CN110945001B

CN110945001B - Fms样酪氨酸激酶抑制剂

Info

Publication number: CN110945001B
Application number: CN201880048402.5A
Authority: CN
Inventors: 陈荣祥; 陈宗志; 李台威; 陈怡均; 许峻源
Original assignee: Sagabio Co ltd
Current assignee: Sagabio Co ltd
Priority date: 2018-04-03
Filing date: 2018-04-03
Publication date: 2022-11-25
Anticipated expiration: 2038-04-03
Also published as: WO2019191896A1; EP3774818A1; US11332476B2; JP2021517160A; CN110945001A; JP7143437B2; EP3774818A4; US20200131194A1

Abstract

本发明提供式(I‑1)‑(I‑4)的化合物，其作为FLT3抑制剂使用以及用于治疗和/或预防肿瘤。

Description

FMS样酪氨酸激酶抑制剂

【技术领域】

本发明是关于Fms样酪氨酸激酶(Fms-like tyrosine kinase；FLT3)抑制剂。本发明提供新颖的4-喹啉酮衍生物，其是作为FLT3抑制剂使用以及用于治疗和/或预防肿瘤。

【背景技术】

FLT3是与血小板源生长因子(PDGF)、群落刺激因子1(CSF1)及KIT配体(KL)的受体结构相关的III类受体酪氨酸激酶(RTK)；这些RTK含有细胞外区中的5个免疫球蛋白样结构域及细胞内酪氨酸激酶结构域，其由特定亲水插入(激酶插入)分成两部分。FLT3在造血中起重要作用。此家族的亚组的成员包括FLT3、血小板源生长因子受体(PDGFR-α及PDGFR-β)且特征在于由5个免疫球蛋白样(Ig样)结构域组成的细胞外结构域、单一跨膜区、细胞质近膜结构域(JM)及细胞质酪氨酸激酶结构域，其由激酶惰性结构域(KID)间断开。两组独立地报导FLT3基因的克隆。FLT3也在胎盘、性腺及脑中发现且在多种造血恶性病(包括70-100％的急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)及慢性骨髓性白血病)中以高程度表现。

若干FLT3抑制剂(例如PKC412(N-苯甲酰基星状孢菌素)(Blood.2006年1月1日；107(1):293-300.Epub 2005年9月)及SU5614(Haematologica.2005年11月；90(11):1577-8))已显示具有抗肿瘤活性。然而，业内持续需要研发抗肿瘤药物。

【发明内容】

本发明是关于用作FLT3抑制剂且用于治疗和/或预防肿瘤的经取代的4-喹啉酮衍生物。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术及科学术语皆具有与本发明所属的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义，在上下文中应用该术语以将其用于阐述本发明。说明书中使用的术语仅用于阐述特定实施例，并不意欲限制本发明。

若提供值的范围，则应理解，该范围的上限与下限之间的每个中间值(除非上下文另有明确规定，否则至下限单位的十分之一)(例如在含有多个碳原子的基团的情形下，在该情形下，提供在该范围内的每一碳原子数)以及所述范围内的任何其他所述值或中间值涵盖于本发明内。该些较小范围的上限及下限可独立地包括于较小范围内且亦涵盖于本发明内，服从于在所述范围内的任何明确排除的限值。若所述范围包括限值的一个或二个，则排除彼等所包括限值的二者的范围也包括在本发明中。

除非上下文另有明确指示，否则如本文及随附权利要求书中所用的冠词“一(a及an)”指该冠词的文法受词的一者或一者以上(也就是说，指至少一者)。举例而言，“要素”意指一个要素或一个以上要素。

如本文在说明书及权利要求书中所用，词组“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即，在一些情形下以结合方式存在且在其他情形下以分离方式存在的要素。以“和/或”列示的多个要素应视为呈相同方式，即，如此结合的要素中的“一或多者”。可视情况存在除由“和/或”从句特定识别的要素以外的其他要素，无论与特定识别的彼等要素相关或不相关。

如本文所用术语“卤基”及“卤素”指选自氟、氯、溴及碘的原子。

术语“烷基”指直链或具支链烃链基团，其仅由碳及氢原子组成，不含不饱和，具有1至15个碳原子(例如C₁-C₁₅烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如C₁-C₁₃烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如C₁-C₈烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如C₁-C₅烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如C₁-C₄烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如C₁-C₃烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如C₁-C₂烷基)。在其他实施例中，烷基包含一个碳原子(例如C₁烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如C₅-C₁₅烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如C₅-C₈烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如C₂-C₅烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如C₃-C₅烷基)。在其他实施例中，烷基是选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由单键附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外明确说明，否则烷基视情况经一或多个取代基取代。如本文所用术语“烯基”表示衍生自在某些实施例中含有2至6或2至8个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的烃部分的单价基团。双键可为或可不为与另一基团的附接点。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及诸如此类。

术语“烷氧基”指经由式-O-烷基的氧原子键结的基团，其中烷基是如上文所定义的烷基链。

术语“烯基”指直链或具支链烃链基团，其仅由碳及氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，且具有2至12个碳原子。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基藉由单键附接至分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(也就是乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(也就是烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及诸如此类。除非在说明书中另外明确说明，否则烯基视情况经一或多个取代基取代。

如本文所用术语“环烷基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C₃-C₈-环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基及环辛基。

如本文所用术语“芳基”指具有一或多个稠合或非稠合芳香族环的单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基及诸如此类。

如本文所用术语“杂芳基”指单环或多环(例如二环或三环或更多环)稠合或非稠合基团或环系统，其具有至少一个芳香族环，具有5至10个环原子，其中环原子之一选自S、O及N；0、1或2个环原子独立地选自S、O及N的额外杂原子；且其余环原子是碳。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喏啉基及诸如此类。

如本文所用术语“杂环烷基”指非芳香族3元环、4元环、5元环、6元环或7元环，或二环或三环基团稠合或非稠合系统，其中(i)至少一个环含有介于1与3个之间的独立地选自氧、硫及氮的杂原子，(ii)每一5元环具有0至1个双键且每一6元环具有0至2个双键，(iii)氮及硫杂原子可视情况经氧化，(iv)氮杂原子可视情况经四级铵化，且(iv)上述环中之任一者可稠合至苯环。代表性杂环烷基包括(但不限于)[1,3]二氧戊环、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、恶唑啶基、异恶唑啶基、吗啉基、噻唑啶基、异噻唑啶基及四氢呋喃基。

术语“医药上可接受的盐”指由包括无机碱或有机碱及无机酸或有机酸在内的医药上可接受的无毒碱或酸制得的盐。涵盖于术语“医药上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适宜有机酸或无机酸反应来制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括(但不限于)以下盐：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(丙酸酯月桂硫酸盐，estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate，glucoheptanoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺酸盐(hydrabamate)、溴化物、氯化物、2-羟基乙烷磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲烷磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、恩波环氯胍(pamoate)(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三氟乙酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。此外，若本发明化合物带有酸性部分，则其适宜医药上可接受的盐包括(但不限于)衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及诸如此类。衍生自医药上可接受的有机无毒碱的盐包括以下盐：一级胺、二级胺及三级胺、环胺、二环己胺以及碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基六氢吡啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、六氢吡嗪、六氢吡啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇及诸如此类。也包括可用诸如以如下试剂季铵化的碱性含氮基团：低碳烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯及硫酸二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基的氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，如苄基及苯乙基的溴化物及其他。

术语“个体”包括活的生物体，例如人类、猴、母牛、绵羊、马、猪、牛、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、培养细胞及其转基因物种。在较佳实施例中，个体是人类。

术语“给予(给药)”包括容许本发明活性成分实施其预期功能的给药途径。

术语“治疗(treat或treatment)”是指减少疾病或病况的效应的方法。治疗也可指减少疾病或病况本身的根本病因而非仅症状的方法。治疗可以是来自天然程度的任何降低且可以是(但不限于)疾病、病况或疾病或病况的症状的完全消除。

术语“预防(prevent、prevention或preventing)”意指抑制或防止与目标疾病相关的症状。

词组“治疗有效量”是指以适用于任一医学治疗的合理益处/风险比有效产生期望治疗效果的化合物、材料或包含本发明化合物的组合物的量。

在一个方面中，本发明提供具有下式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)的化合物，

其中

Y是[P]n，其中P是-CH-、-N-或-O-；

X是[Q]n，其中Q是-CH₂-、-NH-、-O-、-S-、-SO₂-或-N-烷基；

n是0或1；

R₁代表单-、二-、三-或四取代且是选自：卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、烷基、烯基、卤代烷基、-NHR_a、N(R_b)₂、-OR_a、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基或6元环烷基、含有1或2个选自N、O及S的杂原子的3-、4-、5-或6-杂环烷基、芳基或杂芳基；

