EA006019B1 - Производные 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2h-индол-2-она, их получение и их терапевтическое применение - Google Patents

Производные 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2h-индол-2-она, их получение и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA006019B1
EA006019B1 EA200301306A EA200301306A EA006019B1 EA 006019 B1 EA006019 B1 EA 006019B1 EA 200301306 A EA200301306 A EA 200301306A EA 200301306 A EA200301306 A EA 200301306A EA 006019 B1 EA006019 B1 EA 006019B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
dihydro
chloro
compound
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200301306A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301306A1 (ru
Inventor
Ален Ди Мальта
Жорж Гарсия
Ришар Ру
Бруно Шентье
Клодин Серрадейль-Ле Галь
Бернар Тоннерр
Жан Ваньон
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200301306A1 publication Critical patent/EA200301306A1/ru
Publication of EA006019B1 publication Critical patent/EA006019B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), а также их солям присоединения кислот или органическим солям, их сольватам и/или гидрату(ам), обладающим сродством и селективностью в отношении аргинин-вазопрессиновых Vрецепторов и/или окситоциновых рецепторов, и, кроме того, к некоторым соединениям, обладающим сродством к Vрецепторам. Данное изобретение также относится к способу их получения, промежуточным соединениям формулы (IV), пригодным для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению для приготовления лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, их получению и их терапевтическому применению.
Соединения по настоящему изобретению проявляют сродство к аргинин-вазопрессиновым (АУР) У1Ь рецепторам и/или к окситоциновым (ОТ) рецепторам, и, кроме того, некоторые из них проявляют сродство к АУР У1а рецепторам.
АУР представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и действием в отношении регулирования артериального давления. Он стимулирует некоторые типы рецепторов: У1 (У1а, У1Ь), У2. Эти рецепторы расположены, в частности, в печени, кровеносных сосудах (коронарных сосудах, сосудах почек и мозга), тромбоцитах, почках, матке, надпочечниках, поджелудочной железе, центральной нервной системе и гипофизе. АУР, таким образом, оказывает сердечно-сосудистое действие, антидиуретическое и тромбоцит-агрегирующее действие и действия на печень, поджелудочную железу, центральную и периферическую нервную систему и матку.
ОТ представляет собой нейрогипофизарный гормон циклической нонапетидной структуры, аналогичной структуре АУР. ОТ рецепторы обнаружены, главным образом, в гладкой мускулатуре матки и на миоэпителиальных клетках молочных желез. Таким образом, ОТ играет важную роль при родах, поскольку он участвует в сокращении мышцы матки и лактации. Кроме того, ОТ рецепторы также расположены в других периферических тканях и в центральной нервной системе; ОТ может, таким образом, оказывать действие на сердечно-сосудистую, почечную, эндокринную или поведенческую систему.
Расположение различных рецепторов описано в 8. 1агб е! а1., Уазоргеззш аиб оху!осш гесер!ог8: ап оуегу1ете, в Ргодгезз ίη Епбосппо1оду, Н. 1шига апб К. 81пхитс еб., Ехрейа Меб1са, Атз!егбат, 1988, 11831188, и в следующих статьях: 1. ЬаЬ. С1ш. Меб., 1989, 114 (6), 617-632 и РЬагтасоЕ Кеу., 1991, 43 (1), 73-108.
Более детально, АУР У1а рецепторы расположены во многих периферических органах и в головном мозге. Их клонировали, в частности, в крысах и человеке, и они регулируют большинство известных действий АУР: агрегацию тромбоцитов, сокращения матки, сокращение кровеносных сосудов, секрецию альдостерона, кортизола, СКЕ (кортикотропинвысвобождающего фактора) и АСТН (адренокортикотропного гормона), гликогенолиз в печени, пролиферацию клеток и основные центральные действия АУР (гипотермию, память и т.д.).
У1Ь рецепторы сначала были идентифицированы в аденогипофизе различных родов животных (крысы, свиньи, крупного рогатого скота, овцы и т.д.), включая человека (8. 1агб е! а1., Мо1. РЬагтасоЕ, 1986, 30, 171-177; Υ. Агзепцеук е! а1., 1. ЕпбосппоЕ, 1994, 141, 383-391; 1. 8с11\\'аг1х е! а1., Епбосппо1оду, 1991, 129 (2), 1107-1109; Υ. Эе Кеузег е! а1., ЕЕВ8 Ьейегз, 1994, 356, 215-220), где они стимулируют высвобождение адренокортикотропного гормона при помощи АУР и усиливают влияния СКЕ на высвобождение АСТН (О. Е. СбПек е! а1., Иа!ше, 1982, 299, 355). В гипоталамусе У1Ь рецепторы также индуцируют прямое высвобождение СКЕ (№игоепбосппо1оду, 1994, 60, 503-508) и являются в этих различных отношениях вовлеченными в стрессовые ситуации.
Такие У1Ь рецепторы клонировали в крысах, человеке и мышах (Υ. Эе Кеузег, ЕЕВ8 Ьейегз, 1994, 356, 215-220; Т. 8ищто1о е! а1., 1. Вю1. СЬет., 1994, 269 (43), 27088-27092; М. 8айо е! а1., ВюсЬет. Вюрйуз. Кек. Соттип., 1995, 212 (3), 751-757; 8. 1. Ьо1ай е! а1., №игоЬю1оду, 1996, 92, 6783-6787; М.А. Уеп!ига е! а1., 1оигпа1 оЕ Мо1еси1аг епбосппо1оду, 1999, 22, 251-260), и различные исследования (ш зйи гибридизация, РСК (полимеразная цепная реакция) и т.д.) выявили повсеместное присутствие этих рецепторов в различных центральных тканях (в частности, в головном мозге, гипоталамусе и аденогипофизе), периферических тканях (почке, поджелудочной железе, надпочечниках, сердце, легких, кишечнике, желудке, печени, брыжейке, мочевом пузыре, тимусе, селезенке, матке, сетчатке, щитовидной железе и т.д.) и в некоторых опухолях (опухолях гипофиза, легких и т.д.), что позволяет предположить широкую биологическую и/или патологическую роль этих рецепторов и их возможное участие в различных заболеваниях.
В качестве примера, исследования на крысах показали, что АУР регулирует поджелудочную железу при помощи У1Ь рецепторов, стимулируя секрецию инсулина и глюкагона (В. Ьее е! а1., Ат. ί. РЬузюЕ 269 (ЕпбосппоЕ Ме!аЬ. 32): Е1095-Е1100, 1995) или продуцирование катехоламинов в мозговом веществе надпочечников, которое является местом локального синтеза АУР (Е. Οπιζζίπί е! а1., Епбосппо1оду, 1996, 137 (а), 3906-3914). Таким образом, полагают, что в ткани мозгового вещества надпочечников АУР при помощи этих рецепторов играет важную роль в некоторых типах феохромоцитом надпочечников, секретирующих АУР и, таким образом, индуцирующих длительное продуцирование катехоламинов, которые являются причиной гипертонических состояний, резистентных к антагонистам рецепторов ангиотензина II и к ингибиторам конвертирующих ферментов. Кора надпочечников также богата У1а рецепторами, вовлеченными в продуцирование глюкокортикоидов и минералокортикоидов (альдостерона и кортизола). При помощи этих рецепторов АУР (циркулирующий или синтезируемый местно) может индуцировать продуцирование альдостерона с эффективностью, сравнимой с эффективностью ангиотензина II (О. Сш11оп е! а1., Епбосппо1оду, 1995, 136 (3), 1285-1295). Кортизол является мощным регулятором продуцирования АСТН, гормона стресса.
Недавние исследования также показали, что надпочечники способны высвобождать СКЕ и/или АСТН непосредственно через активацию У1Ь и/или У1а рецепторов, которые несут на себе медуллярные клетки (О. МаζζоссЬ^ е! а1., Рер11бе8, 1997, 18 (2), 191-195; Е. Οπιζζίπί е! а1., I. С1ш ЕпбосппоЕ Ме!аЬ., 1999, 84 (6), 2195-2203).
У1Ь рецепторы также считаются маркерами опухолей. АСТН-секретирующие опухоли, такие как некоторые опухоли гипофиза, некоторые бронхиальные карциномы (8СЬС (виды мелкоклеточного рака лег
- 1 006019 ких)), карциномы поджелудочной железы, надпочечников и щитовидной железы, включая в некоторых случаях синдром Кушинга (1. ВсПйсга! е! а1., Еиг. 1. ЕпйосппоЕ, 1996, 135, 173; С.А. АШей е! а1., йапсе!, 1990, 335, 991-994; 6. Пюкйеш е! а1., 1. Сйп. ЕпйостшоЕ, Ме!аЬ., 1996, 81 (8), 2934-2941), экспрессируют чрезмерное количество У1Ь рецепторов. Что касается У1а рецепторов, они являются маркерами, более характерными для видов мелкоклеточного рака легких (БСЬС) (Р.1. Ао11 е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип., 1989, 164 (1), 66-73). Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются очевидными диагностическими средствами и представляют новый терапевтический подход к пролиферации и выявлению таких опухолей даже на ранних стадиях (мечение радиоактивными изотопами; БРЕСТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография); РЕТ сканирование (сканер позитронной эмиссионной томографии)).
Наличие большого количества мессенджеров У1Ь рецепторов в желудке и кишечнике предполагает участие АУР при помощи этого рецептора в высвобождении желудочно-кишечных гормонов, таких как холецистокинин, гастрин или секретин (Т. БидппоЮ е! а1., Мо1еси1аг с1опшд апй Ецпсйопа1 ехртеккюп оЕ У1Ь гесерЮг депе, в №итойурорйук1к: Кесеп! Ргодгекк оЕ Уакоргеккш апй ОхуЮсш Кекеагсй; Т. Байо, К. Кигоката апй Б. УокЫйа ей., Е1уек1ет Баепсе, 1995, 409-413).
Производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она раскрыты в некоторых заявках на патент как лиганды аргинин-вазопрессиновых рецепторов и/или окситоциновых рецепторов: можно упомянуть заявки на патент АО 93/15051, ЕР 636608, ЕР 636609, АО 95/18105, АО 97/15556 и АО 98/25901.
В настоящее время были обнаружены новые производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, которые проявляют сродство и селективность по отношению к аргинин-вазопрессиновым У1Ь рецепторам и/или окситоциновым рецепторам, и, кроме того, некоторые из них проявляют сродство к У1а рецепторам. Эти производные не проявляют сродства к АУР У2 рецепторам.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов данного изобретения одним из объектов изобретения являются соединения формулы
где п равно 1 или 2;
X представляет собой группу -СН2-, -О-, -ΝΗ-, -О-СН2-, -НН-СН2-, -ЫН-СН2-СН2-;
К1 представляет собой атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, радикал трифторметил, радикал трифторметокси;
представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси; представляет собой радикал, выбранный из
Кд
К-5
Кб
К7 представляет собой (С1-С4)алкокси;
представляет собой (С1-С4)алкокси;
а также их соли с минеральными или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения образуют часть данного изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, которые пригодны для очистки или выделения соединений формулы (I), также образуют часть данного изобретения.
- 2 006019
Соединения формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов, то есть в форме ассоциаций или комбинаций с одной или более чем одной молекулой воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также образуют часть данного изобретения.
Термин галоген означает атом хлора, брома, фтора или йода.
Термин алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал из 1-3 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, такой как радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
Термин алкокси означает линейный или разветвленный радикал алкокси из 1-3 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, такой как радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
Преимущественно данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой радикал, выбранный из
N
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К1 представляет собой атом хлора или радикал метил.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К2 представляет собой атом водорода, атом хлора, радикал метил, радикал метокси или радикал трифторметил.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К3 представляет собой атом хлора, атом фтора, радикал метокси, радикал этокси, радикал изопропокси, радикал трифторметокси или радикал трифторметил.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К4 представляет собой атом водорода или радикал метокси.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К5 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил или 1,3-тиазол-2-ил.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых Кб находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К7 представляет собой радикал метокси.
В частности, предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых η и Х являются такими, как определено для соединения формулы (I);
К1 представляет собой атом хлора или радикал метил;
К2 представляет собой атом водорода или находится в положении -4 или -6 индол-2-она и представляет собой атом хлора, радикал метил, радикал метокси или радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом хлора, атом фтора, радикал метокси, радикал этокси, радикал изопропокси, радикал трифторметил или радикал трифторметокси;
К4 представляет собой атом водорода или радикал метокси;
К5 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил или 1,3-тиазол-2-ил;
К6 находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси;
К7 представляет собой радикал метокси;
а также их соли с минеральными или органическими кислотами, их сольваты и/или гидраты.
Более детально, предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых η равно 1 или 2;
Х представляет собой группу -СН2-, -О-, -ΝΗ-;
К1 представляет собой атом хлора;
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой радикал метокси, радикал этокси или радикал изопропокси;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой радикал, выбранный из
К6 находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси;
К7 представляет собой радикал метокси;
а также их соли с минеральными или органическими кислотами и их сольваты и/или гидраты.
- 3 006019
Более детально также предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых η равно 1;
X представляет собой группу -СН2-, -О-, -ΝΗ-;
К1 представляет собой атом хлора или радикал метил;
К2 представляет собой атом водорода или находится в положении -4 или -6 индол-2-она и представляет собой атом хлора, радикал метил, радикал метокси;
К3 представляет собой атом хлора, атом фтора или радикал метокси;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой радикал, выбранный из
К.6 находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси;
К7 представляет собой радикал метокси;
а также их соли с минеральными или органическими кислотами и их сольваты и/или гидраты.
Наконец, более детально предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых η равно 1;
Х представляет собой группу -О-, -ΝΗ-, -ΝΗ-ί.Ή2-ί.Ή2-;
К1 представляет собой атом хлора;
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой атом хлора или радикал метокси;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой радикал
К6 находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси;
К7 представляет собой радикал метокси;
а также их соли с минеральными или органическими кислотами и их сольваты и/или гидраты.
Следующие соединения: 5-хлор-3-(2-этоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(2-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-4-(4-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат;
№[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]-4-(4-пиридил)гомопиперазин-1-карбоксамид;
№[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]-4-(3-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид;
№[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-
3- ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[[3-оксо-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил] пропил] амино] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5,6-дихлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)1-пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-6-метокси-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат;
№[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-
4- (2-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид;
№[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид;
№[6-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-фторфенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1 -пиперазинил] этил] -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
- 4 006019
5,6-дихлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-3-(2,3-диметоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(3-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(3-пиридил)-1пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1гомопиперазин]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2ил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(3-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат;
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(4-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат;
в форме оптически чистых изомеров или в форме смеси, а также их соли с минеральными или органическими кислотами и их сольваты и/или гидраты являются особенно предпочтительными.
В соответствии с другими аспектами изобретения объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы
где Кь К2, К3, Кд и X являются такими, как определено для соединения формулы (I), и
Υ представляет собой гидроксил или атом хлора, когда Х представляет собой группу -СН2-, -ОСН2-, -ЯН-СН2-, -ХН-СН2-СН2-;
или Υ представляет собой фенокси, когда Х представляет собой группу -О-, -ΝΉ-; представляет собой атом водорода, когда Х представляет собой группу -СН2-, -ОСН2-;
50.
или представляет собой группу но для соединения формулы (I), когда Х представляет собой группу -О-, -ΝΉ-, -ЫН-СН2-, -ХН-СН2-СН2-; подвергают взаимодействию с соединением формулы
где η и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I);
когда представляет собой группу + с получением требуемого соединения формулы (I); или, когда представляет собой атом водорода, полученное таким образом соединение формулы (IV)
7^ N о
К. 1 2 н подвергают взаимодействию в присутствии основания с сульфонилгалогенидом формулы где К6 и К7 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена. Возможно, соединение формулы (I) превращают в соль с минеральными или органическими кислотами. Когда Υ представляет собой гидроксил, взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) осуществляют в присутствии агента сочетания, используемого в химии пептидов, такого как гексафторфосфат
- 5 006019 бензо1риазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, и в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 0°С и комнатной температурой.
Когда Υ представляет собой атом хлора, взаимодействие соединения (II) с соединением (III) осуществляют при отсутствии или в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и при температуре между -60°С и комнатной температурой. При отсутствии основания используют избыток соединения (III).
Когда Υ представляет собой фенокси, взаимодействие соединения (II) с соединением (III) осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или тетрагидрофуран, или смеси таких растворителей и при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации растворителя.
Таким образом, это приводит к получению непосредственно либо соединения формулы (I), либо соединения формулы (IV). Взаимодействие соединения (IV) с сульфонилгалогенидом (V) осуществляют в присутствии сильного основания, например гидрида металла, такого как гидрид натрия, или алкоголята щелочного металла, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, и при температуре между -70°С и комнатной температурой. Взаимодействие предпочтительно осуществляют, используя соединение формулы (V), в котором На1 представляет собой атом хлора.
Соединения формулы (I), полученные таким образом, затем можно выделить из реакционной среды и очистить стандартными способами, например кристаллизацией или хроматографией.
Соединения формулы (I), полученные таким образом, выделяют в форме свободного основания или соли в соответствии со стандартными методиками.
Соединения формулы (II) получают в соответствии с различными методиками.
Соединения формулы (II), в которых -Х- представляет собой группу -СН2-, Υ представляет собой гидроксил и представляет собой водород, получают в соответствии со схемой 1, приведенной ниже, где К1, В2. К3 и Кд являются такими, как определено для соединения формулы (I), и А1к представляет собой (С1-С2)алкил.
Схема 1
к.
»4
«4
N о в2 н (II) : X = -сн2-; Υ = -ΟΗ; V = Н;
На стадии а1 схемы 1 соединение формулы (VIII) получают путем дегидроксилирования соответствующего соединения формулы (VI) под действием триэтилсилана в соответствии с Вюотдашс аиб Меб1сша1 СйетШту Ьейега, 1997, 7 (10), 1255-1260.
Соединение формулы (VIII) также можно получить путем реакции циклизации (стадия б1) соединения формулы (VII) в среде сильной кислоты, например серной кислоты или полифосфорной кислоты, в соответствии со способом, описанным в \УО 95/18105 или в I. Отд. Сйет., 1968, 33, 1640-1643.
