KR20070058690A - 인다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

인다졸 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070058690A
KR20070058690A KR1020077009848A KR20077009848A KR20070058690A KR 20070058690 A KR20070058690 A KR 20070058690A KR 1020077009848 A KR1020077009848 A KR 1020077009848A KR 20077009848 A KR20077009848 A KR 20077009848A KR 20070058690 A KR20070058690 A KR 20070058690A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
mixture
catalyst
Prior art date
Application number
KR1020077009848A
Other languages
English (en)
Inventor
브리짓 레이 에와니키
에릭 존 플라히브
애니 쥬디스 카스파리안
마크 브라이언 미첼
마이클 데이비드 페리
스테이시 앤 오닐-슬라베키
닐 윌라임 사흐
제임스 에드워드 사엔즈
빙 샤이
네보자 슬로보단 스탠코빅
제이야람 카츠리 스리랑암
킹핑 티안
슈 유
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20070058690A publication Critical patent/KR20070058690A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 조절제 및/또는 억제제로 유용한 하기 화학식 1의 인다졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007032496432-PCT00108
본 발명은 또한 화학식 1 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

인다졸 화합물의 제조방법{METHODS OF PREPARING INDAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 단백질 키나제의 조절제 및/또는 억제제로 유용한 인다졸 화합물을 제조하는 방법 및 그의 중간체에 관한 것이다.
본 출원은 2004년 11월 2일자로 출원된 미국 가출원 제 60/624,635 호, 및 2005년 9월 14일 작성되고 2005년 9월 14일자로 출원된, 발명의 명칭 "인다졸 화합물의 제조방법(Methods of Preparing Indazole Compounds)"의 미국 가출원에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다.
본 발명은 단백질 카나제의 억제제로 유용한 인다졸 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체 화합물에 관한 것이다. 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된 미국 특허 제 6,534,524 및 6,531,491 호는 VEGF-R(혈관 내피세포 성장 인자 수용체), FGF-R(섬유아세포 성장 인자 수용체), CDK(사이클린-의존성 키나제) 복합체, CHK1, LCK(림프구-특이적 티로신 키나제로도 알려짐), TEK(Tie-2로도 알려짐), FAK(병소 부착 키나제) 및/또는 포스포릴라제 키나제와 같은 특정 단백질 키나제의 활성을 조절하고/하거나 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 및 단백질 키나제에 의해 매개된 혈관신생 또는 세포 증식과 관련된 다른 질환의 치료에 유용하다. 미국 특허 제 6,534,524 호에 논의된 인다졸 화합물의 한 군은 하기에 나타낸 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00001
상기 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제 6,534,524 및 6,531,491 호에서 이미 언급되었으나, 당해 분야에는 효율적이고 비용 효과적인 새로운 합성 경로에 대한 요구가 존재한다.
본원에서 본 발명에 대한 배경 논의는 본 발명의 배경을 설명하기 위해 포함된다. 이것은 언급된 임의의 물질이 임의의 청구항들의 우선일 현재로 임의의 국가에서 공개되었거나, 알려졌거나, 또는 일반적인 지식의 일부라는 것을 용인하는 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 R1H의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00002
Figure 112007032496432-PCT00003
상기 식에서, R1은 CH=CH-R4 또는 CH=N-R4이며, 0 내지 4개의 R5 기로 치환되고; R2는 (C1 내지 C12) 알킬, (C3 내지 C12) 사이클로알킬, (5 내지 12-원) 헤테로사이클로알킬, (C6 내지 C12) 아릴, (5 내지 12-원) 헤테로아릴, (C1 내지 C12) 알콕시, (C6 내지 C12) 아릴옥시, (C3 내지 C12) 사이클로알콕시, NH-(C1 내지 C8 알킬), NH-(C6 내지 C12 아릴), NH-(5 내지 12-원 헤테로아릴), N=CH-(C1 내지 C12 알킬), NH(C=O)R5, 또는 NH2이고, 0 내지 4개의 R5 기로 치환되며; R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1 내지 C8) 알킬이고, (C1 내지 C8) 알킬은 0 내지 4개의 R5 기로 치환되고; R4는 (C1 내지 C12) 알킬, (C3 내지 C12) 사이클로알킬, (5 내지 12-원) 헤테로사이클로알킬, (C6 내지 C12) 아릴, (5 내지 12-원) 헤테로아릴이고, 0 내지 4개의 R5 기로 치환되고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, (C1 내지 C8) 알킬, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-(C1 내지 C8 알킬), (C6 내지 C12) 아릴, 아릴 (C1 내지 C8) 알킬, -CO2CH3-, -CONH2-, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로(C1 내지 C12) 알킬 또는 -O-할로 (C1 내지 C12) 알킬이고; X는 활성화된 치환체 기이다.
한 태양에서, R1은 CH=CH-(5 내지 12-원) 헤테로아릴이다. 또 다른 태양에서, R1에서 (5 내지 12-원) 헤테로아릴 기는 피리디닐이다. 또 다른 태양에서, R2는 (C1 내지 C12) 알킬이다. 다른 태양에서, R2는 메틸이다. 또 다른 태양에서, R3는 각각 수소이다. 한 태양에서, 전술한 반응은 촉매를 포함하는 조건하에서 수행한다. 한 태양에서, 촉매는 Pd 또는 Cu이다. 또 다른 태양에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드를 포함한다. 한 태양에서, 리간드는 P(o-Tol)3이다. 또 다른 태양에서, 반응 조건은 또한 용매로서 다이메틸아세트아마이드, 염기로서 양성자 스폰지, 첨가제로서 LiBr을 포함하고, 반응은 110 ℃에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00004
Figure 112007032496432-PCT00005
Figure 112007032496432-PCT00006
한 특정 태양에서, 상기 반응은 촉매로서 Pd 또는 Cu를 포함하는 조건하에서 수행한다. 한 태양에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 이때 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 P(o-Tol)3를 포함한다. 또 다른 태양에서, 반응 조건은 또한 염기로서 양성자 스폰지, 첨가제로서 LiBr, 및 용매로서 다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 이때 반응은 100 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다. 한 태양에서, 반응은 110 ℃에서 수행한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 2
Figure 112007032496432-PCT00007
상기에서, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 한 태양은 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 2a
Figure 112007032496432-PCT00008
본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00009
Figure 112007032496432-PCT00010
상기에서, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
한 특정 태양에서, R2는 (C1 내지 C12) 알킬이다. 또 다른 특정 태양에서, R2는 메틸이다. 또 다른 특정 태양에서, R3는 각각 수소이다. 또 다른 특정 태양에서, X는 각각 요오드이다. 또 다른 태양에서, 반응은 촉매를 포함하는 조건하에서 수행한다. 한 특정 태양에서, 촉매는 Pd 또는 Cu이다. 또 다른 태양에서, 촉매는 Pd2(dba)3이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드를 포함한다. 또 다른 태양에서, 리간드는 잔트포스(Xantphos)이다. 또 다른 태양에서, 반응 조건은 또한 용매로서 다이메틸폼아마이드, 염기로서 CsOH를 포함하고, 반응은 70 ℃에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 3a의 화합물을 하기 화학식 4a의 화 합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00011
Figure 112007032496432-PCT00012
또 다른 태양에서, 반응은 촉매로서 Pd 또는 Cu를 포함하는 조건하에서 수행한다. 또 다른 태양에서, 촉매는 Pd2(dba)3이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 잔트포스를 포함한다. 또 다른 태양에서, 반응 조건은 또한 염기로서 CsOH, 및 용매로서 다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 반응은 60 내지 80 ℃의 온도에서 수행한다. 예를 들면, 반응은 70 ℃에서 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5a의 화합물을 I2와 반응시킴으로써, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00013
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00014
상기에서, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, Rp는 적절한 보호기이다. 한 특정 태양은 하기 화학식 7a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure 112007032496432-PCT00015
상기에서, Rp는 THP 또는 Boc이다. 또 다른 태양은 RP가 THP인 화학식 7a의 화합물이다. 또 다른 태양에서, RP는 Boc이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00016
상기에서, R1, R2, R3 및 Rp는 상기에서 정의한 바와 같다. 특정 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 8a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00017
상기에서, Rp는 적절한 보호기이다. 한 특정 태양에서, RP는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 특정 태양에서, RP는 Boc이다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 8의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 1
Figure 112007032496432-PCT00018
화학식 8
Figure 112007032496432-PCT00019
상기에서, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같고, Rp는 적절한 보호기이다. 한 특정 태양은 하기 화학식 8a의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 1a
Figure 112007032496432-PCT00020
화학식 8a
Figure 112007032496432-PCT00021
상기에서, Rp는 적절한 보호기이다. 한 태양에서, Rp는 THP이다. 또 다른 태양에서, Rp는 Boc이다. 또 다른 태양에서, 탈보호는 TsOH 및 MeOH를 포함하는 조건하에서 수행한다. 또 다른 태양에서, 탈보호는 트라이플루오로아세트산을 포함하는 조건하에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 7의 화합물을 화학식 R1H의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 8의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 8
Figure 112007032496432-PCT00022
화학식 7
Figure 112007032496432-PCT00023
상기에서, R1, R2, R3 및 Rp는 앞에서 정의한 바와 같고, X는 활성화된 치환체 기이다. 한 특정 태양은 하기 화학식 7a의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 8a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 8a
Figure 112007032496432-PCT00024
화학식 7a
Figure 112007032496432-PCT00025
화학식 6
Figure 112007032496432-PCT00026
상기에서, Rp는 적절한 보호기이다. 한 특정 태양에서, Rp는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 특정 태양에서, Rp는 Boc이다. 또 다른 특정 태양에서, 상기 반응은 촉매를 포함하는 조건하에서 수행된다. 다른 특정 태양에서, 촉매는 Pd 또는 Cu이다. 또 다른 특정 태양에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드를 포함한다. 또 다른 특정 태양에서, 리간드는 P(o-Tol)3이다. 또 다른 특정 태양에서, 반응 조건은 또한 용매로서 다이메틸폼아마이드, 염기로서 (i-Pr)2NEt를 포함하고, 반응은 100 ℃에서 수행한다. 또 다른 태양에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 P(o-Tol)3, 용매로서 다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈, 염기로서 (i-Pr)2NEt를 포함하고, 반응은 90 내지 110 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 2의 화합물에 적절한 보호기 Rp를 부가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 7
Figure 112007032496432-PCT00027
화학식 2
Figure 112007032496432-PCT00028
상기에서, R2, R3, Rp 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 한 특정 태양은 하기 화학식 2a의 화합물을 적절한 보호기로 보호하는 것을 포함하는, 하기 화학식 7a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 7a
Figure 112007032496432-PCT00029
화학식 2a
Figure 112007032496432-PCT00030
상기에서, Rp는 적절한 보호기이다. 한 특정 태양에서, Rp는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 특정 태양에서, 보호 단계는 다이하이드로피란, TsOH 및 EtOAc를 포함하는 조건하에서 일어난다. 또 다른 특정 태양에서, Boc 보호기는 DMAP 및 DMF를 포함하는 조건하에서 부가된다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 10의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00031
상기 식에서, R6은 C≡C-R4이고, 0 내지 4개의 R5 기로 치환되거나 치환되지 않고, R2, R3 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다. 한 특정 태양은 하기 화학식 10a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure 112007032496432-PCT00032
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007032496432-PCT00033
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, R1 치환체에서 이중 결합에서의 입체화학은 Z 배향으로 지정된다. 한 특정 태양은 하기 화학식 11a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure 112007032496432-PCT00034
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 R6H의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 10의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 10
Figure 112007032496432-PCT00035
화학식 2
Figure 112007032496432-PCT00036
상기에서, R6, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고, X는 활성화된 치환체 기이다. 한 특정 태양은 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 10a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 10a
Figure 112007032496432-PCT00037
화학식 2a
Figure 112007032496432-PCT00038
Figure 112007032496432-PCT00039
또 다른 특정 태양에서, 반응은 Pd(PPh3)2Cl2/CuI 및 DMF를 포함하는 조건하에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 수소화 시약을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 1
Figure 112007032496432-PCT00040
화학식 10
Figure 112007032496432-PCT00041
상기에서, R1, R2, R3, 및 R6은 앞에서 정의한 바와 같다. 한 특정 태양에서, 수소 화 시약은 H2NNH2이다. 또 다른 특정 태양에서, 화학식 1의 R1 치환체에서 이중 결합의 입체화학은 E 배향이다. 또 다른 특정 태양에서, 화학식 1의 R1 치환체에서 이중 결합의 입체화학은 Z 배향이다. 또 다른 특정 태양은 수소화 시약을 하기 화학식 10a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 1a
Figure 112007032496432-PCT00042
화학식 10a
Figure 112007032496432-PCT00043
한 특정 태양에서, 수소화 시약은 H2NNH2이다.
