CN102245612B - 新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有有效抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。根据本发明的三环衍生物通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的活性可用于预防或治疗由过度PARP活性引起的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。

Description

新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有优异的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一种在细胞核中的酶，在大多数真核细胞中都有发现，它使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物催化ADP-核糖单元转移到核受体蛋白，并诱导从线性结合的蛋白支化的同源-ADP-核糖聚合物的形成。PARP由7种同工酶组成，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(Vault-PARP)、端锚聚合酶如PARP-5(TANK-I、TANK-2和TANK-3)、PARP-7和PARP-10[de la Lastra CA.等人，CurrPharm Des.，13(9)，933～962，2007]。其中，核心酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是主要的酶，占大脑中聚(ADP-核糖)聚合酶的97％[Strosznajder R.P.等人，Mol Neurobiol.，31，(1-3)，149～167，2005]。在PARP、尤其是PARP-1的众多功能中，主要功能是促进ADP-核糖基化引起的DNA修复并调控DNA修复蛋白的数量。在DNA损伤规模庞大的细胞中的PARP活化导致NDA+浓度的显著降低和相当缺乏。PARP-1是116kDa的核蛋白，包括三个结构域，其中包括含有两个锌指的N-端DNA结合域、自动修改结构域和C-端催化结构域。聚(ADP-核糖)聚合酶合成聚(ADP-核糖)，后者是具有分支结构的聚合物，可以由200或更多个ADP-核糖单元组成。可以直接或间接地包含聚(ADP-核糖)蛋白受体，从而维持DNA的完整性。这些包括组蛋白、拓扑异构酶、DNA和RNA聚合酶、DNA连接酶以及Ca2+和Mg2+依赖性核酸内切酶。PARP蛋白在许多组织中表达，在免疫系统、心脏、大脑和微生物细胞株中以特别高的浓度表达。尽管具有最低PARP活性的PARP蛋白在一般生物条件下的确存在，但是当DNA损伤时，PARP活性提高达到500倍以上。
在接触化疗、电离辐射、氧自由基或一氧化氮(NO)之后的DNA衰减造成聚(ADP-核糖)反应产物的PARP活化和形成。在放疗或化疗诱发的DNA损伤中，细胞的ADP-核糖的传递过程可能会对各种类型癌症治疗过程中出现的抵抗力起贡献，因为这与受损DNA的修复相关联。因此，PARP抑制可以延缓细胞中DNA损伤的修复并可以增强癌症治疗的抗癌作用。此外，最近有报道称，与端粒蛋白TRF-1结合的端锚聚合酶是端粒长度的负调控因子，具有与PARP显著同源的催化结构域，并具有体外PARP活性。此外，已经有人指出，人细胞中的端粒功能可以由聚ADP核糖基化调整。PARP抑制剂适于用作功能研究的手段，从而在用端锚聚合酶调节端粒活性时调控端粒的长度[BA.等人，Int J Biochem Cell Biol.，37，1043～1053，2005]。例如，PARP抑制剂通过缩短永生化癌细胞的生命周期可以用于癌症治疗，或者由于端粒长度和细胞衰老之间的关系而可以用作细胞生命周期调控剂或抗衰老药。
另据报道，PARP抑制可以增强脑损伤的抵抗力。缺血性脑损伤是由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介导的NAD+枯竭产生的并造成能源缺乏[Endres M.等人，J.Cereb Blood Flow Metab.，17(11)，1143～1151，1997]。关于脑缺血，根据DNA损伤的PARP活化对诱导癫痫、脑损伤和神经退行性疾病的细胞凋亡起作用。细胞凋亡被认为是由于能源降低产生的，而能源降低相应于因受酶催化的PARP反应引起的NAD+消耗，并且DNA损伤是由于生成的过量一氧化氮引起的，因为一氧化氮合成酶被从去极化的神经末梢释放的谷氨酸开始的产物活化。神经元中的缺氧引起中风或缺血性脑损伤，然后神经元释放出大量的谷氨酸盐。过量的谷氨酸盐导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、kainate和代谢型谷氨酸受体(MGR)的过度刺激(兴奋性毒性)，从而打开离子通道并允许未调控的离子流动(例如，允许Ca2+和Na+进入细胞，导致K+从细胞释放出来)，造成神经元过度刺激。过度刺激的神经元造成谷氨酸盐的更多释放，产生反馈回路或多米诺效应，最终通过蛋白酶、脂肪酶和自由基的产生引起细胞损伤或死亡。谷氨酸受体的过度活化与多种神经性疾病有关，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、外伤和神经损伤。
PARP抑制剂不仅可以用于治疗中枢神经系统疾病，而且可以用于治疗由于总坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)所引起的周围神经系统紊乱，如神经性疼痛[Di Cesare Mannelli L.等人，Eur J Neurosci.，26(4)，820～827，2007]。PARP抑制剂用于治疗神经性疼痛的潜力的确切机制尚未完全解释，但正在积极考虑。
PARP抑制剂也对炎性症状如关节炎的治疗起作用[SzabC.等人，Proc.Natl.Acid.Sci.USA 95(7)，3867～3872，1998]。对于炎症反应至关重要的许多基因的诱发表达包括聚(ADP-核糖)的合成。PARP抑制剂抑制巨噬细胞、来自P-型选择素的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)以及内皮细胞上的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的形成。上述活性是PARP抑制剂产生强抗炎作用的基础。此外，PARP抑制可以通过防止中性粒细胞易位和浸润到受损的组织而减少坏死。因此，PARP抑制剂适用于治疗炎性症状。
PARP抑制适用于防止心肌缺血症[SzabC.，Curr Vasc Pharmacol.，3(3)，301～303，2005]和再灌注损伤[Zingarelli B.，Cardiovascular Research，36，205-215，1997]。据认为，组织损伤的主要原因是在再灌注过程中自由基的形成。在缺血症和再灌注中，许多生物体中的一些典型ATP下降可能与源于聚(ADP-核糖)转化的NAD+缺失有关。因此，PARP抑制被预期能够保持细胞能量水平，并在后来提高损伤后缺血性组织的存活。因此，PARP抑制剂适用于治疗心血管疾病。
近年来，已经提出PARP抑制剂用于治疗糖尿病性神经病变的潜力[Obrosova IG.，Diabetes，54(12)，3435-3441，2005]。
至今为止，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的发展已经有如下报道：INO-1001(Inotek Pharmaceuticals制)正被研发用于心血管适应症和用于治疗恶性黑色素瘤。AG014699(Pfizer制)正被研发用于治疗恶性黑色素瘤。BS-201和Bs-401(Bipar Sciences制)正被研发用于治疗癌症和胰腺癌。此外，AstraZeneca正在研发AZD2281用于治疗乳腺癌，MGI Pharma已经对放疗和化疗的增敏剂进行了研究[News，Nature biotechnology，24(10)，1179～1180，2006]。
然而，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在神经退行性疾病方面的发展至今为止尚未进行研究，而考虑到改善老龄化人群和改善生命质量，迫切需要这一方面的发展。
因此，迫切需要发展能够最小化副作用的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，特别是在目前情况下对于上述疾病没有明显的治疗。
本发明人研究了可以用于治疗源于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)过度活化的各种疾病的从新型三环衍生物制备的低分子量PARP抑制剂，并证实这种组合物具有优异的PARP抑制活性，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供具有优异的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供新型三环衍生物或其药物可接受的盐。
此外，本发明提供一种新型三环衍生物的制备方法。
此外，本发明提供一种含有新型三环衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分的药物组合物，用于预防或治疗源于聚(ADP-核糖)聚合酶过度活化的疾病。
有益效果
根据本发明的三环衍生物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，从而可用于预防或治疗源于PARP过度活化的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。
附图说明
图1是NAD(P)H的量随本发明一个实施方案的化合物的浓度变化的图示。
图2是梗死体积随本发明一个实施方案的化合物的剂量变化的图示。
具体实施方式
下面，详细说明本发明。
本发明提供新型的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐。
化学式1
其中
Y1、Y2和Y3每一个独立地是H、C1～C10直链或支链烷基、羟基、C1～C10烷氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B；
A是-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH＝N-或-CONH-；
B是-(CH2)n1-Z、-(CH2)n2-NR2R3或-(CH2)n3-OR1；
Z是未取代的或用R5和任选的R6取代的C5～C20芳基、未取代的或用R5和任选的R6取代的C3～C10环烷基、未取代的或用R5和任选的R6取代的C1～C20杂环化合物；
R1是H或C1～C10直链或支链烷基；
R2和R3每一个独立地是H、C1～C10直链或支链烷基或-(CH2)n4R7；
R5是H、C1～C10直链或支链烷基、C5～C20芳基或C1～C20杂环化合物；
R6是H或C1～C10直链或支链烷基；
R7是-NR8R9、-COOR1、-OR1、-CF3、-CN、卤素或Z；
R8和R9独立地是H或C1～C10直链或支链烷基；
n1～n4分别是0～15的整数；
Y4是H或C1～C10直链或支链烷基。
优选地，Y1和Y2独立地是H、C1～C5直链或支链烷基、羟基、C1～C5烷氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B；
其中A是-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH＝N-或-CONH-；
B是-(CH2)n1-Z、-(CH2)n2-NR2R3或-(CH2)n3-OR1；
Z是选自以下结构式的基团；
其中，R1是H或C1～C5直链或支链烷基；
R2和R3独立地是H、C1～C5直链或支链烷基或-(CH2)n4R7；
R5是H、C1～C5直链或支链烷基、苯基或吗啉基；
R6是H或C1～C5直链或支链烷基；
R7是-NR8R9、-COOR1、-OR1、-CF3、-CN、F、Cl或Z；
R8和R9独立地是H或C1～C5直链或支链烷基；
n1～n4分别是0～10的整数；
Y3是H、羟基、C1～C5烷氧基或-O(CH2)n3-OR1；
Y4是H或C1～C5直链或支链烷基。
更优选地，Y1和Y2独立地是H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B；
其中A是-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH＝N-或-CONH-；
B是-(CH2)n1-Z、-(CH2)n2-NR2R3或-(CH2)n3-OR1；
Z是选自以下结构式的一种碱；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2和R3独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或-(CH2)n4R7；
R5是H、甲基、乙基、丙基、苯基或吗啉基；
R6是H、甲基或乙基；
R7是-NR8R9、-COOR1、-OR1、-CF3、-CN、F、Cl或Z；
R8和R9独立地是H或甲基；
n1～n4分别是0～5的整数；
Y3是H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或甲氧基乙氧基；和
Y4是H、甲基、乙基或丙基。
优选地，本发明的化学式1代表的三环衍生物的化合物包括：
1)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
2)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
3)9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
4)9-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
5)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酸乙酯；
6)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
7)1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
8)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
9)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
10)1-甲基-9-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺；
16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
20)9-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
22)9-(2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
24)9-(2-羟基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
25)9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
27)9-(2-吗啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
28)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-基氧基]乙基)哌嗪-1-鎓；
29)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
34)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺；
35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
36)8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
37)8-(二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
40)8-乙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
43)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
45)8-[(异丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
46)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
48)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
49)8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
