JP6806969B2 - 三環式誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

三環式誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対して阻害活性を有する三環式誘導体化合物に係り、さらに詳しくは、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２に対して優れた阻害活性を有する三環式誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物に関する。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ＰＡＲＰ−４（ｖＰＡＲＰ）、ＰＡＲＰ−５（タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２）、ＰＡＲＰ−７、ＰＡＲＰ−１０などの約１７種のタンパク質からなる［Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．、１３（９）、９３３〜９６２、２００７］。これらは、すべてそれらの触媒ドメインにおいては特定のレベルの相同性を示すが、細胞で作用する機能は異なっている［ＢｉｏＥｓｓａｙｓ．、２６（８）、８８２〜８９３、２００４］。
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２に起因する多くの機能のうちの主なものは、ＡＤＰ−リボシル化によるＤＮＡ修復を容易に行うことであり、多くのＤＮＡ修復タンパク質の数を調整することである。ＰＡＲＰの活性化は、放射線、酸素フリーラジカル、または酸化窒素（ＮＯ）などに露出した後に、一本鎖ＤＮＡ切断によって誘導される。ＤＮＡが損傷した場合には、ＰＡＲＰが活性化されて一本鎖ＤＮＡ切断を修復するため、癌治療の際の様々なタイプで発生する可能性のある抵抗性に寄与することができる。特に、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２のような二本鎖ＤＮＡ切断の修復因子が欠乏した腫瘍の特異的死滅に有用なものであると報告されていて、二本鎖ＤＮＡ切断修復因子に異常がある乳癌、卵巣癌、前立腺癌などの様々な癌種の患者オーダーメード型抗癌剤として開発されている［Ｎａｔｕｒｅ、４３４、９１３〜９１６、２００５; Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ、４、９３４〜９３６、２００５］。また、ＰＡＲＰ阻害剤は、併用投与時に既存の化学療法に用いられる抗癌薬の効能を強めるということが明らかになっている［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２、２５〜３３、２００５; Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ、２、３７１〜３８２、２００３; Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６、２８６０〜２８６７、２０００］。ＰＡＲＰ阻害剤の効能を強める抗癌薬には、白金化合物（シスプラチンおよびカルボプラチン）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンおよびトポテカン）およびテモゾロミドなどがある。
また、ＰＡＲＰの阻害が脳損傷に対する抵抗性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を強化させるということが知られている。脳梗塞が起きて脳の血管が詰まると脳の血管に酸素が届きにくくなり、この時に多く放出されたグルタミン酸は、グルタミン酸受容体を過剰活性化させて活性酸素を過剰生成してＤＮＡの損傷をもたらす。脳梗塞におけるＤＮＡの損傷によるＰＡＲＰの活性化は、過量のＮＡＤ+を急激に消費させて脳細胞にエネルギーを枯渇させて、虚血性脳損傷（ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ）を誘発すると考えられている［Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、１７（１１）、１１４３〜１１５１、１９９７］。ＰＡＲＰ阻害剤は、虚血性脳損傷だけでなく、癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性または急性の痛み、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞の損失、外傷および神経損傷を含む様々な神経疾患と心血管系（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患の治療に用いることができる。
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は、マクロファージ、Ｐ型セレクチンでの誘導可能酸化窒素合
成酵素（ｉＮＯＳ）および内皮細胞での細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の生成を抑制する。このような活性は、ＰＡＲＰ阻害剤によって示された強力な抗炎症効果の基礎となる。のみならず、ＰＡＲＰ阻害は、好中球の損傷組織への転座及び浸透を防止することにより、壊死を減少させることができる。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性の症状の治療にも有用である。最近では、糖尿による神経病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）の治療にもＰＡＲＰ阻害剤の治療可能性が示唆されている［Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５４（１２）、３４３５〜３４４１、２００５］。
一方、ＰＡＲＰ−５であるタンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２は、Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ信号経路、ＤＮＡの修復過程および細胞周期に関連性の高い有糸分裂に関与するものであると知られている［Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１８４６、２０１〜２０５、２０１４］。また、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２は、ＴＲＦ−１をＡＤＰ−リボシル化してテロメア（ｔｅｌｏｍｅｒｅ）の長さの陽性調節因子として機能し、テロメラーゼ（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ）によってテロメアの伸長を許容する。このため、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２の阻害は、Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ信号経路、ＤＮＡの修復過程およびテロメア（ｔｅｌｏｍｅｒｅ）の伸長を阻害してＰＡＲＰ−１とは異なる機序により抗癌効果を示すことができる［Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１１、９２３〜９３６、２０１２］。
そこで、本発明者らは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性によって誘発される各種疾患の治療に使用可能なＰＡＲＰ−１阻害剤またはタンキラーゼ阻害剤である三環式誘導体化合物を合成し、前記化合物がＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２に対して優れた阻害活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。
Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．、１３（９）、９３３〜９６２、２００７年 ＢｉｏＥｓｓａｙｓ．、２６（８）、８８２〜８９３、２００４ Ｎａｔｕｒｅ、４３４、９１３−９１６、２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ、４、９３４〜９３６、２００５ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２、２５〜３３、２００５ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ、２、３７１〜３８２、２００３ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６、２８６０〜２８６７、２０００ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、１７（１１）、１１４３〜１１５１、１９９７ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５４（１２）、３４３５〜３４４１、２００５ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１１、９２３〜９３６、２０１２
本発明の目的は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２に対して優れた阻害活性を有する三環式誘導体化合物及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記三環式誘導体化合物を有効成分として含むＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患の予防または治療用薬剤の製造のための前記三環式誘導体化合物の用途を提供するすることである。
本発明のまた他の目的は、前記三環式誘導体化合物を投与してＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患を予防または治療する方法を提供することである。
本発明では、三環式誘導体化合物を合成し、前記誘導体化合物がＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性を抑制することにより、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患の治療に非常に効果的であり、生体安定性があることを確認した。
三環式誘導体化合物
本発明は、下記化学式１で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 0006806969
化学式１中、
Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、またはＲ２及びＲ３は、互いに連結されて環を形成することができ、
Ａ環は、アリールまたはヘテロ原子を１〜３個含むヘテロアリールであり｛ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換され得る。｝、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨまたはＣ１―Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１―Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
本発明において、前記ハロゲン原子は、Ｆ、ＣlまたはＢｒのうちから選択されることが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明の一実施様態によれば、
Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、またはＲ２及びＲ３は、互いに連結されて環を形成することができ、
Ａ環は、アリールまたはヘテロ原子を１〜３個含むヘテロアリールであり｛ここで、前記アリールは、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換され得る。｝、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり得る。
また、本発明の他の実施様態によれば、
Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲン原子であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、またはＲ２とＲ３は、互いに連結されて環を形成することができ、
Ａ環は、アリールまたはヘテロ原子を１〜３個含むヘテロアリールであり｛ここで、前記アリールは、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＯ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換され得る。｝、
Ｒ４は、Ｃ１―Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｃ１―Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり得る。
本発明の一実施様態によれば、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。このとき、前記Ａ環は、少なくとも一つ以上の置換基で置換されるものであることが好ましい。
本発明の他の実施様態によれば、前記Ｒ２及びＲ３は、互いに連結されて環を形成することができる。
また、本発明において、前記アリールはベンゼン環であり、ヘテロアリールは単環式環または二環式環であり得る。前記単環式環は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択された環であることが好ましく、前記二環式環は、インドール、インダゾール、シクロペンタピリジン、ジヒドロシクロペンタピリジン、プロピリジン、ジヒ
ドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、ベンゾオキサゾールおよびベンゾイソオキサゾールからなる群から選択された環であることが好ましい。
本発明の化学式１の三環式誘導体化合物のうちの好ましい化合物は、具体的に下記の通りである。
１）８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン;
２）８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン;
３）１０−エトキシ−８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４）１０−エトキシ−８−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
５）１０−エトキシ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
７）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
８）１０−エトキシ−８−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９）１０−エトキシ−８−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１０）８−｛［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１１）１０−エトキシ−８−｛［４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２）８−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１３）８−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１４）８−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５）８−｛［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６）８−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１７）１０−エトキシ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１８）６−｛４−｛（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド；
１９）６−｛４−｛（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチルニコチンアミド；
２０）Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチンアミド；
２１）８−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２２）８−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２３）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
２４）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
２５）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
２６）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルベンゾニトリル；
２７）１０−エトキシ−８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２８）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３,５−ジフルオロベンゾニトリル；
２９）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
３０）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
３１）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３２）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
−エチル−２−フルオロベンズアミド；
３３）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
３４）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
３５）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３６）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド；
３７）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−３−メチルベンズアミド；
３８）Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルベンズアミド；
３９）１０−メトキシ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４０）１０−メトキシ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４１）８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４２）４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４３）８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４４）４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルベンゾニトリル；
４５）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４６）３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４７）２−フルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
４８）８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４９）８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オ
ン；
５０）３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５１）３−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５２）３−ブロモ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５３）３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５４）３−メトキシ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５５）８−（｛４−［４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン；
５６）３−アセチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５７）４−フルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５８）３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
