JP2021517160A - Fms様チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは[Q]nであり、その中、Qは−CH-2−、−NH−、−O−、−S−、SO2−またはN−アルキル基を示し、
nは0または1を示し、
R1は一置換、二置換、三置換または四置換を示し、且つハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、−NHRa、N(Rb)2、−ORa、3−員シクロアルキル基、4−員シクロアルキル基、5−員シクロアルキル基または6−員シクロアルキル基、一つまたは二つのN、O及びSから選択されるヘテロ原子の3−、4−、5−または6−ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Raは、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル基、−OH、−NO2−またはフェニル基を示し、
Rbは、アルキル基、アルケニル基またはハロゲンを示し、
R2は、−NRdRe−、−O−アルキル基、−C(=O)−5または6員アリール基、またはC(=O)−5または6員ヘテロアリール基を示し、
Rdは、OH、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアルケニル基、−アルキレン基−NRaRe、−アルキレン基−N(Rb)2、−アルキレン基−ORc、−アルキレン基−5または6員アリール基、−アルキレン基−5または6員ヘテロアリール基または少なくとも一つのNを含む5または6員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を示し、
Reは、H、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を示し、あるいは、
RdReは、Nと一緒に3〜8員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環に形成され、場合によってC1−C3アルキル基、C1−C3アルキレン基−フェニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基により置換され、またはNにより置換されており、
Rcは、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはフェニル基を示し、
R3は、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはCN、NH2またはNO2を示す。
その中、アルキル基またはアルケニル基は、分枝鎖を有しないまたは有する、置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基またはニトロ基に置換されており、且つ
その中、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、置換されていないまたはハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、アルキル基、アルケニル基、−NHRa、N(Rb)2またはORaに置換されており、
Pが−CH−且つnが1である場合、位置8におけるR1はClではない。
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カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 3.0×50mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:12分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:12分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:10分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/10、3/80、7/80、7.01/10、10/10[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:12分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/20、3/90、10/90、10.1/20、12/20[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:10分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/5、2/95、7/95、7.1/5、10/5[B:アセトニトリル、A:ギ酸0.1%、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:8分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/20、2/90、6/90、6.5/20、8/20[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Agilent poroshell 120 EC−C18 4.6×100mm、2.7μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:12分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
カラム:Symmetry−C18 4.6×75mm、3.5μm、波長:254nm、流速:0.8mL/min、実行時間:12分、時間及び移動相勾配(時間(min)/B):0/50、3/95、9/95、10/50、12/50[B:アセトニトリル、A:ギ酸アンモニウム(20ミリモル濃度、水中)]、LC−Agilent technologies−1260 Infinity IIシリーズ、MASS:Agilent technologies−6120 Quadrupole LC/MS−API−ESI。
6−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キシレン−12−オン(4a):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−クロロチオフェノールから合成された。収率:46%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:331.8、tR:6.95分(方法A)。
10−クロロ−6−((4−メトキシベンジル)アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7700):一般手順Eに従って合成された。収率:300mg(92%)。ES−MS[M+1]+:432.9、tR:6.31分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.98(d,J=9.2Hz,1H)、7.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.71(m,1H)、7.66(d,J= 7.6Hz,1H)、7.59(m,1H)、7.39、7.36(m,1H)、6.84(d,J=8.4Hz,2H)、4.70 (d,J=5.6Hz,1H)、3.67(s,3H)。
6−アミノ−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7702):一般手順Fに従って合成された。収率:195mg(81%)。ES−MS[M+1]+:312.9、tR:4.29分(方法A)、1H NMR(400MHz、TFA−d):δ9.48(d,J=8.4Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.00−7.85(m,5H)。
10−クロロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7703):一般手順Dに従って合成された。収率:120mg(75%)。ES−MS[M+1]+:355.0、tR:6.84分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J= 8.4Hz,1H)、7.87(dd,J= 8.4,2.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.35(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.12(dd,J=5.6,4.8Hz,1H),3.52(q,J=6.0Hz,2H)、1.70(m、2H)、0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7704):一般手順Eに従って合成された。収率:295mg(88%)。ES−MS[M+1]+:370.0、tR:2.52分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.4Hz,1H)、8.38(d,J=1.2Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.88(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(dd,J=8.4,6.8,1H),7.35(dd,J= 8.0,7.2,1H)、6.5(brs,2H)、3.66(m,2H)、2.83(t,J=6.8Hz,2H)、1.91(t,J=6.8Hz,2H)。
10−クロロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7701):一般手順Dに従って合成された。収率:328mg(55%)。ES−MS[M+1]+:413.9、tR:2.89分(方法B)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.8 Hz,1H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.35(t,J=7.6,1H)、4.57(brs,1H)、3.62(t,J=6.4,2H)、3.55(m,2H)、2.71(t,J=6.0Hz,2H)、2.63(t,J=5.6Hz,2H)、1.82(t,J=6.0Hz,2H)。
10−クロロ−6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7717):一般手順Dに従って合成された。収率:213mg(58%)。ES−MS[M+1]+:356.9、tR:4.21分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.32(d,J=2.4Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.35(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、6.93(t,J=4.8Hz,1H)、4.84(t,J=5.6Hz,1H)、3.66(m,4H)。
10−クロロ−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7718):一般手順Gに従って合成された。収率:150mg(56%)。ES−MS[M+1]+:357.9、tR:4.73分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.50(d,J=8.4Hz,1H)、8.33(d,J =2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,1H)、7.86〜7.81(m,2H)、7.70(dd,J=6.8,4.8Hz,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、4.93(t,J=5.6Hz,1H)、4.60(t,J=5.2Hz,2H)、3.85(t,J=5.2Hz,2H)。
10−クロロ−6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7719):一般手順Dに従って合成された。収率:218mg(78%)。ES−MS[M+1]+:370.9、tR:4.43分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(d,J=8.4Hz,1H)、8.35(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(t,J=8.0,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.13(t,J=4.8Hz,1H)、4.65(dd,J=5.2,4.8Hz,1H)、3.62(q,J=6.0Hz,2H)、3.55(q,J=5.6Hz,2H)、1.84(quint,J =6.4Hz,2H)。
10−クロロ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7720):一般手順Dに従って合成された。収率:160mg(55%)。ES−MS[M+1]+:384.9、tR:6.12分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.4Hz,1H)、8.33(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、 7.34(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.12(t,J=4.8Hz,1H)、3.59(q,J=6.8Hz,2H)、3.46(dd,J=6.4,6.0Hz,2H)、3.26(s,3H)、1.92(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−クロロ−6−(3−(メチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7721):一般手順Dに従って合成された。収率:162mg(56%)。ES−MS[M+1]+:384.0、tR:4.12分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(d,J=8.8Hz,1H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,1H)、7.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.67(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.36(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、3.63(t,J=6.4Hz,2H)、2.80(dd,J=7.2,6.4Hz,2H)、2.43(s,3H)、1.91(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−クロロ−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7722):一般手順Dに従って合成された。収率:275mg(92%)。ES−MS[M+1]+:398.0、tR:5.76分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.0Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(m,2H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.36(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、3.60(q,J=4.8Hz,2H)、2.41(m,2H)、2.24(s,6H)、1.82(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−クロロ−6−(エチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7736):一般手順Dに従って合成された。