JP2018521033A - 三環式誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
成酵素(iNOS)および内皮細胞での細胞間接着分子−1(ICAM−1)の生成を抑制する。このような活性は、PARP阻害剤によって示された強力な抗炎症効果の基礎となる。のみならず、PARP阻害は、好中球の損傷組織への転座及び浸透を防止することにより、壊死を減少させることができる。したがって、PARP阻害剤は、炎症性の症状の治療にも有用である。最近では、糖尿による神経病症(diabetic neuropathy)の治療にもPARP阻害剤の治療可能性が示唆されている[Diabetes.54(12)、3435〜3441、2005]。
本発明は、下記化学式1で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、H、ハロゲン原子またはC1−C3アルコキシであり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2及びR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−CF3、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−CH2−OR4、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4、−NH−C(=O)−R4、−NO2、−NR4R5及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る。}、
R4、R5及びR6は、それぞれ独立してHまたはC1―C3アルキルであり、
R7は、C1―C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルである。
Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、H、ハロゲン原子またはC1−C3アルコキシであり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2及びR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールは、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−CF3、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−R4、−NH−C(=O)−R4、−NO2及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−CH2−OR4、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る。}、
R4は、C1―C3アルキルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1−C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり得る。
また、本発明の他の実施様態によれば、
Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、Hまたはハロゲン原子であり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2とR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールは、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−R4、−NO2及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る。}、
R4は、C1―C3アルキルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1―C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり得る。
ドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、ベンゾオキサゾールおよびベンゾイソオキサゾールからなる群から選択された環であることが好ましい。
2)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
3)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
4)10−エトキシ−8−{[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
5)10−エトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
6)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
7)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
8)10−エトキシ−8−{[4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
9)10−エトキシ−8−{[4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
10)8−{[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
11)10−エトキシ−8−{[4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
12)8−({4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
13)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
14)8−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
15)8−{[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
16)8−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
17)10−エトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
18)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルニコチンアミド;
19)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルニコチンアミド;
20)N−シクロプロピル−6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
21)8−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
22)8−{[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
23)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
24)3−フルオロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
25)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
26)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
27)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
28)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3,5−ジフルオロベンゾニトリル;
29)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
30)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
31)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
32)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N
−エチル−2−フルオロベンズアミド;
33)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
34)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
35)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルベンズアミド;
36)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N、3−ジメチルベンズアミド;
37)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチル−3−メチルベンズアミド;
38)N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド;
39)10−メトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
40)10−メトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
41)8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
42)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
43)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
44)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
45)3−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
46)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
47)2−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
48)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
49)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オ
ン;
50)3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
51)3−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
52)3−ブロモ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
53)3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
54)3−メトキシ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
55)8−({4−[4−(ジエチルアミノ)−2−フルオロフェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5−(6H)−オン;
56)3−アセチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
57)4−フルオロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
58)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
59)8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
60)2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
61)2−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
62)4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
63)2−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
64)N−エチル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
65)N−シクロプロピル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
66)3−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘ
キサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
67)N−エチル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
68)N−(3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)プロピオンアミド;
69)N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
70)3−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
71)3−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
72)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
73)3−ブロモ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
74)3−ブロモ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
75)3−ブロモ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
76)2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
77)N−エチル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
78)N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
79)N−エチル−2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
80)2−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
81)2−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
82)2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
