с ой я ї т Я ЯН НЕ ред т тв ї. си "Я ХНА МНН сю: У ВЕ зони ЕЕ їх еою тей се
Ті 24) Ц деаім я і ЦК її шк КУ за ЗВ СД я я пек ссдкеся ТІВ ЕЕ у г їй Я ЕВ х ку ву НЕ ЩЕ ї а Нр
Я г! Я Ж: Я НЯ кан. хе За сота В ЗОН ши гу і Я І З Я кра Ко НК з Їй о)
І ЯН З адиств і х Ше: Дені й :
ДНА р, Кия еп Кеті : і її : ці З Не
ІЄ ТВЕН І я: (й ЦЕ г зх пд пиво ен с х Е Ї Н ак ЗА ЕЕ з жАюсНІ ТК ах В та з ее о еще тт тт ст у с чо й
І і; Я: ке з "у Ї їщі ЇЇ На ЕЕ а срсют Ку З кі за ці ; Е : о ЕН СЯ тес Я ВЕ тен т Не ре Е Я Я з ВЕ ке І Кей ве ЕН
І НЕ Е: Е Я зр ет я нн шик шк ; Ц | ее! ення ;
ЦЯ Й со ла ке дяятенмя Пенн кекси ня ' ї Бай нм
НИК ще іс ткання т фоні Х | с! про т о МНЕ мані Ен ЩЕ Ї Я ШЕ ВИК ши ов клин 3 відн мяса (ее) 4 и є жа 0 НМ с В КО ЖЕ З М глт В. в дя октави ; чу : Я ЖЕ НЕ КО Женав пеня вій Ту
В ве Ї в ; Я Баш За НЕ НМА ок потен ІА Фх Я Ж З г обои ан Її з 7 З шві птн данний ніс нні Ех Буде сстоь Я І Е М. я вир: НЕ
ДЕ шк ен НН В о В лі вкл СН їз Те В - в ів ре ж ТК ТБ а ес рат сни і М ! ! ї Пен Са ТІ Есе ех та нев я ЕАдеаніня ря ! | й ие еВ т п ОЕМ
ТІ! їЕ у В зе Ї : Ж З т
Ї. а зва Я ода і: : ' іш ле пекти вік Н зані ак щи о в дення Соління ї і Шон ; ен вит Ко СЕК Ме трак шк З нано з (кам ЗЕ Ве? М он ОСИ І шк: се ев ін ріс вк ие |. ве
Я ще БИ Ж й УВК - йо о шоєе. По кан над кня ень ов в і 40.2 Й ВК; 1, І зе о Не (БАД й ЕК Ж сни: КИ по КИНЕ о : ! | ї Е я й яд в, Яра; ое
З ле ж! Е 5 с Кт ВИ рис мех пий «
Фе Ст с ЕМ й 3 Е В р | є. хи ен Й т Там НН . Не сія тіднтин тт Нас їв с та х і Н т дими і тбЖІЙ НН - шо Бі ше Пас кі ка пкт Я ШІ: хі ШЕ конт кіне ся - я : ЖЕ З Я А ОНИ ен тт я оон т м
ЦД КН ОЇ Й СН К ст лин кет ч м: Н Ух й зії сірі пот і дк нене Йти Е ; як ЕВ РЕЯ нене Я і В В: о о НЕ пкт ТНК ПАТ ет нен іх КІ іо зт | ; В: ее НІ, їй і! А ае З " Ше, ММ у і САС данку Я г Н у; Я ок як. усе снення
І сиди сісти Кант яву" пси ак Я Е ' и ЕД і 0 БЕК п шииоя З пс ще питне інт тити тн Ви пижя Я Е: ис ДИ: я аки ов ДАК ом ин ЕК: -І ІК рн 4 я З ОБУ інки ти сб; нний нят шен в т ШЕ Пе с-й ніш о і ЦЕ | БОС А Я шк ній вон аШаК я, сіно нах зак те ЕВ : ОЛИВКИ З -Е Ш й і МЕ й НЕ дев пеитая ! : | ; Б й соді ше тя що Ме ох перси сонній ШЕ: сни с п зар КІ я лі РОН Бали та пвнлнень я ЛІ КЕ - і едбнні Кн оен ки осн хіба рес і і; т ЕН Би ттий Е - сто ЛЕ явні Кт вин віти іл о щі її ї Її шу ї шк й ! екв ик В. БУД ІТтЬ ЗВ вий: ТН пенні й не іяй я - цк. хх фе кожке сет Я Це що с ЦЕ кп ТИНИ ТЕ д ге, (ее) ф | | яви НЕ Ж в С ГОМ тили не нн Нет Я і й "Би ДЕК ЯМ сов 1 Й Би а М: ЗМ МИ В й я! "І «В чайн ек, є сення отв Б ссікниня орюкрнсі ера прес я ! І пе СР. Біля ре