- 6 006019
На стадии в 1 соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы На1СН2СООА1к, где На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно бром или хлор, и А1к представляет собой (С1-С2)алкил, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия) и иодид щелочного металла (например, иодид калия), или в присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия) или алкоголят щелочного металла (например, этилат натрия), с получением соединения формулы (IX). Взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как ацетон или Ν,Ν-диметилформамид, и при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя.
На стадии г1 требуемое соединение формулы (II) получают путем гидролиза в щелочной среде соединения формулы (IX), используя гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или диоксан или смесь этих растворителей, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации рас творителя.
Соединения формулы (VI) известны и их получают известными способами, такими как способы, описанные в АО 95/18105.
Например, соединение формулы (VI) получают путем взаимодействия производного 1Н-индол-2,3диона формулы
где Кд и К2 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с магнийорганическим производным формулы
где К3 и К4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно бром или йод, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, и при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя.
Соединение формулы (VI), в которой К3 является таким, как определено для соединения формулы (I), и К4, отличный от водорода, находится в положении -3 или -6 фенила, также можно получить путем взаимодействия соединения формулы
где К3 является таким, как определено для соединения формулы (I), и К4 находится в положении -2 или -5 фенила, с литиевым производным, таким как н-бутиллитий, и литиированное промежуточное соединение, полученное таким образом, затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (X). Взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан или смесь этих растворителей, при температуре между -70°С и комнатной температурой.
Производные 1Н-индол-2,3-диона (X) имеются в продаже или их получают способами, описанными в ТейаКебгоп Ьейегз, 1998, 39, 7679-7682; ТейаКебгоп Ьейегз, 1994, 35, 7303-7306; I. Огд. Сйеш., 1977, 42 (8), 1344-1348; I. Огд. Сйеш., 1952, 17, 149-156; I. Ат. СНет. 8ос., 1946, 68, 2697-2703; Огдатс ЗупШезез, 1925, V, 71-74 и Абуапсез ΐη Не1егосусйс СйетНйу, А.К. Кай11/ку апб АД. ВоиИоп, Асабетю Ргезз, Νον Уогк, 1975,18, 2-58.
Магнийорганические производные (XI) получают стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
В частности, соединения формулы (VI), где К3=(С1-С2)алкокси и К4=Н, или К3=К4=(С1-С2)алкокси с К4 в положении -3 или -6 фенила, К2 не является атомом галогена, и К1 является таким, как определено для соединения формулы (I), можно получить способом, описанным в схеме 2.
- 7 006019
Схема 2
1) н-ВиЫ
(XII) : К, = (СгСг)алкокси, Р4 = Н; (ХШ) = К4 = (С1-С2)алкокси, при этом К4 находится в положении -3 или -6; Υ г Н или Вг.
(VI) (XIV)
На стадии а2 схемы 2 соединение формулы (XII) сначала подвергают взаимодействию с литиевым производным, таким как н-бутиллитий, при отсутствии или в присутствии основания, такого как Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин, и литиированное промежуточное соединение, полученное таким образом, затем подвергают взаимодействию с диэтилоксалатом с получением соединения формулы (XIII). Взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан или смесь этих растворителей, и при температуре между -70°С и комнатной температурой.
На стадии б2 соединение формулы (XIV) сначала подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами литиевого производного, такого как трет-бутиллитий, и литиированное промежуточное соединение, полученное таким образом, затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII) с получением требуемого соединения формулы (VI). Взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, пентан или смесь этих растворителей, и при температуре между -70°С и комнатной температурой.
Соединения формулы (XII) имеются в продаже или их синтезируют традиционным способом.
Соединения формулы (XIV) получают путем взаимодействия соответствующих производных анилина с ди-трет-бутилдикарбонатом традиционными способами.
Соединения формулы (VII) известны и их получают известными способами, такими как способы, раскрытые в \УО 95/18105 или в 1. Огд. Сйет., 1968, 33, 1640-1643.
Соединения формулы (II), где Х=-СН2-, Υ представляет собой атом хлора и ^=Н, получают из соответствующих соединений формулы (II), где Υ^^ путем взаимодействия с тионилхлоридом в растворителе, таком как толуол, и при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя.
Соединения формулы (II), где -Х- представляет собой группу -О-, Υ представляет собой фенокси и
, получают в соответствии со схемой 3, приведенной ниже, где Κι, И2. Е3. Кд, К6 и К7 являются такими, как определено для соединения формулы (I).
- 8 006019
Схема 3
«7
(П) : X = -О-; γ=ΦθΗ01<ι:ι’ ; \ν = -50
На стадии а3 схемы 3 гидроксил соединения формулы (VI) селективно защищают, используя, например, гексаметилдисилазан, способом, описанным в 8уп1йейс СоттцшсаНопк, 1993, 23 (12), 1633-1641.
Соединение формулы (XV), полученное таким образом, подвергают взаимодействию на стадии б3 с сульфонилгалогенидом формулы (V) в присутствии сильного основания в условиях, описанных выше.
На стадии в3 после удаления защиты триметилсилильной группы соединения формулы (XVI), полученного таким образом, получают соединение формулы (XVIII). Реакцию осуществляют под действием сильной кислоты, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как
- 9 006019 дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран или вода, или в смеси этих растворителей и при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации растворителя.
Соединение формулы (XVIII) также можно получить путем взаимодействия на стадии г3 соединения формулы (X) с сульфонилгалогенидом формулы (V) в условиях, описанных выше, с последующим взаимодействием соединения формулы (XVII), полученного таким образом, с магнийорганическим производным формулы (XI) в условиях, описанных выше.
На стадии е3 соединение формулы (XVIII), полученное таким образом, подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, или без растворителя, при температуре между 0 и 100°С с получением требуемого соединения формулы (II).
Соединение формулы (VI) получают способами, описанными выше. Соединение формулы (VI) также можно получить путем окисления воздухом соединения формулы (VIII) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в присутствии диметилдисульфида.
Соединение формулы (VI) также можно получить путем гидролиза галогенида формулы
где Κι, Κ2, К3 и К4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно бром или хлор. Взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации растворителя.
Соединения формулы (XIX) известны, и их получают в соответствии с известными способами, такими как способы, описанные в АО 95/18105.
Соединения формулы (II), в которых -Х- представляет собой группу -ΝΗ-, Υ представляет собой -зо.-СУ·’ фенокси, и А представляет собой группу Х , получают в соответствии со способами, описанными в АО 95/18105.
Соединения формулы (II), где -Х- представляет собой группу -О-СН2-, Υ представляет собой гидроксил и А представляет собой водород, получают в соответствии со схемой 4, приведенной ниже, где К.ь Κ2, Κ3 и Κ4 являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Схема 4
(II) : -X- = -О-СНг-; Υ = ОН; XV = Н.
- 10 006019
На стадии а4 схемы 4 соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с метилгликолятом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, и при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя.
Соединение формулы (XX), полученное таким образом, гидролизуют на стадии б4 в щелочной среде в соответствии со способами, описанными выше на стадии г1 схемы 1, с получением требуемого соединения формулы (II).
Соединения формулы (II), в которых Х=-О-СН2-, Υ представляет собой атом хлора и ^=Н, получают из соответствующих соединений формулы (II), где Υ=ОН путем взаимодействия с тионилхлоридом в соответствии со способом, упомянутым выше.
Соединения формулы (II), где -Х- представляет собой группу -Ν11-СН2-. Υ представляет собой гид-
роксил и представляет собой группу , получают в соответствии со схемой 5, приведенной ниже, где К1, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Схема 5
На стадии а5 схемы 5 соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с трет-бутиловым эфиром глицина в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или тетрагидрофуран, или в смеси этих растворителей и при температуре между 0°С и комнатной температурой.
Соединение формулы (XXI), полученное таким образом, подвергают взаимодействию на стадии б5 с сульфонилгалогенидом формулы (V) в присутствии сильного основания в условиях, описанных выше.
На стадии в5 соединение формулы (XXII), полученное таким образом, гидролизуют в кислой среде, используя сильную кислоту, такую как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон или вода, в смеси этих растворителей или без растворителя и при температуре между 0°С и комнатной температурой. Таким образом, получают требуемое соединение формулы (II).
Соединения формулы (II), в которых Х=-ИН-СН2-, Υ представляет собой атом хлора и -30к, ^=н6 , получают из соответствующих соединений формулы (II), где Υ=Ο! в соответствии со способами, описанными выше.
Соединения формулы (I), где -Х- представляет собой группу -Ν11-СН2-С112-. Υ представляет собой
гидроксил и представляет собой группу , получают в соответствии со схемой 6, приведенной ниже, где К1, К2, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как описано для соединения формулы (I).
Схема 6
(Π): X = -Ш-СНрСН*-; Υ = ОН; V/ = -80^
На стадии а6 схемы 6 соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с трет-бутиловым эфиром β-аланина в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или тетрагидрофуран, или в смеси этих растворителей и при температуре между 0°С и комнатной температурой.
Соединение формулы (XXIII), полученное таким образом, подвергают взаимодействию на стадии б6 с сульфонилгалогенидом формулы (V) в присутствии сильного основания, в условиях, описанных выше.
На стадии в6 соединение формулы (XXIV), полученное таким образом, гидролизуют в кислой среде, в условиях, описанных выше на стадии в5 схемы 5. Таким образом, получают требуемое соединение формулы (II).
Соединения формулы (II), где -Х-=-ЫН-СН2-СН2-, Υ представляет собой атом хлора и ^= получают из соответствующих соединений формулы (II), где Υ—ОН, в соответствии со способами, описанными выше.
Соединения формулы (III) имеются в продаже или их получают известными способами, описанными в I. Огд. Сйет., 1953, 18, 1484-1488, I. Меб. Сйет., 1978, 21 (6), 536-542, Сйет. Рйагт. Ви11., 1991, 39 (9), 2288-2300, Те1гайебгоп йейегз, 1998, 39, 617-620 или в \ГО 97/28129.
Например, соединение формулы (III) получают путем взаимодействия соединения формулы сн^-сн^
Ζ-< ΉΗ (XXV) где η является таким, как определено для соединения формулы (I), и Ζ представляет собой водород или Ν-защитную группу, с соединением формулы
На1-К5 (XXVI) где К5 является таким, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор, бром или йод.
Взаимодействие осуществляют в присутствии или при отсутствии основания, в инертном растворителе, таком как этанол, 2-пропанол, н-бутанол или ацетонитрил, и при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя. Когда используют основание, его выбирают из органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, или из карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия. При отсутствии основания взаимодействие осуществляют, используя избыток соединения формулы (XXV). Это взаимодействие также можно осуществить без растворителя, нагревая смесь соединений (XXV) и (XXVI) до температур порядка 140 и 180°С.
Где это уместно, в случае, когда Ζ представляет собой Ν-защитную группу, ее удаляют стандартными способами с получением требуемых соединений формулы (III).
- 12 006019
Соединения формулы (XXV) или формулы (XXVI) известны или их получают известными способами.
Соединения формулы (V) известны или их получают известными способами, такими как способы, описанные в ЕР-0469984 и АО 95/18105. Например, соединения формулы (V) можно получить путем галогенирования соответствующих бензолсульфоновых кислот или их солей, например их натриевых или калиевых солей. Взаимодействие осуществляют в присутствии галогенирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, без растворителя или в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород или Ν,Νдиметилформамид, и при температуре между -10 и 200°С.
2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают в соответствии с 1. Ат. СЕет. 8ос., 1952, 74, 2008. 3,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид имеется в продаже, или его получают в соответствии с 1. Меб. СЕеш., 1977, 20 (10), 1235-1239.
Для получения соединений формулы (I) в форме оптически чистых изомеров можно использовать стандартные методики разделения, например фракционную перекристаллизацию соли, образованной рацемическим основанием и оптически активной кислотой, принципы которой хорошо известны, или при помощи стандартных методик хроматографии на колонке с хиральной фазой.
Оптически чистые соединения формулы (I) также можно получить из оптически чистого промежуточного соединения, которое используют для получения соединений формулы (I).
Таким образом, когда желательно получить оптически чистое соединение формулы (I), в котором -Х-=-СН2-, осуществляют оптическое разделение соединения формулы (II), в котором -Х-=-СН2-, У=ОН и А=Н, в соответствии со способом, описанным в 1. Аш. СЕеш. 8ос., 1989, 111, 7650-7651, используя (К)пантолактон в качестве хирального реагента или используя хиральный амин, такой как (+)-цинхонин.
Оптически чистое соединение формулы (I), в котором -Х-=-О-, можно получить способом, описанным на схеме 7, приведенной ниже, где Κι, К2, К3, К4, η и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и К представляет собой фенил или изобутил.
Схема 7
разделение диастереоизомеров
(XXX):(+) или(-)
Д7 (I): «X- = «О·, (+) или (-)
На стадии а7 схемы 7 соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, или без растворителя и при температуре между 0 и 100°С.
- 13 006019
Соединение формулы (XXVII), полученное таким образом, подвергают взаимодействию на стадии 67 с соединением формулы (III) в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или тетрагидрофуран, или в смеси этих растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации растворителя с получением соединения формулы (XXVIII).
Путем взаимодействия соединения (XXVIII) с Ь-лейцинолом (К=изобутил) или ϋ-лейцинолом либо с (К)-(-)-а-фенилглицинолом (К=фенил) или (8)-(+)-а-фенилглицинолом получают на стадии в 7 смесь диастереоизомеров соединения формулы (XXIX), которую можно разделить, например, путем хроматографии или кристаллизации.
Путем взаимодействия на стадии г7 одного из диастереоизомеров соединения формулы (XXIX) с сильным основанием, таким как метилат натрия, в растворителе, таком как метанол или тетрагидрофуран, или в смеси этих растворителей, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации растворителя получают оптически чистое соединение формулы (XXX).
При взаимодействии соединения (XXX) с сульфонилгалогенидом формулы (V) в соответствии со способами, описанными выше, получают оптически чистое соединение формулы (I), в котором Х=-О-.
Когда желательно получить оптически чистое соединение формулы (I), в котором -Х-=-№Н-, соединение формулы (II), в котором -Х-=-№Н-, У=фенокси и \= вб , его получают в оптически чистой форме способом, описанным на схеме 8 ниже, где Κι, К2, К3, К4, Кб и К7 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор или бром.
Схема 8
На стадии а8 схемы 8 соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с (8)-(+)-а-фенилглицинолом или (К)-(+)-а-фенилглицинолом с получением смеси диастереоизомеров соединения формулы (XXXI), которую можно разделить при помощи хроматографии или кристаллизации.
На стадии б8 оптически чистое соединение формулы (XXXII) получают путем окисления тетраацетатом свинца и гидролиза в кислой среде одного из диастереоизомеров соединения (XXXI).
На стадии в8 в результате взаимодействия соединения (XXXII), полученного таким образом, с сульфонилгалогенидом формулы (V) с последующим взаимодействием соединения (XXXIII), полученного таким образом, с фенилхлорформиатом (стадия г8) в соответствии со способами, описанными в \О 95/18105, получают требуемое оптически чистое соединение (II).
В процессе любой из стадий получения соединений формулы (I) или промежуточных соединений формул (II), (III) или (IV) может быть необходимым и/или желательным защитить реакционноспособные или чувствительные функциональные группы, такие как аминная, гидроксильная или карбоксильная группы, присутствующие на любой из рассматриваемых молекул. Такую защиту можно осуществить, используя традиционные защитные группы, такие как группы, описанные в Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс Сйеш181гу, I. Р. МсОш1е, Ей. Р1епит Ргезз, 1973, в Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, Т.\. Сгеепе апй Р.С.М. \\'Ч111з, Ей. .1о1зп \\Т1еу апй 8опз, 1991 или в Рго1есйпд Сгоирз, Кос1епзк1 Р.1., 1994, Сеогд ТЫете Vе^1ад. Удаление защитных групп можно осуществить на подходящей последующей стадии, ис
- 14 006019 пользуя способы, известные специалистам в данной области техники, которые не влияют на остальную часть рассматриваемой молекулы.
Ν-защитные группы, которые можно использовать, являются традиционными Ν-защитными группами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, такими как, например, третбутоксикарбонильная, флуоренилметоксикарбонильная, бензильная, бензгидрилиденовая или бензилоксикарбонильная группа.
Соединения формулы (IV) являются новыми и образуют часть данного изобретения.
Таким образом, в соответствии еще с одним аспектом объектом данного изобретения являются соединения формулы
где η равно 1 или 2;
Х представляет собой группу -СН2-, -О-СН2-;
К1 представляет собой атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, радикал трифторметил, радикал трифторметокси;
К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси;
К5 представляет собой радикал, выбранный из
а также их соли с минеральными или органическими кислотами в форме оптически чистых изомеров или в форме смеси.
Соединения формулы (I), указанной выше, также включают в себя соединения, в которых один или более чем один атом водорода или атом углерода замещен его радиоактивным изотопом, например тритием или углеродом-14. Такие меченые соединения применимы в научных исследованиях, исследованиях метаболизма и фармакокинетики и в биохимических тестах в качестве лигандов рецепторов.
Следующие подготовительные примеры и примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.
В подготовительных примерах и примерах используют следующие сокращения:
эфир: диэтиловый эфир изоэфир: диизопропиловый эфир
ЭМЕ: Ν,Ν-диметилформамид
ТНЕ: тетрагидрофуран
ЭСМ: дихлорметан
ЕЮАс: этилацетат
ТМЕЭА: Ν,Ν,Ν' ,Ν' -тетраметилэтилендиамин
ΌΣΡΕΑ: диизопропилэтиламин
ТЕА: трифторуксусная кислота
НМО8: гексаметилдисилазан
ВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония
РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония
ОСС: 1,3-дициклогексилкарбодиимид
НОВТ: гидрат 1-гидроксибензотриазола хлороводородный эфир: насыщенный раствор хлороводорода в диэтиловом эфире т.пл.: точка плавления
КТ: комнатная температура
В.р.: точка кипения
НРБС: высокоэффективная жидкостная хроматография
- 15 006019
Спектры протонного магнитного резонанса (' Н ЯМР) записывают при 200 МГц в б6-ЭМ8О, используя пик б6-ОМ8О в качестве стандарта. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Наблюдаемые сигналы описывают таким образом: з: синглет; Ьз: широкий синглет; б: дублет; бб: двойной дублет; 1: триплет; б!: двойной триплет; с.|: квартет; ир: неразрешенный пик; ш1: мультиплет.
ЯМР спектры подтверждают структуры соединений.