R_a是H、烷基、烯基、卤素、羟基烷基、-OH、-NO₂或苯基；

R_b是烷基、烯基或卤素；

R₂是-NR_dR_e-、-O-烷基、-C(＝O)-5或6元芳基或-C(＝O)-5或6元杂芳基；

R_d是OH、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂烯基、-亚烷基-NR_aR_e、-亚烷基-N(R_b)₂、-亚烷基-OR_c、-亚烷基-5或6元芳基、-亚烷基-5或6元杂芳基或含有至少一个N的5或6元杂环烷基或杂芳基；

R_e是H、烷基、烯基或芳基；或

R_dR_e与N一起形成3至8元杂环烷基或杂芳基环，其视情况经C₁-C₃烷基、C₁-C₃亚烷基-苯基、叔丁基氧基羰基取代或N经取代，

R_c是H、烷基、烯基、卤素或苯基；

R₃是H、烷基、烯基、卤素或CN、NH₂或NO₂。

其中烷基或烯基是无支链或具支链，未经取代或经卤素、羟基、氨基或硝基取代；且

其中环烷基或杂环烷基未经取代或经卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、烷基、烯基、-NHR_a、N(R_b)₂或-OR_a取代；

条件是在P是-CH-且n是1时，8位的R₁不为Cl；

或其溶剂合物、前药、立体异构体、对映异构体或医药上可接受的盐。

在一个实施例中，Q是-S-且n是1。

在一个实施例中，P是-C-或-N-且n是1。

在一个实施例中，R₁是CN、F、Cl、-OC_1-4烷基、C_1-4烷基或卤基C_1-4烷基。在另一实施例中，在P是-C-时，Cl键结至C11、C10、C9或C8；且在P是-C-时，-OC_1-4烷基、F、CN、-OC_1-4烷基、C_1-4烷基或卤基C_1-4烷基键结至C10。

在一个实施例中，R₂是-NH-C_1-3亚烷基-NHR_a、-NH-C_1-3亚烷基-NH₂、-NH-C_1-3亚烷基-OH、-NH-C_1-3亚烷基-NHC_1-4烷基OH、-C_1-3亚烷基-5或6元芳基、-C_1-3亚烷基-5或6元杂芳基。在另一实施例中，R_a是H；Rc是羟基C_1-4烷基。

在一个实施例中，R₃为氢。

在一些实施例中，本发明化合物是选自由以下组成的群组：

及

本发明涵盖式(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)化合物的所有立体异构形式。式(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)化合物中存在的不对称中心可皆彼此独立地具有(R)构形或(S)构形。在与手性碳的键在本发明的结构式中绘示为直线时，应理解，式内涵盖手性碳的(R)及(S)构形以及因此两种对映异构体及其混合物。在绘示特定构形时，预期该对映异构体((R)或(S)，在该中心)。类似地，在列举化合物名称而无手性碳的手性名称时，应理解，该名称涵盖手性碳(R)及(S)构形以及因此个别对映异构体及其混合物。

本发明包括所有可能的对映异构体、区域异构物及非对映异构体及两种或更多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的所有比率的混合物。因此，对映异构体是本发明的目标,呈对映体异构纯形式(左旋对映体及右旋对映体二者)、呈外消旋物形式，及呈该两种对映异构体的所有比率的混合物形式。在顺式/反式异构现象的情形下，本发明包括顺式形式及反式形式以及该些形式的所有比率的混合物。如果期望，可藉由常用方法(例如藉由层析或结晶)分离混合物、藉由使用立体化学均匀起始材料进行合成或藉由立体选择性合成实施个别立体异构体的制备。可视情况在分离立体异构体之前实施衍生化。立体异构体的混合物的分离可在式(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)化合物合成期间的中间步骤实施或其可对最终外消旋产物进行。绝对立体化学可藉由结晶产物或结晶中间体(若需要，用含有已知构形的立体中心的试剂衍生)的X射线结晶学确定。若本发明化合物能互变异构，则所有个别互变异构物以及其混合物皆包括于本发明范畴内。本发明包括所有该等异构物，以及该等外消旋物、对映异构体、非对映异构体及互变异构物及其混合物的盐、溶剂合物(包括水合物)及溶剂化盐。

如本文所用，不管是否具体定义特定缩写，该些方法(过程)、方案及实例中所用的符号及惯例应与用于当前科学文献中那些保持一致，例如，the Journal of the AmericanChemical Society或the Journal of Biological Chemistry。特定而言但不限于，实例及整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔浓度)；M(微摩尔浓度)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷雾离子化)；TLC(薄层层析)；及HPLC(高压液相层析)。对于所有以下实例，可利用本领域技术人员所习知的标准处理及纯化方法。除非另外指示，否则所有温度皆以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应皆是在室温下执行。本文阐释的合成方法意欲经由使用具体实例来例示可应用的化学方法，且不指示本公开内容的范畴。

本发明的式(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)化合物是根据一般化学合成方法制备。下文阐述本发明化合物的实施例的制备。本发明化合物的适宜合成可参见下文实例。

在另一方面中，本发明提供包含式I-I至I-4中任一者的化合物或其医药上可接受的酯、盐或前药以及医药上可接受的载剂的医药组合物。

为制备本发明医药组合物，根据常规的医药混合技术将作为活性成分的一或多种本发明化合物与药物载体充分混合，该载体根据给药(例如，经口或非经肠(例如肌内))所期望的制剂形式而采用众多种形式。在制备呈口服剂型的组合物中，可采用任一常用医药介质。因此，对于液体口服制剂(例如，悬浮液、酏剂及溶液)，适宜载体及添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂及诸如此类；对于固体口服制剂(例如，粉末、胶囊、膜衣锭、明胶胶囊及锭剂)，适宜载体及添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂及诸如此类。因锭剂及胶囊易于给予，故其代表最有利的口服剂量单位形式，在该情形下，显然采用固体药物载体。若期望，可藉由标准技术对锭剂进行糖包覆或肠溶包覆。对于非经肠，载体通常包含无菌水，但例如出于诸如辅助溶解或用于防腐等目的，可包括其他成分。亦可制备可注射悬浮液，在该情形下可采用适当的液体载体、悬浮剂及诸如此类。本文的医药组合物将每剂量单位(例如，锭剂、胶囊、粉末、注射剂、茶匙及诸如此类)含有递送如上所述的有效剂量所必需的量的活性成分。

可纳入本发明的新颖组合物用于经口或通过注射给予的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液及利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳液以及酏剂及类似医药媒剂。适于水性悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成及天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯啶酮或明胶。

经口给予的锭剂及胶囊通常以单位剂型提供且含有常规赋形剂，例如黏合剂、填充剂(包括纤维素、甘露醇、乳糖)、稀释剂、制锭剂、润滑剂(包括硬脂酸镁)、清洁剂、崩解剂(例如聚乙烯基吡咯啶酮及淀粉衍生物，例如羟乙酸钠淀粉)、着色剂、矫味剂及润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。

口服固体组合物可通过常规的掺和(混合)、填充或制锭方法来制备。可重复掺和操作以使活性成分分布遍及含有大量填充剂的组合物。该等操作是常规的。

对于非经肠给药，可制备含有化合物及无菌媒剂(vehicle，载体)的流体单位剂量。根据媒剂及浓度而定，可悬浮或溶解化合物。非经肠溶液通常是通过将化合物溶解于媒剂中、通过过滤灭菌、填充适宜小瓶并密封来制备。有利地，诸如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂等佐剂也可溶解于媒剂中。为了增加稳定性，可在填充小瓶后冷冻组合物并在真空下移除水。非经肠悬浮液是以实质上相同的方式制备，只是可将化合物悬浮于媒剂中而非溶解，并在悬浮于无菌媒剂中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利地，组合物中可包括表面活性剂或润湿剂以有利于本申请的化合物的均匀分布。

通过吸入给予的医药制剂可从吹入器或雾化器加压包递送。

在另一方面中，本发明提供抑制FLT3的方法，其包含使细胞与本发明化合物接触。

在另一方面中，本发明提供治疗或预防个体中与FLT3抑制相关的疾病的方法，其包含给予有效量的本发明化合物。

本发明化合物可用于治疗或预防其中期望FLT3抑制的任何疾病和/或病况。酶的抑制会导致肿瘤生长减弱。因此，本发明提供治疗或预防肿瘤或癌症的方法。可根据本教导治疗的癌症的实例包括(但不限于)侵袭性乳腺癌、腺癌、肺癌(非小细胞、鳞状细胞癌、腺癌及大细胞肺癌)、肝癌、结肠直肠癌、脑癌、头颈癌(例如神经/神经胶母细胞瘤)、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、口腔鳞状细胞癌、骨肉瘤、肾上腺皮质癌、胃肠肿瘤(包括结肠直肠癌)、胆道癌(例如胆囊癌(GBC))、膀胱癌、食道癌、胃癌、子宫颈癌、唾液腺癌、腹泻、良性肿瘤、导管原位癌、甲沟炎、胆管癌、肾癌、胰脏癌、髓母细胞瘤、神经胶母细胞瘤；乳管型、HER2阳性及三阴性乳房肿瘤；血液恶性病及白血病(急性骨髓性白血病(AML)、B-前体细胞急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、一小部分T细胞ALL及慢性骨髓性白血病(CML))。

