BR112017019150B1 - Compostos inibidores de lisil oxidase-like 2 fluorados, composição farmacêutica e uso desses compostos - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE LISIL OXIDASE--LIKE 2 FLUORADOS E USOS DOS MESMOS. São descritos no presente documento compostos que são inibidores de LOXL2, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos, e métodos de uso de tais compostos no tratamento de afecções, doenças ou distúrbios associados à atividade de LOXL2.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. n° 62/129.543 depositado no dia 6 de março de 2015, o qual é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
São descritos no presente documento compostos que são inibidores de lisil oxidase-like 2 (LOXL2) fluorados, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos, e métodos de uso de tais compostos no tratamento de afecções, doenças ou distúrbios associados à atividade de LOXL2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A lisil oxidase like-2 (LOXL2) é uma enzima amina oxidase que catalisa a reticulação de proteínas de matriz extracelular. A LOXL2 também está envolvida em processos intracelulares, como a mediação de transição epitélio- mesenquimal de células. A sinalização de LOXL2 é implicada, por exemplo, em doenças fibróticas e câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, são descritos no presente documento inibidores de LOXL2 e usos do mesmo. Em algumas modalidades, os inibidores de LOXL2 descritos no presente documento têm a estrutura da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto, é descrito no presente documento um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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Fórmula (I) em que, cada R1 é independentemente H, D, ou F; L1 é inexistente, X1, X1-C1-C6alquileno ou C1-C6alquileno; X1 é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, - C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- ou -NR2-; R2 é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila ou C1-C6deuteroalquila; cada R3 é independentemente H, D, halogênio, -CN, -OR5, - SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, - C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, - NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, C1-C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1-C6heteroalquila, C3-C10cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C10heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; m é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado a partir de C1- C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1- C6heteroalquila, substituída ou não substituída C3- C10cicloalquila, substituída ou não substituída C2- C10heterocicloalquila, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada R5 é independentemente selecionado a partir de H, C1- C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1- C6heteroalquila, C3-C10cicloalquila substituída ou não substituída,C2-C10heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; ou dois R5 no mesmo átomo de N são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados a um heterociclo que contém N substituído ou não substituído; O anel A é um carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico ou heterociclo bicíclico; L2 é inexistente, -X2- ou -C1-C6alquileno-X2-; X2 é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -C(=O)NR6O-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2- ou -NR6-; R6 é H, C1-C6alquila, C1-C6fluoroalquila ou C1- C6deuteroalquila; Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1 C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3 C8cicloalquila substituída ou não substituída, -C1 C4alquileno-(C3-C8cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C4alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), arila substituída ou não substituída, -C1-C4alquileno-(arila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1-C4alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N substituído ou não substituído, em que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8; cada R8 é independentemente D, halogênio, CN, -OR5, -SR5, - S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2, OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, - NHC(=O)OR4, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alquinila, C1- C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1-C6heteroalquila, substituída ou não substituída C3-C10cicloalquila, substituída ou não substituída C2-C10heterocicloalquila, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou dois R8 grupos unidos ao mesmo átomo de carbono são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo substituído ou não substituído ou heterociclo substituído ou não substituído.
Para qualquer modalidade e para todas as modalidades, substituintes são selecionados a partir de um subconjunto das alternativas listadas. Por exemplo, em algumas modalidades, cada R1 é independentemente H, D, ou F. Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente H, ou F. Em outras modalidades, cada R1 é H. Em algumas modalidades, cada R1 é D. Em algumas modalidades, cada R1 é F.
Em algumas modalidades, cada R1 é H; L1 é inexistente, X1, ou X1-C1-C6alquileno.
Em algumas modalidades, X1 é -O-.
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, -O- ou -O- CH2-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0002
Fórmula (II).
Em algumas modalidades, L1 é -O- ou -O-CH2-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0003
Fórmula (III).
Em algumas modalidades, o Anel A é um C3-C6carbociclo monocíclico, C5-C12carbociclo bicíclico, C1-C5heterociclo monocíclico, C5-C10heterociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é um C3-C6carbociclo monocíclico, C9-C10carbociclo bicíclico, C1-C5heterociclo monocíclico, C6-C9heterociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é C3-C6carbociclo monocíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
Em algumas modalidades, o Anel A é fenila.
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0004
Figure img0005
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0006
ou
Figure img0007
Em algumas modalidades, o Anel A é um C5-C12carbociclo bicíclico. Em algumas modalidades, o Anel A é um C5- C12carbociclo bicíclico que é um C5-C12carbociclo fusionado, C5-C12carbociclo ligado em ponte ou C5-C12carbociclo espirocíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é um C9-C10carbociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é naftila, indanila, indenila ou tetrahidronaftila.
Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociclo monocíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, um heterociclo monocíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S, um heterociclo bicíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S ou um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S.
Em algumas modalidades, o Anel A é pirrolidinila, pirrolidinonila, tetrahidrofuranila, tetrahidrofuranonila, dihidrofuranonila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, oxazolidinonila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, indolinila, indolinonila, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, 3,4- dihidro-2(1H)-quinolinonila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila.
Em algumas modalidades, o Anel A é pirrolidinila, pirrolidinonila, piperidinila, piperazinila, indolinila, indolinonila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinila, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, indazolila, ou benzimidazolila.
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0008
Figure img0009
Em algumas modalidades, o Anel A é um C5-C10heterociclo bicíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S ou um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S que é um C5-C10heterociclo bicíclico fusionado, C5-C10 heterociclo bicíclico ligado em ponte ou C5-C10heterociclo bicíclico espiro.
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0010
Figure img0011
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, - NR6C(=O)-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, - C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-. Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1- C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1-C2alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, Q é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2- C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1- C2alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, L2 é -C(=O)NR6- ou -CH2- C(=O)NR6-; Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1-C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1-C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C2- C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno- (fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1-C2alquileno- (heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0012
Fórmula (IV).
Em algumas modalidades, -L2-Q é -C(=O)NR6-Q; Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel B, em que o anel B é uma aziridinila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, pirrolidinonila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, piperidinonila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, tiomorfolinila substituída ou não substituída, piperazinila substituída ou não substituída, piperazinonila substituída ou não substituída, indolinila substituída ou não substituída, indolinonila substituída ou não substituída, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila substituída ou não substituída, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila substituída ou não substituída, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonila substituída ou não substituída, em que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0013
Fórmula (V) em que, o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico ou um heterociclo que contém N bicíclico; n é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades,
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
; e n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades,
Figure img0017
Figure img0018
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0019
Fórmula (VI) em que, L1 é inexistente, -O- ou -O-CH2-; L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0020
Fórmula (VII).
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, - C(=O)NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0021
Fórmula (VIII).
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0022
Fórmula (IX).
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, - C(=O)NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0023
Fórmula (X).
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.
Em um aspecto, é descrita no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea ou administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula ou uma cápsula.
Em um aspecto, é descrito no presente documento é um método de tratamento de uma doença ou afecção em um mamífero que se beneficiaria da inibição ou redução de atividade de lisil oxidase like-2 (LOXL2) que compreende administrar um composto de trifluorometilpiridinilmetilamina substituído, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é fibrose ou câncer. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca, fibrose peritoneal, fibrose ocular ou fibrose cutânea. Em algumas modalidades, a fibrose é mielofibrose. Em algumas modalidades, o composto de trifluorometilpiridinilmetilamina substituído, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, é um inibidor de lisil oxidase like-2 (LOXL2). Em algumas modalidades, o composto 2-(trifluorometil)piridin-4- ilmetilamina substituído.
Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, a um mamífero que necessita do mesmo.
Em um aspecto, é descrito no presente documento um método para o tratamento ou prevenção de fibrose em um mamífero que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo. Em outras modalidades, a fibrose é susceptível a tratamento com um inibidor de LOXL2. Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose pulmonar. Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero além do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por inalação; e/ou (e) administrado por administração nasal; ou e/ou (f) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (g) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (h) administrado por administração oftálmica; e/ou (i) administrado retalmente ao mamífero; e/ou (j) administrado não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima, encontra- se modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que o composto é administrado uma vez ao dia ao mamífero ou o composto é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma programação de dosagem contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma programação de dosagem diária contínua.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima que envolvem o tratamento de uma doença ou afecção, encontra-se modalidades adicionais que compreendem administrar pelo menos um agente adicional além da administração de um composto da Fórmula (I) descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em várias modalidades, cada agente é administrado em qualquer ordem, incluindo simultaneamente.
Em qualquer uma das modalidades reveladas no presente documento, o mamífero é um ser humano.
Em algumas modalidades, compostos fornecido no presente documento são administrados a um ser humano.
Em algumas modalidades, compostos fornecidos no presente documento são oralmente administrados.
São fornecidos artigos de manufatura, os quais incluem material de embalagem, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no interior do material de embalagem, e uma etiqueta que indica que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a atividade de LOXL2, ou para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou afecção que seria beneficiada com a inibição ou redução da atividade de LOXL2.
Outros objetivos, recursos e vantagens dos compostos, métodos e composições descritos no presente documento se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve-se compreender, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas, são dados com fins ilustrativos apenas, já que várias alterações e modificações dentro do espírito e escopo da presente revelação se tornarão evidentes para aqueles que são versados na técnica a partir desta descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A lisil oxidase like-2 (LOXL2) é um membro da família lisil oxidase (LOX), que compreende Cu2+ e amina oxidases dependentes de lisina tirosilquinona (LTQ). A família compreende cinco genes: lox (LOX), loxl1 (lisil oxidase like- 1, LOXL1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (lisil oxidase like-3, LOXL3) e loxl4 (lisil oxidase like-4, LOXL4). A família LOX é conhecida por catalisar a desaminação oxidativa do grupo ε- amino de lisinas e hidroxilisinas em colágeno e elastina para promover a reticulação dessas moléculas. A reticulação de colágeno e elastina é essencial para manter a resistência à tração da matriz extracelular.
A LOXL2 demonstrou ter funções intracelulares além de sua função na remodelagem da matriz extracelular. A LOXL2 regula de modo positivo o transdutor de transição epitélio- mesenquimal (EMT), Snail1, promovendo-se estabilidade de Snail1 e atividade funcional. A LOXL2 contribui positivamente para a ativação da via de sinalização de quinase de adesão focal (FAK) e participa da organização de complexos de adesão focal. O silenciamento do gene LOXL2 resulta na reaquisição de polaridade de célula epitelial e diminui a capacidade migratória e invasiva de linhagens celulares mamárias. A modulação de adesão celular e polaridade celular foi relatada como mediada por LOXL2 intracelular. A LOXL2 suprime de transcricional E-caderina, bem como genes de junção de oclusão e polaridade celular por mecanismos dependentes de Snail1 e independentes de Snail1. A LOXL2 foi descrita mais recentemente como associada à cromatina e relada como envolvida em desaminação de histona H2, uma função que é dependente do domínio catalítico de LOXL2.
Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento são métodos para inibir LOXL2 intracelular. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento são métodos para inibir LOXL2 extracelular (secretada). Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento são métodos para inibir LOXL2 extracelular e intracelular.
Fibrose
Mostrou-se que a LOXL2 está envolvida em processos fibróticos. Os processos fibróticos incluem uma deposição excessiva de componentes de matriz extracelular, como colágeno, que altera as propriedades físicas, bioquímicas e biomecânicas da matriz, resultando em função defeituosa de órgão e falha de órgão. A fibrose de tecido também é associada à progressão de câncer por promoção direta de transformação celular e metástase. Tumores são tipicamente mais rígidos do que o tecido normal e a rigidez do tumor influencia na metástase do tumor.
A atividade excessiva da enzima LOXL2 está envolvida na rigidez aumentada de tumores. A LOXL2 elevada também é associada a lesões fibróticas de fígados de pacientes que sofrem da doença de Wilson e cirrose biliar primária. Adicionalmente, a administração de um anticorpo monoclonal AB0023 específico de LOXL2 foi eficaz na redução da doença em um modelo de fibrose. Mostrou-se que o AB0023 inibe a produção de fatores de crescimento e de matriz colagenosa reticulada e sinalização de TGF-beta.
Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos de tratamento de fibrose com um composto revelado no presente documento. “Fibrose”, como usado no presente documento, se refere ao acúmulo de constituintes de matriz extracelular que ocorre após trauma, inflamação, reparação tecidual, reações imunológicas, hiperplasia celular e neoplasia.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de redução fibrose em um tecido que compreende colocar uma célula fibrótica ou tecido em contato com um composto revelado no presente documento, em uma quantidade suficiente para diminuir ou inibir a fibrose. Em algumas modalidades, a fibrose inclui uma afecção fibrótica.
Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca, fibrose peritoneal, fibrose ocular ou fibrose cutânea. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose pulmonar. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose hepática. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose renal. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose cardíaca. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose peritoneal. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose ocular. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose cutânea.
Em algumas modalidades, a redução de fibrose, ou tratamento de uma afecção fibrótica, inclui reduzir ou inibir um ou mais dentre: formação ou deposição de proteínas de matriz extracelular; o número de tipos de célula profibrótica (por exemplo, fibroblasto ou números de células imunes); teor de hidroxiprolina ou colágeno celular em uma lesão fibrótica; expressão ou atividade de uma proteína fibrogênica; ou redução de fibrose associada a uma resposta inflamatória.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica dos pulmões.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do fígado.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do coração.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do rim.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica da pele.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica dos olhos.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do trato gastrointestinal.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica da medula óssea.
Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é idiopática. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é associada a (por exemplo, é secundária em relação a) uma doença (por exemplo, uma doença infecciosa, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença maligna ou cancerosa, e/ou uma doença do tecido conjuntivo); uma toxina; um acometimento (por exemplo, um perigo ambiental (por exemplo, amianto, pó de carvão, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), fumaça de cigarro, um ferimento); um tratamento médico (por exemplo, incisão cirúrgica, quimioterapia ou radiação) ou uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para o tratamento ou prevenção de fibrose em um mamífero que compreende administrar um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de melhora de função pulmonar em um mamífero que compreende administrar um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado como tendo fibrose pulmonar.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de fibrose pulmonar idiopática em um mamífero que compreende administrar um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de controle de um acúmulo anormal ou ativação de células, fibronectina, colágeno ou recrutamento de fibroblasto aumentado em um tecido de um mamífero que compreende administrar um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, o acúmulo anormal ou a ativação de células, fibronectina, colágeno ou recrutamento de fibroblasto aumentado no tecido resulta em fibrose.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para o tratamento ou prevenção de esclerodermia em um mamífero que compreende administrar um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que necessita do mesmo.
Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para reduzir espessamento dérmico anormal ou indesejado em um mamífero que compreende administrar ao mamífero que necessita do mesmo um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o espessamento dérmico é associado à esclerodermia.
Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de controle de um acúmulo anormal ou ativação de células, fibronectina, colágeno ou recrutamento de fibroblasto aumentado em tecidos de um mamífero que compreende administrar ao mamífero que necessita do mesmo um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o acúmulo anormal ou ativação de células, fibronectina, colágeno ou recrutamento de fibroblasto aumentado nos tecidos dérmicos resulta em fibrose. Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de redução de teor de hidroxiprolina em tecidos de um mamífero com fibrose que compreende administrar ao mamífero que necessita do mesmo um inibidor de LOXL2 descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Câncer
Mostrou-se que a LOXL2 está envolvida na sinalização relacionada a crescimento, adesão, motilidade e invasão de célula cancerosa. Especificamente, a LOXL2 induz transição epitélio-mesenquimal (EMT) de células para promover invasão tumoral. A LOXL2 também é regulada de modo ascendente em ambientes de tumor hipóxico, o que leva à invasão melhorada de células tumorais. Mostrou-se, ainda, que a LOXL2 promove angiogênese em ambientes de tumor hipóxico.
A expressão de LOXL2 aumentada é associada a mau prognóstico em pacientes com tumores de cólon, tumor esofágico, carcinomas orais de célula escamosa, carcinomas de célula escamosa da laringe, e carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço. Propôs-se que a LOXL2 participe de cânceres da mama, cólon, gástrico, cabeça e pescoço, pulmão e melanoma.
Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos de tratamento de câncer com um composto revelado no presente documento.
O termo "câncer", como usado no presente documento, se refere a um crescimento anormal de células que tendem a se proliferar de uma maneira descontrolada e, alguns casos, a criar metástase (espalhar). Os tipos de câncer incluem, porém, sem limitação, tumores sólidos (como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rins, pulmões, fígado, útero, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tireoide), próstata, pele (melanoma ou câncer de célula basal) ou tumores hematológicos (como as leucemias e linfomas) em qualquer estágio da doença com ou sem metástases.
Compostos
Os compostos descritos no presente documento, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são inibidores de LOXL2.
Em um aspecto, é descrito no presente documento um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0024
Fórmula (I) em que, cada R1 é independentemente H, D, ou F; L1 é inexistente, X1, X1-C1-C6alquileno ou C1-C6alquileno; X1 é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, - C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- ou -NR2-; R2 é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila ou C1-C6deuteroalquila; cada R3 é independentemente H, D, halogênio, -CN, -OR5, - SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, - C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, - NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, C1-C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1-C6heteroalquila, C3-C10cicloalquila substituída ou não substituída, C2-C10heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; m é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado a partir de C1- C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1- C6heteroalquila, substituída ou não substituída C3- C10cicloalquila, substituída ou não substituída C2- C10heterocicloalquila, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada R5 é independentemente selecionado a partir de H, C1- C6alquila, C1-C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1- C6heteroalquila, C3-C10cicloalquila substituída ou não substituída,C2-C10heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; ou dois R5 no mesmo átomo de N são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados a um heterociclo que contém N substituído ou não substituído; O anel A é um carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico ou heterociclo bicíclico; L2 é inexistente, -X2- ou -C1-C6alquileno-X2-; X2 é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -C(=O)NR6O-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2- ou -NR6-; R6 é H, C1-C6alquila, C1-C6fluoroalquila ou C1- C6deuteroalquila; Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1- C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3- C8cicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C4alquileno-(C3-C8cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C4alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), arila substituída ou não substituída, -C1-C4alquileno-(arila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1-C4alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N substituído ou não substituído, em que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8; cada R8 é independentemente D, halogênio, CN, -OR5, -SR5, - S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2, OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, - NHC(=O)OR4, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alquinila, C1- C6fluoroalquila, C1-C6deuteroalquila, C1-C6heteroalquila, C3- C10cicloalquila substituída ou não substituída, C2- C10heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou dois R8 grupos unidos ao mesmo átomo de carbono são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo substituído ou não substituído ou heterociclo substituído ou não substituído.
Para qualquer modalidade e para todas as modalidades, substituintes são selecionados a partir de um subconjunto das alternativas listadas. Por exemplo, em algumas modalidades, cada R1 é independentemente H, D, ou F. Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente H, ou F. Em outras modalidades, cada R1 é H. Em algumas modalidades, cada R1 é D. Em algumas modalidades, cada R1 é F.
Em algumas modalidades, cada R1 é H; L1 é inexistente, X1, ou X1-C1-C6alquileno.
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, X1, X1-CH2- ou -CH2-;
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, -O-, -S-, - S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, - NR2-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S(=O) -CH2-, -S(=O)2-CH2-, -C(=O) - CH2-, -C(=O)O-CH2-, -C(=O)NR2-CH2-, -NR2C(=O) -CH2-, -NR2-CH2- ou -CH2-.
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, -O-, -S-, - S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)-, -NR2-, -O- CH2-, -S-CH2-, -NR2-CH2- ou -CH2-.
Em algumas modalidades, X1 é -O-.
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, X1, X1-CH2- ou -CH2-;
Em algumas modalidades, L1 é inexistente, -O- ou -O-CH2-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0025
Fórmula (II).
Em algumas modalidades, L1 é -O- ou -O-CH2-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0026
Fórmula (III).
Em algumas modalidades, o Anel A é um C3-C6carbociclo monocíclico, C5-C12carbociclo bicíclico, C1-C5heterociclo monocíclico, C5-C10heterociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é um C3-C6carbociclo monocíclico, C9-C10carbociclo bicíclico, C1-C5heterociclo monocíclico, C6-C9heterociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é C3-C6carbociclo monocíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
Em algumas modalidades, o Anel A é fenila.
Em algumas modalidades, Anel A é
Figure img0027
Figure img0028
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0029
ou
Figure img0030
Em algumas modalidades, o Anel A é um C5-C12carbociclo bicíclico. Em algumas modalidades, o Anel A é um C5- C12carbociclo bicíclico que é um C5-C12carbociclo fusionado, C5-C12carbociclo ligado em ponte ou C5-C12carbociclo espirocíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é um C9-C10carbociclo bicíclico.
Em algumas modalidades, o Anel A é naftila, indanila, indenila ou tetrahidronaftila.
Em algumas modalidades, Anel A é um C5-C12carbociclo bicíclico ligado em ponte que é
Figure img0031
Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociclo monocíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, um heterociclo monocíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S, um heterociclo bicíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S ou um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S.
Em algumas modalidades, o Anel A é pirrolidinila, pirrolidinonila, tetrahidrofuranila, tetrahidrofuranonila, dihidrofuranonila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, oxazolidinonila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, indolinila, indolinonila, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, 3,4- dihidro-2(1H)-quinolinonila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzimidazolila, purinila, cinolinila, ftalazinila, pteridinila, piridopirimidinila, pirazolopirimidinila ou azaindolila.
Em algumas modalidades, o Anel A é pirrolidinila, pirrolidinonila, piperidinila, piperazinila, indolinila, indolinonila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinila, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, indazolila, ou benzimidazolila.
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0032
Figure img0033
Em algumas modalidades, o Anel A é um C5-C10heterociclo bicíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S ou um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S que é um C5-C10heterociclo bicíclico fusionado, C5-C10 heterociclo bicíclico ligado em ponte ou C5- C10heterociclo bicíclico espiro.
Em algumas modalidades, o Anel A é
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociclo bicíclico que contém 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S.
Em algumas modalidades, o Anel A é uma C5- C10heterocicloalquila bicíclica que contém 1-4 átomos de N e o um heterociclo bicíclico que contém 0-4 átomos de N e 1 átomo de O ou S que é uma C5- C10heterocicloalquila bicíclica fusionada, C5- C10heterocicloalquila bicíclica ligada em ponte ou C5- C10heterocicloalquila bicíclica espiro.
Em algumas modalidades, o Anel A é uma C5- C10heterocicloalquila bicíclica ligada em ponte que é
Figure img0037
Em algumas modalidades, o Anel A é C5- C10heterocicloalquila bicíclica espiro que é
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, - NR6C(=O)-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-. Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, - C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-. Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1- C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1- C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou - C1-C2alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, Q é C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2- C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou -C1- C2alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, L2 é -C(=O)NR6- ou -CH2- C(=O)NR6-; Q é H, C1-C6alquila substituída ou não substituída, C1-C6fluoroalquila substituída ou não substituída, C1- C6heteroalquila substituída ou não substituída, C3- C6cicloalquila substituída ou não substituída, -C1- C2alquileno-(C3-C6cicloalquila substituída ou não substituída), C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(C2-C8heterocicloalquila substituída ou não substituída), fenila substituída ou não substituída, -C1-C2alquileno-(fenila substituída ou não substituída), heteroarila substituída ou não substituída ou - C1-C2alquileno-(heteroarila substituída ou não substituída); em que, se Q for substituído, então, Q é substituído por um ou mais R8; ou Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar o anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0041
Fórmula (IV).