83)エチル2−クロロ−5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾエート;
84)N−エチル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
85)N−シクロプロピル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
86)8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
87)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
88)8−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
89)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
90)8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;91)8−{[4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
92)8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
93)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
94)8−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
95)N−メチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
96)N−エチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
97)N−シクロプロピル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
98)8−{[4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
99)エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボン酸塩;
100)N−エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボキサミド;
101)2−フルオロ−4−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ
ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ベンゾニトリル;
102)6−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
103)2−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
104)6−{(1S、4S)−5−[(オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
105)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
106)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
107)3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
108)(R)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
109)(S)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
110)(R)−3−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
111)2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
112)(R)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
113)(S)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
114)(R)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
115)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,2]ナフチリジン−5(6H)−オン;
116)6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
117)8−({4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
118)8−({4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
119)8−{[4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
120)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
121)8−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
122)8−({4−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
123)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
124)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
125)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
126)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
127)8−{[4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
128)8−({4−[5−(メトキシメチル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
129)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−カルボニトリル;
130)8−{[4−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
131)8−{[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
132)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
133)5−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
134)6−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
135)4−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチ
ノニトリル;
136)5−クロロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
137)4−メトキシ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
138)8−{[4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
139)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボニトリル;
140)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
141)エチル2−{4−[((5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸塩;
142)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボニトリル;
143)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル;
144)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}オキサゾール−4−カルボニトリル;
145)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボニトリル;
146)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニトリル;
147)8−{[4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
148)8−{[4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
149)8−{[4−(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
150)8−{[4−(1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;151)8−{[4−(1H−インダゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
152)8−{[4−(1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン
;
153)8−{[4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
154)8−{[4−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
155)8−{[4−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
156)8−{[4−(2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
157)1−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−カルボニトリル;
158)8−{[3−(ピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
159)6−{3−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ニコチノニトリル;
160)8−{[3−(6−クロロピリダジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
161)3−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
162)8−{[(1S、4S)−5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−11,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
163)8−{[(1S、4S)−5−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
164)10−フルオロ−8−{[(1S、4S)−5−(ピリダジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
165)(S)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
166)10−フルオロ−8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
167)10−フルオロ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
168)10−フルオロ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
169)10−フルオロ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン
−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
170)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
171)2−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
172)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
173)2−フルオロ−4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
174)4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
175)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
176)3−フルオロ−4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
177)6−{(1S、4S)−5−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
178)10−フルオロ−8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)オン;
179)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
180)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
181)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
182)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
183)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
184)6−{8−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
185)4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
186)5−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
187)6−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
188)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−4−カルボニトリル;または
189)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボニトリル。
存在し得る。化学式1の化合物のすべての光学異性体および(R)または(S)型立体異性体、及びこれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、ラセミ体、1つ以上の鏡像異性体の形態、1つ以上の部分の立体異性体の形態、又はこれらの混合物の用途を含み、当業界で知られている異性体の分離方法や製造過程を含む。