ДЯ ВЕ дн: МЕ ОЗ поеми вся вав окт : | вий й зай ' ев ях | ик ок Ж Сп ЕІЕ КИТ режи Ж Я | дово СЕ всізни Й ВК «Й Й : й Їх ОН МН ев по сом дк Сни лані вве вве В
Я з; З ї : Я Іо ПО ше ІДЕ г и пт сових вт ЩІ ; Е З 1 Таж піт с ЩІ і р їх Б. ДК сере РИ і
ЕН НВ сен х Му зтко Фе Я хх сл ЯК с У ах: Ї Баня нн щ. і
Ел и БА: прое я Уохщий нс Кл Іо Е ; Лена . ше
ГФ) пе и я -- оОМи й пд оц и ТЕКА рн ; ї р їх й :
ТУ вне в В З Бк се В я ПІБ па щен Еф дн УНН Ме зле З
ІК їх з її ВО НЕ п 5 дн Н рі о ер пеня те
Г, З іх Ще г н. х ' я г я слу Тед З ГУ ож дн Ди рі шжяиі . ! : і Я Я. зай ке НЯ Я і У нори рак зКж ней зі І 5 З Я | п-Яе ЯН: зневнсаже оетая вд от се іі КН Бе : Вт ссьоді КН ПІК У Жид ї я нене «ферит МНН: Ді ОН ГеАрЕййся зи уста: ЗК дво ВЕНА я а й КЕ сет не вт Твін в вай ії Кан в. і ЗВАНИХ З ЯК ОО ОО про Ен тки Як ;
Ах 2 і Її все У і До Яр яром в кеВ шини , Е Ж В; ВІ : ІН Я БК. ос В я
Пе орав Ш Н: Й Я її зднеєе яр ЕН її ендо енер нЕни же й т ї Б Янв, Па з о ЕВ сіни ШЕ княжий р с 1 ДЯ Її; т сто» зо 1
ТК Ж ралсист я т й стан т лік ват я я
В т вра и ДАН б5 І фо, Со де КЕ ИН
ВИНА 155) і і ев ВО ВВ Я
ЕВ яр Моз кедм и НАЛЕ ЦІ з: ев БВ сам пе тон: нн НН ! ; ! Ше є сфе ШЕ Я К:
КЕНЕ ан нен пен В недавні яні ажннння : ше тв ще виг Я З АН поси Аля КВ МР р сля важить пдв Кн сія мл ть Кий воротах сх тій пр усу ХВ паї, а котик мі то х гу тІ в РА Я клану енд ладен А ЛК ЕП т увгйнк те у ! | ІВ Ж То С ШЕ нн З кдд Урхане Не хе МНИЩ | у ЩЕ Н 1 Же Ед Ї ЯВИ НИ зр ке й я ТД стен ко фот пи з окосту Море ій СН се НК і, о БИ ЯЕ тен щі с З тях | То сій с вання |!
Ж... Ве Фе Е | ї; Я Це ее р ант
Е песен нт ану ик ж я ойь; ра схніЙ КІ В 1 й | !
НА а я нт а вини ни у ШЕ ст пев ня - у зво иа еЙ Ще я: В аа С ОА сеть В ШИ сін тв Вас й шк. ї я ас шк ни ие.
Не ЗЕ | із і: л Щ. Я: дах В с ! ення вені в і окон 5 у ' Ди КН В суриден іксврввь: ЩЕ жа ж в он В педдветьноя дже есе ті ке А звемо: ну Шк де Т и м же ес ви зо ши ошЕ ШЕ сн вик : : ! Ся о ОВ Я Я ке БЕ: ОК ан: Я! і; їй -Я сй і ! : яю, пен Я; 5 са зе рану ся. сн уві те
Пк . ї й і шк. | | | | " ри сте УЙ Е ект
ЕК а Коля и ШЕ КЕ нвДУтт дв НЕК: Є сх ви сее . й з
Ка К-Т р СН я Енн нт ВЕК ев І Но нс жено ой
І я, пів с гі Е. ска нт ЕН. БАК у Кук ізи а ЩЕ ся Н Ной кн ТЕН р Ши шкя. : З | я ЯК Я вла ОУН | ке зрегий ве хг
ЧЕ и -й Є Є Я ва За ВН сення ї
Ки: я т 8 і З І бек В яки НІ Я в, су Я г: І і ІН НЕ З Ж ВК ВАН я
Е: ; | : НІЙ і | Я їж нив :: ЕР ДДДЯ. ЕЕ ІВ і І Н. ; ве еф ВХ г. ЗІ і; вен НН Я ще ОД овен а от сх леми х Ж || Я; я. : 18 ; й тя З
Не с: Я ї | Ї Е ее Я рено стей ве ром
В їн ц Е я Я і :й я ж 00 НЯ нин ше НЕ пен нов яки ОЙ те З : ет !