51)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
52)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
53)8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
54)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
57)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸乙酯；
58)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸；
59)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
61)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]丙酸乙酯；
62)8-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
63)2-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]乙腈；
64)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
65)8-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
66)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
68)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
70)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
74)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
77)10-甲氧基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
79)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
80)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
82)8-[(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
83)8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
85)8-{[(2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
88)8-[(异丙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
89)8-[(环戊基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
90)8-[(2，6-二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]-N，N-二甲基环戊烷氯化铵；
92)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
93)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
94)8-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
95)8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
96)10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
97)10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
98)(E)-10-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮；
100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
101)10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
103)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
104)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
105)8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
106)10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
107)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
108)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
109)8-(氨基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
111)8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
112)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
115)10-甲氧基-8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；和
118)1-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]-1H-吡咯-2，5-二酮。
本发明提供一种化学式1代表的化合物的制备方法。
本发明提供一种化学式1代表的三环衍生物的制备方法。优选地，化学式1的化合物可以通过以下公开的反应式制备，但不限于此。因此，本领域技术人员完全可以理解的是，本发明的化学式1的化合物可以利用已知技术的各种方法来制备。
以下反应式涉及用于制备本发明的代表性化合物的方法的顺次制备阶段，并且通过改变或修饰制备过程中使用的试剂、溶剂或反应顺序，可以制备本发明的各种化合物。本发明的一些化合物可以通过未包含在以下公开的反应式范围内的方法制备，并且这些化合物的具体制备过程分别在下述的各实施例中说明。
制备方法1
在一个实施方案中，根据本发明的三环衍生物或其药物可接受的盐可以通过以下反应式1代表的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)将化学式2代表的2-氯烟酸的羧酸转化成化学式3代表的酰氯(步骤1)；
2)通过使步骤1中制得的化学式3的酰氯与在间位和/或对位取代的化学式4的苯胺发生酰胺化反应，制备化学式5的化合物(步骤2)；
3)在步骤2中制得的化学式5的化合物中引入保护基团，得到化学式6的N-受保护的化合物(步骤3)；
4)通过在金属-催化剂下使步骤3中制得的化学式6的化合物发生环化，制备化学式7的化合物(步骤4)；
5)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，或者通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，然后通过烷基卤化物或芳基卤化物和碱的反应，制备化学式8的化合物(步骤5)；和
6)使步骤5中制得的化学式8的化合物发生脱保护，得到化学式1的三环化合物(步骤6)。
反应式1
其中，Y1～Y4按式1中定义的，‘pro’代表保护基团，如芳基、苄基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基或甲氧基甲基，优选对甲氧基苄基或甲氧基甲基。
下面详细说明各个步骤。
在步骤1中，通过使用诸如亚硫酰氯或草酰氯等试剂将市售得到的2-氯烟酸(2)转化成酰氯，制备酰氯(3)。对于步骤1的反应，未使用溶剂，或者使用对反应没有负面影响的溶剂，如二氯甲烷、氯仿或甲苯。反应温度没有具体限制，但反应通常在室温至高温下进行，优选在高温下进行。
在步骤2中，通过使化学式3的酰氯与在间位和/或对位取代的化学式4的苯胺发生酰胺化反应，制备化学式5的化合物。在该步骤中，反应在无碱下进行，或者在对反应没有负面影响的有机胺存在下进行，如对于使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺的酰胺化反应常用的吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至室温下进行。
在步骤3中，将保护基团引入步骤2中制得的化学式5的化合物，从而合成化学式6的N-受保护的酰胺中间产物。引入的保护基团可以包括烷氧基甲基(包括甲氧基甲基(MOM))、苄氧基甲基(BOM)或苄基(Bn)或p-甲氧基苄基(PMB)。反应中使用的碱可以是氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾，溶剂可以是对反应没有负面影响的四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯。反应温度没有具体限制，但反应通常优选在冷却温度至高温下进行，更优选地，在冷却温度下进行。
在步骤4中，通过在金属-催化剂下使步骤3中制得的N-受保护的酰胺中间产物发生环化，制备化学式7的内酰胺。在该步骤中，钯(0)通常用作金属-催化剂，并且可以单独地使用四(三苯基膦)钯(0)((PPh3)4Pd)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)或与三丁基膦(Bu3P)组合使用。反应可以在无配体下进行，或者在金属-催化剂时环化常用的配体存在下进行，包括例如三苯基膦((PPh3)4)、1，2-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘((R)-BiNAP)。反应可以使用碱，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸银或二乙基异丙基胺，并且使用对反应没有负面影响的溶剂进行反应，包括N，N-二甲基甲酰胺、苯、二甲苯或乙腈。反应温度没有具体限制，但反应通常在室温至高温下进行，优选在高温下进行。
在步骤5中，通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤4中制得的吡啶-内酰胺(7)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8)。在该步骤中，可以使用有机溶剂，包括对反应没有负面影响的醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。反应温度没有具体限制，但反应通常在室温下进行。
此外，制得的哌啶-内酰胺(8)与烷基卤化物或芳基卤化物可以在碱如碳酸钾的存在下发生额外的反应，以制备N-取代的哌啶-内酰胺(Y4＝烷基或芳基)。反应在胺化合物与烷基卤化物或芳基卤化物的烷化或芳化常用的碱存在下进行。碱可以是氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、烷醇钠或烷醇钾中的一种。此外，反应优选在对反应没有负面影响的溶剂存在下进行，溶剂可以包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在室温下进行。
在步骤6中，通过利用有机合成领域一般已知的方法使步骤5中制得的哌啶-内酰胺(8)发生脱保护，制备化学式1的三环化合物。
制备方法2
在一个实施方案中，三环衍生物或其药物可接受的盐可以通过以下反应式2代表的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)用三溴化硼使反应式1的步骤4中制得的化合物(7a)发生脱甲基，得到羟基化合物(7a-1)(步骤1)；
2)在碱(包括碳酸钾)和催化量的碘化钠的存在下使步骤1中制得的羟基化合物(7a-1)与烷基卤化物(包括4-溴哌啶或2-氯乙基哌啶)反应，得到烷氧基化合物(7a-2)(步骤2)；
3)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺化合物(7a-2)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8a)(步骤3)；和
4)在酸性条件如盐酸下使步骤3中制得的化合物(8a)发生脱保护，得到化学式(1a)的化合物(步骤4)。
反应式2
其中，‘pro’代表甲氧基甲基(MOM)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)，R1按化学式1中定义的，X代表离去基团，包括卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基，优选卤素(氯、溴、碘)或甲磺酰基，并且化学式1a包含在本发明的化学式1中。
根据制备本发明的化学式(1a)的化合物的反应式2，首先，在步骤1中，通过使用三溴化硼从反应式1的步骤4中制得的化合物(7a)制备脱甲基的羟基化合物(7a-1)。可以使用对反应没有负面影响的有机溶剂，如二氯甲烷或氯仿。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在室温下进行。
在步骤2中，在碱如碳酸钾的存在下，通过将催化量的碘化钠加到步骤1中制得的羟基化合物(7a-1)和烷基卤化物(如4-溴哌啶或2-氯乙基哌啶)中，制备烷氧基化合物(7a-2)。上述反应通常是醇化合物与烷基卤化物之间的醚化作用并且在可以用于醚化作用的碱的存在下进行。上述反应中使用的碱可以包括氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、烷醇钠或烷醇钾。在反应中可以使用对反应没有负面影响的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在室温至高温下进行。
在步骤3中，通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺化合物(7a-2)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8a)。上述反应在与反应式1中将化学式7的化合物转化成化学式8的化合物的芳香环还原反应相同条件下进行。
在步骤4中，通过在酸性条件如盐酸下使步骤3中制得的化合物(8a)进行脱保护反应，合成化学式(1a)的化合物。
制备方法3
在一个实施方案中，三环衍生物或其药物可接受的盐可以通过以下反应式3代表的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)通过将氢氧化钾或氢氧化钠水溶液缓慢滴加到反应式1的步骤4中制得的化合物(7b)中，使化合物(7b)水解，得到羧酸化合物(7b-1)(步骤1)；
2)使用偶联试剂，用胺使步骤1中制得的羧酸化合物(7b-1)发生酰胺化，得到化学式(7b-2)的化合物(步骤2)；
3)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺(7b-2)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8b)(步骤3)；和
4)在酸性条件如盐酸下使步骤3中制得的化合物(8b)发生脱保护，得到化学式(1b)的化合物(步骤4)。
反应式3
其中，‘Alk’代表C1～C10直链或支链烷基，‘pro’代表甲氧基甲基(MOM)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)，R2和R3按化学式1中定义的，并且化学式1b包含在本发明的化学式1中。
根据制备本发明的化学式(1b)的化合物的反应式3，在步骤1中，通过将氢氧化钾或氢氧化钠水溶液缓慢滴加到反应式1的步骤4中制得的化合物(7b)中进行水解，制备羧酸化合物(7b-1)。反应在对反应没有负面影响的醇溶剂如甲醇或乙醇的存在下进行。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在室温至高温下进行。反应可以在酯的一般水解条件下进行。
在步骤2中，通过一般的酰胺化反应制备化学式(7b-2)的化合物，其中步骤1中制得的羧酸化合物(7b-1)和胺化合物经偶联试剂彼此反应。一般地，偶联试剂可以是市售得到的(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1-羰基二咪唑。步骤2的反应可以在未使用碱的情况下进行，或者可以在酰胺化反应中常用的碱的存在下进行，如4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺、N-甲基吗啉或二甲基苯基胺，使用对反应没有负面影响的溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在冷却温度至室温下进行。