また、本発明は、前記化学式1で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
具体的には、本発明は、下記反応式1のように、
(1)化学式2のニコチン酸化合物を酸塩化物(acid chloride)に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造し、化学式3のアニリンとアミド化反応(amidation reaction)を行うか、化学式2のニコチン酸化合物と化学式3のアニリンとをカップリング反応(coupling reaction)により化学式4の化合物を製造するステップと;
(2)ステップ1で製造した化学式4の化合物に保護基(protection group)を導入してN−保護された化学式5の化合物を製造するステップと;
(3)ステップ2で製造した化学式5の化合物を金属−触媒下で環化反応させて化学式6の化合物を製造するステップと;
(4)ステップ3で製造した化学式6の化合物を水素及びパラジウム(Pd)触媒下で環−還元反応させて化学式7の化合物を製造するステップと;
(5)ステップ4で製造した化学式7の化合物を水素化アルミニウムリチウム(lithium aluminium hydride:LAH)などの還元剤(reducing agent)を用いて化学式8の化合物を製造するステップと;
(6)ステップ5で製造した化学式8の化合物をハロゲン化及びアミン化合物とのアミノ化反応(amination reaction)を介して化学式9の化合物を製造するステップと;
(7)ステップ6で製造した化学式9の化合物の保護基(protection group)を脱保護して化学式1aの化合物を製造するステップと;を含む方法により、本発明の三環式誘導体、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
Xは、ハロゲン原子であり、
Yは、H、C1―C3アルコキシまたはハロゲン原子であり、
Alkは、C1―C10の直鎖または側鎖アルキルであり、
proは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基(PMB)およびメトキシメチル基(MOM)からなる群から選択された保護基であり、
Bは、
A環、R2及びR3は、前記定義した通りである。
ステップ1においては、商業的に容易に確保することができるニコチン酸である化学式2の化合物に、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどのカルボン酸を酸塩化物(acid chloride)に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造する。この反応は、溶媒を使用しないかまたは反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの溶媒を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、 一般に反応
は、常温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは加温で行う。生成された酸塩化物とアニリンである化学式3の化合物の一般的なアミド化反応(amidation reaction)を介して化学式4の化合物を製造する。この反応は、塩基を使用せずに行うことができるが、一般的には、アミド化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンの存在下で反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至常温下で行ってもよく、好ましくは常温下で行う。他の方法によれば、2−ハロニコチン酸(化学式2)と置換された−アニリン(化学式3)にカップリング試薬(coupling reagent)を用いて反応させる一般的なアミド化反応(amidation reaction)を介して化学式4の化合物を製造する。一般に、カップリング試薬(coupling reagent)としては、商業的に容易に入手できる(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボイミド(DCC)、 1,1−カルボニルジイミダゾールなどを用いる。この反応は、塩基を使用せずに行うことができるが、アミド化反応に使用可能な一般的な塩基である4−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはジメチルフェニルアミンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を用いて行う。反応温度は特に限定されるものではないが、一般に反応は、冷温乃至加温下で行ってもよく、好ましくは冷温または常温で行う。
また、本発明は、下記反応式2のように、
(1)反応式1のステップ5で製造した化学式8の化合物の保護基(protection group)を脱保護反応により除去して化学式10の化合物を製造するステップと;
(2)前記ステップ1で製造した化学式10の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化反応(amination reaction)により化学式1aの化合物を製造するステップと;を含む方法により、本発明の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
各ステップについて具体的に説明すると、次の通りである。
また、本発明は、下記反応式3のように、
(1)反応式1のステップ4で製造した化学式7の化合物の保護基(protection group)を脱保護反応により除去して化学式11の化合物を製造するステップと;
(2)前記ステップ1で製造した化学式11の化合物に水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸である化学式12の化合物を製造するステップと;
(3)前記ステップ2で製造した化学式12の化合物とアミン化合物とをカップリング反応させて化学式1bの化合物を製造するステップと;を含む方法により、本発明の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
各ステップについて具体的に説明すると、次の通りである。
温または常温下で行う。
本発明は、下記化学式1で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、PARP−1、タンキラーゼ−1またはタンキラーゼ−2活性により誘発される疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
内、硬膜内、病巣内および頭蓋骨内の注射または注入技術を含む。
白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の方法によれば、薬学的組成物は、担体に懸濁または溶解された活性化合物を含有した適切なローションまたはクリームに製形化されてもよい。適切な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、また、直腸用の坐剤により又は適切な浣腸剤により、下部腸管に局所適用することもできる。局所適用された経皮パッチも本発明に含まれる。
L)に溶かした後、0℃に冷却した後にメトキシメチルクロライド(278g、3.46mol)を加えた。反応液にヨウ化ナトリウム(39g、0.15mol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(223g、0.69mol)を滴加した。水酸化ナトリウムを水(100ml)に溶かして30分間加え、常温で10時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、有機溶媒層を分離して減圧濃縮した。濃縮された残余物に酢酸エチル及び水を入れ、有機溶媒層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。別の精製過程なしで標題化合物(517g、86%、黄色固体)を得た。
ステップ2で製造した化合物(774g、2.22mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.5L)に溶かした後、トリブチルホスフィン(247g、1.23mol)、パラジウム(II)酢酸(137g、0.61mmol)および炭酸カリウム(676g、4.89mmol)を加え、120℃で1時間反応させた。温度を60℃に下げた後、氷水で反応を終わらせ、ろ過して固体を得た。得られた固体にメタノールを滴加して1.5時間攪拌した後、ろ過して標題化合物(308g、44%、白色固体)を得た。
素ガス下(4bar)で3時間攪拌した。反応物をセライトフィルターを用いてパラジウムを除去した後、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧濃縮して、ジクロロメタンが2L残っているときに、ヘキサン(3L)を入れて1.5時間攪拌した。生成された固体をろ過して標題化合物(325g、52%、白色固体)を得た。
応に使用した。
9)で精製して標題化合物(68mg、収率:65%)を得た。
H)−オン三塩酸塩の合成
物(26g、92%、黄色固体)を得た。
0:1)で精製して標題化合物(2266.6mg、収率:70%、白色固体)を得た。
z、2H)、1.98〜1.92(m、2H)、1.42(t、J=6.8Hz、3H)
=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、4.63(bR、2H)、3.45〜3.00(m、2H)、2.62〜2.52(m、2H)、1.95〜1.80(m、2H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H)
(br、2H)、3.65(br、2H)、3.50〜3.20(m、6H)、2.60〜2.50(m、2H)、2.00〜1.90(m、2H)
本発明の化合物のPARP−1酵素阻害活性は、BPS Bioscience社から購入したキット(cat.80551)を用いて次のように検定した。
本発明の化合物のタンキラーゼ−1またはタンキラーゼ−2酵素阻害活性は、BPS Bioscience社から購入したキット(cat.80573、80578)を用いて次のように検定した。
本発明の化合物のPARP−1酵素阻害能力を確認するために、細胞内に生成されるPARの量を測定した。
2)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
3)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
4)10−エトキシ−8−{[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
5)10−エトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
6)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
7)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
8)10−エトキシ−8−{[4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
9)10−エトキシ−8−{[4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
10)8−{[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
11)10−エトキシ−8−{[4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
12)8−({4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
13)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
14)8−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
15)8−{[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
16)8−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
17)10−エトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
18)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルニコチンアミド;
19)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルニコチンアミド;
20)N−シクロプロピル−6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
21)8−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
22)8−{[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
23)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
24)3−フルオロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
25)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
26)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
27)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
28)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3,
5−ジフルオロベンゾニトリル;
29)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
30)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
31)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
32)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチル−2−フルオロベンズアミド;
33)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
34)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
35)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルベンズアミド;
36)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N、3−ジメチルベンズアミド;
37)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチル−3−メチルベンズアミド;
