KR20070062520A

KR20070062520A - 이소인돌 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20070062520A
Application number: KR1020077006153A
Authority: KR
Inventors: 카즈히로 요시자와; 타이주 나카무라; 시게토 네기
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2004-08-16
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2007-06-15
Also published as: AU2005273430A1; EP1787983B1; ATE501120T1; CA2576952A1; DE602005026827D1; JPWO2006018955A1; EP1787983A1; IL181196A0; JP4820295B2; IL181196A; EP1787983A4; US7585982B2; AU2005273430B2; WO2006018955A1; CN101056853B; CN101056853A; US20080214834A1

Abstract

본 발명은, 하기 일반식(I)의 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물을 용매 중, 염기의 존재하, 고리화하는 공정(공정1)을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 이소인돌 유도체(화합물(Ⅱ)) 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄);

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄).

이소인돌 유도체

Description

이소인돌 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ISOINDOLE DERIVATIVES}

본 발명은 이소인돌 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

항혈전증에 대한 접근법의 하나로서, 트롬빈에의 효소활성을 저해하는 방법을 들 수 있다. 최근, 트롬빈 수용체에 길항작용을 지닌 화합물이 트롬빈이 관여하는 질환의 치료나 예방에 있어서 우수한 작용 효과를 발휘할 것으로 기대되고 있으며, 예를 들면 혈전증, 혈관 재협착, 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 뇌경색, 심장질환, 파종성 혈관내 혈액응고 증후군, 고혈압, 염증성 질환, 류머티즘, 천식, 사구체 신염, 골다공증, 신경질환, 악성 종양 등의 치료나 예방에 유효할 것으로 기대할 수 있다. 따라서, 약리 활성, 트롬빈 수용체에 대한 수용체 특이성, 안전성, 투여량, 경구유용성 등의 점을 만족시키는 트롬빈 수용체 길항제가 요망되고 있다.

이미, 2-이미노피롤리딘 유도체 및 그 염이 우수한 트롬빈 수용체 저해 활성을 지니고, 트롬빈 수용체 길항제로서 유용하다는 것이 발견되었다(특허문헌 1: WO　02/085855).

상기 특허문헌 1은 2-이미노피롤리딘 유도체 및 그 염 중, 예를 들면 하기 식(A1)로 표시되는 화합물(식 중, R^A는 C₁ _- ₆알킬기, R^B는 C₁ _- ₆알콕시기, R^C는 5-14원 헤테로고리 기를 각각 나타냄) 또는 그 염에 관한 제조 방법이 기재되어 있다.

또한, 상기 특허문헌 1에는 상기 화합물 A1의 제조에 있어서 하기 식으로 표시되는 이소인돌 함유 유도체(A2)가 중요한 중간체가 될 수 있음이 기재되어 있고, 그 이소인돌 유도체(A2)의 제조 방법으로서, 하기와 같은 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴(A3)을 아세트산에틸-에탄올-메탄올에 용해시켜 산화백금을 첨가하여 반응하는 방법이 기재되어 있다(특허문헌 1의 실시예 7(공정 4) 등).(본 명세서에 있어서 특별히 거절이 없는 경우, ‘Et’는 에틸기를 나타냄.)

특허문헌 1:　WO 02/085855

발명이 해결하려고 하는 과제

그러나, 상기 방법은 목적 화합물의 수율이 낮고, 부산물도 많이 발생되며, 또한 생성물의 안정성이 좋지 않기 때문에 반응 직후 정제할 필요가 있었다. 또, 생성물이 백금촉매에 대해 높은 흡착성을 지니기 때문에, 촉매의 여과 후에도 백금촉매의 잔존에 의한 발화의 위험을 피하기 위한 처리가 필요한 등, 정제가 번잡하다는 문제가 있었다. 또한, 백금 촉매는 고가이기 때문에 공업적 규모의 대량 사용에 있어서 비용 문제도 있다.

이 때문에, 반응 조작 및 정제법이 간편하고 안전하며, 저렴하고, 게다가 환원의 위치 선택성이 높고 수율이 좋은 상기 이소인돌 유도체 또는 그 염의 제조 방법이 요망되고 있다. 즉, 본 발명은 공업적 규모의 제조에 있어서도 유용한 이소인돌 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 하기 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물(Ⅲ)을 용매 중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하에서 수소 첨가하면, 불소에 대해서 메타 위치의 시안기가 위치 선택적으로 환원된 신규한 중간체인 하기의 화합물(I)을 얻을 수 있었고 그 결과, 염기 존재하에서 고리화한 이소인돌 유도체(Ⅱ)를 수율 좋게 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하를 포함한다.