在步骤3中，通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺(7b-2)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8b)。
该反应一般在与反应式1中将化学式7的化合物转化成化学式8的化合物的芳香环还原反应相同条件下进行。
在步骤4中，通过在酸性条件(包括盐酸)下的脱保护反应将步骤3中制得的化合物(8b)合成为化学式(1b)的化合物。
制备方法4
在一个实施方案中，根据本发明的三环衍生物或其药物可接受的盐可以通过以下反应式4代表的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)通过使用还原剂(包括氢化铝锂(LAH))将反应式1的步骤6中制得的内酰胺化合物(8c)还原成对应的醇化合物(8c-1)(步骤1)；
2)通过步骤1中制得的醇化合物(8c-1)的卤化和胺化反应，制备二氨基-内酰胺化合物(8c-2)(步骤2)；和
3)在酸性条件如盐酸下使步骤2中制得的化合物(8c-2)发生脱保护反应，得到化学式(1c)的三环化合物(步骤3)。
反应式4
其中，‘Alk’代表C1～C10直链或支链烷基，‘pro’是甲氧基甲基(MOM)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)，R1～R3按化学式1中定义的，并且化学式1c包含在本发明的化学式1中。
根据制备本发明的化学式(1c)的化合物的反应式4，在步骤1中，通过使用还原剂(如氢化铝锂(LAH))将反应式1的步骤6中制得的内酰胺化合物(8c)还原成对应的醇化合物(8c-1)。一般来说，可以使用市售得到的还原剂，包括例如氢化铝锂(LAH)、硼氢化钠(NaBH4)或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。反应可以在对反应没有负面影响的溶剂的存在下进行，如四氢呋喃、乙醚或醇。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在冷却温度下进行。
在步骤2中，通过步骤1中制得的醇化合物(8c-1)的卤化和胺化反应，制备二氨基-内酰胺化合物(8c-2)。在对反应没有负面影响的溶剂如氯仿、乙腈或二氯甲烷的存在下，使用常用来将羟基转化成卤素的三溴化磷、四溴甲烷或亚硫酰氯进行到卤素化合物的转化。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至室温下进行。此外，可以通过一般胺化反应进行卤素化合物到二氨基-内酰胺化合物(8c-2)的转化。反应使用对反应没有负面影响的醇如甲醇或乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，一般在作为胺化反应通常可接受碱的有机胺如吡啶、三乙胺或二乙基异丙基胺或者碳酸钾的存在下进行。反应温度没有具体限制，但反应通常在冷却温度至高温下进行，优选在室温至高温下进行。
在步骤3中，通过在酸性条件如盐酸下使步骤2中制得的化合物(8c-2)发生脱保护反应，制备化学式(1c)的三环化合物。
制备方法5
在一个实施方案中，三环衍生物或其药物可接受的盐可以通过以下反应式5代表的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)通过反应式1的步骤5中制得的内酰胺化合物(8d)与取代的胺发生一般的胺化反应，制备化学式(8d-1)的氨基-内酰胺化合物；和
2)在酸性条件如盐酸下使步骤1中制得的化合物(8d-1)发生脱保护反应，制备化学式(1d)的三环化合物。
反应式5
其中，R1是H或-(CH2)n-X，‘pro’是甲氧基甲基(MOM)、苄基、对甲氧基苄基(PMB)，R2、R3和n按化学式1中定义的，并且化学式1d包含在本发明的化学式1中。
根据制备本发明的化学式(1d)的化合物的反应式5，在步骤1中，通过反应式1的步骤5中制得的内酰胺化合物(8d)与取代的胺发生一般的胺化反应，制备化学式(8d-1)的氨基-内酰胺化合物。步骤1的反应在与反应式4的步骤2中将化学式(8c-1)的卤素化合物转化成化学式(8c-2)的化合物的胺化反应相同条件下进行。
在步骤2中，通过在酸性条件如盐酸下使步骤1中制得的化合物(8d-1)发生脱保护反应，制备化学式(1d)的三环化合物。
各个反应式中生成的目标化合物可以通过常规方法纯化，例如柱色谱法或重结晶。
本发明的化学式1的化合物可以利用本领域中已知的常规方法制备成药物可接受的盐和溶剂化物。
可以有效地使用由药物可接受的游离酸形成的酸加成盐。可以通过常规方法制备酸加成盐，例如，通过将化合物溶解在过量的酸的水溶液中，并用水溶性有机溶剂(包括甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)使化合物沉降。加热在水或醇(例如，乙二醇单甲基醚)中的相同量的化合物和酸，并将混合物蒸发至干，或者可以抽吸并过滤从混合物提取出的盐。
游离酸可以是有机酸和无机酸。无机酸可以是盐酸、磷酸、硫酸或硝酸，有机酸可以是甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、甲酸、香草酸或氢碘酸，但不限于此。
此外，可以使用碱制备药物可接受的金属盐。通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液中，过滤出不溶性化合物盐，蒸发残余溶剂并干燥，可以获得碱金属或碱土金属盐。
金属盐可以优选是适于药物制剂的钠、钾或钙盐，但不限于此。此外，通过使碱金属或碱土金属盐与适当银盐(例如，硝酸银)反应可以获得相应的银盐。
除非另有说明，化学式1的化合物的药物可接受的盐包括可以包含在化学式1的化合物中的酸或碱基团的盐。例如，药物可接受的盐可以包括羟基的钠、钙和钾盐，其他氨基的药物可接受的盐可以包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢钾盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesilate)或对甲苯磺酸盐(tosylate)，它们可以通过本领域中已知的盐制备方法来制备。
在一个实施方案中，式1的三环衍生物的药物可接受的盐包括：
1)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
2)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
3)9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
4)9-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
5)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酸乙酯盐酸盐；
6)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
7)1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
8)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
9)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
10)1-甲基-9-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐；
16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
20)9-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
22)9-(2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
24)9-(2-羟基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
25)9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
27)9-(2-吗啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
28)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-基氧基]乙基)哌嗪-1-鎓二盐酸盐；
29)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
34)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐；
35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
36)8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
37)8-(二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
40)8-乙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
43)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
45)8-[(异丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
46)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
48)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
49)8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
51)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
52)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
53)8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
54)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
57)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸乙酯二盐酸盐；
58)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸二盐酸盐；
59)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
61)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]丙酸乙酯二盐酸盐；
62)8-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
63)2-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]乙腈二盐酸盐；
64)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
65)8-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
66)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
68)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
70)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
74)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮；
77)10-甲氧基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
79)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
80)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
82)8-[(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
83)8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
85)8-{[(2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
88)8-[(异丙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
89)8-[(环戊基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
90)8-[(2，6-二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]-N，N-二甲基环戊烷氯化铵盐酸盐；
92)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
93)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
94)8-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
95)8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
96)10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
97)10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
98)(E)-10-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐；
100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
101)10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
103)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
104)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
105)8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
106)10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
107)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
108)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
109)8-(氨基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
111)8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
112)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
115)10-甲氧基-8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；和
118)1-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]-1H-吡咯-2，5-二酮二盐酸盐。
此外，由于化学式1的化合物具有不对称中心，因此化合物可以不同镜像异构体的形式存在，并且化学式1的化合物的所有光学异构体、R或S型立体异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。本发明包括外消旋形式、一种或多种镜像异构体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的使用，还包括用于分离异构体的已知方法和制备异构体的方法。
此外，本发明提供一种用于预防或治疗源于PARP过度活化的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有化学式1的三环衍生物或其药物可接受的盐。
源于PARP过度活化的疾病可以包括神经性疼痛；神经退行性疾病，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、外伤和神经损伤；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心绞痛、心源性休克；糖尿病性神经病变；炎症性疾病，如骨关节炎；骨质疏松症；或癌症。
本发明的三环衍生物抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，并且可以预防或治疗因PARP过度活化所引起的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症或癌症。
根据一个实施方案的含有上述化合物的药物组合物还可以含有适用于本领域中已知方法的适宜载体、赋形剂或稀释剂。载体、赋形剂和稀释剂可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。
根据一个实施方案的含有上述化合物的药物组合物可以配制成剂型，包括例如口服制剂(包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳液、糖浆或气溶胶)、外用制剂、栓剂或无菌注射液。
具体而言，根据一个实施方案的药物组合物可以使用稀释剂或赋形剂(例如，填料、增充剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂)配制成剂型。固体剂型可以通过将上述化合物与至少一种或多种赋形剂(例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶)混合来制备。此外，除了简单赋形剂之外，还可以使用润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉。液体口服剂型可以包括悬浮液、内用液体、乳液或糖浆，并且可以含有除了简单稀释剂(如水或液体石蜡)之外的各种赋形剂，例如，润湿剂、甜味剂、香料或防腐剂。液体非口服剂型可以包括无菌水溶液、非水性溶剂、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。非水性溶剂和悬浮液可以含有植物油，如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油，或可以含有注射用酯，如油酸乙酯。Witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可油、laurinum或甘油-明胶可以用作栓剂基料。
尽管本发明化合物的剂量可能会随患者的状态或重量、病情的严重性、剂型、给药途径或时间而变化，但是剂量可以由本领域技术人员适当地选择。然而，为获得所希望的效果，本发明的化学式1的化合物可以按0.0001～1000mg/kg给予，或者优选按0.01～500mg/kg给予，每天给予1次至几次。在一个实施方案中，相对于组合物的总量，化学式1的化合物按0.0001～50重量％的量混合。
此外，本发明的化合物的药物给予形式可以包括化合物的药物可接受的盐，并且可以单独使用化合物或者与其他药物活性化合物联合使用。
本发明的药物组合物可以不同途径给予至哺乳动物，包括小鼠、家畜或人。所有的给予方法都是可预期的，可以包括口服、直肠给予或者静脉、肌肉、皮下、宫内硬膜外或脑血管内注射。
实施方式
下面基于实施例和实验数据详细说明本发明的技术构思，但实施例和实验数据不应被解释为限制本发明的构思。
<实施例1>合成8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
步骤1：合成2-氯-N-(3-甲氧基苯基)烟酰胺
在室温下向2-氯烟酸(500mg，3.17mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(0.407ml，4.76mmol)。加入1滴无水N，N-二甲基甲酰胺，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，真空浓缩得到中间产物，即，2-氯烟酰氯。加入无水二氯甲烷(10ml)，然后在0℃下将3-茴香胺(0.390ml，3.49mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到上述混合物的溶液中。加入三乙胺(0.885ml，6.347mmol)，混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，加入水，得到的混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到标题化合物(970mg，乳白色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.49(dd，J＝2.0Hz，4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.14(dd，J＝1.6Hz，7.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.75(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)
步骤2：合成2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲氧基苯基)烟酰胺
将N，N-二甲基甲酰胺加到步骤1中制得的化合物(972.4mg，3.1736mmol)中，混合物冷却到0℃。缓慢加入氢化钠(380mg，9.52mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下加入p-甲氧基苄基氯(0.646ml，4.76mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入二氯甲烷和水，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，得到标题化合物(1.01g，收率：84％，乳白色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.20(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(dd，J＝4.8Hz，7.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(dd，J＝2.8Hz，8.4Hz，1H)，6.55-6.53(m，1H)，6.50(s，1H)，5.03(s，2H)，3.80(s，3H)，3.61(s，3H)
步骤3：合成8-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
向步骤2中制得的化合物(873mg，2.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)中的搅拌溶液中，相继加入乙酸钯(II)(153.6mg，0.684mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(282mg，0.684mmol)、三丁基膦(0.563ml，2.28mmol)和碳酸钾(630mg，4.56mmol)，混合物在120℃下回流4小时。反应完成后，反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶1)，得到标题化合物(192.4mg，收率：24％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.96(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，1H)，8.771(d，J＝8.8Hz，1H)，8.767(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝4.4Hz，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55(s，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)
在反应中，得到10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(243.8mg，收率：31％，白色固体)，作为副产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.15(m，1H)，8.88(m，1H)，7.53(m，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，5.55(s，2H)，4.10(s，3H)，3.76(s，3H)
步骤4：合成8-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘 啶-5(6H)-酮
向步骤3中制得的8-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮化合物(192.4mg，0.555mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中的搅拌溶液中加入10％-钯(Pd)(20mg)，混合物在氢气中搅拌18小时。反应完成后，过滤出10％-钯(Pd)，减压浓缩滤液，得到标题化合物(192.7mg，收率：99％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.66(s，3H)，3.65(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)
步骤5：合成8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将三氟乙酸(2ml)加到步骤4中制得的化合物(102.9mg，0.294mmol)中，混合物在密封管中在100℃下搅拌20小时。反应完成后，反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在乙酸乙酯/己烷/乙醚中搅拌，过滤得到的固体。滤出的固体用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(57.8mg，收率：85.5％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.65(s，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.70(s，1H)，6.70-6.68(m，1H)，3.76(s，3H)，3.27(m，2H)，2.40-2.36(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)
步骤6：合成8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
将步骤5中制得的化合物(57.8mg，0.251mmol)溶解在1，4-二噁烷(1ml)中，加入3.6N盐酸的1，4-二噁烷溶液(1ml)，然后搅拌24小时。反应完成后，减压除去溶剂，将这样得到的残余物在乙酸乙酯/乙醚中搅拌30分钟。过滤得到的固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物(38.1mg，收率：56.9％，绿色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.78(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.94-6.90(m，1H)，3.82(s，3H)，3.37-3.35(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)
<实施例2>合成10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
按与实施例1的步骤4～6相同方式使实施例1的步骤3中制得的10-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(244mg，0.70mmol)反应，得到标题化合物(115mg，收率：61％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.02(s，1H)，8.46(br，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.42-3.40(m，2H)，2.57-2.54(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)
<实施例3>合成9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
除了在步骤1中使用4-茴香胺代替3-茴香胺，使用与实施例1相同方式，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.76(s，1H)，7.83(br，2H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝5.2Hz，2H)，2.55(t，J＝5.6Hz，2H)，1.84-1.81(m，2H)
<实施例4>合成9-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
除了在步骤2中使用甲氧基甲基氯(MOM-Cl)代替p-甲氧基苄基氯，使用与实施例1相同方式，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.72(s，1H)，7.79(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，2.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.80(t，J＝5.2Hz，2H)
<实施例5>合成5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酸乙酯盐酸盐
步骤1：合成4-(2-氯烟酰氨基)苯甲酸乙酯
将2-氯烟酸(500mg，3.17mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，依序加入草酰氯(0.41ml，4.76mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(催化剂1滴)，然后在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中。然后，在室温下加入4-氨基苯甲酸乙酯(576mg，3.48mmol)和三乙胺(0.88ml，6.34mmol)，混合物搅拌1小时。混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，然后用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(1.04g，收率：定量收率，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.54～8.53(m，1H)，8.40(brs，1H)，8.23(m，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44～7.41(m，1H)，4.40～4.35(m，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤2：合成4-[2-氯-N-(4-甲氧基苄基)氨基烟酰氨基]苯甲酸乙酯
在室温下向步骤1中制得的化合物(800mg，2.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.09g，7.87mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.43ml，3.15mmol)。混合物在90℃下加热过夜。混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(990mg，收率：89％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.21(m，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47～7.43(m，1H)，7.27～7.19(m，2H)，7.03～7.00(m，3H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.07(brs，2H)，4.30～4.24(m，2H)，3.79(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤3：合成6-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 甲酸乙酯
将步骤2中制得的化合物(45mg，0.10mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入1，3-双(二苯基膦基)丙烷(13mg，0.031mmol)、乙酸钯(II)(7mg，0.031mmol)、三丁基膦(26μl，0.10mmol)和碳酸钾(29mg，0.21mmol)。混合物在140℃下搅拌1小时。混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(34.7mg，收率：89％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.56(s，1H)，9.09～9.08(m，1H)，8.84～8.81(m，1H)，8.18～8.16(m，1H)，7.61～7.58(m，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，5.62(brs，2H)，4.44(q，J＝7.3，6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤4：合成5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酸乙酯
将步骤3中制得的化合物(27mg，0.069mmol)溶解在甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)中，加入10％-钯。混合物在氢气中在室温下搅拌18小时。反应完成后，通过硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，减压浓缩滤液。残余物溶解在三氟乙酸(TFA，2ml)中，得到的混合物中加入茴香醚(0.64ml，0.58mmol)和12N硫酸水溶液(0.097ml，1.17mmol)。反应混合物在100℃下搅拌18小时。混合物在140℃下搅拌1小时。混合物倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)，得到标题化合物(7.5mg，收率：47％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.25(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(q，J＝7.3Hz，2H)，3.48(t，5.5Hz，2H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.00～1.94(m，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤5：合成5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酸乙酯盐 酸盐
将步骤4中制得的化合物(7.5mg，0.027mmol)溶解在1，4-二噁烷(1ml)中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液(1ml)，然后在室温下搅拌18小时。反应完成后，过滤生成的固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题化合物(4.5mg，收率：25％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.17(s，1H)，8.48(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35～4.29(m，2H)，3.31～3.28(m，2H)，2.46～2.44(m，2H)，1.81～1.74(m，2H)，1.35～1.32(m，3H)
<实施例6>合成9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
步骤1：合成9-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将实施例3的步骤4中制得的化合物9-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(100mg，0.285mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在0℃下加入氢化钠(17mg，0.428mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。其后，加入1-溴丙烷(0.039ml，0.428mmol)，混合物在室温下再搅拌1小时。混合物倒入水中，用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(56mg，收率：50％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.26-7.14(m，4H)，6.98-6.95(m，1H)，6.82-6.81(m，2H)，5.45(br，2H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)，3.17-3.15(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，1.94-1.85(m，4H)，0.981(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤2：合成9-甲基基-1-丙基-1，2，3，4-四氢[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤1中制得的化合物(56mg，0.142mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)中，得到的混合物在100℃下搅拌1天。反应完成后，减压浓缩混合物，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，得到标题化合物(31mg，收率：82％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.62(s，1H)，7.30(d，J＝4.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.07-7.04(m，1H)，3.85(s，3H)，3.17-3.14(m，2H)，3.04-3.00(m，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.83(m，5H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤3：合成9-甲氧基-1-丙基-1，2，3-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮 盐酸盐
将步骤2中制得的化合物(31mg，0.114mmol)溶解在1，4-二噁烷(1ml)中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液(1ml)，然后在室温下搅拌1天。反应完成后，减压浓缩混合物，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(24mg，收率：70％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.39(s，1H)，9.25-8.66(br，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.08(m，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.43(t，J＝6.8Hz，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.73(m，2H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)
通过实施例6的反应，制备以下化合物。
<实施例7>1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例8>9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例9>1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例10>1-甲基-9-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
将实施例9中制备的化合物溶解在二氯甲烷(2ml)和1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.2ml)中。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀，得到标题化合物。
<实施例11>合成9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成9-甲氧基苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将实施例3的步骤3中制得的9-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.14mmol)溶解在三氟乙酸(5ml)中，相继加入茴香醚(157μl，1.44mmol)和12N硫酸(240μl，2.89mmol)。混合物在90℃下搅拌1天。反应混合物冷却到室温，倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。用氯仿萃取后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤，真空干燥，得到标题化合物(25mg，收率：77％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.83(s，1H)，9.06(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.0Hz，2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)
步骤2：合成9-羟基苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤1中制得的化合物(190mg，0.84mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.2ml)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀，得到标题化合物(125mg，收率：70％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.70(s，1H)，9.56(s，1H)，9.03(m，1H)，8.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.65(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)
步骤3：合成4-(5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9-基氧基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
将步骤2中制得的化合物(60mg，0.28mmol)和碳酸钾(120mg，0.85mmol)溶解在乙腈(6ml)/N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.85mmol)。得到的混合物在100～110℃下搅拌3天，冷却到室温。用氯仿萃取后，反应混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(65mg，收率：58％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.06(s，1H)，9.03(m，1H)，8.80(d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，1.98-1.97(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.47(s，9H)
步骤4：合成9-(哌啶-4-基氧基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤3中制得的化合物(110mg，0.28mmol)溶解在1，4-二噁烷中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀，得到标题化合物(90mg，收率：98％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.89(s，1H)，9.10(br，2H)，9.06(m，1H)，8.64(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.71(dd，J＝7.6Hz，4.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，4.78-4.76(m，1H)，3.24-3.23(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)
步骤5：合成9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤4中制得的化合物(55mg，0.17mmol)和碳酸钾(70mg，0.50mmol)溶解在乙腈(10ml)中，在室温下加入1-溴丙烷(53μl，0.058mol)。得到的混合物在60℃下搅拌过夜，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到标题化合物(34mg，收率：61％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.59(s，1H)，9.04(m，1H)，8.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.56(m，1H)，2.82(m，2H)，2.41(m，4H)，2.14(m，2H)，1.95(m，2H)，1.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤6：合成9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮
将步骤5中制得的化合物(30mg，0.09mmol)溶解在乙醇(4ml)/二氯甲烷(2ml)中，在室温下加入10％-钯(Pd)(6mg)。得到的混合物在氢气中搅拌1天。通过使用硅藻土，除去10％-钯(Pd)，减压浓缩滤液。加入乙酸乙酯，过滤收集沉淀，得到标题化合物(28mg，收率：92％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ7.18-7.14(m，2H)，7.05(dJ＝8.8Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.44(m，2H)，2.66(m，2H)，2.35(m，2H)，2.12-2.09(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.80(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤7：合成9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤6中制得的化合物(28mg，0.08mmol)溶解在乙醇/1，4-二噁烷中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(27mg，收率：79％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.77(m，1H)，10.73(br，2H)，7.75(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，4.81-4.69(m，1H)，3.53(m，2H)，3.38(m，2H)，3.15-3.05(m，4H)，2.54(m，2H)，2.23-2.19(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)
<实施例12>合成9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
除了使用1-溴甲烷代替实施例11的步骤5中的溴丙烷，进行与实施例11相同的方式，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.52(d，J＝12.0Hz，1H)，10.60(s，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.76-4.59(m，1H)，3.50-3.29(m，4H)，3.15-3.06(m，2H)，2.67(m，4H)，2.23-2.04(m，3H)，1.88-1.80(m，4H)