38)N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド;
39)10−メトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
40)10−メトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
41)8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
42)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
43)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
44)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
45)3−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6
−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
46)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
47)2−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
48)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
49)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
50)3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
51)3−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
52)3−ブロモ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
53)3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
54)3−メトキシ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
55)8−({4−[4−(ジエチルアミノ)−2−フルオロフェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5−(6H)−オン;
56)3−アセチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
57)4−フルオロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
58)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
59)8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
60)2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
61)2−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
62)4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,
6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
63)2−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
64)N−エチル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
65)N−シクロプロピル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
66)3−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
67)N−エチル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
68)N−(3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)プロピオンアミド;
69)N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
70)3−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
71)3−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
72)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
73)3−ブロモ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
74)3−ブロモ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
75)3−ブロモ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
76)2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
77)N−エチル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
78)N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
79)N−エチル−2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
80)2−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
81)2−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
82)2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
83)エチル2−クロロ−5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾエート;
84)N−エチル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
85)N−シクロプロピル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
86)8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
87)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
88)8−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
89)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
90)8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;91)8−{[4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
92)8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
93)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
94)8−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
95)N−メチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
96)N−エチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
97)N−シクロプロピル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
98)8−{[4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
99)エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボン酸塩;
100)N−エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボキサミド;
101)2−フルオロ−4−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ベンゾニトリル;
102)6−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
103)2−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
104)6−{(1S、4S)−5−[(オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
105)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
106)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
107)3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
108)(R)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
109)(S)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
110)(R)−3−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
111)2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
112)(R)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
113)(S)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
114)(R)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
115)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,2]ナフチリジン−5(6H)−オン;
116)6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
117)8−({4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
118)8−({4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
119)8−{[4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
120)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
121)8−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
122)8−({4−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
123)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
124)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
125)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
126)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
127)8−{[4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
128)8−({4−[5−(メトキシメチル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
129)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−カルボニトリル;
130)8−{[4−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
131)8−{[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−
オン;
132)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
133)5−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
134)6−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
135)4−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
136)5−クロロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
137)4−メトキシ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
138)8−{[4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
139)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボニトリル;
140)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
141)エチル2−{4−[((5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸塩;
142)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボニトリル;
143)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル;
144)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}オキサゾール−4−カルボニトリル;
145)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボニトリル;
146)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニトリル;
147)8−{[4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
148)8−{[4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピペラジン−
1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