본 발명의 또 다른 태양은 수소화 시약을 하기 화학식 10a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 11a의 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 11a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 11a
Figure 112007032496432-PCT00044
화학식 10a
Figure 112007032496432-PCT00045
한 특정 태양에서, 수소화 시약은 H2NNH2이다.
본 발명의 또 다른 태양은 R1 치환체에서의 이중 결합의 입체화학이 Z로 지정된 화학식 1의 화합물을 자외선 또는 열에 노출시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007032496432-PCT00046
상기에서, R, R, 및 R는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 1의 R1 치환체에서 이중 결합의 입체화학은 E로 지정된다. 한 특정 태양은 하기 화학식 11a의 화합물을 자외선 또는 열에 노출시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이다:
화학식 1a
Figure 112007032496432-PCT00047
화학식 11a
Figure 112007032496432-PCT00048
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 12의 화합물을 I2와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 2a
Figure 112007032496432-PCT00049
Figure 112007032496432-PCT00050
한 태양에서, 반응은 염기 및 용매를 포함하는 조건하에서 수행한다. 또 다른 태양에서, 염기는 KOH이고 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 12의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 12
Figure 112007032496432-PCT00051
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 3a의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성함을 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 3a
Figure 112007032496432-PCT00052
화학식 5a
Figure 112007032496432-PCT00053
한 태양에서 반응은 촉매로서 Pd 또는 Cu를 포함하는 조건하에서 수행한다. 또 다른 태양에서, 촉매는 Pd2(dba)3이고, 반응 조건은 또한 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 잔트포스를 포함한다. 또 다른 태양에서, 반응 조건은 또한 염기로서 CsOH 및 용매로서 다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 반응은 70 내지 90 ℃의 온도에서 수행한다. 한 특정 태양에서, 반응은 80 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 또 다른 태양은 유기상을 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스(DIPHOS)와 접촉시켜, 팔라듐의 양이 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉시키기 전의 유기상에서의 양보다 적은 유기상을 수득하는 것을 포함하는, 유기상에서 팔라듐의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와의 접촉후 유기상중의 팔라듐 양은 1000 ppm 미만이다. 보다 더 특히, 팔라듐의 양은 500 ppm 미만, 300 ppm 미만, 100 ppm 미 만, 50 ppm 미만 또는 10 ppm 미만이다. 특정 태양에서, 유기상은 화학식 1a의 화합물 및 팔라듐을 포함한다. 또 다른 태양에서, 유기상을 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉시킨 후, 상기 방법은 (a) 유기상을 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉시켜 생성된 용액을 메탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 용매와 접촉시키고; (b) 상기 물질을 유기상으로부터 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 하기의 용어들은 하기에 논의된 의미를 갖는다. 전형적인 치환체의 상기 정의 부분에서의 열거는 예시적인 것이며, 본 명세서 및 청구의 범위내의 다른 경우에서 정의된 치환체들을 한정하는 것이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이루어지는" 및 "포함하는"은 그의 개방된 비-제한적 의미에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응시키는"은 2개 이상의 반응물들을 서로와 접촉시켜 화학적 변화 또는 전환을 수행하는 화학적 과정 또는 과정들을 말한다. 예를 들면, 반응물 A와 반응물 B를 서로와 접촉시켜 새로운 화학적 화합물(들) C를 수득하는 경우, A를 B와 "반응시켜" C를 생성하였다고 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호하는"은 선택적 반응(들)이 상기 화합물상의 다른 곳에서 일어나도록 하기 위해 화학적 화합물의 작용기가 비-반응성 작용기에 의해 선택적으로 차폐되는 것을 말한다. 상기 비-반응성 작용기는 본원에서 "보호기"로 지칭한다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록실 보호기"는 하이드록실(-OH) 기의 반응성을 선택적으로 차단할 수 있는 기를 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "적절한 보호기"는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 보호기를 말한다. 상기 기는 일반적으로 주제 화합물의 다른 부분들을 방해하지 않는 약한 반응 조건을 이용하여 선택적으로 도입 및 제거될 수 있다. 본 발명의 과정 및 방법에 사용하기에 적당한 보호기는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다. 상기 보호기의 화학적 성질, 그의 도입 및 제거 방법은, 예를 들면, 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 찾을 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탈보호하는", "탈보호된" 또는 "탈보호"는 화합물로부터 보호기를 제거하는 과정을 말한다. 적절한 조건 및 시약을 포함하여 탈보호 방법은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 치환체 기"는 일반적으로 결합되는 원자에서 치환 반응이 일어나게 하는 화학 작용기를 말한다. 예를 들면, 알릴 요오다이드에서, -I 기는 일반적으로 알리 탄소에서 치환 반응이 일어나게 하므로 활성화된 치환체 기로 지칭된다. 적당한 활성화된 치환체 기는 공지되어 있으며, 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 활성화된 하이드록실기(예를 들면, 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트) 및 다이아조늄염이 포함될 수 있다.
용어 "양성자 스폰지"는 하기 구조를 갖는 N,N,N',N'-테트라메틸-나프탈렌-1,8-다이아민을 말한다:
Figure 112007032496432-PCT00054
"용매화물"은 상기 화합물의 생물학적 효능을 보유하는 언급된 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물 형태를 의미하는 것이다. 용매화물의 예로는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 그의 혼합물과 함께 본 발명의 화합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다음의 약어는 다음과 같이 정의된다: "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "Cy"는 사이클로헥실을 의미하고, (PhO)2POCl은 클로로다이페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na2CO3"는 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt3"는 트라이에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "DIC"는 다이아이소프로필카보다이이미드를 의미하고, "HOBt"는 하이드록시 벤조트라이아졸을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "NaHCO3"는 탄산수소나트륨을 의미하고, "K2CO3"는 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 아이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-뷰틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 N,N-다이메틸 폼아마이드를 의미하고, "DMA는 N,N-다이메틸아세트아마이드를 의미하고, "SOCl2"는 티오닐 클로라이드를 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메테인설폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토나이트릴을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미하고, "P(o-Tol)3"는 트라이-o-톨릴포스핀을 의미하고, "THP"는 테트라하이드로피란을 의미하고, "Boc"는 t-뷰톡시카보닐을 의미하고, "(i-Pr)2NEt"는 다이아이소프로필에틸아민을 의미하고, "Pd2(dba)3"는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O)을 의미하고, "TsOH"는 p-톨루엔설폰산을 의미하고, "잔트포스"는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐-포스피노)잔틴, "다이포스"는 1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인을 의미하고, "NMP"는 N-메틸-2-피롤리돈을 의미하고, "DMAP"는 4-다이메틸아미노피리미딘을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 내지 C12 알킬"은 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 나타낸다. C1 내지 C12 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 등이 포함된다. 유사하게, 용어 C1 내지 C8 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C2 내지 C8 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2 내지 8개의 탄소로 이루어진 알킬 잔기를 의미한다. 상기 기에서 탄소-탄소 이중 결합은 2 내지 8개의 탄소쇄를 따라 어느 곳에나 존재할 수 있어 안정한 화합물을 제공한다. 상기 기는 상기 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체를 둘 다 포함한다. 상기 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 알릴 및 펜테닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알릴"은 -CH2CH=CH2 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2 내지 C8 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소원자를 포함하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 상기 기에서 탄소-탄소 삼중 결합은 2 내지 8개의 탄소쇄를 따라 어느 곳에나 존재할 수 있어 안정한 화합물을 제공한다. 상기 기의 예로는 에틴, 프로핀, 1-뷰틴, 2-뷰틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 1-헥신, 2-헥신 및 3-헥신이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"C3 내지 C12 사이클로알킬"은 고리의 하나 이상이 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 비-방향족인, 3 내지 12원 전-탄소 모노사이클릭 고리, 전-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 융합 바이사이클릭 고리, 또는 다중사이클릭 융합 고 리("융합" 고리 시스템은 시스템내 각각의 고리가 시스템내 각각의 다른 고리와의 인접 탄소원자 쌍을 공유함을 의미한다) 기를 말한다. C3 내지 C12 사이클로알킬기의 비제한 예는 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로펜텐, 사이클로헥세인, 사이클로헥사다이엔, 아다만탄, 사이클로헵테인, 사이클로헵타트리엔 등이다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 다음으로부터 유도되나, 이로 한정되지는 않는다:
Figure 112007032496432-PCT00055
본원에서 사용된 바와 같이, "C6 내지 C12 아릴"은 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 의미한다. 상기 기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ph" 및 "페닐"은 -C6H5 기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 -CH2C6H5 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "5 내지 12-원 헤테로아릴"은 그 고리에 총 5 내지 12개 원자를 가지고, 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하나 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 일돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. C5 내지 C12 헤테로아릴기는 가능한 경우 C-결합되거나 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-결합) 또는 이미다졸-3-일(C-결합)일 수 있다.
전형적인 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
Figure 112007032496432-PCT00056
적당한 융합 고리 헤테로아릴기의 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
Figure 112007032496432-PCT00057
Figure 112007032496432-PCT00058
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 그 고리 시스템에 총 5 내지 12개 원자를 가지고, 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하나 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 기를 의미한다. 또한, 상기 5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 기는 안정한 화합물을 생성할 임의의 유용한 원자에 옥소 치환체를 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 기는 유용한 탄소 질소 원자 상에 옥소 원자를 함유할 수 있다. 상기 기는 화학적으로 실행가능한 경우 하나보다 많 은 치환체를 함유할 수 있다. 또한, 상기 5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬기가 황 원자를 함유하는 경우, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 설폭사이드 또는 설폰을 생성할 수 있음을 주지해야 한다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도)이다. 5-원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 상기 5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 기의 또 다른 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "C1 내지 C12 알콕시"는 -O-(C1 내지 C12 알킬)기를 말하며, 이때 "C1 내지 C12 알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "C6 내지 C12 아릴옥시"는 -O-(C6 내지 C12 아릴)기를 말하며, 이때 "C6 내지 C12 아릴"은 본원에서 정의한 바와 같다. 대표적인 예로는 페녹시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "C3 내지 C12 사이클로알콕시"는 기 -O-(C3 내지 C12 사이클로알킬) 기를 말하며, 이때 C3 내지 C12 사이클로알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 상기 기의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "할로" 및/또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
용어 "3 내지 12-원 헤테로사이클릭"은 1 내지 4개의 고리가 N, O 및 S(O)n()에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C이나, 단 상기 고리 시스템이 2개의 인접 O 원자 또는 2개의 인접 S 원자를 함유하지는 않는, 총 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 융합 고리 기를 말한다. 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 또한, 상기 기는, 가능한 경우, 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 본 발명 화합물의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 적당한 포화 헤테로사이클릭 기의 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
Figure 112007032496432-PCT00059
헤테로사이클릭 기는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
하기의 과정들은 본 발명의 방법에 따른, 단백질 키나제 억제제인 인다졸 화합물의 제조를 예시한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 과정에서 생성되는 신규 중간체를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 특정 단백질 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제한다. 상기 화합물은 혈관신생 또는 단백질 키나제에 의해 매개된 세포 증식과 관련된 암 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 절차에 따른 화합물들의 치환체 변수는 본원에서 정의한 바와 같다. 그 합성이 본원에 구체적으로 기술되지 않거나 공개된 참조문헌에 대한 언급이 없는 출발 물질은 상업적으로 시판하거나, 또는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 특정 합성방법의 변형도 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 익숙한 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염으로는 산 부가염 및 염기염(이염(disalt) 포함)이 포함된다. 적당한 산 부가염은 무독성염을 생성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염이 포함된다.