Подготовительные примеры
Получение соединений формулы (II)
Подготовительный пример 1.1. 2-[5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] уксусная кислота.
(II): К1=С1; Я2=Н; К3=ОСН3; В4=Н; Х=-СН2-; У=ОН; А=Н.
A) 5-Хлор-3 -гидрокси-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным в АО 95/18105. Раствор бромида 2-метоксифенилмагния получают из 16 г магния в 35 мл эфира и раствора 124 г 1-бром-2-метоксибензола в 175 мл эфира. Этот раствор добавляют по каплям в атмосфере аргона к смеси 30 г 5-хлор-1Н-индол-2,3-диона в 250 мл ТНЕ, предварительно охлажденного на ледяной бане, и затем смесь оставляют перемешиваться и температуре позволяют достичь комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь медленно вливают в насыщенный раствор ИН4С1 и ТНЕ выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 42 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Б) 5-хлор-3 -(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 5,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 25 мл ТЕА и 10 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом при 100°С, осадок переносят в 30 мл изоэфира и оставляют стоять при 20°С в течение 15 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром и затем гептаном. Получают 4,3 г требуемого продукта.
B) Этил-2-[5-хлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 2,85 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,05 г этилбромацетата, 2,05 г Кб и 3,1 г К2СО3 в 15 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Минеральные соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Осадок подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем Е!ОАс. 1,55 г требуемого продукта получают после перекристаллизации из изоэфира, точка плавления=184-187°С.
Г) 2-[5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Раствор 0,5 г гранул №ОН в 10 мл воды добавляют при комнатной температуре к смеси 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл МеОН и смесь перемешивают в течение 20 ч при 20°С. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, осадок переносят в 20 мл воды, водную фазу промывают ЕЮАс и подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 1,15 г требуемого продукта, точка плавления=135-139°С.
Подготовительный пример 1.2. 2-[5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
(II): К.1=С1; Я2=Н; В3=ОСН2СН3; АН; Х=-СН2-; У=ОН; А=Н.
A) 1-Бром-2-этоксибензол.
Смесь 17,5 г 2-бромфенола, 66 мл диэтилсульфата и 170 мл 10%-ного раствора ЫаОН кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу промывают 2 н раствором ЫаОН, сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 19,6 г требуемого продукта.
Б) 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Раствор бромида 2-этоксифенилмагния получают из 2,2 г магния в 10 мл эфира и из раствора 16,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл эфира. Этот раствор добавляют по каплям и в атмосфере азота к смеси 5 г 5-хлор-1Н-индол-2,3-диона в 20 мл ТНЕ, поддерживая температуру реакционной среды ниже 35°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь вливают в 200 мл 2 н НС1, экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток переносят в горячий изоэфир и оставляют кристаллизоваться. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают путем отсасывания, промывают изоэфиром и сушат. Получают 5,7 г требуемого продукта, точка плавления=251°С.
B) 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.1, начиная с 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 15 мл ТЕА и 5,6 мл триэтилсилана. Получают 3,6 г требуемого продукта.
Г) Этил-2-[5-хлор-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
- 16 006019
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.1, начиная с 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,2 г этилбромацетата, 2,2 г К! и 3,5 г К2СО3 в 20 мл ацетона. Получают 1,7 г требуемого продукта после осаждения из изоэфира, точка плавления=181°С.
Д) 2-[5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 1,65 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 мл 30%-ного раствора №ОН в 50 мл воды и 20 мл ТНР перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, осадок переносят в 100 мл воды, водную фазу промывают ЕЮАс и подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=212°С.
Подготовительный пример 1.3. 2-[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]уксусная кислота, правовращающий изомер.
(II): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К4=Н; Х=-СН2-; У=ОН; А=Н.
A) 1-Бром-2-изопропоксибензол.
Раствор этилата натрия получают из 280 мл Е1ОН и 7,3 г натрия, добавляют 50 г 2-бромфенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 43 г изопропилбромида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, осадок переносят в 1 н раствор №1ОН и экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученное в результате масло перегоняют при пониженном давлении с получением 49,3 г требуемого продукта в виде бесцветной жидкости, точка кипения=113-115°С при 3366 Па.
Б) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Раствор бромида 2-изопропоксифенилмагния получают из 6,3 г магния в 20 мл эфира и 49,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии. Этот раствор добавляют в течение 3 мин к смеси 13,3 г 5хлор-1Н-индол-2,3-диона в 30 мл ТНР, затем кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/концентрированная НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 1 н раствором №1ОН и водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток переносят в горячий изоэфир и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания после растирания. Получают 17,4 г требуемого продукта.
B) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 15 мл ТРА и 5,5 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя изоэфиром и затем БСМ. Получают 2,2 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=154°С.
Г) Этил-2-[5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.1, начиная с 2,55 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,67 г этилбромацетата, 1,66 г Ю и 2,52 г К2СО3 в 12 мл ацетона. Полученный продукт подвергают хроматографии на оксиде алюминия, элюируя БСМ и затем ацетоном. Получают 1,6 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=193°С.
Д) 2-[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Раствор 1 г гранул №1ОН в 10 мл воды добавляют при 40°С к раствору 1,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл Е1ОН и смесь перемешивают в течение 20 ч при 20°С. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, осадок переносят в 30 мл воды и нагревают до 40°С и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Фильтрат подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и сушат. Получают 1,15 г требуемого продукта, точка плавления=146-148°С.
Е) (3К)-4,4-Диметил-2-оксотетрагидро-3-фуранил-2-[5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат, более полярный изомер.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл тионилхлорида перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в БСМ и растворитель концентрируют под вакуумом при комнатной температуре с получением 2 г хлорангидрида. Хлорангидрид растворяют в 20 мл БСМ, этот раствор добавляют к смеси 0,8 г (К.)-пантолактона и 1 г Ν-метилпирролидина в 10 мл БСМ, предварительно охлажденного до 10°С, и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, осадок переносят в воду и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Осадок подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя БСМ. Диастереоизомеры разделяют и более полярное соединение собирают. Получают 0,6 г требуемого продукта.
Ж) 2-[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота, правовращающий изомер.
- 17 006019
Раствор 0,8 г моногидрата гидроксида лития в 10 мл воды добавляют к смеси 0,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл МеОН, и смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, осадок экстрагируют водой и водную фазу промывают эфиром, подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и экстрагируют ЭСМ. органическую фазу сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,5 г требуемого продукта. ас 20=+84°(с=0,25; хлороформ).
Подготовительный пример 1.4. 2-[3-(2-Хлорфенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
(II): К1=СН3; К2=Н; К3=С1; К4=Н; Х=-СН2-; Υ=Θ^ ^=Н.
A) 3 -(2-Хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-3-он.
Это соединение получают способом, описанным в \νϋ 95/18105 на стадиях А и Б подготовительного примера 65.
Б) Метил-2-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ΌΜΡ охлаждают до температуры ниже 10°С, добавляют по частям 0,87 г 60%-ного гидрида натрия в масле и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 3,15 мл метилбромацетата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем дополнительно добавляют 1 мл метилбромацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №;8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем смесью ЭСМ/ЕЮАс (95/5; об./об.). Получают 0,57 г требуемого продукта.
B) 2-[3-(2-Хлорфенил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Раствор 0,16 г гранул №ЮН в 40 мл воды добавляют к смеси 0,57 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл диоксана и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, водную фазу промывают ЕЮАс, подкисляют до рН 1 путем добавления 1 н НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют смесью ЭСМ/ЕЮАс (95/5; об./об.). Получают 0,27 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.5. 2-[5,6-Дихлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]уксусная кислота.
(II): К1=С1; К2=6-С1; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-СН2-; Υ=Θ^ №=Н.
А) 5,6-Дихлор-1Н-индол-2,3-дион.
Это соединение получают способом, описанным в 1. Ат. С’йет. 8ос., 1946, 68, 2697-2703, или способом, описанным в 1. Отд. Сйет., 1952, 17, 149-156.
Б) 5,6-Дихлор-3-гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
7,5 г 1-бром-2-метоксибензола добавляют по каплям к суспензии 1,1 г магния в 20 мл эфира, содержащей несколько кристаллов йода, при этом температуру дефлегмации поддерживают с того момента, как ее достигли. В конце добавления смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Затем добавляют суспензию 4,3 г 5,6-дихлор-1Н-индол-2,3-диона в 20 мл ТНБ и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь вода/лед/концентрированная НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растирают в горячем изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают эфиром. Получают 5,2 г требуемого продукта, точка плавления=245-246°С.
C) 5,6-Дихлор-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 5,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 25 мл ТБА и 10 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток растирают в гептане и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 4,8 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=195-197°С.
Г) Этил-2-[5,6-дихлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 4,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,7 г этилбромацетата, 2,7 г К4 и 4,4 г К2СО3 в 25 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Минеральные соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ЕЮАс. Получают 2,6 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=214-219°С.
Д) 2-[5,6-Дихлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
мл 2 н раствора №ОН добавляют к смеси 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл МеОН и смесь перемешивают в течение 48 ч при 20°С. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30 мл воды, нерастворившееся вещество отфильтровывают, фильтрат подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=222-224°С.
- 18 006019
Подготовительный пример 1.6. 2-[5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
(II): К1=С1; К2=6-СН3; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-СН2-; У=ОН; А=Н.
A) Этил-2-(2-метоксифенил)-2-оксоацетат.
Раствор 27 г 1-бром-2-метоксибензола в 270 мл эфира охлаждают до -70°С в атмосфере аргона, добавляют по каплям 90 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в пентане и смесь затем перемешивают в течение 45 мин. Быстро добавляют 78 мл диэтилоксалата и смесь перемешивают, позволяя температуре достичь комнатной. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор N^0, фазы разделяют отстаиванием, водную фазу экстрагируют эфиром, объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1 и сушат над №2БО4 и растворители выпаривают под вакуумом. Избыток диэтилоксалата удаляют перегонкой под вакуумом (точка кипения=87°С при 2000 Па). Полученный в результате продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/гексан (50/50; об./об.) и затем ИСМ. Полученный продукт очищают перегонкой под вакуумом. Получают 13 г требуемого продукта, точка кипения=110°С при 3 Па.
Б) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
а) трет-Бутил-4-хлор-3-метилфенилкарбамат.
Смесь 10 г 4-хлор-3-метиланилина и 15,26 г ди-трет-бутилдикарбоната в 50 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси ИСМ/гексан от (50/50; об./об.) до (70/70; об./об.). Получают 5,6 г требуемого продукта и их используют без дополнительной очистки.
б) Раствор 5 г трет-бутил-4-хлор-3-метилфенилкарбамата в 45 мл эфира охлаждают до -70°С, в атмосфере аргона, добавляют по каплям 30 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане, смесь перемешивают в течение 1 ч, позволяя температуре подняться до -10°С, и перемешивают в течение 1 ч 45 мин при -10°С. Реакционную смесь охлаждают до -70°С, добавляют по каплям раствор 5 г соединения, полученного на стадии А в 25 мл ТНБ, смесь перемешивают в течение 1 ч и оставляют нагреваться до -30°С и затем перемешивают в течение ночи, позволяя температуре достичь комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор N^01, ТНБ выпаривают, полученную в результате водную фазу экстрагируют 3 раза ЕЮАс, органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором №-1С1 и сушат над №2БО4, растворитель частично выпаривают и кристаллический продукт отфильтровывают путем отсасывания. Получают 2,6 г требуемого продукта, точка плавления=254-256°С.
B) 5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 15 мл ТБА и 6 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и осадок растирают в пентане с получением 2,85 г требуемого продукта, точка плавления=193°С.
Г) Этил-2-[5-хлор-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 2,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,7 г этилбромацетата, 1,7 г КГ и 2,7 г К2СО3 в 15 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Минеральные соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Получают 2,35 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=170°С.
Д) 2-[5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 2,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,5 г 12 н раствора №ЮН в 100 мл МеОН и 5 мл воды перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30 мл воды, подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органические фазы промывают водой и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,3 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=214-216°С.
Подготовительный пример 1.7. 2-[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил]уксусная кислота.
(II): К1=С1; К2=6-СН3; К3=ОСН(СН3)2; К4=Н; Х=-СН2-; У=ОН; А=Н.
А) Этил-2-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-хлор-4-метилфенил]-2-оксоацетат.
Раствор 5,9 г трет-бутил-4-хлор-3-метилфенилкарбамата в 60 мл эфира охлаждают до -50°С в атмосфере азота, добавляют по каплям 42 мл раствора трет-бутиллития в пентане и смесь перемешивают в течение 2 ч, позволяя температуре подняться до -20°С. Реакционную смесь охлаждают до -70°С, добавляют по каплям раствор 4,5 г диэтилоксалата в 30 мл ТНБ и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, позволяя температуре достичь 20°С. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор Ν^Ο, фазы разделяют отстаиванием, водную фазу экстрагируют Е!ОАс, объединенные органические фазы промывают 1 н НС1 и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью изоэфир/пентан (50/50; об./об.). Получают 8 г требуемого продукта в виде масла, которое кристаллизуется, точка плавления=111°С.
Б) 5-Хлор-6-метил-1Н-индол-2,3-дион.
Смесь 8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 60 мл 3 н раствора НС1 в 80 мл ТНБ кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в Е!ОН и растворитель опять концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в
- 19 006019
ЕЮН и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 1,9 г требуемого продукта.
В) 5-Хлор-3 -гидрокси-3 -(2-изопропоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
3,2 г 1-бром-2-изопропоксибензола добавляют по каплям к суспензии 0,36 г магния в 10 мл эфира, поддерживания дефлегмацию с момента ее начала. В конце добавления смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Затем добавляют одной порцией раствор 1,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ТНЕ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/концентрированная НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над Ν;·ι2δΟ4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растирают в горячем изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают горячим ЕЮАс. Получают 1,8 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Г) 5-Хлор-3 -(2-изопропоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 15 мл ТЕА и 3,8 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом (13 Па), остаток растирают в пентане и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Осадок подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ. Получают 0,85 г требуемого продукта, точка плавления=145-146°С.
Д) Этил-2-[5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 0,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,53 г этилбромацетата, 0,53 г КЗ и 0,8 г К2СО3 в 6 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Минеральные соли отфильтровывают, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют БСМ. органическую фазу промывают водой и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Фильтрат подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ и затем смесью БСМ/ЕЮАс (70/30; об./об.). Получают 0,55 г требуемого продукта, точка плавления=152-154°С.
Е) 2-[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 0,53 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,25 г гранул №ЮН в 20 мл МеОН и 5 мл воды перемешивают при температуре 25°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в 20 мл воды и подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 0,45 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси изоэфир/пентан (50/50; об./об.), точка плавления=148-150°С.
Подготовительный пример 1.8. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
“Ό-’·· (II): В.!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; X=-О-; Υ= 4=/; А= ось .
A) 5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2,9 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.1, и 0,16 г безводного хлорида цинка в 40 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 1,7 г НМББ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ν;·ι2δΟ4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 2,4 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=185-187°С.
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
0,17 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к смеси 2,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ТНЕ и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 1,7 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ν;·ι2δΟ4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 2,65 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=157-158°С.
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл ТЕА в 20 мл БСМ перемешивают в течение 4 ч при температуре 20°С. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 10%-ным раствором №-ьСО3 и сушат над Ν;·ι2δΟ4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,75 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=153-160°С.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил-фенилкарбонат.
- 20 006019
Смесь 1,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1 г фенилхлорформиата в 20 мл пиридина перемешивают в течение 3 суток при температуре 20°С. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 10%-ным раствором АсОН и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя изоэфиром. Получают 1,05 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=212-213°С.
Подготовительный пример 1.9. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
(II): К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН(СН3)2; К^Н; Х=-О-; Υ=~°~Ό; А=
A) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2,3-дион.
0,5 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к смеси 3,6 г 5-хлор-1Н-индол-2,3-диона в 20 мл ЭМЕ и смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Затем добавляют 4,8 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом (1,3 Па), остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 2,9 г требуемого продукта после кристаллизации из горячего ЕЮАс, точка плавления=194,5°С.
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Раствор бромида 2-изопропоксифенилмагния получают из 0,5 г магния в 20 мл ТНЕ и 4 г 1-бром-2изопропоксибензола. Этот раствор добавляют по каплям и при комнатной температуре к смеси 4,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл ТНЕ, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/6 н НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Получают 3,8 г требуемого продукта.
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-фенилкарбонат.
Смесь 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,4 г фенилхлорформиата в 10 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой, 1 н раствором НС1, водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,86 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=197°С.
Подготовительный пример 1.10. Фенил-5-хлор-3-[(2-изопропоксифенил)-2-оксо-3-[(феноксикарбонил)окси]- 1-индолинкарбоксилат.
(XXVII): Р1=С1; Р2=Н; Р3=ОСН(СН3)2; Р4=Н.
Смесь 6,34 г соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.3, в 60 мл пиридина нагревают до 70°С, добавляют по каплям 7 г фенилхлорформиата и смесь затем перемешивают при 70°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют ЭСМ. органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Полученный продукт растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 8 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.11. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
(II): БС=С1; Я2=Н; К3=С1; 1Ц=Н; Х=-О-; Υ=-°Ό; А=
А) 5-Хлор-3 -(2-хлорфенил)- 1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3 -гидрокси- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он. Раствор бромида 2-хлорфенилмагния получают из 0,4 г магния, 0,01 г йода, 20 мл эфира и 2,9 г 1-бром-2-хлорбензола. Смесь 2,8 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.9, в 30 мл ТНЕ добавляют к этому раствору при температуре дефлегмации за 1 мин и полученную смесь поддерживают при температуре дефлегмации в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/концентрированная НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя изоэфиром и затем ОСМ. Получают 1,55 г требуемого продукта в виде пены, которую используют без дополнительной очистки.
Б) 5-Хлор-3 -(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илфенилкарбонат.
Смесь 0,65 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,3 г фенилхлорформиата в 5 мл пиридина перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстра
- 21 006019 гируют ЕЮАс. органическую фазу промывают 1 н раствором НС1, 1 н раствором ΝαΟΗ и водой и сушат над №ь8О.-| и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,6 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=222-223°С.
Подготовительный пример 1.12. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
(II): К1=С1; К2=Н; К3=Е; К4=Н; Х=-О-; Υ=_04Ο; ^=
A) Ό,Ε-2-Фторминдальная кислота.