収率:200mg(49%)。ES−MS[M+1]+:340.9、tR:6.09分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=7.6Hz,1H)、8.33(d,J=2.0 Hz,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.83(dd,J =8.4,2.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、 7.56(ddd,J=8.0,6.8,1.2Hz,1H)、7.33 (ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.10(dd,J=5.2,4.8Hz,1H)、3.57(m,2H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7737):一般手順Dに従って合成された。収率:205mg(68%)。ES−MS[M+1]+:403.0、tR:6.51分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.38(d,J= 2.4Hz,1H)、8.00(d,J=8.8Hz,1H)、7.88(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.82(dd,J=6.0,5.2Hz,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.0,6.8,1.2Hz,1H)、7.44(d,J=7.6Hz,2H)、7.36(dt,J=6.8,1.2Hz,1H)、7.28(dd,J=8.0,7.2Hz,2H)、4.79(d,J=5.6Hz,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7767):一般手順Eに従って骨格化合物4aから合成された。ES−MS[M+1]+:356.1、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(1H,d,J=8.4Hz)、8.35(1H,br)、7.96(1H,d,J=8.8Hz)、7.85(1H,t,J=7.2Hz)、7.66(1H,d,J=8.0Hz)、7.59(1H,t,J=8.0Hz)、7.36(1H,t,J=8.0Hz)、3.59(2H,t,J=6.0Hz)、2.90(2H,t,J=6.0Hz)。
N−(10−クロロ−12−ペンダントオキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−6−イル)ピリジンアミド(7801):一般手順Kに従って7702を用いて合成された。収率:120mg(36%)。ES−MS[M+1]+:417.9、tR:4.77分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.45(s,1H)、9.68(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.82(d,J=4.8Hz,1H)、8.42(d,J=2.0Hz,1H)、8.17(d,J=7.6Hz,1H)、8.13−8.08(m,3H)、7.90−7.84(m,3H)、7.76(dd,J=6.4,4.8Hz,1H)。
6−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4b):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−クロロチオフェノールから合成された。収率:54%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:315.9、tR:5.84分(方法A)。
6−アミノ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7705):一般手順Fに従って合成された。収率:165mg(92%)。ES−MS[M+1]+:297.0、tR:3.53分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.41(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)、8.04(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.78(ddd,J=8.4,8.0,2.8Hz,1H)、7.66−7.58(m,2H)、7.39(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.08 (brs,2H)。
10−フルオロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7706):一般手順Dに従って合成された。収率:190mg(71%)。ES−MS[M+1]+:339.0、tR:5.87分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.06(m,1H)、7.79(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.69(d,J=7.4Hz,1H),7.61(t,J=7.0Hz,1H)、7.37(t,J=7.0Hz,1H)、7.13(t,J=5.2Hz,1H)、3.55(q,J=6.4Hz,2H)、1.74(q,J=7.2Hz,2H)、0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7707):一般手順Eに従って合成された。収率:210mg(75%)。ES−MS[M+1]+:354.0、tR:2.35分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.02(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.76(ddd,J=8.8,8.0,2.8Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、7.36(t,J=7.2Hz,1H)、3.65(t,J=6.8Hz,2H)、2.78(t,J=6.8Hz,2H)、1.86(quint,J=6.8Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7708):一般手順Dに従って合成された。収率:260mg(69%)。ES−MS[M+1]+:398.0、tR:2.42分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.00(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.76(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(d,J=7.2,1H)、7.35(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、4.81(brs,1H)、3.63(t,J=6.4Hz,2H)、3.57(t,J=5.6Hz,2H)、2.82(t,J=6.4Hz,2H)、2.75(dd,J=6.0,5.2Hz,2H)、1.90(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7727):一般手順Dに従って合成された。収率:180mg(55%)。ES−MS[M+1]+:340.9、tR:3.55分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(d,J=7.6Hz,1H)、8.09(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.00(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.73(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.65(d,J=7.6Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,7.6,1.6Hz,1H)、7.34(dt,J=8.4,1.6Hz,1H)、6.97(brs,1H)、3.70−3.64(m,4H)。
10−フルオロ−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7728):一般手順Dに従って合成された。収率:180mg(33%)。ES−MS[M+1]+:342.0、tR:4.09分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.56(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.16−8.11(m,2H)、7.84(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.79−7.69(m,2H)、7.59(ddd,J=7.2,6.8,1.2Hz,1H)、4.95(dd,J=5.6,5.2Hz,1H)、4.62(dd,J=5.2,4.8Hz,2H)、3.85(q,J=5.2Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7729):一般手順Dに従って合成された。収率:247mg(73%)。ES−MS[M+1]+:355.0、tR:3.79分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.00(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.73(dt,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.65(d,J=7.2Hz,1H)、7.56(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.33(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.10(d,J=4.8Hz,1H)、4.65(brs,1H)、3.62(m,2H)、3.55(t,J=6.0Hz,2H)、1.84(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7730):一般手順Dに従って合成された。収率:150mg(51%)。ES−MS[M+1]+:369.0、tR:5.49分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=9.2Hz,1H)、8.03(m,1H)、7.75(t,J=7.2Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(dd,J=7.6,6.8Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.12(brs,1H)、3.60(q,J=5.2Hz,2H)、3.46(t,J=5.6Hz,2H)、3.26(s,3H)、1.93(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(3−(メチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7731):一般手順Dに従って合成された。収率:137mg(47%)。ES−MS[M+1]+:368.0、tR:3.29分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)、8.03(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.76(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(dd,J =8.0,6.8Hz,1H)、7.34(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、7.30(brs,1H)、3.62(t,J=6.4Hz,2H)、2.64(t,J=6.4Hz,2H)、2.33(s,3H)、1.81(quint,J=6.4Hz,2H)。
6−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7732):一般手順Dに従って合成された。収率:240mg(66%)。ES−MS[M+1]+:382.0、tR:3.86分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.05(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.77(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.67(d,J=8.4Hz,1H)、7.62−7.56(m,2H)、7.36(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、3.62(m,2H)、2.77(m,2H)、2.49(s,6H)、1.94(quint,J=6.8Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(3−モルホリノプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7741):一般手順Dに従って合成された。収率:297mg(72%)。ES−MS[M+1]+:424.0、tR:5.13分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.37(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.02(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.78(td,J=8.0,2.8Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,7.6,1.2Hz,1H)、7.38−7.33(m,2H)、3.62(m,6H)、2.46−2.41(m,6H)、1.85(d,J=6.8Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(2−メトキシエチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7745):一般手順Dに従って合成された。収率:170mg(50%)。ES−MS[M+1]+:355.0、tR:2.8分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.12(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)、8.03(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、7.75(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(t,J=7.6Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,1H)、7.02(brs,1H)、3.74(q,J=5.6Hz,2H)、3.62(t,J=5.6Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(ヘキサヒドロピリジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7746):一般手順Dに従って合成された。収率:118mg(34%)。ES−MS[M+1]+:365.0、tR:4.57分(方法D)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.56(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.13(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.78−7.73(m,2H)、7.64(t,J=7.2Hz,1H)、3.24(t,J=4.4Hz,4H)、1.79−1.76(m,4H)、1.65 (m,2H)。