적당한 염기염은 무독성염을 생성하는 염기로부터 생성된다. 예로는 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
적당한 염에 대한 개관은 본원에 그대로 참고로 인용된 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조하시오.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 및 바람직한 산 또는 염기의 용액을 적절한 대로 함께 혼합하여 용이하게 제조할 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의해 수거되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전 이온화로부터 거의 비-이온화까지 다양할 수 있다.
고체인 약제의 경우, 본 발명 화합물, 약제 및 염은 상이한 결정 또는 다형성 형태로 존재할 수 있음이 당해 분야에 숙련된 자에 의해 주지되며, 이들은 모두 본 발명 및 특정 화학식의 범위에 속하는 것이다.
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들면, 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성 이성질체현상("호변이성질체현상")이 일어날 수 있다. 단일 화합물은 하나보다 많은 유형의 이성질체현상을 나타낼 수 있다. 하나보다 많은 유형의 이성질체현상을 나타내는 화합물을 포함하여 본 발명 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 하나 이상의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 한 태양은 하기 반응식 A로 나타낸, 화학식 1의 인다졸 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112007032496432-PCT00060
반응식 A의 화합물들 중 상기에 나타낸 다양한 치환체는 다음과 같이 정의된다: R1은 CH=CH-R4 또는 CH=N-R4이며, 1 내지 4개의 R5 기로 치환되거나 치환되지 않고; R2는 C1 내지 C12 알킬, C3 내지 C12 사이클로알킬, 5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, C6 내지 C12 아릴, 5 내지 12-원 헤테로아릴, C1 내지 C12 알콕시, C6 내지 C12 아릴옥시, C3 내지 C12 사이클로알킬옥시, NH(C1 내지 C8 알킬), NH(C6 내지 C12 아 릴), NH(5 내지 12-원 헤테로아릴), N=CH-(C1 내지 C12 알킬), NH(C=O)R4, 또는 NH2이고, 1 내지 4개의 R5 기로 치환되거나 치환되지 않고; R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C8 알킬이고; R4는 각각 독립적으로 C1 내지 C12 알킬, C3 내지 C12 사이클로알킬, 5 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, C6 내지 C12 아릴, 5 내지 12-원 헤테로아릴이고, 1 내지 4개의 R5 기로 치환되거나 치환되지 않고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C12 사이클로알킬, C6 내지 C12 아릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릭, 5 내지 12-원 헤테로아릴, -O(C1 내지 C12 알킬), -O(CH2)n(C3 내지 C12 사이클로알킬), -O(CH2)n(C6 내지 C12 아릴), -O(CH2)n(3 내지 12-원 헤테로사이클릭), -O(CH2)n(5 내지 12-원 헤테로아릴) 또는 -CN이고, R5에서 각각의 수소는 할로겐, -OH, -CN, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 C1 내지 C12 알킬, -CO, -SO 및 -SO2로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; X는 독립적으로 활성화된 치환체 기이다.
상기 반응식 A의 제 1 단계에서는, 화학식 5의 화합물을 염기 및 적당한 용매의 존재하에 활성화된 치환체 기와 반응시켜 화학식 4로 나타낸 화합물을 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 염기로는 7보다 큰 pKa를 갖는 염기가 포함된다. 적당 한 염기로는 극성 비양자성 용매가 포함된다. 예를 들면, 염기는 KOH일 수 있고, 용매는 DMF일 수 있다. 활성화된 치환체 기의 예로는 할로겐, 예를 들면, I2가 포함된다. 상기 반응은 -20 내지 30 ℃에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 반응 플라스크를 얼음/물 욕조에 침지시킴으로써 0 ℃에서 수행할 수 있다. 화학식 5의 화합물은 상업적으로 시판하는 출발 물질로부터 당해 분야에 공지된 표준 반응, 예를 들면, 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, X가 I인 화학식 5의 화합물을 제조하기 위해, 요오드 공급원으로 요오드화칼륨을 사용한 샌드메이어 반응에 6-아미노인다졸(상업적으로 시판함)을 이용할 수 있다.
이어서, 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 상업적으로 시판한다. 화학식 3의 화합물의 특정 태양에서, R3는 수소일 수 있고, R2는 C1 내지 C12 알킬일 수 있다. 예를 들면, R2는 메틸일 수 있다. 화학식 2의 화합물을 제공하는 화학식 4의 화합물과 화학식 3의 화합물 사이의 커플링 반응은 촉매, 염기 및 적당한 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자는 Cu 또는 Pd 촉매와 같이 다양한 상업적으로 시판하는 촉매를 상기 단계에 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 아릴 설파이드를 활성화 치환체 X를 함유하는 아릴 화합물과 커플링시키기 위해 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 상기 커플링 반응 에 유용한 팔라듐 촉매로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, Pd[(P(t-Bu)3]2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(P(o-톨릴)3)2Cl2, [Pd(P(OPh-2,4-t-Bu))2Cl]2, 파이버캣(FibreCat, 등록상표) 1007(PCy2-파이버/Pd(OAc)2), 파이버캣(등록상표) 1026(PCy2-파이버/PdCl2/CH3CN), 파이버캣(등록상표) 1001(PPh2-파이버/Pd(OAc)2), Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl2 등. 상기 전환반응에 유용한 다른 촉매로는 하나 이상의 리간드, 특히 포스핀 리간드가 추가로 팔라듐 촉매에 착화되는 것들, 예를 들면, 2-(3급-뷰틸2-포스피노)바이페닐과 같은 포스핀 리간드에 착화된 Pd2(dba)3; 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐-포스피노)잔텐(잔트포스)에 착화된 Pd2(dba)3; P(t-Bu)3에 착화된 Pd(dba)2; (o-바이페닐)P(t-Bu)2에 착화된 Pd(OAc)2; 및 (o바이페닐)P(t-Cy)2에 착화된 Pd2(dba)3가 포함된다. 상기 커플링 반응에 유용한 구리 촉매로는, CuI/에틸렌 글라이콜 착체; CuBr/DBU 착체, Cu(PPh3)Br; 및 1,10-펜안트롤린 또는 네오큐프로인에 추가로 착화된 Cu(PPh3)Br(예를 들면, 각각 Cu(펜)(PPh3)Br 및 Cu(네오큐프)(PPh3)Br) 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 구리가 하나 이상의 리간드에 착화된 촉매들이 포함된다.
상기 커플링 반응에 유용한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 나트륨 3급-뷰톡사이드, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 칼륨 펜옥사이드, 트라이에 틸아민 등 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 톨루엔, 자일렌, 다이글라임, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸에틸렌글라이콜, DMF 등 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지는 않는 용매들을 상기 커플링 반응에 사용할 수 있다. 상기 반응은 60 내지 90 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 70 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 4의 화합물에서 활성화된 치환체 X는 화학식 3의 화합물과 반응하여 화학식 2의 화합물을 제공하기에 충분한 특정 반응성을 제공하도록 하는 것이어야 한다. 예를 들면, X가 I인 경우, 인다졸 6-위치에서 요오도기가 3-위치에서의 요오도기보다 산화성 부가반응에 대해 더 반응성인 것으로 나타난다. 상기 활성화된 치환체를 함유하는 화학식 4의 화합물을 제조하고, 단리하고/하거나 정제하고, 연속하여 화학식 3의 화합물과 반응시킬 수 있다. 또는, 적당한 활성화된 치환체를 갖는 화학식 4의 화합물을 제조하고, 단리하거나 추가의 정제없이 화학식 3의 화합물과 더 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다. X에 적당한 활성화된 치환체 기로는 할로겐(예, Cl, Br 및 I); 유도체화된 하이드록실기(예, 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트); 및 다이아조늄염이 포함된다. 다른 적당한 활성화된 치환체 기는 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제 5,576,460 호, 및 문헌 [Humphrey, J.M., Chamberlin, A.R., Chem. Rev., 97, 2243, 1997; Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M., Ed., Pergamon: New York, Vol. 6, pp 301-434, 1991; and Comprehensive Organic Transformations, Larock, R.C., VCH: New York, Chapter 9, 1989]에서 찾을 수 있다.
상기 커플링 단계에 의해 생성된, 화학식 2로 나타낸 화합물은 화학식 1 화합물의 합성에 신규한 중간체이다. 본 발명은 상기 중간체 및 상응하는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다. 한 특정 태양에서, 상기 커플링 단계는 다음과 같이 수행할 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00061
반응식 A의 최종 단계는 헥크(Heck) 반응을 수반하며, 화학식 2의 할로게나이드 화합물을 화학식 R1H의 알켄과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득함으로써 수행한다. 상기에 언급했듯이, 알켄 R1은 CH=CH-R4 또는 CH=N-R4이다. 예를 들면, R1은 CH=CH-(5 내지 12-원 헤테로아릴)일 수 있다. 또한, 예를 들면, R1의 5 내지 12-원 헤테로아릴은 피리디닐일 수 있다. 한 특정 태양에서, R1은 2-비닐피리딘이다.
헥크 반응은 비닐성 수소가 비닐, 아릴 또는 벤질기로 치환되는 C-C 결합의 접촉 커플링을 수반하는데, 이때 상기 비닐, 아릴 또는 벤질기는 할라이드, 다이아조늄염, 아릴 트리플레이트 또는 과가(hypervalent) 요오도 화합물로서 도입된다.
Figure 112007032496432-PCT00062
R' = 비닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질
X = 음이온성 이탈기.
Pd(II) 염 또는 착체 및 Pd(O) 형태에서, 1 내지 5% 몰 농도의 팔라듐이 상기 유형의 반응에 가장 널리 사용되는 금속 촉매이다. 무기 염기 또는 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과 같은 적절한 강도의 염기도 또한 유리 산을 중화시키는데 필요하다. LiBr과 같은 유리한 첨가제도 또한 사용할 수 있다. 헥크 반응에 사용하기 위한 전형적인 촉매로는 Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2, [Pd(OAc)2]3, 트랜스-PdCl2(CH3CN)2, Pd(C17H14O)x 및 Pd(O)-포스핀 착체, 예를 들면, Pd(PPh3)4 및 트랜스-PdCl2(PPh3)2, 또는 동일반응계내 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2/PPh3 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 더 큰 맞물림 각을 갖는 킬레이트화 포스핀, 예를 들면, Cp2Fe(PPh2)2 및 Ph2P(CH2)2-4PPh2가 Pd(OAc)2, (파이-알릴)Pd 착체, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 및 PdCl2 등과 같은 촉매에 유용하다. 포스핀의 존재는 상기 촉매들을 "안정화시킨다". 일반적으로, 상기 유형의 반응은 극성 비양자성 매질(시그마 공여형 용매, 예를 들면, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 다이메틸아세트아마이드) 중에서 수행된다. 반응 시간 및 온도는 활성화될 유기 할라이드의 성질에 따라 달라진다. 요오도 유도체는 보다 반응성이므로, 보조 리간드(포스핀)이 필요하지 않을 수 있다. 이 경우, 염기로서 아세트산 나트륨과 함께 N,N-다이메틸 폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리딘과 같은 극성 용매가 특히 유리하다.
