JPWO2006018955A1 - イソインドール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
当該特許文献1は、2−イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、たとえば、下記式(A1)
で表される化合物(式中、RAはC1−6アルキル基を、RBはC1−6アルコキシ基を、RCは5−14員ヘテロ環式基をそれぞれ示す。)またはその塩に関する製造方法が記載されている。
〔1〕
下記一般式(I)
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を、溶媒中、塩基の存在下、環化する工程(工程1)を含む、下記一般式(II)
(式中、R1およびR2は、それぞれ前記式(I)のR1およびR2と同意義である。)で表されるイソインドール誘導体(化合物(II))またはその塩の製造方法。
〔2〕
下記一般式(III)
(式中、R1およびR2は、それぞれ〔1〕記載の前記式(I)のR1およびR2と同意義である。)で表される化合物(III)を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下、水素添加して、下記一般式(I)
(式中、R1およびR2は、それぞれ前記式(I)のR1およびR2と同意義である。)で表される化合物(I)を得る工程(工程2)をさらに含む、〔1〕記載の方法。
〔3〕 前記パラジウム触媒が、水酸化パラジウム、パラジウム炭素触媒またはリンドラー触媒である、〔2〕に記載の方法。
〔4〕 前記酸が、メタンスルホン酸または硫酸である、〔2〕または〔3〕に記載の方法。
〔5〕 前記式(I)乃至(II)のR1およびR2が、ともにエチル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の方法。
〔6〕
下記一般式(I)
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔7〕 前記式(I)中、R1およびR2が、ともにエチル基である、〔6〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
本発明に係るイソインドール誘導体またはその塩の製造方法は、化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を塩基存在下で環化して、化合物(II)またはその塩を得る工程1を含む。さらに後述する工程2の後、工程2で生成する化合物(I)を工程1により塩基存在下で環化してもよい。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。
前記化合物(I)は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に用いられる。さらに、前記化合物(I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に用いられる。
反応時間は、通常、1〜100時間である。
上記水溶液の洗浄時のpHは好ましくはpH=8.5以下、さらに好ましくは7.5〜8.5である。
水溶液を洗浄する有機溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)、ジエチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等を用いることができる。これら溶媒は、1種単独または2種以上を組み合わせて用いることができる。
結晶化時、水溶液のpHは好ましくはpH=10.5以上である。
残渣を溶解または塩形成時に用いる溶媒は、DME、THF、MTBE、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールまたは水などが挙げられ、これら溶媒は1種単独でまたは2種以上を組み合わせて用いることができる。
好ましくは、DMEまたはMTBEである。
塩基を加える温度は、好ましくは10℃以下である。
塩を形成させる酸とは、ベンジルアミン誘導体(I)と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されない。
たとえば、工程1で酸として硫酸を用い水添反応後、溶媒を留去し、ベンジルアミン誘導体(I)を含む残渣を溶媒に溶解してトリエチルアミンを加えることにより、ベンジルアミン誘導体(I)の硫酸塩1/2トリエチルアミン和物の結晶を単離精製できる。
さらにベンジルアミン誘導体(I)の塩のイソインドール誘導体(II)への環化は、前記のように、水酸化ナトリウム等の強塩基で処理するか、またはトリエチルアミン等の弱塩基を添加して高温下で処理することにより、定量的に達成できる。
パラジウム触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、特に限定されないが、基質化合物に対して好ましくは1〜50質量%、さらに好ましくは5〜30質量%である。