５９）８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６０）２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
６１）２−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
６２）４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
６３）２−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
６４）Ｎ−エチル−３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
６５）Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
６６）３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘ
キサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
６７）Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
６８）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）プロピオンアミド；
６９）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７０）３−クロロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７１）３−クロロ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７２）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７３）３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７４）３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７５）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７６）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７７）Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７８）Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
７９）Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８０）２−クロロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８１）２−クロロ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８２）２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８３）エチル２−クロロ−５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾエート；
８４）Ｎ−エチル−３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８５）Ｎ−シクロプロピル−３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
８６）８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
８７）８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
８８）８−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
８９）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
９０）８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；９１）８−｛［４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９２）８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９３）８−｛［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９４）８−｛［４−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９５）Ｎ−メチル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチンアミド；
９６）Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチンアミド；
９７）Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチンアミド；
９８）８−｛［４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
９９）エチル２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸塩；
１００）Ｎ−エチル２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４−カルボキサミド；
１０１）２−フルオロ−４−｛８−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ベンゾニトリル；
１０２）６−｛８−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ニコチノニトリル；
１０３）２−フルオロ−４−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ベンゾニトリル；
１０４）６−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ニコチノニトリル；
１０５）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１０６）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１０７）３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１０８）（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１０９）（Ｓ）−３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１０）（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１１）２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１２）（Ｒ）−２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１３）（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１４）（Ｒ）−２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１１５）８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,２］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１１６）６−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
１１７）８−（｛４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１１８）８−（｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１１９）８−｛［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２０）８−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２１）８−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２２）８−（｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２３）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピコリノニトリル；１２４）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イソニコチノニトリル；
１２５）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；１２６）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピコリノニトリル；１２７）８−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２８）８−（｛４−［５−（メトキシメチル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１２９）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−カルボニトリル；
１３０）８−｛［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１３１）８−｛［４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１３２）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル；
１３３）５−クロロ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
１３４）６−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
１３５）４−クロロ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチ
ノニトリル；
１３６）５−クロロ−２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イソニコチノニトリル；
１３７）４−メトキシ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
１３８）８−｛［４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１３９）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４−カルボニトリル；
１４０）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル；
１４１）エチル２−｛４−［（（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸塩；
１４２）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−５−カルボニトリル；
１４３）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,３,４−チアジアゾール−２−カルボニトリル；
１４４）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝オキサゾール−４−カルボニトリル；
１４５）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,２,４−チアジアゾール−３−カルボニトリル；
１４６）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル；
１４７）８−｛［４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１４８）８−｛［４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１４９）８−｛［４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５０）８−｛［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；１５１）８−｛［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５２）８−｛［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
；
１５３）８−｛［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５４）８−｛［４−（オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５５）８−｛［４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５６）８−｛［４−（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５７）１−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１５８）８−｛［３−（ピラジン−２−イル）−３,８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１５９）６−｛３−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）ニコチノニトリル；
１６０）８−｛［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３,８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６１）３−フルオロ−４−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ベンゾニトリル；
１６２）８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６３）８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６４）１０−フルオロ−８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（ピリダジン−２−イル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６５）（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
１６６）１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６７）１０−フルオロ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６８）１０−フルオロ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１６９）１０−フルオロ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１７０）６−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
１７１）２−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニトリル；
１７２）１０−フルオロ−８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１７３）２−フルオロ−４−｛［４−（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１７４）４−｛［４−（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１７５）１０−フルオロ−８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１７６）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１７７）６−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ニコチノニトリル；
１７８）１０−フルオロ−８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オン；
１７９）８−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１８０）５−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピコリノニトリル；
１８１）８−｛［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１８２）６−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル；
１８３）５−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル；
１８４）６−｛８−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ニコチノニトリル；
１８５）４−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル；
１８６）５−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
１８７）６−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
１８８）２−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−４−カルボニトリル；または
１８９）２−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボニトリル。
本発明において、薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物及び水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過することができる。
このとき、遊離酸としては、有機酸及び無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などを使用することができるが、それに限定されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適しているが、これらに限定されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、別に指示されない限り、化学式１の化合物に存在可能な酸または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム、カリウム塩などが挙げられ、アミノ基の他の薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロブロマイド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩およびｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）塩などがあるが、これに限定されるものではなく、本発明の目的に合致するいかなる塩も使用できることは、通常の技術者には自明なものであり、このような塩は、当業界に知られている通常の塩の製造方法を用いて製造することができる。
また、前記化学式１の化合物は、非対称中心を有するので、異なる鏡像異性体の形態で
存在し得る。化学式１の化合物のすべての光学異性体および（Ｒ）または（Ｓ）型立体異性体、及びこれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体の形態、１つ以上の部分の立体異性体の形態、又はこれらの混合物の用途を含み、当業界で知られている異性体の分離方法や製造過程を含む。
三環式誘導体化合物の製造方法
また、本発明は、前記化学式１で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
好ましくは、前記化学式１の化合物は、下記の反応式に示される方法により製造することができるが、このような製造方法に限定されるものではない。特に、当業者であれば、当該分野における公知の技術を用いて様々な方法によって本発明の前記化学式１の化合物を製造することができるということを十分に理解できる。
下記の反応式は、本発明による代表的な化合物の製造方法を製造ステップ別に示すものであり、本発明の各種化合物は、反応式１〜３の製造過程で用いられる試薬、溶媒および反応順序を変更するなどの変更や修正によって製造され得る。
製法１
具体的には、本発明は、下記反応式１のように、
（１）化学式２のニコチン酸化合物を酸塩化物（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造し、化学式３のアニリンとアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うか、化学式２のニコチン酸化合物と化学式３のアニリンとをカップリング反応（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式４の化合物を製造するステップと;
（２）ステップ１で製造した化学式４の化合物に保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を導入してＮ−保護された化学式５の化合物を製造するステップと；