[1] 하기 일반식(I)의 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물을 용매중, 염기의 존재하, 고리화하는 공정(공정1)을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 이소인돌 유도체(화합물(Ⅱ)) 또는 그 염의 제조 방법:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6알킬기를 나타냄);

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬기를 나타냄).

[2] 상기 [1] 에 있어서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(Ⅲ)을 용매중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하, 수소 첨가하여 하기 일반식(I)의 화합물(I)을 얻는 공정(공정2)을 추가로 포함하는 방법:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬기를 나타냄);

[3] 상기 [2] 에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 수산화팔라듐, 팔라듐-탄소 촉매 또는 린들러(Lindlar) 촉매인 방법.

[4] 상기 [2] 또는 [3] 에 있어서, 상기 산은 메탄설폰산 또는 황산인 방법.

[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 식(I) 내지 (Ⅱ)의 R¹ 및 R² 는 모두 에틸기인 방법.

[6] 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6알킬기를 나타냄).

[7] 상기 [6] 에 있어서, 상기 식(I) 중 R¹ 및 R² 는 모두 에틸기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.

또한, 상기 이소인돌 유도체는 하기 식(Ⅱ-1)로 표시되는 호변이성체(tautomer)를 가진다. 본 명세서에서는, 식(Ⅱ)의 이소인돌 유도체는 식(Ⅱ-1)로 표시되는 호변이성체를 포함한다.

발명의 효과

본 발명에서는 4,5-디알콕시-3-플루오로프탈로니트릴(화합물(Ⅲ))을 용매중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하에서 수소 첨가함으로써, 화합물(Ⅲ)의 1위(불소의 메타위)의 시안기를 극히 높은 위치 선택성으로 환원하여, 6-아미노메틸-3,4-디알콕시-2-플루오로벤조니트릴(화합물(I))을 생성시키고, 또한 염기 존재하에서 고리화하여 정제함으로써 5,6-디알킬옥시-7-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민(화합물(Ⅱ))을 수율 좋게 얻을 수 있다.

또, 이용하는 팔라듐 촉매는 저렴하고, 발화의 우려가 낮아 안전하며, 또한 크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 불필요하고 여과, 추출 및 결정화만으로 정제가 가능한 등, 본 발명에서는 목적 화합물의 정제·단리를 지극히 간편하게 실시할 수 있다. 즉, 본 발명의 방법은 공업적 규모의 이소인돌 유도체의 제조에 있어서 종래 기술과 비교하여 현격히 유리하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

공정1

본 발명에 관련된 이소인돌 유도체 또는 그 염의 제조 방법은, 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물을 염기 존재하에서 고리화하여 화합물(Ⅱ) 또는 그 염을 얻는 공정1을 포함한다. 또한 후술하는 공정2 후, 공정2에서 생성되는 화합물(I)을 공정1에 의해 염기 존재하에서 고리화해도 좋다.

즉, 후술하는 공정2에 의해 위치 선택적으로 환원되어 생성되는 화합물(I)을 염기 존재하에서 고리화한 후, 추출 또는 결정화함으로써, 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물, 또는 화합물(I)이 고리화한 이소인돌 유도체(Ⅱ) 또는 그 염을 얻을 수 있다.

"C₁ _-6 알킬기"란, 탄소 원자수 1 내지 6개의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거해서 유도되는 1가의 기인, 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 형상 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 의미한다.

C_1- ₆ 알킬기로서 구체적으로 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기 또는 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.

이들 중에서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하며, 에틸기가 더욱 바람직하다.

상기 화합물(I)의 염은 황산염, 염산염, 질산염 등의 무기산의 염, 설폰산, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등의 설폰산의 염 등을 들 수 있다.

상기 화합물(I)은 대기중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수해 흡착 수(水)가 생기거나 수화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 수화물도 본 발명에 이용된다. 또한, 상기 화합물(I)은 여타 어떤 종류의 용매를 흡수해서 용매화물이 되는 경우가 있으나, 그러한 용매화물도 본 발명에 이용된다.

염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 암모니아, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 아세트산나트륨 등을 이용할 수 있다.

염기의 사용량은 화합물(I)에 대해서 바람직하게는 0.1 내지 5 당량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 당량이다.

반응 온도는 이용하는 촉매 등 여러 조건, 용매의 비점에 따라 다르나, 바람직하게는 -25 내지 100℃이다. 수산화나트륨 등의 강염기를 이용하는 경우, 반응 온도는 보다 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다. 트리에틸아민 등의 약염기를 이용하는 경우, 반응 온도는 보다 바람직하게는 40℃ 내지 80℃이다.