化合物或其医药上可接受的盐是经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内及非经肠给予。在一个实施例中，化合物是经口给予。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。

根据多种因素选择利用化合物的剂量方案，该等因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病况；欲治疗病况的严重程度；给药途径；患者的肾及肝功能；及所采用的特定化合物或其盐。一般熟练医师或兽医可轻易地确定及开立用以预防、抵制或阻止病况进展所需药物的有效量。

【具体实施方式】

现已通过书面说明阐述了本发明，本领域技术人员将认识到，本发明可在各种实施例中实践且以下说明及实例用于阐释目的，而不限制以下权利要求的范围。

实例

所有关键原料皆是购自各种商业来源且不经进一步纯化即使用。一些关键原料及试剂内部可用。在400MHz NMR光谱仪上使用DMSO-d₆、CDCl₃或TFA-d₁作为氘化溶剂记录¹HNMR谱。根据以下方法A-K中之一执行化合物的LC-MS分析。

方法A.管柱：Symmetry-C18 4.6×75mm，3.5μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法B.管柱：Symmetry-C18 4.6×75mm,3.5μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：10分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/5、2/95、7/95、7.1/5、10/5[B：乙腈；A：0.1％甲酸，于水中]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilenttechnologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法C.管柱：Symmetry-C18 4.6×75mm，3.5μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(10毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法D.管柱：Agilent poroshell 120EC-C18 3.0×50mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(20mmol，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法E.管柱：-Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法F.Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：10分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/10、3/80、7/80、7.01/10、10/10[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法G.Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/20、3/90、10/90、10.1/20、12/20[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法H.Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：10分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/5、2/95、7/95、7.1/5、10/5[B：乙腈；A：水中之0.1％甲酸]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法I.Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：8分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/20、2/90、6/90、6.5/20、8/20[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法J：管柱：-Agilent poroshell 120 EC-C18 4.6×100mm，2.7μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

方法K：管柱：-Symmetry-C18,4.6×75mm，3.5μm；波长：254nm；流速：0.8mL/min；运行时间：12分钟；时间及移动相梯度(时间(min)/B)：0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B：乙腈；A：甲酸铵(20毫摩尔浓度，于水中)]；LC-Agilent technologies-1260 Infinity II系列；MASS：Agilent technologies-6120 Quadrupole LC/MS-API-ESI。

制备实例

一般程序A；步骤-1：将氯乙酸水溶液(1.1当量)及NaOH水溶液[3.0当量，溶解于约2倍体积水中]同时添加至相应经取代的苯硫酚(1.0当量)于水中的溶液，并将混合物加热至50℃并保持4-5小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至室温并用5N HCl(pH约4-5)缓慢稀释。过滤所得悬浮液；用水洗涤并真空干燥，从而得到灰白色固体状系列2[化合物2a-2o]。

一般程序B；步骤-2：将靛红(0.9当量)、系列2(1.0当量)及乙酸钠(0.2当量)于AcOH(4-5倍体积)中的混合物于150℃下加热24小时。冷却后，将所形成固体用乙酸(10倍体积)悬浮；过滤并用乙酸:水(1:9)洗涤以移除未反应的靛红。将剩余固体再次用水洗涤并在真空下干燥，从而得到系列3[化合物3a-3o]。

一般程序C；步骤-3：将系列3于POCl₃(3-4倍体积)中的溶液于160℃下加热48小时。冷却后，于0℃下将混合物小心倒入冰中。通过过滤收集分离的所得沉淀。将滤饼悬浮于10％NaHCO₃溶液中并剧烈搅拌1小时。收集所得沉淀并用H₂O洗涤。将粗制固体用EtOAc:THF混合物(1:1)洗涤并真空干燥，从而得到以下支架化合物。

一般程序D：将系列4(1.0当量)、胺(5.0当量)于DMSO(约4-5倍体积)的混合物于120℃下在烧瓶烧瓶中加热2-3小时(注意：在目标涉及使用b.p<120℃的胺的情形下，反应是在密封管中实施)。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并于水中淬灭。用10％MeOH/DCM混合物稀释所得沉淀并萃取。将分离的水层用10％MeOH/DCM重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。将粗制混合物重结晶或通过FCC使用MeOH/DCM/水溶液NH₃混合物纯化，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序E：于120℃下，向胺(5.0当量)于DMSO(约5倍体积)中的搅拌溶液中逐滴添加系列4(1.0当量)于DMSO(约4-5倍体积)中的悬浮液并将混合物于相同温度下加热2-3小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并于水中淬灭。用10％MeOH/DCM混合物稀释所得沉淀并萃取。分离水层并用10％MeOH/DCM重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。将粗制混合物通过FCC使用MeOH/DCM/水溶液NH₃混合物纯化，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序F：将系列4(1.0当量)、4-甲氧基苄基胺(5.0当量)于DMSO(约4-5倍体积)中的混合物于120℃下加热2-3小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并于水中淬灭。过滤所得沉淀；用水洗涤并真空干燥，从而得到粗产物，通过FCC使用MeOH/DCM混合物对其进行纯化，从而得到浅黄色至黄色固体状系列4。将TFA(约10倍体积)及系列4(1.0当量)的混合物于RT下搅拌4-5小时。如通过TLC监测反应完成后，在旋转蒸发器上浓缩反应物质。将所得残余物用冰冷水淬灭且过滤所得固体。将滤饼悬浮于饱和NaHCO₃溶液(pH约8)中并搅拌30分钟。过滤悬浮液；用水洗涤并真空干燥，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序G：于RT下，向Na₂CO₃(3.0当量)、乙二醇(5.0当量)于DMSO(约4-5倍体积)中的搅拌混合物中添加系列4(1.0当量)，并将混合物于120℃下在反应烧瓶中加热2-3小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并于水中淬灭。用10％MeOH/DCM混合物稀释所得沉淀并萃取。将分离的水层用10％MeOH/DCM重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。将粗制混合物结晶或通过FCC纯化，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序H：于RT下，向系列4(1.1当量)、CS₂CO₃(1.6当量)、BINAP(0.1当量)于NMP(5ml)中的脱气溶液中先后添加Pd(OAc)₂(0.05当量)及适当胺(1.0当量)，并将混合物回流2小时。反应完成(如通过TLC监测)后，将反应混合物冷却至RT并经由硅藻土过滤。将滤液用水(30ml)稀释并在10％MeOH/DCM(3×30ml)中萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)、之后盐水溶液(25ml)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩成残余物，通过FCC对其进行纯化，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序I：于RT下，向化合物(1.0当量)、K₂CO₃(2.1当量)于DMF(约4-5倍体积)中的搅拌混合物中添加碘乙烷或氯甲苯(1.5当量)，并于RT下搅拌混合物。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质在水中淬灭。用10％MeOH/DCM混合物稀释所得悬浮液并萃取。将分离的水层用10％MeOH/DCM重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。通过FCC纯化粗制混合物，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序J：于RT下，向TEA(10.0当量)及乙胺.HCl(10.0当量)于DMSO(约4-5倍体积)中的搅拌混合物中添加系列4(1.0当量)，并将混合物于120℃下在密封管中加热2-3小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并于水中淬灭。将所得沉淀用EtOAc稀释并萃取。将分离的水层用EtOAc重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。通过FCC纯化粗制混合物，从而得到浅黄色至黄色固体状目标化合物。

一般程序K：于70℃下，向CDI(1.5当量)及苯甲酸类似物(1.2当量)于DMSO(约4-5倍体积)中的搅拌混合物中添加6-胺基衍生物(1.0当量)并于相同温度下继续搅拌30分钟。使温度升至140℃并将反应混合物于相同温度下进一步搅拌16小时。如通过TLC监测反应完成后，将反应物质冷却至RT并萃取至水中。用10％MeOH/DCM混合物稀释所得沉淀并萃取。将分离的水层用10％MeOH/DCM重新萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤；经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，从而产生粗制化合物。通过FCC使用MeOH/DCM/水溶液NH₃混合物纯化粗制混合物，从而得到黄色固体状目标化合物。