Это соединение получают способом, описанным в 1. Огд. Сйет., 1968, 33, 2565-2566. Это соединение можно также получить способом, приведенным ниже. Смесь 17,4 г 2-фторбензальдегида и 9,6 г цианида калия в 30 мл эфира охлаждают до температуры ниже 10°С, добавляют за 30 мин 15 мл концентрированной НС1 и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разделения фаз отстаиванием органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Неочищенный продукт, полученный таким образом, переносят в 20 мл концентрированной НС1 и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 17,5 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
Б) Ν-Парахлорфенил- БЬ-2-фторманделамид.
Смесь 17,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 13 г парахлоранилина в 100 мл 1,2дихлорбензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, удаляя образующуюся воду с помощью аппарата Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь оставляют кристаллизоваться. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и растворяют в ЕЮАс, органическую фазу промывают дважды 4 н раствором НС1 и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 16,2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
B) 5-Хлор-3 -(2-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
16,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют при комнатной температуре к смеси 64 мл концентрированной (95%) Н28О4 и 16 мл дымящей серной кислоты (30%-ный олеум) и смесь затем перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь вливают в смесь лед/вода и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают дважды водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 12,2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
Г) 3 -Бром-5-хлор-3 -(2-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Раствор 0,78 мл брома в 20 мл хлороформа добавляют медленно при комнатной температуре к раствору 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл хлороформа. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением 4 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
Д) 5-Хлор-3-(2-фторфенил)-5-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл воды и 20 мл ТНЕ кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 10%ный раствор №ьСО3 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 1,45 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=265°С (с разложением).
Е) 5-Хлор-3 -(2-фторфенил)-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,12 г хлорида цинка в 32 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 6 мл НМЭ8 и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,35 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=125-127°С.
Ж) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 1,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,1 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 15 мл ТНЕ и 1 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 1,75 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=184-186°С.
З) 5-Хлор- 1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3 -(2-фторфенил)-3 -гидрокси- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 2 мл 12 н НС1 и 2 мл воды в 30 мл ацетона перемешивают в течение 4 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток переносят в МеОН и снова концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 1,3 г требуемого продукта, точка плавления=144-146°С.
И) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илфенилкарбонат.
- 22 006019
0,7 г фенилхлорформиата добавляют при комнатной температуре к смеси 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,5 мл пиридина в 20 мл ЭСМ и смесь перемешивают в течение 48 ч. Ре акционную смесь промывают дважды водой, органическую фазу сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МсОН (99,5/0,5; об./об.). Получают 0,93 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.13. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
30,—^ ^-осн,
У= осн, (II): К.!=С1; В2=Н; К3=СР3; В4=Н; Х=-О
A) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2,3 г магния и 0,01 г йода в 20 мл эфира нагревают до температуры дефлегмации, добавляют по каплям раствор 26 г 1-бром-2-трифторметилбензола в 20 мл эфира и полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин. Затем добавляют раствор 9 г 5-хлор-1Н-индол-
2.3- диона в 40 мл ТНР и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/концентрированная НС1 и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают 1 н раствором ΝαΟΗ и водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 5,3 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=205-208°С.
Б) 5-Хлор-3-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,1 г хлорида цинка в 20 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 6 мл НМЭ8 и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 3,9 г требуемого продукта в виде масла, которое кристаллизуется, точка плавления=175-176°С.
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-трифторметилфенил)-3-[(триметилсилил)окси]-
1.3- дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 3,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,45 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 30 мл ТНЕ и 2,5 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 5 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=144-145°С.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-3-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Смесь 4,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 3 мл 12 н НС1 и 5 мл воды в 50 мл ТНЕ перемешивают при температуре 20°С в течение 15 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом при температуре ниже 40°С, остаток переносят в 30 мл 10%-ного раствора NаΗСО3 и экстрагируют ЕЮАс. экстракты сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 3,8 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси изоэфир/гептан (80/20; об./об.), точка плавления=143°С.
Д) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-фенилкарбонат.
г фенилхлорформиата добавляют по каплям при 20°С к смеси 1,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл пиридина и смесь перемешивают при 20°С в течение 7 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30 мл 10%-ного раствора АсОН и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают 10%-ным раствором NаНСО3 и водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,8 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=191°С.
Подготовительный пример 1.14. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-трифторметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
-зогО-осн, (II): К1=С1; В2=Н; В3=ОСЕ3; В4=Н; Х=-О-; Υ= \=/; У= +7 .
А) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2-трифторметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Раствор 25 г 1-бром-2-трифторметоксибензола в 130 мл эфира добавляют по каплям к смеси 2,8 г магния в 20 мл эфира, при этом дефлегмацию поддерживают с момента ее начала. В конце добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют смесь 7,5 г 5-хлор-1Ниндол-2,3-диона в 100 мл ТНЕ при температуре ниже 40°С, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в смесь лед/концентрированная НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой, 1 н раствором №ОН и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 6,5 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ЭСМ/изоэфир (20/80; об./об.), точка плавления=214°С.
Б) 5-Хлор-3-(2-трифторметоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 23 006019
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,05 г хлорида цинка и 1,4 г НМО8 в 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют под ва куумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 2,5 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
В) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-трифторметоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси]1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,3 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 50 мл ТНЕ и 1,7 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 2,7 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=181°С.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3 -гидрокси-3-(2-трифторметоксифенил)-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
Смесь 2,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1 мл концентрированной НС1 в 50 мл ацетона перемешивают в течение 1 ч при температуре ниже 40°С. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,66 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=81°С.
Д) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-трифторметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил-фенилкарбонат.
1,15 г фенилхлорформиата добавляют при комнатной температуре к смеси 1,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,8 мл пиридина в 20 мл ОСМ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,34 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=203-204°С.
Подготовительный пример 1.15. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
A) 5-Хлор-3 -(2-метоксифенил)-6-метил-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро-1Н-индол-2-он.
Смесь 0,65 г соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.6, и 0,05 г хлорида цинка в 10 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 2,1 мл НМО8 и кипение с обратным холодильником поддерживают в течение 1 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,7 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=227°С.
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-3-[(триметилсилил)окси]1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 0,85 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,06 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 20 мл ТНЕ и 0,6 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 0,95 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=190-191°С.
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
0,5 мл 12 н раствора НС1 добавляют к раствору 0,85 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл ацетона и смесь перемешивают при 20°С в течение 4 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 50 мл ОСМ и растворитель снова концентрируют под вакуумом. Получают 0,75 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=207-208°С.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил-фенилкарбонат.
г фенилхлорформиата добавляют к раствору 0,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл пиридина и смесь перемешивают при 20°С в течение 48 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 1 н раствором НС1, водой, 1 н раствором №1ОН и водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,75 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=196°С (с разложением).
Подготовительный пример 1.16. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-6метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
(II): К.!=С1; К2=6-СН3; К3=С1; Н; Х=-О
А) 4-Хлор-3-метоксианилин.
^-ОСНд ^= осн3 .
- 24 006019
Смесь 36 г 2-хлор-5-нитроанизола и никеля Ренея® в 150 мл МеОН и 200 мл ТНЕ гидрируют в аппарате Парра в течение 4 ч при 35°С и под давлением 1,3 бар (1,3х105 Па). Катализатор отфильтровывают на Се111е® и фильтрат концентрируют под вакуумом. Получают 28 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Б) №(4-Хлор-3-метоксифенил)-О,Е-2-хлорманделамид.
Смесь 28 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 33,13 г Ό,Ε-2-хлорминдальной кислоты в 128 мл 1,2-дихлорбензола нагревают при 230°С в течение 4 ч, удаляя образующуюся воду с использованием аппарата Дина-Старка. Реакционную смесь частично концентрируют под вакуумом и оставляют кристаллизоваться. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 40 г требуемого продукта.
В) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
г соединения, полученного на предыдущей стадии, быстро добавляют к 550 г полифосфорной кислоты и смесь затем нагревают при 60°С в течение 8 ч и оставляют перемешиваться в течение ночи, позволяя температуре достичь комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют ледяную воду и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают водой. Осадок переносят в ЕЮАс и полученный белый продукт после растирания отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 17,2 г требуемого продукта, точка плавления=243-247°С.
Г) 5-Хлор-3 -(2-хлорфенил)-3-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
2,56 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона к раствору 17,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 220 мл ТНЕ. После прекращения выделения газа добавляют 6,85 г диметилдисульфида, в реакционную смесь барботируют воздух и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляют воду, ТНЕ выпаривают под вакуумом, оставшуюся водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором №1С1 и сушат над Νη28Ο4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный продукт растворяют в ЭСМ. растворитель частично концентрируют, смесь оставляют кристаллизоваться и образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают путем отсасывания. Получают 6 г требуемого продукта, точка плавления=237-240°С.
Д) 5-Хлор-3 -(2-хлорфенил)-6-метокси-3-[(триметилсилил)окси] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,07 г хлорида цинка в 10 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 3 мл НМ08 и кипячение с обратным холодильником поддерживают в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,25 г требуемого продукта после кристаллизации из гептана, точка плавления=211-212°С.
Е) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-6-метокси-3-[(триметилсилил)окси]1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 1,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,08 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 15 мл ТНЕ и 0,8 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 1,6 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=217-219°С.
Ж) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
Смесь 1,55 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 мл 12 н НС1 в 30 мл ацетона перемешивают при 20°С в течение 4 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом и остаток переносят в ацетон и снова концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в ЭСМ и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 1,3 г требуемого продукта, точка плавления=233-235°С.
З) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-фенилкарбонат.
Смесь 1,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл пиридина охлаждают до 10°С, добавляют 0,8 г фенилхлорформиата и смесь перемешивают при 20°С в течение 20 мин. Добавляют еще 0,7 г фенилхлорформиата и смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, осадок экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 1 н раствором НС1 и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 0,7 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси пентан/изоэфир, точка плавления=162-163°С.
Подготовительный пример 1.17. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
А) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2,5-диметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 25 006019
Раствор бромида 2,5-диметоксифенилмагния получают из 2,2 г магния, 18 г 1-бром-2,5-диметоксибензола и 50 мл эфира. Этот раствор добавляют по каплям к смеси 5 г 5-хлор-1Н-индол-2,3-диона в 50 мл ТНЕ при температуре ниже 30°С, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в 1 н раствор НС1 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ьБО4 и растворитель выпаривают под вакуумом.
Получают 7,1 г требуемого продукта после кристаллизации из горячего изоэфира.
Б) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,085 г хлорида цинка в 45 мл ацетонитрила нагревают до температуры дефлегмации, добавляют 2,8 мл НМОБ и температуру дефлегмации поддерживают в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 5 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
В) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[(триметилсилил)окси]-1,3дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,135 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 40 мл ТНЕ и 1,3 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 2,2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
Г) 5-Хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,5 мл 12 н НС1 в 20 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток переносят в ЭСМ и снова концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 0,84 г требуемого продукта.
Д) 5 -Хлор-1 - [(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3 -(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-фенилкарбонат.
Смесь 0,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,4 мл фенилхлорформиата в 5 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, полученную смесь экстрагируют ЭСМ, органическую фазу промывают 2 н раствором НС1 и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,84 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
Подготовительный пример 1.18. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат.
-50—С ^= осн,
-осн.
(II): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Х -XII
А) 3-Амино-5-хлор-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным в \УО 95/18105, в подготовительном примере 7.
Б) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-1Н-индол2-он.
Раствор 1,64 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл ОМЕ охлаждают до 4°С, добавляют 0,25 г 60%-ного гидрида натрия в масле и смесь перемешивают при 4°С в течение 30 мин. Затем добавляют 1,34 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, полученную в результате смесь экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над №ьБО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ОСМ/ЕЮАс (97/3; об./об.). Получают 2 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир.
В) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-фенилкарбамат.
Раствор 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл пиридина в 10 мл ЭСМ охлаждают до 4°С, добавляют 0,77 мл фенилхлорформиата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над №гБО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (96/4; об./об.). Получают 2,6 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=191°С.
Подготовительный пример 1.19. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
(11):^=0^2=4^3=0043^4=4^=-^-^= ° ; \ν= οΉ
А) 3,5-Дихлор-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 26 006019
Смесь 9 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.1, и 3,74 мл пиридина в 100 мл ЭСМ охлаждают до 0°С, добавляют по каплям в течение 3 мин раствор 3,45 мл тионилхлорида в 3 мл ЭСМ и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и ЭСМ выпаривают под вакуумом. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания, промывают 4 раза водой и затем холодным изоэфиром и сушат. Получают 8,8 г требуемого продукта.
Б) 5-Хлор-3-[[(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино]-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, изомеры А и Б.
Смесь 7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 7,65 г (8)-(+)-а-фенилглицинола в 100 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2,9 г ОГРЕА и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и собирают изомер А. Фильтрационные жидкости промывают 5%-ным раствором К2СО3, органическую фазу сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (70/30; об./об.). Разделяют два диастереоизомера:
менее полярный изомер А: получают 4,55 г (осаждают и подвергают хроматографии), (/.,7=+193° (с=0,16; хлороформ);
более полярный изомер Б.
В) 3-Амино-5-хлор-3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, правовращающий изомер.
Смесь 4,55 г соединения, полученного на предыдущей стадии (изомер А), и 5,5 г тетраацетата свинца в 75 мл ЭСМ и 35 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в насыщенный раствор ЫаНСО3 и экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученное масло переносят в 100 мл 3 н раствора НС1, добавляют 10 мл МеОН и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические растворители концентрируют под вакуумом, водную фазу промывают дважды эфиром, подщелачивают путем добавления гранул КОН и экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №1С1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,178 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ЭСМ/изоэфир/ТНЕ, точка плавления=202°С.
(/.,7=+83,3° (с=0,16; хлороформ).
Г) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-
2- он, правовращающий изомер.
Раствор 1,178 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ОМЕ охлаждают до 0°С, добавляют 0,188 г 60%-ного гидрида натрия в масле в атмосфере аргона и смесь перемешивают до прекращения выделения газа. Затем добавляют 1,02 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в 5%-ный раствор К2СО3 и экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой, 5%-ным раствором К2СО3 и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (95/5; об./об.). Получают 1,254 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/эфир/изоэфир, точка плавления=172-173°С.
(/.,7=+113° (с=0,18; хлороформ).
Д) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-
3- ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
Раствор 1,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ЭСМ охлаждают в ледяной бане, добавляют 1,8 мл пиридина, затем по каплям добавляют 0,37 мл фенилхлорформиата и смесь оставляют в холодных условиях на ночь. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ, органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат над №ь8О.·, и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесь ОСМ/Е!ОАс (98/2; об./об.). Получают 1,136 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.20. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3З-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
(II): К.!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К4=Н; Х=-МН-; Υ= ; №=
А) 3,5-Дихлор-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 12 г соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.3, и 8,35 мл пиридина в 165 мл ЭСМ охлаждают до 0°С, добавляют по каплям 7,62 мл тионилхлорида и смесь перемешивают в течение 15 мин. Полученную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (90/10; об./об.). Получают 15,22 г требуемого продукта.
Б) 5-Хлор-3-[[( 18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино] -3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол2-он, изомер А и изомер Б.
- 27 006019
Смесь 8,17 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,66 г (8)-(+)-а-фенилглицинола в 265 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 4,66 мл ОГРЕЛ, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревают при 50°С в течение 18 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, осадок экстрагируют ЕГО Ас, органическую фазу промывают 5%-ным раствором К2СО3 и водой и сушат над Иа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (90/10; об./об.), и отделяют менее полярный изомер, изомер А: получают 4,98 г после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=212,7°С.
(/.ι/°=+212.4° (с=0,2; хлороформ).
Хроматографию продолжают, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДс (70/30; об./об.) и отделяют более полярный изомер, изомер Б: получают 3,49 г после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=241,3°С.
ас 20=-6,6° (с=0,2; хлороформ).
В) 3-Амино-5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, правовращающий изомер.
Раствор 3,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии (изомер А), и 75 мл ЭСМ и 37 мл МеОН охлаждают до 0°С, добавляют 4,35 г тетраацетата свинца и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют три капли 5%-ного раствора МаНСО3, смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕГО Ас, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №С1 и сушат над Иа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный продукт переносят в 120 мл концентрированной НС1 и промывают эфиром, водную фазу подщелачивают путем добавления К2СО3, экстрагируют ЕЮАс и оставляют кристаллизоваться. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и сушат. Фильтрационные жидкости концентрируют под вакуумом, остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесь ЭСМ/ЕЮДс (65/35; об./об.), и полученный продукт кристаллизуют из изоэфира. Получают всего 2,03 г требуемого продукта, точка плавления=193°С.
(/.,/=+44° (с=0,18; хлороформ).
Г) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, правовращающий изомер.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Г подготовительного примера 1.19, начиная с 1,86 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,282 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 20 мл ОМЕ и 1,395 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 2,68 г требуемого продукта после кристаллизации из гексана.
ас 20=+79,5° (с=0,2; хлороформ).
Д) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
Смесь 2,68 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 4,5 мл пиридина в 25 мл ЭСМ охлаждают до 0°С, добавляют в течение 30 с 1,06 г фенилхлорформиата и смесь оставляют в холодных условиях в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле в смеси ЭСМ/гексан (80/20; об./об.) и элюируют смесью ЭСМ/ЕЮДс (95/5; об./об.). Получают 2,88 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 1.21. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
-30,-^у-осн, \= осн, .
A) 3-Амино-5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, левовращающий изомер.
Раствор 3,4 г соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.20 (изомер Б) в 65 мл ЭСМ и 32,4 мл МеОН охлаждают до 0°С, добавляют 3,8 г тетраацетата свинца и смесь перемешивают в течение 40 мин. Добавляют три капли 5%-ного раствора ЫаНСО3, смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №101 и сушат над №28О.·, и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный продукт переносят в 120 мл 0,5 н раствора НС1 и промывают эфиром, водную фазу подщелачивают путем добавления К2СО3 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 1,9 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=192°С.
(/.,/=-42° (с=0,2; хлороформ).
Б) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, левовращающий изомер.
Это соединение получали способом, описанным на стадии Г подготовительного примера 1.19, начиная с 1,67 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,253 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 20 мл ОМЕ и 1,249 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 2,453 г требуемого продукта после кристаллизации из гексана.