ЩІ Ден З: ОЗОН ТЦ й о я пе задщи; ж: ТЕН: Ват ПАре В. орд С рел - ї |. пошу ши Д ЯН Я ЯКИХ Б Й ов т пи нн: сій
Е Ії "ж ЯК, я іх СИН її з : | ! 1 ; о» хо ї В дшНИ і Н З
З Я Ії кити ІЙ ин екв й - г й і; Е : і ІЕ Ів ТК ке Я х ї Я Н Се 1 Н іх Тр: оон аю НН З
Же --тиших Зериєрир Ї її т т зр 5 наве ВЕ З (а) Сполука пен нн ій пай «цесу хі СКК тетя ші Й. й оо КЕ; ! ня Ї АЙ ї о ука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, по ючи зі сполуки ІМ. ваша т (Б) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В починаючи зісполики М 2. . (с) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В приклади 1 починаючи зісполики М 3. й . (4) Сполука, отримана способом, описаним на етапі в прикладу 1 починаючи зі сполуки М Я, . (б сполука отримана способ і В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,4 те ; собом, описаним на етапі В прикладу 1, по і Б. (9 Сполука, отримана способом, описаним на етапі В У починаючи зі сполуки М, . (4) Сполука, отримана способом, описаним у пр ація то маючи сі сполуми з сті як і ,; икладі 5, починаючи зі спо. й огпридипіпперасину луки з отримання 1,11 та « с полука, отримана способ ом, описаним у прикладі і рій і Її 5, починаючи - я ца піридилпіперазину, ; зі сполуки з отримання 1,11 та
Її) Спо и ' й. лука, отримана способом, описаним у прикладі б, починаючи зі (а придиліпізеразину, ; зі сполуки з отримання 1,12 та
Ї Спо ' й. лука, отримана способом, описаним у прикладі 6, починаю і щ (а тридиліпітеразину, ; чи зі сполуки з отримання 1,13 та (К) Сполука, от римана способом і м п а, з описаним у прикладі 7, почи і ще ,; наючи зі спо. пепридипіпперсину луки з отримання 1,14 та - полука чл у а, отримана способом, описаним у прикладі 5, починаючи зі спо. з й ридиліпілеравину луки з отримання 1,15 та т) Сполука, отриман а способом, описаним і і з і піридилівінерезину. ; у прикладі 5, починаючи зі сполуки з отримання 1,16 та (п) Сполука, отриман а способом, описаним і . . п і (о піридиліліперазину, ; у прикладі 13, починаючи зі сполуки з отримання 1,18 та о) Сполука ( ука, отримана способом, описани і і і ; м у прикладі 13, почи і о ме пірндипутетен, ; наючи зі сполуки з отримання 1,23 та р) Сполука, отримана спо і собом, описаним і і ю і піридиліліперазину, ; у прикладі 13, починаючи зі сполуки з отримання 1,23 та (4) Сполука, отримана спо собом, описаним п і і І а, с икл і й (о іримідичілопілеразину. у прикладі 13, починаючи зі сполуки з отримання 1,23 та () Сполука, отриман а способом, описаним і . . п і (ій піридиліпітерозину ; у прикладі 15, починаючи зі сполуки з отримання 1,24 та (5) Сполука, отриман а способом, описаним і . . п і аа ридипіпілеразину. ; у прикладі 13, починаючи зі сполуки з отримання 1,26 та
У Спол 65 ( ука, отримана способом, описани і : м у прикладі 25, поч і ій піридигіпінеразину, ; инаючи зі сполуки з отримання 1,29 та
(0) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,7. (М) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,8. (м) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,9. (С) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,10. (у) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,11. (7) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,12. (ага) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,13. (аб) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,14. 70 (ас) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,15. (ад) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,16. (ае) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1, починаючи зі сполуки ІМ,17. (а) Суміш 0,Зг сполуки, отриманої в отриманні 1,34, О,Зг сполуки з отримання 2,2 та 2г ПІРЕА у 15мл ДМФ перемішують при кімнатній температурі протягом 4 діб. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 7/5 Воду та екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою і сушать безводним натрій сульфатом, а розчинник випарюють під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, елюючи ДХМ та далі ацетоном 0,27г очікуваного продукту отримують після розтирання в ізотері. (ад) Суміш О04г сполуки, отриманої в отриманні 1,34 та О,бг 1-(4-піридил)піперазину у Обмл ТГФ перемішують при кімнатній температурі протягом 5 діб. Суміш концентрують під вакуумом, залишок переносять у 2Омл води та 20мл ЕЮАс та перемішують, утворений осад відфільтровують відсмоктуванням та промивають ізоетером. 0,4г очікуваного продукту отримують. (ап) Сполука, отримана способом, описаним на етапі В прикладу 1 починаючи зі сполуки ІМ,18. (аї) Сполука, отримана способом описаним на етапі В прикладу 1 починаючи зі сполуки ІМ,19. (а) 2Н розчин НСЇ у етері додають до розчину 0,2г сполуки прикладу З у 20мл ЕН, та утворену суміш сч ов Концентрують під вакуумом. Залишок переносять у 2-пропанол та утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, промивають етером та сушать. 0,12г гідрохлориду отримують. і) (ак) Суміш О,Зг сполуки прикладу З та 0,059г фумарової кислоти у 20мл ацетонітрилу кип'ятять під зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Після охолодження, утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, отримуючи 0,24г фумарату. «- зо (аї) суміш О,Зг сполуки прикладу З та 0,051г 8595 НзРО, у 20мл ЕЮН гріють при 602 протягом 10 хвилин.
Після охолодження, утворений осад відфільтровують відсмоктуванням, отримуючи 0,Зг очікуваного продукту. со
Приклад 46 «- "Н ЯМР: ДМСО-а6: 8 (чнм"): 2,3: 8: ЗН; 3,2 до 3,8: тв: 1Н; 3,9: 8: ЗН; 6, и: ті 2Н; 69: а: он; 7,2 до 7,А: т: 5Н; 78: 8: 1; а: їн; о: 8: 1Н; 82: а: 2Н. т
Сполуки згідно з винаходом піддано біохімічним дослідженням че
Спорідненість сполук формули (І) згідно з винаходом стосовно арпнін-вазопресинових рецепторів М'ь визначено іп міго, використовуючи спосіб, описаний М. |Ое Кеузег еї аІ., РЕЕ5 І еЦегз, 1994, 356, 215-220).