一般程序(procedure)L：于RT下，向系列4(1.0当量)于氯仿(约200倍体积)中的搅拌混合物中添加m-CPBA(5.0当量)，并将混合物于RT下搅拌16-20小时。如通过TLC监测反应完成后，浓缩溶剂。通过FCC纯化粗产物，从而得到浅黄色固体状目标化合物5a。

方案1

实例1 6-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4a)：自4-氯苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为46％。ES-MS[M+1]⁺:331.8；t_R:6.95分钟(方法-A)。

实例2 10-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7700)：根据一般程序-E合成。产率：300mg(92％)。ES-MS[M+1]⁺:432.9；t_R:6.31分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(m,1H),7.39,7.36(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(d,J＝5.6Hz,1H),3.67(s,3H)。

实例3 6-胺基-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7702)：根据一般程序-F合成。产率：195mg(81％)。ES-MS[M+1]⁺:312.9；t_R:4.29分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,TFA-d):δ9.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.00-7.85(m,5H)。

实例4 10-氯-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7703)：根据一般程序-D合成。产率：120mg(75％)。ES-MS[M+1]⁺:355.0；t_R:6.84分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.12(dd,J＝5.6,4.8Hz,1H),3.52(q,J＝6.0Hz,2H),1.70(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例5 6-(3-氨基丙基氨基)-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7704)：根据一般程序-E合成。产率：295mg(88％)。ES-MS[M+1]⁺:370.0；t_R:2.52分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,6.8,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.2,1H),6.5(brs,2H),3.66(m,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),1.91(t,J＝6.8Hz,2H)。

实例6 10-氯-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7701)：根据一般程序-D合成。产率：328mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:413.9；t_R:2.89分钟(方法-B)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.6,1H),4.57(brs,1H),3.62(t,J＝6.4,2H),3.55(m,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),1.82(t,J＝6.0Hz,2H)。

实例7 10-氯-6-(2-羟基乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7717)：根据一般程序-D合成。产率：213mg(58％)。ES-MS[M+1]⁺:356.9；t_R:4.21分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),6.93(t,J＝4.8Hz,1H),4.84(t,J＝5.6Hz,1H),3.66(m,4H)。

实例8 10-氯-6-(2-羟基乙氧基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7718)：根据一般程序-G合成。产率：150mg(56％)。ES-MS[M+1]⁺:357.9；t_R:4.73分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.81(m,2H),7.70(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,2H)。

实例9 10-氯-6-(3-羟基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7719)：根据一般程序-D合成。产率：218mg(78％)。ES-MS[M+1]⁺:370.9；t_R:4.43分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.0,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.13(t,J＝4.8Hz,1H),4.65(dd,J＝5.2,4.8Hz,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝5.6Hz,2H),1.84(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例10 10-氯-6-(3-甲氧基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7720)：根据一般程序-D合成。产率：160mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:384.9；t_R:6.12分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J＝4.8Hz,1H),3.59(q,J＝6.8Hz,2H),3.46(dd,J＝6.4,6.0Hz,2H),3.26(s,3H),1.92(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例11 10-氯-6-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7721)：根据一般程序-D合成。产率：162mg(56％)。ES-MS[M+1]⁺:384.0；t_R:4.12分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(dd,J＝7.2,6.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.91(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例12 10-氯-6-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7722)：根据一般程序-D合成。产率：275mg(92％)。ES-MS[M+1]⁺:398.0；t_R:5.76分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),3.60(q,J＝4.8Hz,2H),2.41(m,2H),2.24(s,6H),1.82(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例13 10-氯-6-(乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7736)：根据一般程序-D合成。产率：200mg(49％)。ES-MS[M+1]⁺:340.9；t_R:6.09分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.10(dd,J＝5.2,4.8Hz,1H),3.57(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例14 6-(苄基氨基)-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7737)：根据一般程序-D合成。产率：205mg(68％)。ES-MS[M+1]⁺:403.0；t_R:6.51分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝6.0,5.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(dt,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H),4.79(d,J＝5.6Hz,2H)。

实例15 6-(2-氨基乙基氨基)-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7767)：根据一般程序-E自支架化合物4a开始合成。ES-MS[M+1]+:356.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(1H,d,J＝8.4Hz),8.35(1H,br),7.96(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,t,J＝7.2Hz),7.66(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,t,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝6.0Hz),2.90(2H,t,J＝6.0Hz)。

实例16 N-(10-氯-12-侧氧基(oxo)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-6-基)吡啶酰胺(7801)：根据一般程序-K利用7702合成。产率：120mg(36％)。ES-MS[M+1]⁺:417.9；t_R:4.77分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.45(s,1H),9.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.13-8.08(m,3H),7.90-7.84(m,3H),7.76(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H)。

方案2

实例17 6-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4b)：从4-氟苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为54％。ES-MS[M+1]⁺:315.9；tR:5.84分钟(方法-A)。

实例18 6-氨基-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7705)：根据一般程序-F合成。产率：165mg(92％)。ES-MS[M+1]⁺:297.0；t_R:3.53分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,8.0,2.8Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.39(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.08(brs,2H)。

实例19 10-氟-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7706)：根据一般程序-D合成。产率：190mg(71％)。ES-MS[M+1]⁺:339.0；t_R:5.87分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.06(m,1H),7.79(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.13(t,J＝5.2Hz,1H),3.55(q,J＝6.4Hz,2H),1.74(q,J＝7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例20 6-(3-氨基丙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7707)：根据一般程序-E合成。产率：210mg(75％)。ES-MS[M+1]⁺:354.0；t_R:2.35分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,8.0,2.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.86(quint,J＝6.8Hz,2H)。

实例21 10-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7708)：根据一般程序-D合成。产率：260mg(69％)。ES-MS[M+1]⁺:398.0；t_R:2.42分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.2,1H),7.35(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),4.81(brs,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.75(dd,J＝6.0,5.2Hz,2H),1.90(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例22 10-氟-6-(2-羟基乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7727)：根据一般程序-D合成。产率：180mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:340.9；t_R:3.55分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,7.6,1.6Hz,1H),7.34(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.97(brs,1H),3.70-3.64(m,4H)。

实例23 10-氟-6-(2-羟基乙氧基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7728)：根据一般程序-D合成。产率：180mg(33％)。ES-MS[M+1]⁺:342.0；t_R:4.09分钟(方法-C)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.56(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),7.84(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.59(ddd,J＝7.2,6.8,1.2Hz,1H),4.95(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H),4.62(dd,J＝5.2,4.8Hz,2H),3.85(q,J＝5.2Hz,2H)。

实例24 10-氟-6-(3-羟基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7729)：根据一般程序-D合成。产率：247mg(73％)。ES-MS[M+1]⁺:355.0；t_R:3.79分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.73(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33(dt,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.65(brs,1H),3.62(m,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),1.84(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例25 10-氟-6-(3-甲氧基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7730)：根据一般程序-D合成。产率：150mg(51％)。ES-MS[M+1]⁺:369.0；t_R:5.49分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(m,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.12(brs,1H),3.60(q,J＝5.2Hz,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(s,3H),1.93(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例26 10-氟-6-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7731)：根据一般程序-D合成。产率：137mg(47％)。ES-MS[M+1]⁺:368.0；t_R:3.29分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.30(brs,1H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,3H),1.81(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例27 6-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7732)：根据一般程序-D合成。产率：240mg(66％)。ES-MS[M+1]⁺:382.0；t_R:3.86分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.36(ddd,J＝8.4,8.0,1.2Hz,1H),3.62(m,2H),2.77(m,2H),2.49(s,6H),1.94(quint,J＝6.8Hz,2H)。

实例28 10-氟-6-(3-吗啉基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7741)：根据一般程序-D合成。产率：297mg(72％)。ES-MS[M+1]⁺:424.0；t_R:5.13分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.78(td,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.4,7.6,1.2Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),3.62(m,6H),2.46-2.41(m,6H),1.85(d,J＝6.8Hz,2H)。

实例29 10-氟-6-(2-甲氧基乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7745)：根据一般程序-D合成。产率：170mg(50％)。ES-MS[M+1]⁺:355.0；t_R:2.8分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(brs,1H),3.74(q,J＝5.6Hz,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H)。

实例30 10-氟-6-(六氢吡啶-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7746)：根据一般程序-D合成。产率：118mg(34％)。ES-MS[M+1]⁺:365.0；t_R:4.57分钟(方法-D)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.24(t,J＝4.4Hz,4H),1.79-1.76(m,4H),1.65(m,2H)。

实例31 10-氟-6-(吡咯啶-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7747)：根据一般程序-D合成。产率：166mg(49％)。ES-MS[M+1]⁺:350.9；t_R:6.76分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.77-7.23(m,2H),7.65(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),3.70(m,4H),1.94(m,4H)。