具体的には、1,2−ジメトキシエタン(DME)、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールまたは水などが挙げられ、これらのうちDMEが好ましい。これら溶媒は1種単独でまたは2種以上を組み合わせて用いることができる。
このような酸が存在すると、位置選択的な水添反応の速度を向上させることができる。
洗浄溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールまたは水などが挙げられ、さらに好ましくはメタノールまたは水である。これら溶媒は単独または2種以上を組み合わせて行うことができる。
カラム:化学品検査協会 L-Column ODS Waters(4.6x250mm)
カラム温度:35℃
移動相:(A)CH3CN/H2O/70%HClO4=300mL:700mL:1mL
(B)CH3CN/H2O/70%HClO4=900mL:100mL:1mL
Gradient Program:時間(分)/Bconc.(%)=0/0,8/0,30/100,30.01/0,35/stop
流速:1mL/分
検出:UV252nm
RT:27.2分(化合物A3)、10.0分(化合物A4)、8.5分(化合物A2)
A3:4,5−ジエトキシ−3−フルオロフタロニトリル
A4:6−アミノメチル−3,4−ジエトキシ−2−フルオロベンゾニトリル スルフェート
A2:5,6−ジエトキシ−7−フルオロ−3H−イソインドール−1−イルアミン
結果を表1に示す。
実施例5と同様にして、表1に示す触媒、酸、溶媒を用い、表1に示す温度、水素圧、時間で反応を行った。実施例5と同様にして、反応生成物の収率を算出した。結果を表1に示す。
実施例5と同様にして、表1に示す触媒、酸、溶媒を用い、表1に示す温度、水素圧、時間で反応を行った。実施例5と同様にして、反応生成物の収率を算出した。
なお、比較例7は、WO02/085855に記載の方法に従って行ったものであり、HPLCの収率は65%であるが、生成物が白金触媒と高い吸着性を有するため、クロマトグラフィーによる単離収率は20%と極めて低かった。
以上の結果を表1に示す。なお、比較例7については、下記化合物A2の収率を示す。
* 1:20%Pd(OH)2/C 50%wet(20%パラジウムカーボン粉末 水酸化パラジウムタイプ (含水品)、エヌ・イー ケムキャット株式会社製)
* 2:5%Pd/C 50%wet(5%パラジウムカーボン粉末(含水品)STDタイプ、エヌ・イー ケムキャット株式会社製)
* 3:リンドラー触媒 (リンドラー触媒、エヌ・イー ケムキャット株式会社製)
* 4:5%Pd/Al2O3 dry(5%パラジウム−アルミナ粉末、エヌ・イー ケムキャット株 式会社製)
* 5:5%Pd/BaSO4 dry(5%パラジウム−硫酸バリウム粉末、エヌ・イーケムキャット 株式会社製)
* 6:5%Rh/C 50%wet(5%ロジウム−カーボン粉末(含水品)、エヌ・イー ケムキャ ット株式会社製)
* 7:5%Ru/C 50%wet(5%ルテニウム−カーボン粉末(含水品)Bタイプ、エヌ・イー ケムキャット株式会社製)
* 8:5%Pt/C 50%wet(5%白金−カーボン粉末(含水品)PEタイプ、エヌ・イー ケ ムキャット株式会社製)
* 9:ラネーNi(展開ニッケル触媒NDHT−90、川研ファインケミカル株式会社製 )
* 10:ラネーCo(展開コバルト触媒ODHT−60、川研ファインケミカル株式会社 製)
* 11:PtO2(酸化白金、アルドリッチ株式会社製)
* 12:エタノール/メタノール/酢酸エチル=6倍量/6倍量/3倍量
4.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 6.89 (1H,
d, J=2.0 Hz), 7.69 (2H, dd, J=3.2, 5.4 Hz), 7.85 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.81 (2H, s), 7.93
(1H, s), 9.27 (1H, bs), 9.72 (1H, bs), 10.42 (1H, bs).
Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (2H, s), 6.41
(2H, bs), 7.35 (1H, s).
Claims (7)
- 前記パラジウム触媒が、水酸化パラジウム、パラジウム炭素触媒またはリンドラー触媒である、請求項2に記載の方法。
- 前記酸が、メタンスルホン酸または硫酸である、請求項2または3に記載の方法。
- 前記式(I)乃至(III)のR1およびR2が、ともにエチル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記式(I)中、R1およびR2が、ともにエチル基である、請求項6に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
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