Цей спосіб полягає у дослідженні іп міго заміщення тритійованого арпнін-вазопресину (ІЗНІ-АМР) на рецепторах «
Мі, представлених на препаратах аденоппофізних мембран або клітин що містять рецептори М 5 щурів або людини. 5095 концентрації інгібітору (ІКео) стосовно приєднаного тритійованого арпнін-вазопресину сполук згідно - с з винаходом є низькими та варіюють від 1076 до 109М. "» Спорідненість сполук формули (І) згідно з винаходом стосовно арпнін-вазопресинових рецепторів М'а " визначено іп мійго, використовуючи спосіб, описаний ІМ. Тпіроптег еї аї., 9. Віої. Спет., 1994, 269, 3304-3310). Цей спосіб полягає у дослідженні іп міго заміщення тритійованого арпнін-вазопресину (|ЗНІ-АМР) на -1 45 рецепторах М.4, представлених на препаратах мембран або клітин що містять рецептори Ма щурів або людини.
Сполуки формули (І) виявляють спорідненість до арпнін-вазопресинових рецепторів М 44, з величинами ІКго які -і варіюють від 107 до 109М. -з Спорідненість сполук формули (І) згідно з винаходом стосовно вазопресинових рецепторів М2 також досліджено (|спосіб, описаний М. Вігпрацтег еї аїЇ.,, Майте (1опа), 1992, 357, 333-335). Сполуки, що (ее) 20 досліджено, мають малу спорідненість рецепторів М2 або не мають її, з величинами ІКьо, які є, як правило, га більше 10-9М.
Спорідненість сполук згідно з винаходом стосовно рецепторів оцитоцину визначено у тесті зв'язування іп міо, використовуючи спосіб, описаний |У. ЕІапаз еї аі). у Еиг. у). Рпапгтасої., 1987, 147, 197-207). Це спосіб 5 полягає у дослідженні іп міго заміщення радіойодного аналогу оцитоцину до рецепторів оцитоцину у препараті клітинних мембран, трансфектованих з рецепторів оцитоцину матки людини. Величини ІКьо (концентрація що (Ф. інгібує 5095 зв'язування радіойодного аналогу оцитоцину до його рецепторів) є низькими та варіюють від 1079 до
Г.Ф) 109М у цьому тесті.
Сполуки представленого винаходу є зокрема активними компонентами фармацевтичних композицій, бор токсичність яких є сумісною з їх застосуванням як медичних продуктів.
Згідно з іншим його аспектом, представлений винахід стосується застосування сполук формули (І), або чогось одного з їх солей, сольватів та/або гідратів, які є фармацевтично прийнятними для отримання медичних продуктів, призначених для лікування будь-якої патологи, в яку залучені арпнін-вазопресин та/або його рецептори М.ь та/або його рецептори М.4 та/або оцитоцин та/або його рецептори. 65 Отже, сполуки згідно з винаходом можна використовувати для людини або тварин при лікуванні або попередженні різноманітних вазопресин-залежних станів, як-то серцево-судинні стани наприклад гіпертензія,
легенева гіпертензія, серцева недостатність, інфаркт міокарду або коронарний вазоспазм, зокрема у курців, хвороба Рейнольда, нестабільна стенокардія та РТСА (підшкірна транслюмінальна коронарна анпопластика), серцева ішемія або явища застою крові; стани центральної нервової системи, як-то мігрень, церебральний вазоспазм, церебральна кровотеча, церебральний набряк, депресія, тривожність, стрес, емоційні розлади, обсессивно-компульсивний розлад, приступи паніки, психози або розлади пам'яті, наприклад; стани ниркової системи, як-то нирковий вазоспазм, некроз ниркової кори, нефрогенна млявість при діабеті, стани шлункової системи, як--о шлунковий вазоспазм, цироз печінки, виразки або патологічна блювота, наприклад нудота, включаючи нудоту, обумовлену хемотерапією або морською хворобою; або діабетична нефропатія. Сполуки 7/0 Згідно з винаходом можна також використовувати при лікуванні розладів статевої поведінки; у жінок сполуки згідно з винаходом можна використовувати для лікування дисменореї або передчасних пологів. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати при лікуванні дрібно-клітинного раку легенів; ппонатріемічної енцефалопатії; легеневого синдрому; хвороби Меньєра; глаукоми; катаракти; ожиріння; діабету типу І! та І; атеросклерозу; синдрому Гашинга; резистентності до інсуліну; або ппертригліцеридемії; або у 7/5 Післяоперативному лікуванні, зокрема після абдомінальної хірурги.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати при лікуванні або попередженні будь-якої патології від стресу, як-то втома та й синдроми, АСТН-залежних розладів, серцевих розладів, болю, модифікації шлункового випорожнення, виділення калу (коліт, синдром подразненого кишечнику або хвороби Крона) або секреції кислоти, гіперглікемії, імуносупреси, запальних процесів (ревматоїдний артрит та остеоартрит), різноманітних інфекцій, раку, астми, псоріазу, алергії та різноманітних нейропсихіатричних розладів, як-то нервова анорексія, булімія, розлади настрою, депресія, тривожність, розлади сну, панічні стани, фобії, обесії, розлади сприйняття болю (фіброміалпя), нейродегенеративні хвороби (хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона або хвороба Гентингтона), залежності від ліків, відмови від ліків, геморагічного стресу спазмів м'язів або гіпоглікемії. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати при лікуванні або сч об попередження хронічних стресових станів, як-то імунодепресія, розлади фертильності або дисфункції гіпоталамогіпофізно-надниркової осі. і)
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати як психостимулятори, що посилюють жвавість або емоційну реактивність на оточення та полегшують адаптацію.