实例32 10-氟-6-吗啉基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7738)：根据一般程序-D合成。产率：160mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:367.0；t_R:5.43分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(m,4H),3.3(m,4H；发现与H-O-D的信号合并)。

实例33 10-氟-6-(六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7739)：根据经修改的一般程序-F在第一阶段中用1-Boc-六氢吡嗪代替4-甲氧基苄基来合成。产率：310mg(经2个步骤为56％)。ES-MS[M+1]⁺:366.0；t_R:3.6分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.63(ddd,J＝8.4,8.0,1.0Hz,1H),3.20(m,4H),2.97(m,4H)。

实例34 10-氟-6-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7740)：根据一般程序-D合成。产率：175mg(48％)。ES-MS[M+1]⁺:380.0；t_R:3.69分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.1(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.61(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),3.29(m,4H，与H-O-D的信号合并),2.63(m,4H),2.31(s,3H)。

实例35 10-氟-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7748)：根据一般程序-D合成。产率：200mg(54％)。ES-MS[M+1]⁺:387.9；t_R:4.33分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.38(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.3(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.6Hz,2H)。

实例36 6-(苄基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7749)：根据一般程序-D合成。产率：127mg(41.5％)。ES-MS[M+1]⁺:386.9；t_R:5.72分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.8-7.74(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,2H)。

实例37 6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7744)：根据一般程序-D合成。产率：210mg(60％)。ES-MS[M+1]⁺:367.9；t_R:3.94分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.76(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(brs,1H),3.65(q,J＝6.0Hz,2H),2.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(s,6H)。

实例38 10-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7750)：根据一般程序-H从支架化合物4b开始合成。产率：96mg(27％)。ES-MS[M+1]⁺:346.9；t_R:7.21分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.09(m,2H),7.85(m,2H),7.76(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.40(m,2H),6.41(m,2H)。

实例39 10-氟-6-(2-(甲基氨基)乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7752)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：165mg(49％)。ES-MS[M+1]+:353.9；tR:4.12分钟(方法-E),1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.94(brs,1H),8.16(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.62(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.48(t,J＝5.2Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),3.88(m,2H),3.25(m,2H),2.59(s,3H)。

实例40 10-氟-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7753)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：125mg(32％)。ES-MS[M+1]⁺:408.0；t_R:3.39分钟(方法-E),1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.78(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.47(brs,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.65(q,J＝4.8Hz,2H),3.1(brs,4H),2.05(t,J＝6.0Hz,2H),1.88(brs,4H)。

实例41 6-(2-氨基乙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7754)：根据一般程序-E从支架化合物4b开始合成。产率：115mg(36％)。ES-MS[M+1]+:340.0；tR:4.69分钟(方法-E),1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),8.06(m,1H),7.78(m,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),3.75(m,2H),3.08(m,2H)。

实例42 10-氟-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7755)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：82mg(22％)。ES-MS[M+1]⁺:394.1；t_R:3.34分钟(方法-E),1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝6.8Hz,1H),7.55(brs,1H),7.42(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),3.93(m,2H),3.67(brs,2H),3.47(m,2H),3.09(m,2H),1.99(brs,2H),1.87(brs,2H)。

实例43 10-氟-6-((2-吗啉基乙基)氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7756)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：194mg(50％)。ES-MS[M+1]⁺:409.9；t_R:4.08分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(m,1H),3.68(m,2H),3.58(m,4H),2.47(m,4H；与残余DMSO信号合并),2.63(t,J＝6.4Hz,2H)。

实例44 4-(10-氟-12-侧氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-6-基)六氢吡嗪-1-甲酸叔丁基酯(7764)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：230mg(53％)。ES-MS[M+1]⁺:465.9；t_R:7.57分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝10.0Hz,1H),8.09(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(m,2H),7.65(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),3.61(brs,4H),3.25(m,4H),1.43(s,9H)。

实例45 6-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7757)：根据一般程序-I在碘乙烷存在下合成。产率：160mg(49％)。ES-MS[M+1]⁺:394.0；t_R:4.37分钟(方法-F),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.64(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),2.70-2.64(m,2H),1.08(m,3H)。

实例46 6-(4-苄基六氢吡嗪-1-基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7758)：根据一般程序-I在氯甲苯存在下合成。产率：152mg(61％)。ES-MS[M+1]⁺:456.0；t_R:4.59分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,7.6Hz,2H),7.64(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,4H),7.26(m,1H),3.62(s,2H),3.32(m,4H),2.69(m,4H)。

实例47 10-氟-6-(1H-吡唑-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7759)：根据经修改的一般程序-H合成，其中分别使用K₂CO₃、L-脯胺酸及CuI作为碱、配体及催化剂。产率：168mg(51％)。ES-MS[M+1]⁺:347.9；t_R:6.96分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.13-8.05(m,3H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.75(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.74(t,J＝2.4Hz,1H)。

实例48 10-氟-6-(吡啶-2-基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7760)：根据一般程序-H从支架化合物4b开始合成。产率：200mg(25％)。ES-MS[M+1]⁺:373.9；t_R:5.98分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(brs,1H),8.18-8.12(m,2H),7.87-7.76(m,4H),7.62(m,1H),7.39(m,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(m,1H)。

实例49 10-氟-6-(吡啶-3-基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7761)：根据一般程序-H从支架化合物4b开始合成。产率：82mg(23％)。ES-MS[M+1]⁺:373.9；t_R:4.19分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.47(d,J＝8.4Hz,1H),9.23(brs,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.81(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)

实例50 10-氟-6-(苯基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7762)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：85mg(23％)。ES-MS[M+1]⁺:372.9；t_R:3.59分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.99(s,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),7.78(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.72-7.63(m,4H),7.50(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.34(m,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H)。

实例51 10-氟-6-(吡啶-4-基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7763)：根据一般程序-H从支架化合物4b开始合成。产率：189mg(53％)。ES-MS[M+1]⁺:373.9；t_R:5.57分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.54(brs,1H),9.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(m,2H),8.18(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.14(m,1H),7.85-7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.63(m,3H)。

实例51 10-氟-6-((2-(吡啶-2-基氨基)乙基)氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7765)：根据一般程序-D从支架化合物4b开始合成。产率：115mg(27％)。ES-MS[M+1]⁺:417.0；t_R:6.67分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),7.77(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.58(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.4-7.34(m,2H),6.85(m,1H),6.56-6.49(m,2H),3.72(q,J＝5.2Hz,2H),3.59(q,J＝5.2Hz,2H)。

实例52 10-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7766)：根据一般程序-H从支架化合物4b开始合成。产率：105mg(31％)。ES-MS[M+1]⁺:348.0；t_R:5.29分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.71(s,1H),8.31-8.19(m,4H),7.96(m,2H),7.84(m,2H),7.28(s,1H)。

方案3

实例53 6-氯-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4c)：从4-甲氧基苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为51％。ES-MS[M+1]⁺:327.9；t_R:5.95分钟(方法-A)。

实例54 6-氨基-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7709)：根据一般程序-F合成。产率：195mg(84％)。ES-MS[M+1]⁺:309.0；t_R:3.29分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.6(t,J＝7.7Hz,1H),7.5(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.2Hz,1H),7.02(brs,2H),3.94(s,3H)。

实例55 10-甲氧基-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7710)：根据一般程序-D合成。产率：120mg(45％)。ES-MS[M+1]⁺:351.0；t_R:5.71分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.40(d,J＝8.4,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.46(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.08(dd,J＝4.8,5.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.52(m,2H),1.70(sextet,J＝7.2Hz,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例56 6-(3-氨基丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7711)：根据一般程序-E合成。产率：130mg(46％)。ES-MS[M+1]⁺:366.0；t_R:2.12分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.6(td,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),1.86(t,J＝6.4Hz,2H)。

实例57 6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7712)：根据一般程序-D合成。产率：320mg(72％)。ES-MS[M+1]⁺:410.0；t_R:2.04分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.5(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),3.93(m,4H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.4Hz,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝5.4Hz,2H),1.92(t,J＝6.4Hz,2H)。

实例58 6-(2-羟基乙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7733)：根据一般程序-D合成。产率：200mg(62％)。ES-MS[M+1]⁺:353.0；t_R:3.25分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.92(t,J＝4.4Hz,1H),4.84(brs,1H),3.91(s,3H),3.65(m,4H)。

实例59 10-甲氧基-6-(3-羟基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7742)：根据一般程序-D合成。产率：210mg(75％)。ES-MS[M+1]⁺:366.9；t_R:3.50分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.34(dt,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.70(brs,1H),3.90(s,3H),3.62(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),1.84(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例60 10-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7743)：根据一般程序-D合成。产率：170mg(59％)。ES-MS[M+1]⁺:381.0；t_R:5.08分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.09(t,J＝5.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(m,2H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(s,3H),1.93(quint,J＝6.8Hz,2H)。