따라서, 상기 반응식 A에서 보듯이, 화학식 1의 화합물은 비닐성 수소를 함유하는 화학식 R1H의 화합물, 및 할라이드, 다이아조늄염, 아릴 트리플레이트 또는 과가 요오도 화합물로 치환되는 비닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기를 함유하는 화학식 2의 화합물을 수반하는 헥크 반응에 의해 제조될 수 있다.
한 특정 태양에서, 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(2a)와 2-비닐 피리딘 사이의 헥크 반응은, 다음과 같이, 상기 반응물들을 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 촉매, 트라이-o-톨릴포스핀과 같은 리간드, 양성자 스폰지(N,N,N',N'-테트라메틸-나프탈렌-1,8-다이아민)와 같은 적절한 염기, LiBr과 같은 적당한 첨가제, 및 DMA 또는 NMP와 같은 용매의 존재하에 가열시켜 N-메틸-2-[3-(2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아마이드(1a)를 수득함으로써 달성된다.
Figure 112007032496432-PCT00063
임의의 상기 반응 단계에서 팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 잔류 팔라듐의 제거가 중요한 목적이다. 상기 팔라듐 제거는, 2004년 11월 2일자로 출원되고 본원에 그대로 참고로 인용된, 중금속 제거 방법이란 발명의 명칭을 갖는 미국 가출원 제 60/624,719 호에 논의된 바와 같이 10% 시스테인-실리카를 사용하여 달성될 수 있다. 팔라듐 제거의 상기 최종 단계는 또한 다양한 다형성 형태의 합성된 화합물의 결정화를 허용하는 조건과 결부될 수 있다. 예를 들면, R1이 2-비닐피리딘이고, R2가 메틸이고, R3가 각각 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하는 경우, THF, DMF 및 MeOH로 환류시킨 후 HOAc 및 자일렌을 첨가함으로써 형태 IV로 나타낸 다형성 형태가 생성될 수 있다. 형태 IV 및 다른 다형체의 생성 및 특성화는 2004년 11월 2일자로 출원되고 본원에 그대로 참고로 인용된, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형성 형태란 발명의 명칭을 갖는 미국 가출원 제 60/624,665 호에 보다 상세히 논의되어 있다. 상기 팔라듐 제거 과정 및 다형체 제어 단계는 또한 하기의 실시예 11에 더 상세히 기술되어 있다.
팔라듐 제거는 또한 팔라듐 소거제로서, 단독으로 또는 함께 사용될 수 있는 1,2-다이아미노프로페인 또는 다이포스를 사용하여 유기상중 팔라듐의 양을 감소시킴으로써 달성할 수 있다. 1,2-다이아미노프로페인 및/또는 다이포스와 같은 팔라듐 소거제의 첨가후에, 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매로 세척한 후 여과함으로써 팔라듐 수준을 더 감소시킬 수 있다. 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스의 사용은 하기 실시예 14에 더 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 반응식 B에 나타낸 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112007032496432-PCT00064
상기 반응식 B에 도시된 단계들은 화학식 2의 화합물에 R1 치환체를 부가하기 전에 보호 단계가 일어나는 것과 보호기를 연속적으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 제외하고, 반응식 A에서 전술한 바와 유사하다. 상기 반응식 B에 나타낸 화합물들에서, 치환체는 반응식 A에서 상기 정의한 바와 같다. 반응식 B에 따라서, 화학식 7의 중간체 화합물은 화학식 2 화합물의 인다졸 고리의 N-1 위치에서 적절한 보호기(Rp)를 부가함으로써 제조된다. 이어서, 반응식 A에서 상기 논의한 바와 같이 헥크 반응을 이용하여 R1 치환체를 부가한 후 Rp 보호기를 제거할 수 있다.
적당한 질소 보호기 Rp는 화학식 7의 화합물을 화학식 R1H의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 반응 조건에 안정한 것이다. 또한, 상기 보호기는 이어서 제거되어 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있도록 선택되어야 한다.
적당한 질소 보호기는 공지되어 있으며, 본 발명 화합물의 제조 방법에 유용하거나 유용할 수 있는 임의의 질소 보호기를 사용할 수 있다. 대표적인 질소 보호기로는 실릴, 치환된 실릴, 알킬 에테르, 치환된 알킬 에테르, 사이클로알킬 에테르, 치환된 사이클로알킬 에테르, 알킬, 치환된 알킬, 카바메이트, 유레아, 아마이드, 이미드, 엔아민, 설페닐, 설포닐, 나이트로, 나이트로소, 옥사이드, 포스피닐, 포스포릴, 실릴, 유기금속, 보린산 및 보론산 기가 포함된다. 상기 기, 상기 기를 이용하여 질소 잔기를 보호하는 방법, 및 질소 잔기로부터 상기 기를 제거하는 방법 각각의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에 개시되어 있다.
따라서, Rp로 유용한 적당한 질소 보호기로는 실릴 보호기(예를 들면, SEM: 트라이메틸실릴에톡시메틸, TBDMS: 3급-뷰틸다이메틸실릴); 알킬 에테르 보호기, 예를 들면, 사이클로알킬 에테르(예, THP: 테트라하이드로피란); 카바메이트 보호기, 예를 들면, 알킬옥시카보닐(예, Boc: t-뷰톡시카보닐), 아릴옥시카보닐(예, Cbz: 벤질옥시카보닐, 및 FMOC: 플루오렌-9-메틸옥시카보닐), 알킬옥시카보닐(예, 메틸옥시카보닐), 알킬카보닐 또는 아릴카보닐, 치환된 알킬, 특히 아릴알킬(예, 트리틸(트라이페닐메틸), 벤질 및 치환된 벤질) 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
Rp가 실릴 보호기(예를 들면, SEM: 트라이메틸실릴에톡시메틸, TBDMS: 3급-뷰틸다이메틸실릴)인 경우, 상기 기는 공지된 조건하에서 적용되고 연속하여 제거될 수 있다. 예를 들면, 상기 실릴 보호기는 적당한 염기(예, 탄산칼륨), 촉매(예, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)) 및 용매(예, N,N-다이메틸 폼아마이드)의 존재하에, 그의 실릴 클로라이드(예, SEMCl: 트라이메틸실릴에톡시메틸 클로라이드, TBDMSCl: 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드)를 통해 질소 잔기 및 하이드록실 기에 결합될 수 있다. 상기 실릴 보호기는 해당 화합물을 플루오라이드 이온 공급원에 노출시켜, 예를 들면, 테트라알킬암모늄 플루오라이드 염과 같은 유기 플루오라이드염 또는 무기 플루오라이드염의 사용에 의해 분리할 수 있다. 적당한 플루오라이드 이온 공급원으로는 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라프로필암모늄 플루오라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 플루오르화 나트륨 및 플루오르화 칼륨이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또는, 상기 실란 보호기는 완충제를 사용하거나 사용하지 않고, 유기 또는 무기산을 사용하여 산성 조건하에서 분리할 수 있다. 예를 들면, 적당한 산으로는 플루오르화수소산, 염산, 황산, 질산, 아세트산, 시트르산 및 메테인설폰산이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 실란 보호기는 또한 적절한 루이스산을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 적당한 루이스산으로는 다이메틸브로모 보레인, 트라이페닐메틸 테트라플루오로보레이트 및 특정 Pd(II) 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 실란 보호기는 또한 적절한 유기 또는 무기 염기성 화합물을 사용하는 염기성 조건하에서 분리할 수 있다. 예를 들면, 상기 염기성 화합물로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
실란 보호기의 분리는 선택된 특정 반응 조건과 상용성이며 목적하는 전환반응을 방해하지 않는 적절한 용매중에서 수행할 수 있다. 상기 적당한 용매중에는, 예를 들면, 알킬 에스터, 알킬아릴 에스터, 아릴 에스터, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 알킬아릴 에스터, 사이클릭 에테르, 탄화수소, 알콜, 할로겐화 용매, 알킬 나이트릴, 아릴 나이트릴, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 알킬아릴 케톤, 또는 비-양자성 헤테로사이클릭 화합물이 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트 릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 상기 용매들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환반응에 물을 공-용매로 사용할 수 있다. 마지막으로, 상기 반응은 사용된 특정 반응물에 따라 -20 내지 100 ℃의 적절한 온도에서 수행할 수 있다. 다른 적당한 반응 조건은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 찾을 수 있다.
Rp가 사이클릭 에테르 보호기(예를 들면, 테트라하이드로피란(THP) 기)인 경우, 상기 기는 공지된 조건하에서 적용되고 연속하여 제거될 수 있다. 예를 들면, 상기 사이클릭 에테르는 적당한 산(예, 파라-톨루엔설폰산 또는 메테인설폰산) 및 용매(예, 다이클로로메테인)의 존재하에서 그의 엔올 에테르(예, 다이하이드로피란(DHP))을 통해 질소 잔기 및 하이드록실기에 결합될 수 있다. 상기 사이클릭 에테르 기는 해당 화합물을 유기 또는 무기 산 또는 루이스산으로 처리하여 분리할 수 있다. 특정 시약의 선택은 존재하는 에테르의 유형, 및 다른 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 시약의 예로는 염산, 황산, 질산, 파라-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 또는 루이스산, 예를 들어, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. Rp가 알킬옥시카보닐(예, Boc: t-뷰틸옥시카보닐) 또는 아릴옥시카보닐(예, Cbz: 벤질옥시카보닐)과 같은 카바메이트 보호기인 경우, 상기 보호기의 분리는 물의 부재하에 산성 조건하에서 달성될 수 있는데, 이때 카밤산이 생성되며, 이것은 계속하여 CO2를 유출시켜 아미노기를 재생한다. 상 기 카바메이트기의 탈보호에 적당한 산으로는 트라이플루오로아세트산, 염화수소, TsOH 및 MsOH가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 반응들은 선택된 특정 반응 조건과 상용성이며 목적하는 전환반응을 방해하지 않는 적절한 용매중에서 수행할 수 있다. 상기 적당한 용매중에는, 예를 들면, 알킬 에스터, 알킬아릴 에스터, 아릴 에스터, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 알킬아릴 에스터, 사이클릭 에테르, 탄화수소, 알콜, 할로겐화 용매, 알킬 나이트릴, 아릴 나이트릴, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 알킬아릴 케톤, 또는 비-양자성 헤테로사이클릭 화합물이 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 상기 용매들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환반응에 물을 공-용매로 사용할 수 있다. 마지막으로, 상기 반응은 사용된 특정 반응물에 따라 -20 내지 100 ℃의 적절한 온도에서 수행할 수 있다. 다른 적당한 반응 조건은 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 찾을 수 있다.