ас 20= -79,8° (с=0,2; хлороформ).
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
- 28 006019
Смесь 2,103 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,5 мл пиридина в 20 мл БСМ охлаждают до 0°С, добавляют 0,665 мл фенилхлорформиата и смесь оставляют в холодных условиях на 36 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 5%-ный раствор К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №1С1 и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью БСМ/гексан (80/20; об./об.). Получают 1,88 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 1.22. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат.
(II): К!=С1; Я2=Н; В3=ОСН3; В4=5-ОСН3, Χ=-ΝΗ-; Υ=_0ΗΟ; А=
A) 3,5-Дихлор-3-(2,5-диметоксифенил)-1,3-дигидро-1Н-индол-2-он.
Смесь 3 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.17, и 1,2 мл пиридина в 50 мл БСМ охлаждают до температуры ниже 20°С, добавляют 0,8 мл тионилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ. Получают 1,9 требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Б) 3-Амино-5-хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1,25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 7 мл ТНР охлаждают до 0°С, барботируют газообразный аммиак 4 раза по 10 мин в течение 6 ч и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в БСМ и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ и затем смесью БСМ/ЕЮАС (60/40; об./об.). Получают 0,808 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
B) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Г подготовительного примера 1.19, начиная с 0,749 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,113 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 7 мл БМР и 0,612 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 0,9 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси БСМ/изоэфир, точка плавления=191°С.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-фенилкарбамат.
Смесь 0,52 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1 мл пиридина в 5 мл БСМ охлаждают до 0°С, добавляют 0,16 мл фенилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду, БСМ выпаривают под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 5%-ным раствором К2СО3, водой и насыщенным раствором №С1 и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ. Получают 0,46 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 1.23. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат.
(II): К!=С1; Я2=Н; К3=С1; 1Ц=Н; Χ=-ΝΗ-; Υ= 4=/; А=
А) 3-Амино-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он. Это соединение получают способом, описанным в АО 95/18105 в примере 3.
Б) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илфенилкарбамат.
Раствор 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл пиридина охлаждают до 0°С, по каплям добавляют раствор 1,25 г фенилхлорформиата в 2 мл БСМ и смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь снова охлаждают до 0°С, добавляют 0,96 г фенилхлорформиата и смесь оставляют в холодных условиях на 18 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 5%-ный раствор К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью БСМ/ЕЮАс (95/5; об./об.). Получают 2,88 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.24. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат.
(II): К.!=С1; К2=6-СН3; К3=ОСН3; К4=Н, Х=-Ж-; Υ= \=/; А=
А) 3,5-Дихлор-3 -(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 2,0 г соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.6, в 45 мл БСМ охлаждают до 0°С, добавляют 0,77 мл пиридина, затем 1,17 г тионилхлорида и смесь перемешивают в
- 29 006019 течение 2 ч, затем позволяют температуре достичь комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и ЭСМ и после разделения фаз отстаиванием органическую фазу промывают 4 раза водой и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают требуемый продукт и его используют без дополнительной очистки.
Б) 3-Амино-5-хлор-3-(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Газообразный аммиак барботируют в течение 30 мин при комнатной температуре в смесь 3,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл ЭСМ и полученную в результате смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (95/5; об./об.). Получают 2 г требуемого продукта.
В) 3-Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.18, начиная с 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,29 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 15 мл ЭМЕ и 1,54 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 3,2 г требуемого продукта.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил-фенилкарбамат.
Раствор 3,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл пиридина в 30 мл ЭСМ охлаждают до 4°С, по каплям добавляют 1,2 мл фенилхлорформиата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают 5%-ным раствором КН8О4, 5%-ным раствором Ыа2СОз, водой и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. 2,3 г требуемого продукта получают после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир.
Подготовительный пример 1.25. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6трифторметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
-30,-О-осн, (II): К.1=С1; Я2=6-СЕ3; К3=ОСН3; К4=Н, Х=-ЦН-; У^^\=/; А= оснГ .
A) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
а) трет-Бутил-4-хлор-3-трифторметилфенилкарбамат.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б а) подготовительного примера 1.6, начиная с 4-хлор-3-трифторметиланилина и ди-трет-бутилдикарбоната в диоксане. Требуемый продукт получают в виде масла, которое затвердевает, точка плавления=90°С.
б) Раствор 4 г трет-бутил-4-хлор-3-трифторметилфенилкарбамата в 30 мл эфира охлаждают до -70°С в атмосфере аргона, добавляют по каплям 22 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане и смесь перемешивают в течение 1 ч, позволяя температуре достичь -10°С, и перемешивают в течение 2 ч 30 мин при -10°С. Реакционную смесь охлаждают до -70°С, добавляют по каплям раствор 3,05 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.6, в 15 мл ТНЕ и смесь перемешивают в течение 1 ч, позволяя температуре достичь -30°С, и затем в течение 16 ч, позволяя температуре достичь комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ΝΉ4Ο эфир и ТНЕ выпаривают, полученную в результате водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №1С1 и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем смесью ЭСМ/ЕЮДе (90/10; об./об.). Получают 1,48 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси изоэфир/гексан, т.пл. 230-231°С.
Б) 3,5-Дихлор-3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Суспензию 1,3 г соединения, полученного на стадии А, в 8 мл ЭСМ охлаждают до 0°С, добавляют 0,43 мл пиридина, затем добавляют 0,4 мл тионилхлорида и смесь перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь промывают 3 раза водой, органическую фазу сушат над №-ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,2 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
B) 5-Хлор-3-[[(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино]-3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, изомер А и изомер Б.
Смесь 1,29 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,47 г (8)-(+)-а-фенилглицинола в 35 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют 0,6 мл ΌΕ РЕА, растворитель концентрируют наполовину и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДе (85/15; об./об.). Один диастереоизомер отделяют:
менее полярный изомер А: 0,712 г получают после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=205°С.
(/.|/°=+164° (с=0,16; хлороформ).
Хроматографию продолжают, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮДе (70/30; об./об.) и отделяют другой диастереоизомер:
- 30 006019 менее полярный изомер Б: получают 0,45 г, точка плавления=242°С.
(/.1./=-55° (с=0,15; хлороформ).
Г) 3 -Амино-5-хлор-3 -(2-метоксифенил)-6-трифторметил- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, индивидуальный изомер.
Раствор 0,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии (изомер А), в 15 мл БСМ и 7 мл МеОН охлаждают до 0°С, добавляют 0,907 г тетраацетата свинца и смесь перемешивают в течение 40 мин. Добавляют несколько капель 5%-ного раствора NаНСОз и смесь концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в воду и экстрагируют 3 раза ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором Ναί'Ί и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный продукт переносят в 30 мл воды, по каплям добавляют 30 мл 5 н раствора НС1, затем добавляют ТНЕ, пока не закончится растворение, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, водную фазу промывают 150 мл эфира и подщелачивают до рН 12 путем добавления К2СО3 и затем концентрированного раствора №ЮН и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью БСМ/МеОН (92,8; об./об.). Получают 0,19 г требуемого продукта.
Д) 3 - Амино-5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, индивидуальный изомер.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.18, начиная с 0,19 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,023 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 2 мл БМЕ и 0,138 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 0,22 г требуемого продукта.
Е) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат, индивидуальный изомер.
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.18, начиная с 0,215 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,31 мл пиридина, 5 мл БСМ и 0,079 г фенилхлорформиата. Получают 0,208 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.26. 6-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбамат.
(II): К.!=СН3; К2=6-С1; К3=С1; К4=Н, Х=^-; Υ=_ο4Ο; А=
А) N-(3 -Хлор-4-метилфенил)-БЬ-2-хлорманделамид.
Смесь 52,72 г БЬ-2-хлорминдальной кислоты и 40 г 3-хлор-4-метиланилина в 400 мл 1,2-дихлорбензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, удаляя образующуюся воду с использованием аппарата Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь оставляют кристаллизоваться и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Требуемый продукт получают после перекристаллизации из смеси БСМ/изоэфир, точка плавления=164°С.
Б) 6-Хлор-3-(2-хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидроиндол-2-он.
102 мл концентрированной (95%) Н28О4 охлаждают до 5°С и по каплям добавляют 23 мл дымящей серной кислоты (30%-ный олеум). Затем по частям добавляют 25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, при температуре ниже 5°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь вливают в смесь лед/вода, образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают водой до рН 7. Осадок растворяют в ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором Ναί'Ί и сушат над №28О4, растворитель частично выпаривают под вакуумом и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают требуемый продукт, точка плавления=186°С.
В) 3 -Бром-6-хлор-3-(2-хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Раствор 2,6 мл брома в 10 мл БСМ медленно добавляют при комнатной температуре к суспензии 16,36 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл БСМ. Дополнительно добавляют раствор 0,26 мл брома в 5 мл БСМ и реакционную смесь затем концентрируют под вакуумом. Остаток переносят дважды в БСМ и растворитель выпаривают каждый раз под вакуумом. Остаток растворяют в ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором Ναί'Ί и сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают требуемый продукт.
Г) 3 -Амино-6-хлор-3 -(2-хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
мл концентрированного водного раствора аммиака добавляют к раствору 4,25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл ТНЕ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют еще 10 мл концентрированного водного раствора аммиака и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют БСМ, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 3,02 г требуемого продукта после кристаллизации из БСМ, точка плавления=233°С.
Д) 3 -Амино-6-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 31 006019
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.18, начиная с 0,54 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,077 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 5 мл ЭМЕ и 0,435 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 0,592 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ЭСМ/изоэфир.
Е) 6-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-фенилкарбамат.
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.18, начиная с 0,592 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1 мл пиридина, 6 мл ЭСМ и 0,19 мл фенилхлорформиата. Получают 0,690 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 1.27. 2-[[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]окси]уксусная кислота.
(II): К!=С1; К2=Н; К3=-ОСН(СН3)2; К4=Н, Х=-О-СН2-; У=ОН ; А=Н.
А) Метил-2-[[5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]окси]ацетат.
0,29 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к раствору 1,05 г метилгликолята в 20 мл ТНБ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавляют раствор 1,88 г соединения, полученного на стадии А подготовительного соединения 1.20, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и 1 н раствором НС1 и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ЕЮАс. 0,8 г требуемого продукта получают после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=210-213°С.
Б) 2-[[5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]окси]уксусная кислота.
Раствор 0,24 г гранул №ЮН в 5 мл воды добавляют при 20°С к раствору 0,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл МеОН и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в 25 мл воды и подкисляют путем добавления по каплям 1 мл 12 н НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 0,8 г требуемого продукта, точка плавления=225-228°С.
Подготовительный пример 1.28. 2-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-
2- оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]амино]уксусная кислота.
-50,-С Ч-ОСН, (II): К!=С1; К2=Н; К3=-ОСН3; К4=Н; Х=-ИН-СН2-; У=ОН; А= оС .
A) трет-Бутил-2-[[5-хлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]аммоний]ацетат.
Раствор 2,4 г гидрохлорида трет-бутилового эфира глицина в 50 мл хлороформа и 50 мл ТНБ охлаждают на ледяной бане, добавляют 2,3 г триэтиламина, затем 3,5 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.19, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ЭСМ, органическую фазу сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 2,2 г требуемого продукта.
Б) трет-Бутил-2-[[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]амино]ацетат.
0,225 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к смеси 2,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ЭМЕ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 1,2 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ. Получают 2,5 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира.
B) 2-[[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-
3- ил]амино]уксусная кислота.
Смесь 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл ТБА перемешивают в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в гексан и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 2 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.29. 3-[[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]амино]пропионовая кислота.
(II): К1=С1; К2=Н; К3=-ОСН3; К4=Н; Х=-МН-СН2-СН2-; У=ОН; АА .
А) трет-Бутил-3-[[5-хлор-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]амино]пропионат.
2,15 г триэтиламина добавляют к смеси 3 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.19, и 2,1 г гидрохлорида трет-бутилового эфира β-аланина в 50 мл ЭСМ и 50 мл ТНБ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №2БО4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикаге- 32 006019 ле, элюируя смесью ОСМ/ЕЮАс (80/20; об./об.). Получают 3,2 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМизоэфир, точка плавления=170°С.
Б) трет-Бутил-3-[[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]амино]пропионат.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.28, начиная с 2,16 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,225 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 15 мл ЭМЕ и 1,21 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 2,4 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси гептан/ЕЮАс, точка плавления=175°С.
В) 3-[[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]амино]пропионовая кислота.
Смесь 2,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 15 мл ТБА в 5 мл ЭСМ перемешивают в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 2,2 г требуемого продукта, точка плавления >250°С.
Подготовительный пример 1.30. 2-[5-Хлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота, правовращающий изомер.
(II): К.!=С1; К2=Н; К3=-Б; К4=Н; Х=-СН2-; Υ^^ №=Н.
A) Этил-2-[5-хлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 2,6 г соединения, полученного на стадии В подготовительного примера 1.12, 1,84 г этилбромацетата, 1,66 г XI и 2 г К2СО3 в 10 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Минеральные соли отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ЕЮАс. Получают 2,1 г требуемого продукта после осаждения из изоэфира.
Б) 2-[5-Хлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 мл 30%-ного раствора №ЮН в 1 мл воды и 50 мл ЕЮН перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 40 мл воды и подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают водой. Получают 1,9 г требуемого продукта.
B) 2-[5-Хлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота, правовращающий изомер.
Смесь 0,97 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,89 г (+)-цинхонина (ас 20=+225°; с=0,5; ЕЮН) в 31,5 мл МеОН нагревают до 40°С и затем нагревают до температуры дефлегмации. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания в горячем виде и промывают горячим МеОН и затем эфиром с получением 0,485 г соли с (+)-цинхонином. 0,485 г соли, полученной таким образом, переносят в смесь вода/ЕЮАс, подкисляют до рН 0 путем добавления 3 н НС1, перемешивают и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,22 г требуемого продукта в форме правовращающего изомера.
ас 20=+61,3° (с=0,15; хлороформ).
Подготовительный пример 1.31. 2-[5,6-Дихлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илуксусная кислота.
(II): К.!=С1; К2=6-С1; К3=Б; К4 =Н; Х=-СН2-; Υ=ΘΠ; ν=Π.
А) N-(3,4-дихлорфенил)-ЭЬ-2-фторманделамид.
Смесь 7,5 г соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.12, и 7,5 г 3,4-дихлоранилина в 40 мл 1,2-дихлорбензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, удаляя образующуюся воду с помощью аппарата Дина-Старка. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в изоэфир и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 9 г требуемого продукта.
Б) 5,6-Дихлор-3 -(2-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
8,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют при комнатной температуре к смеси 36 мл концентрированной (95%) Н28О4 и 9 мл дымящей серной кислоты (30%-ный олеум) и смесь затем перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь вливают в смесь лед/вода и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают водой. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем изоэфиром. Разделяют два изомера:
менее полярный, из соединения стадии Б получают 3,7 г, точка плавления=204-205°С;
более полярный, из 4,5-дихлор-3-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он получают 1,5 г, точка плавления=244-247°С.
Б) Этил-2-[5,6-дихлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,7 г этилбромацетата, 1,8 г КЗ и 1,4 г К2СО3 в 20 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №-ь8О4 и рас
- 33 006019 творитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя изоэфиром. Получают 2,1 г требуемого продукта после растирания в пентане и затем в изоэфире, точка плавления=152-158°С.
В) 2-[5,6-Дихлор-3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3 мл 30%-ного раствора ΝαΟΗ в 5 мл воды и 40 мл Е1ОН перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду, водную фазу промывают эфиром, подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и экстрагируют Е1ОАс, органическую фазу сушат над Ν;·ι28Ο4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,5 г требуемого продукта после растирания в изоэфире, точка плавления=245°С.
Подготовительный пример 1.32. 2-[5-Хлор-3-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]уксусная кислота.
(II): К1=С1; В2=Н; В3=ОСН3; В4=3-ОСН3; Х=-СН2-; У=ОН; ^=Н.
A) Этил-2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоацетат.
Смесь 27,6 г 1,2-диметоксибензола в 160 мл эфира охлаждают до - 40°С, по каплям добавляют 250 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и смесь затем перемешивают в течение 24 ч, позволяя температуре достичь комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают до -20°С, быстро добавляют 136 мл диэтилоксалата и смесь перемешивают, позволяя температуре достичь комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь вливают в насыщенный раствор ΝΠ·|Ο1. фазы разделяют отстаиванием, водную фазу экстрагируют эфиром, объединенные органические фазы промывают дважды водой и сушат над Иа28О4 и растворители выпаривают под вакуумом. Избыток диэтилоксалата удаляют посредством дистилляции под вакуумом (точка кипения=90°С при 2400 Па). Полученный в результате неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/изоэфир (90/10; об./об.). Получают 25 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Б) 5-Хлор-3-гидрокси-3-(2,3-диметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
а) трет-Бутил-4-хлорфенилкарбамат.
Смесь 12,7 г 4-хлоранилина и 22 г ди-трет-бутилдикарбоната в 60 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в пентан и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и сушат. Получают 22,5 г требуемого продукта.
б) Смесь 11,4 г трет-бутил-4-хлорфенилкарбамата в 100 мл эфира охлаждают до -40°С в атмосфере сухого азота, по каплям добавляют 80 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане и смесь перемешивают при -20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до -40°С, добавляют за 1 ч раствор 14 г соединения, полученного на стадии А, в 50 мл ТНЕ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор ИН4С1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и сушат. Получают 10,2 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
B) 5-Хлор-3 -(2,3-диметоксифенил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 8,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 40 мл ТЕА и 11,5 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют Е1ОАс, образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают Е1ОАс и затем изоэфиром с получением 5,1 г требуемого продукта. Фильтрационные жидкости разделяют путем отстаивания, органическую фазу сушат над Иа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. После кристаллизации из Е1ОАс получают дополнительно 1,4 г требуемого продукта, точка плавления=193°С.
Г) Этил-2-[5-хлор-3-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Смесь 6,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,6 г этилбромацетата, 3,5 г ΚΙ и 6,2 г К2СО3 в 20 мл ΌΜΡ нагревают при 60°С в течение 8 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ЕЮ Ас, органическую фазу промывают водой, сушат над Иа28О4 и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН (99/1; об./об.). Получают 3 г требуемого продукта, точка плавления=155°С.