149)8−{[4−(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
150)8−{[4−(1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;151)8−{[4−(1H−インダゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
152)8−{[4−(1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
153)8−{[4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
154)8−{[4−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
155)8−{[4−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
156)8−{[4−(2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
157)1−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−カルボニトリル;
158)8−{[3−(ピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
159)6−{3−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ニコチノニトリル;
160)8−{[3−(6−クロロピリダジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
161)3−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
162)8−{[(1S、4S)−5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
163)8−{[(1S、4S)−5−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
164)10−フルオロ−8−{[(1S、4S)−5−(ピリダジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
165)(S)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,
5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
166)10−フルオロ−8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
167)10−フルオロ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
168)10−フルオロ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
169)10−フルオロ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
170)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
171)2−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
172)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
173)2−フルオロ−4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
174)4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
175)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
176)3−フルオロ−4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
177)6−{(1S、4S)−5−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
178)10−フルオロ−8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)オン;
179)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
180)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
181)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
182)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
183)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
184)6−{8−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
185)4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
186)5−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
187)6−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
188)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−4−カルボニトリル;または
189)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボニトリル。
ミド(4.5L)に溶かした後、トリブチルホスフィン(247g、1.23mol)、パラジウム(II)酢酸(137g、0.61mol)および炭酸カリウム(676g、4.89mol)を加え、120℃で1時間反応させた。温度を60℃に下げた後、氷水で反応を終わらせ、ろ過して固体を得た。得られた固体にメタノールを滴加して1.5時間攪拌した後、ろ過して標題化合物(308g、44%、白色固体)を得た。
Claims (19)
- 下記化学式1で表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩:
Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、H、ハロゲン原子またはC1−C3アルコキシであり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2及びR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−CF3、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−CH2−OR4、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4、−NH−C(=O)−R4、−NO2、−NR4R5及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る}、
R4、R5及びR6は、それぞれ独立してHまたはC1―C3アルキルであり、
R7は、C1―C3アルキルまたはC3―C7シクロアルキルである。 - Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、H、ハロゲン原子またはC1−C3アルコキシであり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2及びR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールは、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−CF3、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−R4、−NH−C(=O)−R4、−NO2及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−CH2−OR4、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る}、
R4は、C1―C3アルキルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1―C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルである、
請求項1に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。 - Lは、−CH2−または−C(=O)−であり、
R1は、Hまたはハロゲン原子であり、
R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルであり、またはR2及びR3は、互いに連結されて環を形成することができ、
A環は、アリールまたはヘテロ原子を1〜3個含むヘテロアリールであり{ここで、前記アリールは、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−R4、−NO2及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアリールは、非置換されるか、一つ以上のHがハロゲン原子、−CN、−C1−C3アルキル、−C1−C3アルコキシ、−C(=O)−OR4、−S(=O)2−R4及び−C(=O)−NR6R7からなる群から選択された置換基で置換され得る}、
R4は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hであり、
R7は、C1−C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルである、
請求項2に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記R2及びR3は、それぞれ独立してHまたはC1−C3アルキルである、請求項1に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記A環は、少なくとも一つ以上の置換基で置換されるものである、請求項4に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R2及びR3は、互いに連結されて環を形成するものである、請求項1に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記アリールはベンゼン環であり、ヘテロアリールは単環式環または二環式環である、請求項1に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記単環式環は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択された環である、請求項7に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記二環式環は、インドール、インダゾール、シクロペンタピリジン、ジヒドロシクロペンタピリジン、プロピリジン、ジヒドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、ベンゾオキサゾールおよびベンゾイソオキサゾールからなる群から選択された環である、請求項7に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 下記化合物のうちのいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩:
1)8−{[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
2)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
3)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
4)10−エトキシ−8−{[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
5)10−エトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
6)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
7)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
8)10−エトキシ−8−{[4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
9)10−エトキシ−8−{[4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
10)8−{[4−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3、4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
11)10−エトキシ−8−{[4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
12)8−({4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
13)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
14)8−{[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
15)8−{[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
16)8−{[4−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
17)10−エトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
18)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルニコチンアミド;
19)6−{4−{(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルニコチンアミド;
20)N−シクロプロピル−6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジ
ン−1−イル}ニコチンアミド;
21)8−{[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
22)8−{[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
23)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
24)3−フルオロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