한 특정 태양에서, 화학식 2a의 화합물을 테트라하이드로피란(THP)으로 인다졸 고리의 N-1 위치에서 보호하여 다음과 같이 화학식 7a의 질소 보호된 화합물을 수득한다:
Figure 112007032496432-PCT00065
또 다른 특정 태양에서, 화학식 R1H의 화합물을 반응식 A에서 상기 논의한 바와 같이 헥크 반응에 의해 화학식 7a의 화합물에 부가할 수 있다. 예를 들면, R1H가 2-비닐 피리딘인 경우, 화학식 7a의 N-1 보호된 인다졸을 사용한 헥크 반응은 다음과 같이 진행될 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00066
또 다른 특정 태양에서, 화학식 8a의 생성 화합물을 하기 조건을 이용하여 N-1 위치에서 탈보호하여 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00067
한 특정 태양에서, 화학식 2a의 화합물을 인다졸 고리의 N-1 위치에서 Boc 기로 보호하여 다음과 같이 화학식 7-b의 질소 보호된 화합물을 수득한다:
Figure 112007032496432-PCT00068
또 다른 특정 태양에서, 화학식 R1H의 화합물을 상기 반응식 A에서 논의한 바와 같은 헥크 반응에 의해 화학식 7-b의 화합물에 부가한 다음, 탈보호시킬 수 있다. 예를 들면, R1H가 2-비닐 피리딘인 경우, 화학식 7-b의 N-1 보호된 인다졸을 사용한 헥크 반응에 이어 트라이-플루오로아세트산으로의 후속 탈보호를 다음과 같이 진행할 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00069
본 발명의 또 다른 태양은 하기 반응식 C에 도시된 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112007032496432-PCT00070
상기에 반응식 C로 나타낸 반응식에서, 치환체는 반응식 A에서 상기 정의한 바와 같고, R6은 C≡C-R4이고, 1 내지 4개의 R5 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식 2의 화합물을 제공하는 반응식 C의 처음 두 단계는 상기 반응식 A에서 나타낸 바와 유사하다. 이어서, 화학식 R6H의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하고, 이어서 R6의 삼중 결합을 이중 결합으로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물에서 생성된 이중 결합은 Z 또 는 E 배향일 수 있다.
화학식 2의 화합물에 R6H를 부가하는 것은 당해 분야의 숙련된 자에게 공지되어 있는 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 의해 달성한다(문헌 [Sonogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467, 1975; Rossi et al., Org. Proceed. Int., 27, 129-160, 1995] 참조). 상기 커플링은 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 적당한 촉매, CuI와 같은 첨가제, 및 DMF, THF, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매의 존재하에서 수행할 수 있다.
한 특정 태양에서, 2-에티닐피리딘을 화학식 2a의 화합물에 부가하여 다음과 같이 화학식 10a의 화합물을 수득한다:
Figure 112007032496432-PCT00071
그 다음, R6 치환체에 삼중 결합을 함유하는 화학식 10의 화합물을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 수소화 환원 조건을 이용하여 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 삼중 결합을 이중 결합으로 환원시키는 것은 Z-올레핀을 제공하는 Pc 촉매, 예를 들면, 린들러(Lindlar) 촉매를 사용하거나 또는 E-올레핀을 제공하는 Li/NH3를 사용하여 수소화 반응에 의해 달성될 수 있다. Z-올레핀의 E-올레핀으로 의 전환 및 그의 역반응은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 절차를 이용하여 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Okamura et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 1034-1041, 1985] 참조).
한 특정 태양에서, 화학식 10a의 화합물의 삼중 결합을 Z-올레핀으로 환원시켜 다음과 같이 화학식 11a의 화합물에 이를 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00072
또 다른 태양에서, 화학식 10a의 화합물의 삼중 결합은 다음과 같이 E-올레핀으로 환원시켜 화학식 1a의 화합물에 이를 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00073
Z-올레핀인 화학식 1의 화합물은 상기 논의한 바와 같이 E-올레핀으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 한 특정 태양에서, 화학식 11a의 화합물을 다음과 같이 화학식 1a의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 이성질체 전환 반응은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다.
Figure 112007032496432-PCT00074
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 2a의 화합물은 하기 반응식 D를 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112007032496432-PCT00075
화학식 12의 화합물을 제공하는 화학식 5의 화합물과 화학식 3a의 화합물 사이의 커플링 반응은 촉매, 염기 및 적당한 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자는 Cu 또는 Pd 촉매와 같이 다양한 상업적으로 시판하는 촉매를 상기 단계에 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 아릴 설파이드를 활성화 치환체 X를 함유하는 아릴 화합물과 커플링시키기 위해 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 상기 커플링 반응에 유용한 팔라듐 촉매로는 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, Pd[(P(t-Bu)3]2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(P(o-톨릴)3)2Cl2, [Pd(P(OPh-2,4-t-Bu))2Cl]2, 파이버캣(등록상표) 1007(PCy2-파이버/Pd(OAc)2), 파이버캣(등록상 표) 1026(PCy2-파이버/PdCl2/CH3CN), 파이버캣(등록상표) 1001(PPh2-파이버/Pd(OAc)2), Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl2 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 전환반응에 유용한 다른 촉매로는 하나 이상의 리간드, 특히 포스핀 리간드가 추가로 팔라듐 촉매에 착화되는 것들, 예를 들면, 2-(3급-뷰틸2-포스피노)바이페닐과 같은 포스핀 리간드에 착화된 Pd2(dba)3; 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐-포스피노)잔텐(잔트포스)에 착화된 Pd2(dba)3; P(t-Bu)3에 착화된 Pd(dba)2; (o-바이페닐)P(t-Bu)2에 착화된 Pd(OAc)2; 및 (o-바이페닐)P(t-Cy)2에 착화된 Pd2(dba)3가 포함된다. 상기 커플링 반응에 유용한 구리 촉매로는, CuI/에틸렌 글라이콜 착체; CuBr/DBU 착체, Cu(PPh3)Br; 및 1,10-펜안트롤린 또는 네오큐프로인에 추가로 착화된 Cu(PPh3)Br(예를 들면, 각각 Cu(펜)(PPh3)Br 및 Cu(네오큐프)(PPh3)Br) 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 구리가 하나 이상의 리간드에 착화된 촉매들이 포함된다.
상기 커플링 반응에 유용한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 나트륨 3급-뷰톡사이드, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 칼륨 펜옥사이드, 트라이에틸아민 등 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 톨루엔, 자일렌, 다이글라임, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸에틸렌글라이콜, DMF 등 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지는 않는 용매들을 상기 커플링 반응에 사용할 수 있다. 상기 반응은 50 내지 90 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 반응식 D에서, 특히 바람직한 반응 조건은 I인 X, 잔트포스에 착화된 촉매로서 Pd(dba)3, 염기로서 CsOH, 용매로서 NMP를 포함하며, 80 ℃에서 수행된다.
상기 반응식 D에서 최종 반응 단계는 화학식 12의 화합물을 활성화된 치환체 X와 반응시켜 수행한다. 상기 반응은 실온에서 적당한 염기 및 적당한 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, KOH를 염기로 사용할 수 있고, NMP를 용매로 사용할 수 있다. 바람직하게, 활성화된 치환체 X는 I이다.
하기에 기술하는 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 하기 설명에서의 모든 온도는 섭씨(℃)이며, 모든 부 및 퍼센트는 달리 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약들은 상업적 공급처, 예를 들면, 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.), 레지스 케미칼 캄파니(Regis Chemical Co.) 및 에스에이아이 라이프사이언시즈(SAI Lifesciences), 이엠 사이언스(EM Science)로부터 구입하였으며, 달리 언급하지 않는 한 더 정제하지 않고 사용하였다.
하기에 나타낸 반응은 무수 용매중에서, 주위 온도에서(달리 언급하지 않는 한), 질소 또는 아르곤 양압하에 건조관을 사용하여 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 유리-배면 실리카겔 60 ℉ 254 플레이트(애널테크(Analtech)(0.25 mm)) 상에서 수행하였으며 적절한 용매비(v/v)로 용출시켰다. 반응은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였으며, 출발 물질의 소모에 의해 판단될 때 종료하였다. TLC 플레이트는 UV, 포스포몰리브드산 염색 또는 요오드 염색에 의해 가시화하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동되는 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였고, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참고 표준물로서 클로로폼(7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d6(2.50 ppm 및 39.52 pm)을 사용하여, DMSO-d6 또는 CDCl3 용액(ppm으로 기록)으로 수득하였다. 필요한 대로 다른 NMR 용매를 사용하였다. 다중 피크가 기록되는 경우, 다음의 약어를 사용한다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 광범위, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선. 커플링 상수는 나타낸 경우 헤르츠로 기록한다.
적외선 스펙트럼은 순수한 오일로서, KBr 펠릿으로서 또는 CDCl3 용액으로서 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광계상에서 기록하였으며, 기록할 때는 파수(cm-1)로 나타낸다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 사용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정하지 않은 값이다.
모든 최종 생성물은 95% 이상의 순도를 나타내었다(220 nm 및 254 nm의 파장에서 HPLC에 의해).
하기에 나타낸 실시예 및 제조예는 본 발명의 방법을 더욱 설명하고 예시한 다. 본 발명의 범위가 하기 실시예의 범위에 의해 어떤 식으로도 제한되지 않음을 주지해야 한다.