10−フルオロ−6−(ピロリジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7747):一般手順Dに従って合成された。収率:166mg(49%)。ES−MS[M+1]+:350.9、tR:6.76分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.06(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.77−7.23(m,2H)、7.65(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.46(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、3.70(m,4H)、1.94(m,4H)。
10−フルオロ−6−モルホリノ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7738):一般手順Dに従って合成された。収率:160mg(55%)。ES−MS[M+1]+:367.0、tR:5.43分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.56(d,J=8.4Hz,1H)、8.17−8.10(m,2H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.79−7.74(m,2H)、7.66(t,J=7.2Hz,1H)、3.88(m,4H)、3.3(m,4H;H−O−Dの信号と融合したことを発見した)。
10−フルオロ−6−(ヘキサヒドロピラジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7739):第1ステージにおいて4−メトキシベンジルを1−Boc−ヘキサヒドロピラジンと置換して修正された一般手順Fに従って合成された。収率:310mg(56%、二つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:366.0、tR:3.6分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.53(d,J=8.4Hz,1H)、8.14−8.07(m,2H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.77−7.71(m,2H)、7.63(ddd,J=8.4,8.0,1.0Hz,1H)、3.20(m,4H)、2.97(m,4H)。
10−フルオロ−6−(4−メチルヘキサヒドロピラジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7740):一般手順Dに従って合成された。収率:175mg(48%)。ES−MS[M+1]+:380.0、tR:3.69分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.51(d,J=8.4Hz,1H)、8.1(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)、8.07(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.91(d,J=8.4Hz,1H)、7.76−7.70(m,2H)、7.61(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,1H)、3.29(m,4H,H−O−Dの信号と融合した)、2.63(m,4H)、2.31(s,3H)。
10−フルオロ−6−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7748):一般手順Dに従って合成された。収率:200mg(54%)。ES−MS[M+1]+:387.9、tR:4.33分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.69(s,1H)、8.38(d,J=4.0Hz,1H)、8.13(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.03(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.90−7.78(m,2H)、7.77−7.73(m,1H)、7.65(d,J=7.6Hz,1H)、7.56(t,J=7.2Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,1H)、7.3(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)、4.77(d,J=5.6Hz,2H)。
6−(ベンジルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7749):一般手順Dに従って合成された。収率:127mg(41,5%)。ES−MS[M+1]+:386.9、tR:5.72分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.8Hz,1H)、8.14(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、8.04(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.8−7.74(m,2H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.44(d,J=8.0Hz,2H)、7.35(t,J=8.8Hz,1H)、7.28(t,J=8.0Hz,2H)、7.18(t,J=7.6Hz,1H)、4.78(d,J=5.6Hz,2H)。
6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7744):一般手順Dに従って合成された。収率:210mg(60%)。ES−MS[M+1]+:367.9、tR:3.94分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(dd,J=10.0,2.8Hz,1H)、8.07(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.76(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.67(d,J=7.6Hz,1H)、7.58(t,J=7.2Hz,1H)、7.36(t,J=7.2Hz,1H)、6.85(brs,1H)、3.65(q,J=6.0Hz,2H)、2.57(t,J=6.4Hz,2H)、2.23(s,6H)。
10−フルオロ−6−(1H−ピロール−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7750):一般手順Hに従って骨格化合物4bから合成された。収率:96mg(27%)。ES−MS[M+1]+:346.9、tR:7.21分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.59(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.09(m,2H)、7.85(m,2H)、7.76(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.40(m,2H)、6.41(m,2H)。
10−フルオロ−6−(2−(メチルアミノ)エチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7752):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:165mg(49%)。ES−MS[M+1]+:353.9、tR:4.12分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.38(d,J=8.0Hz,1H)、8.94(brs,1H)、8.16(dd,J=10.0,2.8Hz,1H)、8.05(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.79−7.74(m,2H)、7.62(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、7.48(t,J=5.2Hz,1H)、7.41(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、3.88(m,2H)、3.25(m,2H)、2.59(s,3H)。
10−フルオロ−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7753):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:125mg(32%)。ES−MS[M+1]+:408.0、tR:3.39分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.37(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.01(dd,J=8.4,4.4Hz,1H)、7.78(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=6.8Hz,1H)、7.47(brs,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、3.65(q,J=4.8Hz,2H)、3.1(brs,4H)、2.05(t,J=6.0Hz,2H)、1.88(brs,4H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7754):一般手順Eに従って骨格化合物4bから合成された。収率:115mg(36%)。ES−MS[M+1]+:340.0、tR:4.69分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=9.6Hz,1H)、8.06(m,1H)、7.78(m,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、3.75(m,2H)、3.08(m,2H)。
10−フルオロ−6−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7755):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:82mg(22%)。ES−MS[M+1]+:394.1、tR:3.34分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.39(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(dd,J=9.6,4.8Hz,1H)、8.06(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.79(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H)、7.63(t,J=6.8Hz,1H)、7.55(brs,1H)、7.42(dd,J=8.4,7.2Hz,1H)、3.93(m,2H)、 3.67(brs,2H)、3.47(m,2H)、3.09(m,2H)、1.99(brs,2H)、1.87(brs,2H)。
10−フルオロ−6−((2−モルホリノエチル)アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7756):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:194mg(50%)。ES−MS[M+1]+:409.9、tR:4.08分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(dd,J=10.0,2.8Hz,1H)、8.06(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、7.77(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.67(d,J=7.6Hz,1H)、7.58(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、7.36(t,J=7.2Hz,1H)、6.98(m,1H)、3.68(m,2H)、3.58(m,4H)、2.47(m,4H;残りのDMSOの信号と融合した)、2.63(t,J=6.4Hz,2H)。
4−(10−フルオロ−12−ペンダントオキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−6−イル)ヘキサヒドロピラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7764):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:230mg(53%)。ES−MS[M+1]+:465.9、tR:7.57分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.55(d,J=8.4Hz,1H)、8.1 (d,J=10.0Hz,1H)、8.09(m,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(m,2H)、7.65(dd,J=8.4,7.2Hz,1H)、3.61(brs,4H)、3.25(m,4H)、1.43(s,9H)。
6−(4−エチルヘキサヒドロピラジン−1−イル)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7757):一般手順Iに従ってヨードエタンの存在下に合成された。収率:160mg(49%)。ES−MS[M+1]+:394.0、tR:4.37分(方法F)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.53(d,J=8.4Hz,1H)、8.14−8.07(m,2H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.77−7.72(m,2H)、7.64(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、2.70−2.64(m,2H)、1.08(m,3H)。
6−(4−ベンジルヘキサヒドロピラジン−1−イル)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7758):一般手順Iに従って塩化ベンジルの存在下に合成された。収率:152mg(61%)。ES−MS[M+1]+:456.0、tR:4.59分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.54(d,J=8.8Hz,1H)、8.15−8.07(m,2H)、7.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(dd,J=8.0,7.6Hz,2H)、7.64(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、7.38−7.3 (m,4H)、7.26(m,1H)、3.62(s,2H)、3.32(m,4H)、2.69(m,4H)。
10−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7759):修正された一般手順Hに従って合成され、その中、K2CO3、L−プロリン、及びCuIをそれぞれ塩基、リガンド、及び触媒とした。収率:168mg(51%)。ES−MS[M+1]+:347.9、tR:6.96分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.44(d,J=8.8Hz,1H)、8.64(d,J=2.4Hz,1H)、8.13−8.05(m,3H)、8.02(d,J=1.6Hz,1H)、7.89(dd,J=10.0,8.4Hz,1H)、7.83(dd,J=8.0,6.8Hz,1H)、7.75(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、6.74(t,J=2.4Hz,1H)。
10−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル−アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7760):一般手順Hに従って骨格化合物4bから合成された。収率:200mg(25%)。ES−MS[M+1]+:373.9、tR:5.98分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.43(d,J=7.2Hz,1H)、8.35(brs,1H)、8.18−8.12(m,2H)、 7.87−7.76(m,4H)、7.62(m,1H)、7.39(m,1H)、7.23(d,J=7.2Hz,1H)、7.00(m,1H)。
10−フルオロ−6−(ピリジン−3−イル−アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7761):一般手順Hに従って骨格化合物4bから合成された。収率:82mg(23%)。ES−MS[M+1]+:373.9、tR:4.19分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.47(d,J=8.4Hz,1H)、9.23(brs,1H)、8.91(d,J=2.0Hz,1H)、8.25(d,J=4.4Hz,1H)、8.19(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.14−8.11(m,2H)、7.81(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H)、7.67(t,J=7.2Hz,1H)、7.53(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.38(dd,J=8.4,4.4Hz,1H)
10−フルオロ−6−(フェニルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7762):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:85mg(23%)。ES−MS[M+1]+:372.9、tR:3.59分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.45(d,J=8.4Hz,1H)、8.99(s,1H)、8.17(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.12−8.09(m,1H)、7.78(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.72−7.63(m,4H)、7.50(td,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.34(m,2H)、7.04(t,J=7.2Hz,1H)。
10−フルオロ−6−(ピリジン−4−イル−アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7763):一般手順Hに従って骨格化合物4bから合成された。収率:189mg(53%)。ES−MS[M+1]+:373.9、tR:5.57分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.54(brs,1H)、9.52(d,J=8.4Hz,1H)、8.34(m,2H)、8.18(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.14(m,1H)、7.85−7.80(m,2H)、7.72(m,1H)、7.63(m,3H)。
10−フルオロ−6−(((2−(ピリジン−2−イル−アミノ)エチル)アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7765):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:115mg(27%)。ES−MS[M+1]+:417.0、tR:6.67分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(dd,J=10.0,2.8Hz,1H)、8.11−8.05(m,2H)、7.77(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.70−7.67(m,2H)、7.58(td,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.4−7.34(m,2H)、6.85(m,1H)、6.56−6.49(m,2H)、3.72(q,J=5.2Hz,2H)、3.59(q,J=5.2Hz,2H)。
10−フルオロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7766):一般手順Dに従って骨格化合物4bから合成された。収率:105mg(31%)。ES−MS[M+1]+:348.0、tR:5.29分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.71(s,1H)、8.31−8.19(m,4H)、7.96(m,2H)、7.84(m,2H)、7.28(s,1H)。
6−クロロ−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4c):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−メトキシチオフェノールから合成された。収率:51%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:327.9、tR:5.95分(方法A)。
6−アミノ−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7709):一般手順Fに従って合成された。収率:195mg(84%)。ES−MS[M+1]+:309.0、tR:3.29分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.46(d,J=8.5Hz,1H)、7.95(d,J=2.7Hz,1H)、7.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.6(t,J=7.7Hz,1H)、7.5(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.39(t,J=8.2Hz,1H)、7.02(brs,2H)、3.94(s,3H)。
10−メトキシ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7710):一般手順Dに従って合成された。収率:120mg(45%)。ES−MS[M+1]+:351.0、tR:5.71分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.40(d,J=8.4,1H)、7.91(d,J=2.8Hz,1H)、7.86(d,J=8.8,1H)、7.66(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.46(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.34(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.08(dd,J=4.8,5.2Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.52(m,2H)、1.70(sextet,J=7.2Hz,2H)、0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7711):一般手順Eに従って合成された。収率:130mg(46%)。ES−MS[M+1]+:366.0、tR:2.12分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=2.8Hz,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.6(td,J=7.0,1.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.37(t,J=7.2Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.67(t,J=6.4Hz,2H)、2.79(t,J=6.8Hz,2H)、1.86(t,J=6.4Hz,2H)。
6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7712):一般手順Dに従って合成された。収率:320mg(72%)。ES−MS[M+1]+:410.0、tR:2.04分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=7.2Hz,1H)、7.5(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.36(t,J=8.0Hz,1H)、3.93(m,4H)、3.66(t,J=6.4Hz,2H)、3.59(t,J=5.4Hz,2H)、2.84(t,J=6.4Hz,2H)、2.77(t,J=5.4Hz,2H)、1.92(t,J=6.4Hz,2H)。
6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7733):一般手順Dに従って合成された。収率:200mg(62%)。ES−MS[M+1]+:353.0、tR:3.25分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.40(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(d,J=3.2Hz,1H)、7.87(d,J=8.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、7.46(dd,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、6.92(t,J=4.4Hz,1H)、4.84(brs,1H)、3.91(s,3H)、3.65(m,4H)。
10−メトキシ−6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7742):一般手順Dに従って合成された。収率:210mg(75%)。ES−MS[M+1]+:366.9、tR:3.50分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.39(d,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=3.2Hz,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、7.44(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.34(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.08(d,J=4.8Hz,1H)、4.70(brs,1H)、3.90(s,3H)、3.62(m,2H)、3.55(t,J=6.4Hz,2H)、1.84(quint,J=6.4Hz,2H)。
10−メトキシ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7743):一般手順Dに従って合成された。収率:170mg(59%)。ES−MS[M+1]+:381.0、tR:5.08分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.40(d,J=8.4Hz,1H)、7.91(d,J=2.8Hz,1H)、7.87(d,J=8.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(t,J=6.8Hz,1H)、7.46(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.35(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、7.09(t,J=5.2Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.61(m,2H)、3.46(t,J=6.0Hz,2H)、3.26(s,3H)、1.93(quint,J=6.8Hz,2H)。
10−メトキシ−6−(3−(メチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7734):一般手順Dに従って合成された。収率:160mg(69%)。ES−MS[M+1]+:380.0、tR:3.02分(方法C)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.41(d,J=8.4Hz,1H)、8.68(brs,1H)、7.92(s,1H)、7.87(d,J=8.8Hz1H)、7.70(d,J=7.6Hz,1H)、7.59(dd,J=8.0,6.8Hz,1H)、7.49(d,J=8.8Hz,1H)、7.39−7.35(m,2H)、3.92(s,3H)、3.65(q,J=5.6Hz,2H)、2.96(m,2H)、2.52(brs,3H)、2.03(m,2H)。
6−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−10−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7735):一般手順Dに従って合成された。収率:100mg(33%)。ES−MS[M+1]+:394.0、tR:4.24分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.40(d,J=8.4Hz,1H)、7.9(s,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(brs,1H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.55(t,J=7.6Hz,1H)、7.45(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.33(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.60(m,2H)、2.40(t,J=6.0Hz,2H)、2.23(s,6H)、1.82(quint,J=6.0Hz,2H)。
6,9−ジクロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オンと6,11−ジクロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オンとの混合物(4d/4d2):一般手順A〜Cに従って三つの工程で3−クロロチオフェノールから合成された。形成された異性体混合物4d/4d2は更に精製することができないため、アナログの生成に用いられた。収率:49%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:331.9及び331.9、tR:5.52分及び7.08分(方法A)。
