RU2017146130A - Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение - Google Patents

Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2017146130A
RU2017146130A RU2017146130A RU2017146130A RU2017146130A RU 2017146130 A RU2017146130 A RU 2017146130A RU 2017146130 A RU2017146130 A RU 2017146130A RU 2017146130 A RU2017146130 A RU 2017146130A RU 2017146130 A RU2017146130 A RU 2017146130A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
piperazin
hexahydrobenzo
oxo
naphthyridin
Prior art date
Application number
RU2017146130A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2715413C2 (ru
RU2017146130A3 (ru
Inventor
Хиунхо ЛИ
Квангвоо ЧУН
Бо-Йоунг ДЗОЕ
Еун Сеон КИМ
Еун Сунг ДЗАНГ
Хиеонгчан ОХ
Дзеонг-мин КИМ
Дзисеон ПАРК
Ханчанг ЛИ
Original Assignee
Дзе Ил Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Ил Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дзе Ил Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2017146130A publication Critical patent/RU2017146130A/ru
Publication of RU2017146130A3 publication Critical patent/RU2017146130A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2715413C2 publication Critical patent/RU2715413C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (264)

1. Трициклическое производное соединение, представленное следующей формулой 1, его оптический изомер, его рацемат или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 1]
Figure 00000001
где
L представляет собой -CH2- или -C(=O)-;
R1 представляет собой Н, атом галогена или C1-C3 алкокси;
R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или C1-C3 алкил, или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, где арил и гетероарил, каждый независимо, являются незамещенными, или один или несколько из их Н атомов, каждый независимо, замещены заместителем, выбранным из атома галогена, -CN, -CF3, -C1-C3 алкила, -C1-C3 алкокси, -CH2-OR4, -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, -S(=O)2-R4, -NH-C(=O)-R4, -NO2, -NR4R5 и -C(=O)-NR6R7;
R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H или C1-C3 алкил; и
R7 представляет собой C1-C3 алкил или C3-C7 циклоалкил.
2. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
L представляет собой -CH2- или -C(=O)-;
R1 представляет собой Н, атом галогена или C1-C3 алкокси;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой H или C1-C3 алкил, или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, где один или несколько H атомов арила замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -CF3, -C1-C3 алкила, -C1-C3 алкокси, -C(=O)-R4, -NH-C(=O)-R4, -NO2 и -C(=O)-NR6R7, и гетероарил является незамещенным, или один или несколько H атомов гетероарила замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -C1-C3 алкила, -C1-C3 алкокси, -CH2-OR4, -C(=O)-OR4, -S(=O)2-R4 и -C(=O)-NR6R7;
R4 представляет собой C1-C3 алкил;
R6 представляет собой H; и
R7 представляет собой C1-C3 алкил или C3-C7 циклоалкил.
3. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где
L представляет собой -CH2- или -C(=O)-;
R1 представляет собой H или атом галогена;
R2 и R3, каждый независимо, представляют собой H или C1-C3 алкил, или R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, где один или несколько H атомов арила замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -C1-C3 алкила, -C1-C3 алкокси, -C(=O)-R4, -NO2 и -C(=O)-NR6R7, и гетероарил является незамещенным, или один или несколько H атомов гетероарила замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -C1-C3 алкила, -C1-C3 алкокси, -C(=O)-OR4, -S(=O)2-R4 и -C(=O)-NR6R7;
R4 представляет собой C1-C3 алкил;
R6 представляет собой H; и
R7 представляет собой C1-C3 алкил или C3-C7 циклоалкил.
4. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 и R3, каждый независимо, представляют собой H или C1-C3 алкил.
5. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где кольцо A замещено одним или несколькими заместителями.
6. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 и R3 связаны друг с другом с образованием кольца.
7. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где арил представляет собой бензольное кольцо, и гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо.
8. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где моноциклическое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, тиофена, тиазола, тиадиазола, оксазола и оксадиазола.
9. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где бициклическое кольцо представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из индола, индазола, циклопентапиридина, дигидроциклопентапиридина, фуропиридина, дигидрофуропиридина, оксазолопиридина, бензоксазола и бензоизоксазола.
10. Трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:
1) 8-{[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
2) 8-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
3) 10-этокси-8-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
4) 10-этокси-8-{[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
5) 10-этокси-8-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
6) 10-этокси-8-{[4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
7) 10-этокси-8-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
8) 10-этокси-8-{[4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
9) 10-этокси-8-{[4-(3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
10) 8-{[4-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
11) 10-этокси-8-{[4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
12) 8-({4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
13) 8-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
14) 8-{[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
15) 8-{[4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
16) 8-{[4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
17) 10-этокси-8-{[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
18) 6-{4-{(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-метилникотинамид;
19) 6-{4-{(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-этилникотинамид;
20) N-циклопропил-6-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинамид;
21) 8-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
22) 8-{[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]метил}-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
23) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
24) 3-фтор-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
25) 3-хлор-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
26) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензонитрил;
27) 10-этокси-8-{[4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
28) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3,5-дифторбензонитрил;
29) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фторбензонитрил;
30) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-этилбензамид;
31) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамид;
32) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-этил-2-фторбензамид;
33) 3-хлор-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-этилбензамид;
34) 3-хлор-N-циклопропил-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
35) 3-хлор-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-метилбензамид;
36) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N,3-диметилбензамид;
37) 4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-этил-3-метилбензамид;
38) N-циклопропил-4-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензамид;
39) 10-метокси-8-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
40) 10-метокси-8-{[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
41) 8-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
42) 4-{4-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
43) 8-{[4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
44) 4-{4-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-метилбензонитрил;
45) 3-фтор-4-{4-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
46) 3,5-дифтор-4-{4-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
47) 2-фтор-4-{4-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
48) 8-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
49) 8-{[4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
50) 3-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
51) 3-хлор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
52) 3-бром-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
53) 3-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
54) 3-метокси-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
55) 8-({4-[4-(диэтиламино)-2-фторфенил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он;
56) 3-ацетил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
57) 4-фтор-2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
58) 3,5-дифтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
59) 8-{[4-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
60) 2-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
61) 2-хлор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
62) 4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрил;
63) 2-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
64) N-этил-3-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
65) N-циклопропил-3-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
66) 3-фтор-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
67) N-этил-3-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
68) N-(3-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}фенил)пропионамид;
69) N-циклопропил-3-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
70) 3-хлор-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
71) 3-хлор-N-этил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
72) 3-хлор-N-циклопропил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
73) 3-бром-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
74) 3-бром-N-этил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
75) 3-бром-N-циклопропил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
76) 2-фтор-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
77) N-этил-2-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
78) N-циклопропил-2-фтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
79) N-этил-2-фтор-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
80) 2-хлор-N-метил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
81) 2-хлор-N-этил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
82) 2-хлор-N-циклопропил-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
83) этил 2-хлор-5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензоат;
84) N-этил-3,5-дифтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
85) N-циклопропил-3,5-дифтор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
86) 8-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
87) 8-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
88) 8-({4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
89) 6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
90) 8-{[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
91) 8-{[4-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
92) 8-{[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
93) 8-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
94) 8-{[4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
95) N-метил-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинамид;
96) N-этил-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинамид;
97) N-циклопропил-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинамид;
98) 8-{[4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
99) этил 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиазол-4-карбоксилат;
100) N-этил 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиазол-4-карбоксамид;
101) 2-фтор-4-{8-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил}бензонитрил;
102) 6-{8-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил}никотинонитрил;
103) 2-фтор-4-{(1S,4S)-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}бензонитрил;
104) 6-{(1S,4S)-5-[(оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}никотинонитрил;
105) 10-этокси-8-{[4-(5-фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
106) 10-этокси-8-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
107) 3-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
108) (R)-3-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
109) (S)-3-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