（３）ステップ２で製造した化学式５の化合物を金属−触媒下で環化反応させて化学式６の化合物を製造するステップと;
（４）ステップ３で製造した化学式６の化合物を水素及びパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元反応させて化学式７の化合物を製造するステップと;
（５）ステップ４で製造した化学式７の化合物を水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ：ＬＡＨ）などの還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて化学式８の化合物を製造するステップと;
（６）ステップ５で製造した化学式８の化合物をハロゲン化及びアミン化合物とのアミノ化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を介して化学式９の化合物を製造するステップと;
（７）ステップ６で製造した化学式９の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護して化学式１aの化合物を製造するステップと；を含む方法により、本発明の三環式誘導体、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
Figure 0006806969
前記反応式１中、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１―Ｃ３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
Ａｌｋは、Ｃ１―Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、
ｐｒｏは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）およびメトキシメチル基（ＭＯＭ）からなる群から選択された保護基であり、
Ｂは、
Figure 0006806969
 であり、
Ａ環、Ｒ２及びＲ３は、前記定義した通りである。
各ステップについて具体的に説明すると、次の通りである。
ステップ１においては、商業的に容易に確保することができるニコチン酸である化学式２の化合物に、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどのカルボン酸を酸塩化物（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造する。この反応は、溶媒を使用しないかまたは反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの溶媒を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、 一般に反応は、常温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは加温で行う。生成された酸塩化物とアニ
リンである化学式３の化合物の一般的なアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を介して化学式４の化合物を製造する。この反応は、塩基を使用せずに行うことができるが、一般的には、アミド化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンの存在下で反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至常温下で行ってもよく、好ましくは常温下で行う。他の方法によれば、２−ハロニコチン酸（化学式２）と置換された−アニリン（化学式３）にカップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて反応させる一般的なアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を介して化学式４の化合物を製造する。一般に、カップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）としては、商業的に容易に入手できる（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボイミド（ＤＣＣ）、 １,１−カルボニルジイミダゾールなどを用いる。この反応は、塩基を使用せずに行うことができるが、アミド化反応に使用可能な一般的な塩基である４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルフェニルアミンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは冷温または常温で行う。
ステップ２においては、前記ステップ１で製造した化学式４の化合物に保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を導入してＮ−保護されたアミド中間生成物である化学式５の化合物を合成する。保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）としては、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）などのアルコキシメチル、またはベンジル（Ｂｎ）やｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などが導入できる。この反応には、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用い、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、水などを用いるかこれらの混合溶媒を用いる。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは常温で行う。
ステップ３においては、前記ステップ２で製造したＮ−保護されたアミド中間生成物である化学式５の化合物を金属−触媒下で環化反応して化学式６の化合物を製造する。この反応の場合、金属−触媒としては、典型的にはパラジウム（０）またはパラジウム（II）を用い、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（（ＰＰｈ３）４Ｐｄ）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩（ＰｄＣl２（ＰＰｈ３）２）などを用いることができる。この反応は、リガンド（ｌｉｇａｎｄ）を使用せずに行うことができるが、一般的には金属−触媒下で環化反応に使用されるリガンド（ｌｉｇａｎｄ）であるトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）４、トリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）または（Ｒ）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（（Ｒ）−ｂiＮＡＰ）などを用いて反応を行う。このとき、使用可能な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀、ジエチルイソプロピルアミンなどが挙げられ、反応に悪影響を及ぼさないＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、キシレン、アセトニトリルなどの溶媒を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、常温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは加温で行う。
ステップ４においては、前記ステップ３で製造した化学式６の化合物を水素とパラジウ
ム（Ｐｄ）触媒下で環−還元して化学式７の化合物を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないアルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒及びこれらの混合溶媒を用いて行う。これらの反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、常温で行う。
ステップ５においては、前記ステップ４で製造した化学式７の化合物を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて化学式８の化合物に還元させる。一般に、還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、商業的に容易に入手できる水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを用いることができる。また、前記反応は、好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で行い、このような目的で商用可能な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アルコールなどがある。反応温度は、特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは冷温または常温で行う。
ステップ６においては、前記ステップ５で製造した化学式８の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化により化学式９の化合物を製造する。このとき、ハロゲン化合物の転換は、一般にヒドロキシ基をハロゲンに転換させるトリブロモホスフィン、テトラブロモメタン、塩化チオニル等を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるクロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの存在下で行うことができ、反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至常温下で行う。また、前記ハロゲン化合物の一般的なアミノ化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を介して化学式９の化合物を製造することができる。通常アミノ化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンまたは炭酸カリウムなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさないメタノールまたはエタノールなどのアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましく常温乃至加温で行う。
ステップ７においては、前記ステップ６で製造した化学式９の化合物を、一般的な有機合成において公知の方法によって脱保護反応させて化学式１aの三環式誘導体化合物を製造する。
製法２
また、本発明は、下記反応式２のように、
（１）反応式１のステップ５で製造した化学式８の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護反応により除去して化学式１０の化合物を製造するステップと;
（２）前記ステップ１で製造した化学式１０の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１aの化合物を製造するステップと；を含む方法により、本発明の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
Figure 0006806969
前記反応式２中、Ｙ、Ｂ、ｐｒｏは、前記定義した通りである。
各ステップについて具体的に説明すると、次の通りである。
ステップ１においては、反応式１のステップ５で製造した化学式８の化合物を、一般的な有機合成において公知の方法によって脱保護反応させて化学式１０の化合物を製造する。
ステップ２においては、前記ステップ１で製造した化学式１０の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化により化学式１aの化合物を製造する。このとき、ハロゲン化合物の転換は、一般にヒドロキシ基をハロゲンに転換させるトリブロモホスフィン、テトラブロモメタン、塩化チオニル等を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるクロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの存在下で行うことができ、反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至常温下で行う。また、前記ハロゲン化合物に一般的なアミノ化反応（aｍination reaction）を行い化学式９の化合物を製造することができる。通常アミノ化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンまたは炭酸カリウムなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさないメタノールまたはエタノールなどのアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましく常温乃至加温で行う。
製法３
また、本発明は、下記反応式３のように、
（１）反応式１のステップ４で製造した化学式７の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護反応により除去して化学式１１の化合物を製造するステップと;
（２）前記ステップ１で製造した化学式１１の化合物に水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸である化学式１２の化合物を製造するステップと;
（３）前記ステップ２で製造した化学式１２の化合物とアミン化合物とをカップリング反応させて化学式１bの化合物を製造するステップと；を含む方法により、本発明の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
Figure 0006806969
前記反応式３中、Ｙ及びＢは、前記化学式１で定義した通りであり、Ａｌｋは、Ｃ１―Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、ｐｒｏは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）などの保護基であり、好ましくはパラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）またはメトキシメチル基（ＭＯＭ）である。
各ステップについて具体的に説明すると、次の通りである。
ステップ１においては、反応式１のステップ４で製造した化学式７の化合物を、一般的な有機合成において公知の方法によって脱保護反応させて化学式１１の化合物を製造する。
ステップ２においては、前記ステップ１で製造した化学式１１の化合物に水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸である化学式１２の化合物を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないメタノールやエタノールなどのアルコール溶媒下で行われ、反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましく常温下で行う。本反応は、一般的なエステルの加水分解条件下で行うことができる。
ステップ３においては、前記ステップ２で製造した化学式１２の化合物とアミン化合物とをカップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて反応させる一般的なアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１bの化合物を製造する。一般に、カップリング試薬（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）としては、商業的に容易に入手できる１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１,３−ジシクロヘキシルカボイミド（ＤＣＣ）、 １,１−カルボニルジイミダゾールなどを用いる。この反応は、塩基を使用せずに反応を行うことができるが、アミド化反応に使用可能な一般的な塩基である４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルフェニルアミンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは冷
温または常温下で行う。
前記反応式で生成された目的化合物は、通常の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を用いて分離精製することができる。
本発明の化学式１の化合物は、当該技術分野における通常の方法によって薬学的に許容可能な塩及び溶媒化物に製造することができる。
三環式誘導体化合物を含む薬学的組成物、その用途、これを用いた治療方法
本発明は、下記化学式１で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２活性により誘発される疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
Figure 0006806969
 Ｌ、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義した通りである。
前記ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２活性により誘発される疾患としては、神経因性疼痛、癇疾、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性または急性の痛み、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞の損失、外傷および神経損傷、神経退化疾患、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、心血管組織損傷、冠状動脈疾患、心筋梗塞症、狭心症、心臓性ショックなどの心血管系疾患、糖尿による神経病症、骨関節炎、骨粗鬆症または癌などを含むことができる。
本発明の三環式誘導体またはその塩は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの活性を抑制することにより、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性により誘発される疾患、特に神経因性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
本発明の薬学的組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路に投与することができる。本発明において、薬学的組成物の投与経路としては、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、薬学的組成物の投与方法としては、経口および非経口投与が好ましい。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨
内、硬膜内、病巣内および頭蓋骨内の注射または注入技術を含む。
本発明による薬学的組成物には、１つ以上の薬学的に許容される担体、１つ以上の賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。
薬学的に適した担体の非限定的例には、固形物および／または液状物、例えば、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。当該治療組成物中の担体の量は、治療組成物または治療学的組成物の総重量を基準として、約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適切な薬学的に許容される賦形剤および希釈剤の非限定的例には、非毒性の相溶性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、増量剤、酸化防止剤、潤滑剤、香味剤、漸増剤、着色剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤などが含まれる。このような賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ザイリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムフォスフェイト、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、及び鉱物油などが挙げられるが、これに限定されるものではなく、他の薬学的に許容可能なすべての担体、賦形剤および希釈剤が使用可能なのは、通常の技術者にとっては自明である。
本発明の化合物またはその塩を含む組成物は、それぞれ通常の方法によって錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、内用液剤、シロップなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形に製形化して用いることができる。
