TWI468405B - １Ｈ－吡唑并〔４，３－ｃ〕異喹啉衍生物、其製備及其於醫療上之應用 - Google Patents
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Description
本發明係關於1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉衍生物且係關於其於治療(尤其作為抗癌劑)上之應用。本發明亦係關於製備該等本發明化合物之方法且係關於該方法之一些反應中間體。
在本發明上下文中，某些術語之含義如下：
‧ 鹵素原子(Hal)：氟、氯、溴或碘原子；
‧ 烷基：為直鏈或具支鏈的包含1至6個碳原子(有利地為1至4個碳原子)之飽和脂肪族烴基，其係藉由自烷烴去除一個氫原子來獲得。實例包括基團甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基；
‧ 烷氧基：O-烷基，其中該烷基係如上文所定義；
‧ 氟烷基：包含一或多個氟原子替代一或多個氫原子之烷基；
‧ 環烷基：包含介於3個與7個間之碳原子之環狀烷基，所有碳原子構成環狀結構之一部分。實例包括基團環丙基、環丁基、環戊基或環己基；
‧ 保護基團：意欲保護化學官能團免於不需要的化學反應之基團，其係在保護步驟中引入且係在隨後的步驟中釋放。保護基團之實例可參見以下文獻：T.W. Greene等人「Protective Groups in Organic Synthesis
」，第三版，1999年，Wiley-Interscience或J.F.W. McOmie「Protective Groups in Organic Chemistry
」,
Plenum Press,1973。保護基團之實例包括胺基甲酸第三丁基酯(BOC)或[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)基團。
在本發明之第一態樣中提供式(I)化合物：
R1
代表苯基，其視情況經一或多個鹵素原子取代。更具體而言，其為2,6-二氟苯基。
R2
代表：
- 氫或鹵素原子或氰基；
- 基團-C(=O)Y，其中Y代表氫原子或基團-NH2
或-ORa
；
- 基團-C(=S)NH2
；
- 基團-C(=NH)NH-OH；
- 基團-CH2
OH或-CH2
F；
- 基團-CH=N-OH；
- 基團-CH=CH2
或-C≡C-Ra
；
- 基團(4-吡唑基)或(3-三唑基)；
其中Ra
代表氫原子或(C1
-C4
)烷基。更具體而言，Ra
代表氫原子。更具體而言，R2
可選自在表I中所例示之基團R2
。
R3
代表氫原子或(C1
-C4
)烷基。更具體而言，R3
代表氫原子。
R4
代表-NH2
、(C1
-C4
)烷基、(C1
-C4
)氟烷基或(C3
-C7
)環烷基。更具體而言，R4
可選自在表I中所例示之基團R4
。
在式(I)化合物中，式(II)化合物亞群尤為突出：
其中R2
及R4
係如上文所定義。
更具體而言，本發明化合物包括表I化合物。
本發明化合物可以鹼形式或酸加成鹽之形式存在。用醫藥上可接受之酸來有利地製備該等鹽，但用於(例如)純化或分離化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。若需要，該等化合物亦可包含一或多個不對稱碳原子。在該情況下，其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體及非對映異構體亦及其混合物構成本發明之一部分。
在本發明之第二態樣中提供製備本發明化合物之方法亦及在該方法中所涉及的一些反應中間體。
式(I)化合物係根據反應圖1自P1
及P2
開始在許多步驟中製備：
步驟(i)包括在P1
與P2
間之Bchwald-Hartwig偶合，以生成P3
。
PG表示吡唑環之NH官能團之保護基團且X代表以下基團中之一者：-CN、-CHO、-CH=CH2
、-H、-F、-C≡C-SiMe3
、-COORa
或。
在鈀錯合物(呈(0)或(II)氧化狀態，視情況原位製備)存在下實施該類型之偶合。可使用(例如)Pd(PPh3
)4
、PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(OAc)2
或PdCl2
(dppf)、Pd2
(dba)3
或Pd(OAc)2
與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸之混合物。最常用的錯合物係鈀(0)錯合物。在鹼存在下偶合係有利的，鹼可係(例如)K2
CO3
、NaHCO3
、Et3
N、K3
PO4
、Ba(OH)2
、NaOH、KF、CsF、Cs2
CO3
等。可在極性溶劑(例如1,4-二噁烷)中實施偶合。基於鈀之催化系統之實例可參見以下文獻：Guram,A.;Rennels,R.;Buchwald,S. ACIEE 1995,34
,1348；Louie,J.;Hartwig,J. Tet. Lett. 1995,3609；Wolfe,J.;Wagaw,S.;Buchwald,S. J. Am. Chem. Soc. 1996,118
,7215；Driver,M.;Hartwig,J. J. Am. Chem. Soc. 1996,118
,7217；Hamann,B.;Hartwig,J. J. Am. Chem. Soc. 1998,120
,7369；Kawatsura,M.;Hartwig,J. J. Am. Chem. Soc. 1999,121
,1473。
若取代基X代表上文所定義取代基R2
中之一者，則式(I)化合物係在途徑1之步驟(ii)中脫除保護基團PG後獲得。脫除保護基條件取決於PG之性質且已為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene等人「Protective Groups in Organic Synthesis」
，第三版，1999)。舉例而言，在SEM([β-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基)之情形中，在諸如三氟乙酸(TFA)或鹽酸等酸存在下脫除保護基。
若取代基X不代表取代基R2
中之一者，則使用一或多個為熟習此項技術者所熟知的化學反應將取代基X轉化為取代基R2
。根據途徑2，在步驟(ii')中將P3
轉化為P3
*，隨後在步驟(iii')中脫除PG保護基後，獲得式(I)化合物。根據替代途徑3，直接對式(I)化合物實施轉化。
轉化XR2
之實例可參見以下：
‧ X=-CNR2
=-C(=O)NH2
(步驟2-實例4及實例14)或-C(=O)OH：藉助(例如)氫氧化鈉水解腈官能團；
‧ X=-CNR2
=-C(=S)NH2
(實例9)：該反應可藉助硫化銨在甲醇中用微波來實施(參見Synlett 2004,14
,2615-2617)；
‧ X=-CNR2
=-C(=O)H：該還原可在二異丁基氫化鋁存在下發生(步驟1-實例23)；
‧ X=-C(=O)HR2
=-CH=N-OH：在NH2
OH存在下將醛官能團轉化為肟官能團(實例20)；
‧ X=-C(=O)HR2
=-CH2
OH(實例3)：藉助可還原醛官能團之試劑(例如，藉助NaBH4
)還原醛官能團；
‧ X=-C≡C-SiMe3 R2
=-C≡CH(步驟4-實例7)：反應能夠在四丁基氟化銨存在下發生；
‧ X=-C(=O)H-CH2
OHR2
=-CH2
F(步驟1-實例17)：氟化係藉助二乙基胺基三氟化硫(DAST)來實施(參見A.H. Fauq,「N,N-Diethylaminosulfur Trifluoride」，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
，編輯：L. Paquette 2004,J. Wiley ＆ Sons,New York.)；
‧ X=-C≡C-SiMe3 -C≡CHR2
=：炔烴官能團與三甲基矽烷基疊氮化物N3
SiMe3
之間之Huisgen環加成反應，此製得1,2,3-三唑環。
化合物P1
(其中X代表-H、-Hal、-COOH或-CN)係根據反應圖2藉由在鹼性介質中對P4
實施溴化、隨後用保護基團PG實施保護來獲得。藉助(例如)溴在KOH存在下於諸如DMF等極性溶劑中實施溴化。SEM基團(在諸如二異丙基乙基胺(DIPEA)等鹼存在下藉由SEM-Cl引入)或SO2
NMe2
基團(參見實例1)(藉由Cl-SO2
NMe2
引入)係可使用的保護基團之實例。
化合物P1
(其中X代表-CHO、-CH=CH2
、-C≡C-SiMe3
或)係在一或多個步驟中自上述化合物P5
或P1
(其中X代表-I且A代表氫原子(P5
)或PG(P1
))開始來獲得(反應圖3)：
反應圖3中詳細的反應如下：
‧ 對於X=-CH=CH2
：使用-CH=CH-SnBu3
及鈀(0)錯合物實施Stille反應；
‧ 對於X=-CHO：使用(例如)四氧化鋨實施氧化反應；
‧ 對於X=-C≡C-SiMe3
：在HC≡C-SiMe3
及鈀(0)或(II)錯合物及銅鹽存在下實施Sonogashira反應(該反應之其他詳情參見Chem. Rev. 2007,107
(3),874-922；亦參見步驟2-實例7)；
‧ 對於X=：用4-吡唑硼酸在鈀(0)或(II)錯合物及鹼存在下實施Suzuki偶合(可使用相應頻哪醇酯(pinacol ester))。
化合物P1
(其中X代表-COO(C1
-C4
)烷基)本身係藉由相應化合物P1
(其中X=-COOH)之酯化來獲得。
化合物P4
(其中X代表-H或-Hal)係自P6
開始來獲得(反應圖4)，P6
係市售產品(例如X=I，CAS編號31827-94-8)或係藉由相應苯乙酮在酸性介質中之溴化來製備(參見步驟1-實例1)：
步驟(i)
：P6
與鄰苯二甲醯亞胺鉀之反應，生成P7
。可在諸如DMF等極性溶劑中實施該反應(參見步驟2-實例1或步驟1-實例6)；
步驟(ii)
：P7
與N,N
-二甲基甲醯胺二乙基縮醛反應生成P8
。可在N,N
-二甲基甲醯胺二乙基縮醛中於回流下直接實施該反應(參見步驟1-實例3)；
步驟(iii)
：P8
與水合肼之反應，生成P9
。可在諸如乙醇等極性溶劑中實施該反應(參見步驟4-實例1或步驟3-實例6)；
步驟(iv)
：P9
與醯氯R1
COCl之醯化反應，生成P10
。可在諸如DCM等氯化溶劑中於諸如吡啶等親核觸媒存在下實施該反應；
步 驟(v)
：P10
之Bischler-Napieralski環化反應，生成P4
。可在P2
O5
及苯基膦醯二氯存在下於>100℃之溫度下實施該反應(參見步驟6-實例1或步驟5-實例6)。亦可使用POCl3
。
化合物P4
(其中X代表-CN)係藉由將相應保護化合物P4
(其中X代表-I)氰化來獲得。使用(例如)Zn(CN)2
及鈀(0)錯合物(Rosenmund-Braun反應：參見Chem. Rev. 1951,49
,392)。
P2
可根據反應圖5(亦參見WO 2003082871步驟1-4-實例4，第34-36頁)自在胺官能團上實施保護之胺基六氫吡啶開始來製備：
PG'代表胺官能團之保護基團。有利地，其係BOC(第三丁氧基羰基)。
因此，本發明亦提供製備下式化合物之方法：
其中R1
、R3
及R4
係如上文所定義且X代表氫或氟原子、基團氰基、-C(=O)H、-CH=CH2
、-C≡C-SiMe3
、-COORa
，其中Ra
代表氫原子或(C1
-C4
)烷基、或基團，該方法包含：
(i)使反應圖1中所定義之化合物P1
與P2
在鈀錯合物及視情況在鹼存在下偶合，
(ii)使在前一步驟(i)中所獲得產物脫除保護基。
本發明另外提供製備下式化合物之方法：
其中R1
、R3
及R4
係如上文所定義且R2
代表以下基團中之一者：-C(=O)NH2
、-C(=S)NH2
、-C(=O)H、-CH=N-OH、-CH2
OH、-CH2
F、-C≡CH或，其係自式化合物開始，其中X代表-CN、-CHO、-CH2
OH、-C≡CH或-C≡C-SiMe3
基團且A代表氫原子或保護基團PG，該方法包含：
(i)
‧ 使基團X=-CN水解為基團R2
=-C(=O)NH2
或-C(=O)OH；
‧ 在硫化銨存在下用微波將基團X=-CN轉化為基團R2
=-C(=S)NH2
；
‧ 使基團X=-CN還原為R2
=-C(=O)H；
‧ 在NH2
OH存在下將基團X=-C(=O)H轉化為基團R2
=-CH=N-OH；
‧ 使基團X=-C(=O)H還原為基團R2
=-CH2
OH；
‧ 將基團X=-C≡C-SiMe3
轉化為基團R2
=-C≡CH；
‧ 使基團X=-CH2
OH氟化為基團R2
=-CH2
F；
‧ 藉由在三甲基矽烷基疊氮化物N3
SiMe3
存在下環加成將基團X=-C≡CH轉化為基團R2
=；
(ii) 若需要，使在前一步驟(i)中所獲得產物脫除保護基。
式(I)化合物亦可自P1
及P'2
開始根據反應圖6來製備：
步驟(i)涉及P1
與P'2
間之Bchwald-Hartwig偶合以生成P'3
。PG表示吡唑環之NH官能團之保護基團，PG'代表胺官能團之保護基團，且X代表以下基團中之一者：-CN、-CHO、-CH=CH2