Сполуки згідно з винаходом зі спорідненістю до рецепторів оцитоцину є особливо переважними при зо попередженні та/(або лікуванні оцитоцин-залежних розладівю Сполуки згідно з представленим винаходом є переважними при загоєнні, при знеболюванні, при анксіолізї) при попередженні болю, при попередженні со тривожності, депресії, шизофренії, аутизмі, обсессивно-компульсивному синдромі, при поведінці матері де (полегшення впізнавання та визнання матері дитиною) та соціальній поведінці і пам'яті, регулюванні вживання їжі та питва, залежності від ліків відвиканні від ліків та для сексуальної мотивації, їх можна також в. з5 Використовувати переважно при урогенітальних розладах, особливо в акушерстві та гінекологи, особливо як ча релаксант матки або токолітичні засоби або для регулювання скорочення матки перед повним строком вагітності, для регулювання перебігу пологів, або для регулювання підготовки до пологів кесаревим розтином, для розв'язання проблеми стерильності або фертильності, контролю пологів (зокрема у ветеринарії), для регулювання течки, припинення лактації, відлучення від грудей, та переносі та імплантації ембріону при « заплідненню іп мійго, для лікування ендометріозу, дисменореї та також стресового нетримання сечі або з с терміновості нетримання доброякісної гіпертрофії простати та дисфункції ерекції, гіпертензії, ппонатріеми, серцевій недостатності атеросклерозі ангіогенезі, проліферації пухлин, саркомі Капоші та для регулювання ;» зберігання жиру адипоцитами.
Більш того, внаслідок ролі оцитоцину у регулюванні лютоінезувального гормону |9У.У. Емапв, У. Епадостгіп. 1996, 151, 169-174), сполуки винаходу можна використовувати для індукування контрацепції. -І Крім того сполуки згідно з винаходом можна використовувати за їх антипухлинною дією, при секреції оцитоцину пухлинами, зокрема раку молочних залоз та раку простати. ш- Застосування сполук згідно з винаходом для попередження та/або лікування вищезазначених хвороб, а - також для отримання медичних продуктів для лікування ці хвороби, утворює інтегральну частину винаходу.
Вищенаведені сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі сольвати та/або гідрати можна бо використовувати у добових дозах 0,01-100Омг на кг маси тіла лікованого ссавця, переважно у добових дозах 0,1 шк до 5Омг/кг. Для людини доза може переважно варіювати від 0,1 до 400Омг на добу, більш конкретно від 0,5 до 100Омг, залежно від віку лікованого суб'єкту або типу лікування профілактичного або цілющого.
Для їх застосування як медичних продуктів сполуки формули (І), як правило застосовують у одиничних дозах.
Вказані одиничні дози переважно створені як фармацевтичні композиції, в яких активний компонент змішують з одним або більше фармацевтичними ексципієнтами. (Ф, Таким чином. згідно з іншим його аспектом представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, ка що включають як активний компонент сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або гідрат, а також один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. 60 У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, сублінгвального, інгаляційного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовеного, трансдермального, локального або ректального вживання активні компоненти можуть бути застосовуваними у однодозових формах вживання як суміш зі звичайними фармацевтичними носіями для тварин та людини. Прийнятні однодозові форми вживання включають пероральні, як-то таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули та пероральні розчини або суспензії, 65 сублінгвальні та букальні форми вживання, аерозолі, форми місцевого вживання, імплантати, форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовеного, інтраназального або інтраокулярного вживання та форми для ректального вживання.
Активний компонент формули (І) представлено у кожній одиничній дозі у кількості, підхожій для передбачуваної добової дози. Загалом, кожну одиничну дозу відповідним чином підбирають згідно з дозою та типом вживання, наприклад таблетки, желатинові капсули тощо, саше, блістери, сиропи тощо, або краплі, так, щоб така одинична доза містила від 0,1 до 100Омг активного інгредієнту, переважно від 0,5 до 25Омг, який слід вживати від одного до чотирьох разів на добу.
Хоча ці дозування представляють середню ситуацію, можуть бути певні випадки, коли є прийнятним вище або нижче дозування; такі дозування також утворюють частину винаходу. Згідно зі звичайною практикою, 7/0 прийнятну для кожного пацієнта дозу визначає лікар згідно зі способом вживання та віком, масою та чутливістю вказаного пацієнта.