6−アミノ−9−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7723):一般手順Fに従って混合物4d/4d2から合成された。但し、ステージ1の後に得られた6q1及び6q2の粗混合物が個々の異性体に精製され、更に異性体1(異性体2と比較して無極性)から6q1の生成が行われた。収率:170mg(ステージ2:78%)。ES−MS[M+1]+:312.9、tR:3.99分(方法A)、1H NMR(400MHz、TFA−d1):δ9.74(d,J=8.8Hz,1H)、8.95(d,J=8.8Hz,1H)、8.26(m,2H)、8.15(m,3H)。
6−アミノ−11−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7724):一般手順Fに従って混合物4d/4d2から合成された。但し、ステージ1の後に得られた6q1及び6q2の粗混合物が個々の異性体に精製され、更に異性体2(異性体1と比較して極性)から6q2の生成が行われた。収率:60mg(ステージ2:40%)。ES−MS[M+1]+:312.9、tR:3.24分(方法A)、1H NMR(400MHz、TFA−d1):δ9.20(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(m,1H)、8.20−8.12(m,5H)。
9−クロロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7725):一般手順Dに従って混合物4d/4d2から合成された。FCCにより粗混合物の中に存在している二種類の異性体の無極性生成物が分離され、且つ6r1であることが確認された。収率:195mg。ES−MS[M+1]+:355.0、tR:6.60分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.0Hz,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.6Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.6Hz,1H)、7.34(td,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.09(t,J=5.6Hz,1H)、3.51(q,J=6.0Hz,2H)、1.70(sextet,J=J=7.2Hz,2H)、0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
11−クロロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7726):一般手順Dに従って混合物4d/4d2から合成された。FCCにより粗混合物の中に存在している二種類の異性体の極性生成物が分離され、且つ6r2であることが確認された。収率:176mg。ES−MS[M+1]+:312.9、tR:3.24分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.53(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(m,1H)、7.69−7.67(m,2H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.54(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,1H)、7.29(ddd,J=8.4,6.8,1.2Hz,1H)、3.50(q,J=6.8Hz,2H)、1.68(sextet,J=7.2Hz,2H)、0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
6,8−ジクロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4e):一般手順A〜Cに従って三つの工程で2−クロロチオフェノールから合成された。収率:50%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:331.9、tR:6.90分(方法A)。
6−アミノ−8−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7713):一般手順Fに従って合成された。収率:550mg(85%)。ES−MS[M+1]+:312.9、tR:3.95分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.8,1H)、8.41(d,J=7.6Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.69−7.57(m,3H)、7.37(dd,J=8.0,6.8Hz,1H)、7.15(brs,2H)。
8−クロロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7714):一般手順Dに従って合成された。収率:630mg(84%)。ES−MS[M+1]+:355.0、tR:6.57分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.30(d,J=8.8Hz,1H)、8.43(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.71−7.66(m,2H)、7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.37−7.32(m,2H)、3.54(m,2H)、1.71(sextet,J=7.2Hz,2H)、0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−8−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7715):一般手順Eに従って合成された。収率:400mg(47%)。ES−MS[M+1]+:370.0、tR:2.34分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.28(d,J=8.0Hz,1H)、8.40(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=7.6Hz,1H)、7.69−7.65(m,2H)、7.58(t,J=7.2Hz,1H)、7.34(t,J=7.2Hz,1H)、3.65(t,J=6.4Hz,2H)、2.73(t,J=6.4Hz,2H)、1.80(quint,J=6.4Hz,3H)。
8−クロロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7716):一般手順Dに従って合成された。収率:700mg(74%)。ES−MS[M+1]+:414.0、tR:2.11分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.26(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(d,J=8.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、7.82(brs,1H)、7.66−7.63(m,2H)、7.55(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、7.31(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、5.00(brs,1H)、3.62(t,J=6.0Hz,2H)、3.53(m,2H)、2.71(t,J=6.0Hz,2H)、2.63(t,J=5.6Hz,2H)、1.82(quint,J=6.0Hz,2H)。
6−クロロ−10−トリフルオロメチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4f):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−(トリフルオロメチル)チオフェノールから合成された。収率:25%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:365.8、tR:3.83分(方法E)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−トリフルオロメチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7201):一般手順Eに従って骨格化合物4fから合成された。収率:120mg(36%)。ES−MS[M+1]+:403.9、tR:3.40分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.0Hz,1H)、8.67(s,1H)、8.18−8.11(m,2H)、7.70(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、6.5(brs,3H)、3.66(t,J=6.4Hz,2H)、2.83(t,J=6.8Hz,2H)、1.92(quint,J=6.8Hz,2H)。
6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−10−トリフルオロメチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7214):一般手順Dに従って骨格化合物4fから合成された。収率:610mg(89%)。ES−MS[M+1]+:447.9、tR:4.39分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(d,J=8.8Hz,1H)、8.64(s,1H)、8.12(m,2H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(dd,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.6Hz,1H)、4.56(brs,1H)、3.62(t,J=6.4Hz,2H)。3.54(m,2H)、2.72(t,J=6.0Hz,2H)、2.64(t,J=5.2Hz,2H)、1.82(quint,J=6.0Hz,2H)。
6−クロロ−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4g):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−トリルメルカプタンから合成された。収率:48%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:311.9、tR:8.65分(方法G)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7202):一般手順Eに従って骨格化合物4gから合成された。収率:130mg(63%)。ES−MS[M+1]+:350.0、tR:2.28分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.07(m,3H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.69−7.64(m,2H)、7.58(td,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.37−7.33(m,2H)、3.66(t,J=5.6Hz,2H)、2.87(t,J=7.2Hz,2H)、2.47(s,3H;残りのDMSOと融合した)、2.00(quint,J=6.8Hz,2H)。
6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7215):一般手順D従って骨格化合物4gから合成された。収率:210mg(55%)。ES−MS[M+1]+:394.0、tR:4.08分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.8Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.65(m,2H)、7.56(t,J=7.6Hz,1H)、7.34(t,J=7.6Hz,1H)、4.7(brs,1H)、3.63(m,2H)、3.56(m,2H)、2.75(t,J=5.6Hz,2H)、2.67(t,J=5.6Hz,2H)、1.85(m,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7231):一般手順Eに従って骨格化合物4gから合成された。収率:163mg(52%)。ES−MS[M+1]+:335.9、tR:4.15分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.66(m,2H)、7.57(t,J=7.6Hz,1H)、7.35(t,J=7.6Hz,1H)、3.57(t,J=6.4Hz,2H)、2.87(t,J=6.4Hz,2H)、2.47(s,3H;残りのDMSOと融合した)。
6−(エチルアミノ)−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7232):一般手順Jに従って骨格化合物4fから合成された。収率:95mg(30%)。ES−MS[M+1]+:321.0、tR:6.10分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.39(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(dd,J=7.6,6.4Hz,2H)、7.60(ddd,J=6.8,5.6,1.6Hz,1H)、7.38(td,J=7.2,5.6Hz,1H)、7.16(t,J=5.2Hz,1H)、3.59−3.66(m,2H)、2.47(s,3H;残りのDMSOと融合した)、1.23−1.33(m,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−10−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7233):一般手順Dに従って骨格化合物4gから合成された。収率:178mg(55%)。ES−MS[M+1]+:382.9、tR:8.41分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=5.6Hz,2H)、7.70−7.62(m,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.45(m,2H)、7.34(td,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.18(t,J=7.2Hz,1H)、4.79(d,J=5.6Hz,2H)。
6−クロロ−10−トリフルオロメトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4h):一般手順A〜Cに従って三つの工程で4−(トリフルオロメトキシ)チオフェノールから合成された。収率:25%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:381.9、tR:5.90分(方法F)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−10−(トリフルオロメトキシ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7203):一般手順Eに従って骨格化合物4hから合成された。収率:75mg(23%)。ES−MS[M+1]+:419.9、tR:4.55分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、7.90−7.87(m,4H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.62(t,J=7.2Hz,1H)、7.39(t,J=8.0Hz,1H)、3.66(t,J=6.4Hz,2H)、2.89(t,J=7.2Hz,2H)、1.99(m,2H)。