Em algumas modalidades, -L2-Q é -C(=O)NR6-Q; Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel B, em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico substituído ou não substituído ou um heterociclo que contém N bicíclico substituído ou não substituído, sendo que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, -NR6Q é
Figure img0042
Em algumas modalidades, Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel B, em que o anel B é uma aziridinila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, pirrolidinonila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, piperidinonila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, tiomorfolinila substituída ou não substituída, piperazinila substituída ou não substituída, piperazinonila substituída ou não substituída, indolinila substituída ou não substituída, indolinonila substituída ou não substituída, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila substituída ou não substituída, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila substituída ou não substituída, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonila substituída ou não substituída, em que, se o anel B for substituído, então, o anel B é substituído por 1-3 R8.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0043
Fórmula (V) em que o anel B é um heterociclo que contém N monocíclico ou um heterociclo que contém N bicíclico; n é 0, 1, 2 ou 3.
Em algumas modalidades, -NR6Q é
Figure img0044
Em algumas modalidades,
Figure img0045
Figure img0046
ou
Figure img0047
; e n é 0, 1 ou 2 .
Em algumas modalidades,
Figure img0048
Figure img0049
Em algumas modalidades,
Figure img0050
Figure img0051
Em algumas modalidades,
Figure img0052
Figure img0053
Em algumas modalidades,
Figure img0054
Em algumas modalidades,
Figure img0055
Em algumas modalidades,
Figure img0056
Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, - S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)CH3, OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2C(CH3)3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -C≡CH, -CF3, -CH2CF3 ou -OCH2OH.
Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 ou -OCH2OH.
Em algumas modalidades, dois R8 grupos fixados ao mesmo átomo de carbono são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo monocíclico substituído ou não substituído de 3 a 6 membros ou heterociclo monocíclico substituído ou não substituído de 3 a 6 membros.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0057
Fórmula (VI) em que, L1 é inexistente, -O- ou -O-CH2-; L2 é inexistente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0058
Fórmula (VII).
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, - C(=O)NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0059
Fórmula (VIII).
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0060
Fórmula (IX).
Em algumas modalidades, L2 é inexistente, -O-, - C(=O)NR6- ou -CH2-C(=O)NR6-.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a estrutura da Fórmula (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0061
Fórmula (X).
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) tem a seguinte estrutura:
Figure img0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em alguns exemplos, R1 é como descrito na Tabela 1. Em alguns exemplos, -L1- é como descrito na Tabela 1. Em alguns exemplos,
Figure img0063
é como descrito na Tabela 1. Em alguns exemplos, -L2-Q é como descrito na Tabela 1. Em alguns exemplos, R1, -L1- e -L2-Q são como descrito na Tabela 1. Em alguns exemplos, R1, -L1-,
Figure img0064
e -L2-Q são como descrito na Tabela 1.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) incluem, porém, sem limitação, aqueles descritos na Tabela 1. Tabela 1
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Figure img0089
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) incluem, porém, sem limitação: (6-(Trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-4-il)metanamina (Composto 1-1); (2-([1,1'-Bifenil]-3-iloxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metanamina (Composto 1-2); (2-(3-Fenoxifenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-3); (2-(3-(Fenoximetil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metanamina (Composto 1-4); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilanilina (Composto 1-5); (2-(3-(1H-Pirazol-4-il)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metanamina (Composto 1-6); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilbenzamida (Composto 1-7); 3-((4-(Aminometil-d2)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilbenzamida (Composto 1-8); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4- fluorobenzil)benzamida (Composto 1-9); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzamida (Composto 1-10); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona (Composto 1-11); (3-(1H-Pirazol-1-il)azetidin-1-il)(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)metanona (Composto 1-12); N-((2H-Tetrazol-5-il)metil)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-13); N-(2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)etil)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-14); N-(2-(1H-Tetrazol-1-il)etil)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-15); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- hidroxietil)benzamida (Composto 1-16); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-17); (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-18); trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-19); (S,S)-trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-20); (R,R)-trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-21); (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-aminopirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-22); trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-23); Ácido (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico (Composto 1-24); Ácido (R)-1-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico (Composto 1-25); (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-26); 8-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (Composto 1-27); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- (2-oxooxazolidin-3-il)etil)benzamida (Composto 1-28); 3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-((5- oxopirrolidin-2-il)metil)benzamida racêmica (Composto 1-29); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida (Composto 1-30); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida (Composto 1-31); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- hidroxi-2-metilpropil)benzamida (Composto 1-32); (R)-3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2,3-dihidroxipropil)benzamida (Composto 1-33); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- sulfamoiletil)benzamida (Composto 1-34); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamida (Composto 1-35); trans-(3-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)metil)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-36); (2-((1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il) metanamina (Composto 1-37); 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H- indol-1-il)-N-metil-N-fenilacetamida (Composto 1-38); (R)-3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpirrolidina-1-carboxamida (Composto 1-39); (S)-3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpirrolidina-1-carboxamida (Composto 1-40); 4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpiperidina-1-carboxamida (Composto 1-41); 4-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)metil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida (Composto 1- 42); (R)-3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpiperidina-1-carboxamida (Composto 1-43); (S)-3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpiperidina-1-carboxamida (Composto 1-44); (S)-3-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)metil)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida (Composto 1 45); (S)-1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)-2-feniletanona (Composto 1-46); (S)-1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)etanona (Composto 1-47); (S)-2-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidina-1-carbonil)-4H-cromen-4-ona (Composto 1 48); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)(piridin-3-il)metanona (Composto 1-49); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)(pirimidin-5-il)metanona (Composto 1-50); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (Composto 1-51); (S)-1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (Composto 1-52); 5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- (metilsulfonil)etil)nicotinamida (Composto 1-53); (R)-(5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piridin-3-il)(3-aminopirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-54); trans-(5-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)piridin-3-il)(-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-55); 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H- indol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etanona (Composto 1-56); 4-(2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- 1H-indol-1-il)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1-57); (2-((1H-Indol-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metanamina (Composto 1-58); 5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (Composto 1-59); 5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1-(2- hidroxietil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Composto 1-60); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)-N- fenilbenzamida (Composto 1-68); 3-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)-N-fenilbenzamida (Composto 1-105); 3-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida (Composto 1-106); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1- benzil-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 1-134); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1- (2-hidroxietil)-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 1-135); 4'-(Aminometil)-6'-(trifluorometil)-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (Composto 1-161); 1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)piridin-2(1H)-ona (Composto 1-169); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- cianoetil)benzamida (Composto 1-198); 1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (Composto 1-199); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (oxetan-3-il)benzamida (Composto 1-200); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-((1- hidroxiciclobutil)metil)benzamida (Composto 1-201); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbenzamida (Composto 1-202); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (Composto 1-203); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (Composto 1-204); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)metanona (Composto 1-205); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-(metoximetil)azetidin-1-il)metanona (Composto 1-206); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (Composto 1-207); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida (Composto 1-208); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)benzamida (Composto 1-209); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)benzamida (Composto 1-210); cis-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-211); (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-212); (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-213); (3R,4R)-1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)-4-fluoropirrolidin-3-ilmetanossulfonato (Composto 1-214); (3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metanona (Composto 1-215); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (hex-5-in-1-il)benzamida (Composto 1-216); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4- (1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)butil)benzamida (Composto 1 217); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- hidroxibenzamida (Composto 1-218); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- metoxibenzamida (Composto 1-219); (S)-3-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (Composto 1-220); Ácido (S)-3-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzamido)pent-4-inoico (Composto 1-221); (R)-3-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (Composto 1-222); Ácido (R)-3-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzamido)pent-4-inoico (Composto 1-223); Ácido 3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoico (Composto 1-224); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2- aminofenil)benzamida (Composto 1-225); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (pirimidin-5-il)benzamida (Composto 1-226); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (oxazol-2-il)benzamida (Composto 1-227); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (1,3,4-oxadiazol-2-il)benzamida (Composto 1-228); trans-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-4-hidroxifenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-229); trans-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-5-hidroxifenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-230); trans-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-4-(benziloxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-231); trans-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-5-metoxifenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-232); 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H- indol-1-il)-1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (Composto 1-233); 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H- indol-1-il)-N-carbamimidoilacetamida (Composto 1-234); 2-(5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2- oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acetato de etila (Composto 1-235); Ácido 2-(5-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acético (Composto 1-236); (S)-(3-(((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)metil)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-237); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)benzoato de metila (Composto 1-238); Ácido 3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)benzoico (Composto 1-239); N1-(4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N3- fenilisoftalamida (Composto 1-240); (S)-N-(4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-(3- hidroxipirrolidina-1-carbonil)benzamida (Composto 1-241); N1-(4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N3-(2- (metilsulfonil)etil)isoftalamida (Composto 1-242); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6- metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 1-243); 1-(2-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-6- azaspiro[3.4]octan-6-il)etanona (Composto 1-244); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(3- etilfenil)benzamida (Composto 1-245); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4- etilfenil)benzamida (Composto 1-246); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(3- etinilfenil)benzamida (Composto 1-247); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (prop-2-in-1-il)benzamida (Composto 1-248); 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4- metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)benzamida (Composto 1-249); (R,S) ou (S,R)-cis-(3-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-250); (R,S) ou (S,R)-cis-(3-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-251); 4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- fenilpicolinamida (Composto 1-252); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer porções químicas e compostos estáveis.
Em um aspecto, compostos descritos no presente documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Do mesmo modo, metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade são incluídos no escopo da presente revelação. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados no presente documento também são consideradas reveladas no presente documento. “Farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou as propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a uma forma de um agente terapeuticamente ativo que consiste em uma forma catiônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um ânion adequado, ou em modalidades alternativas, uma forma aniônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um cátion adequado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use.
International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Os sais farmacêuticos são tipicamente mais solúveis e mais rapidamente solúveis em sucos estomacais e intestinais do que as espécies não iônicas e, desse modo, são úteis em formas de dosagem sólidas. Além disso, devido ao fato de que sua solubilidade é, com frequência, uma função de pH, a dissolução seletiva em qualquer parte do trato digestivo é possível e essa capacidade pode ser manipulada como um aspecto de comportamentos de liberação retardada e prolongada. Além disso, devido ao fato de que a molécula formadora de sal pode estar em equilíbrio com uma forma neutra, a passagem através das membranas biológicas pode ser ajustada.
Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto descrito no presente documento com um ácido. Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento (isto é, forma de base livre) é básico e é reagido com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos inorgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido metafosfórico. Ácidos orgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2- dicloroacético; ácido 2-hidroxietanossulfônico; ácido 2- oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4- aminossalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido benzenossulfônico; ácido benzoico; ácido confórico (+); ácido canfor-10- sulfônico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbônico; ácido cinâmico; ácido cítrico; ácido ciclâmico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2- dissulfônico; ácido etanossulfônico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptônico (D); ácido glucônico (D); ácido glucurônico (D); ácido glutâmico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiônico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malônico; ácido mandélico (DL); ácido metanossulfônico; fumarato de monometila, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propriônico; ácido piroglutâmico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociânico; ácido toluenossulfônico (p); e ácido undecilênico.
Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é preparado como sal de cloreto, sal de sulfato, sal de brometo, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato ou sal de fosfato. Em algumas modalidades, a composto descrito no presente documento é preparado como um sal de cloridrato.
Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto descrito no presente documento com uma base. Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento é ácido e é reagido com uma base. Em tais situações, um próton ácido do composto descrito no presente documento é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou alumínio. Em alguns casos, os compostos descritos no presente documento são coordenados com uma base orgânica, como, porém, sem limitação, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N- metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, os compostos descritos no presente documento formam sais com aminoácidos, como, porém, sem limitação, arginina, lisina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton ácido incluem, porém, sem limitação, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e similares. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio, sal de cálcio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de meglumina, sal de N- metilglucamina ou sal de amônio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio.
Deve-se compreender que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente. Em algumas modalidades, solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento existem opcionalmente em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas.
Os métodos e as formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos (se adequado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos descritos no presente documento, bem como metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade.
Em algumas modalidades, locais nos radicais orgânicos (por exemplo, grupos alquila, anéis aromáticos) de compostos descritos no presente documento são susceptíveis a várias reações metabólicas. A incorporação de substituintes adequados nos radicais orgânicos reduzirá, minimizará ou eliminará essa via metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, com fins exemplificativos apenas, um halogênio, deutério, um grupo alquila, um grupo haloalquila ou um grupo deuteroalquila.
Em outra modalidade, os compostos descritos no presente documento são marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, porém, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimiluminescentes.
Os compostos descritos no presente documento incluem compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles citados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas no presente documento, porém, devido ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Em um aspecto, compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em um aspecto, a substituição por isótopos como deutério fornece certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem um ou mais estereocentros e cada estereocentro existe independentemente na configuração R ou S. Os compostos apresentados no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisoméricas e epiméricas, bem como as misturas adequadas das mesmas. Os compostos e métodos fornecidos no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas adequadas dos mesmos.
Os estereoisômeros individuais são obtidos, se desejado, por métodos como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em certas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de sais/compostos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, a resolução de enantiômeros é realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes dos compostos descritos no presente documento. Em outra modalidade, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade. Em outras modalidades, a separação de esteroisômeros é realizada por cromatografia ou pela formação de sais diastereoméricos e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação das mesmas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981. Em algumas modalidades, os estereoisômeros são obtidos por síntese estereosseletiva.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos. Um “pró- fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são, com frequência, úteis devido ao fato de que, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco original. São, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o original não o é. O pró-fármaco pode ser um substrato para um transportador. Adicional ou alternativamente, o pró-fármaco também melhorou a solubilidade em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Em algumas modalidades, o projeto de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água efetiva. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um composto descrito no presente documento, o qual é administrado como um éster (o “pró-fármaco”), porém, então, é metabolicamente hidrolisado para fornecer a entidade ativa.
Um exemplo adicional de um pró-fármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptídeo é metabolizado para revelar a porção química ativa. Em certas modalidades, mediante administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos à forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto.
Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato e ésteres de sulfonato. Consultar, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, sendo que cada um é incorporado no presente documento a título de referência. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é usado para formar um pró- fármaco, em que o grupo hidroxila é incorporado em um éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster arílico, éster de fosfato, éster de açúcar, éter, e similares. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é um pró- fármaco em que a hidroxila é, então, metabolizada in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para fornecer um éster ou amida (isto é, o pró-fármaco), que é, então, metabolizado in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos de éster alquílico.
Formas de pró-fármaco dos compostos descritos no presente documento, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um composto descrito no presente documento como definido no presente documento, estão incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos no presente documento são um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo.
Em modalidades adicionais ou outras modalidades, os compostos descritos no presente documento são metabolizados mediante a administração a um organismo que precisa produzir um metabólito que é, então, usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
Um “metabólito” de um composto revelado no presente documento é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como usado no presente documento, se refere à soma dos processos (incluindo, porém, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) através dos quais uma substância particular é alterada por um organismo. Desse modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto as difosfato de uridina glucuroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Metabólitos dos compostos revelados no presente documento são opcionalmente identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
Síntese de compostos
Os compostos da Fórmula (I) descritos no presente documento são sintetizados com o uso de técnicas sintéticas padrão ou com o uso de métodos conhecidos na técnica em combinação com métodos descritos no presente documento.
A menos que seja indicado de outro modo, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, CLAE, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são empregados.
Os compostos são preparados com o uso de técnicas padrão de química orgânica, como aquelas descritas, por exemplo, em March’s Advanced Organic Chemistry, 6a Edição, John Wiley e Sons, Inc. Condições de reação alternativas para as transformações sintéticas descritas no presente documento podem ser empregadas como variação de solvente, temperatura de reação, tempo de reação, bem como diferentes reagentes químicos e outras condições de reação. Os materiais de partida estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou são prontamente preparados.
Piridinas são preparadas com o uso de vias sintéticas bem conhecidas (consultar Allais et al. Chem. Rev., 2014, 114, p10829-10868 e referências citadas) e essas são adicionalmente funcionalizadas para fornecer piridinas 2- substituídas com o uso de uma variedade de métodos. Em algumas modalidades, 2-cloropiridinas são obtidas a partir de cloração direta de uma piridina com o uso de um reagente de cloração adequado. Em algumas modalidades, o reagente de cloração é Cl2. Em algumas modalidades, as 2-cloropiridinas são preparadas a partir do tratamento de 2-hidroxipiridinas com POCl3. Em outras modalidades, as 2-cloropiridinas são preparadas pela cloração de um piridina-N-óxido com um reagente de cloração adequado. Em algumas modalidades, o reagente de cloração é POCl3, fosgênio ou trifosgênio. As 2- aminopiridinas são preparadas por uma variedade de métodos. Em algumas modalidades, as 2-aminopiridinas são convertidas em 2-halopiridinas com o uso da reação de Sandmeyer. Em outras modalidades, as 2-aminopiridinas são preparadas a partir da reação do N-óxido correspondente por meio de tratamento com t-butil amina/Ts2O sucedido por desproteção in situ (consultar Yin et al, J. Org. Chem., 2007, 72, p45544557 e referências citadas). As piridinas substituídas por 2- trifluorometila são preparadas por uma variedade de vias. Em algumas modalidades, 2-iodopiridina é reagida com (trifluorometil)cobre para produzir 2-trifluorometilpiridina (consultar Cottet e Schlosser Eur. J. Org. Chem., 2002, 2, p327-330).
Em algumas modalidades, os compostos ligados em O da Fórmula (I) que tem a estrutura geral 1-2 são preparados como mostrado no Esquema 1. Esquema 1
Figure img0090
Em algumas modalidades, a 4-substituída-2-halo piridina 1-1 é tratada com um álcool adequadamente substituído R2OH na presença de uma base forte com o uso de um solvente polar adequado para fornecer 1-2. Em algumas modalidades, a base forte é KOtBu. Em algumas modalidades, o solvente polar é DMF. Em algumas modalidades, se R2 for arila ou heteroarila, uma base mais branda adequada pode ser empregada. Em algumas modalidades, a base mais branda é CS2CO3. Em outras modalidades, 1-2 é preparado a partir de 2- hidroxipiridina (2-piridona) 1-3. Em algumas modalidades, a o-alquilação é realizada com uma base adequada e um agente de alquilação em um solvente orgânico adequado fornece 1-2. Em algumas modalidades, a base adequada é Ag2CO3. Em outras modalidades, o agente de alquilação adequado é R2-Br ou R2-I. Em outras modalidades, condições de Mitsunobu são usadas para alcançar a mesma transformação.
Em algumas modalidades, 2-tioalquilpiridinas/2- tioarilpiridinas 2-2 (compostos da Fórmula (I) que contém uma ligação de enxofre), são preparadas por tratamento da correspondente 2-halopiridina 2-1 com o tiol adequado R2SH e uma base adequada em um solvente adequado (Esquema 2). Em algumas modalidades, a base adequada é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente adequado é DMF. Esquema 2
Figure img0091
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) em que há um grupo de ligação de amina (Y = NR2R2’) são sintetizados de acordo com o Esquema 3. Esquema 3
Figure img0092
Em algumas modalidades, o deslocamento nucleofílico de uma 2-halopiridina 3-1 com o uso de uma amina NHR2R2’e uma base adequada em um solvente orgânico adequado fornece 3-2.
Em algumas modalidades, calor e pressão facilitam a reação. Em algumas modalidades, a base adequada é KOtBu. Em algumas modalidades, o solvente orgânico adequado é DMF. Em algumas modalidades, um catalisador de paládio ou cobre também é usado. Em algumas modalidades, as piridinas de estrutura geral 3-3 são oxidada ao N-óxido (3-4) com o uso de um oxidante adequado. Em algumas modalidades, o oxidante adequado é mCPBA. Em algumas modalidades, o tratamento do N- óxido com uma amina NHR2R2’ na presença de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBroP) e uma base orgânica adequada em um solvente produz 3-2 (consultar Londregan Org. Lett., 2010, 12, p5254-5257). Em algumas modalidades, a base orgânica adequada é iPrEt2N. Em algumas modalidades, o solvente adequado é CH2Cl2.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) que contêm uma ligação de amida (4-4) são preparados como mostrado no Esquema 4. Esquema 4
Figure img0093
Em algumas modalidades, a 2-halopiridina 4-1 pode ser tratada com CO na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada em um solvente orgânico adequado para produzir o éster 4-2. Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é PdCl2(PPh3)4. Em algumas modalidades, a base é NaOAc. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é MeOH. Em algumas modalidades, o éster é hidrolisado com o uso de LiOH aquoso com um solvente orgânico adequado para produzir ácido 4-3. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é MeOH ou THF. Em algumas modalidades, condições padrão de acoplamento de peptídeo com uma amina adequadamente substituída HNR’R” são usadas para produzir amida 4-4.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) que contêm uma ligação de metileno-oxi ou metileno são preparados como mostrado no Esquema 5. Esquema 5
Figure img0094
Em algumas modalidades, o éster 5-1 é reduzido ao álcool 5-2 com o uso de um agente redutor adequado em um solvente adequado. Em algumas modalidades, o agente redutor adequado é NaBH4. Em algumas modalidades, o solvente adequado é MeOH. Em algumas modalidades, o álcool 5-2 é convertido em éter 5-3 com o uso do protocolo de reação de Mitsunobu. Em outras modalidades, o álcool 5-2 é convertido em 5-4 halogenado com o uso de um reagente de halogenação adequado. Em algumas modalidades, Y = Br em 5-4. Em algumas modalidades, o reagente de halogenação é TPP ou CBr4. Em algumas modalidades, o deslocamento do grupo de partida em 54 com um álcool ou fenol produz 5-3. Em outras modalidades, o composto 5-4 é reagido com outros nucleófilos na presença de uma base adequada e um solvente adequado para fornecer o composto ligado a metileno 5-5. Em algumas modalidades, a base é NaH. Em algumas modalidades, o solvente adequado é THF.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) que contêm uma ligação a um substituinte de arila (ou heteroarila) são preparados como descrito no Esquema 6. Esquema 6
Figure img0095
Em algumas modalidades, o composto 2-halopiridina da estrutura geral 6-1 é convertido no 2-ácido borônico correspondente ou derivado de 2-éster de boronato 6-2 com o uso de metodologias padrão, como aquelas descritas em Liu et al, ARKIVOC, 2013, (i) p135-153. Em algumas modalidades, uma reação Suzuki que emprega 6-2 e um brometo ou iodeto de arila (ou heteroarila) adequadamente substituído com o uso de um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e um solvente adequado produz o composto 6-3. Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4. Em outras modalidades, a base adequada é K2CO3. Em outras modalidades, o solvente é DMF. Em outras modalidades, o composto 6-1 é acoplado a um ácido borônico/éster de arila (ou heteroarila) com o uso de condições padrão para a reação Suzuki para produzir 6-3 diretamente.
As 4-aminometilpiridinas são preparadas com o uso de diversas vias conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Em algumas modalidades, as 4-aminometilpiridinas são preparadas como descrito no Esquema 7. Esquema 7
Figure img0096
Em algumas modalidades, o derivado de éster 4-bromo-2- picolínico 7-1 (Esquema 7) é convertido no análogo de 4-ciano 7-2 com Zn(CN)2 na presença de um catalisador de paládio adequado. Em algumas modalidades, o catalisador de paládio adequado é Pd(PPh3)4. Em algumas modalidades, a redução da nitrila com um agente redutor adequado produz a metil amina 7-3. Em algumas modalidades, o agente redutor é CoCl2 e NaBH4. Em algumas modalidades, o uso de NaBD4 em vez de NaBH4 permite a preparação da deuterometiamina correspondente.