本発明による薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性懸濁液であって、滅菌注射用製剤の形であってもよい。このような懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて、この分野における公知の技術によって剤形化させることができる。また、滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液（例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液）であってもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。また、通常、滅菌不揮発性オイルが溶媒または懸濁化媒質として用いられる。このような目的のために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとして、刺激性の低い不揮発性オイルであれば、いずれも使用可能である。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸はもとより薬学的に許容される天然オイル（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にこれらのポリオキシエチル化されたものも注射製剤に有用である。
本発明による薬学的組成物は、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および溶液をはじめとして経口的に許容されるいかなる容量でも経口投与されることができるが、これらに限定されるものではない。
また、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固形であるが直腸の温度では液体になる適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより製造されることができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明による薬学的組成物の経口投与は、所望の治療が局所適用によって接近が容易な部位または器官に関与する場合、特に有用である。皮膚に局所的に適用する場合、薬学的組成物は、担体に懸濁または溶解された活性成分を含有した適切な軟膏に剤形化されるべきである。本発明の化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、流動パラフィン、
白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の方法によれば、薬学的組成物は、担体に懸濁または溶解された活性化合物を含有した適切なローションまたはクリームに製形化されてもよい。適切な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、また、直腸用の坐剤により又は適切な浣腸剤により、下部腸管に局所適用することもできる。局所適用された経皮パッチも本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、鼻腔内エアロゾル又は吸入により投与することができる。こうした組成物は、薬剤の分野で周知の技術にしたがって製造し、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて塩水中溶液として製造することができる。
本発明の薬学的組成物に、前記新規化合物は、治療学的有効量または予防学的有効量で含有される。本発明による化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適宜選択できる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化学式１の化合物は、０.０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回乃至数回に分けて投与できる。本発明の組成物中、前記化学式１の化合物は、全体組成物の総重量に対して０.０００１〜５０重量％の含有量で配合することができる。
本発明の前記薬学組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩のほか、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
また、本発明は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患の予防または治療用の薬剤の製造のための前記三環式誘導体化合物の用途を提供する。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて相乗作用を発揮することができる。
また、本発明は、前記三環式誘導体化合物の有効量を人間を含む哺乳類に投与してＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される各種疾患を予防または治療する方法を提供する。本発明の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、徴候の発現前に疾病そのものを扱うだけではなく、その徴候を阻害するか回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的容量は、疾病または状態の性質（nature）と重大度、および活性成分が投与される経路に応じて多様である。容量及び容量の頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応によって異なる。適切な用量・用法は、これらの因子を当然考慮する、この分野の通常の知識を有する者によって容易に選択することができる。また、本発明の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物と共に疾患の治療に役立つ追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加の活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物と共にシナジー効果または相加的効果を示すことができる。
本発明の薬学的組成物、用途、治療方法に記載された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
本発明による三環式誘導体化合物は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性を抑制することにより、神経因性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
以下、実施例を参照しながら本発明についてさらに詳細に説明する。これら実施例は、ひたすら本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されるものと解釈されないのは、当業界の通常の知識を有する者にとって自明なことであろう。
実施例１：８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
ステップ１：エチル３−（２−クロロニコチンアミド）ベンゾエートの合成
Figure 0006806969
 ２−クロロニコチン酸（１.０４９ｋｇ、６.６６ｍｏｌ）をジクロロメタン（６Ｌ）に溶かした後、エチル−３−アミノベンゾエート（１.０００ｋｇ、６.０５ｍｏｌ）を滴加した。０℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１.６００ｋｇ、９.０８ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨOBt、２４５g、１.８２ｍｏｌ ）を加え、常温で１６時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、有機溶媒層を水層と分離して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（１.５８４ｋｇ、８６％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.５３（ｄｄ、J＝１.６Ｈｚ、４.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.４１（ｓ、１Ｈ）、８.２１（ｄｄ、J＝２.０Ｈｚ、８.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.１４（ｓ、１Ｈ）、８.０８〜８.０５（ｍ、１Ｈ）、７.８９〜７.８７（ｍ、１Ｈ）、７.４９（ｔ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４２（ｄｄ、J＝４.８Ｈｚ、７.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.３７（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.３８（ｔ、J＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２：エチル３−［２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド］ベンゾエートの合成
Figure 0006806969
 ステップ１で製造した化合物（５２７ｇ、１.７３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５.２７
Ｌ）に溶かした後、０℃に冷却した後にメトキシメチルクロライド（２７８g、３.４６ｍｏｌ）を加えた。反応液にヨウ化ナトリウム（３９ｇ、０.１５ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（２２３ｇ、０.６９ｍｏｌ）を滴加した。水酸化ナトリウムを水（１００ｍl）に溶かして３０分間加え、常温で１０時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、有機溶媒層を分離して減圧濃縮した。濃縮された残余物に酢酸エチル及び水を入れ、有機溶媒層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。別の精製過程なしで標題化合物（５１７ｇ、８６％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.２４（ｄ、J＝４.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８７〜７.８５（ｍ、２Ｈ）、７.５３〜７.４１（ｍ、２Ｈ）、７.３１（ｔ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１２〜７.０９（ｍ、１Ｈ） 、５.３０（ｓ、２Ｈ）、４.３４（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.５５（ｓ、３Ｈ）、１.３８（ｔ、J＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ３：エチル６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ２で製造した化合物（７７４ｇ、２.２２ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.５Ｌ）に溶かした後、トリブチルホスフィン（２４７ｇ、１.２３ｍｏｌ）、パラジウム（II）酢酸（１３７ｇ、０.６１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７６ｇ、４.８９ｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間反応させた。温度を６０℃に下げた後、氷水で反応を終わらせ、ろ過して固体を得た。得られた固体にメタノールを滴加して１.５時間攪拌した後、ろ過して標題化合物（３０８g、４４％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ９.０５（ｄｄ、J＝２.０Ｈｚ、４.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.９３〜８.９１（ｍ、１Ｈ）、８.７８〜８.７４（ｍ、１Ｈ）、８.３０（ｓ、１Ｈ）、８.０５〜８.０３（ｍ、１Ｈ）、 ７.５９（ｄｄ、J＝４.４Ｈｚ、８.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.８８（ｓ、２Ｈ）、４.４６（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.５０（ｓ、３Ｈ）、１.４６（ｔ、J＝６.８Ｈｚ、 １Ｈ）
ステップ４：エチル６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ３で製造した化合物（２５７ｇ、０.８２ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３Ｌ）及び水（３Ｌ）を加えた後、１０％−パラジウム（５１ｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素ガス下（４ｂａｒ）で３時間攪拌した。反応物をセライトフィルターを用いてパラジウ
ムを除去した後、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧濃縮して、ジクロロメタンが２Ｌ残っているときに、ヘキサン（３Ｌ）を入れて１.５時間攪拌した。生成された固体をろ過して標題化合物（３２５ｇ、５２％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.２２（ｄ、J＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.８６（ｄｄ、J＝１.２Ｈｚ、８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.７８（ｓ、２Ｈ）、４.４２（Ｑ 、J＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.４９〜３.４６（ｍ、１Ｈ）、３.４３（ｓ、３Ｈ）、２.７２（ｔ、J＝６.４Ｈｚ、１Ｈ）、２.００〜１.９８（ｍ、１Ｈ）、１.４３（ｔ、J＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ５：８−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ４で製造した化合物（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１Ｌ）及びメタノール（０.３Ｌ）を加えた後、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３６g、９６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、６０℃で１２時間反応させた。反応物を常温に冷ました後、水で反応を終結させ、２Ｎ塩酸で中和した。反応物を減圧濃縮し、固体をろ過した後、水及びアセトンで洗浄して標題化合物（４４ｇ、９９％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ ７.８２（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｓ、１Ｈ）、７.１４（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｓ、１Ｈ）、５.５８（ｓ、２Ｈ）、５.３４（ｓ、 １Ｈ）、４.５９（ｓ、２Ｈ）、３.４０〜３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｓ、３Ｈ）、２.５０〜２.４６（ｍ、２Ｈ）、１.８３〜１.８０（ｍ、２Ｈ）
ステップ６：８（クロロメチル）−６−（メトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ５で製造した化合物（５４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ ｍＬ）を加えた後、塩化チオニル（０.０２８ｍl、０.３９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。常温で４時間攪拌して反応終了を確認した後、ジクロロメタン及び０℃の水を入れ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して標題化合物（３７ｍｇ、収率：４４％、黄色固体）を得た。得られた化合物は、これ以上の精製なしに次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ ７.７２（ｄ、J＝８.Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｄｄ、J＝８.８Ｈｚ、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.６８（ｓ、２Ｈ）、３.４１（ｔ、J＝５.４Ｈｚ 、２Ｈ）、２.５９（ｔ、J＝６.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.９２〜１.８８（ｍ、２Ｈ）
ステップ７：６−（メトキシメチル）−８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ６で製造した化合物（１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）にメタノール（５.０ｍl）を加えた後、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１０８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミンを加えた。８０℃で２４時間攪拌して反応終了を確認した後、反応液を濃縮した。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製して標題化合物（１１５ｍｇ、収率： ７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ７.５２（ｓ、１Ｈ）、７.４１〜７.３９（ｍ、１Ｈ）、７.２６〜７.２２（ｍ、１Ｈ）、６.９１〜６.８９（ｍ、２Ｈ）、６.８５〜６.８２（ｍ、２Ｈ）、５.７５（ｓ、２Ｈ） 、３.７７（ｓ、３Ｈ）、３.６７（ｓ、２Ｈ）、３.４９〜３.４３（ｍ、５Ｈ）、３.１２〜３.１０（ｍ、４Ｈ）、２.７０〜２.６３（ｍ、６Ｈ）、２.１０〜１.９５（ｍ、２Ｈ）
ステップ８：８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ７で製造した化合物（１１５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍl）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（２ｍl）を入れ、還流冷却器を用いて２４時間加熱した。反応終了を確認した後、ジクロロメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で再度ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：９）で精製して標題化合物（６８ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ７.４０（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１２（ｂｒ、１Ｈ）、７.２５〜７.２０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、６.８３（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、 ２Ｈ）、４.９９（ｓ、１Ｈ）、３.７７（ｓ、１Ｈ）、３.７０（ｓ、２Ｈ）、３.４９〜３.４６（ｍ、２Ｈ）、３.１４〜３.０９（ｍ、６Ｈ）、２.７３〜２.７１（ｍ、４Ｈ） 、１.９８〜１.９７（ｍ、２Ｈ）
ステップ９：８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ８で製造した化合物（６８ｍｇ、０.１７ｍｍol）をメタノール（２ｍl）に溶かした後、１.２５Ｍ塩酸メタノール溶液（２ｍl）を加えて１２時間攪拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルで固体を生成し、ろ過して標題化合物（８３ｍｇ、収率：１００％、固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.０５（ｓ、１Ｈ）、１１.１〜１０.９（ｂｒ、１Ｈ）、８.３４（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８４〜７.７８（ｍ、１Ｈ）、７.７５（ｓ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、J＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７（ｄ、J＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、５.００〜４.６０（ｍ、２Ｈ）、４.１０（ｓ、３Ｈ）、４.０４（ｄ、J＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.８０〜３.７４（ｍ、４Ｈ）、３.６３〜３.５８（ｍ、２Ｈ）、３.４４〜３.４１（ｍ、２Ｈ）、２.９２〜２.８８（ｍ、２Ｈ）、２.３４〜２.３２（ｍ、２Ｈ）
実施例２：８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
８−クロロメチル−１０−メトキシ−６−メトキシメチル−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−オン及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、前記実施例１と同様の方法で標題化合物（１７ｍｇ、収率：６４％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１.９１（ｂｒ、１Ｈ）、１１.６６（ｂｒ、１Ｈ）、７.４５（ｓ、１Ｈ）、７.１５〜６.９５（ｍ、５Ｈ）、４.４０（ｂｒ、２Ｈ）、４.０１（ｓ、３Ｈ）、３.８０〜３.６５（ｍ、２Ｈ）、３.４５〜３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.３０〜３.１５（ｍ、４Ｈ）、２.７０〜２.３０（ｍ、４Ｈ）、１.９０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
実施例３：１０−エトキシ−８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン三塩酸塩の合成
８−クロロメチル−１０−エトキシ−６−メトキシメチル−２,３,４,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−オン及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、前記実施例１と同様の方法で標題化合物（３６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.０３（ｓ、１Ｈ）、１０.６０〜１０.４５（ｂｒ、１Ｈ）、７.４２（ｓ、１Ｈ）、７.１２〜７.０８（ｍ、２Ｈ）、７.０４〜６.９８（ｍ、２Ｈ）、６.８８（ｓ、１Ｈ）、４.３５（ｄ、J＝４.８Ｈｚ、２Ｈ）、４.２６（ｑ、J＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７３（ｄ、J＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.２１〜３.１７（ｍ、４Ｈ）、３.１７〜３.０６（ｍ、 ４Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.４５（ｔ、J＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１〜３に記載の方法と同様の方法を用いるが、下記表１に示すように、置換基を変えて実施例４〜実施例１１４の化合物を製造した。
Figure 0006806969
Figure 0006806969
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Figure 0006806969
Figure 0006806969
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Figure 0006806969
実施例１１５：８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,２］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
ステップ１：８−（ヒドロキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 実施例１のステップ５で製造した化合物（３４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）にエタノール（０.３８Ｌ）を加えた後、１２Ｎ塩酸（０.３４Ｌ、４１９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して９０℃で４時間反応させた。反応物を０℃に冷やした後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。１時間攪拌して生成された固体をろ過した後、水及びエタノールで洗浄して標題化合
物（２６ｇ、９２％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １０.７５（ｓ、１Ｈ）、７.７１（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.１７（ｓ、１Ｈ）、６.９９（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.８６（ｓ、１Ｈ）、５.２６（ｂｒ、 １Ｈ）、４.５２（ｓ、２Ｈ）、３.３５〜３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.４４（ｄ、J＝６.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.８４〜１.７４（ｍ、２Ｈ）
ステップ２：８（クロロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ１で製造した化合物（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（０.６６Ｌ）を加えた後、塩化チオニル（１４.５ｍl、１９９ｍｍｏｌ）を常温で徐々に滴加した。常温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。０℃で水（２００ｍl）を加えた後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。反応物を１時間攪拌して生成された固体をろ過した後、エタノールで洗浄して標題化合物（２７ｇ、９９％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １０.９８（ｓ、１Ｈ）、７.８０（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２６（ｓ、１Ｈ）、７.１４（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.００（ｂｒ、１Ｈ）、４.７９（ｓ、 ２Ｈ）、３.３２〜３.２９（ｍ、２Ｈ）、２.４６（ｄ、J＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、１.８３〜１.７５（ｍ、２Ｈ）
ステップ３：８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,２］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ２で製造した８−（クロロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例１のステップ７と同様の方法で標題化合物（４１ｍｇ、収率：４６％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ ７.７３（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.３０（ｓ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.６５（ｓ、２Ｈ）、３.４５〜３.４１（ｍ、２Ｈ）、３.３３〜３.３０（ｍ、４Ｈ）、２.６６〜２.６０（ｍ、６Ｈ）、１.９５〜１.８９（ｍ、２Ｈ）
ステップ４：８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,２］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ３で製造した８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を用いて、前記実施例１のステップ９と同様の方法で標題化合物（２０ｍｇ、収率：４３％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.８１（ｓ、１Ｈ）、１１.７０〜１１.５０（ｂｒ、１Ｈ）、８.０５（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、 ２Ｈ）、７.４７（ｓ、１Ｈ）、７.０８（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、２Ｈ）、４.４１（ｓ ｓ 、２Ｈ）、３.９４（ｂｒ、４Ｈ）、３.３３〜３.３０（ｍ、６Ｈ）、２.５２〜２.４６（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７８（ｍ、２Ｈ）
実施例１１５に記載の方法と同様の方法を用いるが、下記表２に示すように、置換基を変えて実施例１１６乃至実施例１６５の化合物を製造した。
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
実施例１６６：１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン二塩酸塩の合成
ステップ１：エチル３−アミノ−５−フルオロベンゾエートの合成
Figure 0006806969
 エチル３−アミノ−２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾエート（５.０ｇ、１７.７３ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍl）に溶かした後、水素ガス下で１０％−パラジウム（５００ｍｇ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応終了後、溶液をセライトでフィルタして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１
０：１）で精製して標題化合物（２２６６.６ｍｇ、収率：７０％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ７.１３（ｓ、１Ｈ）、７.０９（ｄ、J＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.５６〜６.５３（ｍ、１Ｈ）、４.３５（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.３８（ｔ、J＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２：エチル３−（２−クロロニコチンアミド）−５−フルオロベンゾエートの合成
Figure 0006806969
 ２−クロロニコチン酸（３ｇ、１８.６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、０℃に冷却し、塩化オキサリルを滴加した。その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加え、３時間還流攪拌して反応を終了した後、溶媒を減圧濃縮して２−クロロピリジン−３−塩化カルボニルを得た後に再度ジクロロメタンに溶かした後、０℃に冷却し、前記ステップ１で得られた化合物（２.６３ｇ、１４.３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンを加え、常温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残余物に酢酸エチルを加え、減圧ろ過して固体を除去した。ろ過後に得られたろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標題化合物（４.２０ｇ、収率：９１％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.３６〜８.３５（ｍ、１Ｈ）、７.８４〜７.８２（ｍ、２Ｈ）、７.７３〜７.７１（ｍ、１Ｈ）、７.３４〜７.３２（ｍ、１Ｈ）、７.２４〜７.２２（ｍ、１Ｈ）、４.３７（q、J＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.４０〜１.３６（ｍ、３Ｈ）
ステップ３：エチル３−｛２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド｝−５−フルオロベンゾエートの合成
Figure 0006806969
 ステップ２で製造した化合物（４.２ｇ、１３.０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、０℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド（１８４４.３ｍｇ、１５.６１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液にメトキシメチルクロライドを徐々に滴加した後、１時間攪拌した後、水を徐々に加えて反応を終了させた。その後、ジクロロメタンで抽出し、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して標題化合物（２.０５ｇ、収率： ４６％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.２８（ｓ、１Ｈ）、７.６２〜７.５６（ｍ、３Ｈ）、７.１９〜７.１５（ｍ、２Ｈ）、５.２８（ｓ、２Ｈ）、４.３５（ｓ、２Ｈ）、３.５９（ｓ、３Ｈ）、１.３７（ｂｒ、３Ｈ）
ステップ４：エチル１０−フルオロ−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ３で製造した化合物（２.０５ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、酢酸パラジウム（II）（３９９.４ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノプロパン（７３３.８ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ） 、トリブチルホスフィン（１.４６ｍl、５.９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３９.２ｍｇ、１１.８６ｍｍｏｌ）を順番に加え、５時間還流撹拌した。反応液に水を加えて反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した後、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して得られた残余物にメタノールを加えて減圧ろ過した。ろ過して得られた固体にジクロロメタンを加え、減圧ろ過して標題化合物（１１４５.３ｍｇ、収率：５８％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ９.１７（ｓ、１Ｈ）、８.８３（ｄ、J＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.１６（ｓ、１Ｈ）、７.７７（ｄ、J＝１２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６３〜７.６０（ｍ、１Ｈ）、５.８７（ｓ、２Ｈ）、４.４６（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.５０（ｓ、３Ｈ）、１.４５（ｔ、J＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ５：エチル１０−フルオロ−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ４で製造した化合物（９４５.３ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１５ｍl）に溶かした後、水素ガス下で１０％−パラジウム（４ｍｇ）を加え、常温で一日攪拌した。反応終了後、溶液をセライトでフィルタして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物（８４１.２ｍｇ、収率：９０％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ８.０１（ｓ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、J＝１４.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.０８（ｄ、J＝１９.６Ｈｚ、１Ｈ）、５.７３（ｓ、２Ｈ）、４.４２（ｑ、J＝６.８Ｈｚ、２Ｈ） 、３.４２（ｓ、５Ｈ）、２.７０（ｔ、J＝６.０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１.９８〜１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.４２（ｔ、J＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ６：１０−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ５で製造した化合物（２００ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍl）に溶かした後、水素化アルミニウムリチウム（３４.１ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。０℃で２時間攪拌して反応終了を確認した後、０℃の水（０.０３４ｍl）、１.０Ｎナトリウムヒドロキシド（０.０３４ｍl）、０℃の水（０.０６８ｍl）を順番に加えて１時間攪拌した。その後、セライトでフィルタして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して標題化合物（１３０.２ｍｇ、収率：７４％、オフホワイト固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ７.２８（ｓ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、J＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.０６（ｄ、J＝２０.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.６８（ｓ、２Ｈ）、４.７６（ｄ、J＝５.２Ｈｚ、２Ｈ） 、３.４１（ｓ、５Ｈ）、２.６８（ｔ、J＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、１.９４（ｔ、J＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ７：８（クロロメチル）−１０−フルオロ−６−（メトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ６で製造した化合物（４４.４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（７ｍl）を加えた後、塩化チオニル（０.０４４ｍl、０.６１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。常温で４時間攪拌して反応終了を確認した後、ジクロロメタン及び０℃の水を入れて有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して標題化合物（３３.４ｍｇ、収率：７２％、白色固体）を得た。得られた化合物は、これ以上の精製なしに次の反応に使用した。
ステップ８：１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ７で製造した化合物（４３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ７と同様の方法で標題化合物（４６ｍｇ、収率：６６％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ ７.９９（ｄｄ、J＝２.０、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.９７（ｄｄ、J＝２.８、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０（ｓ、１Ｈ）、６.９７〜６.８８（ｍ、２Ｈ）、６.０７（ｄ、J＝１９.６Ｈｚ、１Ｈ）、５.７０（ｓ、２Ｈ）、３.６３（ｓ、２Ｈ）、３.４８〜３.４０（ｍ、５Ｈ）、３.４０〜３.３０（ｍ、４Ｈ）、２.７２〜２.６３（ｍ、６Ｈ）、２.００〜１.９０（ｍ、２Ｈ）
ステップ９：１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ８で製造した化合物（４６ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ８と同様の方法で標題化合物（３４ｍｇ、７４％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl３）；δ １１.７１（ｂｒ、１Ｈ）、７.９８（ｄｄ、J＝８.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.９０（ｄｄ、J＝１３.２、２.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１３（ｓ、１Ｈ）、６.９４〜６.８１（ｍ、２Ｈ）、６.０３（ｄ、J＝１７.６Ｈｚ、１Ｈ）、３.６０（ｓ、１Ｈ）、３.４８〜３.４０（ｍ、２Ｈ）、３.３８〜３.３２（ｍ、４Ｈ）、２.７８〜２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.７０〜２.６２（ｍ、４Ｈ）、２.００〜１.９０（ｍ、２Ｈ）
ステップ１０：１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オン二塩酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ９で製造した化合物（３４ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ９と同様の方法で標題化合物（４０ｍｇ、９９％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.３２（ｂｒ、１Ｈ）、１１.２０（ｂｒ、１Ｈ）、８.１０〜８.０４（ｍ、２Ｈ）、７.３３〜７.２５（ｍ、２Ｈ）、７.１３（ｓ、１Ｈ）、４.４０（ｂｒ、２Ｈ）、３.８３〜３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.５０〜３.２０（ｍ、８Ｈ）、２.５０〜２.４０（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
実施例１６６に記載の方法と同様の方法を用いるが、下記の表３に示すように、置換基を変えて実施例１６７〜実施例１７７の化合物を製造した。
Figure 0006806969
Figure 0006806969
Figure 0006806969