6−クロロ−8−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4i):一般手順A〜Cに従って三つの工程で2−フルオロチオフェノールから合成された。収率:54%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:315.8、tR:7.88分(方法G)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−8−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7211):一般手順Eに従って骨格化合物4iから合成された。収率:145mg(37%)。ES−MS[M+1]+:353.9、tR:4.01分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(brs,2H)、7.81(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.74−7.70(m,2H)、7.61(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、7.5(brs,1H)、7.38(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)、3.67(t,J=6.4Hz,2H)、2.89(t,J=6.8Hz,2H)、2.00(quint,J=6.4Hz,2H)。
8−フルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7224):一般手順Dに従って骨格化合物4iから合成された。収率:125mg(28%)。ES−MS[M+1]+:398.0、tR:4.03分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.0Hz,1H)、8.74(brs,1H)、8.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.82(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.72(m,2H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.5(brs,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、5.26(brs,1H)、3.65(m,4H)、2.99(m,4H)、2.08(m,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−8−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7240):一般手順Eに従って骨格化合物4iから合成された。収率:102mg(31%)。ES−MS[M+1]+:340.0、tR:3.98分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.30(d,J=8.8Hz,1H)、8.27(d,J=7.6Hz,1H)、7.80(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.72−7.66(m,2H)、7.58(dd,J=7.6,6.8Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、3.57(t,J=6.4Hz,2H)、2.86(t,J=6.4Hz,2H)。
6−(エチルアミノ)−8−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7241):一般手順Jに従って骨格化合物4iから合成された。収率:164mg(53%)。ES−MS[M+1]+:324.9、tR:5.97分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.29(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.79(t,J=8.8Hz,1H)、7.71−7.65(m,2H)、7.57(t,J=7.6Hz,1H)、7.36−7.29(m,2H)、3.59(m,2H)、1.25(t,J=6.8Hz,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−8−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7242):一般手順Dに従って骨格化合物4iから合成された。収率:255mg(69%)。ES−MS[M+1]+:386.9、tR:6.41分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.29(d,J=8.4Hz,1H)、8.27(d,J=8.0Hz,1H)、7.98(t,J=5.2Hz,1H)、7.79(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.69(m,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(dd,J=7.6,6.8Hz,1H)、7.45(m,2H)、7.35(dd,J=7.6,6.8Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.17(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、4.78(d,J=5.2Hz,2H)。
6−クロロ−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4j):一般手順A〜Cに従って三つの工程で2−メトキシチオフェノールから合成された。収率:46%(三つの工程が行われた)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7212):一般手順Eに従って骨格化合物4jから合成された。収率:128mg(33%)。ES−MS[M+1]+:366.0、tR:3.59分(方法I)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.66−7.61(m,2H)、7.57(m,1H)、7.47(d,J=7.6Hz,1H)、7.33(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.65(t,J=6.8Hz,2H)、2.66(t,J=6.4Hz,2H)、1.76(quint,J=6.4Hz,2H)。
6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7225):一般手順Dに従って骨格化合物4jから合成された。収率:266mg(71%)。ES−MS[M+1]+:410.0、tR:4.02分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=7.6Hz,1H)、7.66−7.60(m,2H)、7.55(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.45(d,J=7.6Hz,1H)、7.32(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、4.51(brs,1H)、4.03(s,3H)、3.65−3.58(m,4H)、2.71(t,J=6.0Hz,2H)、2.63(t,J=6.4Hz,2H)、1.82(quint,J=6.4Hz,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7244):一般手順Eに従って骨格化合物4jから合成された。収率:151mg(47%)。ES−MS[M+1]+:352.0、tR:4.01分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.37(d,J=8.4Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(dd,J=8.4,7.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(dd,J=8.4,8.0Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.80(t,J=6.0Hz,2H)、3.12(t,J=6.0Hz,2H)
6−(エチルアミノ)−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7245):一般手順Jに従って骨格化合物4jから合成された。収率:196mg(63%)。ES−MS[M+1]+:336.9、tR:7.04分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.62(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(td,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(td,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.27(brs,1H)、4.04(s,3H)、3.6(m,2H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−8−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7246):一般手順Dに従って骨格化合物4jから合成された。収率:144mg(39%)。ES−MS[M+1]+:399.0、tR:7.76分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(d,J=8.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.93(m,1H)、7.64(m,2H)、7.56(m,1H)、7.49−7.45(m,3H)、7.34(dd,J=8.4,8.0Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.18(m,1H)、4.79(d,J=5.6Hz,2H)、4.05(s,3H)。
4−(8−メトキシ−12−ペンダントオキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−6−イル)ヘキサヒドロピラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7297):一般手順Dに従って骨格化合物4jから合成された。収率:260mg(60%)。ES−MS[M+1]+:478.0、tR:7.11分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.55(d,J=8.8Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.75(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、7.67−7.61(m,2H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.61(brs,4H)、3.28(brs,4H)、1.43(s,9H)。
8−メトキシ−6−(ヘキサヒドロピラジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7247):一般手順Fに従って、第1ステージにおいて4−メトキシベンジルアミンの代わりにN−Boc−ヘキサヒドロピラジンを用いて合成された。収率:206mg(98%)。ES−MS[M+1]+:378.0、tR:4.32分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.55(d,J=8.4Hz,1H)、8.99(brs,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.77(m,1H)、7.67−7.61(m,2H)、7.49(d,J=8.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.53(m,4H)、3.40(m,4H)。
6,8−ジクロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4k):一般手順A〜Cに従って三つの工程で2−クロロ−4−フルオロベンゼンメルカプタンから合成された。収率:40%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:351.8、tR:9.41分(方法E)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−8−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7213):一般手順Eに従って骨格化合物4kから合成された。収率:108mg(33%)。ES−MS[M+1]+:388.0、tR:4.45分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(dd,J=8.8,1.2Hz,1H)、8.24−8.19(m,2H)、7.77(t,J=4.8Hz,1H)、7.73−7.70(m,1H)、7.65−7.61(m,1H)、7.43−7.38(m,1H)、3.74−3.67(m,2H)、3.33(m,2H;H−O−Dの信号と融合した)、2.08−1.97(m,2H)。
8−クロロ−10−フルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7226):一般手順Dに従って骨格化合物4kから合成された。収率:172mg(40%)。ES−MS[M+1]+:431.9、tR:4.42分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.31(d,J=8.4Hz,1H)、8.72(brs,1H)、8.21−8.15(m,2H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.53(brs,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,1H)、5.25(brs,1H)、3.65(m,4H)、3.01(m,4H)、2.08(m,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−8−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7248):一般手順Eに従って骨格化合物4kから合成された。収率:100mg(31%)。ES−MS[M+1]+:374.0、tR:4.38分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(m,2H)、7.72(td,J=6.8,1.6Hz,1H)、7.62(td,J=8.0,6.8Hz,1H)、7.39(td,J=6.8,2.8Hz,1H)、3.62(t,J=6.8Hz,2H)、2.91(t,J=6.4Hz,2H)。