실시예 1: 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00076
2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(239.19 g), 2-비닐피리딘(75.7 mL, 702 밀리몰), Pd(OAc)2(6.56 g), P(o-톨)3(23.12 g), 양성자 스폰지(187.82 g), LiBr(314.59 g) 및 DMF(3.1 L, 3.5 mL/g)를 기계적 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5 L 3-목 플라스크에 가하였다. 혼합물을 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결시킴으로써 3회 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 1 시간내에 100 ℃로 가열하고 온도를 110 ℃에서 24 시간동안 유지하였으며, 이때 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드가 모두 소비되었다(HPLC). 냉각후에, 혼합물을 22 L 반응기로 옮긴 다음, 5.5 L의 CH2Cl2, 5.5 L의 물 및 275 mL의 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 진탕하고 분배시킨 후에, 유기상을 2.0 L의 물 및 100 mL의 37% HCl로 2회 추출하였다. 이 단계에서, 유기상(HPLC)은 최종 생성물을 거의 함유하지 않았으며(HPLC), 폐기하였다. 수성층을 합하여 2.2 L의 톨루엔으로 처리한 후, 1.05 L의 28% NH4OH를 45 분에 걸쳐 첨가(첨가 깔때기에 의해)하였다. 이 단계에서 농후한 침전물이 생성되었다. 생성된 혼합물을 약 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 흡입 건조시켰다. 케이크를 3.5 L의 톨루엔으로 연화시키고 밤새 교반하고 여과하고 흡입 건조시켰다. 그 다음, 케이크를 유리 접시로 옮기고 50 ℃에서 가정용 진공청소기하에 밤새 건조시켜 160.20 g의 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112007032496432-PCT00077
실시예 2: 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112007032496432-PCT00078
3,6-다이요오도인다졸(250.00 g), 2-머캅토-N-메틸벤즈아마이드(118.48 g), Pd2(dba)3(9.28 g), 잔트포스(11.73 g), DMF(2.5 L, 10 mL/g)에 이어 CsOH를 차례로 기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5 L 4-목 플라스크에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하였다. 진한색 혼합물을 가정용 진공청소기 및 이어서 질소에 교대로 연결하여 3회 탈기시켰다. 30 분에 걸쳐 혼합물을 70 ℃로 가열하고 동일 온도에서 4 시간동안 유지하였으며, 이때 분취량의 HPLC 결과 3,6-다이요오도인다졸은 3% 미만인 것으로 나타났다. 냉각후에, 혼합물을 22 L 추출기내의 7.5 L 물, 1.25 L 톨루엔 및 1.25 L CH2Cl2의 혼합물에 부었다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 밤새 농후한 침전물이 생성되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 흡입 건조시켰다. 케이크를 35 ℃에서 가정용 진공청소기하에 6 시간동안 더 건조시켜 216 g의 최종 생성물을 수득하였다. 이어서, 모액을 1.5 L의 EtOAc로 추출하였다. 분배시킨 후에, 수성층을 폐기하였다. 유기층을 각각 2 L의 물로 2회 추출하고 농축하였다. 잔사를 250 mL의 CH2Cl2로 처리하고 밤새 저장하였다. 밤새 농후한 침전물이 생성되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 흡입 건조시켰다. 케이크를 35 ℃에서 가정용 진공청소기하에 6 시간동안 더 건조시켜 24.71 g의 최종 생성물을 수득하였다. 합한 수율은 최종 생성물 241 g이었다. 상기 물질은 만족스러운 순도를 나타내었으며 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112007032496432-PCT00079
실시예 3: 3,6-다이요오도인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00080
강하게 교반하면서 13.6 g의 고체 NaHSO3를 250 mL의 탈이온수에 가하여 NaHSO3의 수용액을 제조하였다. 6-요오도인다졸(30.0 g)에 이어 DMF(60 mL)를 기계 교반기, 온도 프로브 및 100 mL 적하 깔때기가 장착된 500 mL 3-목 플라스크에 가하였다. 교반이 시작된 후, 플라스크를 얼음/물 욕조에 침지시켰다. 30 분후에, KOH를 한 분량으로 가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 더 교반하였다. 55 mL DMF 중 54.3 g의 I2의 용액(총 부피는 71 mL)을 적하 깔때기에 가하고 시운전을 개시하였다. 30 분후에, 42 mL의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 첨가를 중단하고 샘플 분취량을 취하여 HPLC(TFASH 방법)로 분석한 결과, 여전히 6-요오도인다졸이 존재하는 것으로 나타났다. 10 mL의 요오드/DMF 용액을 추가로 가한 후, 두 번째 샘플 분취량은 출발 6-요오도인다졸이 모두 소비된 것으로 나타났다. 탈이온수중 13.6 g의 NaHSO3의 용액을 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 이 단계에서, 진한색 용액이 황색 현탁액으로 되었다. 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 200 mL의 물 및 200 mL의 헥세인으로 세척하였다. 케이크를 흡입 건조하고 진공 오븐(25 인치 진공/60 ℃)에서 18 시간동안 더 건조시켜 38.60 g의 최종 생성물을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112007032496432-PCT00081
실시예 4: 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 생성하기 위한 최종 탈보호 단계
Figure 112007032496432-PCT00082
N-1 THP 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸(355 g)을 2,485 mL의 메탄올에 현탁한 후, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(718 g)를 가하였다. 이어서, 반응을 HPLC(글루코 방법)로 모니터하면서 혼합물 을 아르곤하에 4 시간동안 65 ℃로 가열하였다. 1% 미만의 N-1 THP 보호된 출발 물질이 남을 때까지 가열을 계속하였다. 이어서, 가열을 제거하고, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과시키고, 습윤 케이크를 메탄올(2 부피, 710 mL)로 세척한 다음, 고체를 에틸 아세테이트(2 부피, 710 mL)로 헹구었다. 습윤 케이크를 중탄산나트륨(126.84 g), 탈이온수(1800 mL) 및 에틸 아세테이트(975 mL)를 함유하는 반응기로 옮긴 다음 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 5 부피의 탈이온수(1800 mL)에 이어 2 부피의 에틸 아세테이트(760 mL)로 세척한 후, 40 ℃에서 진공 오븐에서 16 시간동안 건조하였다. 반응물에 대한 단리 수율은 92.5%(274 g)이었다. 단리된 물질은 결정성 형태 III 유리 염기(0.5 에틸 아세테이트 용매화물)로 확인되었다.
Figure 112007032496432-PCT00083
실시예 5: 테트라하이드로피라닐 보호기를 이용한 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00084
N-1 THP 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(21.77 g), 2-비닐피리딘(5.92 mL, 54.9 밀리몰), Pd(OAc)2(0.96 g), P(o-Tol)3(3.42 g), (i-Pr)2NEt(11.3 mL, 64.9 밀리몰) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(550 mL)를 기계 교반기 및 온도 프로브가 장착된 1 L 3-목 플라스크에 가하였다. 이어서, 혼합물을 교대로 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결하여 3회 탈기시켰다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 온도를 100 ℃에서 밤새 유지하였으며, 이때 출발 물질이 모두 소비되었다(HPLC). 냉각후에, 혼합물을 800 mL의 포화 NaHCO3에 붓고 400 mL의 EtOAc를 가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하면, 이때 농후한 침전물이 생성되었다. 고체를 여과시키고 여액을 분배하였다. 분배시킨 후에, 수성층을 300 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실온에서 방치하여 결정화시켰다. 고체를 20 mL의 EtOAc로 처리하고 여과시켰다. 케이크를 밤새 공기-건조하여 17.66 g의 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 6: N-1 THP-보호된 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112007032496432-PCT00085
600 mL의 EtOAc 중 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이 드(24.65 g), 다이하이드로피란(5.50 mL, 60.3 밀리몰) 및 TsOH·H2O(1.146 g)의 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 500 mL의 EtOAc로 희석하고 NaHCO3(200 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한 다음 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에 예비-흡착시키고, 헥세인/EtOAc(2:1, 1:1, 1:2, 1:3)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 21.77 g의 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112007032496432-PCT00086
실시예 7: 3급-뷰톡시카보닐 보호기를 이용한 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00087
N-1 Boc 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(510 mg) 및 2-비닐피리딘(0.14 mL, 1.3 밀리몰)을 교반 막대 및 온도 프로브가 장착된 100 mL 3-목 플라스크에 가하였다. 이어서, 혼합물을 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결하여 3회 탈기시켰다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 후, 분취량은 출발 물질만 존재하는 것으로 나타났다(HPLC). 초기에, 실온에서 2 시간동안 20 mL의 DMF 및 124 mL의 Cy2NMe(711 밀리몰)과 함께 Pd[P(t-Bu)3]2를 촉매(9.28 g)로 사용 하였으나, 반응은 이루어지지 않았다. 이어서, P(o-Tol)3와 함께 Pd(OAc)2를 촉매로 사용한 경우 반응이 이루어진 것으로 나타났다. 그러나, 전체 반응에서 Pd[P(t-Bu)3]2 촉매의 역할은 배제될 수 없었다. 따라서, 22 mg의 Pd(OAc)2 및 91 mg의 P(o-Tol)3를 플라스크에 가하고 혼합물을 다시 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결하여 3회 탈기시켰다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 온도를 100 ℃에서 밤새 유지하였으며, 이때 출발 물질이 모두 소비되었다(HPLC). TFA(1.0 mL, 13.0 밀리몰)를 가하여 Boc 보호기를 제거하였다. 냉각후에, 혼합물을 100 mL의 물 및 100 mL의 EtOAc의 혼합물에 부었다. 분배한 후에, 수성층을 50 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카상에 예비-흡착시키고 구배 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 1:3, 1:4, EtOAc, EtOAc/MeOH, 100:1, 50/1)하여 155 mg의 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 8: N-1 Boc 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112007032496432-PCT00088
(Boc)2O(1.18 g)를 소량으로 얼음-물 욕조에서 냉각시킨 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(2.20 g), 다이메틸아미노 피리딘(66 mg) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(22 mL)의 용액에 가하였다. 첨가 완료시, 분취량의 HPLC 결과 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드가 모두 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc 및 100 mL의 물의 혼합물에 부었다. 분배한 후에, 수성층을 50 mL의 EtOAc로 2회 이상 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카상에 헥세인/EtOAc(1:1, 1:2, 1:4, 0:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 1.35 g의 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112007032496432-PCT00089
실시예 9: 6-[2-메틸카바모일)페닐설파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00090
2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(2.30 g), 2-에티닐피리딘(0.25 mL), Pd(PPh3)2Cl2(128 mg), CuI(64 mg), (i-Pr)2NEt(0.50 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)를 교반 막대 및 온도 프로브가 장착된 50 mL 3-목 플라스크에 가하였다. 혼합물을 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 3회 연결하여 탈기시키고, 1 시간동안 66 ℃에서 가열하였다. 따뜻한 혼합물에 0.16 mL의 2-에티 닐피리딘 및 0.30 mL의 (i-Pr)2NEt를 가하였다. 생성된 혼합물을 66 ℃에서 밤새 교반하였으며, 이때 HPLC 결과 출발 물질이 모두 소비된 것으로 나타났다. 냉각한 후에, 혼합물을 100 mL의 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층에 10 g의 실리카를 가하고 강하게 진탕하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 여액을 폐기하였다. 이어서, 실리카글 테트라하이드로퓨란/다이클로로메테인(폐기)으로 세척한 후 순수한 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 테트라하이드로퓨란 용액을 진공하에 농축하여 0.95 g의 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112007032496432-PCT00091
실시예 10: 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-Z-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00092
0.95 g의 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸의 용액을 함유하는 100 mL 3-목 플라스크에 2.5 g의 페닐요오다이드 다이아세테이트에 이어 1.0 mL의 H2NNH2·H2O를 가하였다. 기포발생이 안정된 후에, LC/MS에 의해 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸의 소멸 및 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-Z-[2-(피리딘-2-일)에티닐]인다졸의 생성이 나 타날 때까지, 추가의 페닐요오다이드 다이아세테이트 및 H2NNH2·H2O를 소량으로 가하였다.
Figure 112007032496432-PCT00093
실시예 11: 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 팔라듐 제거 및 다형체 제어
Figure 112007032496432-PCT00094
기계 교반기가 장착된 12 L 3-목 플라스크에 160.20 g의 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 및 1.6 L의 DMA 및 1.6 L의 THF를 가하였다. 20 분간 교반한 후, 혼합물이 균질해졌다. 투명 용액에 800.99 g의 10% 시스테인-실리카를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 중간 소결 유리 프릿(fritted) 깔때기를 통해 여과하고, 케이크를 500 mL의 DMA 및 500 mL의 THF의 용액으로 세척하였다. 케이크를 2.0 L의 THF로 더 세척하고 여액을 별도의 플라스크에 모았다. 뒤의 여액중 휘발성 부분들을 진공하에 제거하고 잔사를 주 여액과 합하였다. 여액을 합하여 다시 12 L 플라스크에 채운 후 800 g의 10% 시스테인-실리카를 가하였다. 플라스크에 기계 교반기를 장착하고 주말동안 실온에서 교반하였다.
이어서, 혼합물을 중간 소결 유리 프릿 깔때기를 통해 여과하고, 실리카를 500 mL의 DMA 및 500 mL의 THF의 용매 혼합물로 세척한 후 3.0 L의 THF로 세척하였다. 여액 중 휘발성 부분을 진공하에 제거하고, 잔류 용액을 22 L 3-목 플라스크로 옮기고 12 L의 물(20 분에 걸쳐 가함)로 처리하면, 이 단계에서 농후한 침전물이 생성되었다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 2.0 L의 물로 세척하고 흡입 건조하였다.
케이크를 5 L의 3-목 플라스크에 넣은 후 1.6 L의 THF 및 160 mL의 DMF를 가하였다. 플라스크에 기계 교반기, 환류 응축기를 장착하고 혼합물을 8 시간동안 가열 환류시켰다. 밤새 냉각한 후, 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과하고 흡입 건조하였다.