实例61 10-甲氧基-6-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7734)：根据一般程序-D合成。产率：160mg(69％)。ES-MS[M+1]⁺:380.0；t_R:3.02分钟(方法-C)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.68(brs,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz 1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),3.92(s,3H),3.65(q,J＝5.6Hz,2H),2.96(m,2H),2.52(brs,3H),2.03(m,2H)。

实例62 6-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7735)：根据一般程序-D合成。产率：100mg(33％)。ES-MS[M+1]⁺:394.0；t_R:4.24分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.9(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(brs,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.60(m,2H),2.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.23(s,6H),1.82(quint,J＝6.0Hz,2H)。

方案4

实例63 6,9-二氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮及6,11-二氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮的混合物(4d/4d2)：从3-氯苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。所形成异构混合物4d/4d2不可进一步被纯化且因此用于类似物生成中。产率：经3个步骤为49％。ES-MS[M+1]⁺:331.9及331.9；t_R:5.52及7.08分钟(方法-A)。

实例64 6-氨基-9-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7723)：根据一般程序-F从4d/4d2混合物开始合成。然而，将阶段-1后获得的6q1及6q2的粗制混合物纯化成个别异构物且以异构物-1(与异构物-2相比，非极性)开始进一步实施6q1的制备。产率：170mg(阶段-2：78％)。ES-MS[M+1]⁺:312.9；t_R:3.99分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,TFA-d₁):δ9.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.95(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(m,2H),8.15(m,3H)。

实例65 6-氨基-11-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7724)：根据一般程序-F从4d/4d2混合物开始合成。然而，将阶段-1后获得的6q1及6q2的粗制混合物纯化成个别异构物且以异构物-2(与异构物-1相比，极性)开始进一步实施6q2的制备。产率：60mg(阶段-2：40％)。ES-MS[M+1]⁺:312.9；t_R:3.24分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,TFA-d₁):δ9.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(m,1H),8.20-8.12(m,5H)。

实例66 9-氯-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7725)：根据一般程序-D从4d/4d2混合物开始合成。通过FCC分离粗制混合物中存在的两种异构物的非极性产物且确认为6r1。产率：195mg。ES-MS[M+1]⁺:355.0；t_R:6.60分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,8.0,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.09(t,J＝5.6Hz,1H),3.51(q,J＝6.0Hz,2H),1.70(sextet,J＝J＝7.2Hz,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例67 11-氯-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7726)：根据一般程序-D从4d/4d2混合物开始合成。通过FCC分离粗制混合物中存在的两种异构物的极性产物且确认为6r2。产率：176mg。ES-MS[M+1]⁺:312.9；t_R:3.24分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.69-7.67(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),3.50(q,J＝6.8Hz,2H),1.68(sextet,J＝7.2Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。

方案5

实例68 6,8-二氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4e)：从2-氯苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为50％。ES-MS[M+1]⁺:331.9；t_R:6.90分钟(方法-A)。

实例69 6-氨基-8-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7713)：根据一般程序-F合成。产率：550mg(85％)。ES-MS[M+1]⁺:312.9；t_R:3.95分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.8,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.57(m,3H),7.37(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.15(brs,2H)。

实例70 8-氯-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7714)：根据一般程序-D合成。产率：630mg(84％)。ES-MS[M+1]⁺:355.0；t_R:6.57分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),3.54(m,2H),1.71(sextet,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例71 6-(3-氨基丙基氨基)-8-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7715)：根据一般程序-E合成。产率：400mg(47％)。ES-MS[M+1]⁺:370.0；t_R:2.34分钟(方法-A)；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),1.80(quint,J＝6.4Hz,3H)。

实例72 8-氯-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7716)：根据一般程序-D合成。产率：700mg(74％)。ES-MS[M+1]⁺:414.0；t_R:2.11分钟(方法-A)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(brs,1H),7.66-7.63(m,2H),7.55(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),5.00(brs,1H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(m,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),1.82(quint,J＝6.0Hz,2H)。

方案6

实例73 6-氯-10-三氟甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4f)：从4-(三氟甲基)苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为25％。ES-MS[M+1]+:365.8；tR:3.83分钟(方法-E)

实例74 6-(3-氨基丙基氨基)-10-三氟甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7201)：根据一般程序-E从支架化合物4f开始合成。产率：120mg(36％)。ES-MS[M+1]⁺:403.9；t_R:3.40分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),6.5(brs,3H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),1.92(quint,J＝6.8Hz,2H)。

实例75 6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-10-三氟甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7214)：根据一般程序-D从支架化合物4f开始合成。产率：610mg(89％)；ES-MS[M+1]⁺:447.9；t_R:4.39分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.12(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),4.56(brs,1H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H)。3.54(m,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(t,J＝5.2Hz,2H),1.82(quint,J＝6.0Hz,2H)。

方案7

实例76 6-氯-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4g)：从4-甲苯硫醇开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为48％。ES-MS[M+1]+:311.9；tR:8.65分钟(方法-G)。

实例77 6-(3-氨基丙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7202)：根据一般程序-E从支架化合物4g开始合成。产率：130mg(63％)。ES-MS[M+1]⁺:350.0；t_R:2.28分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(m,3H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.58(td,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H；与残余DMSO合并),2.00(quint,J＝6.8Hz,2H)。

实例78 6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7215)：根据一般程序-D从支架化合物4g开始合成。产率：210mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:394.0；t_R:4.08分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),4.7(brs,1H),3.63(m,2H),3.56(m,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),1.85(m,2H)。

实例79 6-(2-氨基乙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7231)：根据一般程序-E从支架化合物4g开始合成。产率：163mg(52％)。ES-MS[M+1]⁺:335.9；t_R:4.15分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,3H；与残余DMSO合并)。

实例80 6-(乙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7232)：根据一般程序-J从支架化合物4f开始合成。产率：95mg(30％)。ES-MS[M+1]⁺:321.0；t_R:6.10分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6,6.4Hz,2H),7.60(ddd,J＝6.8,5.6,1.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.2,5.6Hz,1H),7.16(t,J＝5.2Hz,1H),3.59-3.66(m,2H),2.47(s,3H；与残余DMSO合并),1.23-1.33(m,3H)。

实例81 6-(苄基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7233)：根据一般程序-D从支架化合物4g开始合成。产率：178mg(55％)。ES-MS[M+1]⁺:382.9；t_R:8.41分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝5.6Hz,2H),7.70-7.62(m,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(m,2H),7.34(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.28(m,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(d,J＝5.6Hz,2H)。

方案8

实例82 6-氯-10-三氟甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4h)：从4-(三氟甲氧基)苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为25％。ES-MS[M+1]+:381.9；tR:5.90分钟(方法-F)。

实例83 6-(3-氨基丙基氨基)-10-(三氟甲氧基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7203)：根据一般程序-E从支架化合物4h开始合成。产率：75mg(23％)。ES-MS[M+1]⁺:419.9；t_R:4.55分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.87(m,4H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),1.99(m,2H)。

方案9

实例84 6-氯-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4i)：从2-氟苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为54％。ES-MS[M+1]+:315.8；tR:7.88分钟(方法-G)。

实例85 6-(3-氨基丙基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7211)：根据一般程序-E从支架化合物4i开始合成。产率：145mg(37％)。ES-MS[M+1]⁺:353.9；t_R:4.01分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(brs,2H),7.81(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.61(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.5(brs,1H),7.38(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.00(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例86 8-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7224)：根据一般程序-D从支架化合物4i开始合成。产率：125mg(28％)。ES-MS[M+1]⁺:398.0；t_R:4.03分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.74(brs,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.72(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.5(brs,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),5.26(brs,1H),3.65(m,4H),2.99(m,4H),2.08(m,2H)。

实例87 6-(2-氨基乙基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7240)：根据一般程序-E从支架化合物4i开始合成。产率：102mg(31％)。ES-MS[M+1]⁺:340.0；t_R:3.98分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.58(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H)。

实例88 6-(乙基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7241)：根据一般程序-J从支架化合物4i开始合成。产率：164mg(53％)。ES-MS[M+1]⁺:324.9；t_R:5.97分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),3.59(m,2H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)。

实例89 6-(苄基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7242)：根据一般程序-D从支架化合物4i开始合成。产率：255mg(69％)。ES-MS[M+1]⁺:386.9；t_R:6.41分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(t,J＝5.2Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),7.45(m,2H),7.35(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),7.28(m,2H),7.17(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,2H)。

方案10

实例90 6-氯-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4j)：从2-甲氧基苯硫酚开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为46％。

实例91 6-(3-氨基丙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7212)：根据一般程序-E从支架化合物4j开始合成。产率：128mg(33％)；ES-MS[M+1]⁺:366.0；t_R:3.59分钟(方法-I),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.57(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),1.76(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例92 6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7225)：根据一般程序-D从支架化合物4j开始合成。产率：266mg(71％)。ES-MS[M+1]⁺:410.0；t_R:4.02分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.51(brs,1H),4.03(s,3H),3.65-3.58(m,4H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.82(quint,J＝6.4Hz,2H)。

实例93 6-(2-氨基乙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7244)：根据一般程序-E从支架化合物4j开始合成。产率：151mg(47％)；ES-MS[M+1]⁺:352.0；t_R:4.01分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H)

实例94 6-(乙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7245)：根据一般程序-J从支架化合物4j开始合成。产率：196mg(63％)；ES-MS[M+1]⁺:336.9；t_R:7.04分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.27(brs,1H),4.04(s,3H),3.6(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例95 6-(苄基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7246)：根据一般程序-D从支架化合物4j开始合成。产率：144mg(39％)；ES-MS[M+1]⁺:399.0；t_R:7.76分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(m,1H),7.64(m,2H),7.56(m,1H),7.49-7.45(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),4.79(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(s,3H)。

实例96 4-(8-甲氧基-12-侧氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-6-基)六氢吡嗪-1-甲酸叔丁基酯(7297)：根据一般程序-D从支架化合物4j开始合成。产率：260mg(60％)；ES-MS[M+1]⁺:478.0；t_R:7.11分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.61(brs,4H),3.28(brs,4H),1.43(s,9H)。

实例97 8-甲氧基-6-(六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7247)：根据一般程序-F在第一阶段中使用N-Boc六氢吡嗪代替4-甲氧基苄基胺来合成。产率：206mg(98％)；ES-MS[M+1]⁺:378.0；t_R:4.32分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.99(brs,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.53(m,4H),3.40(m,4H)。

方案11

实例98 6,8-二氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4k)：从2-氯-4-氟苯硫醇开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为40％。ES-MS[M+H]+:351.8；tR:9.41分钟(方法-E)。

实例99 6-(3-氨基丙基氨基)-8-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7213)：根据一般程序-E从支架化合物4k开始合成。产率：108mg(33％)；ES-MS[M+1]⁺:388.0；t_R:4.45分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.24-8.19(m,2H),7.77(t,J＝4.8Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.43-7.38(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.33(m,2H；与H-O-D信号合并),2.08-1.97(m,2H)。

实例100 8-氯-10-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7226)：根据一般程序-D从支架化合物4k开始合成。产率：172mg(40％)。ES-MS[M+1]⁺:431.9；t_R:4.42分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.72(brs,1H),8.21-8.15(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(brs,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),5.25(brs,1H),3.65(m,4H),3.01(m,4H),2.08(m,2H)。

实例101 6-(2-氨基乙基氨基)-8-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7248)：根据一般程序-E从支架化合物4k开始合成。产率：100mg(31％)；ES-MS[M+1]⁺:374.0；t_R:4.38分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(m,2H),7.72(td,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.62(td,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.39(td,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H)。

实例102 8-氯-6-(乙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7249)：根据一般程序-J从支架化合物4k开始合成。产率：87mg(28％)。ES-MS[M+1]⁺:358.8；t_R:6.88分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.36-7.30(m,2H),3.59(m,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。

实例103 6-(苄基氨基)-8-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7250)：根据一般程序-D从支架化合物4k开始合成。产率：175mg(48％)。ES-MS[M+1]⁺:420.9；t_R:7.19分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(m,2H),7.99(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(m,2H),7.19(m,1H),4.78(d,J＝4.4Hz,2H)。

方案12

实例104 6-氯-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4l)：从2,4-二氟苯硫醇开始以3个步骤遵循一般程序A-C合成。产率：经3个步骤为13％。ES-MS[M+H]+:333.9；tR:8.25分钟(方法-G)。

实例105 6-(3-氨基丙基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7252)：根据一般程序-E从支架化合物4l开始合成。产率：255mg(76％)。ES-MS[M+1]⁺:372.1；t_R:4.27分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.96-7.74(m,2H),7.69-7.60(m,1H),7.41(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(m,2H)。

实例106 8,10-二氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7253)：根据一般程序-D从支架化合物4l开始合成。产率：130mg(42％)。ES-MS[M+1]⁺:416.1；t_R:4.23分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.85(brs,1H),8.03-8.14(m,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(td,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.57(m,1H),7.41(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),5.28(t,J＝5.2Hz,1H),3.67(m,4H),2.99-3.06(m,4H),2.07-2.14(m,2H)。

实例107 6-(2-氨基乙基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7254)：根据一般程序-E从支架化合物4l开始合成。产率：25mg(8％)。ES-MS[M+1]⁺:358.0；t_R:4.26分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.4,6.8,1.6Hz,1H),3.61(t,J＝9.6Hz,2H),2.90(t,J＝9.6Hz,2H)。

实例108 6-(乙基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7255)：根据一般程序-J从支架化合物4l开始合成。产率：128mg(42％)。ES-MS[M+1]⁺:343.0；t_R:6.27分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.05(m,2H),7.69(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.61(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.34(t,J＝5.2Hz,1H),3.62(m,2H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H)。

实例109 6-(苄基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7256)：根据一般程序-D从支架化合物4l开始合成。产率：95mg(52％)。ES-MS[M+1]⁺:405.0；t_R:6.62分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.34(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.05(m,3H),7.67(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.61(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.39(td,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H)。

方案13

实例110 6-氯-10-氟-4-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4m)：以2个步骤从7-甲基靛红及化合物2a开始使用一般程序B-C合成。产率：经2个步骤为51％。ES-MS[M+1]+:329.9；tR:4.19分钟(方法-K)。

方案14

实例111 2,6-二氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4n)：以2个步骤从5-氯靛红及化合物2a开始使用一般程序B-C合成。产率：经2个步骤为40％。ES-MS[M+1]+:349.8；tR:9.39分钟(方法-G)。

实例112 6-((3-氨基丙基)氨基)-2-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7403)：根据一般程序-D从支架化合物4n开始合成。产率：150mg(46％)。ES-MS[M+1]⁺:387.9；t_R:3.44分钟(方法-F),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.10(m,3H),8.01(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),3.63(m,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.0(m,2H)。

实例113 2-氯-10-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7406)：根据一般程序-D从支架化合物4n开始合成。产率：126mg(34％)。ES-MS[M+1]⁺:431.9；t_R:4.48分钟(方法-G)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.8(brs,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.80(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(brs,1H),5.24(m,1H),3.65(m,4H),3.01-2.94(m,4H),2.07(m,2H)。

实例114 6-(苄基氨基)-2-氯-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7416)：根据一般程序-D从支架化合物4n开始合成。产率：259mg(71％)，ES-MS[M+1]⁺:421.0,t_R:7.42分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.48(d,J＝2.0Hz,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),9.05(d,J＝2.8Hz,1H),9.05(d,J＝2.8Hz,1H),9.05(d,J＝2.8Hz,1H)。

方案15

实例115 6-氯-2,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4o)：以2个步骤从5-氟靛红及化合物2a开始使用一般程序B-C合成。产率：经2个步骤为53％。ES-MS[M+1]+:333.8；tR:7.90分钟(方法-G)。

实例116 6-(3-氨基丙基氨基)-2,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7402)：根据一般程序-E从支架化合物4o开始合成。产率：200mg(60％)，ES-MS[M+1]⁺:372.0,t_R:4.21分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.18(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.20(brs,2H),8.15(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),7.79(m,1H),7.72(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.50(m,1H),7.44(m,1H),3.643(m,2H),2.86(m,2H),2.02(m,2H)。

实例117 2,10-二氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7408)：根据一般程序-D从支架化合物4o开始合成。产率：190mg(51％)，ES-MS[M+1]⁺:416.0,t_R:4.20分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.18(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),8.8(brs,1H),8.15(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.8,8.4,2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,6Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),5.25(brs,1H),3.64(m,4H),3.0-2.93(m,4H),2.01(m,2H)。

实例118 6-(2-氨基乙基氨基)-2,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7422)：根据一般程序-E从支架化合物4o开始合成。产率：102mg(31％)，ES-MS[M+1]⁺:357.9,t_R:4.16分钟(方法-F),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.20(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),8.18(ddd,J＝10.0,9.6,2.8Hz,1H),8.09-8.05(m,4H),7.83-7.75(m,2H),7.54(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.42(t,J＝4.8Hz,1H),3.81(m,2H),3.16(m,2H)。