Д) 2-[5-Хлор-3-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,5 г гранул ИаОН в 40 мл воды и 10 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют 150 мл воды, водную фазу промывают ЕЮ Ас и подкисляют до рН 1 путем добавления концентрированной НС1 и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания, промывают водой и сушат. Получают 2,5 г требуемого продукта, точка плавления=235°С.
Подготовительный пример 1.33. 2-[5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]уксусная кислота.
(II): К1=С1; В2=6-СН3; В3=ОСН2СН3; В4=Н; Х=-СН2-; У=ОН; ^=Н.
А) 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-3-гидрокси-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 34 006019
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.7, начиная с соединения, полученного на стадии А подготовительного примера 1.2, и соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.7. Получают 1,05 г требуемого продукта, точка плавления=253°С.
Б) 5-Хлор-3 -(2-этоксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь 1,05 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 5,5 мл ТЕЛ и 2,2 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ и затем смесью БСМ/МеОН (99,5/0,5; об./об.). Получают 0,5 г требуемого продукта, точка плавления=228°С.
В) Этил-2-[5-хлор-3-(2-этоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]ацетат.
Это соединение получают способом, описанным на стадии В подготовительного примера 1.1, начиная с 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,29 г этилбромацетата, 0,29 г XI и 0,46 г К2СО3 в 5 мл ацетона. Получают 0,25 г требуемого продукта.
Г) 2-[5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Д подготовительного примера 1.2, начиная с 0,25 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,3 мл 30%-ного раствора №ОН в 2,8 мл воды и 7 мл ТНЕ. Получают 0,2 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 1.34. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-фенилкарбонат.
(II): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН2СН3; 1^=11; Х=-О-; Υ=
A) 5-Хлор-3 -(2-этоксифенил)-3-[(триметилсилил)окси] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии А подготовительного примера 1.8, начиная с 2 г соединения со стадии Б подготовительного примера 1.2, 0,1 г хлорида цинка, 6,6 мл НМБ8 и 30 мл ацетонитрила. Получают 1,5 г требуемого продукта после растирания в гептане.
Б) 5-Хлор- 1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3 -(2-этоксифенил)-3 - [(триметилсилил)окси]-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Б подготовительного примера 1.8, начиная с 1,45 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 20 мл ТНЕ, 0,05 г 60%-ного гидрида натрия в масле и 1 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 1,6 г требуемого продукта после растирания в изоэфире.
B) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-этоксифенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-индол2-он.
Смесь 1,55 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3 мл 12 н НС1 в 100 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ. Получают 1,4 г требуемого продукта после растирания в изоэфире.
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-илфенилкарбонат.
Смесь 1,35 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл пиридина охлаждают до 10°С, добавляют 2 г фенилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 20 ч, позволяя температуре достичь комнатной температуры. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 1 н раствор НС1 и экстрагируют изоэфиром и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 1,8 г требуемого продукта, точка плавления=210211°С (с разложением).
Получение соединений формулы (III)
Подготовительный пример 2.1. 1-(2-Пиразинил)пиперазин.
(III): п=1;
Смесь 3 г пиперазина, 1,04 мл 2-хлорпиразина и 1,85 г К2СО3 в 100 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и подщелачивают до рН 10 путем добавления 10%-ного №1ОН и экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. 1,8 г требуемого продукта получают после кристаллизации из гексана.
Подготовительный пример 2.2. 1-(3-Пиридил)пиперазин.
(III): и=1;
Это соединение получают способом, описанным в Те!гайебгоп ЬеИегк, 1998, 39, 617-620. Подготовительный пример 2.3. 1-(2-Пиридил)гомопиперазин.
(III): п=2;
- 35 006019
Смесь 2-бромпиридина и 12 г гомопиперазина нагревают при 100°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и полученную в результате смесь экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝαΟΊ и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 1,28 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 2.4. 1-(4-Пиридил)гомопиперазин.
Смесь 2 г 4-бромпиридина и 10 г гомопиперазина нагревают при 100°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 100 мл воды и полученную в результате смесь подщелачивают до рН 10 путем добавления 10%-ного раствора №ЮН и экстрагируют 3 раза 100 мл хлороформа, органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 0,9 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 2.5. Тригидрохлорид 1-(3-пиридазинил)пиперазина.
(III), ЗНС1: и=1; \=/.
A) трет-Бутил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 13,52 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 10,81 г 3,6-дихлорпиридазина и 20 мл триэтиламина в 100 мл н-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ОСМ/ЕЮАс (90/10; об./об.). Получают 14 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
Б) трет-Бутил-4-(3 -пиридазинил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
Смесь 10,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2,5 г 10%-ного палладия на угле в 30 мл ОМЕ и 250 мл ЕЮН гидрируют в течение ночи при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН от (97/3; об./об.) до (90/10; об./об.). Получают 9,1 г требуемого продукта и его используют без дополнительной очистки.
B) Тригидрохлорид 1-(3-пиридазинил)пиперазина.
Смесь 3,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 50 мл 2 н раствора НС1 в эфире и 20 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 3 г требуемого продукта.
Подготовительный пример 2.6. Дигидрохлорид 1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазина.
(III), 2НС1:и=1;к,= нД
А) трет-Бутил-4-( 1,3-тиазол-2-ил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
Смесь 5 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 4,4 г 2-бром-1,3-тиазола и 7,4 г К2СО3 в 50 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток. К реакционной смеси добавляют воду, ЕЮН вы паривают под вакуумом, полученную в результате водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и насыщенным раствором №1С1 и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (98/2; об./об.). Получают 5 г требуемого продукта после осаждения из смеси холодный ЭСМ/гексан и фильтрации путем отсасывания, точка плавления=114-116°С.
Б) Дигидрохлорид 1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазина.
Смесь 2,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл 2 н раствора НС1 в эфире, к которому предварительно добавлено минимальное количество ОСМ и затем МеОН, пока реакционная смесь не растворилась, перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом с получением 2,35 г требуемого продукта.
Пример 1. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)1-пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
(I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-СН2-; η=1; К;
ОСН3; К ОСН 3.
2-он.
А) 5-Хлор-3-(2-метоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол1,7 г ВОР, 2,5 мл ЭРЕА и затем 0,6 г 1-(4-пиридил)пиперазина добавляют при 20°С к смеси 1,1 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.1, в 20 мл ОСМ и смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем добавляют 30 мл 2 н №ЮН и смесь перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворители выпаривают под вакуумом. Остаток растирают в изоэфире и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ОСМ и затем ацетоном. Получают 1,4 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=111°С.
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
- 36 006019
0,08 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют при 20°С к смеси 0,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл ТНЕ и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 0,44 г
2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ЕЮАс и ацетоном. Получают 0,7 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=136-141°С (с разложением).
Пример 2. 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-
1- пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН2СН3; Б^Н; Х=-СН2-; η=1; Κ5=4=/Ν; Я6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
А) 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-
2- он.
Смесь 1,1 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.2, 1,52 г ВОР, 2 мл ΌΓΡΕΑ и 0,6 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 20 мл ЭСМ перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают путем отсасывания и сушат с получением 0,81 г требуемого продукта. Фильтрационные жидкости экстрагируют концентрированным раствором НС1, фазы разделяют отстаиванием, к кислотной фазе добавляют лед, кислотную фазу подщелачивают путем добавления 10 н №ЮН и экстрагируют ЕГО Ас, органическую фазу промывают водой и сушат над Ν;·ι28Ο.·ι и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают еще 0,09 г требуемого продукта, точка плавления=185°С.
Б) 5-Хлор-3-(2-этоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
0,085 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к смеси 0,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл смеси ТНЕ/ЭМЕ (90/10; об./об.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 0,45 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (96/4; об./об.). Получают 0,42 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=225°С.
Пример 3. 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, левовращающий изомер.
(I): КЩС1; К2=Н; К3=ОСН(ОСН3)2; К^Н; Х=-СН2-; η=1; Κ5=4=/Ν; Яб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
А) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он, правовращающий изомер.
Смесь 0,43 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.3, 0,6 г ВОР, 0,75 г ΌΓΡΕΑ и 0,2 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 15 мл ЭСМ перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем добавляют 25 мл 2 н №ЮН и смесь перемешивают при 20°С в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагируют ЕГО Ас, органическую фазу промывают водой и сушат над Νη28Ο4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ацетоном. Получают 0,33 г требуемого продукта.
(/.,/=+37° (с=0,25; хлороформ).
Б) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, левовращающий изомер.
0,025 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют к смеси 0,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ТНЕ и смесь перемешивают при 20°С в течение 15 мин. Затем добавляют 0,19 г
2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ЕГО Ас, органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем ацетоном. Получают 0,1 г требуемого продукта.
/2=-21,3° (с =0,1; ОСМ).
Ή ЯМР: ОМ8О-б6: δ (м. д.): 0,6: б: 3Н; 1,2: б: 3Н; 3,0-4,0: ш+2§: 16Н; 4,6: шГ: 1Н; 6,4-7,2: шГ: 9Н; 7,4: Ьб: 1Н; 7,7: бб: 2Н; 8,1: б: 2Н.
Пример 4. 3-(2-Хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-3-[2-оксо-2-[4-(2-пиридил)-
1- пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
//Ах (I): КщСНз; К2=Н; К3=С1; К4=Н; Х=-СН2-; и=1; К5= \=/; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
А) 3-(2-Хлорфенил)-5-метил-3-[2-оксо-2-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-
2- он.
- 37 006019
Смесь 0,26 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.4, и 0,2 мл тионилхлорида в 10 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом хлорангидрид растворяют в 10 мл ОСМ, этот раствор добавляют к смеси 0,3 г 1-(2-пиридил)пиперазина в 20 мл ОСМ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (98/2; об./об.). Получают 0,32 г требуемого продукта.
Б) 3-(2-Хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-3-[2-оксо-2-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
0,0335 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют при комнатной температуре к смеси 0,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ТНЕ и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 0,2 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и полученную в результате смесь экстрагируют ЕЮАс. органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (98/2; об./об.). Получают 0,32 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=239°С.
Пример 5. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил-4-(2-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Ν— (I): К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН3; Я4=Н; Х=-О-; и=1; Я5=^=/; Я6=2-ОСН3; Я7=ОСН3.
Смесь 0,5 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.8, и 0,3 г 1-(2-пиридил)пиперазина в 10 мл ОСМ перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ОСМ и затем ЕЮАс. Получают 0,2 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=210-215°С.
Пример 6. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат.
(I): К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН3; Я4=Н; Х=-О-; и=1; Κ5=Ό; Я6=2-ОСН3; Я7=ОСН3.
Смесь 0,32 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.8, и 0,32 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 15 мл ОСМ перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс органическую фазу промывают 2 н раствором ЫаОН и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ОСМ, затем ЕЮАс и, наконец, ацетоном. Получают 0,25 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=194-198°С.
Пример 7. 5 -Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
(I): К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН(СН3)2; БЦ=Н; Х=-О-; η=1; Κ5=Ό; Я6=2-ОСН3; Я7=ОСН3.
Смесь 0,66 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.9, и 0,45 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 20 мл ОСМ перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Получают 0,41 г требуемого продукта после кристаллизации из ЕЮАс, точка плавления=253°С.
Пример 8. 1,5-Фумарат 5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-
2.3- дигидро-1Н-индол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата.
(I): 1,5 С2Н2О4: К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН(СН3)2; К^Н; Х=-О-; η=1; (+=%> Кб=2-ОСН3; Я7=ОСН3.
Смесь 0,3 г соединения, полученного в примере 7, и 0,056 г фумаровой кислоты в 15 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания, пока он горячий, промывают эфиром и сушат. Получают 0,24 г требуемого продукта, точка плавления=235°С.
Пример 9. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат, левовращающий изомер.
(I): К1=С1; Я2=Н; Я3=ОСН(СН3)2; ^Н; Х=-О-; η=1; Κ5=Ό; Я6=2-ОСН3; Я7=ОСН3.
А) Фенил-5-хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-3-[[[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]карбонил]-окси]1-индолинкарбоксилат.
Смесь 6 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.10, и 1,8 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 60 мл ОСМ перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель частично концентрируют под вакуумом и полученный в результате раствор подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/МеОН (95/5; об./об.). Получают 4,0 г требуемого продукта.
Б) 5-Хлор-1-[[[(18)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино]карбонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-
2.3- дигидро-1Н-индол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, менее полярный и более полярный изомер.
- 38 006019
Смесь 3,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2,16 г Ь-лейцинола в 50 мл хлороформа перемешивают в течение 48 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в ЭСМ и полученную таким образом суспензию подвергают хроматографии на оксиде алюминия, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (99/1; об./об.). Продукт повторно подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (98,5/1,5; об./об.). Диастереоизомеры разделяют:
менее полярный изомер: получают 0,53 г, ас 25=-19,3° (с=0,34; хлороформ);
более полярный изомер, который кристаллизуют из смеси ОСМ/изоэфир с получением 0,548 г, точка плавления=199-202°С, ас 25=-8,8° (с=0,11; хлороформ).
В) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, левовращающий изомер.
Смесь 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии (более полярный изомер) и 0,042 г метилата натрия в 5 мл МеОН и 5 мл ТНЕ перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и растворители концентрируют под вакуумом, полученную в результате водную фазу экстрагируют 4 раза ЭСМ, экстракты сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (92/8; об./об.). Получают 0,225 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=195-205°С.
ас 25=-18,8° (с=0,266; хлороформ).
Г) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, левовращающий изомер.
0,02 г 60%-ного гидрида натрия в масле добавляют в атмосфере аргона к смеси 0,213 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 3 мл ОМЕ, и после прекращения выделения газа добавляют 0,119 г
2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в 5%-ный раствор К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН от (95/5; об./об.) до (93/7; об./об.). Получают 0,161 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/гексан/изоэфир, точка плавления=160-164°С.
ас 20=-71,8° (с=0,18; хлороформ).
Пример 10. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, правовращающий изомер.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К^Н; Х=-О-; и=1; РЕ=~СЭ/ Я6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
А) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, правовращающий изомер.
Это соединение получают способом, описанным на стадии В примера 9, начиная с 0,529 г соединения, полученного на стадии Б примера 9 (менее полярный изомер), и 0,043 г метилата натрия в 5 мл МеОН и 5 мл ТНЕ. Получают 0,198 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=196-198°С.
(/.,+=+20,7° (с=0,32; хлороформ).
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилат, правовращающий изомер.
Это соединение получают способом, описанным на стадии Г примера 9, начиная с 0,328 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,03 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 4 мл ОМЕ и 0,18 г 2,4диметоксибензолсульфонилхлорида, точка плавления=161-167°С.
(/.,+=+72,5° (с=0,14; хлороформ).
Пример 11. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил-4-(2-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=5-ОСН3; Х=-О-; и=1; К5= %=/; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,4 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.17, и 0,4 г 1-(2-пиридил)пиперазина в 5 мл ЭСМ перемешивают при 20°С в течение 72 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30 мл воды и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Получают 0,4 г требуемого продукта после кристаллизации из МеОН, точка плавления=254°С.
Пример 12. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=5-ОСН3; Х=-О-; η=1; Κ5=\=/Ν; 1^=2-0(¾ К7=ОСН3.
Смесь 0,4 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.17, и 0,4 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 5 мл ЭСМ перемешивают при 20°С в течение 72 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 20 мл воды и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания. Осадок пе
- 39 006019 реносят в ацетон и растворитель концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ, затем Е!ОАс и, наконец, ацетоном. Получают 0,4 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=247-249°С.
Пример 13. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,25 Н2О.
(I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-НН-; п=1; К5= ; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,5 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.18, и 0,268 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 5 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ и затем градиентом смеси ЭСМ/ЕЮДс с понижением до (85/15; об./об.). Получают 0,281 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир/гексан.
Пример 14. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, 0,75 Н2О, левовращающий изомер.
/ГА, (I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Χ=-ΝΗ-; и=1; К5=Л=7; Я6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 1,136 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.19, и 0,608 г 1-(4-пиридил) пиперазина в 10 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН от (95/5; об./об.) до (92/8; об./об.). Полученный продукт кристаллизуют из смеси ОСМ/гексан/изоэфир и затем полученный продукт растворяют в минимальном количестве МеОН и осаждают посредством добавления изоэфира. Получают 0,65 г требуемого продукта.
(/.,7=-43° (с=0,16; хлороформ).
Пример 15. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(2-пиридил)гомопиперазин-1-карбоксамид.
ν-χ (I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Χ=-ΝΗ-; и=2; К5=А=/; Я6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,4 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.18, и 1,3 г соединения, полученного в подготовительном примере 2.3, в 20 мл ЭСМ перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (94/6; об./об.). Получают 0,22 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=152°С.
Пример 16. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(4-пиридил)гомопиперазин-1-карбоксамид, 0,8 Н2О.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Χ=-ΝΗ-; и=2; К3=_<С/7 К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,5 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.18, и 0,375 г соединения, полученного в подготовительном примере 2,4, в 20 мл ЭСМ кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают 5%-ным раствором Ыа2СО3, водой и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (94/6; об./об.). 0,386 г требуемого продукта получают после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=168°С.
Пример 17. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(3 -пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, правовращающий изомер.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К|=Н; Χ=-ΝΗ-; и=1; К5= К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,639 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.20, и 0,325 г соединения, полученного в подготовительном примере 2.2, в 10 мл хлороформа и 5 мл ТНЕ кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (96/4; об./об.). Получают 0,215 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=148°С.
(/.,7=+25/)° (с=0,15; хлороформ).
'Н ЯМР: ЭМ8О-б6: δ (м. д.): 1,0: б: 3Н; 1,2: б: 3Н; 3,0: т!: 4Н; 3,4: т!: 4Н; 3,5: к: 3Н; 3,9: к: 3Н; 4,7: т!: 1Н; 6,6: т!: 2Н; 6,9: !: 1Н; 7,1: б: 1Н; 7,2-7,4: т: 6Н; 7,6: к: 1Н; 7,8: бб: 1Н; 7,9: б: 1Н; 8,0: б: 1Н; 8,3: Ьк: 1Н.
Пример 18. Ы-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил]-4-(3 -пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, левовращающий изомер.
ζ—N (I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К|=Н; Χ=-ΝΗ-; и=1; К5=О; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
- 40 006019
Это соединение получают способом, описанным в примере 17, начиная с 0,5 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.21, и 0,26 г соединения, полученного в подготовительном примере 2.2, в 10 мл хлороформа и 5 мл ТНЕ.