8−クロロ−6−(エチルアミノ)−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7249):一般手順Jに従って骨格化合物4kから合成された。収率:87mg(28%)。ES−MS[M+1]+:358.8、tR:6.88分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.27(d,J=8.8Hz,1H)、8.13(m,2H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(m,1H)、7.36−7.30(m, 2H)、3.59(m,2H)、1.26(t,J=6.8Hz,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−8−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7250):一般手順Dに従って骨格化合物4kから合成された。収率:175mg(48%)。ES−MS[M+1]+:420.9、tR:7.19分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.23(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(m,2H)、7.99(m,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(m,1H)、7.45(m,2H)、7.34(t,J=7.2Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.19(m,1H)、4.78(d,J=4.4Hz,2H)。
6−クロロ−8,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4l):一般手順A〜Cに従って三つの工程で2,4−ジフルオロベンゼンメルカプタンから合成された。収率:13%(三つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:333.9、tR:8.25分(方法G)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−8,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7252):一般手順Eに従って骨格化合物4lから合成された。収率:255mg(76%)。ES−MS[M+1]+:372.1、tR:4.27分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(d,J=8.4Hz,1H)、8.12−8.00(m,2H)、7.96−7.74(m,2H)、7.69−7.60(m,1H)、7.41(dd,J=7.2,6.8Hz,1H)、3.69(t,J=6.4Hz,2H)、2.91(t,J=7.2Hz,2H)、2.02(m,2H)。
8,10−ジフルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7253):一般手順Dに従って骨格化合物4lから合成された。収率:130mg(42%)。ES−MS[M+1]+:416.1、tR:4.23分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.8Hz,1H)、8.85(brs,1H)、8.03−8.14(m,2H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、7.65(td,J=7.2,6.8Hz,1H)、7.57(m,1H)、7.41(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)、5.28(t,J=5.2Hz,1H)、3.67(m,4H)、2.99−3.06(m,4H)、2.07−2.14(m,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−8,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7254):一般手順Eに従って骨格化合物4lから合成された。収率:25mg(8%)。ES−MS[M+1]+:358.0、tR:4.26分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.36(d,J=8.4Hz,1H)、8.05−7.98(m,2H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.62(ddd,J=8.0,6.8,1.2Hz,1H)、7.39(ddd,J=8.4,6.8,1.6Hz,1H)、3.61(t,J=9.6Hz,2H)、2.90(t,J=9.6Hz,2H)。
6−(エチルアミノ)−8,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7255):一般手順Jに従って骨格化合物4lから合成された。収率:128mg(42%)。ES−MS[M+1]+:343.0、tR:6.27分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)、8.05(m,2H)、7.69(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.61(td,J=6.8,1.2Hz,1H)、7.39(dd,J=6.8,1.2Hz,1H)、7.34(t,J=5.2Hz,1H)、3.62(m,2H)、1.27(t,J=6.0Hz,3H)。
6−(ベンジルアミノ)−8,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7256):一般手順Dに従って骨格化合物4lから合成された。収率:95mg(52%)。ES−MS[M+1]+:405.0、tR:6.62分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.34(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.05(m,3H)、7.67(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.61(td,J=6.8,1.2Hz,1H)、7.48(dd,J=8.4,1.2Hz,2H)、7.39(td,J=6.8,1.6Hz,1H)、7.31(t,J=7.2Hz,2H)、7.21(t,J=7.2Hz,1H)、4.87(d,J=5.6Hz,2H)。
6−クロロ−10−フルオロ−4−メチル−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4m):一般手順B〜Cを用いて二つの工程で7−メチルイサチン及び化合物2aから合成された。収率:51%(二つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:329.9、tR:4.19分(方法K)。
2,6−ジクロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4n):一般手順B〜Cを用いて二つの工程で5−クロロイサチン及び化合物2aから合成された。収率:40%(二つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:349.8、tR:9.39分(方法G)。
6−((3−アミノプロピル)アミノ)−2−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7403):一般手順Dに従って骨格化合物4nから合成された。収率:150mg(46%)。ES−MS[M+1]+:387.9、tR:3.44分(方法F)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.42(d,J=2.4Hz,1H)、8.14−8.10(m,3H)、8.01(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.77(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.65(d,J=8.8Hz,1H)、7.59−7.57(m,2H)、3.63(m,2H)、2.87(t,J=7.2Hz,2H)、2.0(m,2H)。
2−クロロ−10−フルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7406):一般手順Dに従って骨格化合物4nから合成された。収率:126mg(34%)。ES−MS[M+1]+:431.9、tR:4.48分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.46(d,J=2.4Hz,1H)、8.8(brs,1H)、8.17(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.05(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.80(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.69(d,J=8.8Hz,1H)、7.61(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.59(brs,1H)、5.24(m,1H)、3.65(m,4H)、3.01−2.94(m,4H)、2.07(m,2H)。
6−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−10−フルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7416):一般手順Dに従って骨格化合物4nから合成された。収率:259mg(71%)。ES−MS[M+1]+:421.0、tR:7.42分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.48(d,J=2.0Hz,1H)、9.05(d,J=2.0Hz,1H)、9.05(d,J=2.8Hz,1H)、9.05(d,J=2.8Hz,1H)、9.05(d,J=2.8Hz,1H)。
6−クロロ−2,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4o):一般手順B〜Cを用いて二つの工程で5−フルオロイサチン及び化合物2aから合成された。収率:53%(二つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:333.8、tR:7.90分(方法G)。
6−(3−アミノプロピルアミノ)−2,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7402):一般手順Eに従って骨格化合物4oから合成された。収率:200mg(60%)。ES−MS[M+1]+:372.0、tR:4.21分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.18(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、8.20(brs,2H)、8.15(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.04(dd,J=9.2,8.8Hz,1H)、7.79(m,1H)、7.72(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、7.50(m,1H)、7.44(m,1H)、3.643(m,2H)、2.86(m,2H)、2.02(m,2H)。
2,10−ジフルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7408):一般手順Dに従って骨格化合物4oから合成された。収率:190mg(51%)。ES−MS[M+1]+:416.0、tR:4.20分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.18(dd,J=12.8,3.2Hz,1H)、8.8(brs,1H)、8.15(dd,J=10.0,2.8Hz,1H)、8.04(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.79(ddd,J=8.8,8.4,2.8Hz,1H)、7.73(dd,J=8.8,6Hz,1H)、7.53−7.45(m,2H)、5.25(brs,1H)、3.64(m,4H)、3.0−2.93(m,4H)、2.01(m,2H)。
6−(2−アミノエチルアミノ)−2,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7422):一般手順Eに従って骨格化合物4oから合成された。収率:102mg(31%)。ES−MS[M+1]+:357.9、tR:4.16分(方法F)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.20(dd,J=12.8,2.8Hz,1H)、8.18(ddd,J=10.0,9.6,2.8Hz,1H)、8.09−8.05(m,4H)、7.83−7.75(m,2H)、7.54(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、8.04(dd,J=8.8,5.2Hz,1H)、7.42(t,J=4.8Hz,1H)、3.81(m,2H)、3.16(m,2H)。
6−(ベンジルアミノ)−2,10−ジフルオロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7424):一般手順Dに従って骨格化合物4oから合成された。収率:149mg(41%)。ES−MS[M+1]+:404.9、tR:6.49分(方法J)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.18(dd,J=12.8,2.8Hz,1H)、8.16(ddd,J=10.0,9.6,2.8Hz,1H)、8.06(m,1H)、7.82−7.76(m,2H)、7.66(dd,J=8.8,6Hz,1H)、7.49−7.43(m,3H)、7.28(m,2H)、7.18(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、4.77(d,J=5.6Hz,2H)。
4−(2,10−ジフルオロ−12−ペンダントオキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−6−イル)ヘキサヒドロピラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7495):一般手順Dに従って骨格化合物4oから合成された。収率:300mg(69%)。ES−MS[M+1]+:484.0、tR:7.77分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.35(dd,J=12.8,2.8Hz)、8.18−8.11(m,2H)、7.99(dd,J=9.2,6Hz)、7.79(m,1H)、7.67(m,1H)、3.62(m,4H)、3.25(m,4H)、1.43(s,9H)。
2,10−ジフルオロ−6−(ヘキサヒドロピラジン−1−イル)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7425):一般手順Fに従って、工程1において4−メトキシベンジルアミンの代わりに1−Boc−ヘキサヒドロピラジンから合成された。収率:300mg(69%)。ES−MS[M+1]+:383.9、tR:4.66分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(dd,J=12.8,2.8Hz)、8.15−8.09(m,2H)、7.99(dd,J=9.2,6Hz)、7.78(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.61(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、3.35(m,4H)、3.20(m,4H)。
6−クロロ−10−フルオロ−2−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(4p):一般手順B〜Cを用いて二つの工程で5−メトキシイサチン及び化合物2aから合成された。収率:30%(二つの工程が行われた)。ES−MS[M+1]+:345.8、tR:8.04分(方法G)。