实例119 6-(苄基氨基)-2,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7424)：根据一般程序-D从支架化合物4o开始合成。产率：149mg(41％)，ES-MS[M+1]⁺:404.9,t_R:6.49分钟(方法-J),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.18(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),8.16(ddd,J＝10.0,9.6,2.8Hz,1H),8.06(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.66(dd,J＝8.8,6Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),7.28(m,2H),7.18(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),4.77(d,J＝5.6Hz,2H)。

实例120 4-(2,10-二氟-12-侧氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-6-基)六氢吡嗪-1-甲酸叔丁基酯(7495)：根据一般程序-D从支架化合物4o开始合成。产率：300mg(69％)，ES-MS[M+1]⁺:484.0,t_R:7.77分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.35(dd,J＝12.8,2.8Hz),8.18-8.11(m,2H),7.99(dd,J＝9.2,6Hz),7.79(m,1H),7.67(m,1H),3.62(m,4H),3.25(m,4H),1.43(s,9H)。

实例121 2,10-二氟-6-(六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7425)：根据一般程序-F在步骤-1中从1-Boc六氢吡嗪开始代替4-甲氧基苄基胺合成。产率：300mg(69％)，ES-MS[M+1]⁺:383.9,t_R:4.66分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.32(dd,J＝12.8,2.8Hz),8.15-8.09(m,2H),7.99(dd,J＝9.2,6Hz),7.78(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.61(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.35(m,4H),3.20(m,4H)。

方案16

实例122 6-氯-10-氟-2-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(4p)：以2个步骤从5-甲氧基靛红及化合物2a开始使用一般程序B-C合成。产率：经2个步骤为30％。ES-MS[M+1]+:345.8；tR:8.04分钟(方法-G).

实例123 10-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-2-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7407)：根据一般程序-D从支架化合物4p开始合成。产率：135mg(44％)，ES-MS[M+1]⁺:428.0,t_R:4.09分钟(方法-G),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.02(d,J＝2.8Hz,1H),8.88(brs,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.77(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.11(t,J＝4.8Hz,1H),5.25(brs,1H),3.85(s,3H),3.66-3.59(m,4H),3.00-2.64(m,4H),2.10-2.05(m,2H)。

实例124 6-(苄基氨基)-10-氟-2-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮(7420)：根据一般程序-D从支架化合物4p开始合成。产率：37mg(10％)，ES-MS[M+1]⁺:417.0,t_R:7.87分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.80(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.31(m,3H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H)。

方案17

方案18

方案19

方案20

方案21

方案22

方案23

方案24

方案25

方案26

方案27

方案28

方案29

方案30

方案31

实例124 6,10-二氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮7,7-二氧化物(5a)：根据一般程序-L从支架化合物4a开始合成。产率：480mg(83％)，ES-MS[M+1]⁺:363.8,t_R:4.2分钟(方法-E),¹H NMR(400MHz,TFA-d):δ9.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(m,2H),8.32-8.27(m,2H),8.1(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):121.66,125.37,127.59,128.51,129.33,130.85,131.91,132.27,133.62,135.23,137.63,138.46,140.61,143.04,149.22,179.89.

实例125 6-氨基-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮7,7-二氧化物(7001)：于40℃下根据一般程序-F从5a开始通过用CHCl₃作为溶剂替代DMSO来合成。产率：310mg(63％)。ES-MS[M+1]⁺:344.9；t_R:3.68分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.44(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),6.12(brs,2H)。

实例126 10-氯-6-(丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮7,7-二氧化物(7002)：将5a(1.0当量)、丙胺(5.0当量)于CHCl₃(约4-5倍体积)中的混合物于RT下搅拌24小时。如通过TLC监测反应完成后，浓缩溶剂。通过FCC纯化粗产物，从而得到橙红色固体状目标化合物。产率：130mg(61％)。ES-MS[M+1]⁺:387.0；t_R:5.63分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.89(brs,1H)。3.65(m,2H),1.77(sextet,J＝7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例127 6-((3-氨基丙基)氨基)-10-氯-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮7,7-二氧化物(7003)：向在RT下7704(1.0当量)及TFA(约30倍体积)的搅拌溶液中逐滴添加H₂O₂溶液(约7倍体积)，并将混合物于相同温度下进一步搅拌1小时。如通过LCMS监测反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物用冰冷水淬灭且用饱和NaHCO₃溶液(pH约8)碱化并用EtOAc(100ml)稀释。过滤沉淀出的产物；用水洗涤并真空干燥，从而得到呈几乎纯形式的橙红色固体状目标化合物。产率：85mg(31％)。ES-MS[M+1]⁺:401.9；t_R:2.16分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,CDCl₃):(观察到较差的峰拆分；对应于两个亚甲基的质子产生不同的4个信号)δ8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.17-8.08(brm,3H),7.72(brm,1H),7.64(brm,1H),7.39(brm,1H),7.23(brm,1H),6.8(brm,1H),3.63(m,2H),3.03(m,1H),2.66(t,J＝6.0Hz,1H),1.74(t,J＝6.0Hz,2H)。

实例128 10-氯-6-((3-((2-羟基乙基)氨基)丙基)氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮7,7-二氧化物(7004)：将5a(1.0当量)、3-((2-羟基乙基)氨基)丙基)胺(5.0当量)于CHCl₃(约4-5倍体积)中的混合物于RT下搅拌24小时。如通过TLC监测反应完成后，浓缩溶剂。通过FCC纯化粗产物，从而得到橙红色固体状目标化合物。产率：105mg(9％)。ES-MS[M+1]⁺:446.0；t_R:2.26分钟(方法-A),¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.30(m,1H),8.23(s,1H),8.2(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.33(brs,1H),5.2(brs,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.63(d,J＝4.6Hz,2H),3.03-2.98(m,4H),2.04(m,2H)。

生物分析

在新鲜制备的基本反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na₃VO₄、2mM DTT、1％DMSO)中制备指示受质(substract，底物)。将任何所需的辅因子递送至上述受质溶液。将指示的激酶递送至受质溶液中并轻柔混合。通过Acoustic技术(Echo550；奈升范围)将DMSO中的测试化合物添加至激酶反应混合物中并于室温下培育20分钟。将33P-ATP(比活性10uM)递送至反应混合物中以起始反应。于室温下将激酶反应物培育2小时。将反应物点样于P81离子交换纸上。通过过滤结合方法检测激酶活性。

利用4-喹啉酮衍生物对FLT3的抑制

(A：<51nM；B：51～200nM；C：201～500nM；D：501～1000nM；E：>1uM；N/A：不适用)

Claims

1.一种化合物，其是选自由以下组成的群组或其医药上可接受的盐：

6-(3-氨基丙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(2-(甲基氨基)乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(2-氨基乙基氨基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-氟-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(4-乙基六氢吡嗪-1-基)-10-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮：

6-(3-氨基丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

10-甲氧基-6-(3-(甲基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-10-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-氨基丙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(2-氨基乙基氨基)-10-甲基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-氨基丙基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

8-氟-6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(2-氨基乙基氨基)-8-氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-氨基丙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(2-氨基乙基氨基)-8-甲氧基-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

8-甲氧基-6-(六氢吡嗪-1-基)-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；

6-(3-氨基丙基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮；以及

6-(2-氨基乙基氨基)-8,10-二氟-12H-苯并噻喃并[2,3-c]喹啉-12-酮。

2.一种医药组合物，其包含如权利要求1的化合物以及医药上可接受的载体。

3.如权利要求1的化合物在制备抑制FLT3的药物中的用途。

4.如权利要求1的化合物在制备治疗或预防个体中与FLT3抑制相关的疾病的药物中的用途。

5.如权利要求4的用途，其中与FLT3抑制相关的疾病是癌症。

6.如权利要求5的用途，其中该癌症是腺癌、肺癌、肝癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、口腔鳞状细胞癌、骨肉瘤、胃肠肿瘤、胆道癌、膀胱癌、食道癌、子宫颈癌、导管原位癌、胆管癌、肾癌、胰脏癌、髓母细胞瘤、神经胶母细胞瘤或血液恶性病。

7.如权利要求6的用途，其中腺癌是乳腺癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌或唾液腺癌。

8.如权利要求7的用途，其中乳腺癌是侵袭性乳腺癌、乳管型、HER2阳性及三阴性乳房肿瘤。

9.如权利要求6的用途，其中胃肠肿瘤是结肠直肠癌或胃癌。

10.如权利要求6的用途，其中血液恶性病是白血病。

11.如权利要求5的用途，其中该癌症是白血病。

12.如权利要求4的用途，其中与FLT3抑制相关的疾病是腹泻、良性肿瘤或甲沟炎。