<实施例13>合成1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成4-(1-甲基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例10中制得的9-羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(60mg，0.26mmol)溶解在乙腈(8ml)/N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在室温下加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.78mmol)。得到的混合物在90～100℃下搅拌4天，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(70mg，收率：65％，棕色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.06(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，4.49-4.44(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.38-3.31(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-1.75(m，6H)，1.47(s，9H)
步骤2：合成1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮
将步骤1中制得的化合物(70mg，0.17mmol)溶解在1，4-二噁烷(3ml)中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀，得到标题化合物(56mg，收率：86％，棕色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.35(s，1H)，8.97-8.83(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.20(m，2H)，3.07(m，4H)，2.90(s，3H)，2.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.86-1.77(m，4H)
<实施例14>合成1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将实施例13的步骤2中制得的化合物(45mg，0.13mmol)溶解在甲醇(3ml)/二氯甲烷(3ml)中，在室温下相继加入甲醛(29μl，0.38mmol)、乙酸(12μl，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入冷的2N氢氧化钠水溶液中。混合物用氯仿萃取，用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到标题化合物(28mg，收率：66％，黄色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.99(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.06(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，2.76(m，2H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43-2.32(m，5H)，2.07(m，2H)，1.91-1.87(m，4H)
步骤2：合成1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤1中制得的化合物(25mg，0.08mmol)溶解在1，4-二噁烷(3ml)中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液。得到的混合物在室温下搅拌3天，过滤收集沉淀，得到标题化合物(524mg，收率：79％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.48(s，1H)，10.90(m，1H)，7.32-7.14(m，3H)，4.75-4.54(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.24-3.11(m，5H)，2.93(s，3H)，2.76-2.71(m，3H)，2.44(m，2H)，2.22-1.90(m，4H)，1.79(m，2H)
<实施例15>合成5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐
步骤1：合成6-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 羧酸
将实施例5的步骤3中制得的化合物(200mg，0.51mmol)溶解在甲醇中，加入1N氢氧化钠(5ml)。得到的混合物回流18小时，冷却到室温。减压浓缩混合物，加入水。水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。没有单独的纯化过程，得到标题化合物(140mg，收率：76％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.37(s，1H)，9.14～9.13(m，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78～7.75(m，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝7.3Hz，2H)，5.58(brs，2H)，3.69(s，3H)
步骤2：合成6-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-5，6-二 氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺
将步骤1中制得的化合物(30mg，0.09mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC，48mg，0.25mmol)和1-羟基-苯并三唑水合物(HOBt，34mg，0.25mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下加入1-(2-氨基乙基)哌啶(0.033ml，0.23mmol)。得到的混合物搅拌18小时，倒入冰水中。用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝7∶1)，得到标题化合物(82mg，收率：92％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.26(s，1H)，9.02～9.00(m，1H)，8.80～8.78(m，1H)，8.05～8.02(m，1H)，7.57～7.54(m，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(brs，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.58(brs，2H)，3.75(s，3H)，3.62～3.57(m，2H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(brs，4H)，1.68～1.62(m，4H)，1.49～1.48(m，2H)
步骤3：合成5-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，4，5，6-六氢苯并 [h][1，6]萘啶-9-甲酰胺盐酸盐
按与实施例1的步骤4和5相同方式使步骤2中制得的化合物(82mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(9.1mg，收率：15％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.28(s，1H)，9.99(brs，salt)，8.94～8.92(m，1H)，8.83(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8hz，1H)，3.70～3.68(m，2H)，3.56～3.53(m，2H)，3.33～3.25(m，4H)，2.92～2.87(m，2H)，2.47～2.45(m，2H)，1.82～1.78(m，6H)，1.71～1.68(m，1H)，1.39～1.36(m，1H)
<实施例16>合成9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成4-氨基苯基叔丁基碳酸酯
将4-硝基苯酚(2g，14.37mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(3.76g，17.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.28g，18.68mmol)。得到的混合物在室温下搅拌10小时，倒入水中。用氯仿萃取后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，加入10％-钯(Pd)(300mg)。然后，混合物在氢气中在室温下搅拌1天。反应完成后，通过硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，滤液浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(2.7g，收率：90％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(d，J＝4.4Hz，2H)，6.64(d，J＝4.4Hz，2H)3.62(br，2H)，1.54(s，9H)
步骤2：合成叔丁基4-(氯烟酰氨基)苯基碳酸酯
在0℃下向2-氯烟酸(1g，6.35mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中滴加草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺。得到的混合物回流3小时，真空浓缩。然后，残余物溶解在二氯甲烷中，在0℃下加入步骤1中制得的化合物4-氨基苯基叔丁基碳酸酯(1.46g，7mmol)和三乙胺。混合物在室温下搅拌12小时，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(2.05g，收率：93％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.54-8.52(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)8.17(br，1H)，7.57(d，J＝4.2Hz，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.24(d，J＝4.2Hz，2H)，1.54(s，9H)
步骤3：合成叔丁基4-[2-氯-N-(甲氧基甲基)烟酰氨基]苯基碳酸酯
将步骤2中制得的化合物(2g，5.09mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下缓慢加入氢化钠(407mg，10.02mmol)。搅拌30分钟后，滴加氯甲基甲基醚，在室温下继续搅拌1小时。反应完成后，加入氯仿和水，萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(1.16g，收率：52％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.24-8.22(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.12-7.04(m，5H)，5.26(s，3H)，3.59(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤4：合成叔丁基6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘 啶-9-基碳酸酯
将步骤3中制得的化合物(1.16g，3.23mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，相继加入乙酸钯(II)(218mg，0.97mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(400mg，0.97mmol)、三丁基膦(0.80ml，3.23mmol)和碳酸钾(894mg，6.47mmol)。得到的混合物回流5小时。冷却到室温。加入水和二氯甲烷，萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(580mg，收率：55％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.01-9.00(m，1H)，8.78-8.75(m，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，5.82(s，2H)，3.47(s，3H)，1.54(s，3H)
步骤5：合成9-羟基-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤4中制得的化合物(580mg，1.627mmol)溶解在1，4-二噁烷(10ml)中，加入3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液(6ml)。得到的混合物在室温下搅拌1天，过滤收集沉淀，得到标题化合物(410mg，收率：98％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.60-9.15(br，1H)，9.07-9.05(s，1H)，8.66-8.64(m，1H)，8.14(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.47(d，J＝4.6Hz，1H)，7.15-7.12(m，1H)，5.71(s，2H)，3.32(s，3H)
步骤6：合成9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮
将步骤5中制得的化合物(60mg，0.234mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碳酸钾(161mg，1.17mmol)和碘化钾(8mg，0.047mmol)。搅拌30分钟后，在室温下加入N，N-二甲基氨基乙基氯盐酸盐，得到的混合物在70℃下再搅拌1天。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(40mg，收率：53％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.01-9.00(m，1H)，8.78-8.75(m，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，5.82(s，2H)，4.26(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.81(t，J＝5.2Hz，2H)，2.38(s，6H)
步骤7：合成9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢 苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤6中制得的化合物(40mg，0.122mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(5ml)中，加入10％-钯(Pd)(4mg)。得到的混合物在氢气中在室温下搅拌1天。反应完成后，通过硅藻土过滤溶液，滤液浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(40mg，收率：99％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.47-7.44(m，2H)，7.08-7.06(m，1H)，5.75(br，1H)，5.71(s，2H)，4.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.40(s，3H)，3.22(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95(m，2H)
步骤8：合成9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘 啶-5(6H)-酮盐酸盐
将步骤7中制得的化合物(40mg，0.120mmol)溶解在乙醇(3ml)中，加入12N盐酸(2ml)。得到的混合物在90℃下回流12小时。反应完成后，减压浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(36mg，收率：84％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.70(s，1H)，10.61(br，1H)，7.99-7.80(br，1H)，7.69(s，1H)，7.38(d，J＝4.4Hz，1H)，7.24(d，J＝4.8Hz，1H)，4.43(t，J＝4.4Hz，2H)，3.54-3.53(m，2H)，3.38(m，1H)，2.86(s，3H)，2.85(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，1.82(m，2H)
通过实施例16的反应，制备以下化合物。
<实施例17>9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例18>9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例19>9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例20>9-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例21>9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例22>9-(2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例23>9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例24>9-(2-羟基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例25>9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例26>9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例27>9-(2-吗啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例28>1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-基氧基]乙基)哌嗪-1-鎓二盐酸盐
<实施例29>9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例30>合成1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成9-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将9-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(500mg，1.36mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在0℃下加入氢化钠(140mg，2.04mmol)。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.13ml，2.04mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(445mg，收率：90％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.32～7.31(m，1H)，7.22～7.20(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98～6.95(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.18～3.15(m，2H)，2.97(s，3H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，1.93(m，2H)
步骤2：合成9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)- 酮
将步骤1中制得的化合物(440mg，1.20mmol)溶解在过量三氟乙酸(3ml)中，得到的混合物在密封管中在100℃下加热18小时。混合物倒入冰水中，用2N氢氧化钠水溶液酸化。用2N盐酸水溶液中和后，粗溶液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(260mg，收率：88％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.89(brs，1H)，7.24～7.21(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06～7.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.18～3.15(m，2H)，3.00(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，1.91～1.85(m，2H)
步骤3：合成1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤2中制得的化合物(50mg，0.20mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在0℃下加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.61ml，0.61mmol)。得到的混合物在室温下搅拌18小时，倒入冷的碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸钾(72mg，0.52mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶(48mg，0.26mmol)。得到的混合物在90℃下搅拌18小时，冷却到室温。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝7∶1)，得到标题化合物(24.7mg，收率：34％，白色固体)。按与实施例5的步骤5相同方式使得到的化合物(23mg，0.067mmol)反应，得到标题化合物(21mg，收率：73％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.41(brs，1H)，10.42(brs，salt)，7.27～7.22(m，2H)，7.16～7.14(m，1H)，4.45～4.43(m，2H)，3.56～3.46(m，4H)，3.09～3.02(m，2H)，2.99～2.94(m，2H)，2.92(s，3H)，2.45～2.41(m，2H)，1.79～1.67(m，4H)，1.39～1.35(m，2H)
<实施例31>合成9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成叔丁基二甲基(4-硝基苯基乙氧基)硅烷
将4-硝基苯基乙基醇(1.0g，5.98mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，相继加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(990mg，6.58mmol)和咪唑(450mg，6.58mmol)。得到的混合物搅拌1天，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，得到标题化合物(1.65g，收率：98％，黄色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)
步骤2：合成4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]苯胺
将步骤1中制得的化合物(1.65g，5.86mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在室温下加入10％-钯(Pd)(165mg)。反应混合物在氢气中搅拌3天。通过使用硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，减压浓缩滤液。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到标题化合物(1.4g，收率：95％，无色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，2H)，3.74(t，J＝7.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)
步骤3：合成9-[2-(叔丁基甲基甲硅烷氧基)乙基]-6-(甲氧基甲基)苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
使用2-氯烟酸(800mg，5.08mmol)进行与实施例16的步骤2～4相同的方法，得到标题化合物(950mg，收率(4步)：47％，黄色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.01(dd，J＝4.4Hz，2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，5.83(s，2H)，3.88(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.98(t，J＝6.8Hz，2H)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)
步骤4：合成9-(2-羟基乙基)-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)- 酮
将步骤3中制得的化合物(850mg，2.13mmol)溶解在3.7N盐酸/1，4-二噁烷溶液中，溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤收集沉淀，得到标题化合物(540mg，收率：89％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)；δ9.06-9.04(m，1H)，8.83-8.79(m，2H)，7.66(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，5.81(s，2H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)
步骤5：合成2-[6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 基]乙醛
步骤4中制得的化合物(50mg，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在0℃下加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(112mg，0.26mmol)。得到的混合物在室温下搅拌90分钟，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到标题化合物(25mg，收率：50％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.85(s，1H)，9.01(dd，J＝4.4Hz，1.6Hz，1H)，8.78-8.74(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0Hz，4.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，5.84(s，2H)，3.88(s，2H)，3.47(s，3H)
步骤6：合成9-([2-(二甲基氨基)乙基]-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮
将步骤5中制得的化合物(35mg，0.12mmol)溶解在甲醇(5ml)中，在0℃下相继加入二甲胺(0.52ml，1.04mmol)、氰基硼氢化钠(8mg，0.13mmol)、氯化锌(II)(8mg，0.06mmol)和1.25N盐酸甲醇溶液(0.58ml，0.72mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌1小时，倒入碳酸氢钠水溶液中。混合物用氯仿萃取，用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到标题化合物(22mg，收率：59％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.02(dd，J＝4.4Hz，1.6Hz，1H)，8.76(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，5.83(s，2H)，3.47(s，3H)，2.97(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，6H)
步骤7：合成9-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤6中制得的化合物(22mg，0.07mmol)溶解在乙醇(4ml)/二氯甲烷(2ml)中，在室温下加入10％-钯(Pd)(5mg)。得到的混合物在氢气中搅拌1天，使用硅藻土过滤除去10％-钯(Pd)。然后，滤液减压浓缩，得到标题化合物(20mg，收率：90％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.58(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.36(s，1H)，3.46(m，2H)，3.40(s，3H)，3.07(m，2H)，2.97(m，2H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.59(s，6H)，1.99-1.93(m，2H)
步骤8：合成9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤7中制得的化合物(20mg，0.06mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入浓盐酸(0.5ml)。得到的混合物在80℃下搅拌8小时，冷却到室温。然后减压浓缩混合物，得到标题化合物(18mg，收率：82％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.91(s，1H)，10.97(s，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，3.37(m，4H)，3.09(m，2H)，2.79(s，6H)，2.55(m，2H)，1.81(m，2H)
<实施例32>合成8-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
进行与实施例31相同的方法，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.99(s，1H)，10.76(br，1H)，8.79(br，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.92-6.80(m，1H)，4.37-4.35(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.82(s，6H)，2.46-2.43(m，2H)，1.79-1.78(m，2H)
<实施例33>合成9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
将3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(3g，13.56mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(20ml)中，加入10％-钯(Pd)(300mg)。得到的混合物在氢气中在室温下搅拌1天，通过使用硅藻土过滤除去10％-钯(Pd)。然后，减压浓缩滤液。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(2.14g，收率：82％，无色液体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ6.99(d，J＝4.0Hz，2H)，6.62(d，J＝4.2Hz，2H)4.12(q，J＝3.6Hz，2H)，3.58(br，2H)，2.84(t，J＝8.0，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝6.4Hz，3H)