Згідно з іншим його аспектом, представлений винахід також стосується способу лікування патологій, що вказано вище, який включає вживання пацієнтом ефективної дози сполуки згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули: пені я ср ЩА ян я сен и ЕК. па Й. з ее с сет св Й в: Я Се т н ЩЕ ра Не г) Дт се не ВЕ свв З я о же ги ль я ІН г, Ге че шетнй іні Що воно. Киеве ЖЕ ор нудить дсоях й Ма сх Еоди одне Тра Се я тай НЕ М ї- КАЄ он он ва НЯ якОня па й мк ші Б ЕЕ со І Ка к «фс ч- ан, Кен ча сах - ОН Ї я НЕ ві 0 б п. « ні Як ее й - с не ч и и » лен в якій: п дорівнює 1 або 2; -І Х представляє групу -СНо-; -О-; -МН-; -0-СНо-; -МН-СНо-; -МН-СНо-СН»о-;
    К. представляє атом галогену; (С.4-С)алкіл; (С.4-С/)алкоксил; - ЕР» представляє атом гідрогену; атом галогену; (С.4-СДалкіл; (С4-С;)алкоксил; трифлуорметил; - Ез представляє атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; трифлуорметил; трифлуорметоксил;
    КЕ. представляє атом гідрогену; атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; со К5 представляє радикал, вибраний з групи: - З хо го ді -А- КЕ за ЖК і ж га сія мА ПпфЕх в В і їх. т с ка тр Беят Ж Кен У ОХ ді ж пух ОВ т ст І х тях Сари: ва жк мк СЯ їде Шеаи НЕ Ед оЖоК па ш-є Міли ЖЕ СА ЗК ж й щи Же МАЄ що М б х ОКХ я я у ши ШЕ од що ПЕ ХА ТЕ пе СЯ ль ам Х. ТЕ ЧЕ. 0. ст Дт чих з ри К У яра ех ра Сон ся шо яса ця Е сй Ж м ш- жи -- й во 0-а і Е ке кЕ-х : ч Кз Кі я: (Ф) ще о я Я ко доска БІ те ї- ГУ глек в п ї- "ЖК ко : о: й НН З, , ЖЕ реа ях УКНН С и я рн соя ва ов х гі й 60 ща Кк тв з й а т й "ве - С вояж те її ее
    В. Ї Ме се Бех Бай д 2 ; Бе пе Х Ж ме Е Кене "а «ЕЕ по дю Шах яз « - пла, Не -Е ще о Жорз-ей ше ве шк їх ск "дЕ- ко: Ши: й Я 1 за Щі , 65 КЕ представляє (С.4-С)алкоксил; КУ представляє ( С.і-С/)алкоксил;
    а також її солі з мінеральними або органічними кислотами, сольвати та/або гідрати.
    2. Сполука за п. 1, в якій: п та Х визначені для сполуки формули (І) у п. 1; Ку представляє атом хлору або метил; Ко представляє атом гідрогену або знаходиться у позиції 6 індол-2-ону та представляє атом хлору, метил, метоксил або трифлуорметил; Кз представляє атом хлору, атом флуору, метоксил, етоксил, ізопропоксил, трифлуорметил або трифлуорметоксил; 70 КЕ. представляє атом гідрогену або метоксил; К5 представляє 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піридазиніл або 1,3-тіазол-2-іл; КЕ» знаходиться у позиції 2 фенілу та представляє метоксил; К; представляє метоксил; а також її солі з мінеральними або органічними кислотами, сольвати та/або гідрати.
    3. Сполука, вибрана з групи: 5-хлор-3-(2-етоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|/|- 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-3-(2-ізопропоксифеніл)-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл/|-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е тилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл-4-(2-піридил) -1-піперазинкарбоксилат; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл-4-(4-піри дил)-1-піперазинкарбоксилат; М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл/|-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4-пір сч идил)гомопіперазин-1-карбоксамід, М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(3 і) -піридил)піперазин-1-карбоксамід; М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|/|-3-(2-ізопропоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-іл|-4-(4 -піридил)піперазин-1-карбоксамід; «- зо 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-((3-оксо-3-І4-(2-піридил)-1-піперазиніл|проп іл|Іаміно|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; со 5,6-дихлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазиніл) «- етилі-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-3-(|2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-піперазин ї- іл|етилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; ї- 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-метоксифеніл)-6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл-4-(4- піридил)-1-піперазинкарбоксилат; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-6-метокси-3-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З3-іл-4-( 4-піридил)-1-піперазинкарбоксилат; « М-(5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-4-(2-піридил з с )піперазин-1-карбоксамід; . М-(5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл/|-3-(2-метоксифеніл)-б6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-З-ілі|- и?» 4-(4-піридил)піперазин-1-карбоксамід; ІМ-(б-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл|-4-(4 -піридил)піперазин-1-карбоксамід; -І 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|етил|)-1 "З-дигідро-2Н-індол-2-он; Ш- 5,6-дихлор-1-((2,4-диметоксифеніл)-сульфоніл|-3-(2-флуорфеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|ет - иліІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-3-(2,3-диметоксифеніл)-1-((2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-оксо-2-І4-(4-піридил)-1-піперазиніл|е бо тилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; як 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(З-піридил)-1-піперазиніл|етил|/|- 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(З-піридил)-1-піперазиніл|е тилІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-(4-(4-піридил)-1-гомопіперазин (Ф) |етиліІ-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; ка 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-ізопропоксифеніл)-3-(2-оксо-2-І4-(1,3-тіазол-2-іл)-1-піпераз иніл|етил|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; во 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл-4-(З-піридил)- 1-піперазинкарбоксилат; 5-хлор-1-(2,4-диметоксифеніл)сульфоніл|-3-(2-етоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл-4-(4-піридил)- 1-піперазинкарбоксилат; у формі оптично чистих ізомерів або у формі їх суміші, а також їх солі з мінеральними або органічними б5 КиИслотами, та їх сольвати та/або гідрати.