Em algumas modalidades, os compostos de piridina que contêm um substituinte de 4-aminometila são preparados como mostrado no Esquema 8. Esquema 8
Figure img0097
Em algumas modalidades, a 4-aminometil piridina adequadamente funcionalizada 8-1 é tratada com B0C2O para produzir 8-2. Em algumas modalidades, 8-2 é transformada em 8-3 com o uso dos procedimentos descritos no presente documento para instalar o substituinte adequado -ZR2. Em algumas modalidades, a desproteção da amina com TFA ou HCl fornece 8-4 como o sal correspondente.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) que contêm uma ligação de amida (9-3) são preparados como mostrado no Esquema 9. Esquema 9
Figure img0098
Em algumas modalidades, a 2-halopiridina 9-1 é tratada com uma amina NH2R2 na presença de uma base adequada e em um solvente orgânico para produzir 9-2. Em algumas modalidades, uma base adequada é KOtBu. Em algumas modalidades, o solvente orgânico adequado é DMF. Em algumas modalidades, condições padrão de reação de acoplamento de peptídeo com um carboxílico ácido adequadamente substituído R3CO2H produzem amida 9-3.
Em algumas modalidades, os compostos são preparados como descrito nos Exemplos.
Terminologia Definida
A menos que seja estabelecido de outro modo, os termos a seguir usados neste pedido têm as definições dadas abaixo. O uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, como “incluir”, “inclui” e “incluído”, não é limitante. Os títulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita.
Como usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx. Com fins exemplificativos apenas, um grupo designado como "C1-C4" indica que há de um a quatro átomos de carbono na porção química, isto é, grupos que contêm 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono. Desse modo, com fins exemplificativos apenas, "C1-C4 alquila" indica que há de um a quatro átomos de carbono no grupo alquila, isto é, o grupo alquila é selecionado a partir dentre metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila.
Um grupo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático. O grupo alquila tem cadeia ramificada ou linear. Em algumas modalidades, o grupo “alquila” tem de 1 a 10 átomos de carbono, isto é, uma C1-C10alquila. Sempre que ocorrer no presente documento, uma faixa numérica como “1 a 10” se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e inclusive 10 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila”, em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, uma alquila é uma C1- C6alquila. Em um aspecto, a alquila é metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou t-butila. Os grupos alquila típicos incluem, porém, não são de modo algum limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, butila terciária, pentila, neopentila ou hexila.
Um grupo “alquileno” se refere a um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes mencionados acima pode ser alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir da alquila. Em algumas modalidades, um alquileno é um C1-C6alquileno. Em outras modalidades, um alquileno é um C1-C4alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, porém, sem limitação, -CH2-, - CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e similares. “Deuteroalquila” se refere a um grupo alquila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio de uma alquila são substituídos por deutério.
O termo “alquenila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula -C(R)=CR2, em que R se refere às porções restantes do grupo alquenila, que pode ser igual ou diferente. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Os exemplos não limitantes de um grupo alquenila incluem -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 e -CH2CH=CH2.
O termo “alquinila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula -C=C-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alquinila. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Exemplos não limitantes de um grupo alquinila incluem -C=CH, -C=CCH -C=CCH2CH3, -CH2C=CH.
Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo (alquila)O-, em que alquila é como definido no presente documento.
O termo “alquilamina” se refere à -N(alquila)xHy grupo, em que x é 0 e y é 2, ou em que x é 1 e y é 1 ou em que x é 2 e y é 0.
O termo “aromático” se refere a um anel plano que tem um sistema de elétron-% deslocalizado que contém 4n+2 elétrons π, em que n é um número inteiro. O termo “aromático” inclui ambos os grupos arila carbocíclico (“arila”, por exemplo, fenila) e arila heterocíclico (ou “heteroarila” ou “heteroaromático”) (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fusionado (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono).
O termo “carbocíclico” ou “carbociclo” se refere a um anel ou sistema de anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são todos átomos de carbono. O termo distingue, então, carbocíclico de “heterocíclico” ou “heterociclos” em que a cadeia principal do anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um carbociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um carbociclo bicíclico são aromáticos. Em algumas modalidades, carbociclos bicíclicos são fusionados, dispostos em ponte ou espirocíclicos.
Como usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um anel aromático em que cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Em um aspecto, arila é fenila ou uma naftila. Em algumas modalidades, uma arila é uma fenila. Em algumas modalidades, uma arila é uma C6- C10arila. Dependendo da estrutura, um grupo arila é um monoradical ou um diradical (isto é, um grupo arileno).
O termo “cicloalquila” se refere a um radical não aromático, alifático, monocíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que forma o anel (isto é átomos esqueletais) é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são compostos espirocíclicos ou em ponte. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são opcionalmente fusionadas a um anel aromático, e o ponto de fixação é em um carbono que não é um átomo de carbono de anel aromático. Os grupos cicloalquila incluem grupos que têm de 3 a 10 átomos de anel. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila são selecionados a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, ciclooctila, espiro[2.2]pentila, norbornila e biciclo[1.1.1]pentila. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é uma C3-C6cicloalquila.
O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” ou “haleto” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, halo é flúor, cloro ou bromo.
O termo “fluoroalquila” se refere a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Em um aspecto, uma fluoralquila é uma C1- C6fluoroalquila.
O termo “heteroalquila” se refere a um grupo alquila em que um ou mais átomos esqueletais da alquila são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo -NH-, -N(alquila)- , enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila é fixada ao restante da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1- C6heteroalquila.
O termo "heterociclo" ou “heterocíclico” se refere a anéis heteroaromáticos (também conhecidos como heteroarilas) e anéis de heterocicloalquila (também conhecidos como grupos heteroalicíclicos) que contêm de um a quatro heteroátomos no anel (ou anéis), em que cada heteroátomo no anel (ou anéis) é selecionado a partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel, e desde que qualquer anel não contenha dois átomos adjacentes de O ou S. Os grupos heterocíclicos não aromáticos (também conhecidos como heterocicloalquilas) incluem anéis que têm de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel e grupos heterocíclicos aromáticos incluem anéis que têm de 5 a 10 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos. Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, oxazolidinonila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4- dihidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)-onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila, e quinolizinila. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Os grupos anteriores são C-fixados (ou C- ligados) ou N-fixados, quando for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol inclui tanto pirrol-1-ila (N-fixada) quanto pirrol-3-ila (C-fixada). Além disso, um grupo derivado de imidazol inclui imidazol-1-ila ou imidazol-3-ila (ambas N- fixadas) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila (todas C-fixadas). Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos. Os heterociclos não aromáticos são opcionalmente substituídos por uma ou duas porções químicas de oxo (=O), como pirrolidin-2-ona. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um heterociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um heterociclo bicíclico são aromáticos. Em algumas modalidades, os heterociclos bicíclicos são fusionados, dispostos em ponte ou espirocíclicos.
Os termos “heteroarila” ou, alternativamente, “heteroaromático” se refere a um grupo arila que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem heteroarilas monocíclicas e heteroarilas bicíclicas. Heteroarilas monocíclicas incluem piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila, tiadiazolila e furazanila. Heteroarilas monocíclicas incluem indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina e pteridina. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma C1- C9heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é a C1-C5heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é uma heteroarila de 5 membros ou 6 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila bicíclica é uma C6-C9heteroarila.
Um grupo “heterocicloalquila” ou “heteroalicíclico” se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é fusionada a uma arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é oxazolidinonila,pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidin-2-onila, pirrolidina- 2,5-ditionila, pirrolidina-2,5-dionila, pirrolidinonila, imidazolidinila, imidazolidin-2-onila ou tiazolidin-2-onila. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, porém, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Em um aspecto, uma heterocicloalquila é uma C2- C10heterocicloalquila. Em outro aspecto, uma heterocicloalquila é uma C4-C10heterocicloalquila. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, heterocicloalquilas bicíclicas são fusionadas, dispostas em ponte ou espirocíclicas.
O termo “ligação” ou “ligação única” se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções químicas quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma maior subestrutura. Em um aspecto, quando um grupo descrito no presente documento é uma ligação, o grupo citado é inexistente, permitindo, desse modo, uma ligação a ser formada entre os grupos identificados restantes.
O termo “porção química” se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. As porções químicas são entidades químicas frequentemente reconhecidas incorporadas ou anexadas a uma molécula.
O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou mais grupos adicionais individual e independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -OH, -CO2H, -CO2alquila, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquila), -C(=O)N(alquila)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquila), -S(=O)2N(alquila)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas outras modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1- C4alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alquila), -C(=O)N(C1- C4alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alquila), -S(=O)2N(C1- C4alquila)2, C1-C4alquila, C3-C6cicloalquila, C1- C4fluoroalquila, C1-C4heteroalquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalcóxi, -SC1-C4alquila, -S(=O)C1-C4alquila e -S(=O)2C1- C4alquila. Em algumas modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, - CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 e -OCF3. Em algumas modalidades, grupos substituídos são substituídos por um ou dois dos grupos anteriores. Em algumas modalidades, um substituinte opcional em um átomo de carbono alifático (acíclico ou cíclico) inclui oxo (=O).
O termo “aceitável” em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto sendo tratado.
O termo “modular”, como usado no presente documento, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, com fins exemplificativos apenas, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.
O termo “modulador”, como usado no presente documento, se refere a uma molécula que interage com um alvo direta ou indiretamente. As interações incluem, porém, sem limitação, as interações de um agonista, agonista parcial, um agonista inverso, antagonista, degradador ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um modulador é um antagonista. Em algumas modalidades, um modulador é um degradador.
Os termos "administrar”, "administrando", "administração" e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, porém, sem limitação vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles que são versados na técnica são familiares às técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos no presente documento são administrados oralmente.
Os termos “coadministração” ou similares, como usado no presente documento, devem abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluírem regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em um momento diferente.
Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado, o qual irá amenizar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença ou afecção sendo tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como revelado no presente documento exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual é opcionalmente determinada com o uso de técnicas, como um estudo de progressão de dose.
Os termos “melhorar” ou “que melhora”, como usado no presente documento, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Então, em relação à melhora do efeito de agentes terapêuticos, o termo “melhorar” se refere à habilidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade eficaz para melhora”, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.
O termo “combinação farmacêutica”, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, paralela ou sequencialmente sem limites específicos de tempo decorrido, sendo que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
Os termos “kit” e “artigo de manufatura” são usados como sinônimos.
O termo “indivíduo” ou “paciente” abrange mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém, sem limitação, qualquer membro da classe Mammalian: seres humanos, primatas que não são seres humanos, como chimpanzés, e outras espécies de símio e macaco; animais de criação, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-Índia e similares. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano.
Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, como usado no presente documento, incluem aliviar, reduzir ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou afecção, prevenindo sintomas adicionais, inibindo a doença ou afecção, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou afecção, aliviando a doença ou afecção, causando a regressão da doença ou afecção, aliviando uma afecção causada pela doença ou afecção, ou cessando os sintomas da doença ou afecção profilática e/ou terapeuticamente.
Composições farmacêuticas
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são usados farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo de composições farmacêuticas descritas no presente documento é encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), incorporados no presente documento a título de referência para tal revelação.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são administrados por si sós ou em combinação com carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições descritos no presente documento pode ser realizada por qualquer método que permita a entrega dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, embora não sejam limitados à entrega por meio de vias enterais (incluindo oral, gástrica ou tubo de alimentação duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucosal, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírio, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e do distúrbio do recipiente. Com fins exemplificativos apenas, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por, por exemplo, infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, como cremes ou pomadas, injeção, cateter ou implante. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, sendo que cada um contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
As composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas duras (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas macias vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos compactados podem ser preparados compactando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, de superfície ativa ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou envolvidos e são formulados para fornecer uma liberação vagarosa ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura adicionada cm carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, estabilizadores são adicionados. Núcleos de drágea são dotados de revestimentos adequados. Com esse propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios, como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos e podem ser armazenados em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.
As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depot. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Então, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base saborizada, como sacarose e acácia ou goma tragacanto.
As composições farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contém bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.
As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de tal modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração pela pele no local de inflamação, como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001 % a 10 % em p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação.
As composições farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente entregues a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas por nebulizador ou outros meios convenientes de entrega de uma aspersão em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol
pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens tipo blister a partir dos quais o pó pode ser administrados com o auxílio de um inalador ou insuflador.
Deve-se compreender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e as composições descritos no presente documento podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes saborizantes.
Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
[0001] Em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são usados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou afecções em um mamífero que se beneficiaria da inibição ou redução de atividade de LOXL2. Método de tratamento de qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento em um mamífero que necessita de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativo, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.
Em certas modalidades, as composições que contêm o composto (ou compostos) descrito no presente documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou afecção, em uma quantidade suficiente para curar ou deter pelo menos parcialmente pelo menos um dos sintomas da doença ou afecção. Quantidades eficazes para esse uso dependem da gravidade e evolução da doença ou afecção, da terapia anterior, da situação de saúde do paciente, do peso e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas por métodos que incluem, porém, sem limitação, progressão de dose e/ou estudo clínico de determinação de dose.
Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os compostos descritos no presente documento são administradas a um paciente susceptível a ou, de outro modo, sob risco de uma doença, distúrbio ou afecção particular. Tal quantidade é definida como "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso e similares do paciente. Quando usadas em pacientes, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, distúrbio ou afecção, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. Em um aspecto, os tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, o qual apresentou anteriormente pelo menos um sintoma da doença sendo tratada e está atualmente em remissão, uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de impedir o retorno dos sintomas da doença ou afecção.
Em certas modalidades em que a afecção do paciente não melhora, mediante os critérios do médico, a administração dos compostos é realizada cronicamente, ou seja, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da vida do paciente a fim de melhorar ou, de outro modo, controlar ou limitar os sintomas da doença ou afecção do paciente.
Em certas modalidades em que a situação do paciente não melhora, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (isto é, uma interrupção do fármaco (“drug holiday”)). Em modalidades específicas, a duração da interrupção do fármaco é dentre 2 dias e 1 ano, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias ou mais de 28 dias. A redução de dose durante uma interrupção de fármaco é, com fins exemplificativos apenas, de 10 %-100 %, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % e 100 %.
Após a melhora das afecções do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, até um nível em que a doença, distúrbio ou afecção melhorada é mantido. Em certas modalidades, no entanto, o paciente exige tratamento intermitente em uma base de longo prazo mediante qualquer recidiva de sintomas.
A quantidade de um dado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores como o composto particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro que necessita do tratamento, porém, contudo, é determinada de acordo com as circunstâncias particulares do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a afecção sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.
Em geral, no entanto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto estão tipicamente na faixa de 0,01 mg-5000 mg por dia. Em um aspecto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto são de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose unitária ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
Em uma modalidade, as dosagens diárias adequadas para o composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de composto ativo na forma de dosagem é menor ou maior que as faixas indicadas no presente documento, com base em diversas variáveis em relação a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de diversas variáveis, incluindo, porém, sem limitação, a atividade do composto usado, a doença ou afecção a ser tratada, o modo de administração, as exigências do indivíduo, a gravidade da doença ou afecção sendo tratada e o julgamento do médico.
A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação do LD50 e do ED50. A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a razão entre LD50 e ED50. Em certas modalidades, os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos com animais são usados na formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para uso em mamíferos, incluindo seres humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos compostos descritos no presente documento está na faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com toxicidade mínima. Em certas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a faixa de dosagem unitária varia nessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (e) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrado não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o composto é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia.
Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem múltiplas administrações da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado contínua ou intermitentemente: como uma dose única; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o composto é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende uma interrupção de fármaco, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrado é temporariamente reduzida; ao final da interrupção de fármaco, a dosagem do composto é continuada. Em uma modalidade, a duração da interrupção de fármaco varia de 2 dias a 1 ano.
Em certos casos, é adequado administrar pelo menos um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende, ainda, um ou mais agentes anticancerosos.
Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento é melhorada por administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante tem um benefício terapêutico mínimo, porém, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é melhorado). Ou, em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
Em uma modalidade específica, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado a um segundo agente terapêutico, em que o composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico modulam diferentes aspectos da doença, distúrbio ou afecção sendo tratada, fornecendo, desse modo, um melhor benefício geral do que a administração de qualquer um dos agentes terapêuticos por si sós.
Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou afecção sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinergístico.
Em certas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos revelados no presente documento serão utilizadas ao formular a composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os compostos revelados no presente documento são administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais, como um fármaco terapeuticamente eficaz adicional, um adjuvante ou similares. As dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em combinação de regimes de tratamento são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles estabelecidos acima no presente documento para os próprios compostos ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos no presente documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecem doses menores mais frequentes afim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento em que a administração de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente descrito no presente documento, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a conclusão do tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos em que um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes momentos e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui, ainda, tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.
Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a afecção (ou afecções) para a qual o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou afecção da qual o indivíduo sofre; idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Então, em alguns casos , o regime de dosagem de fato empregado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de dosagem estabelecidos no presente documento.
Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou afecção sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto fornecido no presente documento é administrado simultaneamente ao um ou mais outros agentes terapêuticos, ou sequencialmente.
Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (sendo que um desses é um dos compostos descritos no presente documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).
Os compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou afecção, e o tempo de administração da composição que contém um composto varia. Então, em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma propensão a desenvolver afecções ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou afecção. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento é administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou afecção ser detectado ou presumido, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento ou uma formulação que contém o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com quimioterapia, terapia de bloqueio hormonal, terapia por radiação, anticorpos monoclonais, ou combinações dos mesmos.
A quimioterapia inclui o uso de agentes anticancerosos.
Em um aspecto, o composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ou formulado em combinação com um ou mais agentes anticancerosos.
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não limitam o escopo das reivindicações fornecidas no presente documento. Síntese de Int-A
Figure img0099
Etapa 1: 3-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoato de metila (A-2)
A uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila A-1 (4,0 g, 19,4 mmol) e 3-hidroxibenzoato de metila (3,24 g, 21,3 mmol) em uma mistura de THF/DMF (4:1, 55 ml) foi adicionado carbonato de potássio (8,0 g, 58 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 h. O THF foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação remanescente foi dividida entre água (200 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi reextraída com EtOAc (1 x 100 ml). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtrada, e, então, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-50 % em hexanos), para produzir o composto A-2 como um sólido amarelo claro (5,63 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); Massa de LCMS: 323,0 (M++1). Etapa 2: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoato de metila (A-3)
A uma solução agitada de 3-((4-ciano-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metila A-2 (1,5 g, 4,65 mmol) em THF/MeOH (1:1, 140 ml) aa 0°C, foi adicionado em gotas CoCl2 (1,8 g, 13,98 mmol) sucedido por NaBH4 (1,77 g, 46,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi dividido entre água (200 ml) e EtOAc (200 ml). A camada orgânica de água foi filtrada através de celite e a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto A-3 como um óleo âmbar (1,38 g, 92 %) que não exigia purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65 (br m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (br m, 1H), 3,80 - 3,83 (m, 5H); Massa de LCMS: 327,0 (M++1). Etapa 3: 3-((4-(((Terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metila (A-4)
A uma solução agitada de éster A-3 (1,38 g, 4,24 mmol) em THF (25 ml) a 0°C, foi adicionado dicarbonato de di-terc- butila (1,29 g, 5,94 mmol) e DIEA (2,21 ml, 12,74 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por mais 4 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado (gel de sílica; EtOAc a 0-60 % em hexanos), para produzir o composto A-4 como um óleo âmbar (1,42 g, 78 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,13 (br m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 427,0 (M++1). Etapa 4: Ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Int-A)
A uma solução agitada de éster A-4 (1,42 g, 3,34 mmol) em uma mistura de THF/H2O (6:1, 21 ml) foi adicionado LiOH 4M aquoso (17 ml, 68 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h, então, foi diluída com água (30 ml) e acidificada a pH 3-4 com o uso de ácido cítrico aq. sat. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir Int-A como um sólido esbranquiçado (1,2 g, 87 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s l, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (br m, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,12 (br m, 1H), 4,25 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 413,0 (M++1). Síntese de Int-B
Figure img0100
Ácido 3-(((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)benzoico (Int-B)
O composto titular (Int-B) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-A, com o uso de éster metílico de ácido 3-(hidroximetil)benzoico na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,99 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 - 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,15 - 4,22 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 427,0 (M++1). Síntese de Int-C
Figure img0101
Etapa 1: 3-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (C-2)
A uma solução agitada de (R)-1-N-boc-3- hidroxipirrolidina (250 mg, 1,34 mmol) em THF (4 ml) a 0 °C, foi adicionado NaH (64 mg de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 1,60 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 20 min.
Uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila C-1 (276 mg, 1,34 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida à TA e agitada por 6 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e, então, concentrada in vacuo. O resíduo cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-30 % em hexanos), para produzir o composto C-2 como um óleo incolor (317 mg, 66 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,49 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,20 - 3,45 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,09 (m, 1H); Massa de LCMS: 258,0 (M++1 - Boc). Etapa 2: Cloridrato de (R)-2-(pirrolidin-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-C)
A uma solução agitada de C-2 (313 mg, 0,876 mmol) em DCM (3 ml) à TA, foi adicionado HCl 2M em Et2O (3 ml, 6,0 mmol). A mistura foi agitada à TA por 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto Int-C (229 mg, 89 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (s l, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 3H), 2,10 - 2,40 (m, 2H); Massa de LCMS: 258,0 (M++1). Síntese de Int-D
Figure img0102
Cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-D)
O composto titular (Int-D) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de (S)-1-N-boc-3- hidroxipirrolidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (s l, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 3H), 2,10 - 2,40 (m, 2H); Massa de LCMS: 258,0 (M++1). Síntese de Int-E
Figure img0103
Cloridrato de (R)-2-(piperidin-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-E)
O composto titular (Int-E) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de (R)-1-N-boc-3- hidroxipiperidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s l, 1H), 8,94 (s l, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 3H), 1,70 (m, 1H); Massa de LCMS: 272,0 (M++1). Síntese de Int-F
Figure img0104
Cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-F)
O composto titular (Int-F) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de (S)-1-N-boc-3- hidroxipiperidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (s l, 1H), 8,90 (s l, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 3,20 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 3H), 1,71 (m, 1H); Massa de LCMS: 272,0 (M++1). Síntese de Int-G
Figure img0105
Cloridrato de 2-(piperidin-4-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-G)
O composto titular (Int-G) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de 1-boc-4- hidroxipiperidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,89 (s l, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,05 - 3,30 (m, 4H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 1,85 - 2,00 (m, 2H); Massa de LCMS: 272,0 (M++1). Síntese de Int-H
Figure img0106
Cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-ilmethoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-H)
O composto titular (Int-H) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de (S)-N-boc-3- piperidinametanol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9,02 (s l, 1H), 8,85 (s l, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,16 - 4,35 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1, 60 — 1,90 (m, 3H), 1,25 LCMS: 286,0 (M++1). Síntese de Int-I
Figure img0107
Cloridrato de 2-(piperidin-4-ilmethoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (Int-I)
O composto titular (Int-I) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-C, com o uso de 1-boc-4- (hidroximetil)piperidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 8,96 (s l, 1H), 8,63 (s l, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,15 — 4,25 (m, 2H), 3,20 — 3,30 (m, 2H), 2,80 — 2,95 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1, 80 - 1,95 (m, 2H), 1,40 - 1, 60 (m, 2H); Massa de LCMS: 286,0 (M++1). Síntese de Int-J
Figure img0108
Ácido 5-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)nicotínico (Int-J)
O composto titular (Int-J) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-A, com o uso de éster metílico de ácido 5-hidroxi-nicotínico na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,24 - 4,29 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); Massa de LCMS: 414,0 (M++1). Síntese de Int-K
Figure img0109
3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil-d2)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Int-K)
O composto titular (Int-K) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-A, com o uso de NaBD4, THF-d8 e MeOH-d4 na Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,00 (s l, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 - 7, 60 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 415,0 (M++1). Síntese de Int-L
Figure img0110
Ácido 3-(((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)benzoico (Int-L)
O composto titular (Int-L) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-A, com o uso de cloridrato de 3-(aminometil)benzoato de metila na Etapa 1. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 12,82 (s l, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); Massa de LCMS: 426,0 (M++1). Síntese de Int-M
Figure img0111
Etapa 1: 3-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2- il)tio)benzoato de etila (M-2)
O composto titular (M-2) (680 mg, 100 %) foi preparado a partir de 2-cloro-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila (M1) e 3-sulfanilbenzoato de etila, com o uso do procedimento descrito para Int-A, Etapa 1. Massa de LCMS: 353,0 (M++1). Etapa 2: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)tio)benzoato de etila (M-3)
A uma solução agitada de composto M-2 (680 mg, 1,93 mmol) em THF (10 ml) e ácido acético (6 ml) a 0°C, foi adicionado em gotas CoCl2 (626 mg, 4,82 mmol) sucedido por NaBH4 (365 mg, 9,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 minutos e, então, foi aquecida à TA e agitada por 10 min. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi dividido entre água e EtOAc, e agitado por 15 min. A camada orgânica de água foi filtrada através de celite e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto M-3 (565 mg) que foi usado sem purificação adicional. Massa de LCMS: 357,0 (M++1). Etapa 3: 3-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)tio)benzoato de etila (M-4)
O composto titular (M-4) (410 mg, 57%) foi preparado a partir do composto M-1 com o uso do procedimento descrito para Int-A, Etapa 3. Massa de LCMS: 457,0 (M++1). Etapa 4: Ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)tio)benzoico (Int-M) O composto titular (Int-M) (340 mg, 88%) foi preparado a partir do composto M-4 com o uso do procedimento descrito para Int-A, Etapa 4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 - 8,10 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,09 - 4,18 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); Massa de LCMS: 429,0 (M++1). Síntese de Int-N
Figure img0112
Etapa 1: 4-Ciano-6-(trifluorometil)picolinato de etila (N-2)
A uma solução agitada de 4-bromo-6- (trifluorometil)picolinato de etila N-1 (1 g, 3,35 mmol) em DMF (10 ml) à TA foi adicionado Zn(CN)2 (589 mg, 5,03 mmol) sucedido por Pd(PPh3)4 (387 mg, 0,33 mmol). A mistura foi desgaseificada sob argônio por 10 min. A mistura de reação foi colocada em um sintetizador de micro-ondas Biotage e agitada a 160 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à TA, diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 4 % em hexanos), para produzir o composto N-2 (400 mg, 49 %) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: 4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)picolinato de etila (N-3)
A uma solução agitada de composto N-2 (250 mg, 1,02 mmol) em etanol (10 ml) à TA, foi adicionado PtO2 (25 mg). A mistura de reação foi agitada à TA sob hidrogênio (1 pressão atmosférica) por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e o celite foi lavado com etanol (10 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter a amina desejada.
A amina foi dissolvida em CH2Cl2 (10 ml), resfriada a 0 °C e, a essa, foi adicionado di-terc-butil-dicarbonato (0,35 ml, 1,54 mmol) sucedido por TEA (0,43 ml, 3,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 3 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 15 % em hexanos), para produzir o composto N-3 (180 mg, 50 %) como óleo amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,11 (s l, 1H), 4,46 - 4,54 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Massa de LCMS: 349,1 (M++1). Etapa 3: ((2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (N-4)
A uma solução agitada de composto N-3 (180 mg, 0,52 mmol) em etanol (10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado NaBH4 (79 mg, 2,07 mmol) em gotas. A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 4 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturado aq. (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30 % em hexanos) para produzir o composto N-4 (100 mg, 63 %) como xarope viscoso incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,02 (s l, 1H), 4,82 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,41 (d l, J = 6,3 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H); Massa de LCMS: 306,9 (M++1). Etapa 4: ((2-(Clorometil)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (Int-N)
A uma solução agitada de ((2-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila N-4 (60 mg, 0,2 mmol) em CHCI3 (5 ml) a 0 °C, foi adicionado cloreto de tionila (0,02 ml, 0,29 mmol) sucedido por DMF (cat), em gotas. A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 8 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (10 ml), basificada com solução de NaHCO3 saturado aq. até pH ~8, e extraída com CH2Cl2 (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (7 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir Int-N (45 mg) como óleo amarelo claro, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,09 (s l, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,42 (d l, J = 5,9 Hz, 2H), 1,48 (s l, 9H); Massa de LCMS: 325,2 (M++1). Síntese de Int-O
Figure img0113
Ácido 4-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)picolínico (Int-O)
O composto titular (Int-O) foi preparado com o uso do procedimento descrito para Int-A, com o uso de éster metílico de ácido 4-hidroxi-piridina-2-carboxílico na Etapa 1. Massa de LCMS: 414,0 (M++1). Exemplo 1:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- N -fenilbenzamida (Composto 1-7)
Figure img0114
Etapa 1: ((2-(3-(Fenilcarbamoil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (1)
A uma solução agitada de Int-A (750 mg, 1,82 mmol) em uma mistura de DCM/DMF (3:1, 12 ml), foi adicionado HATU (1,04 g, 2,74 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 20 min. Anilina (219 mg, 2,35 mmol) e DIEA (702 mg, 5,44 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à TA por 18 h. O DCM foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação remanescente foi dividida entre água (100 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-60 % em hexanos), para produzir o composto 1 (630 mg, 71 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,72 - 7,77 (m, 2H), 7,57 - 7, 64 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,06 - 7,13 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); Massa de LCMS: 510,0 (M++Na) e 432,0 (MH+ - C4H8). Etapa 2: Cloridrato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilbenzamida (Composto 1-7)
A uma mistura agitada de amida 1 (630 mg, 1,29 mmol) em DCM (27 ml) à TA, foi adicionado HCl 2 M em Et2O (9,69 ml, 19,38 mmol). A mistura foi agitada à TA por 18 h. Mais HCl 2 M em Et2O (9 ml, 18,0 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por mais 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto titular 1-7 (375 mg, 69 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,56 (s l, 3H), 7, 84 — 7,90 (m, 2H), 7,74 — 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 4,23 (m, 2H); Massa de LCMS: 388,0 (M++1). Exemplo 2:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4-fluorobenzil)benzamida (Composto 1-9)
Figure img0115
O composto titular (1-9) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 4-fluorobenzil amina na Etapa 1. Massa de LCMS: 420,0 (M++1). Exemplo 3:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (benzo[b]tiofen-2- ilmetil)benzamida (Composto 1-10)
Figure img0116
O composto titular (1-10) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1-benzotiofen- 2il-metilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 458,0 (M++1). Exemplo 4:Cloridrato de(3- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H )-il)metanona (Composto 1-11)
Figure img0117
O composto titular (1-11) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina na Etapa 1. Massa de LCMS: 428,0 (M++1). Exemplo 5: Trifluoroacetato de (3-(1 H-pirazol-1-il)azetidin- 1-il)(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)metanona (Composto 1-12)
Figure img0118
O composto titular (1-12) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1-(azetidin-3- il)-1H-pirazol na Etapa 1. O composto 1-12 foi purificado por meio de CLAE preparativa (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM, coluna de 50 x100mm; eluindo com ACN/H2O a 10-90 % que contém TFA a 0,1 %, por 20 min). Massa de LCMS: 418,0 (M++1). Exemplo 6: Cloridrato de N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-13)
Figure img0119
O composto titular (1-13) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (2H-tetrazol-5-ilmetil)amina na Etapa 1. Massa de LCMS: 394,0 (M++1). Exemplo 7: Cloridrato de N -(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-3- ((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-14)
Figure img0120
O composto titular (1-14) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)etanamina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8, 65 — 8, 80 (m, 5H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 — 7,60 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3, 62 - 3, 66 (m, 2H); Massa de LCMS: 407, 0 (M++1). Exemplo 8: Cloridrato de N -(2-(1 H-Tetrazol-1-il)etil)-3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamida (Composto 1-15)
Figure img0121
O composto titular (1-15) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2-(1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)etanamina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,55 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 — 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4, 60 — 4, 64 (m, 2H), 4,20 — 4,24 (m, 2H), 3,67 — 3,71 (m, 2H); Massa de LCMS: 408,0 (M++1). Exemplo 9:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2-hidroxietil)benzamida (Composto 1-16)
Figure img0122
O composto titular (1-16) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2-aminoetanol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 - 8, 60 (br m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,74 (s l, 1H), 4,19 - 4,23 (m, 2H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 3,29 - 3,33 (m, 2H); Massa de LCMS: 356,0 (M++1). Exemplo 10:Cloridrato de(S) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin- 1-il)metanona (Composto 1-17)
Figure img0123
O composto titular (1-17) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (S)-3-pirrolidinol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,49 — 7,52 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 4,18 - 4,31 (m, 3H), 3,20 - 3,60 (m, 5H), 1,70 — 2,00 (m, 2H); Massa de LCMS: 382,0 (M++1). Exemplo 11:Cloridrato de(R) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin- 1-il)metanona (Composto 1-18)
Figure img0124
O composto titular (1-18) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (R)-3-pirrolidinol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s l, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, 3H), 3,18 - 3,58 (m, 5H), 1,70 - 1,95 (m, 2H); Massa de LCMS: 382,0 (M++1). Exemplo 12: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-19)
Figure img0125
O composto titular (1-19) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de trans-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina racêmica na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s l, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,12 - 4,30 (br m, 3H), 3,45 - 3,92 (m, 4H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1). Exemplo 13: Cloridrato de (S,S)-trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-20)
Figure img0126
Etapa 1: ((2-(3-(3-Fluoro-4-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de trans-terc-butila racêmica (1) Duas bateladas de reação iguais separadas foram ajustadas como a seguir: A uma solução agitada de Int-A (750 mg, 1,82 mmol) em uma mistura de DCM/DMF (3:1, 11 ml), foi adicionado HATU (1,0 g, 2,63 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 20 min. Cloridrato De trans-4-fluoro-3- hidroxipirrolidina racêmica (304 mg, 2,14 mmol) e DIEA (938 mg, 7,27 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à TA por 2,5 h. Nesse momento, ambas as bateladas de reação foram combinadas e o DCM foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura de reação remanescente foi dividida entre água (200 ml) e EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10-100 % em hexanos), para produzir o composto 1 (1,58 g, 87 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7,60 (m, 1H), 7,47 — 7,56 (m, 2H), 7,36 — 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,10 — 4,30 (m, 3H), 3,45 — 3, 90 (m, 4H), 1,38 (s, 9H); Massa de LCMS: 522,0 (M++Na). Etapa 2: ((2-(3-(3-Fluoro-4-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de (R,R)-trans-terc-butila (2) e ((2-(3- (3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de (S,S)-trans- terc-butila (3)
O composto 2 (102 mg) e o composto 3 (88 mg) foram ambos obtidos a partir do composto 1 (300 mg, 0,60 mmol) por meio de separação por CLAE quiral (Chiral Pak ADH, 250 x 20 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:isopropanol (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %), taxa de fluxo 18 ml/min), em que o composto 2 foi o primeiro a eluir e o composto 3 foi o segundo a eluir. Composto 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,45 - 3,90 (m, 4H), 1,39 (s, 9H); Massa de LCMS: 500,0 (M++1). Análise por CLAE quiral: Rt = 11,84 min (Chiral Pak ADH, 250 x 4,6 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %) por 25 min; taxa de fluxo 1,0 ml/min). Composto 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,45 - 3,90 (m, 4H), 1,39 (s, 9H); Massa de LCMS: 500,0 (M++1). Análise por CLAE quiral: Rt = 14,71 min (Chiral Pak ADH, 250 x 4,6 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %) por 25 min; taxa de fluxo 1,0 ml/min). Etapa 3: Cloridrato de (S,S)-trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-20)
O composto titular (1-20) (77 mg, 100 %) foi preparado a partir do composto 3 (88 mg, 0,176 mmol) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,61 (s l, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,51 — 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 5,57 (br m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,12 — 4,30 (br m, 3H), 3,30 — 3,92 (m, 4H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1). Exemplo 14: Cloridrato de (R,R)-trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-21)
O composto titular (1-21) (89 mg, 100 %) foi preparado a partir do composto 2 (102 mg, 0,204 mmol) (do Exemplo 13, Etapa 2) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s l, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,51 — 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,28 — 7,37 (m, 2H), 5,62 (br m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,12 — 4,30 (br m, 3H), 3,30 — 3,92 (m, 4H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1). Exemplo 15: Dicloridrato de (R)-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-aminopirrolidin-1- il)metanona (Composto 1-22)
Figure img0127
O composto titular (1-22) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de pirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila na Etapa 1. Massa de LCMS: 381,0 (M++1). Exemplo 16: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(-3-(dimetilamino)-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-23)
Figure img0128
O composto titular (1-23) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de trans-4- (dimetilamino)-3-pirrolidinol racêmico na Etapa 1. Massa de LCMS: 425,0 (M++1). Exemplo 17: Cloridrato de ácido (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico (Composto 1-24)
Figure img0129
Etapa 1: 1-(3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)pirrolidina-2- carboxilato de (S)-metila (1)
O composto titular (1) (117 mg, 92%) foi preparado a partir de Int-A e cloridrato de pirrolidina-2-carboxilato de (S)-metila, com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 1. Massa de LCMS: 546,0 (M++Na). Etapa 2: Ácido (S)-1-(3-((4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico (2)
A uma solução agitada de éster 1 (117 mg, 0,223 mmol) em uma mistura de THF (1,5 ml) e água (0,75 ml) à TA, foi adicionada uma solução de LiOH 4M aq. (1,1 ml, 4,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. O THF foi removido sob pressão reduzida e a mistura remanescente foi diluída com água e acidificada a pH 3-4 com solução de ácido cítrico sat. aq. O precipitado foi isolado por meio de filtração e seco sob alto vácuo para produzir o composto 2 (87 mg, 77 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7,47 — 7, 64 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,13 - 7,25 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 3,45 - 3,53 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,75 - 1,90 (m, 3H), 1,25 - 1,37 (br m, 9H); Massa de LCMS: 532,0 (M++Na). Etapa 3: Cloridrato de ácido (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico (Composto 1-24)
O composto titular (1-24) (31 mg, 41 %) foi preparado a partir do ácido 2, com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. Massa de LCMS: 410,0 (M++1). Exemplo 18: Cloridrato de ácido (R)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico (Composto 1-25)
Figure img0130
O composto titular (1-25) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 17, com o uso de cloridrato de pirrolidina-2-carboxilato de (R)-metila na Etapa 1. Massa de LCMS: 410,0 (M++1). Exemplo 19:Cloridrato de(R) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-26)
Figure img0131
O composto titular (1-26) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (R)-pirrolidin-3-ilmetanol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8,60 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 2H), 4,19 - 4,24 (m, 2H), 3,17 - 3,60 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); Massa de LCMS: 396,0 (M++1). Exemplo 20:Cloridrato de 8- (3- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (Composto 1-27)
Figure img0132
O composto titula (1-27) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 1- oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona na Etapa 1. 451,0 (M++1). Exemplo 21: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-N- (2-(2-oxooxazolidin-3-il)etil)benzamida (Composto 1-28)
Figure img0133
O composto titular (1-28) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 3-cloridrato de (2-aminoetil)-1,3-oxazolidin-2-ona na Etapa 1. Massa de LCMS: 425,0 (M++1). Exemplo 22:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-((5-oxopirrolidin-2- il)metil)benzamida racêmica (Composto 1-29)
Figure img0134
O composto titular (1-29) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 5-(aminometil)-2- pirrolidona racêmica na Etapa 1. Massa de LCMS: 409,0 (M++1). Exemplo 23:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2- (metilsulfonil)etil)benzamida (Composto 1-30)
Figure img0135
O composto titular (1-30) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 2- (metilsulfonil)etanamina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 8,87 (m, 1H), 8,64 (s l, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,51 — 7,64 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,60 — 3,64 (m, 2H), 3, 33 - 3,37 (m, 2H), 3,01 (s, 3H); Massa de LCMS: 418,0 (M++1). Exemplo 24:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N -(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida (Composto 1-31)
Figure img0136
O composto titular (1-31) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de (1- aminociclopropil)metanol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 8,74 (s, 1H), 8,59 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 0,65 - 0,78 (m, 4H); Massa de LCMS: 382,0 (M++1). Exemplo 25:Cloridrato de 3- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2-hidroxi-2- metilpropil)benzamida (Composto 1-32)
Figure img0137
O composto titular (1-32) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1-amino-2- metilpropan-2-ol na Etapa 1. Massa de LCMS: 384,0 (M++1). Exemplo 26:Cloridrato de(R) -3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2,3- dihidroxipropil)benzamida (Composto 1-33)
Figure img0138
O composto titular (1-33) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de (R)-3-amino-1,2- propanodiol na Etapa 1. Massa de LCMS: 386,0 (M++1). Exemplo 27:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N -(2- sulfamoiletil)benzamida (Composto 1-34)
Figure img0139
O composto titular (1-34) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2-aminoetano-1- sulfonamida na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (m, 1H), 8,54 (s l, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,19 - 4,23 (m, 2H), 3,59 - 3, 63 (m, 2H), 3,20 - 3,24 (m, 2H); Massa de LCMS: 419,0 (M++1). Exemplo 28:Dicloridrato de 3- ( (4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2- (dimetilamino)etil)benzamida (Composto 1-35)
Figure img0140
O composto titular (1-35) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2- (dimetilamino)etilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 383,0 (M++1). Exemplo 29: Cloridrato de trans-(3-(((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-36)
Figure img0141
O composto titular (1-36) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-B e cloridrato de trans-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina racêmica na Etapa 1. Massa de LCMS: 414,0 (M++1). Exemplo 30:Cloridrato de 3- ((4- (aminometil-d2) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- N -fenilbenzamida (Composto 1-8)
Figure img0142
O composto titular (1-8) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-K na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 8,51 (s l, 3H), 7,84 - 7,91 (m, 2H), 7,72 - 7,79 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 — 7,38 (m, 2H), 7,09 (m, 1H); Massa de LCMS: 390,0 (M++1). Exemplo 31: Trifluoroacetato de (R)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N -fenilpirrolidina-1- carboxamida (Composto 1-39)
Figure img0143
Etapa 1: (R)-3-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- N-fenilpirrolidina-1-carboxamida (1)
A uma solução agitada de Int-C (225 mg, 0,766 mmol) e DIEA (248 mg, 1,92 mmol) em THF (4 ml) à TA, foi adicionado isocianato de fenila (137 mg, 1,15 mmol). A mistura foi agitada à TA por 3,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-25 % em DCM), para produzir o composto 1 (288 mg, 100 %) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 — 7,51 (m, 2H), 7,16 — 7,25 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,57 — 3, 68 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,10 — 2,40 (m, 2H); Massa de LCMS: 377,0 (M++1). Etapa 2: Trifluoroacetato de (R)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpirrolidina-1- carboxamida (Composto 1-39)
Uma mistura de carboxamida 1 (288 mg, 0,765 mmol), 10 % em peso de Pd em carbono (0,076 mmol), e EtOAc: MeOH (1:1, 6 ml), foi agitada à TA sob 1 atmosfera de gás H2. Após 3 h, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM, coluna de 50 x100 mm; eluindo com ACN/H2O a 10-90 % que contém TFA a 0,1 %, por 20 min) para produzir o composto 1-39 (265 mg, 70 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6): δ 8,33 (s l, 3H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 — 7,51 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,10 — 4,22 (m, 2H), 3,41 - 3,78 (m, 4H), 2,10 - 2,40 (m, 2H); Massa de LCMS: 381,0 (M++1). Exemplo 32: Trifluoroacetato de (S)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpirrolidina-1- carboxamida (Composto 1-40)
Figure img0144
O composto titular (1-40) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-D na Etapa 1. Massa de LCMS: 381,0 (M++1). Exemplo 33: Trifluoroacetato de (R)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida (Composto 1-43)
Figure img0145
O composto titular (1-43) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-E na Etapa 1. Massa de LCMS: 395,0 (M++1). Exemplo 34: Trifluoroacetato de (S)-3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida (Composto 1-44)
Figure img0146
O composto titular (1-44) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-F na Etapa 1. Massa de LCMS: 395,0 (M++1). Exemplo 35: Trifluoroacetato de (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2- feniletanona (Composto 1-46)
Figure img0147
Etapa 1: (S)-2-((1-(2-(3,4-Diclorofenil)acetil)piperidin-3- il)oxi)-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila (1)
Uma solução de ácido 3,4-diclorofenilacético (150 mg, 0,731 mmol) e HATU (370 mg, 0,974 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada à TA por 20 min. Int-F (150 mg, 0,487 mmol) e DIEA (252 mg, 1,95 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à TA por 18 h. Água (50 ml), salmoura (20 ml) e solução de HCl 2M aq. (10 ml) foram adicionadas e a mistura foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e, então, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-50 % em hexanos), para produzir o composto 1 (180 mg, 81 %) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,37 - 7, 60 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 3, 30 - 4, 00 (m, 6H), 1,96 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 1H); Massa de LCMS: 458,0 (M++1). Etapa 2: Trifluoroacetato de (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2- feniletanona (Composto 1-46)
O composto titular (1-46) (68 mg, 34 %) foi preparado a partir de (S)-2-((1-(2-(3,4-diclorofenil)acetil)piperidin- 3-il)oxi)-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila 1 com o uso do procedimento para o Exemplo 31, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s l, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,07 - 7,37 (m, 6H), 5,03 (m, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 2H), 3,30 - 4,00 (br m, 6H), 1,30 - 2,00 (br m, 4H); Massa de LCMS: 394,0 (M++1). Exemplo 36: Trifluoroacetato de (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(3,4- diclorofenil)etanona (Composto 1-47)
Figure img0148
A uma solução agitada de (S)-2-((1-(2-(3,4- diclorofenil)acetil)piperidin-3-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (75 mg, 0,164 mmol) (do Exemplo 35, Etapa 1) em MeOH/THF (1:1, 2 ml) a 0 °C, foi adicionado CoCl2 (43 mg, 0,333 mmol) e NaBH4 (62 mg, 1,64 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por mais 4 h. A mistura foi parcialmente concentrada e, então, diluída com EtOAc (40 ml), antes da filtração através de celite. O celite foi enxaguado com EtOAc (30 ml) e os filtrados combinados lavados com água (2 x 100 ml), secos (MgSO4), filtrados e, então, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 μM, coluna de 50 x100 mm; eluindo com ACN/H2O a 10-90 % que contém TFA a 0,1 %, por 20 min) para produzir o composto 1-47 (36 mg, 38 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,35 (s l, 3H), 7,37 — 7, 60 (m, 3H), 7,10 — 7,20 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 3,50 - 4,00 (m, 5H), 3,40 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,52 (m, 1H); Massa de LCMS: 462,0 (M++1). Exemplo 37: Trifluoroacetato de (S)-2-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidina-1-carbonil)-4 H- cromen-4-ona (Composto 1-48)
Figure img0149
O composto titular (1-48) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 35, com o uso de ácido 4-oxo-4H- cromeno-2-carboxílico na Etapa 1. Massa de LCMS: 448,0 (M++1). Exemplo 38: Trifluoroacetato de (S)-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)(piridin-3- il)metanona (Composto 1-49)
Figure img0150
O composto titular (1-49) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 35, com o uso de ácido nicotínico na Etapa 1. Massa de LCMS: 381,0 (M++1). Exemplo 39: Trifluoroacetato de (S)-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)(pirimidin-5- il)metanona (Composto 1-50)
Figure img0151
O composto titular (1-50) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 35, com o uso de ácido pirimidina-5-carboxílico na Etapa 1. Massa de LCMS: 382,0 (M++1). Exemplo 40: Trifluoroacetato de (S)-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (Composto 1-51)
Figure img0152
O composto titular (1-51) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 35, com o uso de ácido 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico na Etapa 1. Massa de LCMS: 386,0 (M++1). Exemplo 41: Trifluoroacetato de (S)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-ona (Composto 1-52)
Figure img0153
O composto titular (1-52) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 35, com o uso de ácido isobutírico na Etapa 1. Massa de LCMS: 346,0 (M++1). Exemplo 42: Trifluoroacetato de (S)-3-(((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida (Composto 1-45)
Figure img0154
O composto titular (1-45) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-H na Etapa 1. Massa de LCMS: 409,0 (M++1). Exemplo 43: Trifluoroacetato de 4-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida (Composto 1-41)
Figure img0155
O composto titular (1-41) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-G na Etapa 1. Massa de LCMS: 395,0 (M++1). Exemplo 44: Trifluoroacetato de 4-(((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)-N-fenilpiperidina-1- carboxamida (Composto 1-42)
Figure img0156
O composto titular (1-42) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 31, com o uso de Int-I na Etapa 1. Massa de LCMS: 409,0 (M++1). Exemplo 45:Cloridrato de 5- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (2- (metilsulfonil)etil)nicotinamida (Composto 1-53)
Figure img0157
O composto titular (1-53) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-J e cloridrato de 2-(metilsulfonil)etanamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 419,0 (M++1). Exemplo 46: Dicloridrato de (R )-(5-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)(3- aminopirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-54)
Figure img0158
O composto titular (1-54) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-J e pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila na Etapa 1. Massa de LCMS: 382,0 (M++1). Exemplo 47: Cloridrato de trans-(5-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)(-3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-55)
Figure img0159
O composto titular (1-55) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-J e cloridrato de trans-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina racêmica na Etapa 1. Massa de LCMS: 401,0 (M++1). Exemplo 48:(2-((1 H-Indol-4-il)oxi) -6- (trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-58)
Figure img0160
A uma solução agitada de 2-((1H-indol-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (100 mg, 0,33 mmol) (do Exemplo 49, Etapa 1) em THF/MeOH (1:1, 4 ml) a 0 °C foram adicionados CoCl2 (85 mg, 0,66 mmol) e NaBH4 (125 mg, 3,3 mmol) sob atmosfera inerte, e a mistura agitada a 0 °C por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (10 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com MeOH a 10 %/CH2Cl2 (2 x 10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por CLAE preparativa para produzir o composto 1-58 (25 mg, 24 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,31 (s l, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,12-6,09 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,02 (s l, 2H); m/z 308,3 (M + H+). Exemplo 49: Cloridrato de (2-((1-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)- 1H-indol-4-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il) metanamina (Composto 1-37)
Figure img0161
Etapa 1: 2-((1H-Indol-4-il)oxi)-6-(trifluorometil) isonicotinonitrila (2)
A uma solução agitada de 1H-indol-4-ol 1 (500 mg, 3,76 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (12,5 ml) foram adicionados 2- cloro-6-(trifluorometil) isonicotinonitrila (774 mg, 3,76 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,52 mmol) e TMS-Cl (0,5 ml, 3,76 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C em um sintetizador de micro-ondas por 45 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (40 ml) e extraída com Et2O (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 4 %/ hexanos) para produzir o composto 2 (180 mg, 16 %) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,37 (s l, 1H), 8,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H), 6,14-6,13 (m, 1H); LC-MS (ESI): 72,74 %; m/z 303,9 (M + H+). Etapa 2: 2-((1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il) oxi)- 6-(trifluorometil) isonicotinonitrila (3)
A uma solução agitada de composto 2 (100 mg, 0,33 mmol) em tolueno (5 ml) foram adicionados 4-bromo-1-metil-1H- pirazol (68 mg, 0,36 mmol), N,N’-dimetiletilenediamina (0,014 ml, 0,13 mmol), fosfato de potássio (176 mg, 0,82 mmol) e CuI (6,2 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada sob Ar por 30 min à TA, e, então, aquecida a 140 °C por 12 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o cru foi purificado (gel de sílica; com o uso de EtOAc a 20 %/ hexanos) para produzir o composto 3 (65 mg, 51 %) como um sólido pegajoso. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); LC-MS (ESI): 97,13 %; m/z 383,9 (M + H+). Etapa 3: Cloridrato de (2-((1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-4-il) oxi)-6-(trifluorometil) piridin-4-il) metanamina (Composto 1-37)
A uma solução agitada de composto 3 (65 mg, 0,17 mmol) em THF/MeOH (1:1, 4 ml) a 0 °C foram adicionados C0CI2 (44 mg, 0,33 mmol) e NaBH4 (64 mg, 1,7 mmol) em porções sob atmosfera inerte. A reação foi aquecida à TA e agitada por 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e o resíduo foi lavado com MeOH a 10 %/CH2Cl2 (20 ml). O filtrado foi lavado com salmoura (10 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter a amina desejada. A essa amina em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado HCl 2M em Et2O (5 ml, 10 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte e agitado por 20 min. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto 1-37 (20 mg, 30 %) como sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s l, 3H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 3,2, 0,6 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 3,91 (s, 3H); MS (Armadilha Iônica Agilent 6310): m/z 388,3 (M + H+). Exemplo 50:Cloridrato de 2- (4- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-N -metil-N - fenilacetamida (Composto 1-38)
Figure img0162
Etapa 1: 2-(4-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- 1H-indol-1-il)-N-metil-N-fenilacetamida (2)
A uma solução agitada de 2-((1H-indol-4-il) oxi)-6- (trifluorometil) isonicotinonitrila 1 (100 mg, 0,33 mmol) (do Exemplo 49, Etapa 1) em DMF (3 ml) a 0 °C, foram adicionados 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida (113 mg, 0,49 mmol), Cs2CO3 (214 mg, 0,66 mmol) e n-Bu4NBr (5,3 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10-15 %/ hexanos) para produzir o composto 2 (130 mg, 87 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,577,55 (m, 4H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (s l, 1H), 4,78 (s l, 2H), 3,21 (s l, 3H); LC-MS (ESI): m/z 451,1 (M + H+). Etapa 2: Cloridrato de 2-(4-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil) piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-N-metil-N- fenilacetamida (Composto 1-38)
A uma solução agitada de composto 2 (130 mg, 0,29 mmol) em THF/MeOH (1:1, 6 ml) a 0 °C foram adicionados cloreto de cobalto (II) (74 mg, 0,58 mmol) e NaBH4 (109 mg, 2,88 mmol) em porções sob atmosfera inerte. A mistura foi aquecida à TA e agitada por 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e o celite foi lavado com MeOH a 10 %/CH2Cl2 (30 ml). O filtrado foi lavado com salmoura (10 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter a amina desejada.
A essa amina em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado HCl 2 M em Et2O (3 ml, 6 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte e agitada por 30 min. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto 1-38 (91 mg, 70 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (s l, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,59-7,47 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,78 (s l, 2H), 4,20 (s l, 2H), 3,22 (s l, 3H); MS (Armadilha Iônica Agilent 6310): m/z 455,3 (M + H+). Exemplo 51: 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etanona (Composto 1-56)
Figure img0163
Etapa 1: 4-(Benziloxi)-1H-indol (2)
A uma solução agitada de 1H-indol-4-ol 1 (1 g, 7,52 mmol) em acetona (50 ml) foram adicionados brometo de benzila (1,54 g, 8,95 mmol) e K2CO3 (3,11 g, 22,56 mmol) à TA sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e agitada por 12 h. A mistura foi diluída com água (60 ml) e extraída com EtOAc (2 x 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 1-6 %/ hexanos) para produzir o composto 2 (650 mg, 41 %) como um sólido pegajoso incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): δ 11,08 (s l, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,21 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45-6,43 (m, 1H), 5,20 (s, 2H); LC-MS: m/z 224,3 (M + H+). Etapa 2: 2-(4-(Benziloxi)-1H-indol-1-il)-1-(piperidin-1- il)etan-1-ona (3)
A uma solução agitada de composto 2 (200 mg, 0,9 mmol) em DMF (10 ml) à TA foram adicionados 2-bromo-1-(piperidin-1- il)etan-1-ona (277 mg, 1,34 mmol), Cs2CO3 (584 mg, 1,8 mmol) e n-Bu4NBr (quantidade catalítica). A mistura foi agitada à TA por 12 h. A mistura foi diluída com água (30 ml), bem agitada e filtrada. O sólido obtido foi dissolvido em CH2Cl2, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30 %/ hexanos) para produzir o composto 3 (150 mg, 48 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,64 (t l, J = 4,9 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,58-1,56 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 349,0 (M + H+). Etapa 3: 2-(4-Hidroxi-1H-indol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan- 1-ona (4)
A uma solução agitada de composto 3 (150 mg, 0,43 mmol) em EtOAc (30 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (50 % úmido, 50 mg) sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi evacuada e agitada sob atmosfera de H2 (balão) à TA por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 4 (80 mg, 72 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,8 Hz,1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,61-1,48 (m, 4H), 1,43-1,40 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 258,9 (M +H+). Etapa 4: 2-((1-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indol-4- il)oxi)-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (80 mg, 0,31 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (3 ml) foram adicionados 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (77 mg, 0,37 mmol) e K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C em um sintetizador de micro-ondas por 1 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30 %/ hexanos) para produzir o composto 5 (30 mg, 23%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,533,50 (m, 2H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 4H), 1,46-1,42 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 429,1 (M + H+). Etapa 5: 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona (Composto 1-56)
A uma solução agitada de composto 5 (30 mg, 0,07 mmol) em THF/MeOH (1:1, 8 ml) a 0 °C foram adicionados C0CI2 (18 mg, 0,14 mmol) e NaBH4 (27 mg, 0,7 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi lavado com água (15 ml) e extraído com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi triturado com n-pentano (2 x 5 ml) e, então, purificado por CLAE preparativa para produzir o composto 1-56 (10 mg, 33 %) como sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,58 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 3,2, 0,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 4H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 433,1 (M + H+). Exemplo 52:4- (2- (4- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1- il)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1-57)
Figure img0164
Etapa 1: 4-(2-bromoacetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (2)
A uma solução agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butila 4 (1 g, 5,38 mmol) em CH2CI2 (15 ml) a 0 °C, foram adicionados brometo de 2-bromoacetila (864 mg, 4,3 mmol) e TEA (1 ml, 7,53 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 4 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 25 %/hexanos) para produzir o composto 2 (900 mg, 54 %) como sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,16 (s, 2H), 3,47-3,42 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 328,1 (M+ + Na). Etapa 2: 4-(2-(4-((4-ciano-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-1H-indol-1-il)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3)
A uma solução agitada de 2-((1H-indol-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (150 mg, 0,5 mmol) (do Exemplo 49, Etapa 1) em DMF (12 ml) a 0 °C, foram adicionados 4-(2-bromoacetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 2 (228 mg, 0,74 mmol), Cs2CO3 (324 mg, 0,99 mmol) e n-Bu4NBr (8 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 12 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter o cru. O cru foi triturado com Et2O (2 x 10 ml) para produzir o composto 3 (150 mg, 57 %) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,48-3,46 (m, 2H), 1,56 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 474,0 (M+ - tBu). Etapa 3: 4-(2-(4-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)-1H-indol-1-il)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1-57)
A uma solução agitada de composto 3 (100 mg, 0,19 mmol) em THF/MeOH (1:1, 10 ml) a 0 °C foram adicionados C0CI2 (61 mg, 0,5 mmol) e NaBH4 (36 mg, 0,94 mmol). A reação foi aquecida à TA e agitada por 1 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi lavado com água (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O cru foi purificado por CLAE preparativa para produzir o composto 1-57 (23 mg, 15 %) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,21 (b s, 2H), 1,42 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 478,1 (M+ - tBu). Exemplo 53:Cloridrato de 5- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H) - ona (Composto 1-59)
Figure img0165
Etapa 1: 2-((2-Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (2)
A uma solução agitada de 5-hidroxi-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona 1 (50 mg, 0,31 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (3 ml) à TA, foram adicionados 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (63 mg, 0,31 mmol) e K2CO3 (85 mg, 0,61 mmol). A mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAC (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O cru foi triturado com Et2O (2 x 5 ml) para produzir o composto 2 (50 mg, 49 %) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 332,1 (M - 1). Etapa 2: Cloridrato de 5-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)- ona (Composto 1-59)
A uma solução agitada de composto 2 (50 mg, 0,15 mmol) em THF/MeOH (1:1, 6 ml) a 0 °C foram adicionados C0CI2 (39 mg, 0,3 mmol) e NaBH4 (57 mg, 1,5 mmol) sob atmosfera inerte; aquecido à TA e agitado por 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml), filtrada através de um bloco de celite e o bloco de celite foi lavado com EtOAc (10 ml). O filtrado foi lavado com água (15 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi triturado com Et2O (2 x 5 ml) para produzir a amina desejada como sólido marrom claro. A essa amina em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado HCl 2M em Et2O (0,5 ml) a 0 °C. A mistura foi aquecida à TA e agitada por 15 min. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto 1-59 (35 mg, 69 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 8,43 (s l, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (s l, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H); MS (Armadilha Iônica Agilent 6310): m/z 338,2 (M + H+). Exemplo 54: Trifluoroacetato de (6-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-4-il)metanamina (Composto 1-1)
Figure img0166
Etapa 1: 6-(Trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-4-carbonitrila (2)
Uma mistura de 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (125 mg, 0,605 mmol), ácido 3-piridilborônico (90 mg, 0,738 mmol), solução de Na2CO3 2M aq. (0,6 ml), e ACN (3 ml) foi purgada com nitrogênio à TA por 3 min. O complexo [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com DCM (1:1) (5 % em mol) foi adicionado, e a mistura aquecida a 100 °C por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir o composto 2 (114 mg, 76 %) como um sólido branco. Massa de LCMS: 250 (M++1). Etapa 2: Trifluoroacetato de (6-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-4-il)metanamina (Composto 1-1)
O composto titular (1-1) (121 mg, 72 %) foi preparado a partir de 6-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-4- carbonitrila 2 com o uso do procedimento para o Exemplo 31, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,43 (s l, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 4,26 — 4,34 (m, 2H); Massa de LCMS: 254,0 (M++1). Exemplo 55: Trifluoroacetato de (2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)- 6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-2)
Figure img0167
Etapa 1: 2-([1,1'-Bifenil]-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (2)
Uma mistura agitada de 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (75 mg, 0,363 mmol), [1,1'-bifenil]-3-ol (75 mg, 0,435 mmol), K2CO3 (150 mg, 1,089 mmol) e THF (3 ml) foi aquecida a 75 °C por 32 h. Após resfriamento à TA, a mistura foi concentrada e purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir o composto 2 (75 mg, 61 %) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,20 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,50 - 7,70 (m, 2H), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6, 90 - 7, 08 (m, 3H). Etapa 2: Trifluoroacetato de (2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-2)
O composto titular (1-2) (51 mg, 69 %) foi preparado a partir de 2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 2 com o uso do procedimento para o Exemplo 31, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s l, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,35 - 7,61 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 4,19 - 4,26 (m, 2H); Massa de LCMS: 345,0 (M++1). Exemplo 56: Trifluoroacetato de (2-(3-fenoxifenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-3)
Figure img0168
O composto titular (1-3) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 55, com o uso de 3-fenoxifenol na Etapa 1. Massa de LCMS: 361,0 (M++1). Exemplo 57: Trifluoroacetato de (2-(3-(fenoximetil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-4)
Figure img0169
Etapa 1: 2-(3-(Hidroximetil)fenoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (2)
O composto titular (2) (250 mg, 59 %) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 55, Etapa 1, com o uso de 3-(hidroximetil)fenol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,49 — 4,53 (m, 2H); Massa de LCMS: 295,0 (M++1). Etapa 2: 2-(3-(Fenoximetil)fenoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (3)
A uma solução de Ph3P (49 mg, 0,186 mmol) em THF (1 ml) a 0 °C, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (38 mg, 0,186 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 15 min. 2-(3-(Hidroximetil)fenoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 2 (50 mg, 0,169 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por mais 15 min. Fenol (16 mg, 0,169 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à TA por 16 h. A mistura foi dividida entre EtOAc (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir o composto 3 (25 mg, 40 %) como um óleo incolor. Massa de LCMS: 371,0 (M++1). Etapa 3: Trifluoroacetato de (2-(3-(fenoximetil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metanamina trifluoroacetato (Composto 1-4)
O composto titular (1-4) (17 mg, 59 %) foi preparado a partir de 2-(3-(fenoximetil)fenoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 3 com o uso do procedimento para o Exemplo 31, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,38 (s l, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,25 — 7,55 (m, 6H), 7,18 (m, 1H), 6, 90 - 7, 00 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,18 - 4,22 (m, 2H); Massa de LCMS: 375,0 (M++1). Exemplo 58: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)- N -fenilanilina (Composto 1-5)
Figure img0170
O composto titular (1-5) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 55, com o uso de 3- (fenilamino)fenol na Etapa 1. O composto 1-5 não exigia purificação por CLAE, em vez disso, o sólido obtido foi triturado com Et2O para produzir 1-5 puro. Massa de LCMS: 360,0 (M++1). Exemplo 59:Trifluoroacetato de(2- (3- (1H-pirazol-4- il)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (Composto 1-6)
Figure img0171
O composto titular (1-6) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 55, com o uso de 3-(1H-pirazol-4- il)fenol na Etapa 1. Massa de LCMS: 335,0 (M++1). Exemplo 60:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2-cianoetil)benzamida (Composto 1-198)
Figure img0172
O composto titular (1-198) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 3- aminopropionitrila na Etapa 1. Massa de LCMS: 365,0 (M++1). Exemplo 61: Trifluoroacetato de 1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)azetidina-3- carbonitrila (Composto 1-199)
Figure img0173
O composto titular (1-199) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 3- cianoazetidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 377,0 (M++1). Exemplo 62: Trifluoroacetato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(oxetan-3-il)benzamida (Composto 1-200)
Figure img0174
O composto titular (1-200) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de oxetan-3-amina na Etapa 1, e ácido trifluoroacético em DCM na Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8,36 (s l, 3H), 7,74 - 7,81 (m, 2H), 7,58 - 7, 63 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 4,49 - 4,57 (m, 2H), 4,32 - 4,40 (m, 2H), 4,20 - 4,27 (m, 2H), 3,54 (m, 1H). Exemplo 63:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((1- hidroxiciclobutil)metil)benzamida (Composto 1-201)
Figure img0175
O composto titular (1-201) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1- (aminometil)ciclobutanol na Etapa 1. Massa de LCMS: 396,0 (M++1). Exemplo 64:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N -(2-hidroxietil)-N - metilbenzamida (Composto 1-202)
Figure img0176
O composto titular (1-202) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2- (metilamino)etanol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (s l, 3H), 7,83 — 8,01 (m, 2H), 7,51 — 7,66 (m, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,16 - 4,24 (m, 2H), 3,25 - 3,36 (m, 2H), 2,94 (s, 3H). Exemplo 65:Cloridrato de(S) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- (hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (Composto 1-203)
Figure img0177
O composto titular (1-203) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de (S )-piperidin-3- ilmetanol na Etapa 1. Massa de LCMS: 410,0 (M++1). Exemplo 66:Cloridrato de(3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(4- (hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (Composto 1-204)
Figure img0178
O composto titular (1-204) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 4- hidroximetilpiperidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 410,0 (M++1). Exemplo 67:Cloridrato de(3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(4-hidroxi-4- metilpiperidin-1-il)metanona (Composto 1-205)
Figure img0179
O composto titular (1-205) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 4- hidroxi-4-metilpiperidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 410,0 (M++1). Exemplo 68:Cloridrato de(3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- (metoximetil)azetidin-1-il)metanona (Composto 1-206)
Figure img0180
O composto titular (1-206) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 3- (metoximetil)azetidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (s l, 3H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4,20 - 4,24 (m, 2H), 3,68 - 3,72 (m, 2H), 3,28 - 3,48 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,27 (m, 1H). Exemplo 69:Cloridrato de(3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(7-oxa-2- azaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (Composto 1-207)
Figure img0181
O composto titular (1-207) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 7- oxa-2-azaspiro[3.5]nonano na Etapa 1. Massa de LCMS: 422,0 (M++1). Exemplo 70:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((3S,4S)-4- hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida (Composto 1-208)
Figure img0182
O composto titular (1-208) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de (3S,4S)-3- aminotetrahidro-2H-piran-4-ol na Etapa 1. Massa de LCMS: 412,0 (M++1). Exemplo 71:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N -((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)benzamida (Composto 1-209)
Figure img0183
O composto titular (1-209) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (1S,2R)-2-aminociclopentanol na Etapa 1. Massa de LCMS: 396,0 (M++1). Exemplo 72:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- ((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)benzamida (Composto 1-210)
Figure img0184
O composto titular (1-210) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol na Etapa 1. Massa de LCMS: 396,0 (M++1). Exemplo 73:Cloridrato de cis-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-211)
Figure img0185
Etapa 1: ((2-(3-(3-Fluoro-4-oxopirrolidina-1- carbonil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila racêmica (2)
A uma solução agitada de composto 1 (400 mg, 0,8 mmol) (do Exemplo 13, Etapa 1) em CH2CI2 (15 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,36 g, 3,21 mmol) em porções. A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por mais 5 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (50 ml) e lavada com NaHCO3 sat. gelado (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto 2 (390 mg) como um sólido marrom claro, o qual foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: ((2-(3-(3-Fluoro-4-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de cis-terc-butila racêmica (3)
A uma solução agitada de composto 2 (390 mg, cru) em MeOH (15 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado NaBH4 (119 mg, 3,14 mmol) em porções. A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por mais 5 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida (a 35 oC). O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 20 - 50 %/hexanos) para produzir o composto 3 (110 mg, 28 % ao longo de duas etapas) como um sólido marrom claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,15 - 4,34 (m, 3H), 3,46 - 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Análise por CLAE quiral: Observar dois picos; Rt = 14,21 e 15,31 min (Chiral Pak ADH, 250 x 4,6 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10%:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %) por 25 min; taxa de fluxo 1,0 ml/min). Etapa 3: Cloridrato de cis-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-211)
A uma solução agitada de composto 3 (50 mg, 0,1 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl 2M em Et2O (1 ml, 2 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por mais 12 h. Então, os compostos voláteis foram removidos, e o resíduo foi triturado com Et2O (2 x 2 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 1-211 (30 mg, 77 %) como um sólido marrom claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,50 (s l, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,21 - 4,24 (m, 3H), 3,46 - 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1). Exemplo 74:Cloridrato de(R) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1- il)metanona (Composto 1-212)
Figure img0186
O composto titular (1-212) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (R)-3-fluoropirrolidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 384,0 (M++1). Exemplo 75:Cloridrato de(S) - (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1- il)metanona (Composto 1-213)
Figure img0187
O composto titular (1-213) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de (S)-3-fluoropirrolidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 384,0 (M++1). Exemplo 76: Cloridrato de (3R,4R)-1-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)-4-fluoropirrolidin- 3-ilmetanossulfonato (Composto 1-214)
Figure img0188
Etapa 1: Metanossulfonato de(3R,4R)-1-(3-((4-(((terc- Butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoil)-4-fluoropirrolidin-3-ila (2)
A uma solução agitada de ((2-(3-(3-fluoro-4- hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de (R,R)-trans- terc-butila 1 (58 mg, 0,116 mmol) (do Exemplo 13, Etapa 2) e DIEA (30 mg, 0,232 mmol) em DCM (1 ml) a 0 °C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (14 mg, 0,118 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 2 h. Mais cloreto de metanossulfonila (5 mg, 0,039 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão e o resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-100 %/hexanos) para produzir o composto 2 (53 mg, 79 %) como um sólido branco. Massa de LCMS: 578,0 (M++1). Etapa 2: (3R,4R)-1-(3-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoil)-4-fluoropirrolidin- 3-ilmetanossulfonato (Composto 1-214)
O composto titular (1-214) (42 mg, 89 %) foi preparado a partir do composto 2 com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s l, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,30 — 7, 60 (m, 5H), 5, 20 — 5, 50 (br m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,60 - 4,10 (m, 4H), 3,31 (s, 3H); Massa de LCMS: 478,0 (M++1). Exemplo 77:Cloridrato de(3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(2,5-dihidro-1H- pirrol-1-il)metanona (Composto 1-215)
Figure img0189
O composto titular (1-215) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de 2,5-dihidro-1H-pirrol na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s l, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,51 — 7,56 (m, 2H), 7,39 — 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 6H). Exemplo 78: Trifluoroacetato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(hex-5-in-1-il)benzamida (Composto 1-216)
Figure img0190
O composto titular (1-216) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de hex-5-inilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 392,0 (M++1). Exemplo 79:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (4-(1-fenil-1 H-1,2,3- triazol-4-il)butil)benzamida (Composto 1-217)
Figure img0191
Etapa 1: ((2-(3-(Hex-5-in-1-ilcarbamoil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (1)
O composto titular (1) (610 mg, 86%) foi preparado seguindo o procedimento para o Exemplo 1, Etapa 1, com o uso de cloridrato de hex-5-inilamina. Massa de LCMS: 492,0 (M++1). Etapa 2: ((2-(3-((4-(1-Fenil-1H-1,2,3-triazol-4- il)butil)carbamoil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (2)
A uma solução agitada de composto 1 (50 mg, 0,10 mmol) em DMSO (0,6 ml) e água (1,4 ml) a 0 °C, foram adicionados azidobenzeno (0,22 ml de uma solução 0,5 M em TBME, 0,11 mmol), CuSO4 (13 % em mol), L-(+)-ascorbato de sódio (25 % em mol) e ácido benzoico (10 % em mol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 20 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 80 %/hexanos) para produzir o composto 2 (38 mg, 62 %) como um sólido branco. Massa de LCMS: 611,0 (M++1). Etapa 3: Cloridrato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4-(1-fenil-1H-1,2,3- triazol-4-il)butil)benzamida (Composto 1-217)
O composto titular (1-217) foi preparado a partir do composto 2 (30 mg, 88 %) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 - 8,63 (m, 5H), 7, 80 — 7, 88 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,40 — 7, 62 (m, 6H), 7,34 (m, 1H), 4,18 - 4,28 (m, 2H), 3,22 - 3,38 (m, 2H), 2,70 — 2,80 (m, 2H), 1,55 — 1,80 (m, 4H); Massa de LCMS: 511,0 (M++1). Exemplo 80:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-hidroxibenzamida (Composto 1-218)
Figure img0192
O composto titular (1-218) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de cloridrato de hidroxilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 328,0 (M++1). Exemplo 81:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-metoxibenzamida (Composto 1-219)
Figure img0193
O composto titular (1-219) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de O- metilhidroxilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 342,0 (M++1). Exemplos 82 e 83:(S) -3- (3- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (Composto 1-220) e ácido (S)-3-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)pent-4-inoico (Composto 1-221)
Figure img0194
Etapa 1: (S)-3-(3-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (2)
A uma solução agitada de Int-A (200 mg, 0,48 mmol) em DMF (8 ml) à TA, foram adicionados cloridrato de (S)-3- aminopent-4-inoato de metila (62 mg, 0,48 mmol) (preparado seguindo os procedimentos descritos em J. A. Zablocki et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378), HATU (277 mg, 0,73 mmol) e DIEA (0,25 ml, 1,46 mmol), e a mistura foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30-35 %/hexanos) para produzir o composto 2 (60 mg, 24 %) como um sólido pegajoso esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (br m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (br m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,25 (br m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); Massa de LCMS: 544,1 (M++Na). Etapa 2: (S)-3-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (Composto 1-220) & ácido (S)-3-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzamido)pent-4-inoico (Composto 1-221)
A uma solução agitada de composto 2 (60 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (1 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado HCl 2M em Et2O (1 ml, 2 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos, e o resíduo foi triturado com n-pentano (2 x 2 ml) e, então, Et2O (2 x 2 ml), e seco sob vácuo para obter um sólido que foi purificado (por meio de CLAE preparativa) para produzir o composto 1-220 (7 mg, 14 %) como um óleo incolor e o composto 1-221 (6,5 mg, 14 %) como um sólido branco. Composto 1-220: 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,75 (m, 1H); Massa de LCMS: 422,0 (M++1). Composto 1-221: 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 7,74 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,67 (br m, 2H), 2,62 (m, 1H); Massa de LCMS: 408,0 (M++1). Exemplos 84 e 85: Cloridrato de (R)-3-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)pent-4-inoato de metila (Composto 1-222) e cloridrato de ácido (R)-3-(3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benz^ido)pent-4-inoico (Composto 1-223) )
Figure img0195
Os compostos titulares (1-222 e 1-223) foram preparados com o uso do procedimento para os Exemplos 82 e 83, com o uso de cloridrato de (R)-3-aminopent-4-inoato de metila (preparado seguindo os procedimentos descritos em J. A. Zablocki et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378) na Etapa 1. Composto 1-222: 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 7,87 (br m, 1H), 7,77 — 7,79 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,48 — 7,55 (m, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,91 (m, 1H); Massa de LCMS: 421,9 (M++1). Composto 1-223: 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 7,88 (m, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,89 (m, 1H); Massa de LCMS: 407,9 (M++1). Exemplo 86: Cloridrato de ácido 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Composto 1-224)
Figure img0196
O composto titular (1-224) foi preparado a partir de Int-A com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. Massa de LCMS: 313,0 (M++1). Exemplo 87:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(2-aminofenil)benzamida (Composto 1-225)
Figure img0197
O composto titular (1-225) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 5-aminopirimidina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s l, 1H), 8,66 (s l, 3H), 8,00 (m, 1H), 7, 84 — 7,89 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,16 - 7,30 (m, 3H), 4,20 - 4,24 (m, 2H). Exemplo 88:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(pirimidin-5-il)benzamida (Composto 1-226)
Figure img0198
O composto titular (1-226) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 5-aminopirimidina na Etapa 1. Massa de LCMS: 390,0 (M++1). Exemplo 89:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(oxazol-2-il)benzamida (Composto 1-227)
Figure img0199
O composto titular (1-227) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 2-aminooxazol na Etapa 1. Massa de LCMS: 379,0 (M++1). Exemplo 90:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N- (1,3,4-oxadiazol-2- il)benzamida (Composto 1-228)
Figure img0200
O composto titular (1-228) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 1,3,4-oxadiazol- 2-amina na Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (s l, 3H), 7,88 (m, 1H), 7,53 - 7,70 (m, 6H), 7,36 (m, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 2H). Exemplo 91: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-4-hidroxifenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-229)
Figure img0201
A uma solução agitada de ((2-(2-(benziloxi)-5-(3- fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de trans-terc- butila racêmica (20 mg, 0,04 mmol) (do Exemplo 93, Etapa 6) em MeOH (10 ml) à TA, foram adicionados HCl conc. (1 gota) e Pd/C a 10 % (50 % úmido, 2 mg). A mistura de reação foi agitada à TA sob H2 (1 atmosfera) por 1 h. A mistura foi filtrada através de lavagem com celite com MeOH (8 ml). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com Et2O (2 x 1 ml) para produzir o composto 1-229 (15 mg, 91 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,61 (s, 1H), 7,34 — 7,40 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (s l, 2H), 3,78 — 4,05 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H); Massa de LCMS: 416,0 (M++1). Exemplo 92: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-hidroxifenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-230)
Figure img0202
Etapa 1: 3-((4-ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5- hidroxibenzoato de metila (3)
A uma solução agitada de 3,5-dihidroxibenzoato de metila 2 (163 mg, 0,97 mmol) em DMF (10 ml) à TA, foram adicionados K2CO3 (161 mg, 1,16 mmol) e 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (200 mg, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 20-25 %/hexanos) para produzir o composto 3 (110 mg, 34 %) como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, CDC13): δ 7,59 (s, 1H), 7,41 — 7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,90 (s l, 1H), 3,91 (s, 3H); Massa de LCMS: 339,1 (M++1). Etapa 2: 3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-5-hidroxibenzoato de metila (4)
A uma solução agitada de composto 3 (500 mg, 1,48 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados CoCl2 (572 mg, 4,44 mmol) e NaBH4 (562 mg, 14,8 mmol) em porções. A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 1 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (20 ml) e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para produzir o composto 4 (415 mg) como um sólido esbranquiçado, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,2 (s l, 2H); Massa de LCMS: 342,9 (M++1). Etapa 3: 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-hidroxibenzoato de metila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (410 mg, cru) em THF (10 ml) à TA, foram adicionados (Boc)2O (0,33 ml, 1,44 mmol) e TEA (0,33 ml, 2,4 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30-40 %/hexanos) para produzir o composto 5 (490 mg, 75 % ao longo de duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 7,40 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6, 95 - 7, 07 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 5,04 (s l, 1H), 4,37 — 4,41 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,47 (s l, 9H); Massa de LCMS: 443,0 (M++1). Etapa 4: Ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-hidroxibenzoico (6)
A uma solução agitada de composto 5 (245 mg, 0,55 mmol) em MeOH (3 ml) e água (3 ml) à TA, foi adicionado LiOH.H2O (46 mg, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada à TA por 16 h. O MeOH foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi bruscamente arrefecida com água (15 ml), acidificada com ácido cítrico a pH ~3, e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para produzir o composto 6 (200 mg, 84 %) como um óleo viscoso amarelo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 12,99 (s l, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 429,0 (M++1). Etapa 5: ((2-(3-(3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-5- hidroxifenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de trans-terc-butila racêmica (7)
A uma solução agitada de composto 6 (200 mg, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) à TA, foram adicionados cloridrato de EDCI (178 mg, 0,93 mmol), HOBt (32 mg, 0,23 mmol), cloridrato de trans-4-fluoropirrolidin-3-ol racêmico (99 mg, 0,7 mmol) e DIEA (0,16 ml, 0,93 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com MeOH a 3-5 %/CH2Cl2) para produzir o composto 7 (150 mg, 62 %) como um sólido esbranquiçado. Massa de LCMS: 538,0 (M++Na). Etapa 6: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-hidroxifenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-230)
A uma solução agitada de composto 7 (125 mg, 0,24 mmol) em CH2CI2 (3 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl 2M em Et2O (3 ml, 6 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos em vácuo e o cru foi purificado (CLAE preparativa) para produzir o composto 1-230 (45 mg, 41 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,62 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 3, 69 - 3, 99 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), como uma mistura de rotâmeros; Massa de LCMS: 416,0 (M++1). Exemplo 93:trans- (3- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-4-(benziloxi)fenil)(3- fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-231)
Figure img0203
Etapa 1: 4-(Benziloxi)-3-hidroxibenzoato de metila (2)
A uma solução agitada de azodicarboxilato de diisopropila (0,9 ml, 4,46 mmol) e PPh3 (1,17 g, 4,46 mmol) em THF (40 ml) a 0 °C, foi adicionado álcool benzílico (321 mg, 2,98 mmol) e a mistura foi agitada por 10 min. O 3,4- dihidroxibenzoato de metila 1 (500 mg, 2,98 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado e permitiu-se que a mistura fosse aquecida à TA e agitada por 6 h. A mistura foi concentrada e o cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 5 %/hexanos) para produzir o composto 2 (350 mg, 45 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, CDCla) : δ 7,57 - 7, 62 (m, 2H), 7,41 - 7,43 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); Massa de LCMS: 256,9 (M - H+). Etapa 2: 4-(Benziloxi)-3-((4-ciano-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)benzoato de metila (3)
A uma solução agitada de composto 2 (350 mg, 1,36 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C, foram adicionados 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (279 mg, 1,36 mmol) e K2CO3 (281 mg, 2,03 mmol). A mistura foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 4 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 2%/hexanos) para produzir o composto 3 (540 mg, 93%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 7,96 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 3H), 7,03 - 7,07 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); Massa de LCMS: 427,1 (M - H+). Etapa 3: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-4-(benziloxi)benzoato de metila (4)
A uma solução agitada de composto 3 (540 mg, 1,26 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (20 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado CoCl2 (488 mg, 3,78 mmol), sucedido por NaBH4 (479 mg, 12,62 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C por 10 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (30 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml), lavado com salmoura (20 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para produzir o composto 4 (540 mg) como um óleo verde. Esse foi usado sem purificação adicional. Massa de LCMS: 433,3 (M++1). Etapa 4: 4-(Benziloxi)-3-((4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoato de metila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (540 mg, cru) em THF (50 ml) a 0 °C, foram adicionados (Boc)2O (0,34 ml, 1,5 mmol) e Et3N (0,26 ml, 1,87 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 4 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 15 %/hexanos) para produzir o composto 5 (350 mg, 53 % ao longo de duas etapas) como um óleo incolor. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 7,90 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,23 — 7,25 (m, 4H), 7,06 — 7,10 (m, 2H), 6, 96 - 7,02 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,90 (s l, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). Etapa 5: Ácido 4-(benziloxi)-3-((4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)benzoico (6)
A uma solução agitada de composto 5 (350 mg, 0,66 mmol) em MeOH (15 ml) e água (5 ml) a 0 °C, foi adicionado LiOH.H2O (55 mg, 1,31 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 12 h. A mistura foi concentrada e o resíduo obtido foi diluído com água (20 ml) e acidificado com ácido cítrico a pH ~4. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto 6 (208 mg, 61 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO- d6): δ 12,86 (s l, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,98 — 7,01 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); Massa de LCMS: 519,0 (M++1). Etapa 6: ((2-(2-(Benziloxi)-5-(3-fluoro-4-hidroxipirrolidina- 1-carbonil)fenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de trans-terc-butila racêmica (7)
A uma solução agitada de composto 6 (208 mg, 0,4 mmol) em CH2CI2 (15 ml) a 0 °C, foram adicionados cloridrato de trans-4-fluoropirrolidin-3-ol racêmico (73 mg, 0,52 mmol), cloridrato de EDCI (115 mg, 0,6 mmol), HOBt (54 mg, 0,4 mmol) e DIEA (0,21 ml, 1,2 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 12 h. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 40 %/hexanos) para produzir o composto 7 (113 mg, 46 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (br m, 1H), 7,45 — 7,52 (m, 3H), 7,22 - 7,29 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,38 - 3,92 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), como uma mistura de rotâmeros. Etapa 7: trans-(3-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)-4-(benziloxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica (Composto 1-231)
A uma solução agitada de composto 7 (110 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl 2M em Et2O (12 ml, 24 mmol) e a mistura foi aquecida à TA e agitada por 12 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado (CLAE preparativa) para produzir o composto 1-231 (40 mg, 40 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,56 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 4H), 7,12 - 7,15 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,69 - 3,94 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), como uma mistura de rotâmeros; Massa de LCMS: 506,3 (M++1). Exemplo 94: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-metoxifenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-232)
Figure img0204
Etapa 1: ((2-(3-(3-Fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-5- metoxifenoxi)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de trans-terc-butila racêmica (2)
A uma solução agitada de ((2-(3-(3-fluoro-4- hidroxipirrolidina-1-carbonil)-5-hidroxifenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de trans-terc- butila racêmica 1 (24 mg, 0,046 mmol) (do Exemplo 92, Etapa 5) em THF (3 ml) a 0 °C, foram adicionados K2CO3 (13 mg, 0,091 mmol) e iodometano (13 mg, 0,091 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 16 h. A mistura foi resfriada a 0 °C e a essa foram adicionados iodometano (26 mg, 0,183 mmol) e DMF (1,5 ml). A mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo para produzir 2 (45 mg) como um sólido branco, o qual não foi purificado adicionalmente. Massa de LCMS: 530,0 (M++1). Etapa 2: Cloridrato de trans-(3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-5-metoxifenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica (Composto 1-232)
O composto titular (1-232) foi preparado a partir do composto 2 (37 mg) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (s l, 3H), 7,87 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 3H), 5,67 (m, 1H), 4,79 - 5, 08 (m, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,40 - 3,70 (br m, 3H); Massa de LCMS: 430,0 (M++1). Exemplo 95: 1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)fenil)piridin-2(1 H )-ona (Composto 1-169)
Figure img0205
Etapa 1: 1-(3-Metoxifenil)piridin-2(1H)-ona (2)
A uma solução agitada de piridin-2-ol 1 (500 mg, 5,26 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) à TA, foram adicionados ácido (3- metoxifenil)borônico (1,59 g, 10,53 mmol), Cu(OAc)2 (209 mg, 1,05 mmol), piridina (0,8 ml, 10,53 mmol) e 4 Â MS (cat.). A mistura foi agitada à TA sob atmosfera de O2 por 24 h. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (50 ml) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em água (20 ml), diluído com CuSO4 sat. aq. (20 ml), então, extraído com CH2Cl2 (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo obtido foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 35 %/hexanos) para produzir o composto 2 (760 mg, 76 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91 - 6,97 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,77 (s, 3H); Massa de LCMS: 201,9 (M++1). Etapa 2: 1-(3-Hidroxifenil)piridin-2(1H)-ona (3)
A uma solução agitada de composto 2 (170 mg, 0,84 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado BBr3 (0,16 ml, 1,69 mmol). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 sat. aq. (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O cru foi triturado com Et2O (2 x 5 ml) para produzir o composto 3 (65 mg, 41 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 9,81 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6, 74 - 6, 78 (m, 2H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,28 (td, J = 6,7, 1,2 Hz, 1H); Massa de LCMS: 187,9 (M++1). Etapa 3: 2-(3-(2-Oxopiridin-1(2H)-il)fenoxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (4)
Uma mistura de 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (200 mg, 0,97 mmol), composto 3 (181 mg, 0,97 mmol), K2CO3 (268 mg, 1,94 mmol) e DMF (5 ml) foi agitada à TA por 12 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 50%/hexanos) para produzir o composto 4 (220 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 3H), 6,49 (m, 1H), 6,33 (m, 1H); Massa de LCMS: 357,9 (M++1). Etapa 4: 1-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil) piridin-2(1H)-ona (Composto 1-169)
A uma solução agitada de composto 5 (150 mg, 0,42 mmol) em THF/MeOH (1:1, 10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados CoCl2 (136 mg, 1,05 mmol) e NaBH4 (80 mg, 2,11 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e água (20 ml), filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água (15 ml), salmoura (10 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para obter a amina desejada. A essa amina foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C e agitada à TA por 30 min. Então, a mistura foi concentrada em vácuo para obter o cru que foi purificado (por meio de CLAE preparativa) para produzir o composto 1-169 (24 mg, 15 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 7, 64 - 7, 68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 4H), 6,48 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,21 (s l, 2H); Massa de LCMS: 361,9 (M++1). Exemplo 96:Cloridrato de 5-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1-(2-hidroxietil)-3,4- dihidroquinolin-2(1 H )-ona (Composto 1-60)
Figure img0206
Etapa 1: 2-(5-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil) piridin-2-il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)acetato de etila (1)
A uma solução agitada de 2-(5-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)acetato de etila (120 mg, 0,28 mmol) (do Exemplo 97) em CH2Cl2 (20 ml) à TA, foram adicionados (Boc)2O (0,1 ml, 0,42 mmol) e TEA (0,08 ml, 0,57 mmol). A mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 15 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 20 %/hexanos) para produzir o composto 1 (100 mg, 67 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 2,61 - 2,67 (m, 2H), 2,51 - 2,53 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (m, 3H); Massa de LCMS: 546,1 (M++Na). Etapa 2: ((2-((1-(2-Hidroxietil)-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)oxi)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (2)
A uma solução agitada de composto 1 (50 mg, 0,009 mmol) em EtOH (2 ml) à TA sob uma atmosfera inerte, foi adicionado NaBH4 (54 mg, 1,43 mmol), e a mistura foi agitada à TA por 20 h. A mistura foi diluída com água (15 ml), acidificada com ácido cítrico a pH ~3 e extraída com EtOAc (2 x 15 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 40 %/hexanos) para produzir o composto 2 (20 mg, 43 %) como um sólido marrom claro pegajoso. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,29 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,03 (s l, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 2H), 2,59 - 2,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); Massa de LCMS: 482,1 (M++1). Etapa 3: Cloridrato de 5-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1-(2-hidroxietil)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (Composto 1-60)
A uma solução agitada de composto 2 (20 mg, 0,04 mmol) em Et2O (5 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 4 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O (2 x 1 ml), n- pentano (2 x 1 ml) e seco sob vácuo. O cru foi dissolvido em água (2 ml) e concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 1-60 (10 mg, 58 %) como um sólido pegajoso esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,62 (s, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,73 - 2,78 (m, 2H), 2,54 - 2,59 (m, 2H); Massa de LCMS: 381,9 (M++1). Exemplo 97: 2-(5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin- 2-il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acetato de etila (Composto 1-235)
Figure img0207
Etapa 1: 5-(Benziloxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2)
A uma solução agitada de 5-hidroxi-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona 1 (2 g, 12,27 mmol) em acetonitrila (80 ml) à TA, foram adicionados Cs2CO3 (6 g, 18,4 mmol) e brometo de benzila (1,46 ml, 12,27 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo por 4 h. Após resfriamento à TA, a mistura foi diluída com água (50 ml) e agitada por 20 min. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com água (15 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 2 (2,5 g, 81 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 7,44 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,41 (m, 2H); Massa de LCMS: 254,0 (M++1). Etapa 2: 2-(5-(Benziloxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)acetato de etila (3)
A uma solução agitada de composto 2 (2,5 g, 9,88 mmol) em THF (80 ml) à TA sob uma atmosfera inerte, foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 593 mg, 14,82 mmol) à TA, e a mistura foi agitada por 30 min. A essa foi adicionado 2- bromoacetato de etila (2,47 g, 14,82 mmol), e a mistura foi agitada à TA por 12 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 20 %/hexanos) para produzir o composto 3 (2 g, 61 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,43 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Massa de LCMS: 340,0 (M++1). Etapa 3: 2-(5-Hidroxi-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)- il)acetato de etila (4)
A uma solução agitada de composto 3 (2 g, 5,9 mmol) em EtOAc (50 ml) e MeOH (20 ml) à TA, foi adicionado Pd/C a 10 % (50 % úmido, ~ 800 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (1 atmosfera) por 12 h. A mistura foi filtrada através de lavagem com celite com MeOH (30 ml). O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida e o cru foi triturado com n- pentano (2 x 10 ml) para produzir o composto 4 (1,4 g, 95 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 9,61 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,76 - 2,81 (m, 2H), 2,51 - 2,54 (m, 2H), 1,19 (m, 3H); Massa de LCMS: 250,0 (M++1). Etapa 4: 2-(5-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- 2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acetato de etila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (200 mg, 0,8 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (5 ml) à TA, foram adicionados K2CO3 (222 mg, 1,61 mmol) e 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (182 mg, 0,88 mmol) e a mistura foi agitada por 12 h. A mistura foi diluída com água (15 ml) e agitada por 20 min. O sólido obtido foi coletado por meio de filtração, o qual foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com n-pentano (2 x 2 ml) para produzir o composto 5 (210 mg, 62 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 2, 65 — 2,70 (m, 2H), 2,50 - 2,55 (m, 2H), 1,20 (m, 3H); Massa de LCMS: 420,0 (M++1). Etapa 5: 2-(5-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acetato de etila (Composto 1-235)
A uma solução agitada de composto 5 (158 mg, 0,38 mmol) em etanol (10 ml) à TA, foi adicionado PtO2 (16 mg). A mistura de reação foi agitada à TA sob H2 (1 atmosfera) por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de lavagem com celite com EtOH (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o cru foi triturado com n-pentano (2 x 5 ml) para produzir o composto 1-235 (126 mg, 79 %) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 7,62 (s, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,65 - 2,70 (m, 2H), 2,51 - 2,55 (m, 2H), 2,03 (s l, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Massa de LCMS: 424,3 (M++1). Exemplo 98:Cloridrato de 2- (5- ((4- (Aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin- 1(2 H )-il)acético ácido (Composto 1-236)
Figure img0208
Etapa 1: Ácido 2-(5-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)- 6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-oxo-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il)acético (2) A uma solução agitada de 2-(5-((4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)acetato de etila 1 (35 mg, 0,07 mmol) (do Exemplo 96, Etapa 1) em uma mistura de etanol/água (1:1, 10 ml) à TA, foi adicionado monoidrato de LiOH (3 mg, 0,13 mmol), e a mistura foi agitada por 3 h. Os compostos voláteis (etanol) foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 ml), acidificado com ácido cítrico a pH ~4 e extraído com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (8 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de trituração com Et2O (2 x 3 ml), sucedido por n-pentano (2 x 3 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 2 (28 mg, 85 %) como um sólido esbranquiçado. Massa de LCMS: 496,1 (M++1). Etapa 2: Cloridrato de ácido 2-(5-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)acético (Composto 1-236) Ao composto 2 (28 mg, 0,06 mmol) foi adicionado HCl (solução 4M em 1,4-dioxano, 5 ml, 20 mmol). A mistura foi agitada à TA por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de trituração com Et2O (2 x 2 ml), sucedido por n-pentano (2 x 2 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 1-236 (19 mg, 76 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (s l, 1H), 8,61 (s l, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2, 64 - 2, 69 (m, 2H), 2,52 - 2,55 (m, 2H); Massa de LCMS: 395,9 (M++1). Exemplo 99: Dicloridrato de 2-(4-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1- (piperazin-l-il)etan-l-ona (Composto 1-233)
Figure img0209
A uma solução agitada de 4-(2-(4-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1- il)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila 1-57 (100 mg, 0,19) (do Exemplo 52) em 1,4-dioxano (1 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi aquecida à TA e agitada por 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o cru foi triturado com EtOAc (2 x 3 ml) e, então, purificado (CLAE preparativa) para produzir o composto titular (18 mg, 22 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (s l, 2H), 8,39 (s l, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,21 - 4,23 (m, 2H), 3,78 - 3, 80 (m, 2H), 3, 65 - 3, 67 (m, 2H), 3,25 - 3,27 (m, 2H), 3,05 - 3,16 (m, 2H); Massa de LCMS: 433,9 (M++1). Exemplo 100: Dicloridrato de 2-(4-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il) -N- carbamimidoilacetamida (Composto 1-234)
Figure img0210
Etapa 1: 2-(4-((4-Ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- 1H-indol-1-il)acetato de etila (2)
A uma solução agitada de 2-((1H-indol-4-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (440 mg, 1,46 mmol) (do Exemplo 49, Etapa 1) em DMF (5 ml) à TA, foram adicionados 2- bromoacetato de etila (487 mg, 2,91 mmol), Cs2CO3 (983 mg, 4,37 mmol) e NBu4I (234 mg, 0,73 mmol). A mistura foi agitada à TA por 12 h. A mistura foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10%/hexanos) para produzir o composto 2 (370 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30 — 7,37 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,19 (m, 3H); Massa de LCMS: 390,0 (M++1). Etapa 2: 2-(4-((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-1H-indol-1-il)acetato (3) de etila
A uma solução agitada de composto 2 (310 mg, 0,8 mmol) em THF/MeOH (1:1, 20 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados CoCl2 (76 mg, 2,0 mmol) sucedido por NaBH4 (257 mg, 2,0 mmol) em porções, e a mistura foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado para produzir o composto 3 (230 mg) como um semissólido marrom claro que foi usado sem purificação adicional. Massa de LCMS: 394,3 (M++1). Etapa 3: 2-(4-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil) piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)acetato de etila (4)
A uma solução agitada de composto 3 (230 mg, cru) em CH2Cl2 (40 ml) à TA, foram adicionados TEA (0,24 ml, 1,76 mmol) sucedido por (Boc)2O (0,15 ml, 0,64 mmol), e a mistura foi agitada por 12 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O cru foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10 %/hexanos) para produzir o composto 4 (191 mg, 49 % ao longo de duas etapas) como um sólido marrom claro. 1H RMN (500MHzDMSO-d6): δ 7,56 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,22 (m, 3H); Massa de LCMS: 494,1 (M++1). Etapa 4: Ácido 2-(4-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)- 6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)acético (5)
A uma solução agitada de composto 4 (140 mg, 0,28 mmol) em THF/MeOH (1:1, 10 ml) à TA, foi adicionado LiOH.H2O (60 mg, 1,42 mmol), e a mistura foi agitada por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 ml) e lavado com EtOAc (2 X 5 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi acidificada com solução de ácido cítrico saturado a pH ~3 e extraída com CH2Cl2 (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto 5 (110 mg, 83 %) como um sólido esbranquiçado, o qual não exigia purificação adicional. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6): δ 7,52 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 — 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Etapa 5: 2-(4-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)-1H-indol-1-il)-N-Boc-carbamimidoilacetamida (7) A uma solução agitada de composto 5 (31 mg, 0,07 mmol) em DMF (5 ml) e THF (1 ml) à TA, foram adicionados HATU (38 mg, 0,1 mmol) e DIEA (0,03 ml, 0,2 mmol), e a mistura foi agitada por 15 min. A essa foi adicionada N-Boc-guanidina 6 (16 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi agitada à TA agitada por 12 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água (10 ml) e, então, extraído com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (8 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10%/hexanos) para produzir o composto 7 (35 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 11,11 (s l, 1H), 8,62 (s l, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,16 (s l, 1H), 5,01 (s l, 2H), 4,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,34 (s, 9H); Massa de LCMS: 629,2 (M++Na). Etapa 6: Dicloridrato de 2-(4-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-N- carbamimidoilacetamida (Composto 1-234)
A uma solução agitada de composto 7 (30 mg, 0,05 mmol) em MeOH (1 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl em MeOH (2 ml). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 12 h. Os compostos voláteis foram removidos e o cru foi purificado (CLAE preparativa) para produzir o composto 1-234 (10 mg, 43 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,61 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 — 7,28 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (s, 2H); Massa de LCMS: 407,0 (M++1). Exemplo 101:Cloridrato de 1- (2- ((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-6-azaspiro[3.4]octan-6- il)etanona (Composto 1-244)
Figure img0211
Etapa 1: 2-((4-ciano-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila (3)
A mistura de 2-hidroxi-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato de terc-butila 1 (950 mg, 4,18 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 2 (1,03 g, 4,99 mmol), Cs2CO3 (2,73 g, 8,4 mmol) e DMF (22 ml) foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi dividida entre água, salmoura, HCl 1M aq. e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aq. reextraída com EtOAc adicional. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-40 %/hexanos) para produzir o composto 3 (1,04 g, 63 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 6H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 1, 80 - 2,00 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); Massa de LCMS: 342,0 (M++1 - C4H9). Etapa 2: Cloridrato de 2-(6-azaspiro[3.4]octan-2-iloxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (4)
Uma mistura de composto 3 (935 mg, 2,35 mmol), HCl (2 M em Et2O, 5 ml, 10 mmol) e DCM (5 ml) foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca para produzir o composto 4 (775 mg, 99 %) como um sólido branco, o qual não exigia purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (s l, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 3, 00 — 3,40 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,10 — 2,40 (m, 2H), 2,00 — 2,20 (m, 2H); Massa de LCMS: 298,0 (M++1). Etapa 3: 2-((6-Acetil-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)oxi)-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila (5)
A uma mistura agitada do composto 4 (100 mg, 0,30 mmol), DIEA (0,116 mg, 0,899 mmol) e THF (1.5 ml) à TA foi adicionado cloreto de acetila (23 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado diretamente (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 0-100 %/hexanos) para produzir o composto 5 (38 mg, 38 %) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,20 - 3,40 (m, 6H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 1, 80 - 2,00 (m, 5H); Massa de LCMS: 340,0 (M++1). Etapa 4: Cloridrato de 1-(2-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-6-azaspiro[3.4]octan-6- il)etanona (Composto 1-244)
A uma solução agitada de composto 5 (38 mg, 0,112 mmol) em THF/MeOH (1:1, 2 ml) a 0 °C foram adicionados C0CI2 (29 mg, 0,224 mmol) e NaBH4 (42 mg, 1,12 mmol) em gotas sob atmosfera inerte. A reação foi aquecida à TA e agitada por 45 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc. Essa foi filtrada através de um bloco de celite e o resíduo foi lavado com MeOH a 10%/CH2Cl2. O filtrado foi lavado com salmoura (10 ml), seco (MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter a amina desejada.
A essa amina em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado HCl (2 M em Et2O, 2 ml, 4 mmol) e a mistura agitada à TA por 10 min. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o composto 1-244 (25 mg, 59 %) como um sólido branco. Massa de LCMS: 344,0 (M++1). Exemplo 102:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)tio)- N -fenilbenzamida (Composto 1-68)
Figure img0212
O composto titular (1-68) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-M na Etapa 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 8,45 (s l, 3H), 8,21 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,72 - 7,85 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 — 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,07 - 4,17 (m, 2H); Massa de LCMS: 404,0 (M++1). Exemplo 103:Cloridrato de 3-(((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-N-fenilbenzamida (Composto 1-105)
Figure img0213
O composto titular (1-105) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-L na Etapa 1. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,24 (s l, 3H), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,99 (m, 2H); Massa de LCMS: 401,3 (M++1). Exemplo 104:Cloridrato de 3-(((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)benzamida (Composto 1-106)
Figure img0214
O composto titular (1-106) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-L e cloridrato de 2-(metilsulfonil)etan-1-amina na Etapa 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 8,70 (m, 1H), 8,34 (s l, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,61 - 3,69 (m, 2H), 3,32 - 3,37 (m, 2H), 3,01 (s, 3H); Massa de LCMS: 431,3 (M++1). Exemplo 105: Cloridrato de (S)-(3-(((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)fenil)(3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Composto 1-237)
Figure img0215
O composto titular (1-237) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-L e (S)- pirrolidin-3-ol na Etapa 1. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s l, 3H), 7,93 (s l, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H), 3,45 - 3,59 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,70 - 1,97 (m, 2H); Massa de LCMS: 395,1 (M++1). Exemplo 106: Trifluoroacetato de N1-(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N3-fenilisoftalamida (Composto 1-240)
Figure img0216
Etapa 1: 2-Cloro-6-(trifluorometil)isonicotinamida (1)
A uma solução agitada de 2-cloro-4-iodo-6- (trifluorometil)piridina (5 g, 16,29 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (20 ml) à TA sob uma atmosfera inerte foi adicionado CuCN (5,84 g, 65,15 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 3 h. A mistura foi resfriada à TA, diluída com EtOAc (25 ml) e filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (20 ml). O filtrado foi diluído com água (60 ml), extraído com EtOAc (2 x 50 ml), lavado com salmoura (40 ml), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 2-4 %/hexanos sucedido por EtOAc a 30 %/hexanos) para produzir o composto 1 (500 mg, 7 %) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,96 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 6, 03 - 6, 32 (m, 2H); Massa de LCMS: 222,9 (M - H+). Etapa 2: (2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanamina (2)
A uma solução agitada de composto 1 (5 g, 22,32 mmol) em THF (60 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte foi adicionado BH3.DMS (5 M sol. em Et2O, 22,3 ml, 111,61 mmol) em gotas. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo e agitada por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada (80 ml) e extraída com EtOAc (2 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para produzir o composto 2 (5,3 g) como um óleo amarelo claro, o qual foi usado sem purificação adicional. Etapa 3: ((2-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (3)
A uma solução agitada de composto 2 (5,3 g, cru) em CH2Cl2 (60 ml) à TA, foram adicionados (Boc)2O (6,95 ml, 30,28 mmol) e TEA (7,03 ml, 50,48 mmol), e a mistura foi agitada por 16 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (80 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 15 %/hexanos) para produzir o composto 3 (2 g, 29 % ao longo de duas etapas) como cristais amarelo claro. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,03 (s l, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,47 (s l, 9H); Massa de LCMS: 310,9 (M++1). Etapa 4: (E)-((2-Hidrazono-6-(trifluorometil)-1,2- dihidropiridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (4)
Ao composto 3 (2 g, 6,45 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (35 ml) à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 16 h. Após resfriamento à TA, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado Et2O (10 ml) e MeOH (5 ml) e foi agitado por 30 min. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 4 (2 g) como um líquido viscoso marrom claro, o qual não exigia purificação adicional. 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); Massa de LCMS: 307,2 (M++1). Etapa 5: ((2-Amino-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (50 mg, cru) em EtOH (5 ml) à TA sob uma atmosfera inerte, foi adicionado Ni de Raney (5 mg). A mistura de reação foi agitada à TA sob H2 (1 atmosfera) por 16 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com MeOH (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 5 (35 mg) como um sólido esbranquiçado, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 7,44 (m, 1H), 6, 99 — 7,25 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 6: ((2-(3-(Fenilcarbamoil)benzamido)-6-(trifluorometil) piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (7)
A uma solução agitada de ácido 3- (fenilcarbamoil)benzoico (124 mg, 0,51 mmol) em piridina (4 ml) a 0 °C, foi adicionado o composto 5 (150 mg, 0,51 mmol) sucedido por POCl3 (0,47 ml, 5,15 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com CuSO4 aq. (20 ml), salmoura (15 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 30-35 %/hexanos) para produzir o composto 7 (90 mg, 34 %) como um sólido azul claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 11,27 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); Massa de LCMS: 513,2 (M - H+). Etapa 7: Trifluoroacetato de N1-(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N3-fenilisoftalamida (Composto 1-240)
A uma solução agitada de composto 7 (20 mg, 0,04 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C, foi adicionado TFA (0,1 ml). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de trituração com Et2O (2 x 1 ml), então, n-pentano (2 x 2 ml), e seco sob vácuo para produzir o composto 1-240 (12 mg, 75 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 11,44 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,34 (s l, 3H), 8,19 (m, 2H), 7,75 - 7,81 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,26 (s, 2H); Massa de LCMS: 415,0 (M + H+). Exemplo 107: Trifluoroacetato de (S)- N -(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)benzamida (Composto 1-241)
Figure img0217
Etapa 1: 3-((4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)benzoato de metila (3)
A uma solução agitada de ácido 3- (metoxicarbonil)benzoico 2 (100 mg, 0,55 mmol) em piridina (3 ml) a 0 °C, foram adicionados ((2-amino-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila 1 (162 mg, 0,55 mmol) (do Exemplo 106, Etapa 5) sucedido por POCl3 (0,51 ml, 5,55 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (20 ml), lavada com solução de CuSO4 (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 25-30 %/hexanos) para produzir o composto 3 (50 mg, 20 %) como um sólido pegajoso amarelo claro. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 8,71 (s l, 1H), 8,51 - 8,57 (m, 2H), 8,27 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,08 (s l, 1H), 4,38 - 4,49 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); Massa de LCMS: 476,1 (M+ + Na). Etapa 2: Ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)benzoico (4)
A uma solução agitada de composto 3 (175 mg, 0,39 mmol) em MeOH: H2O (1:1, 4 ml) foi adicionado LiOH.H2O (18 mg, 0,77 mmol), e a mistura foi agitada à TA por 3 h. O MeOH foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi, então, diluída com água (15 ml), acidificada com ácido cítrico a pH ~3, e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto 4 (200 mg) como um sólido esbranquiçado, o qual foi usado sem purificação adicional. Massa de LCMS: 438,1 (M - H+). Etapa 3: (S)-((2-(3-(3-Hidroxipirrolidina-1- carbonil)benzamido)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (5)
A uma solução agitada de composto 4 (220 mg, cru) em CH2Cl2 (6 ml) à TA, foram adicionados cloridrato de EDCI (191 mg, 1,0 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (65 mg, 0,75 mmol) e DIEA (0,17 ml, 1,0 mmol). A mistura foi agitada à TA por 48 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 90-95 %/hexanos) para produzir o composto 5 (50 mg, 25 % ao longo de duas etapas) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 11,30 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,56 — 7, 64 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,23 - 4,37 (m, 3H), 3,52 - 3, 64 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,76 - 1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); Massa de LCMS: 507,2 (M - H+). Etapa 4: Trifluoroacetato de (S)-N-(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)benzamida (Composto 1-241)
A uma solução agitada de composto 5 (20 mg, 0,04 mmol) em CH2CI2 (2 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (0,03 ml, 0,39 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 7 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com Et2O (2 x 1 ml), n- pentano (2 x 1 ml) e foi, então, seco sob vácuo para produzir o composto 1-241 (10 mg, 62 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,69 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7, 62 - 7, 69 (m, 2H), 4,53 (s l, 1H), 4,41 (s l, 1H), 4,33 (s, 2H), 3, 62 - 3, 85 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 1,92 - 2,20 (m, 2H), 1,35 (m, 1H); Massa de LCMS: 409,0 (M + H+). Exemplo 108: Trifluoroacetato de N1-(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N3-(2- (metilsulfonil)etil)isoftalamida (Composto 1-242)
Figure img0218
Etapa 1: 3-((2-(Metilsulfonil)etil)carbamoil)benzoato de metila (2)
A uma solução agitada de ácido 3- (metoxicarbonil)benzoico 1 (500 mg, 2,78 mmol) em DMF (5 ml) a 0 °C foram adicionados cloridrato de 2-(metilsulfonil)etan- 1-amina (443 mg, 2,78 mmol), HATU (1,58 g, 4,17 mmol) e DIEA (1,45 ml, 8,33 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. A mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com MeOH a 3 %/CH2Cl2) para produzir o composto 2 (450 mg, 57%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 — 8,11 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); Massa de LCMS: 285,9 (M + H+). Etapa 2: Ácido 3-((2-(metilsulfonil)etil)carbamoil)benzoico (3)
A uma solução agitada de composto 2 (450 mg, 1,58 mmol) em uma mistura de THF: H2O (2:1, 8 ml) a 0 °C foi adicionado LiOH.H2O (133 mg, 3,16 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (30 ml) e, então, acidificado com ácido cítrico a pH ~4. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e seco sob vácuo para produzir o composto 3 (400 mg, 94 %) como sólido branco. Massa de LCMS: 271,8 (M + H+). Etapa 3: ((2-(3-((2-(Metilsulfonil)etil)carbamoil)benzamido)- 6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (5)
A uma solução agitada de ((2-amino-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de terc-butila 4 (50 mg, 0,17 mmol) (do Exemplo 106, Etapa 5) e composto 3 (46 mg, 0,17 mmol) em piridina (3 ml) a 0 °C, foi adicionado POCl3 (0,16 ml, 1,72 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e, então, vertida em água gelada (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com MeOH a 1-5 %/CH2Cl2; sucedido por trituração com Et2O (2 x 2 ml)) para produzir o composto 5 (15 mg, 16 %) como um sólido amarelo claro. Massa de LCMS: 543,1 (M - H+). Etapa 4: Trifluoroacetato de N1-(4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N3-(2- (metilsulfonil)etil)isoftalamida (Composto 1-242)
A uma solução agitada de composto 5 (15 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (3 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (0, 004 ml, 0,05 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos e o cru foi triturado com Et2O (2 x 1 ml) para produzir o composto 1-242 (10 mg, 67 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,69 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7, 63 - 7, 68 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,88 - 3,93 (m, 2H), 3, 45 - 3,50 (m, 2H), 3,06 (s, 3H); Massa de LCMS: 444,9 (M + H+). Exemplo 109: 3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)benzoato trifluoroacetato de metila (Composto 1238)
Figure img0219
A uma solução agitada de 3-((4-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)benzoato de metila 1 (50 mg, 0,11 mmol) (do Exemplo 107, Etapa 1) em CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C, foi adicionado TFA (0,08 ml, 1,1 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à TA e agitada por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o cru foi triturado com Et2O (2 x 2 ml) e seca sob vácuo para produzir o composto 1-238 (25 mg, 65 %) como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,67 (s, 1H), 8,62 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 - 8,27 (m, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); Massa de LCMS: 353,8 (M++1). Exemplo 110: Trifluoroacetato de ácido 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)benzoico (Composto 1- 239)
Figure img0220
O composto titular (1-239) foi preparado a partir de ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)benzoico (do Exemplo 107, Etapa 2) com o uso do procedimento para o Exemplo 109. 1H RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,70 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7, 65 — 7,70 (m, 2H), 4,34 (s, 2H); Massa de LCMS: 339,9 (M++1). Exemplo 111:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1-benzil-6- metilpirimidina-2,4(1 H ,3 H )-diona (Composto 1-134)
Figure img0221
Etapa 1: 1-Benzil-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2) À 5-acetil-4-hidroxi-2H-1,3-tiazina-2,6(3H)-diona 1 (1 g, 5,35 mmol) foi adicionada benzil amina (15 ml) à TA sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada e aquecida até o refluxo por 1 h. O excesso de benzil amina foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução de NaOH 0,5 N aq. (30 ml) e agitado à TA por 30 min. A mistura foi filtrada (para remover sólido), e o filtrado foi acidificado com solução de HCl 2 N aq. (20 ml). O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e seco sob vácuo para produzir o composto 2 (250 mg, 28 %) como sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,32 (s l, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,10 (s, 3H); Massa de LCMS: 216,9 (M++1). Etapa 2: ((2-((3-benzil-4-metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (4)
A uma solução agitada de composto 2 (40 mg, 0,18 mmol) em THF anidro (10 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados ((2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila N-4 (62 mg, 0,2 mmol) (do Int-N, Etapa 3), PPh3 (73 mg, 0,28 mmol), sucedido por azodicarboxilato de diisopropila (0,05 ml, 0,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (7 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa para produzir o composto 4 (8 mg, 9 %) como xarope viscoso incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 — 4,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,58 (s l, 9H), 1,47 (s l, 3H); Massa de LCMS: 527,2 (M++Na). Etapa 3: Cloridrato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1-benzil-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 1-134) Ao composto 4 (8 mg, 0,01) a 0 °C, foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano, 0,5 ml, 2 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de trituração com Et2O (2 x 1 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 1-134 (6 mg, 86 %) como xarope viscoso incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,91 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,21 (d l, J = 7,2 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 2,25 (s, 3H); Massa de LCMS: 405,3 (M++1). Exemplo 112: Cloridrato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1-(2-hidroxietil)-6- metilpirimidina-2,4(1 H ,3 H )-diona (Composto 1-135)
Figure img0222
Etapa 1: 1-(2-Hidroxietil)-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2)
O composto titular (2) (300 mg, 33 %) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 111, Etapa 1, com o uso de 2-aminoetan-1-ol na Etapa 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): δ 11,11 (s l, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,93 (s l, 1H), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (t l, J = 5,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3 H); Massa de LCMS: 171,3 (M++1). Etapa 2: ((2-((3-(2-hidroxietil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidin-1(2H)-il)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila (3)
A uma solução agitada de composto 2 (40 mg, 0,23 mmol) em DMF (6 ml) a 0 °C, foram adicionados o composto Int-N (84 mg, 0,26 mmol), K2CO3 (97 mg, 0,7 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (cat.). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (8 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com MeOH a 2 %/CH2Cl2; sucedido por CLAE preparativa) para produzir o composto 3 (13 mg, 12 %) como xarope viscoso incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,59 (s, 1H), 7,55 (t l, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,22 (d l, J = 6,1 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); Massa de LCMS: 459,2 (M++1). Etapa 3: Cloridrato de 3-((4-(aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1-(2-hidroxietil)-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 1-135)
A uma solução agitada de composto 3 (16 mg, 0,03) em CH2CI2 (1 ml) a 0 °C, foi adicionado HCl (solução 4 M em 1,4- dioxano, 1 ml, 4 mmol). A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 2 h. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O (2 x 2 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 1-135 (11 mg, 78%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (s l, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,01 (s l, 1H), 4,19 (s l, 2H), 3,87 (t l, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 - 3,61 (m, 2H), 2,37 (s, 3H); Massa de LCMS: 359,3 (M++1). Exemplo 113:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6-metil-1-(pirimidin-4- ilmetil)pirimidina-2,4(1 H ,3 H )-diona (Composto 1-243)
Figure img0223
O composto titular (1-243) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 112, com o uso de pirimidin-4- ilmetanamina na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52 (s l, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H); Massa de LCMS: 407,3 (M++1). Exemplo 114:Cloridrato de 4' - (aminometil) -6' - (trifluorometil)-2 H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (Composto 1-161)
Figure img0224
Etapa 1: 2-Oxo-6'-(trifluorometil)-2H-[1,2'-bipiridina]-4'- carbonitrila (2)
A uma solução agitada de 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotinonitrila 1 (500 mg, 2,43 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (10 ml) à TA, foram adicionados piridin-2-ol (461 mg, 4,85 mmol) sucedido por K2CO3 (1 g, 7,28 mmol). A mistura foi agitada à TA por 12 h. Água (30 ml) foi adicionada e extraída com Et2O (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado (gel de sílica; eluindo com EtOAc a 10 %/hexanos) para produzir o composto 2 (520 mg, 81 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,47 (m, 1H); Massa de LCMS: 265,9 (M++1). Etapa 2: Cloridrato de 4'-(aminometil)-6'-(trifluorometil)- 2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (Composto 1-161)
A uma solução agitada de composto 2 (500 mg, 1,89 mmol) em THF/MeOH (1:1, 20 ml) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, foram adicionados CoCl2 (487 mg, 3,77 mmol) e NaBH4 (179 mg, 4,72 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C por 10 min. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite lavado com EtOAc (10 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter a amina desejada.
A uma solução agitada da amina em CH2Cl2 (20 ml) à TA, foram adicionados Et3N (0,79 ml, 5,66 mmol) e (Boc)2O (0,65 ml, 2,83 mmol). A mistura foi agitada à TA por 12 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (15 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 15 ml), lavada com salmoura (15 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado (por meio de CLAE preparativa) para produzir a amina protegida por Boc. A essa amina protegida por Boc foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (4 ml) a 0 oC sob atmosfera inerte e agitado à TA por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos em vácuo, o cru foi triturado com Et2O (2 x 2 ml) e seco sob vácuo para produzir o composto 1-161 (18 mg, 3 %) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,38 (s, 2H); Massa de LCMS: 269,9 (M++1). Exemplo 115:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(3-etilfenil)benzamida (Composto 1-245)
Figure img0225
O composto titular (1-245) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 3-etilanilina na Etapa 1. Massa de LCMS: 416,0 (M++1). Exemplo 116:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4-etilfenil)benzamida (Composto 1-246)
Figure img0226
O composto titular (1-246) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 4-etilanilina na Etapa 1. Massa de LCMS: 416,0 (M++1). Exemplo 117:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(3-etinilfenil)benzamida (Composto 1-247)
Figure img0227
O composto titular (1-247) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 3-etinilanilina na Etapa 1. Massa de LCMS: 412,0 (M++1). Exemplo 118:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (Composto 1-248)
Figure img0228
O composto titular (1-248) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de propargilamina na Etapa 1. Massa de LCMS: 350,0 (M++1). Exemplo 119:Cloridrato de 3-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-(4-metil-2-oxo-2H-cromen- 7-il)benzamida (Composto 1-249)
Figure img0229
O composto titular (1-249) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de 7-amino-4- metilcoumarina na Etapa 1. Massa de LCMS: 470,0 (M++1). Exemplo 120: Cloridrato de (R,S) ou (S,R)-cis-(3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- fluoro-4 -hidroxipirrolidin-1-il)metanona(Enantiômero 1) (Composto 1-250)
Figure img0230
Etapa 1: Enantiômeros únicos de ((2-(3-(3-fluoro-4- hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenoxi)-6- (trifluorometil)piridin-4-il)metil)carbamato de cis-terc- butila (2) e (3)
O composto 2 (35 mg) e o composto 3 (35 mg) foram ambos obtidos a partir do composto 1 (160 mg, 0,32 mmol) (do Exemplo 73, Etapa 2) por meio de separação por CLAE quiral (Chiral Pak ADH, 250 x 20 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %), taxa de fluxo 18 ml/min), em que o composto 2 foi o primeiro a eluir e o composto 3 foi o segundo a eluir. Composto 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,15 — 4,34 (m, 3H), 3,46 — 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Análise por CLAE quiral: Rt = 14,21min (Chiral Pak ADH, 250 x 4, 6 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %) por 25 min; taxa de fluxo 1,0 ml/min). Composto 3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,15 — 4,34 (m, 3H), 3,46 — 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Análise por CLAE quiral: Rt = 15,31min (Chiral Pak ADH, 250 x 4,6 mm, coluna de 5 μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 10 %:EtOH (1:1) e hexanos a 90 % (que contém DEA a 0,1 %) por 25 min; taxa de fluxo 1,0 ml/min). Etapa 2: Cloridrato de (R,S) ou (S,R)-cis-(3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (Enantiômero 1) (Composto 1-250)
O composto titular (1-250) (26 mg, 97 %) foi preparado a partir do enantiômero único 2 (35 mg, 0,07 mmol) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 5,09 (m, 1H), 4,26 - 4,48 (m, 3H), 3,63 - 3,95 (m, 3H), 3,46 (m, 1H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1); Análise por CLAE quiral: Rt = 14,86 min (Chiralpak-IA, 250 x 4,6 mm, coluna de 5μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 20 %:DCM (1:1) e hexanos a 80 % (que contém DEA a 0,1 %); taxa de fluxo 1,0 ml/min). Exemplo 121: Cloridrato de (R,S) ou (S,R)-cis-(3-((4- (aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- fluoro-4 -hidroxipirrolidin-1-il)metanona(Enantiômero 2) (Composto 1-251)
O composto titular (1-251) (23 mg, 85 %) foi preparado a partir do enantiômero único 3 (35 mg, 0,07 mmol) (do Exemplo 120, Etapa 1) com o uso do procedimento para o Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 5,09 (m, 1H), 4,26 — 4,50 (m, 3H), 3, 63 - 3, 96 (m, 3H), 3,46 (m, 1H); Massa de LCMS: 400,0 (M++1); Análise por CLAE quiral: Rt = 17,53 min (Chiralpak-IA, 250 x 4,6 mm, coluna de 5μm, eluindo isocraticamente com MeOH a 20 %:DCM (1:1) e hexanos a 80 % (que contém DEA a 0,1 %); taxa de fluxo 1,0 ml/min). Exemplo 122:Cloridrato de 4-((4- (aminometil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-N-fenilpicolinamida (Composto 1-252)
Figure img0231
O composto titular (1-252) foi preparado com o uso do procedimento para o Exemplo 1, com o uso de Int-O na Etapa 1. Massa de LCMS: 389,0 (M++1).
Exemplo A-1: Composição Farmacêutica Parenteral
Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção (subcutânea, intravenosa), 1-1000 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em água estéril e, então, misturado com 10 ml de solução salina estéril a 0,9 %. Um tampão adequado é opcionalmente adicionado bem como ácido ou base opcional para ajustar o pH. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção
Exemplo A-2: Solução Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, uma quantidade suficiente de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionada à água (com solubilizante (ou solubilizantes) opcional, tampão (ou tampões) opcional e excipientes de mascaramento de sabor) para fornecer uma solução de 20 mg/ml.
Exemplo A-3: Comprimido Oral
Um comprimido é preparado misturando-se 20-50 % em peso de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 20-50 % em peso de celulose microcristalina, 1-10 % em peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição, e 1-10 % em peso de estearato de magnésio ou outros excipientes adequados. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido a 100-500 mg.
Exemplo A-4: Cápsula Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são misturados com amido ou outra mescla de pó adequada. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
Em outra modalidade, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é colocado em uma cápsula de Tamanho 4, ou uma cápsula de tamanho 1 (hipromelose ou gelatina dura) e a cápsula é fechada.
Exemplo A-5: Composição de Gel Tópica
Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com hidroxipropil celulose, propileno glicol, miristato de isopropila e álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica.
Exemplo B-1: Ensaio de Atividade de Amina Oxidase LOXL2 Humana
A atividade da amina oxidase LOXL2 é avaliada medindose a fluorescência Amplex Red com o uso de meios condicionados concentrados 10-20X de células CHO que expressam de modo estável a LOXL2 humana. Para testar atividade de amina oxidase, 10 μl dos meios condicionados concentrados são incubados com 2 μl de composto de teste em DMSO e Tampão de Ensaio de 73 μl (Tampão de Borato 50 mM, pH8) por 2 h a 37 °C. Após a incubação de 2 h, 5 ul de 1,5- Diaminopentano 10 mM (DAP) diluído em Tampão de Ensaio e 10 μl de Mistura de Amplex Red (8,5 μl de Tampão de Ensaio + 0,5 μl de Amplex Red 10 mM + 1 μl de 500 U/ml Peroxidase de Rábano Silvestre) são adicionados e a placa misturada e imediatamente colocada na FlexStaion para medições de fluorescência. A fluorescência é lida em modo cinético a cada 2 min por 1 hora a uma excitação = 544 e uma emissão = 590. A atividade de amina oxidase é calculada a partir da curva da porção linear da curva. Tabela 2
Figure img0232
Figure img0233
Figure img0234
Figure img0235
A é <300nM; B é 300nM a 1000nM; C é >1000nM
Exemplo B-2: Ensaio de Atividade de Amina Oxidase de Sangue Humano de LOXL2
A atividade da amina oxidase da LOXL2 humana no contexto de sangue integral humano é medida com o uso de um Ensaio Amplex Red. Quanto a seres humanos, a LOXL2 humana recombinante (adquirida junto à Sino Biologicals, Beijing, China) é adicionada ao sangue humano coletado em tubos Vacutainer com heparina. Brevemente, 0,5-2 μg de LOXL2 humana recombinante (reconstituída em água) e 2 μl de composto de teste em DMSO são adicionados a 192 μl de sangue, misturados e incubados a 37 °C por 2h. Após a incubação de 2 h, o sangue é centrifugado a 2000 x g por 15 min à temperatura ambiente para isolar o plasma. 50 μl de plasma são removidos e misturados com 25 μl de DAP 40 mM (diluídos em água) e 25 μl de Mistura de Amplex Red (23,5 μl de Tampão de Borato 50 mM, pH8 + 0,5 μl de Amplex Red 10 mM + 1 μl de 500 U/ml de Peroxidase de Rábano Silvestre). As amostras são misturadas e imediatamente colocadas na FlexStaion para medições de fluorescência. A fluorescência é lida em modo cinético a cada 2 min por 1 hora a uma excitação = 544 e uma emissão = 590. A atividade de amina oxidase é calculada a partir da curva da porção linear da curva.
Exemplo B-3: Modelo de Bleomicina Orofaringeal de Camundongo de Fibrose Pulmonar
A fibrose pulmonar é induzida em camundongos macho C57Bl/6 administrando-se bleomicina (0,1-4 U/kg) por meio de instilação orofaringeal. Os camundongos são pré-tratados com veículo ou composto de teste (1 dia a 1 hora) oral, intraperitoneal, intravenosa ou subcutaneamente antes da instilação de bleomicina (dosagem profilática) ou 7-14 dias após a instilação de bleomicina (dosagem terapêutica). A via e frequência de dosagem são baseadas em propriedades farmacocinéticas anteriormente determinadas para o inibidor de LOXL2 em camundongo. Após a instilação de bleomicina, os animais são monitorados diariamente quanto a perda de peso e sinais clínicos por 14-28 dias antes do sacrifício. Os animais são eunatasiados ao final do estudo e pesados e o sangue (para isolamento de plasma) e o lavado broncoalveolar são coletados e congelados para análise subsequente. Os pulmões são removidos, pesados e, então, inflados e fixados por instilação de formalina a 10 % e preparados para exame histológico ou homogeneizados em 1 ml de PBS para determinação de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina. Para o exame histológico, fatias do pulmão são coloridas com tricrômico de Masson ou vermelho Picro- Sirius para medir o colágeno reticulado como um indicador de fibrose e uma classificação Ashcroft de danos inflamatórios e fibróticos do pulmão é determinada. Além disso, a imuno- histoquímica de proteínas fibróticas como actina α de músculo liso pode ser registrada. Para o teor de hidroxiprolina no pulmão, 0,5 ml do homogenato pulmonar é removido e adicionado a 0,5 ml de HCl 12 N e as amostras aquecidas a 120 °C de um dia para o outro. Após a hidrólise de ácido, 25-100 μl do sobrenadante são secos, ressuspensos em 25 μl de água e o teor de hidroxiprolina é determinado pela adição de 0,5 ml de solução de Cloramina T (140 mg de Cloramina T em 6,5 ml de ddH20 + 1 ml de n-propanol + 2,5 ml de acetato de sódio 1M) e pela incubação à temperatura ambiente por 20 min. Após a incubação, 0,5 ml de solução de Erlich (1,48 g de 4- (dimetilamino(benzaldeído) em 7 ml de n-propanol + 2,88 ml de ácido perclórico a 60 % e 0,12 ml de ddH2O) é adicionado e incubado a 65 °C por 15 min antes da leitura da absorbância a 550 nm. A concentração de hidroxiprolina em cada biopsia de pele é determinada a partir da curva padrão de hidroxiprolina (adquirida junto à Sigma).
Os compostos 1-7, 1-15, 1-19, 1-20, 1-21 1-30 e 1-59 (dosados profilaticamente a 60 mg/kg p.o.) foram eficazes nesse modelo. Os compostos 1-19, 1-20 e 1-21 (dosados terapeuticamente a 60 mg/kg p.o.) foram eficazes nesse modelo.
Exemplo B-4: Modelo de Bleomicina Subcutânea de Camundongo de Fibrose Pulmonar e da Pele
A fibrose pulmonar e da pele é induzida em camundongos fêmea C57Bl/6 administrando-se bleomicina por meio de injeção subcutânea a dois locais (50 μg de bleo/local) nas costas dos camundongos. Os animais são anestesiados com isoflurano e bleomicina (100 μl, ou controle de PBS) é injetada no mesmo local diariamente por 28 dias para induzir a fibrose pulmonar e da pele. Os camundongos são pré-tratados com veículo ou composto de teste (1 dia a 1 hora) oral, intraperitoneal, intravenosa ou subcutaneamente antes da injeção de bleomicina (dosagem profilática) ou 7-14 dias após a injeção de bleomicina (dosagem terapêutica). Os animais são eunatasiados ao final do estudo e pesados e o sangue (para isolamento de plasma) e o lavado broncoalveolar são coletados e congelados para análise subsequente. Os pulmões são removidos, pesados e, então, homogeneizados em PBS para determinação de teor de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina ou inflados e fixados por instilação de formalina a 10 % e preparados para exame histológico por coloração tricrômica ou coloração com Picrosirius red. As biópsias da pele são obtidas de cada local de injeção com o uso de uma biopsia dérmica com punch de 6 mm (Acuderm). Uma biopsia com punch é comprimida em um cassete com uma esponja, colocada em formalina e preparada para exame histológico por coloração H&E, coloração tricrômica e/ou coloração com Picrosirius red. A outra biopsia com punch é colocada em 0,5 ml de PBS e cortada com o uso de tesouras finas. 500 μl de HCl 12 N são, então, adicionados e as amostras são aquecidas a 120 °C de um dia para outro. Após a hidrólise de ácido, 25-100 μl do sobrenadante são secos, ressuspensos em 25 μl de água e o teor de hidroxiprolina é determinado pela adição de 0,5 ml de solução de Cloramina T (140 mg de Cloramina T em 6,5 ml de ddH20 + 1 ml de n-propanol + 2,5 ml de acetato de sódio 1M) e pela incubação à temperatura ambiente por 20 min. Após a incubação, 0,5 ml de solução de Erlich (1,48 g de 4- (dimetilamino(benzaldeído) em 7 ml de n-propanol + 2,88 ml de ácido perclórico a 60 % e 0,12 ml de ddH2O) é adicionado e incubado a 65 °C por 15 min antes da leitura da absorbância a 550 nm. A concentração de hidroxiprolina em cada biopsia de pele é determinada a partir da curva padrão de hidroxiprolina (adquirida junto à Sigma).
Exemplo B-5: Modelo de CCI4 de Rato/Camundongo de Fibrose Hepática
A fibrose hepática é induzida em camundongos (Balb/c ou C57Bl/6) por administração intraperitoneal de CCl4 (0,5-2 ml/kg de peso corporal) diluída em óleo de milho duas vezes na semana por 4-8 semanas ou por administração oral duas a três vezes na semana com o uso de um protocolo de progressão de dose (Popov et al. 2011 Gastroenetrology; 140(5): 16421652.). A fibrose hepática é induzida em ratos por administração intraperitoneal (1-2,5 ml/kg) ou por administração oral em óleo (mineral, oliva ou milho) duas vezes na semana por 6-12 semanas. Os inibidores de LOXL2 são entregues oral, intraperitoneal, intravenosa ou subcutaneamente 1 dia a 1 hora antes a dosagem inicial de CCl4 (dosagem profilática) ou 1-4 semanas após a dosagem inicial de CCl4 (dosagem terapêutica). Ao final do estudo, os camundongos são sacrificados abrindo-se a cavidade torácica sob isoflurano, o sangue é extraído por punção cardíaca em tubos Vacutainer de EDTA e o fígado é coletado. Parte do fígado é fixada em formalina neutra tamponada a 10 % para análise histopatológica subsequente de inflamação e fibrose por coloração H&E e coloração com Picrosirius red. O tecido restante é congelado rapidamente a -80 oC para análise de hidroxiprolina subsequente do teor total de colágeno.
Exemplo B-6: Modelo de Knockout de Camundongo Mdr2 de Fibrose Biliar
A doença hepática se desenvolve no modelo de camundongo BALB/c.Mdr2-/- com fibrose septal/cirrose precoce entre 8 e 12 semanas de idade (Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). Os inibidores de LOXL2 são entregues oral, intraperitoneal, intravenosa ou subcutaneamente em camundongos BALB/c.Mdr2-/- uma vez diariamente por 6 semanas, tendo início na semana 6 após o nascimento. Ao final do estudo, os camundongos são anestesiados com isoflurano (1,5 % em v/v) por meio de vaporizador preciso. Após a laparotomia, a pressão portal é medida diretamente inserindo-se um cateter de pressão de alta fidelidade na veia porta e medindo-se sinais de pressão por 5 minutos. O soro é coletado para análise de bioquímicas de fígado (ALT, AST, ALP e bilirubina) e rins (creatinina). Parte do fígado é fixada em formalina neutra tamponada a 10 % para análise histopatológica de inflamação, necrose e fibrose por coloração H&E e coloração com Picrosirius red. O teor de colágeno é determinado a partir de uma porção do tecido hepático com o uso de análise de hidroxiprolina.
Exemplo B-7: Modelo de Alport de Camundongo de Fibrose Renal
Os camundongos com mutações em um dos genes de colágeno da membrana basal glomerular, Colágeno IV-a3/a4/a5, têm defeitos na função glomerular com desenvolvimento de fibrose renal. Esses camundongos desenvolvem disfunção renal e morrem prematuramente de insuficiência renal com tempo específico dependente dos antecedentes da cepa mediante o qual a mutação está presente. Os inibidores de LOXL2 são administrados oralmente a camundongos deficientes Col4A3 em um antecedente de SV129 profilaticamente (cerca de semanas 2-3 de idade) ou terapeuticamente (cerca de semanas 4-6 de idade). Os camundongos são sacrificados em um momento predefinido (7-9 semanas de idade) ou recebem doses continuamente até que percam >15 % de seu peso corporal, o que precede a morte em 1-3 dias. Se for especificamente decidido, os camundongos são perfundidos transcardiacamente com PBS e um rim é preso na artéria renal e o outro é perfundido com Dynabeads para isolamento magnético de glomérulos. O outro rim é cortado na metade e uma pequena amostra de córtex renal é fixada para análise por microscopia eletrônica de transmissão (TEM) e uma segunda amostra de córtex renal usada para isolamento de RNA. A outra metade do rim dividido é incorporada em OCT para análise imuno-histoquímica. O RNA de glomérulos e do córtex renal é analisado por RT-PCR em tempo real para genes de interesse, incluindo MMP-10, MMP-12, IL6, MCP-1, TGF-b1, CTGF, MMP-2 e MMP-9. A análise imuno-histoquímica irá incluir coloração para colágeno 1, CD45, fibronectina, actina de músculo liso, WT-1 e integrina alfa 8/laminina α5. A coloração com Colágeno 1 é analisada cegamente para classificação de fibrose, e a coloração com fibronectina é analisada cegamente para classificação de glomeruloesclerose. Para todos os estudos, a albuminuria é avaliada semanalmente e BUN no momento de coleta de tecido.
O Composto 1-21 (dosado profilaticamente a 30 mg/kg p.o.) foi eficaz nesse modelo.
Os exemplos e modalidades descritos no presente documento têm propósitos ilustrativos apenas e várias modificações ou alterações sugeridas a pessoas versadas na técnica devem ser incluídas no escopo e âmbito deste pedido e no escopo das reivindicações anexas.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0236
em que Q e R6 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual são fixados para formar um anel B, em que o anel B é um heterociclo substituído ou não substituído que contém N monocíclico que tem uma das estruturas a seguir:
Figure img0237
em que cada R8 é independentemente D, F, Cl, CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3 ou -CH2CF3.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona racêmica; (S,S)-trans-(3-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (R,R)-trans-(3-((4-(Aminometil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-aminopirrolidin-1-il)metanona; trans-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1- il)metanona racêmica; (R)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona; (S)-(3-((4-(Aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural:
Figure img0238
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural:
Figure img0239
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser trans-(3- ((4-(aminometil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3- fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para uso no tratamento de fibrose em um mamífero.
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