반응 시간은 통상 1 내지 100시간이다.

얻어진 이소인돌 유도체(Ⅱ)는 추출 및 결정화에 의해 용이하게 단리정제할 수 있다. 예를 들어, 이소인돌 유도체(Ⅱ)를 산성조건 하에서 수층으로 추출해 그 수용액을 pH조정하여 유기용매로 불순물을 세정한 후, 세정한 수용액을 알칼리로 함으로써 이소인돌 유도체(Ⅱ)의 결정이 석출되어 단리정제할 수 있다.

상기 수용액의 세정시의 pH는 바람직하게는 pH=8.5 이하, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.5이다.

수용액을 세정하는 유기용매는 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필, 메틸-t-부틸 에테르(MTBE), 디에틸 에테르, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 헥산 등을 이용할 수 있다. 이들 용매는 1종 단독 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.

결정화 시, 수용액의 pH는 바람직하게는 pH=10.5 이상이다.

또, 생성된 이소인돌 유도체(Ⅱ)는 반응계 중에 산을 첨가함으로써, 황산염 등의 염의 형태로 결정화하여 단리할 수 있다. 강염기성 아민류인 이소인돌 유도체(Ⅱ)는 착색 등의 열화가 일어나는 경우가 있기 때문에, 황산염 등의 산염으로 함으로써 화합물의 안정화, 장기 보존 등이 가능해진다.

예를 들면, 이소인돌 유도체(Ⅱ)를 포함한 반응 용액을 농축시킨 후, 찌꺼기를 용매에 용해하고 다시 산을 첨가함으로써, 이소인돌 유도체(Ⅱ)를 염으로서 결정화시켜 단리정제할 수 있다. 또, 반응 용액의 용매를 증류 제거하지 않는 경우도 용매를 첨가하고 산을 더함으로써, 염으로서 결정화시켜 단리정제할 수 있다.

염을 형성시키는 산이란, 이소인돌 유도체(Ⅱ)와 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.

염 형성시에 이용하는 용매는 DME, THF, MTBE, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.

후술하는 공정2에서 얻어진 벤질아민 유도체(I)는 염기를 가한 후, 산을 첨가함으로써 벤질아민 유도체(I)를 염의 형태로 결정화해 단리정제할 수도 있다.

예를 들면, 공정2에서 얻어진 벤질아민 유도체(I)를 포함한 반응 용액의 용매를 증류 제거한 후, 찌꺼기를 용매에 용해해 염기를 가한 뒤, 즉시 산을 첨가함으로써 벤질아민 유도체(I)의 염으로서 결정화시켜 단리정제할 수 있다. 또, 반응 용액의 용매를 증류 제거하지 않는 경우도 용매를 첨가하여 산을 가함으로써, 염으로서 결정화시켜 단리정제할 수 있다.

용매를 증류 제거하는 경우의 온도는 바람직하게는 30℃ 이하이다.

찌꺼기를 용해 또는 염 형성시에 이용하는 용매는 DME, THF, MTBE, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해서 이용할 수 있다.

바람직하게는 DME 또는 MTBE이다.

염기를 첨가하는 온도는 바람직하게는 10℃ 이하이다.

염을 형성시키는 산이란, 벤질아민 유도체(I)과 염을 형성하고, 또 약리학적으로 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.

또한, 상기 벤질아민 유도체(I)의 염을 얻는 경우, 염기에서의 처리 후에 산을 가하지 않아도 벤질아민 유도체(I)의 염을 얻을 수 있다.

예를 들어, 공정1에서 산으로서 황산을 이용하여 수소 첨가 반응 후, 용매를 증류 제거하여 벤질아민 유도체(I)를 포함한 찌꺼기를 용매에 용해시켜 메탄올에틸아민을 첨가함으로써, 벤질아민 유도체(I)의 황산염 1/2 트리에틸아민화물의 결정을 단리정제할 수 있다.

찌꺼기를 용해 또는 염 형성시에 이용하는 용매는 DME, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등을 들 수 있으며, 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해서 이용할 수 있다.

또한, 벤질아민 유도체(I)의 염의 이소인돌 유도체(Ⅱ)로의 고리화는, 상기와 같이 수산화나트륨 등의 강염기로 처리하거나, 또는 트리에틸아민 등의 약염기를 첨가하여 고온하에서 처리함으로써 정량적으로 달성할 수 있다.

공정2

본 발명에 관련된 이소인돌 유도체의 제조 방법의 발명은, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(Ⅲ)을 용매중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하, 수소 첨가하는 공정(공정2)을 포함해도 된다:

(식 중, R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미임).

상기 팔라듐 촉매로서는 팔라듐, 수산화 팔라듐, 또는 산화 팔라듐 등의 팔라듐 화합물을 들 수 있다. 이들은, 담체에 담지된 담지 팔라듐 화합물인 것이 바람직하다. 또, 린들러 촉매 등도 바람직하게 이용할 수 있다.

상기 담지 팔라듐 화합물의 담체로서는, 바람직하게는 카본, 실리카 알루미나, 알루미나, 실리카, 탄산칼슘, 탄산바륨 또는 황산바륨, 보다 바람직하게는 카본, 알루미나 또는 황산바륨, 특히 바람직하게는 카본이다.

상기 담지 팔라듐 화합물에 있어서, 담체에 대한 활성 성분의 담지량은 바람직하게는 0.5 내지 30 질량%, 보다 바람직하게는 1 내지 30 질량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 질량%이다.

이들 중에서는, 바람직하게는 카본에 담지된 수산화 팔라듐 촉매(Pd(OH) ₂/C), 팔라듐 탄소 촉매(Pd/C) 또는 린들러 촉매이며, 보다 바람직하게는 Pd(OH) ₂/C 또는 Pd/C이다.

상기 팔라듐 촉매는 수화물이어도되며, 수화물량은 팔라듐 화합물과 물의 합계량에 대해서 바람직하게는 10 내지 70 질량%이다.

팔라듐 촉매의 사용량은, 소위 촉매량이라 해도 좋으며, 특별히 한정되지 않지만 기질 화합물에 대해서 바람직하게는 1 내지 50 질량%, 보다 바람직하게는 5 내지 30 질량%이다.

반응 용매로서는, 수소 첨가 반응을 받지 않은 것이 바람직하고, 산이 용해하는 용매가 보다 바람직하다.

구체적으로는, 1,2-디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물 등을 들 수 있으며, 이들 중 DME가 바람직하다. 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해서 이용할 수 있다.

상기 수소 첨가 반응의 산으로서는, 바람직하게는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄설폰산 또는 황산이다.

특히, 상기 린들러 촉매를 이용할 때는, 산으로서 바람직하게는 황산을 이용한다. 상기 Pd(OH)₂/C 또는 Pd/C를 이용할 때는, 산으로서 바람직하게는 메탄설폰산 또는 황산, 보다 바람직하게는 메탄설폰산을 이용한다.

산을 첨가하는 경우의 사용량은, 기질 화합물에 대해서 바람직하게는 0.5 당량 이상, 보다 바람직하게는 1 당량 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.

이러한 산이 존재하면, 위치 선택적인 수소 첨가 반응의 속도를 향상시킬 수 있다.

수소 첨가 반응에서의 수소 압력은 바람직하게는 0.1 내지 10 MPa, 보다 바람직하게는 0.3 내지 2 MPa이다.

반응 온도는 이용하는 촉매의 여러 조건 또는 용매의 비등점에 의하지만, 바람직하게는 -25 내지 30℃, 보다 바람직하게는 -15 내지 10℃이다. 반응 시간은 통상 1 내지 100시간이다.

수소 첨가 반응 종료 후에는, 팔라듐 촉매를 여과해서 세정하는 것으로 생성물을 얻을 수 있다.

세정 용매로서는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 물이다. 이들 용매는 단독 또는 2종 이상을 조합해서 실시할 수 있다.

본 발명과 관련된 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물이다:

상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 신규 화합물이다.

식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1- ₆ 알킬기를 나타내며, C_1- ₆ 알킬기로서는 R¹ 및 R²가, 바람직하게는 모두 C_1- ₃ 알킬기, 보다 바람직하게는 모두 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 모두 에틸기이다.

이들 화합물은, 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 2-이미노피롤리딘 유도체(특허문헌 1), 예를 들면 하기 식(A1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조할 시의 중간체로서 유용하다.

(식 중, R^A는 C₁ _-6 알킬기, R^B는 C₁ _-6 알콕시기, R^C는 5-14원 헤테로고리 기를 각각 나타냄).

본 명세서에서 인용된 모든 선행 기술 문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 따라 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서, 실온이란 20 내지 30℃의 범위에서 바람직하게는 약 25℃를 의미한다.

[제조예 1]

4,5- 디에톡시 -3- 플루오로프탈로니트릴의 제조

1,2-디브로모-4,5-디에톡시-3-플루오로벤젠(137.0 g, 0.401 mol, 함량 81%), 시안화구리(107.5 g, 1.200 mol) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(600 ㎖)의 혼합물을 감압 질소 치환 후, 질소 분위기 하에서 130℃로 17시간, 140℃로 4시간 가열 교반하였다.

반응액을 실온까지 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(600 ㎖), 톨루엔(1.2 L) 및 농암모니아수(1.2 L)를 가해 분액하여 얻어진 유기층에 N,N-디메틸포름아미드(411 ㎖)와 농암모니아수(800 ㎖)를 첨가하여 세정하였다. 또, 유기층을 25% 에틸렌디아민수(1.2 L), 1N 염산(1.2 L), 물(1.2 L)의 순으로 세정하였다. 활성탄을 통해 여과 후, 50℃에서 감압 농축하여 황색 샤벳 상태의 찌꺼기를 얻었다. 톨루엔(100 ㎖) 및 n-헵탄(100 ㎖)을 더해 60℃로 가열 용해한 후, 10℃ 이하로 냉각 교반하여 석출한 결정을 여과하였다. 얻어진 결정에 톨루엔(50 ㎖) 및 n-헵탄(50 ㎖)을 가해서 90℃로 가열 용해한 후, 실온에서 교반하여 결정을 석출시켰다. 10℃ 이하로 냉각 후, 결정을 여과하여 50℃에서 감압 건조해 표제 화합물을 백색 결정으로서 51.5 g(수율: 55%) 얻었다.

[실시예 1]

5,6- 디에톡시 -7- 플루오로 -3H- 이소인돌 -1- 일아민의 제조

제조예1에서 제조한 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴(100 g, 0.427 mol), 메탄설폰산(36 ㎖, 0.555 mol), 20% 수산화팔라듐-탄소(12.5 g, 50% 수화물)(20% 수산화팔라듐-탄소 촉매(습식), Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) 및 1,2-디메톡시에탄(500 ㎖)의 혼합물을 7℃, 수소 분위기하(1MPa)에서 27시간 교반하였다. 반응액에 물(1 L)을 가한 후, 불용물을 여과해 잔류물을 물(500 ㎖)로 세정하였다.

여과액을 혼합 후, 5N 수산화나트륨수를 pH가 5.4가 될 때까지 첨가해 실온에서 18시간 교반하였다. 톨루엔(500 ㎖) 및 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가한 뒤, 수층의 pH가 3.7이 될 때까지 5N 염산을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 수층에 아세트산에틸(500 ㎖)을 첨가한 후, 수층의 pH가 8.0이 될 때까지 5N 수산화나트륨수를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 수층을 아세트산에틸(500 ㎖), 톨루엔(500 ㎖), 톨루엔(500 ㎖)의 순으로 세정하였다. 빙랭 하, 수층에 5N 수산화나트륨수를 pH가 12.0이 될 때까지 첨가한 후, 석출한 결정을 여과하여 40℃에서 감압 건조해 표제 화합물을 미황백색 결정으로서 82.7 g(수율: 82%) 얻었다.

[실시예 2]

5,6- 디에톡시 -7- 플루오로 -3H- 이소인돌 -1- 일아민 황산염의 제조

제조예 1에서 제조한 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴(2.34 g, 10 ㎜ol), 황산(0.56 ㎖, 10 ㎜ol), 20% 수산화팔라듐-탄소(0.59 g, 50% 수화물)(20% 팔라듐-카본 분말, 수산화팔라듐 타입(수화물), N.E. Chemcat Corporation) 및 1,2-디메톡시에탄(23 ㎖)의 혼합물을 -23℃, 수소 분위기하(상압)에서 29시간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 후, 잔류물을 메탄올(23 ㎖)로 세정하여 여과액을 혼합하고나서 5등분하였다. 이 중 하나에 트리에틸아민(0.14 ㎖, 1 ㎜ol)을 첨가해 60℃에서 3시간 교반한 후, 40℃에서 감압 농축하였다. 찌꺼기에 메탄올(2.3 ㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(6.9 ㎖)을 첨가한 후, 빙랭 하, 황산(0.11 ㎖, 2 ㎜ol)을 첨가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과한 뒤, 5%메탄올-1,2-디메톡시에탄 용액으로 세정하여 실온에서 감압 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 결정으로서 0.45 g(수율: 72%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 1.39(3H, t, J=7.1 Hz), 4.08(2H, q, J=7.1 Hz), 4.19(2H, q, J=7.1 Hz), 4.72(2H, s), 7.27(1H, s), 8.80(1H, bs), 9.27(1H, bs), 9.77(1H, bs), 10.04(1H, bs).

[실시예 3]

5,6- 디에톡시 -7- 플루오로 -3H- 이소인돌 -1- 일아민의 제조

실시예 2에서 제조한 5,6-디에톡시-7-플루오로-2,3-디하이드로이소인돌-1-일리덴아민 황산염(225 ㎎, 0.67 ㎜ol), 물(2.3 ㎖) 및 톨루엔(2.3 ㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(0.13 ㎖)을 첨가해 실온에서 교반하였다. 분액 후, 유기층을 물(1.2 ㎖)로 재추출해 수층을 혼합한 뒤, 빙랭 하에서 5N 수산화나트륨수(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 빙랭 하 교반 후, 석출한 결정을 여과해 실온에서 감압 건조시켜 표제 화합물을 회백색 결정으로서 133 ㎎(수율: 84%) 얻었다.

[실시예 4]

6- 아미노메틸-3,4-디에톡시- 2- 플루오로벤조니트릴 황산염의 제조

제조예 1에서 제조한 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴(2.34 g, 10 ㎜ol), 황산(0.56 ㎖, 10 ㎜ol), 20% 수산화팔라듐-탄소(0.59 g, 50% 수화물)(20% 팔 라듐-카본 분말 수산화팔라듐 타입(수화물), N.E. Chemcat Corporation) 및 1,2-디메톡시에탄(23 ㎖)의 혼합물을 -22℃, 수소 분위기하(상압)에서 24시간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 후, 잔류물을 메탄올(23 ㎖)로 세정하여 여과액을 혼합하고나서 5등분하였다. 이 중 하나를 실온에서 감압 농축 후, 1,2-디메톡시에탄(9.2 ㎖)을 첨가해 교반하여, 트리에틸아민(0.56 ㎖, 4 ㎜ol)을 적하시켜 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 후, 5% 메탄올-1,2-디메톡시에탄 용액으로 세정하여, 실온에서 감압 건조시켜 표제 화합물의 1/2 트리에틸아민화물을 암백색 결정으로서 0.59 g(수율: 76%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.11(9/2H, t, J=7.1 Hz), 1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.38(3H, t, J=7.1 Hz), 2.93(6/2H, q, J=7.1 Hz), 3.90(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.1 Hz), 4.19(2H, q, J=7.1 Hz), 7.25(1H, s).

[실시예 5]

제조예 1에서 제조한 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴(화합물 A3)에 대해, 표 1에 나타난 바와 같은 비율로 20% 수산화팔라듐-탄소(50% 수화물)(20% 팔라듐-카본 분말 수산화팔라듐 타입(수화물), N.E. Chemcat Corporation) , 메탄설폰 산, 1,2-디메톡시에탄(DME)의 혼합물을 수소 분위기하에서 교반하였다. 수소압, 반응 온도, 반응 시간은 각각 표 1에 나타나 있는 대로이다. 반응액에 물을 첨가한 후, 반응액으로부터 불용물을 여과해서 잔류물을 물로 세정하였다. 얻어진 반응액을 HPLC에 의해 분석하여, 반응생성물(화합물A4)의 수율을 산출하였다.

HPLC는 아래와 같은 조건으로 실시하였다.

컬럼: Chemicals Inspection and Testing Institute, L-Column ODS Waters(4.6×250㎜)

컬럼 온도: 35℃

이동상: (A) CH₃CN/H₂O/70% HClO₄ = 300㎖:700㎖:1㎖

(B) CH₃CN/H₂O/70% HClO₄ = 900㎖:100㎖:1㎖

구배 프로그램: 시간(분)/B 농도(%) = 0/0,8/0,30/100,30.01/0,35/멈춤

유속: 1㎖/분

검출: UV252㎚

RT: 27.2분(화합물 A3), 10.0분(화합물 A4), 8.5분(화합물 A2)

A3: 4,5-디에톡시-3-플루오로프탈로니트릴

A4: 6-아미노메틸-3,4-디에톡시-2-플루오로벤조니트릴 황산염

A2: 5,6-디에톡시-7-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민

결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 6 내지 10]

실시예 5와 마찬가지로 해서, 표 1에 나타나 있는 촉매, 산, 용매를 이용하여, 표 1에 나타나 있는 온도, 수소압, 시간으로 반응을 실시하였다. 실시예 5와 마찬가지로 해서, 반응 생성물의 수율을 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[비교예 1 내지 7]

실시예 5와 마찬가지로 해서, 표 1에 나타나 있는 촉매, 산, 용매를 이용하여, 표1에 나타나 있는 온도, 수소압, 시간으로 반응을 실시하였다. 실시예 5와 마찬가지로 해서, 반응 생성물의 수율을 산출하였다.