、-H、-F、-C≡C-SiMe3
、-COORa
或
在步驟(ii)中，使胺官能團脫除保護基以得到P'4
，其隨後在步驟(iii)中與R4
SO2
Cl反應以得到P'5
。隨後使吡唑環之NH官能團脫除保護基以得到式(I)化合物。
因此，本發明亦提供製備下式化合物之方法：
其中R1
、R3
及R4
係如上文所定義且X代表氫或氟原子、基團氰基、-C(=O)H、-CH=CH2
、-C≡C-SiMe3
、-COORa
，其中Ra
代表氫原子或(C1
-C4
)烷基、或基團，該方法包含：
(i')使下式化合物P'4
：
與R4
SO2
Cl反應，
(ii)使前一步驟(i')中所獲得產物脫除保護基。
本發明亦提供式(反應圖1)或式(反應圖6)化合物，其中：
‧ R1
、R2
、R3
及R4
係如上文所定義；
‧ X代表氫或氟原子、基團氰基、-C(=O)H、-CH=CH2
、-C≡C-SiMe3
、-C≡CH、-COORa
，其中Ra
代表氫原子或(C1
-C4
)烷基、或基團；
‧ PG代表吡唑基團之NH官能團之保護基團；
‧ B代表氫原子或胺官能團之保護基團PG'。
更具體而言，PG代表SEM或SO2
NMe2
；且PG'表示BOC。
在第三態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如上文所定義化合物與醫藥上可接受之賦形劑之組合。賦形劑係根據醫藥形式及期望投與模式選自為熟習此項技術者所熟知之常用賦形劑。
在第四態樣中，本發明提供包含如上文所定義化合物之藥劑亦及如上文所定義化合物於製備藥劑之用途。該化合物可與一或多種其他抗癌劑組合投與。該治療可同時施用、分開或依次投與。該治療可由執業醫師根據擬治療疾病及腫瘤來調整。
在第五態樣中，本發明亦提供治療上述病狀之方法，其包含向患者投與有效劑量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物中之一者。
下列實例闡釋本發明一些化合物之製備。
管柱：Atlantis T3;3.0×50 mm；粒徑3 μm；Waters 186003721
洗脫液流速=0.8 ml/min；爐溫：LC=35℃；DAD波長200 nm至400 nm梯度在7 min內使用混合物A(水/甲酸0.1%)及乙腈B：0 min(95% A;5% B);5 min(5% A;95% B);5.5 min(5% A;95% B);6.5 min(95% A;5% B);7 min(95% A;5% B)。
1
H NMR譜係在Bruker 400 MHz儀器上於DMSO-d6中獲得。以ppm給出化學位移。
步驟1
：向1升三頸燒瓶中加入存於500 ml冰乙酸中之50 g 4-碘苯乙酮。然後在室溫(RT)下逐滴添加10.4 ml溴。在RT下將反應混合物攪拌2 h並隨後在減壓(RP)下蒸發。將粗製產物先用大約200 ml甲苯吸收3次，隨後用200 ml二氯甲烷(DCM)吸收1次，且每次皆在減壓(RP)下濃縮以去除所有痕量的乙酸及溴。在真空下在乾燥器中於RT下乾燥所獲得橙色固體。由此得到66 g呈橙色固體形式之2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮，其按原樣用於下一步驟中。質譜(MS)(E/I): m/z=404(M+);1
H NMR: 4.90(s,2H);7.74(d,J=8.5 Hz,2H);7.96(d,J=8.5 Hz,2H)。
步驟2
：向500 ml圓底燒瓶中加入存於140 ml DMF中之66 g 2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮及38 g鄰苯二甲醯亞胺鉀。在RT下將混合物攪拌4 h並在玻璃料上過濾出所形成沉澱物並且用50 ml異丙基醚將其洗滌3次。在RP下進行乾燥，得到80 g呈白色固體形式之2-[2-(4-碘苯基)-2-側氧基乙基]異吲哚-1,3-二酮，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I): m/z=391(M+);1
H NMR: 5.21(s,2H);7.84(d,J=8.5 Hz,2H);7.88至7.98(m,4H);8.00(d,J=8.5 Hz,2H)。熔點(科夫納法(Kofler)): 230℃。
步驟3
：向500 ml圓底燒瓶中加入81.6 g存於134 mlN,N
-二甲基甲醯胺二乙基縮醛中之2-[2-(4-碘苯基)-2-側氧基乙基]異吲哚-1,3-二酮。在回流下將反應混合物加熱5 h並隨後用冰浴冷卻至0℃。在玻璃料上抽吸過濾出所形成沉澱物並且隨後用50 ml異丙基醚洗滌2次，之後用50 ml異丙基醚實施2次淨化洗滌(洗滌濾餅而不進行攪拌)。在RP下乾燥得到79 g呈橙黃色固體形式的2-[2-二甲基胺基-1-(4-碘苯甲醯基)-乙烯基]異吲哚-1,3-二酮之E及Z異構體之混合物。MS(E/I): m/z=446(M+);1
H NMR: 2.92(寬m,6H);7.22(d,J=8.5 Hz,2H);7.49(寬s,1H);7.80(d,J=8.5 Hz,2H);7.92(m,4H)；熔點(科夫納法)：226℃。
步驟4
：在RT下向1升圓底燒瓶中加入存於535 ml乙醇中之78.3 g 2-[2-二甲基胺基-1-(4-碘苯甲醯基)乙烯基]異吲哚-1,3-二酮的E及Z異構體之混合物。獲得褐色懸浮液，將其與21 ml水合肼混合。在回流下加熱該懸浮液。在加熱30 min後，觀察到混合物變稠並呈檸檬黃色。在回流下將該懸浮液攪拌4小時30分鐘且隨後使混合物達到RT。在玻璃料上抽吸過濾懸浮液並用100 ml乙醇將沉澱物洗滌2次。由此得到濾液，其在蒸發後得到46 g黃色固體1，留下原始沉澱物2，其在40℃下於RP下乾燥得到39 g奶油色粉末。在300 ml AcOEt中將1攪拌15 min。過濾該混合物，並將該操作重複13次，每次皆使用150 ml AcOEt。合併各濾液並將其在RP下濃縮。由此得到24.3 g金黃色固體。將2吸收於300 ml AcOEt中。過濾該混合物，並將該操作重複7次，每次皆使用150 ml AcOEt。合併各濾液並將其在RP下濃縮。由此得到7.3 g檸檬黃色固體。將兩個批料合併，得到31.6 g 3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基胺(橙色固體)。MS(E/I): m/z=285(M+);1
H NMR: 4.04(寬s,2H);7.15(s,1H);7.57(寬d,J=8.5 Hz,2H);7.72(d,J=8.5 Hz,2H);12.35(寬m,1H)。
步驟5
：向2升圓底燒瓶中加入存於425 ml DCM及278 ml吡啶中之31.5 g 3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基胺。用冰浴將混合物冷卻至0℃並添加13.9 ml 2,6-二氟苯甲酸之氯化物。經3 h使溫度逐漸恢復至RT。在RP下蒸發溶劑後，向粗製反應產物中添加水，並隨後用AcOEt萃取水相。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥。然後在真空下蒸發AcOEt，得到49.2 g呈橙色發泡體形式的2,6-二氟-N-[5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二氟苯甲醯胺之混合物，將其按原樣使用。處理粗製反應產物，僅得到預期產物：在RT下及在氬氣下，將2,6-二氟-N-[5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二氟苯甲醯胺之49.2 g混合物溶解於存於3升圓底燒瓶中之950 ml乙醇及470 ml THF中，且隨後添加385 ml 5 N氫氧化鈉水溶液。在RT下攪拌1 h後，將混合物倒入1025 ml 2 N鹽酸中。將其用AcOEt萃取且將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並隨後在RP下濃縮。由此得到粗製產物，將其懸浮於570 ml DCM中並在DCM回流下攪拌15 min。在用冰浴冷卻後，抽吸過濾出沉澱物並用30 ml冰冷DCM將其洗滌2次。由此得到25.8 g 2,6-二氟-N-[5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=425(M+);1
H NMR: 7.15至7.25(m,2H);7.51(d,J=8.5 Hz,2H);7.57(m,1H);7.79(d,J=8.5 Hz,2H);7.93(寬m,1H);10.2(s,1H);13.3(寬m,1H)；熔點(科夫納熱板法(Kofler bench))：204℃。
步驟6
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之500 ml圓底燒瓶中加入9.2 g 2,6-二氟-N-[5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺、168 ml苯基膦醯二氯及46.3 g五氧化二磷。在165℃下23 h後，將混合物冷卻至RT並隨後倒入260 ml水與400 g冰之混合物中。使溫度升至40℃。藉由緩慢添加930 ml 3 M碳酸鈉溶液及隨後110 ml 28%氨水實施中和。用1150 ml AcOEt萃取1次且用550 ml AcOEt萃取2次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥，並且隨後在RP下濃縮。所得固體在220 ml DCM中於回流下攪拌15 min，使用冰浴冷卻，且隨後過濾並用28 ml冰冷DCM洗滌2次。在真空下於40℃下乾燥，得到7.4 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=407(M+);1
H NMR: 7.39(t,J=8.0 H,2H);7.71(m,1H);7.99(寬s,1H);8.33(m,2H);8.45(寬s,1H);14.35(寬s,1H)；熔點(科夫納熱板法)=260℃。
步驟7
：在氬下向1000 ml圓底燒瓶中加入存於190 ml四氫呋喃及20 ml二甲基甲醯胺(DMF)中之7.4 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉；在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1 g NaH(50%，存於液體礦脂中之懸浮液中)並在0℃下將該混合物攪拌30 min並且隨後在相同溫度下與2.7 ml二甲基胺磺醯氯混合。在RT下1 h後，將粗製產物倒入飽和NH4
Cl溶液中。用300 ml AcOEt將水相萃取3次。將有機萃取物合併，經MgSO4
乾燥並隨後在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(98/02，以體積計)洗脫來實施純化，得到9g呈固體形式的位置區域異構體(positional regioisomer)5-(2,6-二氟苯基)-7-碘吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺酸二甲基醯胺與5-(2,6-二氟苯基)-7-碘吡唑并[4,3-c]異喹啉-2-磺酸二甲基醯胺之混合物。MS(E/I):m/z
=514(M+);1
H NMR: 3.02(s,6H);7.40(t,J=8.0 Hz,2H);7.74(m,1H);7.92(寬s，1H);8.32(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.39(d,J=8.5 Hz,1H);9.31(s,1H)；熔點=224℃。
步驟8：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的冷凝器之500 ml圓底燒瓶中加入存於100 ml DMF中的在步驟7中獲得的5.4 g固體。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加1.6 g氰化鋅及0.28 g Pd(PPh3
)4
並在130℃下將混合物攪拌加熱1 h 30 min。將粗製反應產物倒入100體積水中，用400 ml AcOEt將水相萃取3次且隨後將有機萃取物合併，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮。將所獲得殘餘物於二異丙基氧化物中成糊狀物，過濾並在乾燥器中於35℃下乾燥。
由此得到7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺酸二甲基醯胺之區域異構體之3.3g混合物(奶油色固體)。MS(E/I):m/z
=413(M+)；1
H NMR: 3.03(s,6H);7.39(t,J=8.0 Hz,2H);7.75(m,1H);8.
24(寬s,1H);8,38(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.76(d,J=8.5 Hz,1H);9.41(s,1H);熔點：231℃(科夫納熱板法)。
步驟9：
向250 ml圓底燒瓶中加入存於160 ml DCM中的7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺酸二甲基醯胺之區域異構體之4 g混合物。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加108 ml TFA並在RT下將混合物攪拌6 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於600 ml水中，且添加50 ml 0.75 M氨溶液。用150 ml AcOEt將水相萃取3次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並隨後經MgSO4
乾燥。在RP下濃縮AcOEt得到2.6 g 5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(米色固體)。MS(E/I)：m/z=306(M+);1
H NMR:7.38(t,J=8.0 Hz,2H);7.72(m,1H);8.24(寬s,1H);8.34(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.59(s,1H);8.70(d,J=8.5 Hz,1H);14.5(極寬m,1H)。
步驟10：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於85 ml DMF中之2.6 g 5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、0.87 ml溴及1.5 g KOH。在RT下攪拌1 h後，將混合物倒入冰水中。用150 ml AcOEt將水相萃取3次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，並在RP下蒸發。由此得到3.3 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(淺黃色固體)，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I):m/z=385(M+);1
H NMR:7.39(t,J=8.0 Hz,2H);7.75(m,1H);8.34(寬s,1H);8.41(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.68(d,J=8.5 Hz,1H);14.85(寬m,1H)。
步驟11：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於85 ml DMF中之3.3 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、10.6 ml N,N-二異丙基乙基胺及3.2 ml 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下5h後，將混合物倒入8體積冰水中。用200 ml AcOEt將水相萃取3次，並將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM與甲醇之混合物(99.5/0.5，以體積計)洗脫來實施純化，一方面得到2.1 g呈白色固體形式之3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。MS(E/I): m/z=515(M+);1
H NMR:-0.12(s,9H): 0.87(t,J=8.0 Hz,2H); 3.65(t,J=8.0 Hz,2H);6.17(s,2H);7.40(t,J=8.0 Hz,2H);7.77(m,1H);8.41(寬s,1H);8.47(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.77(d.J=8.5 Hz.1H)。且另一方面，得到1.2 g 3-溴-5-(2.6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(白色固體)。MS(E/I): m/z=515(M+);1
H NMR: -0.05(s,9H); 0.90(t,J=8.0H z,2H); 3.73(t,J=8.0 Hz,2H);5.92(s,2H);7.38(t,J=8.0 Hz,2H);7.76(m,1H);8.24(寬s,1H);8.34(dd,J=1.5及8.5 Hz,1H);8.69(d,J=8.5 Hz,1H)。
步驟12：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之150 ml圓底燒瓶中加入存於27 ml 1-4-二噁烷中之1 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加692 mg 1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺、4 g碳酸銫、135 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及43 mg乙酸鈀(II)。在回流下將反應混合物加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(85/15，以體積計)洗脫來實施純化，得到1 g 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。MS(E/I): m/z=596(M+);1
H NMR:-0.05(s,9H);0.89(t,J=8.0 Hz,2H);1.61(m,2H);2.11(m,2H);2.74(m,2H);2.85(s,3H);3.59(m,2H);3.68(t,J=8.0 Hz,2H);4.46(m,1H);5.69(s,2H);6.70(d,J=8.0 Hz,1H);7.34(t,J=8.0 Hz,2H);7.68(m,1H);7.97(寬s,1H);8.14(dd,J=1.5及8.5Hz,1H);8.48(d,J=8.5 Hz,1H)。
步驟13：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於96 ml DCM中之1 g 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加10.7 ml TFA並在RT下將混合物攪拌20 h。在RP下將反應混合物濃縮並將所得固體吸收於100 ml水中，並且用100 ml AcOEt萃取3次，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到992 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈三氟乙酸鹽，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I): m/z=482(M+)。
步驟14：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入992 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈三氟乙酸鹽、63 ml乙醇、30 ml THF及10 ml 9.3 N氫氧化鈉。在回流下3 h後，將混合物冷卻並倒入250 ml 1 M磷酸二氫鉀水溶液中。將混合物用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮至乾燥。將粗製固體溶解於20 ml DMF中，並隨後添加1 g苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)六氟化鏻(BOP)、323 mg 1-羥基苯并三唑(HOBT)、170 mg氯化銨及1 ml N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。在RT下攪拌2 h後，將反應混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用1 M磷酸二氫鉀水溶液洗滌並隨後用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮後，藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM、甲醇與4 N甲醇氨之混合物(90/10/1，以體積計)洗脫來實施純化，得到321 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺(檸檬黃色固體)。MS(E/I): m/z=500(M+);1
H NMR: 1.68(m,2H);2.11(m,2H);2.88(s,3H);2.90(m,2H);3.56(m,2H);3.80(m,1H);6.09(d,J=8.0 Hz,1H);7.33(t,J=8.0 Hz,2H);7.57(寬s,1H);7.69(m,1H);8.17(寬s,1H);8.23(寬s,1H);8.36(寬d,J=8.5 Hz,1H);8.45(d,J=8.5 Hz,1H);12.85(s,1H)。
步驟1
：向裝配有具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於80 ml DMF中的2.4 g在實例1之步驟6中製備的5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、0.80 ml溴及1.4 g KOH。在RT下1 h後，將混合物倒入冰水中。用150 ml AcOEt將有機相萃取3次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，並在RP下蒸發。由此得到2.23 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(奶油色固體)，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I): m/z=486(M+)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於11 ml DMF中之2.22 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使氬鼓泡通過該混合物達10 min後，添加1.47 ml三丁基乙烯基錫烷及481 mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)。在100℃下將該混合物加熱1 h且隨後在冷卻後於真空下蒸發至乾燥。由此得到油狀物，將其吸收於350 ml AcOEt及300 ml 20% KF水溶液中。在RT下將混合物攪拌30 min並隨後將懸浮液在帶有玻璃料之Clarcel Flo床上過濾。將有機相用AcOEt實施萃取，且隨後用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下蒸發至乾燥。由此得到3.1 g粗製產物，將其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(95/5，以體積計)之混合物洗脫來純化，得到1.44 g3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(淺黃色固體)。MS(E/I): m/z=386(M+);1
H NMR: 5.43(d,J=11.2 Hz,1H);6.00(d,J=17.6 Hz,1H);6.92(dd,J=17.6,11.2 Hz,1H);7.37(t,J=7.9 Hz,2H);7.65(寬s,1H);7.73(m,1H);8.33(dd,J=8.8,1.5 Hz,1H);8.51(d,J=8.8 Hz,1H);14.59(寬m,1H)。
步驟3
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之150 ml圓底燒瓶中加入存於13 ml THF中之1 g 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉且隨後添加7 ml水、13 ml第三丁醇、0.79 ml存於2-甲基-2-丙醇中之2.5%四氧化鋨溶液及1.7 g高碘酸鈉。在RT下將混合物攪拌3 h並隨後倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到1.047 g粗製產物，將其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(95/5，以體積計)之混合物洗脫來純化，得到686 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=388(M+);1
H NMR: 7.41(d，J=7.9 Hz，2H);7.77(m，1H);8.34(寬s，1H);8.47(dd，J=8.5，1.2 Hz，1H);8.69(d，J=8.5 Hz，1H);10.15(s，1H);14.89(寬m，1H)。
步 驟4
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之150 ml圓底燒瓶中加入存於20 ml DMF中之780 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛、2.5 ml二異丙基乙基胺及0.75 ml 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下將混合物攪拌24 h並隨後倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到1.18 g粗製產物，其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(99.5/0.5，以體積計)之混合物洗脫來純化，一方面得到545 mg呈奶油色固體形式的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛：MS(E/I): m/z=388(M+);1
H NMR: -0.13(s,9H);0.86(t,J=7.8 Hz,2H);3.66(t,J=7.8 Hz,2H);6.18(s,2H);7.43(t,J=7.9 Hz,2H);7.79(m,1H);8.39(寬s,1H)8.48(dd,J=8.3,1.5 Hz,1H)8.80(d,J=8.3 Hz,1H)10.17(s,1H)，且另一方面得到354 mg 3-溴-5-(2，6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=388(M+);1
H NMR: -0.08(s,9H);0.90(t,J=8.0 Hz,2H);3.73(t,J=8.0 Hz,2H);5.91(s,2H);7.41(t,J=7.8 Hz,2H);7.77(m,1H);8.22(寬s,1H) 8.42(dd,J=8.3,1.5 Hz,1H) 8.72(d,J=8.3 Hz,1H) 10.13(s,1H)。
步驟5
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於12.5 ml 1,4-二噁烷中之348.4 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。在使氬鼓泡通過達10 min後，將初始裝料與320 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、1.1 g碳酸銫、62 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及20 mg乙酸鈀(II)混合。在回流下將該混合物加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(85/15，以體積計)洗脫來純化，得到217 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛(黃色固體)。MS(E/I): m/z=615(M+);1
H NMR: 0.05(s,9H);0.89(t,J=8.1 Hz,2H);1.62(m,2H);2.12(m,2H);2.75(m,2H);2.85(s,3H);3.59(m,2H);3.67(t,J=8.1 Hz,2H);4.46(m,1H);5.68(s,2H);6.63(d,J=8.3Hz,1H);7.37(寬t,J=7.8Hz,2H);7.68(m,1H);8.06(寬s,1H);8.25(dd,J=8.4,1.7Hz,1H);8.52(d,J=8.4Hz,1H);10.08(s,1H)。
步驟6：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之100 ml圓底燒瓶中加入存於8.5 ml吡啶中之211 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛，添加36 mg鹽酸羥胺，且在RT下將混合物攪拌64 h。將其在RP下濃縮並將所得固體吸收於AcOEt中，用1M磷酸鉀水溶液洗滌且隨後用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(20 μm-45 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(75/25，以體積計)洗脫來實施純化，得到184 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟(黃色固體)。MS(E/I): m/z=630(M+);1
H NMR: 0.04(s,9H);0.89(m,2H);1.61(m,2H);2.11(m,2H);2.74(m,2H);2.85(s,3H);3.58(m,2H);3.67(m,2H);4.46(m,1H);5.65(s,2H);6.50(d,J=8.3Hz,1H);7.33(寬t,J=8.1Hz,2H);7.65(m,1H);7.72(寬s,1H);8.01(dd,J=8.4,1.7Hz,1H);8.27(s,1H);8.35(d,J=8.4 Hz,1H);11.39(s,1H)。
步驟7
：向裝配有具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於15 ml DCM中之180 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1.8 ml TFA並在RT下將混合物攪拌6 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於50 ml水及2 ml 0.75 M氨水溶液中。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(92.5/7.5，以體積計)之混合物洗脫，得到63 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟(檸檬黃色固體)。MS(E/I): m/z=500(M+);1
H NMR: 1.67(m，2H);2.11(m,2H);2.87(s,3H);2.89(m,2H);3.56(m,2H);3.79(m,1H);6.06(d,J=7.8 Hz,1H);7.32(寬t,J=7.6 Hz,2H);7.67(m,1H);7.84(寬s,1H);8.14(寬d,J=8.5 Hz,1H);8.30(s,1H);8.41(d,J=8.5 Hz,1H);11.43(s,1H);12.81(s,1H)。
步驟1：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於1.5 ml THF及1.5 ml甲醇中的45 mg在實例2之步驟5中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加5.5 mg NaBH4
並將混合物攪拌30 min。隨後添加1.5 ml丙酮並將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到46 mg[5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇,其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I):m/z=617(M+)。
步驟2：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於4 ml DCM中之46 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.45 ml TFA並在RT下將混合物攪拌2 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於25 ml水及0.75 ml 0.75 M氨水溶液中。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(92.5/7.5，以體積計)之混合物洗脫，得到13 mg[5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇(黃色固體)。MS(E/I): m/z=487(M+);1
H NMR: 1.67(m,2H);2.11(m,2H);2.87(s,3H);2.90(m,2H);3.56(m,2H);3.79(m,1H);4.63(d,J=5.7Hz,2H);5.34(t,J=5.7Hz,1H);5.98(d,J=7.8Hz,1H);7.31(m,2H);7.59(寬s,1H);7.66(m,1H);7.83(寬d,J=8.3 Hz,1H);8.35(d,J=8.3,1H);12.68(s,1H)。
步驟1
：該程序與實例1中之步驟12相似。向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於4 ml 1,4-二噁烷中之200 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過達10 min後，添加269 mg 1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺三氟乙酸鹽、543 mg碳酸銫、22 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及8.7 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱2 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將其藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用AcOEt與庚烷之混合物(40/60，以體積計)洗脫來純化，得到272 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(淡黃色固體)。MS(E/I): m/z=666(M+)。
在氬下向裝配有磁力攪拌器之150 ml圓底燒瓶中加入存於35 ml DCM中之2 g 4-N-boc-胺基六氫吡啶、82 mg4-二甲基胺基吡啶(DMAP)及1.86 ml三乙胺。在使用冰浴冷卻至0℃後，逐滴添加1.6 ml三氟甲烷磺醯基氯。在0℃下將混合物攪拌30 min且隨後在RT下攪拌1h。將其倒入100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮至乾燥。在矽膠(15 μm至40 μm)上進行層析，用DCM與甲醇(98/02，以體積計)之混合物洗脫，得到1.5 g(1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=232(M+)。
向150 ml圓底燒瓶中加入存於30 ml DCM中之1.37 g(1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯。添加3 ml TFA並在RT下將混合物攪拌1h。在RP下對其進行濃縮並將所得固體吸收於30 ml水及2 ml 0.75 M氨水溶液中。將產物用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到1.2 g 1-三氟甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺三氟乙酸鹽(灰白色固體)。MS(E/I): m/z=346(M+)。
步驟2：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入272 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、10 ml乙醇、5 ml THF及0.611 ml 9.3 N NaOH。在回流2 h後，使混合物冷卻，並倒入50 ml 1 M磷酸二氫鉀水溶液。將產物用AcOEt萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP濃縮至乾燥。將所得粗製固體溶解於4 ml DMF中，並隨後添加275 mg苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)六氟化鏻(BOP)、84 mg 1-羥基苯并三唑(HOBT)、44 mg氯化銨及2 ml N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。在RT下3 h後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，並用飽和NaCl水溶液洗滌。經MgSO4
乾燥、過濾並在RP下濃縮後，得到300 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺。MS(E/I): m/z=684(M+)。
步驟3：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於8 ml DCM中之300 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺。添加3 ml TFA並在RT下將混合物攪拌2 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於30 ml水及2 ml0.75 M氨水溶液中。將產物用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。在矽膠(15 μm至40 μm)上進行層析，用AcOEt洗脫，得到30 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺(淡黃色固體)。MS(E/I): m/z=554(M+);1
H NMR: 1.69(m,2H);2.17(m,2H);3.38(m,2H);3.83(m,2H);3.93(m,1H);6.24(m,1H);7.33(t,J=8.0 Hz,2H);7.58(寬s,1H);7.69(m,1H);8.17(寬s,1H);8.23(寬s,1H);8.36(寬d,J=8.5 Hz,1H);8.44(d,J=8.5 Hz,1H);12.9(寬s,1H)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於10 ml DMF中的380 mg在實例2之步驟2中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、1.2 ml二異丙基乙基胺及0.37 ml 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下將混合物攪拌24 h並隨後倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到548 mg粗製產物，將其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇之混合物(99.5/0.5，以體積計)洗脫來純化，一方面得到198 mg呈奶油色固體形式之3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉，且另一方面得到194 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-乙烯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=516(M+);1
H NMR: 0.05(s,9H);0.92(t,J=7.8 Hz,2H);3.73(t,J=7.8 Hz,2H);5.39(d,J=11.1 Hz,1H);5.87(s,2H);5.94(d,J
=17.7 Hz,1 H) 6.90(dd,J
=17.7,11.1 Hz,1 H) 7.39(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.57(寬s,1 H) 7.73(m,1 H) 8.21(dd,J
=8.5,1.5 Hz,1 H)8.51(d,J
=8.5 Hz,1 H)。
步驟2：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml 1,4-二噁烷中之189 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-乙烯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使氬鼓泡通過達10 min後，添加130 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、453 mg碳酸銫、25 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及8 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將其藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(85/15，以體積計)洗脫來純化，得到96 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-乙烯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。MS(E/I): m/z=613(M+);1
H NMR: 0.04(s,9 H) 0.89(t,J
=8.3 Hz,2 H) 1.60(m,2 H) 2.10(m,2H) 2.74(m,2 H) 2.84(s,3 H) 3.58(m,2 H) 3.66(t,J
=8.3 Hz,2 H) 4.44(m,1 H) 5.33(d,J
=11.0 Hz,1H) 5.64(s,2 H)5.87(d,J
=17.7 Hz,1 H) 6.47(d,J
=7.8 Hz,1 H) 6.83(dd,J
=17.7,11.0 Hz,1 H) 7.33(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.42(寬s,1 H) 7.64(m,1 H) 8.02(dd,J
=8.3,1.5 Hz,1 H) 8.31(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟3：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於8 ml DCM中之92 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-乙烯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.9 ml TFA並在RT下將混合物攪拌2 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於30 ml水及1.5 ml 0.75 M氨水溶液中。將產物用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將其藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/05，以體積計)洗脫來純化。由此得到14 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-7-乙烯基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。MS(E/I): m/z=483(M+);1
H NMR: 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.79(m,1 H) 5.37(d,J
=11.2 Hz,1 H) 5.94(d,J
=17.6 Hz,1 H) 6.01(寬d,J
=8.3 Hz,1 H) 6.87(dd,J
=17.6,11.2 Hz,1 H) 7.32(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.53(寬s,1 H) 7.67(m,1 H) 8.17(寬d,J
=8.8 Hz,1 H) 8.39(d,J
=8.8 Hz,1 H) 12.73(s,1 H)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於10 ml DMF中之4.2 g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮及3.6 g鄰苯二甲醯亞胺鉀。在RT下將混合物攪拌4 h並在玻璃料上過濾出所形成沉澱物並且用50 ml異丙基醚將其洗滌3次。在RP下實施乾燥後，得到5 g 2-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]異吲哚-1,3-二酮(白色固體)，其按原樣用於下一步驟中。熔點(科夫納法)：140℃；MS(E/I): m/z=283(M+);1
H NMR: 5.25(s,2H) 7.44(t,J
=9.0 Hz,2H) 7.85-8.00(m,4H) 8.19(dd,J
=9.8,5.4 Hz,2H)。
步驟2
：向裝配有具有頂置式氬進氣口之隔片及磁力攪拌器之100 ml圓底燒瓶中加入存於25 ml N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛中之5 g 2-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]異吲哚-1,3-二酮。在回流下將反應混合物加熱15 h並隨後使用冰浴冷卻至0℃。在玻璃料上抽吸過濾出所形成沉澱物，用50 ml異丙基醚洗滌2次，且隨後用50 ml異丙基醚實施2次淨化洗滌(洗滌濾餅而不進行攪拌)。在RP下乾燥得到2-[2-二甲基胺基-1-(4-氟苯甲醯基)-乙烯基]異吲哚-1,3-二酮之E及Z異構體之4.5 g混合物(橙黃色固體)。熔點(科夫納法)：228℃;MS(E/I): m/z=338(M+);1
H NMR: 2.94(寬m，6H) 7.25(t,J
=9.0 Hz,2H) 7.46-7.57(m,3H) 7.86-8.00(m,4H)。
步驟3
：在RT下向具有頂置式氬進氣口的裝配有有效磁力攪拌器及冷凝器之1升圓底燒瓶中加入存於30 ml乙醇中之4.5g2-[2-二甲基胺基-1-(4-氟苯甲醯基)乙烯基]異吲哚-1,3-二酮。由此得到褐色懸浮液，將其與存於20 ml乙醇中之1.62 ml水合肼混合。將該懸浮液加熱至回流。在加熱30 min後，可觀察到混合物變稠並呈檸檬黃色。在回流下將該懸浮液攪拌3 h且隨後使混合物達到RT。在玻璃料上過濾出不溶物並用2×20 ml異丙基醚洗滌。將濾液濃縮至乾燥，得到6 g米色固體。將粗製混合物與50 ml水及20 ml 2 M鹽酸混合。添加50 ml AcOEt並過濾出不溶物。分離出水相並將其吸收於3×15 ml AcOEt中。藉由添加2 M氫氧化鈉使水相鹼化至pH為11並隨後用3×20 ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相直至獲得中性pH。將其用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並濃縮至乾燥。由此得到1.93 g 3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基胺(淡紫色油狀物)MS(E/I):m/z=177(M+)；1
H NMR：對於該批料而言，觀察到互變異構體混合物，且所有吸收皆為寬峰，其具有：3.69-4.15(m,2 H)7.09-7.34(m,3 H) 7.51-8.08(m,2 H) 12.10-12.50(m,1 H)。
步驟4：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之圓底燒瓶中加入存於20 ml DCM及15 ml 吡啶中之1.93 g 3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基胺。使用冰浴將混合物冷卻至0℃，並添加1.7 ml 2,6-二氟苯甲醯氯。經3 h使溫度逐漸升至RT。在RP下蒸發溶劑後，向粗製反應混合物中添加水，並隨後用AcOEt萃取水相。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥。然後在真空下蒸發AcOEt，得到3 g呈米色固體形式的2,6-二氟-N-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟苯甲醯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二氟苯甲醯胺之混合物，將其按原樣使用。對粗製反應產物實施處理，僅得到預期產物：在RT下及在氬下將6-二氟-N-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟苯甲醯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二氟苯甲醯胺之3 g混合物溶解於存於圓底燒瓶中之20 ml甲醇及12 ml四氫呋喃中，且隨後添加6 ml 5 N氫氧化鈉水溶液。在RT下1 h後，將混合物倒入6 ml 5 N鹽酸中。將其用AcOEt萃取且將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並且隨後在RP下濃縮。由此得到2.6 g 2,6-二氟-N-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=317(M+);1
H NMR: 7.21(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.26(寬m,2 H) 7.56(m,1 H) 7.73(寬m,2 H)8.02(寬m,1 H)10.21(s,1 H) 12.95-13.29(寬m,1 H)；熔點=112℃。
步驟5
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入2.6 g 2,6-二氟-N-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺、60 ml二氯苯基膦及17.5 g五氧化二磷。在165℃下加熱23 h後，將混合物冷卻至RT並隨後倒入260 ml水與400 g冰之混合物中。使溫度升至40℃。藉由緩慢添加120 ml 28%氨水來中和混合物。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，並經MgSO4
乾燥，然後在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與甲醇之混合物(99/1，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到680 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=299(M+)；1
H NMR: 7.34(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.38(寬m,1 H) 7.70(m,1 H) 7.96(寬t,J
=9.1 Hz,1 H) 8.48(寬s,1 H) 8.63(dd,J
=9.1,5.6 Hz,1 H) 14.29(寬s,1 H)。
步驟6
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於10 ml DMF中之680 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、0.21 ml溴及344 mg KOH。在RT下5 h後，將混合物倒入冰水中。用150 ml AcOEt將水相萃取3次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，並在RP下蒸發。由此得到770 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I): m/z=378(M+);1
H NMR: 7.38(t,J
=8.1 Hz,2 H) 7.45(寬d,J
=9.2 Hz,1 H) 7.74(m,1 H) 8.03(寬td,J
=9.2,2.9 Hz,1 H) 8.63(dd,J
=9.2,5.4 Hz,1 H) 14.69(寬m,1 H)。
步驟7
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於15 ml DMF中之770 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、2.5 ml N,N-二異丙基乙基胺及0.76 ml 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下5 h後，將混合物倒入8體積冰水中。用200 ml AcOEt將水相萃取3次，並將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮。由此得到520 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(橙色固體)。MS(E/I): m/z=508(M+);1
H NMR: 0.12(s,9 H) 0.85(t,J
=7.9 Hz,2 H) 3.64(t,J=7.9 Hz,2 H) 6.13(s,2 H) 7.39(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.51(dd,J=9.2,2.7 Hz,1 H) 7.75(m,1H) 8.06(td,J=9.2;2.7 Hz,1H) 8.71(dd,J=9.2.5.4 Hz,1H)。
步驟8：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於14 ml 1,4-二噁烷中之520 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使氬鼓泡通過達10 min後，添加225 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、780 mg碳酸銫、92 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及40 mg乙酸鈀(11)。在回流下將該混合物加熱5 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到94 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。MS(E/I): m/z=605(M+);1
H NMR: -0.13(s,9 H) 0.84(m,2 H) 1.69(m,2 H)2.10(m,2 H) 2.88(s,3 H) 2.90(部分遮蔽的m,2 H) 3.57(m,2H) 3.62(m,2H) 3.77(m,1H) 5.89(s,2H) 6.28(d,J=8.3 Hz,1H) 7.28-7.40(m,3H) 7.69(m,1H) 7.91(td,J=9.0,2.9 Hz,1H) 8.60(dd,J=9.0,5.4 Hz,1H)。
步驟9：
向裝配有具有頂置式氬進氣口的隔片之圓底燒瓶中加入存於10 ml DCM中之95 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。
在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.173 ml TFA並在RT下將混合物攪拌20 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於30 ml水及2 ml 0.75 M氨水溶液中。將產物用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將其藉由在矽膠(15μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與甲醇之混合物(95/05，以體積計)洗脫來純化，得到6 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-3-{[l-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。MS(E/I):m/z=475(M+);l
H NMR:1.67(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.79(m,1 H) 6.08(d,J
=8.3 Hz,1 H) 7.29(m,1 H) 7.33(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.68(m,1 H) 7.88(寬t,J
=9.3 Hz,1 H) 8.50(dd,J
=9.3,5.4 Hz,1 H) 12.80(s,1 H)*。
步驟l：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之150 ml圓底燒瓶中加入存於24 ml DMF中的1.2 g在實例6之步驟1中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、3 ml二異丙基乙基胺及0.92 ml 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下將混合物攪拌24 h並隨後倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。由此得到1.52 g粗製產物，將其藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM/甲醇混合物(99.5/0.5，以體積計)洗脫來純化，一方面得到832 mg呈白色固體形式的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。MS(E/I): m/z=616(M+)，且另一方面得到526 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-7-碘-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(赭色油狀物)，其按原樣用於下一步驟中。MS(E/I): m/z=616(M+)。
步驟2：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之10 ml圓底燒瓶中加入存於1.5 ml DMF中之263 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-碘-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉並隨後加入1.5 ml三乙胺。在使泡通過該混合物達10 min後，添加30 mg雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、8.7 mg碘化銅(I)及118 μl乙炔基三甲基矽烷。在RT下將混合物攪拌2 h，倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM與甲醇之混合物(99.5/0.5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到140 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-三甲基矽烷基乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(奶油色固體)。MS(E/I): m/z=586(M+) 1H NMR: -0.05(s,9 H) 0.23(s,9 H) 0.89(m,2 H) 3.72(m,2 H) 5.88(s,2 H) 7.4(t,J=8.1 Hz,2 H) 7.6(寬s,1H) 7.75(m,1H) 8.01(dd,J=8.3,1.5Hz,1H) 8.52(d,J=8.3 Hz,1H)。
步驟3
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml 1,4-二噁烷中之79 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-三甲基矽烷基乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加81 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、282 mg碳酸銫、16 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及5 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱5 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到54 mg黃色固體狀5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-三甲基矽烷基乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。MS(E/I): m/z=683(M+)。
步 驟4
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml THF中之74 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-三甲基矽烷基乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉，添加0.22 cm3
四丁基氟化銨，且在RT下將該混合物攪拌30 min。將其倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(85/15，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到47 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(檸檬黃色固體)。MS(E/I): m/z=611(M+)。
步驟5：
向裝配有具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於4 ml DCM中之47 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.47 ml TFA並在RT下將混合物攪拌3 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於25 ml水及0.75 ml 0.75 M氨水溶液中。將其用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與甲醇之混合物(92.5/7.5，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到6 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-7-乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。MS(E/I): m/z=481(M+);1
H NMR: 1.66(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.91(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.79(m,1 H) 4.37(s,1 H) 6.10(d,J
=8.3 Hz,1 H) 7.34(t,J
=7.9 Hz,2 H) 7.65(寬s,1 H) 7.69(m,1 H) 7.97(寬d,J=8.3 Hz,1H) 8.42(d,J=8.3 Hz,1 H) 12.88(寬s,1H)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之250 ml三頸燒瓶中加入存於120 ml THF及3 ml DMF中的4 g在實例1之步驟6中製備的5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。使用冰浴將混合物冷卻至0℃並隨後添加952 mg氫化鈉(60%)。在0℃下15 min後，添加1.3 ml二甲基胺磺醯基氯。在RT下16 h後，將混合物倒入300 ml水中並用乙酸乙酯實施萃取。經MgSO4
乾燥有機相，將其過濾並在RP下濃縮。將所得固體在二異丙基醚中研磨。在RP下過濾出不可溶性材料並在真空下乾燥，得到2.94 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺(米色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 515(+)=(M+H)(+)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於90 ml DMF中之2.94 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺。在使氬鼓泡通過達10 min後，添加1.81 g三丁基乙烯基錫烷及331 mg三苯基膦鈀(0)。在回流下將混合物加熱3 h且隨後在冷卻後，將混合物倒入水中用乙酸乙酯萃取。將有機相經MgSO4
乾燥並在RP下蒸發至乾燥。由此得到2.36 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-乙烯基-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺(褐色固體)。按原樣使用該產物。LC-MS-DAD-ELSD: 415(+)=(M+H)(+)。
步驟3
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之250 ml圓底燒瓶中加入存於30 ml THF中之2.36 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-乙烯基-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺並隨後添加23 ml水、30 ml第三丁醇、2.14 ml存於2-甲基-2-丙醇中之2.5%四氧化鋨溶液及5.04 g高碘酸鈉。在RT下將該混合物攪拌4 h並隨後倒入100 ml水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行層析，用DCM洗脫來對該粗製產物實施純化，得到1.92 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺(米色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 417(+)=(M+H)(+)。
步驟4
：向250 ml圓底燒瓶中加入存於124 ml丙酮中之1.41 g 5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-N,N-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-1-磺醯胺。添加1.07 g高錳酸鉀之62 ml水溶液。在RT下1 h後，蒸發丙酮並隨後藉由添加5 N鹽酸將混合物酸化至pH為1。用乙酸乙酯萃取混合物並用飽和NaCl溶液洗滌有機相，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮，得到1.46 g 5-(2,6-二氟苯基)-1-(二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 433(+)=(M+H)(+)。
步驟5
：向250 ml圓底燒瓶中加入存於100 ml DCM中之1.46 g 5-(2,6-二氟苯基)-1-(二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸並隨後添加20 ml TFA。在RT下將混合物攪拌16 h。將其在RP下濃縮並將所得固體吸收於30ml飽和NaHCO3
水溶液中，並且用30 ml AcOEt萃取3次。藉由添加37% HCl將水相酸化至pH為1，並用AcOEt萃取。用飽和NaCl溶液洗滌有機相，經MgSO4
乾燥，過濾，並在RP下濃縮，得到927 mg 5-(2,6-二氟苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸(米色固體)。LC-MS-DAD-ELSD:326(+)=(M+H)(+)。
步 驟6：
向100 ml圓底燒瓶中加入存於20 ml DMF中之605 mg 5-(2,6-二氟苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸。添加334 mg氫氧化鉀且隨後添加595 mg溴並且在RT下將該混合物攪拌1 h。將其倒入100 ml水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮，得到1.2 g橙色油狀物，其在矽膠(15 μm至40 μm)上急驟層析,用DCM/甲醇之混合物(80/20，以體積計)洗脫來純化，得到562 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸(白色固體)。LC-MS-DAD-ELSD:406(+)=(M+H)(+)。
步驟7：
向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於11 ml DMF中之562 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸、1.38 ml二異丙基乙基胺及740 μl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下2 h後，將反應混合物倒入100 ml水中。用100 ml AcOEt將水相萃取3次，並將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷/DCM混合物(50/50，以體積計)且隨後用DCM洗脫，純化粗製產物，得到3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸與3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸之502 mg混合物(淡黃色油狀物)。LC-MS-DAD-ELSD: 665(+)=(M+H)(+)。
步驟8：
向裝配有磁力攪拌器之25 ml圓底燒瓶中加入存於10 ml甲醇及1 ml 2 N氫氧化鈉溶液中的在步驟7中獲得的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸與3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸之500 mg混合物。在RT下5 min後，將混合物倒入10 ml AcOEt及5 ml水中。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮，得到3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯與3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯之336 mg混合物(米色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 549(+)=(M+H)(+)。
步驟9：
向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於3 ml 1,4-二噁烷中的在步驟8中獲得的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯與3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯之113 mg混合物。在使氬鼓泡通過混合物達10 min後，添加37 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、255 mg碳酸銫、18 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及5 mg乙酸鈀(II)。在110℃下將混合物加熱4 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM且隨後用DCM與AcOEt之混合物(80/20，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯與5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯之46 mg混合物(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 646(+)=(M+H)(+)。
步驟10
：向裝配有磁力攪拌器之25 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml DCM中的在步驟9中獲得的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯與5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯之46 mg混合物。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.5 ml TFA並在RT下將混合物攪拌18 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於20 ml水中並且用20 ml AcOEt萃取3次。經MgSO4
乾燥有機相，將其過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM並隨後用DCM/AcOEt之混合物(50/50，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到12 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c
]異喹啉-7-甲酸甲酯(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.88(s,3 H) 2.92(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.80(m,1 H) 3.87(s,3 H) 6.16(d,J=7.7 Hz,1 H) 7.37(m,2 H) 7.71(m,1 H) 8.23(寬s,1 H) 8.42(寬d,J=8.5 Hz,1 H) 8.54(d,J=8.5 Hz,1 H) 13.01(s,1 H)。LC-MS-DAD-ELSD: 516(+)=(M+H)(+)。
向具有5 ml容量之微波管中加入45 mg在實例12中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈及硫化銨存於2 ml甲醇中之0.2 ml 20%水溶液。在100℃下將混合物微波加熱20 min(功率設定為100瓦)並隨後倒入50 ml水中並且用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。將所得固體在二異丙基醚中研磨。在RP下過濾出不溶物，並在真空下乾燥，得到36 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-硫代甲醯胺(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm: 1.66(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.88(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.79(m,1 H) 6.10(d,J=8.3 Hz,1 H) 7.33(t,J=7.8 Hz,2 H) 7.68(m,1 H) 8.18(寬s,1 H) 8.34(dd,J=8.3,1.5 Hz,1 H) 8.40(d,J=8.3 Hz,1 H) 9.74(寬s,1 H) 10.01(寬s,1 H) 12.87(寬m,1H)LC-MS-DAD-ELSD: 517(+)=(M+H)(+)。
步驟1：
向裝配有磁力攪拌器之250 ml圓底燒瓶中加入存於120 ml DMF中之30 g 2-氯苯乙酮及36.3 g鄰苯二甲醯亞胺鉀。在RT下4 h後，在真空下將混合物濃縮。將所得固體吸收於120 ml DCM及100 ml 1 N氫氧化鈉溶液中。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得固體在二異丙基醚中研磨。過濾出不可溶物並在真空下乾燥，得到42.6 g呈米色固體形式之2-(2-側氧基-2-苯基乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，其按原樣用於下一步驟中。
步驟2：
向裝配有磁力攪拌器之100 ml圓底燒瓶中加入存於105 mlN,N
-二甲基甲醯胺二乙基縮醛之42.4 g 2-(2-側氧基-2-苯基乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮。在回流下將該混合物加熱3 h並隨後在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM且隨後用DCM與甲醇之混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到呈奶油色固體形式的2-[1-(二甲基胺基)-3-側氧基-3-苯基丙-1-烯-2-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮之E及Z異構體之40.69 g混合物。LC-MS-DAD-ELSD: 321(+)=(M+H)(+)。
步驟3
：在RT下向250 ml圓底燒瓶中加入2-[1-(二甲基胺基)-3-側氧基-3-苯基丙-1-烯-2-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮之E及Z異構體存於75 ml乙醇中之20.5 g混合物。添加7.8 ml水合肼。在RT下將該懸浮液攪拌1小時30分鐘並隨後加熱至回流。在加熱1小時30分鐘後，可觀察到混合物變稠，且其呈黃色。在玻璃料上利用抽吸熱過濾懸浮液並用乙醇洗滌沉澱物。在RP下濃縮濾液。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析用DCM且隨後用DCM/甲醇混合物(95/5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到9.45 g 5-苯基-1H-吡唑-4-胺(褐色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 163(+)=(M+H)(+)。
步驟4
：向裝配有磁力攪拌器之250 ml圓底燒瓶中加入存於45 ml DCM及45 ml 吡啶中之10 g 5-苯基-1H-吡唑-4-基胺。使用冰浴將反應混合物冷卻至0℃，並添加17.4 ml 2,6-二氟苯甲醯氯。在RT下將混合物攪拌3 h。在RP下蒸發溶劑後，向粗製反應產物中添加50 ml水，且隨後用50 ml AcOEt將水相萃取2次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥。然後在真空下蒸發AcOEt，得到褐色油狀物形式的2,6-二氟-N-[5-苯基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟苯甲醯基)-5-苯基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二氟苯甲醯胺之混合物。對粗製反應產物實施處理，僅得到預期產物：在RT下及在氬下將2,6-二氟-N-[5-苯基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺與N-[1-(2,6-二氟苯甲醯基)-5-苯基-1H-吡唑-4-基]-2，6-二氟苯甲醯胺之混合物溶解於250 ml圓底燒瓶中之20 ml甲醇及20 ml 5 N氫氧化鈉水溶液中。在RT下30 min後，將混合物倒入50 ml水中並用AcOEt萃取並且將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥且隨後在RP下濃縮。由此得到粗製產物，將其懸浮於DCM中並在DCM回流下攪拌15 min。在使用冰浴冷卻後，在玻璃粒上抽吸過濾出沉澱物並用冰冷DCM洗滌2次。由此得到7.7 g 2,6-二氟-N-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(赭色固體)。LC-MS-DAD-ELSD:300(+)=(M+H)(+)。
步驟5：
向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之500 ml三頸燒瓶中加入12.5 g 2,6-二氟-N-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺、218 ml磷醯氯及68.2 g P2
O5
。在回流下30 min後，混合物凝固。添加20 ml磷醯氯。在回流5 h後，將反應混合物冷卻至RT且隨後緩慢倒入2升冰水中，並使溫度維持在40℃以下。藉由緩慢添加碳酸鉀實施中和，並用500 ml AcOEt實施3次萃取。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥，並且隨後在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM且用DCM/AcOEt混合物(80/20，以體積計)洗脫來對所得固體實施純化。由此得到6.4 g 5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色發泡體)。LC-MS-DAD-ELSD:282(+)=(M+H)(+)。
步驟6：
向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於25 ml DMF中之700 mg 5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。添加447 mgKOH且隨後添加0.26 ml溴。在RT下1 h後，將混合物倒入100 ml冰水中。用100 ml AcOEt將水相萃取3次。將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4
乾燥，並且在RP下蒸發。由此得到950 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(橙色固體)。將產物按原樣用於下一步驟中。LC-MS-DAD-ELSD: 362(+)=(M+H)(+)。
步驟7
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之50 ml圓底燒瓶中加入存於20 ml DMF中之890 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉、2.46 ml N,N-二異丙基乙基胺及658 μl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯。在RT下16 h後，將混合物倒入50 ml冰水中。用50 ml AcOEt將水相萃取3次，並將有機萃取物合併，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷與DCM之混合物((80/20，以體積計)，隨後(50/50，以體積計))洗脫來對產物實施純化，一方面得到498 mg呈白色膠狀物形式之3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉，LC-MS-DAD-ELSD: 492(+)=(M+H)(+)，且另一方面得到200 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(白色膠狀物)，LC-MS-DAD-ELSD：492(+)=(M+H)(+)。
步驟8
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於6 ml 1,4-二噁烷中之200 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加73 mg 1-甲基磺醯基六氫吡啶-4-基胺、505 mg碳酸銫、36 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及10 mg乙酸鈀(II)。在120℃下將混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷與AcOEt之混合物(50/50，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到71 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 588(+)=(M+H)(+)。
步驟9：
向10 ml圓底燒瓶中加入存於3 ml DCM中之71 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.3 ml TFA並在RT下將反應混合物攪拌16 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於20 ml水中並且用20 ml AcOEt萃取3次。經MgSO4
乾燥有機相，將其過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM並隨後用DCM與甲醇之混合物(95/5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到9 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c
]異喹啉(米色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(m,2 H)2.11(m,2 H)2.88(s,3 H)2.90(m,2 H)3.56(m,2 H)3.79(寬s,1 H)6.04(寬m,1 H) 7.32(m,2 H) 7.52-7.74(m,3 H) 7.92(m,1 H) 8.40(d,1H) 12.76(寬s,1 H);LC-MS-DAD-ELSD: 458(+)=(M+H)(+)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於4 ml 1,4-二噁烷中的150 mg在實例1之步驟11中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過混合物達10 min後，添加60 mg 1-環丙基磺醯基六氫吡啶-4-基胺、361 mg碳酸銫、25 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及7 mg乙酸鈀(II)。在120℃下將混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷與AcOEt之混合物(50/50，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到57 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 639(+)=(M+H)(+)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器之10 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml DCM中之57 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.3 ml TFA並在RT下將混合物攪拌3 h。在RP下對其進行濃縮並將所得固體吸收於20 ml水中，並且用20 ml AcOEt萃取3次，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷與AcOEt之混合物(80/20，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到16 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d
6)δppm 0.89-1.04(m,4 H) 1.67(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.58(m,1 H) 3.00(m,2 H) 3.62(m,2 H) 3.82(m,1 H) 6.21(d,J
=7.8 Hz,1 H) 7.34(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.70(m,1 H),8.19(寬s,1 H) 8.27(dd,J
=8.5,1.5 Hz,1 H) 8.56(d,J
=8.5 Hz,1 H) 13.07(s,1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 509(+)=(M+H)(+)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於12 ml 1,4-二噁烷中的525 mg在實例1之步驟11中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加294 mg 1-甲基磺醯基六氫吡啶-4-基胺、1.26 g碳酸銫、89 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及23 mg乙酸鈀(II)。在120℃下將反應混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷/AcOEt混合物((80/20，以體積計)隨後(50/50，以體積計))洗脫來對產物實施純化，得到470 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 613(+)=(M+H)(+)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器的最大容量為20 ml之微波管中加入存於12 ml 5 N鹽酸中之300 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑啶[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在100℃下將反應混合物微波加熱5 min並隨後倒入20 ml水中，藉由添加9.3 N氫氧化鈉溶液使其pH達到7，並且用20 ml AcOEt萃取3次。經MgSO4
乾燥合併的有機相，將其過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(50/50，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到180 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.80(m,1 H) 6.20(寬d,J=7.7 Hz,1 H) 7.34(m,2 H) 7.70(m,1 H) 8.18(寬s,1 H) 8.28(寬d,J=8.6 Hz,1 H) 8.56(d,J=8.6 Hz,1 H) 13.07(s,1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 483(+)=(M+H)(+)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之25 ml三頸燒瓶中加入存於4 ml 1,4-二噁烷中的150 mg在實例1之步驟11中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加56 mg 1-乙基磺醯基六氫吡啶-4-基胺、361 mg碳酸銫、25 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及7 mg乙酸鈀(II)。在120℃下將混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷/AcOEt混合物((80/20，以體積計)隨後(50/50，以體積計))洗脫來對產物實施純化，得到60 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 627(+)=(M+H)(+)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器之10 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml DCM中之50 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.1 ml TFA並在RT下將混合物攪拌3 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於20 ml水中並且用20 ml AcOEt萃取3次。經MgSO4
乾燥合併的有機相，將其過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM並隨後用DCM與甲醇之混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到27 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c
]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.23(t,J=7.3 Hz,3 H) 1.63(m,2 H) 2.09(m,2 H) 2.97(m,2 H) 3.05(q,J=7.3 Hz,2 H) 3.61(m,2 H) 3.81(m,1 H) 6.23(寬m,1 H) 7.34(t,J=7.8 Hz,2 H) 7.70(m,1H) 8.18(寬s,1H) 8.27(寬d,J=8.5 Hz,1 H) 8.56(d,J=8.5 Hz,1 H) 13.07(寬s,1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 497(+)=(M+H)(+)。
向10 ml圓底燒瓶中加入29.7 mg在實例11中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、1.3 ml乙醇及125 μL 9.3 N氫氧化鈉。在回流下30 min後，在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於10 ml水中並且用10 ml AcOEt萃取3次。經MgSO4
乾燥合併的有機相，將其過濾並在RP下濃縮，得到17 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-1.02(m,4 H) 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.58(m,1 H) 3.00(m,2 H) 3.63(m,2 H) 3.80(m,1 H) 6.09(d,J=7.3 Hz,1 H) 7.35(d,J=7.8 Hz,2 H) 7.56(寬s,1H) 7.68(m,1 H) 8.17(寬s,1 H) 8.23(寬s,1 H) 8.35(寬d,J=8.5 Hz,1 H) 8.45(d,J=8.5 Hz,1H) 12.87(s,1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 527(+)=(M+H)(+)。
向10 ml圓底燒瓶中加入存於5 ml DCM中的54 mg在實例2之步驟5中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.3 ml TFA並在RT下將混合物攪拌16 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於5 ml飽和NaHCO3
水溶液中。將其用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/AcOEt之混合物(50/50，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到9 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛(黃色固體)。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.68(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.88(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.57(m,2 H) 3.81(m,1 H) 6.16(寬m,1 H) 7.36(t,J=7.8 Hz,2 H) 7.71(m,1 H) 8.23(寬s,1 H) 8.34(寬d,J=8.5 Hz,1 H) 8.57(d,J=8.2 Hz,1 H) 10.10(s,1 H) 13.02(寬s,1 H)。LC-MS-DAD-ELSD: 486(+)=(M+H)(+)。
向10 ml圓底燒瓶中加入30 mg在實例12製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、1.3 ml甲醇、0.8 ml THF及62 mg三乙胺。添加44 mg呈鹽酸鹽形式之羥胺。在65℃下將該混合物加熱3 h並隨後在RP下蒸發。將所得固體吸收於10 ml水中並用AcOEt萃取。經MgSO4