(/.,7=-33° (с=0,15; хлороформ).
Пример 19. №[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, правовращающий изомер.
-ΖΛ (I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; Е4=Н: Χ=-ΝΗ-; п=1; К5= 7=/ ; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,5 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.21, и 0,26 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 5 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН от (95/5; об./об.) до (92/8; об./об.). Полученный продукт кристаллизуют путем холодного выпаривания смеси ЭСМ/гексан/изоэфир. Получают 0,46 г требуемого продукта.
ас 20=+7,9° (с=0,175; хлороформ).
Пример 20. №[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, левовращающий изомер.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; КдШ; Χ=-ΝΗ-; п=1; К5= \=/ ; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Смесь 0,9 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.20, и 0,463 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 10 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН (95/5; об./об.). Требуемый продукт кристаллизуют путем холодного выпаривания смеси ОСМ/гексан/изоэфир. Получают 0,789 г требуемого продукта.
ас 20=-10,3° (с=0,17; хлороформ).
Ή ЯМР: ОМБО-б6: δ (м. д.): 1,0: б: 6Н; 3,2-3,7: т+я: 11Н; 3,8: 8: 3Н; 4,6: т!: 1Н; 6,6: я+т!: 2Н; 6,8: ΐ: 1Н; 6,9: б: 1Н; 7,2: б: 2Н; 7,3: т!: 4Н; 7,6: я: 1Н; 7,7: б: 1Н; 7,8: б: 1Н; 8,2: б: 2Н.
Пример 21. №[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2,5-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(2-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=5-ОСН3; Χ=-ΝΗ-; п=1; К5= \=/; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Это соединение получают способом, описанным в примере 13, начиная с 0,46 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.22, и 0,21 мл 1-(2-пиридил)пиперазина в 5 мл хлороформа. Получают 0,382 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир/гексан.
Ή ЯМР: ОМБО-б6: δ (м. д.): 3,4-3,8: т+3я: 17Н; 4,0: я: 3Н; 6,8: т!: 2Н; 7,0: т!: 4Н; 7,4: т!: 3Н; 7,8: б: 1Н; 7,9: б: 1Н; 8,2: т!: 2Н.
Пример 22. №[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-трифторметил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] -4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид, индивидуальный энантиомер.
-ΖΛ (I): К.!=С1; К2=6-СЕ3; К3=ОСН3; ^Н; Χ=-ΝΗ-; п=1; К5= \=/ ; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Это соединение получают способом, описанным в примере 15, начиная с 0,203 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.25, и 0,098 г 1-(4-пиридил)пиперазина в 3 мл хлороформа и 3 мл ТНЕ. Получают 0,098 г требуемого продукта после кристаллизации из смеси ОСМ/изоэфир, точка плавления=174°С.
Пример 23. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4пиридил)-1-пиперазинил]этокси]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
(I): К!=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; Х=-О-СН2-; η=1; К5= \=/Ν; К6=2-ОСН3; К7=ОСН3.
А) 5-Хлор-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этокси]-1,3-дигидро2Н-индол-2-он.
1,2 г ВОР, 2 мл ЭФЕД и затем 0,48 г 1-(4-пиридил)пиперазина добавляют при 20°С к смеси 1 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.27, в 20 мл ЭСМ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 20 мл 2 н №ОН, смесь экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №ьБО4 и растворители выпаривают под вакуумом: Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЭСМ, затем ЕЮАс и ацетоном. Получают 0,55 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=115-120°С.
Б) 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)1-пиперазинил] этокси] - 1,3-дигидро -2Н-индол-2-он.
Это соединение получают способом, описанным в на стадии Б примера 1, начиная с 0,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,04 г 60%-ного гидрида натрия в масле, 10 мл ТНЕ и 0,3 г 2,4диметоксибензолсульфонилхлорида. Получают 0,55 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=201-203°С.
- 41 006019
Пример 24. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[[2-оксо-2-[4-(2-пиридил)-1 -пиперазинил]этил]амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
(I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-КН-СН2-; п=1; К5 =ЧО; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
0,329 г РуВОР добавляют к раствору 0,33 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.28, 0,11 г 1-(2-пиридил)пиперазина и 0,121 г триэтиламина в 5 мл ИСМ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Ка28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/ЕЮАс (90/10; об./об.). Получают 0,29 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=155°С.
Пример 25. 5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[[3-оксо-3-[4-(2-пиридил)1-пиперазинил]пропил]амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
(I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН3; К4=Н; Х=-КН-СН2-СН2-; п=1; К5= ; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
0,37 г РуВОР добавляют к раствору 0,4 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.29, 0,127 г 1-(2-пиридил)пиперазина и 0,143 г триэтиламина в 10 мл ИСМ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ИСМ, органическую фазу промывают водой и сушат над Ка28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/ЕЮАс (90/10, об/об.). Получают 0,36 г требуемого продукта после кристаллизации из изоэфира, точка плавления=214°С.
1Н ЯМР: ОМ8О-б6: δ (м. д.): 2,0-2,5: 2ш1: 4Н; 3,1-3,6: т+з: 11Н; 3,7: 8: 3Н; 3,9: з: 3Н; 6,6-7,0: т: 6Н; 7,1: ΐ: 1Н; 7,3: ΐ: 1Н; 7,5: άά: 1Н; 7,6: т1: 1Н; 7,7-8,0: т1: 4Н; 8,2: άά: 1Н.
Пример 26. К-[5-Хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(3-пиридазинил)пиперазин-1-карбоксамид, индивидуальный энантиомер.
-О (I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К4=Н; Х=-ХН-; п=1; К5= ν-ν ; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Раствор 0,07 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.20, добавляют к раствору 0,054 г 1-(3-пиридазинил)пиперазина в 2 мл хлороформа и смесь затем нагревают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии непосредственно на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН (95/5; об./об.). Получают требуемый продукт. Чистота согласно НРЕС: 100%.
Пример 27. Ν-| 5-Хлор- 1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил]-4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-карбоксамид, индивидуальный энантиомер.
/ГА (I): К1=С1; К2=Н; К3=ОСН(СН3)2; К4=Н; Χ=-ΝΗ-; п=1; К5= \=/; Кб=2-ОСН3; К7=ОСН3.
Это соединение получали способом, описанным в примере 26, начиная с 0,054 г 1-(2-пиримидинил) пиперазина в 2 мл хлороформа и 0,07 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.20. Получают требуемый продукт. Чистота согласно НРЕС: 99%.
Используя способы, описанные в указанных выше примерах, начиная с соединений формулы (II), где ^=Н, и соединений формулы (V), получают соединения формулы (IV), представленные в табл. 1, приведенной ниже.
Таблица 1
- 42 006019
т. плав. °С растворитель для кристаллизации
182-189 изоэфир изоэфир
(а) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.1 и соединения из подготовительного примера 2.1.
(б) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.5 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(в) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.5 и соединения из подготовительного примера 2.2.
(г) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 3, начиная с соединения из подготовительного примера 1.6 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(д) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 3, начиная с соединения из подготовительного примера 1.6 и соединения из подготовительного примера 2.2.
- 43 006019 (е) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 3, начиная с соединения из подготовительного примера 1.7 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(ж) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения, полученного на стадии Б подготовительного примера 1.30, и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(з) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.31 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(и) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.32 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(к) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединений из подготовительных примеров 1.2 и 2.2.
(л) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.33 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(м) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и соединения из подготовительного примера 2.2.
(н) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и соединения из подготовительного примера 2.4.
(о) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и 1-(2-пиримидинил)пиперазина.
(п) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и 1-(3-пиридазинил)пиперазина.
(р) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и 1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазина.
(с) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединений из подготовительных примеров 1.7 и 2.2.
(т) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения из подготовительного примера 1.30 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(у) Соединение, полученное способом, описанным на стадии А примера 1, начиная с соединения со стадии Д подготовительного примера 1.3 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
Используя способы, описанные в приведенных выше примерах, начиная с соединений формулы (II), где
и соединений формулы (III) или начиная с соединений формулы (IV) и 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида, получают соединения по изобретению, представленные в табл. 2, приведенной ниже.
Таблица 2
- 44 006019
т. плав. °С растворитель для
кристаллизации
225 изоэфир
ОСН СН3 2 изоэфир
210-215
ОСН(СНз)2 ацетонитрил
160-164
ОСМ/гексан/ изоэфир изоэфир изоэфир
ОСМ/гексан/ изоэфир
-198 (хлороформ) -141 (разл.) изоэфир изоэфир изоэфир
ОСН(СН3)2
ОСН(СН3)2
Н . ОСН(СНз)2 фумарат;
ОСМ/гексан/
- 45 006019
14 С1 н ОСНз н -ΝΗ- 1 -О МеОН/изоэфир -43°(с=0,16)
15 С1 н ОСНз н -ΝΗ- 2 152 ОСМ/изоэфир
16 С1 н ОСН3 н -ΝΗ- 2 168 ОСМ/изоэфир
17 С1 н ОСН(СН3)2 н -ΝΗ- 1 £5 148 ОСМ/изоэфир +25,6°(с=0,15)
18 С1 н ОСН(СН3)2 н -ΝΗ- 1 ОСМ/ изоэфир -33°(с=0,15)
19 С1 н ОСН(СН3)2 н -ΝΗ- 1 О ОСМ/гексан/ изоэфир +7,9°(с=0,175)
20 С! н ОСН(СН3)2 н -ΝΗ- 1 О ОСМ/гексан/ изоэфир -10,3°(θ=0,17)
21 С! н ОСНз 5-ОСНз -ΝΗ- 1 ОСМ/гексан/ изоэфир
22 С1 6-СРз ОСНз н -ΝΗ- 1 £> 174 ОСМ/изоэфир
23 С1 н ОСН(СНз)2 н -0- СН2- 1 201-203 изоэфир
24 С| н ОСНз н -ΝΗ- сн2. 1 Ν—л -о 155 изоэфир
25 С! н ОСНз н -ΝΗ- СН2. СН2. 1 214 изоэфир
26 С! н ОСН(СНз)2 н -ΝΗ- 1 Ν=Ν
27 С! н ОСН(СНз)2 н -ΝΗ- 1 Ν—л -О ΝΙ=/
28 (а) С1 н ОСНз н -СН2. 1 Ν=^ 209-212 изоэфир
29 (б) С1 6-С1 ОСНз' н -СН2. 1 О 247-248 изоэфир
30 (в) С1 6-С1 ОСНз н -СН2. 1 η 219-222 изоэфир
31 (г) С1 6- СНз ОСНз н -СН2. 1 232-234 изоэфир
32 (д) С1 6- СНз ОСНз н -сн2. 1 Ό 215-217 изоэфир
33 (е) С1 6- СН3 I ОСН(СН3)2 н -СН2. 1 Ο 261-262 изоэфир
34 (ж) С1 н С! н -О- 1 Ό 225-227 изоэфир
- 46 006019
- 47 006019
57 (аг) С1 н ОСН(СН3)2 Н -сн2. 1 51 N----1 235 изоэфир
58 (ад) С1 6- СНз ОСН(СНз)2 Н -СН2. 1 ζ— N 222 изоэфир/ЕЮАс
59 (ае) С1 Н ОСН2СНз Н -О- 1 255-260 изоэфир
60 (аж) С1 н ОСН2СН3 Н -О- 1 о 255-260 ЕЮАс
61 (аз) С! н Г Н -СН2. 1 -79°(с=0,13)
62 (аи) С! н ОСН(СН3)2 н -СН2. 1 223 (разл.) изоэфир
63 (ак) С! н ОСН(СНз)2 н -СН2. 1 Ό 184; НС! пропан-2-ол -13,5°(с=0,14; МеОН)
64 (ал) С1 н ОСН(СНз)2 н -СН2. 1 о 202; фумарат ацетонитрил -11,7°(с=0,12; МеОН)
65 (ам) С! Н : ОСН(СН3)2 ί н -СН2. 1 о 248; Н3РО4ЕЮН -7,7°(с=0,13; МеОН)
(а) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения ЕУ.1.
(б) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения [У.2.
(в) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, соответствует соединению ЕУ.3.
(г) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения ЕУА (д) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения ^.5.
(е) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения ЕУ.6.
(ж) Соединение, полученное способом, описанным в примере 5, начиная с соединения из подготовительного примера 1.11 и 1-(2-пиридил)пиперазина.
(з) Соединение, полученное способом, описанным в примере 5, начиная с соединения из подготовительного примера 1.11 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(и) Соединение, полученное способом, описанным в примере 6, начиная с соединения из подготовительного примера 1.12 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(к) Соединение, полученное способом, описанным в примере 6, начиная с соединения из подготовительного примера 1.13 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(л) Соединение, полученное способом, описанным в примере 7, начиная с соединения из подготовительного примера 1.14 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(м) Соединение, полученное способом, описанным в примере 5, начиная с соединения из подготовительного примера 1.15 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(н) Соединение, полученное способом, описанным в примере 5, начиная с соединения из подготовительного примера 1.16 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(о) Соединение, полученное способом, описанным в примере 13, начиная с соединения из подготовительного примера 1.18 и 1-(2-пиридил)пиперазина.
(п) Соединение, полученное способом, описанным в примере 13, начиная с соединения из подготовительного примера 1.23 и 1-(2-пиридил)пиперазина.
(р) Соединение, полученное способом, описанным в примере 13, начиная с соединения из подготовительного примера 1.23 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(с) Соединение, полученное способом, описанным в примере 13, начиная с соединения из подготовительного примера 1.23 и 1-(2-пиримидинил)пиперазина.
(т) Соединение, полученное способом, описанным в примере 15, начиная с соединения из подготовительного примера 1.24 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(у) Соединение, полученное способом, описанным в примере 13, начиная с соединения из подготовительного примера 1.26 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
(ф) Соединение, полученное способом, описанным в примере 25, начиная с соединения из подготовительного примера 1.29 и 1-(4-пиридил)пиперазина.
- 48 006019 (х) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV.?. (ц) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения Ш8. (ч) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения ГУ.9. (ш) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 10. (щ) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 11. (ы) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 12.
(аа) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 13.
(аб) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения Ш14.
(ав) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 15.
(аг) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 16.
(ад) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения №17.
(ае) Смесь 0,3 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.34, 0,3 г соединения из подготовительного примера 2.2 и 2 г БРЕА в 15 мл БМР перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над №28О4 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя БСМ и затем ацетоном. Получают 0,27 г требуемого продукта после растирания в изоэфире.
(аж) Смесь 0,4 г соединения, полученного в подготовительном примере 1.34, и 0,6 г 1-(4-пиридил) пиперазина в 0,6 мл ТНР перемешивают при комнатной температуре в течение 5 суток. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 20 мл воды и 20 мл ЕЮАс и перемешивают и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания и промывают изоэфиром. Получают 0,4 г требуемого продукта.
(аз) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения IV. 18.
(аи) Соединение, полученное способом, описанным на стадии Б примера 1, начиная с соединения №19.
(ак) 2 н раствор НС1 в эфире добавляют к раствору 0,2 г соединения из примера 3 в 20 мл ЕбОН и полученную в результате смесь концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в 2-пропанол и образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания, промывают эфиром и сушат. Получают 0,12 г гидрохлорида.
(ал) Смесь 0,3 г соединения из примера 3 и 0,059 г фумаровой кислоты в 20 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания с получением 0,24 г фумарата.
(ам) Смесь 0,3 г соединения из примера 3 и 0,051 г 85%-ной Н3РО4 в 20 мл ЕбОН нагревают при 60°С в течение 10 мин. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают путем отсасывания с получением 0,3 г требуемого продукта.
Пример 46.
Ή ЯМР: БМ8О-б6: δ (м. д.): 2,3: 8: 3Н; 3,2-3,8: т+з: 1Н; 3,9: 8: 3Н; 6,7: шб: 2Н; 6,9: б: 2Н; 7,2-7,4: ш: 5Н; 7,8: 8: 1Н; 7,9: б: 1Н; 8,0: 8: 1Н; 8,2: б: 2Н.
Соединения по изобретению подвергали биохимическим исследованиям. Сродство соединений формулы (I) по изобретению к аргинин-вазопрессиновым У1Ь рецепторам определяли ίη У1бго, используя метод, описанный Υ. Бе Кеузег еб а1., РЕВ8 Ьеббегз, 1994, 356. 215-220. Этот метод состоит в изучении ίη У1бго вытеснения меченного тритием аргинин-вазопрессина ([3Н]-АУР) на У1Ь рецепторах, присутствующих на аденогипофизной мембране клеточных препаратов, несущих У1Ь рецепторы крысы или человека. 50%-ные ингибирующие концентрации (Юзе,) соединений по данному изобретению для присоединения меченного тритием аргинин-вазопрессина являются низкими и изменяются от 10-6 до 10-9 М.
Сродство соединений формулы (I) по изобретению к аргинин-вазопрессиновым У1а рецепторам определяли ίη У1бго, используя метод, описанный М. ТЫЬопшег еб а1., ί. Вю1. СНет., 1994, 269. 3304-3310. Этот метод состоит в изучении ίη У1бго вытеснения меченного тритием аргинин-вазопрессина ([3Н]-АУР) на У1а рецепторах, присутствующих на мембране или клеточных препаратах, несущих У1а рецепторы крысы или человека. Соединения формулы (I) обладают сродством к аргинин-вазопрессиновым У1а рецепторам со значениями №50, которые изменяются от 10-6 до 10-9 М.
Также изучали сродство соединений формулы (I) по изобретению к вазопрессиновым V2 рецепторам (метод, описанный М. В1тЬаитег еб а1., №11иге (Ьоп6.), 1992, 357, 333-335). Исследованные соединения проявляют незначительное сродство к V2 рецепторам со значениями №50, которые, в основном, составляют более 10-6 М, или не проявляют такого сродства.
Сродство соединений по изобретению к окситоциновым рецепторам определяли в испытании ίη У1бго связывания, используя метод, описанный 1. Е1анб8 еб а1. в Еиг. б. РНагтасоЕ 1987, 147, 197-207. Этот метод состоит в изучении ίη У1бго вытеснения аналога окситоцина с радиоактивным йодом на окситоциновых рецепторах в препарате клеточных мембран, трансфицированных окситоциновым рецептором матки человека. Значения IС50 (концентрация, которая ингибирует 50% связывания аналога окситоцина с радиоактивным йодом с его рецепторами) являются низкими и изменяются от 10-6 до 10-9 М в данном испытании.