110) (R)-3-фтор-4-{2-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
111) 2-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
112) (R)-2-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
113) (S)-2-фтор-4-{3-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
114) (R)-2-фтор-4-{2-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
115) 8-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,2]нафтиридин-5(6H)-он;
116) 6-{4-[(10-этокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
117) 8-({4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
118) 8-({4-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
119) 8-{[4-(3-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
120) 8-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
121) 8-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
122) 8-({4-[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
123) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиколинонитрил;
124) 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил;
125) 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
126) 6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиколинонитрил;
127) 8-{[4-(4-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
128) 8-({4-[5-(метоксиметил)-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
129) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиразин-2-карбонитрил;
130) 8-{[4-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
131) 8-{[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
132) 6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиридазин-3-карбонитрил;
133) 5-хлор-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
134) 6-хлор-4-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
135) 4-хлор-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
136) 5-хлор-2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил;
137) 4-метокси-6-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил;
138) 8-{[4-(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
139) 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиазол-4-карбонитрил;
140) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-карбонитрил;
141) этил 2-{4-[((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиазол-5-карбоксилат;
142) 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиазол-5-карбонитрил;
143) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1,3,4-тиадиазол-2-карбонитрил;
144) 2-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}оксазол-4-карбонитрил;
145) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1,2,4-тиадиазол-3-карбонитрил;
146) 5-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил;
147) 8-{[4-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
148) 8-{[4-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
149) 8-{[4-(3-метилбензо[d]изоксазол-5-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
150) 8-{[4-(1H-индол-6-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
151) 8-{[4-(1H-индазол-5-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
152) 8-{[4-(1H-индазол-6-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
153) 8-{[4-(бензо[d]изоксазол-5-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
154) 8-{[4-(оксазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
155) 8-{[4-(оксазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
156) 8-{[4-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
157) 1-{4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-4-карбонитрил;
158) 8-{[3-(пиразин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
159) 6-{3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)никотинонитрил;
160) 8-{[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
161) 3-фтор-4-{(1S,4S)-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}бензонитрил;
162) 8-{[(1S,4S)-5-(2-фтор-4-нитрофенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
163) 8-{[(1S,4S)-5-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}-10-фтор-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
164) 10-фтор-8-{[(1S,4S)-5-(пиридазин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
165) (S)-2-фтор-4-{2-метил-4-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензонитрил;
166) 10-фтор-8-{[4-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
167) 10-фтор-8-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
168) 10-фтор-8-{[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
169) 10-фтор-8-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
170) 6-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)никотинонитрил;
171) 2-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)тиазол-5-карбонитрил;
172) 10-фтор-8-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
173) 2-фтор-4-{[4-(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензонитрил;
174) 4-{[4-(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
175) 10-фтор-8-{[4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
176) 3-фтор-4-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензонитрил;
177) 6-{(1S,4S)-5-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}никотинонитрил;
178) 10-фтор-8-{[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
179) 8-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-фтор-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
180) 5-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиколинонитрил;
181) 8-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}-10-фтор-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
182) 6-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиридазин-3-карбонитрил;
183) 5-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-карбонитрил;
184) 6-{8-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил}никотинонитрил;
185) 4-{4-[(10-фтор-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-метоксибензонитрил;
186) 5-[4-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбонил)пиперазин-1-ил]тиофен-2-карбонитрил;
187) 6-[4-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбонил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил;
188) 2-[4-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбонил)пиперазин-1-ил]тиазол-4-карбонитрил; и
189) 2-[4-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбонил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-карбонитрил.
11. Способ получения трициклического производного соединения, представленного следующей формулой 1a, его оптического изомера, его рацемата или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(1) получения хлорангидрида кислоты с использованием реагента, который преобразует соединение никотиновой кислоты формулы 2 в хлорангидрид кислоты, и подвергая хлорангидрид кислоты реакции амидирования с анилином формулы 3, или подвергая никотиновую кислоту формулы 2 реакции сочетания с анилином формулы 3, получая таким образом соединения формулы 4;
(2) введения защитной группы в соединение формулы 4, полученное на стадии (1), получая таким образом N-защищенное соединение формулы 5;
(3) циклизации соединения формулы 5, полученного на стадии (2), в присутствии металлического катализатора, получая таким образом соединение формулы 6;
(4) подвергания соединения формулы 6, полученного на стадии (3), реакции восстановления кольца с водородом в присутствии палладиевого (Pd) катализатора, получая таким образом соединение формулы 7;
(5) восстановления соединения формулы 7, полученного на стадии (4), восстанавливающим агентом, получая таким образом соединение формулы 8;
(6) подвергания соединения формулы 8, полученного на стадии (5), галогенированию и реакции аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 9; и
(7) удаления защитной группы из соединения формулы 9, полученного на стадии (6), при помощи реакции снятия защиты, получая таким образом соединение формулы 1a.