実施例１７８：１０−フルオロ−８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オン二塩酸塩の合成
ステップ１：８−（クロロメチル）−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
Figure 0006806969
 実施例１６６のステップ７で製造した化合物（１６３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（８.０ｍl）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１.５ｍl）を加えた。５０℃で２４時間攪拌して反応させた。反応液を常温に冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して標題化合物（１２４ｍｇ、８９％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.１１（ｂｒ、１Ｈ）、７.０８（ｓ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、J＝１４.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.５６（ｄ、J＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.７５（ｓ、２Ｈ）、３.３０〜３.２０（ｍ、２Ｈ）、２.５０〜２.４０（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
ステップ２：１０−フルオロ−８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オンの合成
Figure 0006806969
 ステップ１で製造した化合物（３３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ７と同様の方法で標題化合物（１６ｍｇ、収率：３３％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １０.９５（ｂｒ、１Ｈ）、８.２９（ｓ、１Ｈ）、８.０６（ｓ、１Ｈ）、７.８２（ｄ、J＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｓ、１Ｈ）、６.８４（ｄ、J＝１４.４Ｈｚ、 １Ｈ）、６.５７（ｄ、J＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.００〜３.２０（ｍ、１２Ｈ）、２.５０〜２.４０（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
ステップ３：１０−フルオロ−８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オン二塩酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ２で製造した化合物（１１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ９と同様の方法で標題化合物（５ｍｇ、収率：３８％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.４７（ｂｒ、１Ｈ）、１１.３７（ｂｒ、１Ｈ）、８.４２（ｓ、１Ｈ）、８.１６（ｓ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、J＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、J＝１４.０Ｈｚ、 １Ｈ）、７.１２（ｓ、１Ｈ）、４.５０〜４.３０（ｍ、４Ｈ）、３.５０〜３.２５（ｍ、６Ｈ）、３.２０〜３.０５（ｍ、２Ｈ）、２.５０〜２.４２（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
実施例１７８に記載の方法と同様の方法を用いるが、下記表４に示すように、置換基を変えて実施例１７９〜実施例１８５の化合物を製造した。
Figure 0006806969
Figure 0006806969
実施例１８６：５−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩の合成
ステップ１：エチル５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸塩の合成
Figure 0006806969
 実施例１のステップ４で製造した化合物（５００ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ ｍＬ）を加えた後、１２Ｎ塩酸（５.０ ｍＬ、１５.６０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して常温で２４時間反応させた。エタノールを減圧濃縮した後、水（５.０ ｍＬ）を入れて０℃に冷やしてから４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。１時間攪拌して生成された固体をろ過した後、水で洗浄して標題化合物（４２３ｍｇ、９９％、黄色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ ７.９１（ｓ、１Ｈ）、７.７９（ｄ、J
＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.６３（ｂＲ、２Ｈ）、３.４５〜３.００（ｍ、２Ｈ）、２.６２〜２.５２（ｍ、２Ｈ）、１.９５〜１.８０（ｍ、２Ｈ）、１.３５（ｔ、J＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）
ステップ２：５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボン酸の合成
Figure 0006806969
 ステップ１で製造した化合物（１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍl）に溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム２００ｍｇ、水３ｍl）を入れた。反応溶液を２４時間還流冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。濃縮された残余物に酢酸エチルを入れて２Ｎ塩酸で中和した。生成された固体をフィルターして酢酸エチルで洗浄した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.０４（ｂｒ、１Ｈ）、７.８８（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｓ、１Ｈ）、７.５９（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｂｒ、１Ｈ）、３.３０〜３.２０（ｍ、２Ｈ）、２.５０〜２.４０（ｍ、２Ｈ）、１.９０〜１.８０（ｍ、２Ｈ）
ステップ３：５−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリルの合成
Figure 0006806969
 ステップ２で製造した化合物（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍl）に溶かした後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ヒドロベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（７０μＬ、０.６４ｍｍｏｌ）、５−（ピペラジン−１−イル）−チオフェン−カボニトリル塩酸塩（３８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間攪拌した。反応終結を確認した後、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して標題化合物（３７ｍｇ、収率：７１％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ ７.８８（ｄ、J＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８（ｄ、J＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、J＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.２６（ｄ、J＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.９６
（ｂｒ、２Ｈ）、３.６５（ｂｒ、２Ｈ）、３.５０〜３.２０（ｍ、６Ｈ）、２.６０〜２.５０（ｍ、２Ｈ）、２.００〜１.９０（ｍ、２Ｈ）
ステップ４：５−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル二塩酸塩の合成
Figure 0006806969
 ステップ３で製造した化合物（２５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のステップ９と同様の方法で標題化合物（２７ｍｇ、収率：９１％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ １１.１３（ｂｒ、１Ｈ）、７.９０（ｄ、J＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、J＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｓ、１Ｈ）、７.１７（ｄ、J＝７.６Ｈｚ、１Ｈ） 、６.３０（ｄ、J＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８０〜３.５０（ｍ、４Ｈ）、３.４５〜３.２０（ｍ、６Ｈ）、２.６０〜２.４０（ｍ、２Ｈ）、１.８０〜１.７０（ｍ、２Ｈ）
実施例１８６に記載の方法と同様の方法を用いるが、下記表５に示すように、置換基を変えて実施例１８７乃至実施例１８９の化合物を製造した。
Figure 0006806969
実験例１：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ［ＰＡＲＰ−１］酵素阻害試験
本発明の化合物のＰＡＲＰ−１酵素阻害活性は、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入したキット（ｃａｔ．８０５５１）を用いて次のように検定した。
ヒストンをＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅのｋｉｔで提供された９６ウェルプレートにコーティングし、４℃で１６時間放置した。その後、プレートをＰＢＳＴ（７.５ｍＭ Ｎa２ＨＰＯ４、２.５ｍＭ ＮaＨ２ＰＯ４、１４５ｍＭ ＮaＣl、０.０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７.４）で４回洗浄した後、非特異的反応を防ぐためにブロッキングバッファ（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ：ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅのｋｉｔから提供）を添加して、２５℃で１時間放置した。１時間放置した後、プレートをＰＢＳＴで再び４回洗浄し、様々な濃度の実施例の化合物をＰＡＲＰ−１酵素（５０ｎｇ／ｗｅｌｌ）と アッセイ混合物（ａｓｓａｙ ｍｉｘｔｕｒｅ）と活性化ＤＮＡ（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ）を含有する反応液に添加して、２５℃で１時間反応させた。１時間後、各ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、ＰＡＲＰ酵素によるリボシル化の量を測定するためにｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＳｔｒｅＰ−ＨＲＰ、１:５０希釈）を添加して、２５℃で３０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄してから、最終的にＨＲＰ化学発光（ＨＲＰ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ）基質を入れて反応させた。各酵素によって形成されたヒストンリボシル化の量は、ＳｙｎｅｒｇｙＴＭＨ４ ハイブリッドマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｈ４ ＨｙＢｒｉｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、米国）を用いて定量化した。本発明の化合物に対してそれぞれの濃度別に収得された結果は、２個のウェルから得られた平均値であり、結果の分析は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国）を用いて化合物のIＣ５０値を計算した（表６参照）。
Figure 0006806969


Figure 0006806969
実験例２：タンキラーゼ−１、２酵素阻害試験
本発明の化合物のタンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２酵素阻害活性は、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入したキット（ｃａｔ．８０５７３、８０５７８）を用いて次のように検定した。
ヒストンをＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅのｋｉｔで提供された９６ウェルプレートにコーティングして ４℃で１６時間放置した。その後、プレートをＰＢＳＴ（７.５ｍＭＮa２ＨＰＯ４、２.５ｍＭ ＮaＨ２ＰＯ４、１４５ｍＭ ＮaＣl、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７.４）で４回洗浄した後、非特異的反応を防ぐためにブロッキングバッファ（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ：ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅのｋｉｔから提供）を添
加して２５℃で１時間放置した。１時間放置した後、プレートをＰＢＳＴで再び４回洗浄して多様な濃度の実施例の化合物をタンキラーゼ−１酵素（４０ｎｇ／ｗｅｌｌl）またはタンキラーゼ−２酵素（１５ｎｇ／ｗｅｌｌ）及びアッセイ混合物（ａｓｓａｙ ｍｉｘｔｕｒｅ）を含有する反応液に入れて、２５℃で１時間反応させた。１時間後に各ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄して、ＰＡＲＰ酵素によるリボシル化の量を測定するためにｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰ、１:５０希釈）を添加して、２５℃で３０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄してから、最終的にＨＲＰ化学発光（ＨＲＰ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ）基質を入れて反応させた。各酵素によって形成されたヒストンリボシル化の量は、 ＳｙｎｅｒｇｙＴＭＨ４ ハイブリッドマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｈ４ ＨｙＢｒｉｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、米国）を用いて定量化した。本発明の化合物に対してそれぞれの濃度別に収得された結果は、２個のウェルから得られた平均値であり、結果の分析は、 ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国）を用いて化合物のIＣ５０値を計算した（表７及び表８参照）。
Figure 0006806969
Figure 0006806969
実験例３：細胞を用いたＰＡＲＰ−１酵素阻害試験
本発明の化合物のＰＡＲＰ−１酵素阻害能力を確認するために、細胞内に生成されるＰＡＲの量を測定した。
ＨＣＴ−１５大腸癌細胞を、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ培地で培養した。培養されたＨＣＴ−１５細胞を９６ウェルプレートに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で１６時間培養した。培養後、前記実施例の化合物を濃度別で細胞に処理した後、３７℃で３０分間培養した。その後、ＤＮＡ損傷物質であるＨ２Ｏ２を５０ｍＭ処理した後、２５℃で５分間反応させ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ／Ａｃｅｔｏｎｅ（７／３）で−２０℃で１０分間固定させた。１０分後にＴＢＳＴで３回洗浄した後、非特異的反応を防ぐために、５％Ｎｏｎ ｆａｔ ｄｒｙ ｍｉｌｋを添加して、２５℃で１時間放置した。１時間後にａｎｔｉ−ＰＡＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ（１：１０００希釈）を添加して、２５℃で１時間反応させ、ＴＢＳＴで３回洗浄した後、ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ（１：１０００希釈）を添加して、２５℃で１時間反応させた。プレートをＴＢＳＴで３回洗浄した後、最終的にＨＲＰ化学発光（ＨＲＰ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ）基質を入れて反応させた。細胞内に生成されたＰＡＲの量は、ＳｙｎｅｒｇｙＴＭ Ｈ４ ハイブリッドマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｈ４ ＨｙＢｒｉｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、米国）を用いて定量化した。本発明の化合物に対してそれぞれの濃度別に収得された結果は、３個のウェルから得られた平均値であり、結果の分析は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国）を用いて化合物のIＣ５０値を計算した（表９参照）。
Figure 0006806969
本発明による化合物は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２を阻害することにより、神経因性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ好ましい実施様態に過ぎないものであり、これに本発明の範囲が限定されないことは明白である。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
本発明による三環式誘導体化合物は、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性を抑制することにより、神経因性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症または癌の予防または治療に有用に用いることができる。

Claims (14)

  1. 下記化学式１で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0006806969
     化学式１中、
    Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、またはＲ２及びＲ３は、互いに連結されて環を形成することができ、
    Ａ環は、フェニル、またはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インドール、インダゾール、ジヒドロシクロペンタピリジン、ジヒドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、ベンゾオキサゾールおよびベンゾイソオキサゾールからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
    ｛ここで、前記フェニルは、一つ以上のＨ原子がハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ３ アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ４ 、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ４ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ ４ Ｒ ５ 及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ６ Ｒ ７ からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、およびヘテロアリールは非置換されるか、又はヘテロアリールは、一つ以上のＨがハロゲン原子、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＨ２−ＯＲ４ 、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−
    Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ ４ 及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択された置換基で置換され得る｝、
    Ｒ４ は、Ｃ １ −Ｃ ３ アルキルであり、
    Ｒ５ は、Ｃ １ −Ｃ ３ アルキルであり、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、及び
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
  2. 前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ａ環は、少なくとも一つ以上の置換基で置換されるものである、請求項２に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記Ｒ２及びＲ３は、互いに連結されて環を形成するものである、請求項１に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 下記化合物のうちのいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩：
    １）８−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ２）８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ３）１０−エトキシ−８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４）１０−エトキシ−８−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ５）１０−エトキシ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ６）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ７）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ８）１０−エトキシ−８−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９）１０−エトキシ−８−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １０）８−｛［４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １１）１０−エトキシ−８−｛［４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］
    ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２）８−（｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［
    ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １３）８−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １４）８−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５）８−｛［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６）８−｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １７）１０−エトキシ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １８）６−｛４−｛（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
    −メチルニコチンアミド；
    １９）６−｛４−｛（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
    −エチルニコチンアミド；
    ２０）Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチンアミド；
    ２１）８−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ２２）８−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−エトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ２３）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベン
    ゾニトリル；
    ２４）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６
    −ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−
    １−イル｝ベンゾニトリル；
    ２５）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−
    ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１
    −イル｝ベンゾニトリル；
    ２６）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３
    −メチルベンゾニトリル；
    ２７）１０−エトキシ−８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ２８）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３,５−ジフルオロベンゾニトリル；
    ２９）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２
    −フルオロベンゾニトリル；
    ３０）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
    −エチルベンズアミド；
    ３１）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２
    −フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３２）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
    −エチル−２−フルオロベンズアミド；
    ３３）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−
    ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１
    −イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
    ３４）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
    ３５）３−クロロ−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−
    ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１
    −イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３６）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド；
    ３７）４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ
    −エチル−３−メチルベンズアミド；
    ３８）Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルベンズアミド；
    ３９）１０−メトキシ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４０）１０−メトキシ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４１）８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４２）４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベン
    ゾニトリル；
    ４３）８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４４）４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３
    −メチルベンゾニトリル；
    ４５）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６
    −ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−
    １−イル｝ベンゾニトリル；
    ４６）３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,
    ５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    ４７）２−フルオロ−４−｛４−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６
    −ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−
    １−イル｝ベンゾニトリル；
    ４８）８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ４９）８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ５０）３−フルオロ−４−｛４−［（５オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ５１）３−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ５２）３−ブロモ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ５３）３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ５４）３−メトキシ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾ
    ニトリル；
    ５５）８−（｛４−［４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロフェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン；
    ５６）３−アセチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾ
    ニトリル；
    ５７）４−フルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾ
    ニトリル；
    ５８）３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベ
    ンゾニトリル；
    ５９）８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ６０）２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾ
    ニトリル；
    ６１）２−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ６２）４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ６３）２−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニ
    トリル；
    ６４）Ｎ−エチル−３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ６５）Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン
    −１−イル｝ベンズアミド；
    ６６）３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘ
    キサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−
    イル｝ベンズアミド；
    ６７）Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘ
    キサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−
    イル｝ベンズアミド；
    ６８）Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒ
    ドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝
    フェニル）プロピオンアミド；
    ６９）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
    ７０）３−クロロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ７１）３−クロロ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ７２）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン
    −１−イル｝ベンズアミド；
    ７３）３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ７４）３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ７５）３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン
    −１−イル｝ベンズアミド；
    ７６）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘ
    キサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−
    イル｝ベンズアミド；
    ７７）Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘ
    キサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−
    イル｝ベンズアミド；
    ７８）Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン
    −１−イル｝ベンズアミド；
    ７９）Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,
    ４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペ
    ラジン−１−イル｝ベンズアミド；
    ８０）２−クロロ−Ｎ−メチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ８１）２−クロロ−Ｎ−エチル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキ
    サヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イ
    ル｝ベンズアミド；
    ８２）２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン
    −１−イル｝ベンズアミド；
    ８３）エチル２−クロロ−５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベ
    ンゾエート；
    ８４）Ｎ−エチル−３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−
    １−イル｝ベンズアミド；
    ８５）Ｎ−シクロプロピル−３,５−ジフルオロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペ
    ラジン−１−イル｝ベンズアミド；
    ８６）８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ８７）８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ８８）８−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ８９）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
    ９０）８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；９１）８−｛［４−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９２）８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９３）８−｛［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９４）８−｛［４−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メ
    チル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９５）Ｎ−メチル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン
    アミド；
    ９６）Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン
    アミド；
    ９７）Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒ
    ドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝
    ニコチンアミド；
    ９８）８−｛［４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    ９９）エチル２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ
    ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４
    −カルボン酸塩；
    １００）Ｎ−エチル２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン
    ゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾー
    ル−４−カルボキサミド；
    １０１）２−フルオロ−４−｛８−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ベンゾニトリル；
    １０２）６−｛８−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ニコチノニトリル；
    １０３）２−フルオロ−４−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ベンゾニトリル；
    １０４）６−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ニコチノニトリル；
    １０５）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １０６）１０−エトキシ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １０７）３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−
    ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１
    −イル｝ベンゾニトリル；
    １０８）（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １０９）（Ｓ）−３−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １１０）（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １１１）２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−
    ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１
    −イル｝ベンゾニトリル；
    １１２）（Ｒ）−２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １１３）（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジ
    ン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １１４）（Ｒ）−２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １１５）８−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,２］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １１６）６−｛４−［（１０−エトキシ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニ
    コチノニトリル；
    １１７）８−（｛４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １１８）８−（｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １１９）８−｛［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２０）８−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２１）８−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２２）８−（｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２３）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピコリノニトリル；
    １２４）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イソニコチノニトリ
    ル；
    １２５）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
    １２６）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピコリノニトリル；
    １２７）８−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２８）８−（｛４−［５−（メトキシメチル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １２９）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−カル
    ボニトリル；
    １３０）８−｛［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １３１）８−｛［４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メ
    チル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １３２）６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カ
    ルボニトリル；
    １３３）５−クロロ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチ
    ノニトリル；
    １３４）６−クロロ−４−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチ
    ノニトリル；
    １３５）４−クロロ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチ
    ノニトリル；
    １３６）５−クロロ−２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベ
    ンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イソニ
    コチノニトリル；
    １３７）４−メトキシ−６−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ
    ベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ニコ
    チノニトリル；
    １３８）８−｛［４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １３９）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４−カ
    ルボニトリル；
    １４０）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チオフェン−２−カ
    ルボニトリル；
    １４１）エチル２−｛４−［（（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ
    ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
    −５−カルボン酸塩；
    １４２）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール−５−カ
    ルボニトリル；
    １４３）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,３,４−チアジ
    アゾール−２−カルボニトリル；
    １４４）２−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝オキサゾール−４−
    カルボニトリル；
    １４５）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,２,４−チアジ
    アゾール−３−カルボニトリル；
    １４６）５−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１,３,４−オキサ
    ジアゾール−２−カルボニトリル；
    １４７）８−｛［４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １４８）８−｛［４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １４９）８−｛［４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５０）８−｛［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；１５１）８−｛ ［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチ
    ル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５２）８−｛［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５３）８−｛［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５４）８−｛［４−（オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１
    −イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５５）８−｛［４−（オキサゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１
    −イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５６）８−｛［４−（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５７）１−｛４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
    １５８）８−｛［３−（ピラジン−２−イル）−３,８−ジアザビシクロ［３.２.１］オ
    クタン−８−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １５９）６−｛３−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）ニコチノニトリル；
    １６０）８−｛［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３,８−ジアザビシクロ［
    ３.２.１］オクタン−８−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［
    １,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６１）３−フルオロ−４−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ベンゾニトリル；
    １６２）８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６３）８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１０−フルオロ−１,２,３,
    ４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６４）１０−フルオロ−８−｛［（１Ｓ,４Ｓ）−５−（ピリダジン−２−イル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラ
    ヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６５）（Ｓ）−２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
    １６６）１０−フルオロ−８−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６７）１０−フルオロ−８−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６８）１０−フルオロ−８−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １６９）１０−フルオロ−８−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １７０）６−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ニ
    コチノニトリル；
    １７１）２−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）チ
    アゾール−５−カルボニトリル；
    １７２）１０−フルオロ−８−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １７３）２−フルオロ−４−｛［４−（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン
    −１−イル）ベンゾニトリル；
    １７４）４−｛［４−（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−
    ２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    １７５）１０−フルオロ−８−｛［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １７６）３−フルオロ−４−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,
    ６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル］メチル｝ピペラジン
    −１−イル）ベンゾニトリル；
    １７７）６−｛（１Ｓ,４Ｓ）−５−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル｝ニコチノニトリル；
    １７８）１０−フルオロ−８−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）オン；
    １７９）８−｛ ［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチ
    ル｝−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
    １８０）５−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝コ
    ールリノニトリル；
    １８１）８−｛［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン
    −５（６Ｈ）−オン；
    １８２）６−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピ
    リダジン−３−カルボニトリル；
    １８３）５−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝チ
    オフェン−２−カルボニトリル；
    １８４）６−｛８−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−３,８−ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン−３−イル｝ニコチノニトリル；
    １８５）４−｛４−［（１０−フルオロ−５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒド
    ロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−
    ３−メトキシベンゾニトリル；
    １８６）５−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
    １８７）６−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    １８８）２−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−４−カルボニトリル；または
    １８９）２−［４−（５−オキソ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１,６］ナフチリジン−８−カルボニル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボニトリル。
  6. 下記のステップを含む、下記化学式１aで表される三環式誘導体化合物、その光学異性
    体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    （１）化学式２のニコチン酸化合物を酸塩化物（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造し、化学式３のアニリンとアミド化反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うか、化学式２のニコチン酸化合物と化学式３のアニリンとをカップリング反応（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式４の化合物を製造するステップ；
    （２）前記ステップ１で製造した化学式４の化合物に保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を導入してＮ−保護された化学式５の化合物を製造するステップ;
    （３）前記ステップ２で製造した化学式５の化合物を金属−触媒下で環化反応させて化学式６の化合物を製造するステップ;
    （４）前記ステップ３で製造した化学式６の化合物を水素及びパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元反応させて化学式７の化合物を製造するステップ;
    （５）前記ステップ４で製造した化学式７の化合物に還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて化学式８の化合物を製造するステップ;
    （６）前記ステップ５で製造した化学式８の化合物をハロゲン化及びアミン化合物とのアミノ化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を介して化学式９の化合物を製造するステップ;及び
    （７）前記ステップ６で製造した化学式９の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護して化学式１aの化合物を製造するステップ。
    Figure 0006806969
     反応式１中、
    Ｘは、ハロゲン原子であり、
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
    Ａｌｋは、Ｃ１―Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、
    ｐｒｏは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）およびメトキシメチル基（ＭＯＭ）からなる群から選択された保護基であり、
    Ｂは、
    Figure 0006806969
     であり、
    Ａ環、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである。
  7. 下記のステップを含む、下記化学式１aで表される三環式誘導体化合物、その光学異性
    体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    （１）化学式８の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護反応により除去して化学式１０の化合物を製造するステップ;及び
    （２）前記ステップ１で製造した化学式１０の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１aの化合物
    を製造するステップ。
    Figure 0006806969
     反応式２中、
    Ｙは、Ｈ 、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
    ｐｒｏは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）およびメトキシメチル基（ＭＯＭ）からなる群から選択された保護基であり、
    Ｂは、
    Figure 0006806969
     であり、
    Ａ環、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである。
  8. 下記のステップを含む、下記化学式１ｂで表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    （１）化学式７の化合物の保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）を脱保護反応により除去して化学式１１の化合物を製造するステップ;
    （２）前記ステップ１で製造した化学式１１の化合物に水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸である化学式１２の化合物を製造するステップ;及び
    （３）前記ステップ２で製造した化学式１２の化合物とアミン化合物とをカップリング反応させて化学式１bの化合物を製造するステップ。
    Figure 0006806969
     反応式３中、
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
    Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、
    ｐｒｏは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）およびメトキシメチル基（ＭＯＭ）からなる群から選択された保護基であり、
    Ｂは、
    Figure 0006806969
     であり、
    Ａ環、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである。
  9. 請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性により誘発される疾患の予防または治療用薬学組成物。
  10. 前記疾患は、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、骨関節炎、骨粗鬆症または癌から選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記神経退化疾患は、神経因性疼痛、癇疾、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性または急性の痛み、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞の損失または外傷及び神経損傷から選択される１つ以上の疾患である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 前記心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、心血管組織損傷、冠状動脈
    疾患、心筋梗塞、狭心症または心臓性ショックから選択される１つ以上の疾患である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  13. 請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、これを必要とする非ヒト対象体に投与して、ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性によって誘発される疾患を予防または治療する方法。
  14. ＰＡＲＰ−１、タンキラーゼ−１またはタンキラーゼ−２の活性により誘発される疾患の予防または治療用薬学的製剤を製造するための、請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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