乾燥有機相，將其過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM且隨後用DCM/甲醇混合物(80/20，以體積計)洗脫來對其實施純化，得到9.7 mg呈黃色固體形式之5-(2,6-二氟苯基)-N-羥基-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲脒。1
H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.91(m,2 H) 2.87(s,3 H) 3.56(m,2 H) 3.79(m,1 H) 5.95(寬s,2 H) 6.03(d,J=7.9 Hz,1 H) 7.31(m,2 H) 7.66(m,1 H) 7.95(寬s,1H) 8.18(dd,J=8.5,1.6 Hz,1 H) 8.39(d,J=8.5 Hz,1 H) 9.82(s,1 H) 12.76(s,1 H)。LC-MS-DAD-ELSD: 516(+)=(M+H)(+)。
步驟1
：自377 mg在實例3之步驟1中製備的[5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇及7 ml DCM開始。使用乾燥冰浴將該混合物冷卻至-70℃並與88 μL二乙基胺基三氟化硫(DAST)混合。在30 min後，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/AcOEt混合物(85/15，以體積計)洗脫對產物實施純化，得到90 mg[5-(2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色固體)。MS(E/I): m/z=619(M+);1
H NMR:-0.05(s,9 H) 0.88(m,2 H) 1.60(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.74(m,2 H) 2.84(s,3 H) 3.58(m,2H) 3.66(m,2H) 4.44(寬m,1H) 5.58(d,J=47.4 Hz,2H) 5.65(s,2H) 6.48(d,J=7.6 Hz,1H) 7.33(t,J=7.5 Hz,2H) 7.52(寬s,1H) 7.64(m,1H) 7.82(寬d,J=8.1 Hz,1H) 8.38(d,J=8.1 Hz,1H)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之30 ml圓底燒瓶中加入存於7 ml DCM中之87 mg[5-(2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.85 ml TFA並在RT下將混合物攪拌3 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於24 ml水及1.1 ml 0.75 M氨水溶液中。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/MeOH混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到27 mg[5-(2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.90(m,2 H) 3.56(m,2 H) 3.80(寬m,1 H) 5.58(d,J
=47.2 Hz,2 H) 6.05(寬d,J=8.0 Hz,1H) 7.33(t,J
=7.7 Hz,2 H) 7.57-7.73(m,2 H) 7.95(寬d,J
=8.3 Hz,1 H) 8.45(d,J
=8.3 Hz,1H) 12.81(s,1H)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之100 ml圓底燒瓶中加入存於15 ml 1,4-二噁烷中之600 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使氬鼓泡通過反應混合物達10 min後，添加448 mg 1-乙烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、1.4 g碳酸銫、80 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及26 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM與AcOEt之混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到436 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色固體)。MS(E/I): m/z=626(M+);1
H NMR: -0.06(s,9H);0.88(m,2H);1.18(t,J=7.3 Hz,3H);1.58(m,2H);2.07(m,2H);2.82(m,2H);3.03(q,J=7.3 Hz,2H);3.56-3.70(m,4H);4.47(m,1H);5.67(s,2H);6.69(d,J=8.1 Hz,1H);7.33(t,J=7.8 Hz,2H);7.66(m,1H);7.96(d,J=1.7 Hz,1H);8.13(dd,J=8.3及1.7 Hz,1H);8.47(d,J=8.3 Hz,1H)。
步驟2
：向裝配有磁力攪拌器及具有頂置式氬進氣口的隔片之100 ml圓底燒瓶中加入存於4 ml甲苯中之396 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.64 ml 95%硫酸並在RT下將混合物攪拌15 h。將其冷卻至0℃並用9 ml 7.5 M NH3
水溶液實施中和。將產物用AcOEt萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與MeOH之混合物(95/05，以體積計)洗脫來對其實施純化。由此得到174 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺(黃色固體)。MS(E/I): m/z=514(M+);1
H NMR: 1.23(t,J=7.4 Hz,3H);1.65(m,2H);2.09(m,2H);2.98(m,2H);3.05(q,J=7.4 Hz,2H);3.62(m,2H);3.81(m,1H);6.09(d,J=8.3 Hz,1H);7.33(m,2H);7.55(寬s,1H);7.68(m,1H);8.17(寬s,1H);8.23(寬s,1H);8.35(寬d,J=8.8 Hz,1H);8.45(d,J=8.8 Hz,1H);12.85(s,1H)。
步驟1
：向裝配有磁力攪拌器及氬進氣口之50 ml三頸燒瓶中加入存於7.8 ml 1,4-二噁烷中的350 mg在實例2之步驟5中製備的3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。添加195 mg 1-乙基磺醯基六氫吡啶-4-基胺、880 mg碳酸銫、59 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及15 mg乙酸鈀(II)。在回流下將混合物加熱2 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用AcOEt萃取。將有機相用飽和Nacl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用環己烷與AcOEt之混合物(75/25，以體積計)洗脫來對其實施純化，得到195 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛(黃色發泡體)。LC-MS-DAD-ELSD 628=(M-H)(+)。
步驟2
：向最大容量為20 ml之微波管中加入195 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛及10 ml 5 N HCl水溶液。在100℃下將該混合物微波加熱20 min並隨後倒入水中並且用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM與MeOH之混合物(95/5，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到90 mg呈黃色發泡體形式之5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。1
H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(t,J=7.4 Hz,3 H) 1.64(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.98(m,2H) 3.05(q,J=7.4 Hz,2 H) 3.62(m,2 H) 3.83(m,1 H) 6.18(d,J=7.7 Hz,1 H) 7.36(t,J=7.8 Hz,2 H) 7.71(m,1 H) 8.24(寬s,1 H) 8.34(寬d,J=8.4 Hz,1 H) 8.57(d,J=8.4 Hz,1 H) 10.11(s,1 H) 13.02(s,1 H)。[M+H]+ m/z=500。
向25 ml圓底燒瓶中加入存於2 ml吡啶中的30 mg在實例19中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。添加7 mg呈鹽酸鹽形式之羥胺。在RT下1 h後，在RP下將混合物蒸發。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到22 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟(黃色固體)。1
H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δppm，具有E或Z異構現象：1.23(t,J=7.4 Hz,3 H) 1.63(m,2 H) 2.09(m,2 H) 2.97(m,2 H) 3.05(q,J=7.4 Hz,2 H) 3.61(m,2 H) 3.80(m,1 H) 6.08(寬m,1 H) 7.33(m,2 H) 7.66(m,1 H) 7.86(寬s,1 H) 8.14(寬d,J=8.3 Hz,1 H) 8.30(s,1 H) 8.41(d,J=8.3 Hz,1 H) 11.45(寬m,1 H) 12.82(寬m,1 H)。[M+H]+ m/z=515。
向25 ml圓底燒瓶中加入存於2 ml甲醇中的30 mg在實例19中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛。將該混合物冷卻至5℃。添加12 mg硼氫化鈉。在5℃下30 min後，在RP下將混合物蒸發。將所得固體吸收於10 ml 0.5 M HCl水溶液。將其用AcOEt實施萃取並經MgSO4
乾燥有機相，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到12 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇(黃色固體)。1
H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(t,J=7.3 Hz,3 H) 1.62(m,2 H) 2.09(m,2 H) 2.97(m,2 H) 3.05(q,J=7.3 Hz,2 H) 3.61(m,2 H) 3.79(m,1 H) 4.63(d,J=5.5 Hz,2 H) 5.36(t,J=5.5 Hz,1 H) 6.01(d,J=7.8 Hz,1 H) 7.32(m,2 H) 7.59(寬s,1 H) 7.66(m,1 H) 7.83(寬d,J=8.3 Hz,1 H) 8.35(d,J=8.3 Hz,1 H) 12.68(s,1 H)。[M+H]+ m/z=502。
步驟1
：將707 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈引入17 ml 1,4-二噁烷中。在使氬鼓泡通過混合物達10 min後，添加846 mg 4-胺基六氫吡啶-1-磺醯胺、2.15 g碳酸銫、95 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及30 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱20 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/EtOH/NH3
(在MeOH中之7 N溶液)混合物(90/10/1，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到407 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-(六氫吡啶-4-基胺基)-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈(黃色油狀物)。1
H NMR: -0.05(寬s,9 H) 0.88(t,J
=7.9 Hz,2 H) 1.39(m,2 H) 1.93(m,2 H) 2.08(寬m,1 H) 2.39(m,2 H) 2.93(m,2 H) 3.71(t,J
=7.9 Hz,2 H) 4.42(m,1 H) 5.66(s,2H) 6.58(d,J
=8.1 Hz,1 H) 7.33(t,J
=7.9 Hz,2 H) 7.66(m,1 H) 7.95(寬s,1 H) 8.12(寬d,J
=8.3 Hz,1 H) 8.46(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟2
：將375 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-(六氫吡啶-4-基胺基)-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈、2 ml DME與84 mg磺醯胺混合並在150℃下微波加熱1 h。在蒸發溶劑後，藉由添加乙醚使過量磺醯胺沉澱，之後在玻璃料上實施抽吸過濾並在RP下濃縮濾液。由此得到439 mg 4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色固體)。1
H NMR: -0.05(m,9 H) 0.88(t,J
=7.9 Hz,2 H) 1.61(m,2 H) 2.09(m,2H) 2.53(部分遮蔽的m,2 H) 3.49(m,2 H) 3.67(t,J
=7.9 Hz,2 H) 4.40(m,1H) 5.67(s,2 H) 6.67(d,J
=8.1 Hz,1 H) 6.73(s,2 H) 7.34(t,J
=7.9 Hz,2 H) 7.68(m,1 H) 7.95(d,J
=1.5 Hz,1 H) 8.13(dd,J
=8.3,1.5 Hz,1 H) 8.47(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟3
：將54 mg 4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入0.5 ml甲苯中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加90 μl 95%硫酸並在RT下將混合物攪拌24 h。將其冷卻至0℃並用9 ml 7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到7 mg 5-(2,6-二氟苯基)-3-[(1-胺磺醯基六氫吡啶-4-基)胺基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.67(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.67(m,2 H) 3.47(m,2 H) 3.71(m,1 H) 6.01(d,J
=8.2 Hz,1 H) 6.70(寬s,2 H) 7.33(t,J
=7.7 Hz,2 H) 7.55(寬s,1 H) 7.68(m,1 H) 8.17(寬s,1 H) 8.22(寬s,1 H) 8.35(寬d,J
=8.5 Hz,1 H) 8.45(d,J
=8.5 Hz,1 H) 12.84(s,1 H)。
步驟1
：自406 mg在實例22之步驟2中製備的4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺及4 ml甲苯開始，添加3 ml DCM並使用冰浴將該混合物冷卻至0℃。逐滴添加970 μl二異丁基氫化鋁並在0℃下將該混合物攪拌2 h。將其倒入0.1 M氫氧化鈉中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到251 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色油狀物)，其按原樣用於下一步驟中。
步驟2
：將250 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入5 ml甲苯中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加206 μl 95%硫酸並在0℃下持續攪拌1 h。用10 ml 7.5 M氨水溶液對該混合物實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/乙醇混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到38 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.62-1.72(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.62-2.71(m,2 H) 3.47(m,2 H) 3.67-3.76(m,1 H) 6.14(寬m,1 H) 6.73(s,2 H) 7.36(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.67-7.75(m,1 H) 8.23(寬s,1 H) 8.34(寬d,J
=8.3 Hz,1 H) 8.57(d,J
=8.3 Hz,1 H) 10.09(s,1 H) 13.04(寬s,1 H)。
步驟3
：將38 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入2 ml吡啶中並隨後添加9 mg鹽酸羥胺並且在RT下將該混合物攪拌48 h。將其在RP下濃縮並將所得固體吸收於AcOEt中，用1 M磷酸鉀水溶液洗滌並且隨後用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行急驟層析，用DCM/EtOH混合物(80/20，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到19 mg 4-({5-(2,6-二氟苯基)-7-[(E/Z)-(羥基亞胺基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基}胺基)六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.60-1.73(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.68(m,2 H) 3.44-3.53(m,2 H) 3.70(m,1 H) 5.97(寬d,J
=6.4 Hz,1 H) 6.70(s,2 H) 7.32(t,J
=7.9 Hz,2 H) 7.68(m,1 H) 7.84(寬s,1 H) 8.14(寬d,J
=8.7 Hz,1 H) 8.29(s,1 H) 8.41(d,J
=8.7 Hz,1 H) 11.42(寬s,1 H) 12.79(寬s,1 H)。
步驟1
：將342 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-7-碘-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉引入13 ml 1,4-二噁烷中。添加74 mg 4-吡唑硼酸、77 mg Pd(PPh3
)4
及165 mg碳酸鈉。在回流下將該混合物加熱4小時30分鐘。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/05，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到136 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(白色發泡體)，其按原樣用於下一步驟中。
步驟2
：將115 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉引入2 ml DMF、0.26 ml二異丙基乙基胺及77 μl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯中。在RT下將反應混合物攪拌18 h並隨後倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(20 μm至45 μm)上進行層析，用DCM與甲醇之混合物(98/02，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到116 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉(黃色粉末)。1
H NMR: -0.01(d,J
=5.9 Hz,4 H) 0.82-1.00(m,1 H) 3.60(t,J
=7.8 Hz,1 H) 3.77(t,1 H) 5.46(s,1 H) 5.92(s,1 H) 7.42(t,1 H) 7.71-7.83(m,1 H) 8.03(s,1 H) 8.28(dd,1 H) 8.43(s,1 H) 8.58(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟3
：將110 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉引入5 ml 1,4-二噁烷中。在使氬鼓泡通過混合物達10 min後，添加57 mg 1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺、199 mg碳酸銫、16 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及5 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱2 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(97.5/2.5，以體積計)洗脫對產物實施純化，得到77 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-(1-{[2-(甲基磺醯基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色發泡體)。1
H NMR: -0.07(s,9 H) -0.02(s,9 H) 0.84(t,J
=8.3 Hz,2H) 0.90(t,J
=8.3 Hz,2 H) 1.56-1.68(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.76(m,2 H) 2.86(s,3 H) 3.56(t,J
=8.3 Hz,2 H) 3.61(m,2H) 3.68(t,J
=8.3 Hz,2 H) 4.47-4.57(m,1 H) 5.42(s,2 H) 5.65(s,2 H) 6.46(d,J
=8.0 Hz,1 H) 7.34(t,J
=7.9 Hz,2 H) 7.59(寬s,1 H) 7.66(m,1 H) 7.92(s,1 H) 8.05(dd,J
=8.3,1.7 Hz,1 H) 8.31(s,1 H) 8.34(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟4
：將73 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺引入5 ml DCM中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加0.58 ml TFA並在RT下將反應混合物攪拌5 h。在RP下將混合物濃縮並將所得固體吸收於23 ml水中，用7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM且隨後用DCM/甲醇混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到5 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.61-1.74(m,2 H) 2.06-2.16(m,2 H) 2.87(s,3 H) 2.89-2.95(m,2 H) 3.52-3.60(m,2 H) 3.75-3.84(m,1 H)5.98(d,J
=8.2 Hz,1 H) 7.31(t,J
=8.0 Hz,2 H) 7.65-7.71(m,2 H) 7.82-7.88(寬m,1 H) 8.15-8.24(寬m,1 H) 8.18(寬d,J
=8.3 Hz,1 H) 8.40(d,J
=8.3 Hz,1 H) 12.66(s,1 H) 13.05(寬s,1 H)。
步驟1
：將239 mg在實例7之步驟4中製備的5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7-乙炔基-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉引入4 ml甲醇及4 ml DMF中，並添加208 μL三甲基矽烷基疊氮化物及15 mg碘化銅(I)。在100℃下加熱2 h後，添加104 μl三甲基矽烷基疊氮化物及7 mg碘化銅(I)並在100℃下持續加熱2 h。在冷卻後，將該混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(40 μm至63 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(95/05，以體積計)洗脫對產物實施純化，得到121 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色發泡體)。1
H NMR: -0.04(s,9 H) 0.90(m,2 H) 1.61(m,2 H) 2.12(m,2 H) 2.75(m,2 H) 2.85(s,3 H) 3.57(m,2 H) 3.68(m,2 H) 4.47(m,1 H) 5.66(s,2 H) 6.49(d,J
=8.4 Hz,1 H) 7.36(t,J
=8.0 Hz,2 H) 7.67(m,1 H) 8.01(寬s,1 H) 8.25(寬d,J
=8.5 Hz,1 H) 8.41(d,J
=8.5 Hz,1 H) 8.43(部分遮蔽的寬m,1 H) 15.28(寬m,1 H)。
步驟2
：將116 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺引入10 ml DCM中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1.1 ml TFA並在RT下將混合物攪拌5 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於60 ml水中，用7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(92.5/7.5，以體積計)洗脫對產物實施純化，得到10 mg 5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色固體)。1
H NMR: 1.62-1.75(m,2 H) 2.10(m,2 H) 2.82-2.97(m,5 H) 3.57(m,2 H) 3.74-3.86(m,1 H) 6.04(d,J
=8.0 Hz,1 H) 7.35(t,J
=8.0 Hz,2 H) 7.63-7.75(m,1 H) 8.13(寬s,1 H) 8.39(寬d,J
=8.6 Hz,1 H) 8.45(寬m,1 H) 8.49(d,J
=8.6 Hz,1 H) 12.77(s,1 H) 15.23(寬m,1 H)。
將306 mg 4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入20 ml DCM中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1.5 ml TFA並在RT下將混合物攪拌16 h。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於30 ml水中，用2 ml 7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/NH4
OH混合物(92.5/7.5/0.75，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到8 mg 4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺。1
H NMR: 1.61-1.73(m,2 H) 2.09(m,2 H) 2.63-2.72(m,2 H) 3.47(m,2 H) 3.67-3.76(m,1 H) 6.13(d,J
=7.0 Hz,1 H) 6.70(s,2 H) 7.34(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.65-7.74(m,1 H) 8.18(寬s,1 H) 8.28(寬d,J
=8.6 Hz,1 H) 8.56(d,J
=8.6 Hz,1 H) 13.05(s,1 H)。
步驟1
：將449 mg在實例23之步驟1中製備的4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-甲醯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入20 ml甲醇中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加34 mg NaBH4
並將混合物攪拌1 h。添加3 ml丙酮並隨後將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將其用AcOEt實施萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/NH4
OH混合物(95/5/0.5，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到197 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-(羥基甲基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色發泡體)。1
H NMR: -0.05(s,9 H) 0.88(t,J
=8.3,2 H) 1.58(m,2 H) 2.09(m,2 H) 2.52(部分遮蔽的m,2 H) 3.48(m,2 H) 3.66(t,J
=8.3 Hz,2 H) 4.34-4.43(m,1 H) 4.58(d,J
=5.7 Hz,2 H) 5.38(t,J
=5.7 Hz,1 H) 5.62(s,2 H) 6.39(d,J
=8.3 Hz,1 H) 6.70(s,2 H) 7.30(t,J
=7.8 Hz,2 H) 7.43(寬s,1 H) 7.58-7.67(m,1 H) 7.70(dd,J
=8.3,1.5 Hz,1 H) 8.33(d,J
=8.3 Hz,1 H)。
步驟2
：將194 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-(羥基甲基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入25 ml DCM中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1.9 ml TFA並在RT下將混合物攪拌2 h 30 min。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於50 ml水中，用2.5 ml 7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/NH4
OH混合物(90/10/1，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到28 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-(羥基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺。1
H NMR: 1.60-1.73(m,2 H) 2.05-2.16(m,2 H) 2.62-2.73(m,2 H) 3.46(d,J
=11.2 Hz,2 H) 3.64-3.76(m,1 H) 4.63(d,J
=5.4 Hz,2 H) 5.34(t,J
=5.9 Hz,1 H) 5.75(s,1 H) 5.91(d,1 H) 6.70(s,2 H) 7.32(t,2 H) 7.59(s,1 H) 7.61-7.71(m,1 H) 7.84(dd,1 H) 8.35(d,J
=8.3 Hz,1 H) 12.66(s,1 H)。
步驟1
：使用實例24之步驟3之程序將310 mg 3-溴-5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉引入8 ml 1,4-二噁烷中。在使氬鼓泡通過混合物達10 min後，添加244 mg 4-胺基六氫吡啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯、755 mg碳酸銫、63 mg 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸及20 mg乙酸鈀(II)。在回流下將該混合物加熱3 h。在冷卻後，將混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇混合物(90/10，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到340 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 628=(M+H)。
步驟2
：將340 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-甲酸2-甲基丙-2-基酯引入16 ml甲醇及1.5 ml THF中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加2.7 ml存於二噁烷中之4 N鹽酸溶液並在RT下將該混合物攪拌5 h。將其倒入200 ml飽和碳酸氫鈉溶液中並隨後用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/氨水混合物(90/10/1，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到180 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-N-(六氫吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 528=(M+H)。
步驟3
：將180 mg 5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-N-(六氫吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺、2 ml DME與41 mg磺醯胺混合並在150℃下微波加熱1 h。將該混合物倒入水中，用AcOEt萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/氨水混合物(95/05/0.5，以體積計)洗脫來對產物實施純化，得到183 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 607=(M+H)。
步驟4
：將183 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺引入24 ml DCM中。在使用冰浴冷卻至0℃後，添加1.9 ml TFA並在RT下將混合物攪拌2 h 30 min。在RP下將其濃縮並將所得固體吸收於50 ml水中，用2.5 ml 7.5 M氨水溶液實施中和。將其用乙酸乙酯萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在RP下濃縮。藉由在矽膠(15 μm至40 μm)上進行急驟層析，用DCM/甲醇/氨水混合物(90/10/1，以體積計)洗脫來對產物實施純化。由此得到28 mg 4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺(淡黃色固體)。LC-MS-DAD-ELSD: 477=(M+H)1
H NMR: 1.66(m,2 H) 2.11(m,2 H) 2.67(m,2 H) 3.46(m,2 H) 3.70(m,1 H) 6.03(d,J
=7.7 Hz,1 H) 6.72(s,2 H) 7.26-7.40(m,3 H) 7.68(m,1 H) 7.88(tdJ
=9.0,2.5 Hz,1 H) 8.50(dd,J
=9.0,5.5 Hz,1 H) 12.79(s,1 H)。
使用黏附性腫瘤細胞系實施該測試。經由納入該等細胞內之14
C-胸苷之量來量測其增殖。將該等細胞置於具有培養基之96孔Cytostar板中並在37℃及5% CO2
下培育4 h。隨後添加測試產物並將各板放回培養箱中。在處理72 h後將14
C-胸苷添加至培養基中並隨後將該等細胞培育24 h。在該等24 h「脈衝」後，使用MicroBeta讀數器(Perkin Elmer)量測14
C-胸苷之納入。用測試產物處理細胞之總時間係96 h。
就各分析而言，以所應用細胞濃度製備各板。以10個濃度一式兩份測試該等產物。第一濃度一般係10 μM，但其可如稀釋度一般依產物活性程度而改變。在純DMSO中進行連續稀釋並隨後在培養基中對各濃度進行稀釋。在兩個獨立的分析中測試所有產物。
Dulbecco(Gibco 11960-044)
滅活胎牛血清(FCS)(Gibco 10500-056)
青黴素-鏈黴素-麩胺醯胺(Penicillin-Streptomycin-Glutamine)(PSG)(Gibco 10378-016)
96孔Cytostar板(Amersham RPNQ0162)
DMSO(Sigma D2650)
14
C-胸苷(NEN NEC-568)
Claims (15)
- 一種式(I)化合物，
- 如請求項1之化合物，其特徵在於R1 代表2,6-二氟苯基且R3 代表氫原子。
- 如請求項1或2之化合物，其特徵在於R2 選自：H、-C(=O)NH2 、-CH=N-OH、-CH2 OH、-CH=CH2 、-F、-C≡CH、-C(=O)OCH3 、-C(=S)NH2 、-CN、-C(=O)H、
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其特徵在於R4 選自：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 或環丙基。
- 一種化合物，其選自以下列表：5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(三氟甲烷磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-7-乙炔基-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3c ]異喹啉-7-甲酸甲酯；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基] 胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-硫代甲醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲腈；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(環丙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛；5-(2,6-二氟苯基)-N-羥基-3-{[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲脒；[5-(2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醛肟；5-(2,6-二氟苯基)-3-{[1-(乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基] 胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-基]甲醇；5-(2,6-二氟苯基)-3-[(1-胺磺醯基六氫吡啶-4-基)胺基]-2H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-7-甲醯胺；4-({5-(2,6-二氟苯基)-7-[(E/Z)-(羥基亞胺基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基}胺基)六氫吡啶-1-磺醯胺；5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺；5-(2,6-二氟苯基)-N-[1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-胺；4-{[7-氰基-5-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺；4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-(羥基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺；4-{[5-(2,6-二氟苯基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]異喹啉-3-基]胺基}六氫吡啶-1-磺醯胺。
- 2及5中任一項之化合物，其呈鹼形式或酸加成鹽之形式。
- 一種製備式(I)化合物之方法，
- 一種製備式(I)化合物之方法，
- 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之化合物。
- 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 2及5中任一項之化合物，其作為抗癌劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製備抗癌劑。
- 一種化合物，其具有下式
- 如請求項13之化合物，其中PG代表SEM或SO2 NMe2 及/或PG'代表BOC。
- 一種如請求項13或14之化合物之用途，其作為製備如請求項1至6之化合物之反應中間體。
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