Соединения по настоящему изобретению являются, в частности, активными началами фармацевтических композиций, токсичность которых совместима с их применением в качестве лекарственных средств.
- 49 006019
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или одной из его солей, сольватов и/или гидратов, которые являются фармацевтически приемлемыми для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения любой патологии, в которую вовлечены аргинин-вазопрессин, и/или его У1Ь рецепторы, и/или его У1а рецепторы, и/или окситоцин, и/или его рецепторы.
Таким образом, соединения по изобретению можно использовать для людей или для животных, для лечения или предупреждения различных вазопрессинзависимых состояний, таких как сердечно-сосудистые состояния, например гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или коронароспазм, в частности у курильщиков, болезнь Рейно, нестабильная стенокардия и РТСА (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемия сердца или нарушения гемостаза; состояния нервной системы, такие как мигрень, спазм мозговых сосудов, кровоизлияние в мозг, отек мозга, депрессия, тревога, стресс, эмоциональные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, панические атаки, психотические состояния или расстройства памяти; состояния почечной системы, такие как спазм почечных сосудов, некроз коркового вещества почки, нефрогенный несахарный диабет; состояния желудочной системы, такие как спазм сосудов желудка, цирроз печени, язвы или рвотная патология, например тошнота, включая тошноту вследствие химиотерапии или морскую болезнь; или диабетическая нефропатия. Соединения по изобретению также можно использовать в лечении расстройств сексуального поведения; у женщин соединения по изобретению можно использовать для лечения дисменореи или преждевременных родов. Соединения по изобретению также можно использовать в лечении видов мелкоклеточного рака легких, гипонатриемической энцефалопатии, легочного синдрома, болезни Меньера, глаукомы, катаракты, ожирения, диабета I и II типа, атеросклероза, синдрома Кушинга, инсулинорезистентности или гипертриглицеридемии либо в послеоперационных видах лечения, в частности после оперативного вмешательства на брюшной полости.
Соединения по изобретению также можно использовать в лечении или предупреждении любой патологии, являющейся результатом стресса, такой как усталость и ее синдромы, АСТН-зависимые расстройства, сердечные расстройства, боль, изменения в опорожнении желудка, выделении кала (колит, синдром раздраженного кишечника или болезнь Крона) или секреции кислоты, гипергликемия, иммуносупрессия, воспалительные процессы (ревматоидный артрит и остеоартрит), множественные инфекции, виды рака, астма, псориаз, аллергии и различные нейропсихиатрические расстройства, такие как нервная анорексия, булимия, расстройства настроения, депрессия, тревога, расстройства сна, панические состояния, фобии, навязчивое состояние, расстройства перцепции боли (фибромиалгия), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона), лекарственная зависимость, отмена лекарств, геморрагический стресс, мышечные спазмы или гипогликемия. Соединения по изобретению также можно использовать в лечении или предупреждении состояний хронического стресса, таких как иммунодепрессия, расстройства фертильности или дисфункции системы гипоталамусгипофиз-надпочечники.
Соединения по изобретению также можно использовать как психостимуляторы с получением в результате улучшения состояний настороженности или эмоциональной реактивности к окружению и облегчения адаптации.
Соединения по изобретению со сродством к окситоциновым рецепторам особенно полезны в предупреждении и/или лечении окситоцинзависимых расстройств. Соединения по настоящему изобретению полезны при заживлении, аналгезии, анксиолизисе, в предупреждении боли, в предупреждении тревоги, депрессии, шизофрении, аутизма, обсессивно-компульсивных синдромов, в материнском поведении (облегчение узнавания и принятия матери ребенком) и социальном поведении и памяти; в регулировании приема пищи и напитков, лекарственной зависимости, отмене лекарств и сексуальной мотивации; их также можно преимущественно использовать при урогенитальных расстройствах, особенно в акушерстве и гинекологии, особенно в качестве маточного релаксанта или токолитических агентов или для регулирования маточных сокращений до окончания полного периода беременности, для регулирования предродовых схваток или для регулирования подготовительных схваток с целью рождения при помощи кесарева сечения, для решения проблем стерильности или фертильности, контроля за рождаемостью (в частности, для применения в ветеринарии), для регулирования течки, прекращения лактации, отъема от груди, переноса и имплантации эмбриона в процессе ίη νίίτο оплодотворения; для лечения эндометриоза, дисменореи, а также недержания мочи при напряжении или неотложного недержания мочи, доброкачественной гипертрофии предстательной железы и эректильных дисфункций, гипертензии, гипонатриемии, сердечной недостаточности, атеросклероза, ангиогенеза, пролиферации опухолей, саркомы Калоши и для регулирования хранения жиров адипоцитами.
Кроме того, принимая во внимание роль окситоцина в регулировании лютеинизирующего гормона (33. Ενοηδ, ί. Епйоспп. 196, 151, 169-174), соединения по изобретению можно использовать для контрацепции.
Кроме того, соединения по изобретению можно использовать, благодаря их противоопухолевому действию, в лечении окситоцин-секретирующих опухолей, в частности рака молочной железы и рака простаты.
- 50 006019
Применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения заболеваний, упомянутых выше, а также для приготовления лекарственных средств для лечения этих заболеваний образует неотъемлемую часть данного изобретения.
Указанные выше соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соль, сольват и/или гидрат можно использовать в суточных дозах от 0,01 до 100 мг на килограмм массы тела млекопитающего, которого следует лечить, предпочтительно в суточных дозах от 0,1 до 50 мг/кг. У людей доза может предпочтительно изменяться от 0,1 до 4000 мг в сутки, более конкретно от 0,5 до 1000 мг, в зависимости от возраста субъекта, которого лечат, или типа лечения: профилактического или лечебного.
Для использования в качестве лекарственных средств соединения формулы (I), в основном, вводят в дозированных единицах. Указанные дозированные единицы предпочтительно готовят в виде фармацевтических композиций, где активное начало смешивают с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом.
Таким образом, в соответствии еще с одним аспектом данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного начала соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват и/или гидрат, а также один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для введения пероральным, сублингвальным, ингаляционным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным, местным или ректальным путем активные начала можно вводить в формах введения в виде разовой дозы, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями, животным и людям. Подходящие формы введения в виде разовой дозы включают в себя формы для перорального пути, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы или пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, формы для местного введения, имплантаты, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения и формы для ректального введения.
Активное начало формулы (I) присутствует в каждой дозированной единице в количествах, подходящих для предусмотренных суточных доз. В основном, каждую дозированную единицу подходящим образом устанавливают в соответствии с обеспечиваемой дозой и типом введения, например таблетки, желатиновые капсулы и тому подобное, саше, блистеры, сиропы и тому подобное или капли, так что такая дозированная единица содержит от 0,1 до 1000 мг активного начала, предпочтительно от 0,5 до 250 мг, которые следует вводить от 1 до 4 раз в сутки.
Хотя эти дозировки являются примерами усредненных ситуаций, могут иметь место особые случаи, когда уместны более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки также образуют часть изобретения. В соответствии с обычной практикой дозировку, подходящую каждому пациенту, определяет врач согласно способу введения и возрасту, массе и реакции указанного пациента.
В соответствии еще с одним аспектом настоящее изобретение также относится к способу лечения патологий, указанных выше, при котором пациенту вводят эффективную дозу соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Claims (9)

1. Соединение формулы где η равно 1 или 2;
Х представляет собой группу -СН2-, -О-, -ΝΉ-, -О-СН2-, -КН-СН2-, -КН-СН2-СН2-;
Κ представляет собой атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, радикал трифторметил, радикал трифторметокси;
Κ4 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси;
- 51 006019
К5 представляет собой радикал, выбранный из
К6 представляет собой (С1-С4)алкокси;
К7 представляет собой (С1-С4)алкокси;
а также его соли с минеральными или органическими кислотами, их сольваты и/или их гидраты.
2. Соединение по п.1, где п и Х являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1;
К1 представляет собой атом хлора или радикал метил;
К2 представляет собой атом водорода или находится в положении -6 индол-2-она и представляет собой атом хлора, радикал метил, радикал метокси или радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом хлора, атом фтора, радикал метокси, радикал этокси, радикал изопропокси, радикал трифторметил или радикал трифторметокси;
К4 представляет собой атом водорода или радикал метокси;
К5 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиридазинил или 1,3-тиазол-2-ил;
К6 находится в положении -2 фенила и представляет собой радикал метокси;
К7 представляет собой радикал метокси;
а также его соли с минеральными или органическими кислотами, их сольваты и/или гидраты.
3. Соединение, выбранное из
5-хлор-3 -(2-этоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1 -пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-3 -(2-изопропоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1 пиперазинил] этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(2-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата,
Ы-[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил]-4-(4-пиридил)гомопиперазин-1-карбоксамида,
М-[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]-4-(3-пиридил)пиперазин-1-карбоксамида,
М-[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-
3- ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамида,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[[3-оксо-3-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил] пропил] амино] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5.6- дихлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1пиперазинил] этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)1-пиперазинил]этил]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-6-метокси-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил-4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата,
М-[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-
4- (2-пиридил)пиперазин-1-карбоксамида,
Ы-[5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамида,
Ж-[6-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол3-ил]-4-(4-пиридил)пиперазин-1-карбоксамида,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5.6- дихлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-фторфенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1-пиперазинил]этил] - 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-3 -(2,3-диметоксифенил)-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил] -3-(2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1 пиперазинил]этил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
- 52 006019
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(3-пиридил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(3-пиридил)-1пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(4-пиридил)-1гомопиперазин]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-изопропоксифенил)-3-[2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2ил)-1-пиперазинил]этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(3-пиридил)-1 -пиперазинкарбоксилата,
5-хлор-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил4-(4-пиридил)-1-пиперазинкарбоксилата в форме оптически чистых изомеров или в форме смеси, и также их солей с минеральными или органическими кислотами и их сольватов и/или гидратов.
4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы где Κι, К2, К3, Кд являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, Υ представляет собой гидроксил или атом хлора,
Х представляет собой группу -СН2-, -ОСН2-,
А представляет собой атом водорода, подвергают взаимодействию с соединением формулы где п и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1; и полученное таким образом соединение формулы подвергают взаимодействию в присутствии основания с сульфонилгалогенидом формулы где К6 и К7 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, и На1 представляет собой атом галогена.
5. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы
К, где Κι, К2, К3, Кд являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, и
- 53 006019
Υ представляет собой гидроксил или атом хлора, когда Х представляет собой группу -Ν11-С112-, -ЫН-СН2-СН2-, или Υ представляет собой фенокси, когда Х представляет собой группу -О-, -ΝΉ-;
представляет собой группу для соединения формулы (I) в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы , в которой К<5 и К7 являются такими, как определено где η и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, с получением требуемого соединения формулы (I).
6. Соединение формулы η равно 1 или 2;
Х представляет собой группу -СН2-, -О-СН2-;
Κι представляет собой атом галогена, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С4)алкил, (СгС4)алкокси, радикал трифторметил;
К3 представляет собой атом галогена, (С1-С3)алкил, (СгС3)алкокси, радикал трифторметил, радикал трифторметокси;
К4 представляет собой атом водорода, атом галогена, (СгС3)алкил, (СгС3)алкокси;
К5 представляет собой радикал, выбранный из где а также его соли с минеральными или органическими кислотами в форме оптически чистых изомеров или в форме смеси.
7. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по любому из пп.1-3 или из его фармацевтически приемлемой соли с минеральными или органическими кислотами и из их фармацевтически приемлемого сольвата и/или гидрата.
8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль с минеральными или органическими кислотами и их фармацевтически приемлемый сольват и/или гидрат, а также один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых солей с минеральными или органическими кислотами и их фармацевтически приемлемых сольватов и/или гидратов для приготовления лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых состояний, стресса, тревоги, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, панических атак, расстройств почечной системы, расстройств желудочной системы, мелкоклеточного рака легких, ожирения, диабета II типа, инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии, атеросклероза, синдрома Кушинга, дисменореи и преждевременных родов.
EA200301306A 2001-07-17 2002-07-15 Производные 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2h-индол-2-она, их получение и их терапевтическое применение EA006019B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0110359A FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2001-07-17 Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2002/002500 WO2003008407A2 (fr) 2001-07-17 2002-07-15 Derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301306A1 EA200301306A1 (ru) 2004-06-24
EA006019B1 true EA006019B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=8866211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301306A EA006019B1 (ru) 2001-07-17 2002-07-15 Производные 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2h-индол-2-она, их получение и их терапевтическое применение

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7119086B2 (ru)
EP (1) EP1419150B1 (ru)
JP (1) JP4262088B2 (ru)
KR (1) KR20040017325A (ru)
CN (1) CN1224623C (ru)
AR (1) AR034792A1 (ru)
AT (1) ATE294171T1 (ru)
AU (1) AU2002340999B2 (ru)
BR (1) BR0211284A (ru)
CA (1) CA2450437A1 (ru)
CO (1) CO5550440A2 (ru)
DE (1) DE60203917T2 (ru)
DK (1) DK1419150T3 (ru)
EA (1) EA006019B1 (ru)
ES (1) ES2240814T3 (ru)
FR (1) FR2827604B1 (ru)
HK (1) HK1061679A1 (ru)
HR (1) HRP20040027A2 (ru)
HU (1) HUP0401461A3 (ru)
IL (1) IL159275A0 (ru)
IS (1) IS2485B (ru)
MA (1) MA27049A1 (ru)
ME (1) MEP24508A (ru)
MX (1) MXPA04000507A (ru)
NO (1) NO20040219L (ru)
NZ (1) NZ530144A (ru)
PL (1) PL366829A1 (ru)
PT (1) PT1419150E (ru)
RS (1) RS204A (ru)
UA (1) UA77181C2 (ru)
WO (1) WO2003008407A2 (ru)
ZA (1) ZA200309717B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9345750B2 (en) 2010-05-19 2016-05-24 Sanofi Long-acting formulations of insulin
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
US9707176B2 (en) 2009-11-13 2017-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
US9981013B2 (en) 2010-08-30 2018-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of AVE0010 for the treatment of diabetes mellitus type 2
US10092513B2 (en) 2013-04-03 2018-10-09 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
WO2005021534A1 (ja) 2003-08-28 2005-03-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CN1953967B (zh) 2004-04-27 2013-03-13 惠氏公司 孕酮受体调节剂的纯化
DE102004033834A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
WO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyoto University 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006100082A2 (de) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
SG132540A1 (en) 2005-11-25 2007-06-28 Matsushita Electric Ind Co Ltd Magnetic trap for ferrous contaminants in lubricant
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5437070B2 (ja) * 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CL2007003878A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-04 Basf Ag Compuestos derivados de 2-oxo-indol sustituido, moduladores del receptor de vasopresina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como diabetes, resistencia a la insulina, incontin
RU2461556C2 (ru) * 2006-12-30 2012-09-20 Эбботт Гмбх Унд Ко. Кг Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина
WO2008107399A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
NZ586651A (en) 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2009083559A1 (de) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
FR2941946B1 (fr) 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
US20110059983A1 (en) * 2009-06-10 2011-03-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
CN103380127B (zh) 2010-12-21 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3912625A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
KR20230090589A (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 국립해양생물자원관 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
US10117909B2 (en) 2008-10-17 2018-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1 agonist
US9707176B2 (en) 2009-11-13 2017-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
US10028910B2 (en) 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1-agonist and methionine
US9345750B2 (en) 2010-05-19 2016-05-24 Sanofi Long-acting formulations of insulin
RU2642662C2 (ru) * 2010-05-19 2018-01-25 Санофи Композиции инсулинов длительного действия
US9981013B2 (en) 2010-08-30 2018-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of AVE0010 for the treatment of diabetes mellitus type 2
US10092513B2 (en) 2013-04-03 2018-10-09 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
US11191722B2 (en) 2013-04-03 2021-12-07 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003008407A3 (fr) 2003-10-16
ZA200309717B (en) 2004-12-15
FR2827604B1 (fr) 2003-09-19
ES2240814T3 (es) 2005-10-16
ATE294171T1 (de) 2005-05-15
CA2450437A1 (en) 2003-01-30
US7119086B2 (en) 2006-10-10
DE60203917D1 (de) 2005-06-02
MA27049A1 (fr) 2004-12-20
AU2002340999B2 (en) 2007-03-01
NZ530144A (en) 2005-03-24
EA200301306A1 (ru) 2004-06-24
KR20040017325A (ko) 2004-02-26
IL159275A0 (en) 2004-06-01
UA77181C2 (en) 2006-11-15
DE60203917T2 (de) 2006-02-16
HUP0401461A3 (en) 2009-06-29
IS7079A (is) 2003-12-15
EP1419150B1 (fr) 2005-04-27
WO2003008407A2 (fr) 2003-01-30
PL366829A1 (en) 2005-02-07
JP2004536131A (ja) 2004-12-02
PT1419150E (pt) 2005-08-31
DK1419150T3 (da) 2005-08-29
BR0211284A (pt) 2004-08-03
NO20040219L (no) 2004-03-17
RS204A (en) 2006-12-15
IS2485B (is) 2008-12-15
FR2827604A1 (fr) 2003-01-24
JP4262088B2 (ja) 2009-05-13
CN1533387A (zh) 2004-09-29
CN1224623C (zh) 2005-10-26
HRP20040027A2 (en) 2004-06-30
MXPA04000507A (es) 2004-07-23
EP1419150A2 (fr) 2004-05-19
HUP0401461A2 (hu) 2004-12-28
HK1061679A1 (en) 2004-09-30
AR034792A1 (es) 2004-03-17
CO5550440A2 (es) 2005-08-31
US20040180878A1 (en) 2004-09-16
MEP24508A (en) 2010-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006019B1 (ru) Производные 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2h-индол-2-она, их получение и их терапевтическое применение
JP3992498B2 (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4861591B2 (ja) 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物
BR112017019150B1 (pt) Compostos inibidores de lisil oxidase-like 2 fluorados, composição farmacêutica e uso desses compostos
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CA2084531A1 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
US8362067B2 (en) 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2011518213A (ja) １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途
JP4264414B2 (ja) アシルオキシピロリジン、その製造法および治療における適用
WO2023226950A1 (zh) 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU