CN110128355A - 一种含有6-甲基尿嘧啶结构化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及医药中间体6‑甲基尿嘧啶衍生物的制备方法和应用，以及其制备过程中所涉及的一种新化合物。与现有技术相比，此方法反应收率高，原子经济性好，反应过程操作简单，易于放大生产。

Description

一种含有6-甲基尿嘧啶结构化合物的制备方法

技术领域

发明涉及医药品中间体6-甲基尿嘧啶衍生物的制备方法和应用。

背景技术

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

研究发现促性腺激素释放激素（GnRH ）激动剂在最初刺激后能可逆地关闭垂体发射信号的通路，其在临床上可用于治疗激素相关性疾病如子宫内膜异位症和子宫肌瘤等。基于该原理的一些GnRH激动剂被开发出来，但具有一定的局限性，如必须注射使用才具有治疗效果，起效具有延迟性，并且经常发生副作用，如潮热关联和骨密度下降。与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂可直接快速抑制垂体，对GnRH 膜受体具有更高的亲和力，是天然GnRH的20倍，是激动剂的两倍。并且GnRH 拮抗剂对垂体抑制呈可逆性，经其治疗后，腺垂体仍保持对 GnRH的反应性，停药 2~4 d 后垂体功能 即可恢复。

Elagolix是由艾伯维（AbbVie）公司和 Neurocrine Biosciences 公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，Elagolix是一种新型的GnRH 拮抗剂，并且是一种口服制剂。Elagolix通过改变垂体的GnRH 抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，Elagolix将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。目前艾伯维（AbbVie）公司与合作伙伴Neurocrine Biosciences公司已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了妇科药物Elagolix治疗子宫内膜异位症相关疼痛的新药申请（NDA）。

公布的Elagolix合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路线中一个重要的中间体是化合物4。以化合物4为起始物料，通过卤代反应制备得到化合物6，化合物6经过Pd催化偶联得到化合物7，化合物7再经过两步取代反应，得到的中间体化合物9发生水解，得到目标产物 Elagolix，合成路线如下所示：

现有文献报道制备化合物4有两种方法：方法一， 将化合物5溶解在乙腈中，与双乙烯酮反应，再加入三甲基氯硅烷和碘化钠，室温搅拌 20 h 至原料消失，后处理得到化合物4。方法二， 将化合物5和乙酰乙酸叔丁酯溶解在甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酰胺，回流分水，得到化合物4。

以上两种制备化合物4的方法，以化合物2为起始原料，都需要通过两步反应才能实现化合物4的制备，第一步都是与尿素反应得到化合物5，收率为73%。通过化合物5制备化合物4有两种方法：方法一，化合物5与双乙烯酮反应，需要添加三甲基氯硅烷和碘化钠，其中双乙烯酮，三甲基氯硅烷和碘化钠的用量都高达15当量，反应收率为79%，两步合计收率为58%，原子经济性差；方法二，化合物5与乙酰乙酸叔丁酯反应，以对甲苯磺酰胺（PTSA）作为脱水剂，在甲苯中回流脱水，反应收率为63%，两步合计收率为46%。

化合物4的合成方法一：

化合物4的合成方法二：

基于以上报道，已有合成化合物4的方案需要使用价格昂贵的双乙烯酮或大量的其他试剂来促进反应的发生，总体收率偏低，不利于工业放大生产。本申请旨在提供一种高效、便捷的化合物4的制备方法。

发明内容

本发明，提供一种新的含有6-甲基尿嘧啶结构化合物4的合成方案，其合成路线如下。

化合物1的合成参考文献：Tetrahedron Letters 44 (2003) 5279-5280.可以通过丙二酸和硫氰酸钾在醋酸和醋酸酐中很容易的制备得到化合物1。

合成化合物3方法包括在50~200 °C的温度下，优选地，在80~150 °C下，在有机溶剂中，使化合物1与化合物2反应制备化合物3，其中化合物1的使用摩尔当量在0.8~5之间；优选的，化合物1的使用摩尔当量为1~3；所述有机溶剂选自DMF，DMA，乙腈，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等中溶剂一种或更多种；优选的溶剂为异丙醇。

合成化合物4方法包括在50~200 °C的温度下，优选地，在80~160 °C下，在有机溶剂中，使化合物3发生反应制备化合物4，所述有机溶剂选自DMF、DMA、乙腈、正丁醇、叔丁醇、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等中溶剂一种或更多种；优选的溶剂为DMF，NMP；更优选的溶剂为DMF。

与现有技术相比，本申请用于合成Elagolix中间体4的方法具有以下益处：

(1)反应收率高，第一步几乎可以以定量的收率得到中间体化合物3，原子经济性好，可以大大降低合成Elagolix的成本。

(2)反应过程操作简单，易于放大生产。

具体的实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1

100 mL三口瓶中加入化合物1（5.33 g），异丙醇（50 mL）和化合物2（5 g），80~90 °C加热反应。反应结束加入水（100 mL），用二氯甲烷萃取。合并有机相，旋蒸除去溶剂，过柱纯化得9.2 g化合物3，收率98%，纯度99.5%。

化合物3核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4,4.5 Hz, 3H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H)。

实施例2

不同反应瓶中加入化合物1和化合物2，再分别加入下述溶剂，油浴加热至80~90 °C反应3 h，取样测试液相色谱，产品化合物3液相峰面积测试结果如下。

实施例3

100 mL三口瓶中加入化合物3（5 g），DMF（25 mL）。加热至120~130 °C反应。反应结束缓慢加入水（50 mL），析出固体，过滤得化合物4。收率82.5 %，纯度98.0 %。

化合物4核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。

实施例4

不同反应瓶中加入化合物3，再分别加入下述溶剂，油浴120~130 °C加热反应，取样测试液相色谱，产品化合物4液相峰面积测试结果如下。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种用于制备Elagolix药物的中间体化合物4的制备方法，包括化合物3发生分子内反应生成Elagolix药物中间体化合物4的步骤：

。

2.根据权利要求1所述的方法，化合物3在有机溶剂中，加热的条件下反应得到化合物4，其中所述温度为50~200 °C ，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙腈、正丁醇、叔丁醇、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、环丁砜等中溶剂一种或更多种。

3.根据权利要求1所述的方法，化合物3在有机溶剂中，加热的条件下反应得到化合物4，优选的溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮 (NMP)，优选的反应温度为80~160°C。

4.一种化合物具有式3的结构：

。

5.根据权利要求3所述的化合物3，其双键为顺式或反式结构，化合物3为双键顺式化合物，或反式化合物，或者两者的混合物。

6.根据权利要求3所述的化合物3可用于制备Elagolix药物。

7.一种用于制备化合物3的方法，包括由化合物1和2发生缩合反应生成化合物3的步骤：

。

8.根据权利要求7所述的方法，化合物1与化合物2反应制备式化合物3，其中化合物1的使用摩尔当量在0.8~5之间；优选的，化合物1的使用摩尔当量在1~3之间。

9.根据权利要求7所述的方法，化合物1与化合物2在有机溶剂中，加热的条件下反应得到化合物3，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙腈，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等中溶剂一种或更多种，所述温度为50~200 °C。

10.根据权利要求7所述的方法，在有机溶剂中，加热的条件下反应得到化合物3，所述溶剂为异丙醇，所述反应温度为80~150 °C。