또한, 비교예 7은 WO02/085855에 기재된 방법에 따라 실시한 것으로, HPLC의 수율은 65%이지만 생성물이 백금 촉매에 대해 높은 흡착성을 가지기 때문에, 크로마토그래픽에 의한 단리 수율은 20%로 지극히 낮았다.

이상의 결과를 표 1에 나타내었다. 덧붙여, 비교예 7에 대해서는 하기 화합물 A2의 수율을 나타낸다.

MsOH: 메탄설폰산, DME: 1,2-디메톡시에탄

* 1: 20% Pd(OH)2/C, 50% 습식(20% 팔라듐-카본 분말, 수산화팔라듐 타입(수화물), N.E. Chemcat Corporation)

* 2: 5% Pd/C, 50% 습식(5% 팔라듐-카본 분말(수화물), STD 타입, N.E. Chemcat Corporation)

* 3: 린들러 촉매　(린들러 촉매, N.E. Chemcat Corporation)

* 4: 5% Pd/Al₂O₃　건식(5% 팔라듐-알루미나 분말, N.E. Chemcat Corporation)

* 5: 5% Pd/BaSO₄ 건식(5% 팔라듐-황산바륨 분말, N.E. Chemcat Corporation)

* 6: 5% Rh/C, 50% 습식(5% 로듐-카본 분말(수화물), N.E. Chemcat Corporation)

* 7: 5% Ru/C, 50% 습식(5% 루테늄-카본 분말(수화물), B 타입, N.E. Chemcat Corporation)

* 8: 5% Pt/C, 50% 습식(5% 백금-카본 분말(수화물), PE 타입, N.E. Chemcat Corporation)

* 9: 라니(Raney) Ni(활성 니켈 촉매 NDHT-90, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.)

* 10: 라니 Co(활성 코발트 촉매 ODHT-60, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.)

* 11: PtO₂(산화백금, Aldrich, Inc.)

* 12: 에탄올/메탄올/아세트산에틸 = 6 배량/6 배량/3 배량

[참고예]

이하와 같은 합성 루트로 하기 화합물을 합성하였다.

[참고예 1]

2-(3,4- 디에톡시- 2- 플루오로벤질 )이소인돌-1, 3- 디온의 제조

1,2-디에톡시-3-플루오로벤젠(2.28 g, 12.4 ㎜ol)과 N-(히드록시메틸)프탈이미드(2.41 g, 13.6 ㎜ol)의 1,2-디메톡시에탄(8 ㎖)용액에 빙랭 하, 황산(8 ㎖)의 1,2-디메톡시에탄(8 ㎖)용액을 적하하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물(100 ㎖)에 투입 후, 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 아세톤과 물로 재결정화해, 석출한 결정을 여과하였다. 여과액을 감압 농축 후, 찌꺼기를 아세톤으로 결정화해 표제 화합물을 백색 결정으로서 0.96 g(수율: 23%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.35(3H, t, J=7.1 Hz), 1.41(3H, t, J=7.1 Hz), 4.03(2H, q, J=7.1 Hz), 4.10(2H, q, J=7.1 Hz), 4.86(2H, s), 6.60(1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.00(1H, t, J=8.1 Hz), 7.71(2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.85(2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).

[참고예 2]

2-(6- 브로모 -3,4- 디에톡시 -2- 플루오로벤질 ) 이소인돌 -1, 3- 다온의 제조

2-(3,4-디에톡시-2-플루오로벤질)이소인돌-1,3-디온(2.52 g, 7.34 ㎜ol)의 아세트니트릴(30 ㎖) 용액에 빙랭 하, N-브로모석신이미드(1.43 g, 8.07 ㎜ol)를 첨가하여 빙랭 하 10시간, 다시 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 5% 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가해 추출한 뒤, 수득한 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨수의 순으로 세정해 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후 용매를 증류해, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디에틸에테르, n-헥산)로 정제해 표제 화합물을 백색 결정으로서 1.12 g(수율: 36%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.34(3H, t, J=7.1 Hz), 1.47(3H, t, J=7.1 Hz), 4.03(2H, q, J=7.1 Hz), 4.09(2H, q, J=7.1 Hz), 4.95(2H, s), 6.89(1H,　d, J=2.0 Hz), 7.69(2H, dd, J=3.2, 5.4 Hz), 7.85(2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).