    4. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, що характеризується наступним:
    сполука формули: ше Есе ВИ о Ж. - ян вен ; не й фщю ситне З Й х ВЕН їй ЩІ а з Ж т ще тай с: які па щі НД м нн ЗБ СЕ реп в, пове і в якій К., Ко, Кз, Ку та Х визначені для сполук формули ()уп.1т,а У представляє гідроксил або атом хлору, коли Х представляє групу -СН»-; -ОСН»-; -МН-СН»о-; -МН-СНо-Сн»-; або У представляє феноксил, коли Х представляє групу -О-; -МН-; М представляє атом гідрогену, коли Х представляє групу -СН»о-; -ОСН»о-; або МУ представляє групу лет й , в якій Ке та КУ визначені для сполуки формули (1) у п. 1, коли Х представляє ку Є Кк а а с ізн ее БЖ Е: Ше Ей о) щі Е «- зо Групу -0-; -МН-; -МН-СН»о-; -МН-СНо-СН»ьо-; реагує зі сполукою формули: (2,0) Б ск нркиси й п анкайе ЯТЬ ту . слині КУЄ В КЕ : а: на дек ся і - ЖЕН озакютени ОЙ і зер в Я А-- іх Ко на Ж - : аж а ШЕУ ку Ж п в якій п та К5 визначені для сполуки формули (І) у п. 1; коли МУ представляє групу додх ха з; отримуючи очікувану сполуку формули (1); « с й Же БУД Я : и з» і І й -І або, коли У представляє атом гідрогену, отримана таким чином сполука формули: - і век ктексківищя ЕІ а кх Соня со | Ще ї- що | сх кон Я хреаій іже й А ї: вк є чо фот кави г: ав Що ши ЩО: реч Я ОО щен) ще хх ЗИ ур г. КІтдю Е дсха ї гра Швея и лев ея ер І с Жан У Що ка ях НЯ Б 6о -Н, ва В реагує у присутності основи з сульфонілгалогенідом формули: б5 пря с я пін орех ХЕ поря У с але З Ге т п . Іс», з 1 М в якій Ко та К7 визначені для сполуки формули (І) у п. 1, а На! представляє атом галогену. 70 5. Сполука формули: ет» дЙ Шатет з т5 те не а; виття ї щу вх рних ПН Тр інн Р Жлуще веде й Я вк зея З С денну пре як ЗЕ їй ЖЖ шлю ЖЕНЕ с: Вр Ева о нед щі кл ; це сере АНЯ ТК сн ге па Лера. питне т ве Я ТК пр двери ок теія и. Бей тА ТК жате ан я с с Я Же ї й з ж З с в зе в якій: Ге) п дорівнює 1 або 2; Х представляє групу -СН»о-; -0-СНео-;
    К. представляє атом галогену; (С.4-С)алкіл; (С.4-С/)алкоксил; - зо ЕР» представляє атом гідрогену; атом галогену; (С.4-СДалкіл; (С4-С;)алкоксил; трифлуорметил; Ез представляє атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; трифлуорметил; трифлуорметоксил; (ее)
    КЕ. представляє атом гідрогену; атом галогену; (С4-Сз)алкіл; (С4-Сз)алкоксил; - К5 представляє радикал, вибраний з групи:: то не -й-фи. т --- 2 Ще. то ші -Я ж А - Яру Б ба ях іні мк ЖЕ дах ДО ке я щ їй Ше ви" ТУ я З ге Камні Я де щей Зк ошо щей кн ж о ДА 5 я ях о вс я Бе еле їЕ т. ке шоб їй св ву : Бе кт пкт В « 70 шкиК-А- 5 2 ре гра : Ж г ЖЕ в с З ИЙ ня й зей Я ЖЕ ЗАВ порт Кс, Тлер Ву в Я їх доли ї й 7 в ЩЕ МАЕ я ке Ж ше С й ш'ш НИ ш де п Яся щі ТЕ т ТЯ - Ей ба ї Б) ща Не ІАЕ ожив й Бе вий ех Ж щі Я зо це - і Ще ш: ж ше ї ве я: ї ЗЕ ОО пед У й ! са -І ; а також її солі з мінеральними або органічними кислотами, у формі оптично чистих ізомерів або у формі і суміші.
    - б. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-3, або її фармацевтично прийнятні солі з мінеральними або органічними кислотами, сольвати та/або гідрати. бо 7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний компонент сполуку за - будь-яким одним з пп. 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або гідрат, а також один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
    8. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-3, її фармацевтично прийнятної солі з мінеральною або органічною кислотами, сольвату та/або гідрату для виробництва медикаменту, призначеного для лікування серцево-судинних захворювань, стресу, тривожності, депресії, обсесивно-компульсивного розладу, приступу іФ) паніки, захворювань ниркової системи, захворювань шлункової системи, дрібноклітинного раку легенів, ожиріння, ко діабету типу І, резистентності до інсуліну, гіпертригліцеридемії, атеросклерозу, синдрому Кушинга, дисменореї та при передчасних пологах. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA20031212069A 2001-07-17 2002-07-15 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivatives, their production and therapeutic use UA77181C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0110359A FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2001-07-17 Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2002/002500 WO2003008407A2 (fr) 2001-07-17 2002-07-15 Derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77181C2 true UA77181C2 (en) 2006-11-15

Family

ID=8866211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031212069A UA77181C2 (en) 2001-07-17 2002-07-15 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivatives, their production and therapeutic use

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7119086B2 (uk)
EP (1) EP1419150B1 (uk)
JP (1) JP4262088B2 (uk)
KR (1) KR20040017325A (uk)
CN (1) CN1224623C (uk)
AR (1) AR034792A1 (uk)
AT (1) ATE294171T1 (uk)
AU (1) AU2002340999B2 (uk)
BR (1) BR0211284A (uk)
CA (1) CA2450437A1 (uk)
CO (1) CO5550440A2 (uk)
DE (1) DE60203917T2 (uk)
DK (1) DK1419150T3 (uk)
EA (1) EA006019B1 (uk)
ES (1) ES2240814T3 (uk)
FR (1) FR2827604B1 (uk)
HK (1) HK1061679A1 (uk)
HR (1) HRP20040027A2 (uk)
HU (1) HUP0401461A3 (uk)
IL (1) IL159275A0 (uk)
IS (1) IS2485B (uk)
MA (1) MA27049A1 (uk)
ME (1) MEP24508A (uk)
MX (1) MXPA04000507A (uk)
NO (1) NO20040219L (uk)
NZ (1) NZ530144A (uk)
PL (1) PL366829A1 (uk)
PT (1) PT1419150E (uk)
RS (1) RS204A (uk)
UA (1) UA77181C2 (uk)
WO (1) WO2003008407A2 (uk)
ZA (1) ZA200309717B (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
EP1659121A4 (en) 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
MXPA06012403A (es) * 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Purificacion de moduladores de receptor progesterona.