케이크를 5 L 3-목 플라스크에 넣고 1.6 L의 MeOH를 가하였다. 플라스크에 기계 교반기, 수 응축기를 장착하고, 내용물을 6 시간동안 가열 환류시켰다. 밤새 냉각한 후, 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과하고 흡입 건조하였다.
케이크를 회전 증발기의 수조에서 약하게 가열하면서 1.6 L의 HOAc에 용해시켰다. 용액을 #3 여과지를 통해 여과하고 여액의 총 부피를 회전 증발기상에서 60 ℃/60 mmHg에서 부피를 약 500 mL로 감소시켰다. 이 단계에서, 혼합물의 대부분이 황색 용액으로 유지되었으며 소량의 침전물이 생성되었다. 플라스크에 500 mL의 자일렌(침전물 생성)을 공급하고 총 부피를 회전 증발기상에서 60 ℃/60 mmHg에서 부피를 약 500 mL로 감소시켰다. 상기 과정을 2회 이상 반복하였다. 냉각후에, 혼합물을 여과하고 케이크를 500 mL의 자일렌으로 세척하고 흡입 건조하였다. 케 이크를 유리 접시에 옮기고 80 ℃/27 인치 진공으로 밤새 건조하였다.
케이크는 색이 회색이었으며, 108.38 g으로 계량되었다. X-선 분말 회절 분석 결과 결정성 형태가 존재하는 것으로 나타났으며, 이것은 다음의 대략적 회절각(2θ)에 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴에 의해 형태 IV로 규정하였다: 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.2, 20.5, 21.6, 23.2, 24.2, 24.8, 26.2 및 27.5.
실시예 12: 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112007032496432-PCT00095
5 L 3 목 플라스크에 기계 교반기, 온도 프로브 및 N2 유입구를 장착하였다. 플라스크에 6-요오도인다졸(200 g)에 이어 2-머캅토-N-메틸벤즈아마이드(144 g), Pd2(dba)3(3.75 g), 잔트포스(4.74 g), NMP(1.2 L) 및 50% CsOH 수용액(150 mL)을 상기 순서대로 가하였다. 이어서, 교반을 개시하였다. 진한색 반응 혼합물을 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결시켜 3회 탈기시켰다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 80 ℃로 가열하고, 동일 온도에서 18 시간동안 유지시켰다. 반응을 HPLC로 모니터하였다. 6-요오도인다졸의 양이 3% 미만일 때 가열이 중단될 수 있음을 주의하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다.
강하게 교반하면서 1.5 L의 탈이온수에 90 g의 고체 NaHSO3를 가하여 NaHSO3 의 수용액을 제조하였다. 그 다음, 하기에 기술하는 바와 같은 반응 급냉 단계까지 상기 용액을 방치하였다. 5 L 플라스크중의 반응 혼합물을 0.9 ℃의 내부 온도에 도달할 때까지 얼음-물 욕조에서 냉각하였다. 이어서, KOH(183 g)를 단일 분량으로 공급하고 생성된 혼합물을 얼음-물 욕조에서 30 분간 교반하였다(약한 발열, 최고점 4.0 ℃). 요오드(417 g)를 별도의 플라스크에서 교반하면서 NMP(420 mL)에 용해시켰다. 요오드 용해가 완료된 것이 확인되면, 진한색 혼합물을 1 L 첨가 깔때기에 공급하였다.
그 다음, 요오드/NMP 용액을 1 시간동안 반응 혼합물에 적가하였다(주의: 상기 첨가는 발열성이므로, 내부 반응 온도는 첨가속도 조절 이외에 외부 냉각에 의해 제어되어야 하며; 내부 온도는 0 내지 16.8 ℃로 유지되어야 한다). 첨가 완료시, 최종 온도는 14.5 ℃이었다.
이어서, 플라스크를 욕조에서 꺼내고, 내부 온도는 70 분내에 21.1 ℃에 도달하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 이때 샘플 분취량의 분석 결과 반응이 완료된 것으로(3% 미만 잔류) 나타났다. 반응 완료 확인시(HPLC), 플라스크를 얼음-물 욕조에 다시 침지시켰다. 전술한 바와 같이 제조한 NaHSO3 수용액을 첨가 깔때기로부터 40 분에 걸쳐 서서히 가하였다(주의: 상기 첨가는 발열성이므로, 내부 반응 온도는 첨가속도 조절 이외에 외부 냉각에 의해 제어되어야 하며; 내부 온도는 15.7 ℃ 미만으로 유지되어야 한다). 첨가 완료시, 반응물은 연황색 고체의 슬러리였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다.
고체 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 습윤 케이크를 다시 5 L 플라스크에 공급하고 깔때기를 1.5 L의 물로 헹구고, 헹굼액을 다시 5 L 플라스크에 넣었다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 5 L 플라스크에 다시 재공급하고, 깔때기를 1.5 L의 메탄올로 헹구고, 헹굼액을 다시 5 L 플라스크에 넣었다. 혼합물을 45 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 500 mL의 MeOH로 세척하고 흡입 건조하였다. 생성물(케이크)를 60 ℃에서 18 시간동안 진공 오븐에 넣어 317 g의 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드를 수득하였다.
실시예 13: 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 제조
Figure 112007032496432-PCT00096
3 L 3-목 플라스크에 기계 교반기, 온도 프로브 및 질소 유입구를 장착하였다. 실시예 12에서 제조한 바와 같은 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드(200 g)을 플라스크에 가한 후, Pd(OAc)2(5.48 g), P(o-tol)3(19.3 g), 양성자 스폰지(104.7 g) 및 NMP(1.0 L)를 가하였다. 상기 초기 혼합은 약간 흡열성으로, 22.8 ℃에서 20.9 ℃로의 온도 저하가 있음을 주의한다.
교반을 개시한 후, LiBr(262 g)을 가하였다. 상기 첨가는 발열성으로, 온도가 15 분내에 20.9 ℃에서 68 ℃로 상승한 후, 떨어지기 시작하였다. 이어서, 2- 비닐 피리딘(69 mL)을 가하였다. 혼합물을 가정용 진공청소기 및 질소에 교대로 연결시켜 3회 탈기시켰다. 혼합물을 1 시간동안 110 ℃에서 가열하고 온도를 110 ℃에서 18 시간동안 유지하였다. 2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일설파닐)-N-메틸-벤즈아마이드가 모두 소비될 때까지 HPLC로 반응을 모니터하였다. 그 다음, 가열을 중단하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다.
별도의 작업으로, 250 mL의 진한 HCl(0.25 L)을 조심스럽게 2750 mL의 탈이온수에 가하여 다음 단계에 사용하기 위해 필요한 1.0N 염산 용액 3.0 L를 제조하였다. 교반을 계속하면서 반응 혼합물에 1N 수성 HCl(2 L)을 가하였다(주의, HCl 첨가는 약하게 발열성이다).
이어서, 메틸-아이소뷰틸 케톤(MIBK, 2 L)을 가하고 혼합물을 2 시간동안 강하에(300 내지 400 RPM) 진탕시켰다. 상기 분배 단계동안, 약간의 고체가 생성되었다. 1" 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 필터 케이크를 1N HCl(200 mL) 및 MIBK(200 mL)로 세척하였다(주의, 상기 여과는 아마도 스케일-업 시에 느려질 수 있다). 현재 스케일에서, 약 2.5 L 이상이 4 분 미만내에 2 L 소결 유리 깔때기를 통과하였다. 수거한 고체는 HPLC에 의하면 주로 양성자 스폰지 및 이량체 불순물이었다. 기본적 주의사항으로, 고체의 정체는 폐기전에 HPLC로 확인해야 한다.
강한 기계 교반에 의해 여액을 진탕시킨 다음 유기층(상부) 및 수성층(하부)으로 분리하였다. 하부 수성층을 배출시키고(약 3.6 L), 유기층을 1N HCl(500 mL에 이어서 300 mL)로 2회 추출하였다. 산성 수성 추출물을 모아서 MIBK(1 L)로 1 회 세척하였다. 하부 수성층에 대한 최종 부피는 약 4.3 L이었고; 상부 MIBK 층 부피는 약 1.1 L이었다. 후속 실험을 근거로, 상 혼합이 전술한 바와 같이 달성되기 때문에 추가의 진탕을 수행하지 않도록 권장된다. 추가의 진탕은 상 재-분리를 위해 더 많은 시간을 요하며 필수적이지 않다. 초기 MIBK 추출물은 색이 수성상과 매우 유사하여 구별하기 어려울 수 있으며; 측정된 부피는 상기에 나타내었다.
수성층을 합하여 톨루엔(1 L)을 가하고 혼합물을 오버헤드 교반기 및 pH 미터가 장착된 반응 플라스크로 옮겼다. 28% NH4OH(300 mL)를 첨가 깔때기에 의해 20 내지 30 분에 걸쳐 서서히 가하면서, 혼합물을 신속히 교반하였다(400 rpm). 목표 pH는 9이므로, 여분의 시약이 준비되어야 하는데, 목적하는 pH 종말점에 도달하기 위해 약간의 염기를 첨가해야 할 수도 있기 때문이다. 고무상(여과할 수 없는) 고체의 생성을 방지하기 위해 NH4OH를 서서히 첨가하는 것이 필수적이며; 톨루엔이 양성자 스폰지가 염기화동안 침착될 때 양성자 스폰지를 용해시킴으로써 상기 고무상 생성물의 생성을 방지하는 것을 돕는다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 필터 케이크를 물(1 L) 및 톨루엔(400 mL)으로 세척하였다(주의, 2 L 소결-유리 부흐너(Buchner) 깔때기상에서 초기 여과 및 세척(총 부피 약 7.5 L)은 9 분 이내에 완료되었다). 그 다음, 케이크를 유리 접시로 옮기고, 가정용 진공청소기하에 60 ℃에서 24 시간동안 건조시켜 148.2 g(78% 수율)의 조 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 연한 오렌지색 고체로 수득하였다.
상기 반응은 HPLC(TFASH 방법, 세부사항은 본원에 나와 있다)로 모니터한다. 샘플 제조는 다음과 같았다: 1 방울의 반응 혼합물을 1 mL의 메탄올로 희석하고 1 mL의 80/20 0.1N HCl/ACN을 가하고; 샘플을 진탕하였다. 상기에서와 같이 0.5 mg의 샘플을 가지고 생성물 분석을 수행하였다. 전형적인 순도는 83 내지 87%이었다. 생성물을 NMP를 함유하였으며, 이것은 1H NMR에 의해 확인되었다.
실시예 14: 팔라듐 제거
Figure 112007032496432-PCT00097
질소 대기하에서 250 mL 환저 플라스크에 실시예 13에서 제조한 바와 같은 조 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸(35 g), 다이포스, NMP(175 mL) 및 이어서 1.2-다이아미노프로페인을 기계 교반하에 가하였다. 혼합물은 약 10 분후에 오렌지색 용액이 되었다. 이어서, 용액을 2.5 시간동안 실온에서 교반하였다.
그 다음, 혼합물에 5 내지 10 분에 걸쳐 메탄올(1400 mL)을 가하였다. 첨가시, 용액은 혼탁해졌다. 수분 후에, 침전물이 생성되었다. 교반(250 RPM 이하, 중간정도 교반 속도)을 18 시간동안 지속하였다(주의, MeOH를 가한 후에, 18 시간동안 과립화를 수행하였다). 보다 짧은 과립화 시간은 수율을 감소시키는 것으로 나타났다. 더 긴 과립화 시간은 수율을 증가시키지 않지만 어떤 부작용 없이 수행될 수 있다.