[참고예 3]

2-(6-시안-3,4- 디에톡시 -2- 플루오로벤질 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 제조

2-(6-브로모-3,4-디에톡시-2-플루오로벤질)이소인돌-1,3-디온(1.00 g, 2.37 ㎜ol), 시안화구리(0.42 g, 4.74 ㎜ol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)의 혼합물을 155℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 10% 에틸렌디아민수 및 톨루엔을 첨가해 추출한 뒤, 수득한 유기층을 10% 에틸렌디아민수, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후, 용매를 증류하여 미정제 결정을 얻었다. 미정제 결정을 아세트산에틸로 세정하여 표제 화합물을 미녹색 결정으로서 0.52 g(수율: 60%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.34(3H, t, J=7.1 Hz), 1.47(3H, t, J=7.1 Hz), 4.07(2H, q, J=7.1 Hz), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz), 5.02(2H, d, J=1.2 Hz), 6.96(1H, d, J=1.7 Hz), 7.72(2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.85(2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).

[참고예 4]

5,6- 디에톡시- 4- 플루오로- 3H-이소인돌-1- 일아민 하이드로클로라이드의 제조

2-(6-시안-3,4-디에톡시-2-플루오로벤질)이소인돌-1,3-디온(668 ㎎, 1.81 ㎜ol) 및 40% 메틸아민-메탄올 용액(7 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 후, 수득한 찌꺼기에 에탄올(10 ㎖) 및 4N 염화수소-아세트산에틸 용액(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응액의 용매를 다시 증류 후, 찌꺼기를 아세트산에틸로 세정하여 미정제 결정을 얻었다. 미정제 결정을 메탄올과 아세트산에틸로 재결정화해 표제 화합물을 미녹색 결정으로서 186 ㎎(수율: 58%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.40(3H, t, J=7.1　Hz), 4.12(2H, q, J=7.1 Hz), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz), 4.81(2H, s), 7.93 (1H, s), 9.27(1H, bs), 9.72(1H, bs), 10.42(1H, bs).

[참고예 5]

5,6- 디에톡시- 4- 플루오로- 3H-이소인돌-1- 일아민의 제조

5,6-디에톡시-4-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민 하이드로클로라이드(233 ㎎, 0.85 ㎜ol) 및 물(6 ㎖)의 혼합물에 1N 수산화나트륨수(2 ㎖)를 첨가하여 빙랭 하에서 20분 교반하였다. 석출한 결정을 여과해 물로 세정하여 표제 화합물을 미녹색 결정으로서 85 ㎎(수율: 42%) 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.25(3H, t, J=7.1 Hz), 1.37(3H, t, J=7.1 Hz), 4.04(2H, q, J=7.1 Hz), 4.08(2H, q, J=7.1 Hz), 4.41(2H, s), 6.41(2H, bs), 7.35(1H, s).

본 발명에서는, 4,5-디알킬옥시-3-플루오로프탈로니트릴(화합물(Ⅲ))을 용매 중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하에서 수소 첨가함으로써, 화합물(Ⅲ)의 1위(불소의 메타위)의 시안기를 지극히 높은 위치 선택성으로 환원하여, 수득한 6-아미노메틸-3,4-디에톡시-2-플루오로벤조니트릴(화합물(I))의 폐환반응에 의해 5,6-디알킬옥시-7-플루오로-3H-이소인돌-1-일아민(화합물(Ⅱ))을 수율 좋게 얻을 수 있다.

또, 이용하는 팔라듐 촉매는 염가이며, 발화의 우려가 낮아 안전하고, 또한 크로마토그래피 등의 번잡한 조작이 불필요하고, 단지 여과, 추출 및 결정화하는 것만으로 정제할 수 있는 등, 본 발명에서는 목적 화합물의 정제·단리를 매우 간편하게 실시할 수 있다. 즉, 본 발명의 방법은 공업적 규모의 이소인돌 유도체의 제조에 있어서 종래 기술과 비교하여 현격히 유리하다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물을 용매 중, 염기의 존재하, 고리화하는 공정(공정1)을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 이소인돌 유도체(화합물(Ⅱ)) 또는 그 염의 제조 방법:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄);

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄).
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(Ⅲ)을 용매 중, 팔라듐 촉매 및 산의 존재하, 수소 첨가하여 하기 일반식(I)의 화합물(I)을 얻는 공정(공정2)을 추가로 포함하는 방법:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄);

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄).
제2항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 수산화 팔라듐, 팔라듐-탄소 촉매 또는 린들러 촉매인 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 산은 메탄설폰산 또는 황산인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식(I) 내지 (Ⅲ)의 R¹ 및 R² 는 모두 에틸기인 방법.
하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물:

(식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기를 나타냄).
제6항에 있어서, 상기 식(I) 중, R¹ 및 R² 는 모두 에틸기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.