25)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
26)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
27)10−エトキシ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
28)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3,5−ジフルオロベンゾニトリル;
29)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;
30)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
31)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
32)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチル−2−フルオロベンズアミド;
33)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチルベンズアミド;
34)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
35)3−クロロ−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルベンズアミド;
36)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N、3−ジメチルベンズアミド;
37)4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ
ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−エチル−3−メチルベンズアミド;
38)N−シクロプロピル−4−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド;
39)10−メトキシ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
40)10−メトキシ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
41)8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
42)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
43)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
44)4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル;
45)3−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
46)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
47)2−フルオロ−4−{4−[(10−メトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
48)8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
49)8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
50)3−フルオロ−4−{4−[(5オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
51)3−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
52)3−ブロモ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
53)3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
54)3−メトキシ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベ
ンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
55)8−({4−[4−(ジエチルアミノ)−2−フルオロフェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5−(6H)−オン;
56)3−アセチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
57)4−フルオロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
58)3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
59)8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
60)2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
61)2−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
62)4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
63)2−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
64)N−エチル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
65)N−シクロプロピル−3−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
66)3−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
67)N−エチル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
68)N−(3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)プロピオンアミド;
69)N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
70)3−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
71)3−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
72)3−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
73)3−ブロモ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
74)3−ブロモ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
75)3−ブロモ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
76)2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
77)N−エチル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
78)N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
79)N−エチル−2−フルオロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
80)2−クロロ−N−メチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
81)2−クロロ−N−エチル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
82)2−クロロ−N−シクロプロピル−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
83)エチル2−クロロ−5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾエート;
84)N−エチル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
85)N−シクロプロピル−3,5−ジフルオロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
86)8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
87)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
88)8−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
89)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
90)8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;91)8−{[4−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
92)8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
93)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2、3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
94)8−{[4−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
95)N−メチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
96)N−エチル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
97)N−シクロプロピル−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチンアミド;
98)8−{[4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
99)エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボン酸塩;
100)N−エチル2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボキサミド;
101)2−フルオロ−4−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ベンゾニトリル;
102)6−{8−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
103)2−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
104)6−{(1S、4S)−5−[(オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
105)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
106)10−エトキシ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
107)3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
108)(R)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
109)(S)−3−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
110)(R)−3−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
111)2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
112)(R)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
113)(S)−2−フルオロ−4−{3−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
114)(R)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
115)8−({4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,2]ナフチリジン−5(6H)−オン;
116)6−{4−[(10−エトキシ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
117)8−({4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
118)8−({4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
119)8−{[4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
120)8−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
121)8−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
122)8−({4−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5
(6H)−オン;
123)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
124)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
125)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
126)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピコリノニトリル;
127)8−{[4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
128)8−({4−[5−(メトキシメチル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
129)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−カルボニトリル;
130)8−{[4−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
131)8−{[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
132)6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