DE102004033834A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
JPWO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2008-08-07 国立大学法人京都大学 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
MX2007011693A (es) 2005-03-24 2008-03-11 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos.
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
SG132540A1 (en) 2005-11-25 2007-06-28 Matsushita Electric Ind Co Ltd Magnetic trap for ferrous contaminants in lubricant
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
EP2061769A1 (en) * 2006-08-26 2009-05-27 Abbott GmbH & Co. KG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CL2007003878A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-04 Basf Ag Compuestos derivados de 2-oxo-indol sustituido, moduladores del receptor de vasopresina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como diabetes, resistencia a la insulina, incontin
RU2461556C2 (ru) * 2006-12-30 2012-09-20 Эбботт Гмбх Унд Ко. Кг Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина
US8486931B2 (en) * 2007-03-02 2013-07-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5645217B2 (ja) * 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703775B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
MX2010006206A (es) 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por 5-halogeno y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
KR101570996B1 (ko) * 2007-12-27 2015-11-23 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치환된 옥시인돌 유도체 및 바소프레신 의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
US20110059983A1 (en) * 2009-06-10 2011-03-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
ES2534191T3 (es) 2009-11-13 2015-04-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
PL2498801T3 (pl) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro<sup>36</sup>eksendyno-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
WO2012084854A1 (de) 2010-12-21 2012-06-28 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von n-sulfonylsubstituierten oxindolen
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
MY181626A (en) 2013-04-03 2020-12-29 Sanofi Sa Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3912625A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
KR20230090589A (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 국립해양생물자원관 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP1419150B1 (fr) 2005-04-27
CN1533387A (zh) 2004-09-29
IL159275A0 (en) 2004-06-01
HUP0401461A2 (hu) 2004-12-28
CN1224623C (zh) 2005-10-26
ES2240814T3 (es) 2005-10-16
JP4262088B2 (ja) 2009-05-13
JP2004536131A (ja) 2004-12-02
EA200301306A1 (ru) 2004-06-24
DE60203917T2 (de) 2006-02-16
CO5550440A2 (es) 2005-08-31
DE60203917D1 (de) 2005-06-02
PL366829A1 (en) 2005-02-07
NO20040219L (no) 2004-03-17
CA2450437A1 (en) 2003-01-30
BR0211284A (pt) 2004-08-03
FR2827604A1 (fr) 2003-01-24
MXPA04000507A (es) 2004-07-23
WO2003008407A2 (fr) 2003-01-30
HK1061679A1 (en) 2004-09-30
DK1419150T3 (da) 2005-08-29
EP1419150A2 (fr) 2004-05-19
RS204A (en) 2006-12-15
IS7079A (is) 2003-12-15
ZA200309717B (en) 2004-12-15
ATE294171T1 (de) 2005-05-15
MA27049A1 (fr) 2004-12-20
WO2003008407A3 (fr) 2003-10-16
FR2827604B1 (fr) 2003-09-19
AU2002340999B2 (en) 2007-03-01
IS2485B (is) 2008-12-15
HUP0401461A3 (en) 2009-06-29
KR20040017325A (ko) 2004-02-26
MEP24508A (en) 2010-10-10
US7119086B2 (en) 2006-10-10
PT1419150E (pt) 2005-08-31
AR034792A1 (es) 2004-03-17
HRP20040027A2 (en) 2004-06-30
US20040180878A1 (en) 2004-09-16
NZ530144A (en) 2005-03-24
EA006019B1 (ru) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77181C2 (en) 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivatives, their production and therapeutic use
US10231967B2 (en) Compounds and their use as BACE inhibitors
ES2883285T3 (es) Antagonistas de tlr7/8 y sus usos
UA123785C2 (uk) Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
CA2730511C (en) 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity
CN111542315A (zh) 苯并磺酰基化合物
CA2939081A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106995403B (zh) 不对称脲及其医学应用
US20200369648A1 (en) Tlr7/8 antagonists and uses thereof
JP4861591B2 (ja) 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
ES2925473T3 (es) Pirazoles de piridinilo como moduladores de RORyt
WO2007142217A1 (ja) １－フェニルピリドン誘導体
TW201211029A (en) Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor
BR112020007557A2 (pt) inibidores de aminoimidazopiridazinas como inibidores de cinase
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
CA2649762A1 (en) Synthesis and uses of pyroglutamic acid derivatives
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
TWI700285B (zh) 二環式吡啶化合物
MX2011008546A (es) Derivados de 3-benzofuranil-indol-2-ona-3-acetamidopiperazinas sustituidos, su preparacion y su uso en terapeutica.
TW201204733A (en) Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
CA3067032A1 (en) Tetrahydropyridopyrazine modulators of gpr6
US20080306272A1 (en) One-pot methods for preparing cinnamide derivatives