이어서, 과립상 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 105 mL(3 부피)의 MeOH로 세척하였다. 고체를 모아서 필터상에서 흡입에 의해 건조하였다. 케이크를 유리 접시로 옮기고 가정용 진공청소기하에 65 ℃에서 18 시간동안 건조시켜 26 g의 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 회색 과립상 고체(74 중량% 회수율; 순도-보정된 회수율은 89%이다)로 수득하였다. 생성물은 HPLC(TFASH 방법)에 의해 97% 이상 순수하였으나, NMR에 의해 다이포스를 함유한 것으로 확인되어 이것은 다음 단계에서 제거하였다. 상기와 같이 수득된 생성물은 16 ppm의 잔류 팔라듐 금속을 함유하였다(처리전 원래 Pd 함량은 1189 ppm이었다).
생성물 일부(21.2 g)를 플라스크에 가하고, 테트라하이드로퓨란(210 mL, 10 mL/g)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 약 250 rpm으로 교반하면서 15 시간동안 65 ℃로 가열하였다. 혼합물은 재슬러리동안 고체 현탁액을 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 3 시간동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 42 mL(2 부피)의 THF로 세척한 다음 모아서 필터상에서 흡입에 의해 건조하였다(주의, THF는 일부 생성물을 여액으로 세척해버리는 것으로 나타났기 때문에 소부피의 THF 세척을 이용하였다). 이후의 물질을 세척하거나 헹구는데 2 부피 이상을 사용하지 않는 것이 권장된다.
이어서, 고체를 65 ℃에서 진공오븐에서 18 시간동안 건조하였다. 생성된 백색 고체는 16 g으로 계량되었으며(76 중량% 회수율; 순도-보정된 회수율을 77%이었다), HPLC(TFASH 방법)에 의해 98% 이상 순수하였다. Pd 함량은 7 ppm이었다.
생성물 일부(13 g)를 플라스크에 넣고 질소 대기하에 교반하면서 메탄올(130 mL)을 가하였다. 혼합물을 65 ℃로 가열하고 10 시간동안 기계적으로 교반하였다. 혼합물은 재슬러리동안 고체 현탁액을 유지하였다(주의, MeOH를 첨가하고 약 5 내지 10 분후에, 겉보기 물리적 형태 변화가 일어나, 묽은 슬러리에서 실온에서 잘 교반되지 않는 매우 농후한 슬러리로 신속한 변화가 야기되었다(슬러리 자체는 실질적으로 더 농후하지 않았지만, 새로운 형태의 고체는 침상 결정인 것으로 보여 그 부피가 상당히 팽창하였다)). 가열시에 신속한 교반이 개선되었으며, 혼합물은 승온에서 및 25 ℃로 다시 냉각시 모두 쉽게 교반가능한 슬러리로 유지되었다.
이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 3 시간동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 모아서 필터상에서 흡입에 의해 건조하였다. 필터 케이크는 세척하지 않았다. 고체를 65 ℃에서 진공 오븐에서 18 시간동안 건조하였다. 생성된 백색 고체는 12.2 g으로 계량되었으며(94 중량% 회수율; 순도-보정된 회수율을 95%이었다), HPLC(TFASH 방법)에 의해 99% 이상 순수하였다. Pd 함량은 7 ppm이었다.
본 발명을 특정의 바람직한 태양에 대해 예시하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 통상적인 실험 및 시행을 통해 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명에 의해 제한되지 않으며, 첨부한 청구의 범위 및 그의 등가물에 의해 한정되지 않는다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 1a
    Figure 112007032496432-PCT00098
    화학식 2a
    Figure 112007032496432-PCT00099
    화학식 6
    Figure 112007032496432-PCT00100
  2. 제 1 항에 있어서,
    반응을 촉매로서 Pd 또는 Cu를 포함하는 조건하에서 수행하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    촉매가 Pd(OAc)2이고, 반응 조건이 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 P(o-Tol)3을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    반응 조건이 염기로서 양성자 스폰지, 첨가제로서 LiBr, 및 용매로서 다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 추가로 포함하고, 반응을 100 내지 120 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 2a
    Figure 112007032496432-PCT00101
  6. 하기 화학식 12의 화합물을 I2와 반응시켜 하기 화학식 2a의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 2a
    Figure 112007032496432-PCT00102
    화학식 12
    Figure 112007032496432-PCT00103
  7. 제 6 항에 있어서,
    반응을 염기 및 용매를 포함하는 조건하에서 수행하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    염기가 KOH이고, 용매가 N-메틸-2-피롤리돈인 방법.
  9. 하기 화학식 12의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 12
    Figure 112007032496432-PCT00104
  10. 하기 화학식 3a의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 12의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 12
    Figure 112007032496432-PCT00105
    화학식 3a
    Figure 112007032496432-PCT00106
    화학식 5a
    Figure 112007032496432-PCT00107
  11. 제 10 항에 있어서,
    반응을 촉매로서 Pd 또는 Cu를 포함하는 조건하에서 수행하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    촉매가 Pd2(dba)3이고, 반응 조건이 Pd 촉매와 착화되는 리간드로서 잔트포스를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    반응 조건이 염기로서 CsOH, 및 용매로서 다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 추가로 포함하고, 반응을 70 내지 90 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
  14. 유기상을 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉시켜, 팔라듐의 양이 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉하기 전의 유기상에서보다 적은 유기상을 수득하는 것을 포함하는, 유기상에서 팔라듐의 양을 감소시키는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    유기상이 화학식 1a의 화합물 및 팔라듐을 포함하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    유기상을 상기 1,2-다이아미노프로페인 및 다이포스와 접촉시킨 후, (a) 생성된 용액을 메탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 용매와 접촉시키고; (b) 고체 물질을 유기상으로부터 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
KR1020077009848A 2004-11-02 2005-10-21 인다졸 화합물의 제조방법 KR20070058690A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62463504P 2004-11-02 2004-11-02
US60/624,635 2004-11-02
US71707105P 2005-09-14 2005-09-14
US60/717,071 2005-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070058690A true KR20070058690A (ko) 2007-06-08

Family

ID=35744929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009848A KR20070058690A (ko) 2004-11-02 2005-10-21 인다졸 화합물의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7232910B2 (ko)
EP (1) EP1809621A1 (ko)
JP (1) JP2008518900A (ko)
KR (1) KR20070058690A (ko)
AR (1) AR051754A1 (ko)
AU (1) AU2005300310A1 (ko)
BR (1) BRPI0518203A2 (ko)
CA (1) CA2586174A1 (ko)
IL (1) IL182693A0 (ko)
MX (1) MX2007005291A (ko)
NO (1) NO20071619L (ko)
RU (1) RU2007116107A (ko)
TW (1) TWI294421B (ko)
WO (1) WO2006048744A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ580126A (en) * 2007-04-05 2012-03-30 Pfizer Prod Inc Crystalline forms of 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-e- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals
ES2439705T3 (es) * 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
EP2163544A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-17 Pfizer, Inc. Methods of preparing indazole compounds
EP2373640B1 (en) 2009-01-08 2014-07-30 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof
MX2014003886A (es) 2011-09-30 2014-05-13 Pfizer Composiciones farmaceuticas de n-metil-2-[3-((e) 2-piridin-2-il-vinil)-1h-indazol-6-ilsulfanil]benzamida.
CA2855211A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. N-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide for the treatment of chronic myelogenous leukemia
US9899120B2 (en) 2012-11-02 2018-02-20 Nanotek Instruments, Inc. Graphene oxide-coated graphitic foil and processes for producing same
US10087073B2 (en) 2013-02-14 2018-10-02 Nanotek Instruments, Inc. Nano graphene platelet-reinforced composite heat sinks and process for producing same
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
WO2015067224A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Zentiva, K.S. Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
CA2932757C (en) * 2013-12-06 2023-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
ES2899457T3 (es) 2014-02-04 2022-03-11 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
ES2647262T3 (es) * 2014-03-31 2017-12-20 Senju Pharmaceutical Co. Ltd Derivado de alquinil indazol y uso del mismo
WO2016032927A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
WO2016108106A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Shilpa Medicare Limited An improved process for preparation of axitinib
US10800846B2 (en) 2015-02-26 2020-10-13 Merck Patent Gmbh PD-1/PD-L1 inhibitors for the treatment of cancer
US9580406B2 (en) 2015-04-28 2017-02-28 Signa S.A. De C.V. Processes for the preparation of axitinib
WO2016205277A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
IL265762B2 (en) 2016-10-06 2024-04-01 Merck Patent Gmbh Dosing regimen of avolumab for cancer treatment
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EA202192731A1 (ru) * 2019-04-18 2022-02-04 Синтон Б.В. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКСИТИНИБА, СПОСОБ ОЧИСТКИ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2-((3-ЙОД-1H-ИНДАЗОЛ-6-ИЛ)ТИО)-N-МЕТИЛБЕНЗАМИДА, СПОСОБ ОЧИСТКИ АКСИТИНИБА ЧЕРЕЗ HCl СОЛЬ АКСИТИНИБА, ТВЕРДАЯ ФОРМА HCl СОЛИ АКСИТИНИБА
WO2023166418A2 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7521447B2 (en) * 2003-03-03 2009-04-21 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2520932A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Pfizer Inc. Dosage forms comprising ag013736
EP1885338A1 (en) 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EP1809621A1 (en) 2007-07-25
RU2007116107A (ru) 2008-11-10
AR051754A1 (es) 2007-02-07
MX2007005291A (es) 2007-07-19
TWI294421B (en) 2008-03-11
TW200621721A (en) 2006-07-01
AU2005300310A1 (en) 2006-05-11
US20060094881A1 (en) 2006-05-04
NO20071619L (no) 2007-04-25
CA2586174A1 (en) 2006-05-11
IL182693A0 (en) 2007-09-20
WO2006048744A1 (en) 2006-05-11
BRPI0518203A2 (pt) 2009-03-10
JP2008518900A (ja) 2008-06-05
US7232910B2 (en) 2007-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070058690A (ko) 인다졸 화합물의 제조방법
US20070203196A1 (en) Methods of preparing indazole compounds
JP2008518901A (ja) インダゾール化合物を調製するための方法
CN101094836A (zh) 制备吲唑化合物的方法
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2016203112A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
JP4820295B2 (ja) イソインドール誘導体の製造方法
CN111183130A (zh) 苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物
CN101466374B (zh) 制备抑制香草素亚型1（vr1）受体的吲唑基脲的方法
CA3053869A1 (en) Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of .alpha.-halo-acrylic acid derivatives
KR20040034996A (ko) 리스페리돈의 개선된 제조방법
JP5315337B2 (ja) トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
BRPI0708560A2 (pt) processo para a preparação de um composto, e, composto
KR102635225B1 (ko) 4환성 화합물의 제조방법
TWI468405B (zh) １Ｈ－吡唑并〔４，３－ｃ〕異喹啉衍生物、其製備及其於醫療上之應用
EP2163544A1 (en) Methods of preparing indazole compounds
JP2003531837A (ja) ナフトアミジン系ウロキナーゼ阻害薬
KR101865868B1 (ko) 1-이소프로필-3-[5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1h-인다졸 옥살레이트의 대규모 제조공정
WO2017167251A1 (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
KR100758522B1 (ko) 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법
JPH0316352B2 (ko)
CN114621155A (zh) 一种制备卡马替尼的方法
JP2023526351A (ja) アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法
JPS6112675A (ja) ピリミジン誘導体
JPH07215954A (ja) 新規ベンゾチアジアジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application