133)5−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
134)6−クロロ−4−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
135)4−クロロ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
136)5−クロロ−2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イソニコチノニトリル;
137)4−メトキシ−6−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
138)8−{[4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
139)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−4−カルボニトリル;
140)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][
1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
141)エチル2−{4−[((5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸塩;
142)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チアゾール−5−カルボニトリル;
143)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル;
144)2−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}オキサゾール−4−カルボニトリル;
145)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボニトリル;
146)5−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニトリル;
147)8−{[4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
148)8−{[4−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
149)8−{[4−(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
150)8−{[4−(1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;151)8−{ [4−(1H−インダゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
152)8−{[4−(1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
153)8−{[4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
154)8−{[4−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
155)8−{[4−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
156)8−{[4−(2、3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
157)1−{4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][
1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−カルボニトリル;
158)8−{[3−(ピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
159)6−{3−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ニコチノニトリル;
160)8−{[3−(6−クロロピリダジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
161)3−フルオロ−4−{(1S、4S)−5−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ベンゾニトリル;
162)8−{[(1S、4S)−5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−11,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
163)8−{[(1S、4S)−5−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
164)10−フルオロ−8−{[(1S、4S)−5−(ピリダジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
165)(S)−2−フルオロ−4−{2−メチル−4−[(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾニトリル;
166)10−フルオロ−8−{[4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
167)10−フルオロ−8−{[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
168)10−フルオロ−8−{[4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
169)10−フルオロ−8−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
170)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
171)2−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
172)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
173)2−フルオロ−4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
174)4−{[4−(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
175)10−フルオロ−8−{[4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
176)3−フルオロ−4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
177)6−{(1S、4S)−5−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル}ニコチノニトリル;
178)10−フルオロ−8−{[4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)オン;
179)8−{ [4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
180)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}コールリノニトリル;
181)8−{[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−10−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−5(6H)−オン;
182)6−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボニトリル;
183)5−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}チオフェン−2−カルボニトリル;
184)6−{8−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]−3,8−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル}ニコチノニトリル;
185)4−{4−[(10−フルオロ−5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−メトキシベンゾニトリル;
186)5−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
187)6−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ニコチノニトリル;
188)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−4−カルボニトリル;または
189)2−[4−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボニトリル。 - 下記のステップを含む、下記化学式1aで表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
(1)化学式2のニコチン酸化合物を酸塩化物(acid chloride)に変化させる試薬を用いて酸塩化物を製造し、化学式3のアニリンとアミド化反応(amidation reaction)を行うか、化学式2のニコチン酸化合物と化学式3のアニリンとをカップリング反応(coupling reaction)により化学式4の化合物を製造するステップ;
(2)前記ステップ1で製造した化学式4の化合物に保護基(protection group)を導入してN−保護された化学式5の化合物を製造するステップ;
(3)前記ステップ2で製造した化学式5の化合物を金属−触媒下で環化反応させて化学式6の化合物を製造するステップ;
(4)前記ステップ3で製造した化学式6の化合物を水素及びパラジウム(Pd)触媒下で環−還元反応させて化学式7の化合物を製造するステップ;
(5)前記ステップ4で製造した化学式7の化合物に還元剤(reducing agent)を用いて化学式8の化合物を製造するステップ;
(6)前記ステップ5で製造した化学式8の化合物をハロゲン化及びアミン化合物とのアミノ化反応(amination reaction)を介して化学式9の化合物を製造するステップ;及び
(7)前記ステップ6で製造した化学式9の化合物の保護基(protection group)を脱保護して化学式1aの化合物を製造するステップ。
Xは、ハロゲン原子であり、
Yは、H、C1−C3アルコキシまたはハロゲン原子であり、
Alkは、C1―C10の直鎖または側鎖アルキルであり、
proは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基(PMB)およびメトキシメチル基(MOM)からなる群から選択された保護基であり、
Bは、
A環、R2及びR3は、請求項1で定義した通りである。 - 下記のステップを含む、下記化学式1aで表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
(1)化学式8の化合物の保護基(protection group)を脱保護反応により除去して化学式10の化合物を製造するステップ;及び
(2)前記ステップ1で製造した化学式10の化合物のハロゲン化およびアミン化合物とのアミノ化反応(amination reaction)により化学式1aの化合物を製造するステップ。
Yは、H 、C1―C3アルコキシまたはハロゲン原子であり、
proは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基(PMB)およびメトキシメチル基(MOM)からなる群から選択された保護基であり、
Bは、
A環、R2及びR3は、請求項1で定義した通りである。 - 下記のステップを含む、下記化学式1bで表される三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
(1)化学式7の化合物の保護基(protection group)を脱保護反応により除去して化学式11の化合物を製造するステップ;
(2)前記ステップ1で製造した化学式11の化合物に水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸である化学式12の化合物を製造するステップ;及び
(3)前記ステップ2で製造した化学式12の化合物とアミン化合物とをカップリング反応させて化学式1bの化合物を製造するステップ。
Yは、H、C1−C3アルコキシまたはハロゲン原子であり、
Alkは、C1−C10の直鎖または側鎖アルキルであり、
proは、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基(PMB)およびメトキシメチル基(MOM)からなる群から選択された保護基であり、
Bは、
A環、R2及びR3は、請求項1で定義した通りである。 - 請求項1乃至請求項10のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、PARP−1、タンキラーゼ−1またはタンキラーゼ−2の活性により誘発される疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記疾患は、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、骨関節炎、骨粗鬆症または癌から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記神経退化疾患は、神経因性疼痛、癇疾、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、精神分裂病、慢性または急性の痛み、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞の損失または外傷及び神経損傷から選択される1つ以上の疾患である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、心血管組織損傷、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症または心臓性ショックから選択される1つ以上の疾患である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 請求項1乃至請求項10のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、これを必要とする対象体に投与して、PARP−1、タンキラーゼ−1またはタンキラーゼ−2の活性によって誘発される疾患を予防または治療する方法。
- PARP−1、タンキラーゼ−1またはタンキラーゼ−2の活性により誘発される疾患の予防または治療用薬学的製剤を製造するための、請求項1乃至請求項10のいずれか一項に記載の三環式誘導体化合物、その光学異性体、そのラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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