[Схема реакций 1]
Figure 00000002
,
где
X представляет собой атом галогена;
Y представляет собой Н, C1-C3 алкокси или атом галогена;
Alk представляет собой C1-C10 алкил с прямой или разветвленной цепью;
pro представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из арильной группы, бензильной группы, бензилоксиметильной группы, пара-метоксибензильной группы (PMB) и метоксиметильной группы (MOM); и
B представляет собой
Figure 00000003
, где кольцо A, R2 и R3 такие, как определены в п. 1.
12. Способ получения трициклического производного соединения, представленного следующей формулой 1a, его оптического изомера, его рацемата или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(1) удаления защитной группы из соединения формулы 8 при помощи реакции снятия защиты, получая таким образом соединение формулы 10; и
(2) подвергания соединения формулы 10, полученного на стадии (1), галогенированию и реакции аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 1a.
[Схема реакций 2]
Figure 00000004
где
Y представляет собой Н, C1-C3 алкокси или атом галогена;
pro представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из арильной группы, бензильной группы, бензилоксиметильной группы, пара-метоксибензильной группы (PMB) и метоксиметильной группы (MOM); и
B представляет собой
Figure 00000005
, где кольцо A, R2 и R3 такие, как определены в п. 1.
13. Способ получения трициклического производного соединения, представленного следующей формулой 1b, его оптического изомера, его рацемата или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(1) удаления защитной группы из соединения формулы 7 при помощи реакции снятия защиты, получая таким образом соединение формулы 11;
(2) добавления водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия медленно по каплям к соединению формулы 11, полученному на стадии (1), получая таким образом соединение формулы 12, которое представляет собой гидролизованную карбоновую кислоту; и
(3) подвергания соединения формулы 12, полученного на стадии (2), реакции сочетания с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 1b.
[Схема реакций 3]
Figure 00000006
,
где
Y представляет собой Н, C1-C3 алкокси или атом галогена;
Alk представляет собой C1-C10 алкил с прямой или разветвленной цепью;
pro представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из арильной группы, бензильной группы, бензилоксиметильной группы, пара-метоксибензильной группы (PMB) и метоксиметильной группы (MOM); и
B представляет собой
Figure 00000007
, где кольцо A, R2 и R3 такие, как определены в п. 1.
14. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, вызванного активностью PARP-1, танкиразы-1 или танкиразы-2, при этом композиция содержит, в качестве активного ингредиента, трициклическое производное соединение, его оптический изомер, его рацемат или фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп. 1-10.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где заболевание представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, диабетической невропатии, остеоартрита, остеопороза и рака.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где нейродегенеративное заболевание представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из невропатической боли, эпилепсии, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Гантингтона, шизофрении, хронической или острой боли, ишемического поражения головного мозга, потери нейронов после гипоксии, травмы и повреждения нерва.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из атеросклероза, гиперлипидемии, повреждения сердечно-сосудистой ткани, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, стенокардии и кардиогенного шока.
18. Способ для профилактики или лечения заболеваний, вызванных активностью PARP-1, танкиразы-1 или танкиразы-2, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества трициклического производного соединения, его оптического изомера, его рацемата или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1-10.
19. Применение трициклического производного соединения, его оптического изомера, его рацемата или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1-10 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных активностью PARP-1, танкиразы-1 или танкиразы-2.
RU2017146130A 2015-06-09 2016-06-03 Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение RU2715413C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0081021 2015-06-09
KR20150081021 2015-06-09
PCT/KR2016/005911 WO2016200101A2 (ko) 2015-06-09 2016-06-03 트리사이클릭 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017146130A true RU2017146130A (ru) 2019-07-16
RU2017146130A3 RU2017146130A3 (ru) 2019-07-17
RU2715413C2 RU2715413C2 (ru) 2020-02-28

Family

ID=57503424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017146130A RU2715413C2 (ru) 2015-06-09 2016-06-03 Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10464919B2 (ru)
EP (1) EP3312177B1 (ru)
JP (2) JP2018521033A (ru)
KR (1) KR101837047B1 (ru)
CN (1) CN107849040B (ru)
AU (1) AU2016276806B9 (ru)
BR (1) BR112017026392B1 (ru)
CA (1) CA2990277C (ru)
CL (1) CL2017003138A1 (ru)
DK (1) DK3312177T3 (ru)
ES (1) ES2870203T3 (ru)
MX (1) MX2017016013A (ru)
MY (1) MY194590A (ru)
NZ (1) NZ738187A (ru)
PH (1) PH12017502228A1 (ru)
PL (1) PL3312177T3 (ru)
PT (1) PT3312177T (ru)
RU (1) RU2715413C2 (ru)
SA (1) SA517390509B1 (ru)
WO (1) WO2016200101A2 (ru)
ZA (1) ZA201708663B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY194590A (en) * 2015-06-09 2022-12-05 Onconic Therapeutics Inc Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CA2988468A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A 7-substituted-1-aryl-naphthyridin-3-carboxylic acid amide and its use as a positive allosteric modulator of the muscarinic m2 receptor
KR101775356B1 (ko) 2015-07-06 2017-09-06 재단법인 아산사회복지재단 Parp 및 탄키라제 동시 저해제에 대한 감수성 결정 방법
US10519154B2 (en) 2016-07-11 2019-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN108727377A (zh) * 2017-04-14 2018-11-02 四川大学 3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN111566105A (zh) 2018-01-08 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物
US20220110936A1 (en) * 2019-02-02 2022-04-14 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative diseases or diseases caused by abnormality of rna binding protein and applications thereof
CN113767105A (zh) * 2019-04-09 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶(magl)的抑制剂的杂环化合物
AR119424A1 (es) * 2019-07-19 2021-12-15 Astrazeneca Ab Derivados de 3-oxo-4h-quinoxalina y oxo-1h-naftiridina como inhibidores de parp
MX2022001200A (es) * 2019-07-29 2022-02-21 Jeil Pharmaceutical Co Ltd Metodo para el tratamiento de accidente cerebrovascular usando un derivado triciclico.
US20220324899A1 (en) * 2019-08-14 2022-10-13 Metro International Biotech, Llc Compounds and compositions for differential modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB202012969D0 (en) * 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
AU2021338497A1 (en) 2020-09-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds
US11591331B2 (en) 2021-04-19 2023-02-28 Xinthera, Inc. PARP1 inhibitors and uses thereof
KR20230175225A (ko) * 2021-04-22 2023-12-29 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피페라진 구조를 포함하는 파프 억제제, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 용도
CN116710433A (zh) * 2021-04-23 2023-09-05 成都百裕制药股份有限公司 一种选择性parp1抑制剂及其应用
TW202304911A (zh) * 2021-04-23 2023-02-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 吡啶醯胺類化合物
KR20230157374A (ko) 2021-05-18 2023-11-16 온코닉 테라퓨틱스 주식회사 트리사이클릭 유도체 화합물의 결정형 및 이의 제조방법및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2022276986A1 (en) 2021-05-18 2023-11-30 Onconic Therapeutics Inc. Parp inhibitor-resistant cancer therapeutic agent
EP4382521A1 (en) * 2021-08-05 2024-06-12 Shujing Biopharma Co., Ltd Regulator containing tricyclic derivative, preparation method therefor and application thereof
CA3230491A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc. Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and use thereof
WO2023036285A1 (zh) * 2021-09-09 2023-03-16 南京奥利墨斯医药科技有限公司 一种杂芳环类化合物及其应用
WO2023046034A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 明慧医药（杭州）有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
KR20240069791A (ko) 2021-10-01 2024-05-20 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
WO2023061406A1 (zh) * 2021-10-12 2023-04-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 含三并环结构的parp抑制剂、及其制备方法和医药用途
AU2022420969A1 (en) * 2021-12-22 2024-06-13 Synnovation Therapeutics, Inc. Parp1 inhibitors
WO2023134647A1 (zh) * 2022-01-13 2023-07-20 优领医药科技(香港)有限公司 含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
WO2023141290A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023169226A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
EP4355749A1 (en) 2022-04-28 2024-04-24 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023217045A1 (zh) * 2022-05-07 2023-11-16 南京明德新药研发有限公司 选择性抑制parp1的氟代喹喔啉酮衍生物
CN115232129B (zh) * 2022-08-18 2023-12-01 上海闻耐医药科技有限公司 一种parp1选择性抑制剂及其制备方法和用途
WO2024041605A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 四川海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物parp抑制剂药学上可接受的盐及其用途
WO2024041608A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 四川海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物parp抑制剂的晶体形式及其用途
WO2024099416A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种稠合三环类parp1抑制剂、其制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391554A (en) * 1992-09-09 1995-02-21 Warner-Lambert Company Dihydro- and tetrahydronaphthyridines
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
DE102004028973A1 (de) 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
PT2061765E (pt) * 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
KR101179753B1 (ko) 2007-11-06 2012-09-04 제일약품주식회사 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물
CN102245612B (zh) * 2008-11-11 2014-11-05 第一药品株式会社 新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物
KR101827444B1 (ko) * 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
MY194590A (en) * 2015-06-09 2022-12-05 Onconic Therapeutics Inc Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
KR101775356B1 (ko) * 2015-07-06 2017-09-06 재단법인 아산사회복지재단 Parp 및 탄키라제 동시 저해제에 대한 감수성 결정 방법

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017502228A1 (en) 2018-06-11
JP6806969B2 (ja) 2021-01-06
EP3312177A4 (en) 2018-12-05
CN107849040B (zh) 2021-04-06
DK3312177T3 (da) 2021-07-05
CA2990277A1 (en) 2016-12-15
US20180162834A1 (en) 2018-06-14
KR101837047B1 (ko) 2018-03-09
WO2016200101A2 (ko) 2016-12-15
CL2017003138A1 (es) 2018-06-15
WO2016200101A3 (ko) 2017-02-02
BR112017026392B1 (pt) 2023-12-26
KR20160144916A (ko) 2016-12-19
EP3312177A2 (en) 2018-04-25
PL3312177T3 (pl) 2021-11-02
RU2715413C2 (ru) 2020-02-28
EP3312177B1 (en) 2021-04-14
AU2016276806B2 (en) 2019-02-14
JP2019163287A (ja) 2019-09-26
CA2990277C (en) 2021-10-26
SA517390509B1 (ar) 2021-06-02
ES2870203T3 (es) 2021-10-26
BR112017026392A2 (ru) 2018-08-21
NZ738187A (en) 2019-03-29
PT3312177T (pt) 2021-05-17
JP2018521033A (ja) 2018-08-02
AU2016276806B9 (en) 2019-02-21
RU2017146130A3 (ru) 2019-07-17
MX2017016013A (es) 2018-04-20
US10464919B2 (en) 2019-11-05
AU2016276806A1 (en) 2018-01-04
ZA201708663B (en) 2019-04-24
MY194590A (en) 2022-12-05
CN107849040A (zh) 2018-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017146130A (ru) Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение
US11059836B2 (en) Probes for imaging huntingtin protein
JP5911638B2 (ja) ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用
HRP20200575T1 (hr) Spojevi karbamata i postupci pripremanja i korištenja istih
RU2672583C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ TrkA КИНАЗЫ, ОСНОВАННЫЕ НА НИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ
JP2012250933A (ja) オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
RU2016140338A (ru) Азаспиро производные в качестве антагонистов trpm8
RU2008142360A (ru) Производные амидов и их применение для лечения нарушений, связанных с белком g
JP6419800B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体活性の調節因子としてのチアゾロピリミジノン
JPWO2011077726A1 (ja) ４−アミノ−１，３−チアジンまたはオキサジン誘導体
JP2013515070A5 (ru)
WO2014147586A1 (en) 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
KR20130092402A (ko) 특정 아미노-피리미딘류, 그의 조성물 및 그들의 이용방법
AU2015249753A1 (en) Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl compounds as PDE2 inhibitors
JP2020503291A5 (ru)
US9090632B2 (en) Bicyclic oxazole and thiazole compounds and their use as allosteric modulators of mGluR5 receptors
WO2012085857A1 (en) 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides
JP2023525126A (ja) イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法
JP2017519818A5 (ru)
JP2020503294A5 (ru)
US10189839B2 (en) Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
CA2710860A1 (fr) Derives de n-heterocyclique-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2017135205A (ru) Новые гетероциклические соединения как ингибиторы brd4
JP2020502252A5 (ru)
JP2011509975A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210309