10−フルオロ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピルアミノ)−2−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7407):一般手順Dに従って骨格化合物4pから合成された。収率:135mg(44%)。ES−MS[M+1]+:428.0、tR:4.09分(方法G)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.02(d,J=2.8Hz,1H)、8.88(brs,1H)、8.17(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.02(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、7.77(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.11(t,J=4.8Hz,1H)、5.25(brs,1H)、3.85(s,3H)、3.66−3.59(m,4H)、3.00−2.64(m,4H)、2.10−2.05(m,2H)。
6−(ベンジルアミノ)−10−フルオロ−2−メトキシ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン(7420):一般手順Dに従って骨格化合物4pから合成された。収率:37mg(10%)。ES−MS[M+1]+:417.0、tR:7.87分(方法E)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.05(d,J=2.8Hz,1H)、8.21(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、8.08(dd,J=8.8,4.8Hz,1H)、7.80(td,J=8.4,2.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.8Hz,1H)、7.54(t,J=5.6Hz,1H)、7.47(d,J=7.2Hz,2H)、7.26−7.31(m,3H)、7.21(t,J=7.2Hz,1H)、4.78(d,J=5.6Hz,2H)、3.87(s,3H)。
6,10−ジクロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン7,7−ジオキシド(5a):一般手順Lに従って骨格化合物4aから合成された。収率:480mg(83%)。ES−MS[M+1]+:363.8、tR:4.2分(方法E)、1H NMR(400MHz、TFA−d):δ9.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.38(m,2H)、8.32−8.27(m,2H)、8.1(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):121.66、125.37、127.59、128.51、129.33、130.85、131.91、132.27、133.62、135.23、137.63、138.46、140.61、143.04、149.22、179.89。
6−アミノ−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン7,7−ジオキシド(7001):40℃において一般手順Fに従って、溶媒としてDMSOの代わりにCHCl3を用いて5aから合成された。収率:310mg(63%)。ES−MS[M+1]+:344.9、tR:3.68分(方法A)、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.58(d,J=8.8Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.73−7.67(m,2H)、7.44(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、6.12(brs,2H)。
10−クロロ−6−(プロピルアミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン7,7−ジオキシド(7002):5a(1.0当量)と、プロピルアミン(5.0当量)とが添加されたCHCl3(約4〜5倍の体積)の混合物を室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。FCCにより粗生成物を精製して、オレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率:130mg(61%)。ES−MS[M+1]+:387.0、tR:5.63分(方法A)、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.48(d,J=8.8Hz,1H)、8.09(d,J=1.6Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.66(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,7.2Hz,1H)、6.89(brs,1H)。3.65(m,2H)、1.77(sextet,J=7.2Hz,2H)、1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
6−((3−アミノプロピル)アミノ)−10−クロロ−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン7,7−ジオキシド(7003):室温で7704(1.0当量)とTFA(約30倍の体積)との攪拌溶液に、H2O2溶液(約7倍の体積)を一滴ずつ添加して、同温で混合物を更に1時間攪拌した。LCMSによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。得られた残留物を氷冷水でクエンチして、飽和NaHCO3溶液(pHは約8)でアルカリ化し、且つEtOAc(100ml)で希釈した。沈殿した生成物を濾過し、水を用いて洗浄して、真空乾燥を行った。従って、ほとんど純粋な形のオレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率:85mg(31%)。ES−MS[M+1]+:401.9、tR:2.16分(方法A)、1H NMR(400MHz、CDCl3):(ピーク分解能が低いことが観察され、二つのメチレン基に対応するプロトンが異なる四つの信号を生成した)δ8.37(d,J=7.6Hz,1H)、8.17−8.08(brm,3H)、7.72(brm,1H)、7.64(brm,1H)、7.39(brm,1H)、7.23(brm,1H)、6.8(brm,1H)、3.63(m,2H)、3.03(m,1H)、2.66(t,J=6.0Hz,1H)、1.74(t,J=6.0Hz,2H)。
10−クロロ−6−((3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)−12H−ベンゾチオピラノ[2,3−c]キノリン−12−オン7,7−ジオキシド(7004):5a(1.0当量)と、3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミン(5.0当量)とが添加されたCHCl3(約4〜5倍の体積)の混合物を室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を測定した後、溶媒を濃縮した。FCCにより粗生成物を精製して、オレンジレッド色の固体の目的化合物を得た。収率:105mg(9%)。ES−MS[M+1]+:446.0、tR:2.26分(方法A)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.42(d,J=8.6Hz,1H)、8.30(m,1H)、8.23(s,1H)、8.2(d,J=6.8Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、7.77(m,1H)、7.68(d,J=8.5Hz,1H)、7.45(t,J=7.0Hz,1H)、7.33(brs,1H)、5.2(brs,1H)、3.71(d,J=5.6Hz,2H)、3.63(d,J=4.6Hz,2H)、3.03−2.98(m,4H)、2.04(m,2H)。
新たに調製した基礎反応緩衝液(20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)で指標基質を調製した。何れの必要な補因子を上記の基質溶液に供給した。指示されたキナーゼを基質溶液に供給し、緩やかに混合した。Acoustic技術(Echo550、ナノリットル範囲)により、DMSO中の試験化合物をキナーゼ反応混合物に添加し、室温で20分間インキュベートした。33P−ATP(比活性度10μM)を反応混合物に供給して、反応を開始させた。室温でキナーゼ反応物を2時間インキュベートした。反応物をP81イオン交換紙にスポッティングした。フィルタ結合法によってキナーゼ活性を検出した。
(A:<51nM、B:51〜200nM、C:201〜500nM、D:501〜1000nM、E:>1uM、N/A:不適用)
Claims (13)
- 下記式(I−1)、(I−2)、(I−3)または(I−4)、あるいは、その溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体または医薬的に許容される塩を有し、
または、
式中、Yは[P]nであり、その中、Pは−CH−、−N−またはO−を示し、
Xは[Q]nであり、その中、Qは−CH-2−、−N−、−O−、−S−、SO2−またはN−アルキル基を示し、
nは0または1を示し、
R1は一置換、二置換、三置換または四置換を示し、且つハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、−NHRa、N(Rb)2、−ORa、3−員シクロアルキル基、4−員シクロアルキル基、5−員シクロアルキル基または6−員シクロアルキル基、一つまたは二つのN、O及びSから選択されるヘテロ原子の3−、4−、5−または6−ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Raは、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル基、−OH、−NO2−またはフェニル基を示し、
Rbは、アルキル基、アルケニル基またはハロゲンを示し、
R2は、−NRdRe−、−O−アルキル基、−C(=O)−5または6員アリール基、またはC(=O)−5または6員ヘテロアリール基を示し、
Rdは、OH、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアルケニル基、−アルキレン基−NRaRe、−アルキレン基−N(Rb)2、−アルキレン基−ORc、−アルキレン基−5または6員アリール基、−アルキレン基−5または6員ヘテロアリール基または少なくとも一つのNを含む5または6員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を示し、
Reは、H、アルキル基、アルケニル基またはアリール基を示し、あるいは、
RdReは、Nと一緒に3〜8員環のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環に形成され、場合によってC1−C3アルキル基、C1−C3アルキレン基−フェニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基により置換され、またはNにより置換されており、
Rcは、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはフェニル基を示し、
R3は、H、アルキル基、アルケニル基、ハロゲンまたはCN、NH2またはNO2を示し、
その中、当該アルキル基またはアルケニル基は、分枝鎖を有しないまたは有する、置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基またはニトロ基に置換されており、且つ、
その中、当該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、置換されていないまたはハロゲン、−OH、−NH2、−NO2、−CN、アルキル基、アルケニル基、−NHRa、N(Rb)2またはORaに置換されており、
Pが−CH−且つnが1である場合、R1はClではない
ことを特徴とする化合物。 - Qは−S−を示し、且つnは1を示す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Pは−C−またはN−を示し、且つnは1を示す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R1はCN、F、Cl、−OC1−4アルキル基、C1−4アルキル基またはハロゲン基C1−4アルキル基を示す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R2は−NH−C1−3アルキレン基−NHRa、−NH−C1−3アルキレン基−NH2、−NH−C1−3アルキレン基−OH、−NH−C1−3アルキレン基−NHC1−4アルキル基OH、−C1−3アルキレン基−5または6員アリール基、−C1−3アルキレン基−5または6員ヘテロアリール基を示す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R3はHを示す
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容されるキャリアを含む
ことを特徴とする医薬組成物。 - 細胞を請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む
ことを特徴とするFLT3を阻害する方法。 - 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む
ことを特徴とする個体においてFLT3の阻害に関連する疾患を治療または予防する方法。 - FLT3の阻害に関連する疾患はがんである
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 前記がんは浸潤性乳がん、腺がん、肺がん(非小細胞、扁平上皮細胞がん、腺がん及び大細胞肺がん)、肝臓がん、大腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん(例えば神経/膠芽細胞腫)、乳がん、卵巣がん、膀胱移行上皮がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、骨肉腫、副腎皮質がん、大腸がんを含む消化管腫瘍、例えば胆嚢がん(gallbladder carcinoma(GBC))などの胆管がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、子宮頸がん、唾液腺がん、下痢、良性腫瘍、非浸潤性乳管がん、爪囲炎、胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、髄芽腫、膠芽細胞腫、乳管型HER2陽性及びトリプルネガティブ乳がん、血液悪性腫瘍または白血病(急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia(AML))、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia(ALL))、T細胞ALLのごく一部及び慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML)))である
ことを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 前記がんは白血病である
ことを特徴とする請求項11に記載の方法。
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