步骤2：合成3-[4-(2-氯烟酰氨基)苯基]丙酸乙酯
将2-氯烟酸(1g，6.35mmol)溶解在二氯甲烷中，在0℃下加入草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺。得到的混合物回流3小时，减压浓缩。然后，将得到的酰氯溶解在二氯甲烷中，冷却到0℃。加入步骤1中制得的3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.35g，7mmol)和三乙胺，反应混合物在室温下搅拌12小时。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(2.1g，收率：92％，无色液体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.53-8.51(m，1H)，8.21-8.19(m，3H)8.15(br，1H)，7.57(d，J＝3.4Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，2.96(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.25(m，3H)
步骤3：合成3-{4-[2-氯-N-(甲氧基甲基)烟酰氨基]苯基}丙酸乙酯
将步骤2中制得的化合物(100mg，0.31mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在0℃下加入氢化钠(407mg，10.02mmol)。搅拌30分钟后，滴加氯甲基甲基醚，得到的混合物搅拌8小时。混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(57mg，收率：50％，黄色液体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.24(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.12-7.04(m，5H)，5.26(s，2H)，4.09(q，J＝3.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.83(t，J＝8.4Hz，2H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤4：合成3-[6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 基]丙酸乙酯
将步骤3中制得的化合物(55mg，0.146mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，相继加入乙酸钯(II)(9.83mg，0.0438mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(18mg，0.0438mmol)、三丁基膦(0.036ml，0.146mmol)和碳酸钾(40mg，0.292mmol)。得到的混合物回流5小时。将水加到上述溶液中，混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(31mg，收率：64％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.02-9.00(m，1H)，8.77-8.71(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，5.83(s，2H)，4.15(q，J＝3.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.11(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤5：合成3-[6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 基]丙酸
将步骤4中制得的化合物(1.15g，3.38mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(20ml)中，在室温下加入4N氢氧化钠水溶液。得到的混合物搅拌12小时，用4N盐酸酸化。然后，过滤收集沉淀，得到标题化合物(780mg，收率：74％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.17(s，1H)，9.06-9.05(m，1H)，8.64-8.58(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.53(m，2H)5.73(s，2H)，3.31(s，3H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)
步骤6：合成9-(3-羟基丙基)-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)- 酮
将步骤5中制得的化合物(780mg，2.50mmol)溶解在四氢呋喃中，滴加2M硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(6.24ml，12.49mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，得到标题化合物(45mg，收率：75％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.02-9.00(m，1H)，8.78-8.70(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，5.84(s，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.02-1.98(m，2H)
步骤7：合成3-[6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-9- 基]丙醛
将步骤6中制得的化合物(200mg，0.67mmol)溶解在二氯甲烷中，在室温下加入氯铬酸吡啶盐(289mg，1.34mmol)和硅胶(289mg)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，过滤除去硅胶。滤液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，得到标题化合物(151mg，收率：76％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.87(s，1H)，9.02-9.00(m，1H)，8.77-8.70(m，2H)，7.58-7.46(m，3H)，5.83(s，2H)，3.47(s，3H)，3.14-3.10(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)
步骤8：合成9-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘 啶-5(6H)-酮
将步骤7中制得的化合物(151mg，0.51mmol)溶解在甲醇中，在0℃下相继加入2M二甲胺(2.18ml，4.38mmol)、氰基硼氢化钠(35mg，0.56mmol)、氯化锌(II)(35mg，0.255mmol)和1.25M盐酸(2.44ml，3.06mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1小时。混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，得到标题化合物(152mg，收率：92％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.03-9.01(m，1H)，8.76-8.75(m，1H)，8.69(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，5.83(s，2H)，3.48(s，3H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(s，6H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-1.87(m，2H)
步骤9：合成9-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤8中制得的化合物(110mg，0.67mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(10ml)中，加入10％-钯(11mg)。得到的混合物在氢气中在室温下搅拌1天。反应完成后，溶液进行硅藻土-过滤，滤液浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(112mg，收率：99％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.87(s，1H)，7.44(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝4.2Hz，2H)，6.42(s，1H)，5.72(s，2H)，3.49(m，2H)，3.41(s，3H)，2.93-2.89(m，4H)，2.77(s，6H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.36(m，2H)，1.95-1.93(m，2H)
步骤10：合成9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤9中制得的化合物(112mg，0.34mmol)溶解在乙醇(3ml)中，加入12N盐酸(2ml)。得到的混合物回流12小时。反应完成后，浓缩混合物，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(110mg，收率：90％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.79(s，1H)，10.62(s，1H)，7.97(s，1H)，7.44(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37(d，J＝4.2Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.01(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，2.70-2.68(m，2H)，2.56-2.53(m，2H)，2.07-2.04(m，1H)，1.83-1.80(m，2H)
<实施例34>合成8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐
步骤1：合成8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮
将8-羟基-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(58mg，0.22mmol)和碳酸钾(94mg，0.67mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-(二甲基氨基)乙基氯(39mg，0.0.27mmol)。得到的混合物在90℃下搅拌2小时，倒入冰水中。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝6∶1)，得到标题化合物(53mg，收率：73％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.97～8.82(m，1H)，8.77～8.72(m，1H)，8.70～8.67(m，1H)，7.46～7.42(m，1H)，7.18(s，1H)，7.02～6.98(m，1H)，5.79(br，2H)，4.22～4.17(m，2H)，3.43(s，3H)，2.83～2.78(m，2H)，2.38(s，6H)
步骤2：合成8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6] 萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐
通过使用步骤1中制得的化合物(50mg，0.15mmol)，进行与实施例6的步骤4相同的方式，得到中间产物。将中间产物溶解在乙醇(5ml)中，加入浓盐酸(1ml)。得到的混合物回流18小时，冷却到室温。减压浓缩混合物，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(51mg，收率：94％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.09(s，1H)，10.21(brs，salt)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.37～4.35(m，2H)，3.59～3.44(m，2H)，3.32～3.29(m，2H)，2.85(s，3H)，2.84(s，3H)，2.46～2.43(m，2H)，1.79～1.78(m，2H)
通过实施例34的反应，制备以下化合物。
<实施例35>8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例36>8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例37>合成8-(二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
步骤1：合成N，N-二甲基-3-硝基苯胺
将3-硝基苯胺(1.0g，7.25mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在0℃下加入氢化钠(1.7g，21.7mmol)和碘甲烷(2.7ml，21.7mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(2.0g，收率：86％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.53-7.48(m，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，3.04(s，6H)
步骤2：合成N′，N′-二甲基苯-1，3-di胺
将步骤1中制得的化合物(1.0g，6.08mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入10％-钯(Pd)(100mg)。混合物在氢气中在室温下氢化15小时。反应完成后，通过使用硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，滤液浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(700mg，收率：90％，无色液体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.2(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11-6.08(m，1H)，3.60(br s，2H)，2.92(s，6H)
步骤3：合成8-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮
通过使用2-氯烟酸(700mg，8.9mmol)，进行与实施例16的步骤2～4相同的方式，得到标题化合物(1.08g，收率(4步)：43％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.54(s，2H)，3.25(s，2H)，3.21(s，3H)，2.96(s，6H)，2.42(t，J＝6.0Hz，2H)，1.76(t，J＝5.2Hz，2H)
步骤4：合成8-(二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)- 酮盐酸盐
将步骤3中制得的化合物(100mg，0.34mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入浓盐酸(1.0ml)。混合物在80℃下搅拌过夜，冷却到室温，减压浓缩，得到标题化合物(89.6mg，收率：92％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.22(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.38(t，J＝5.2Hz，2H)，3.01(s，6H)，2.58(t，J＝6，4Hz，2H)，1.81(t，J＝5.2Hz，2H)
<实施例38>合成8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成1-(3-氨基苯基)乙醇
将3-氨基苯乙酮(2.0g，14.80mmol)溶解在乙醇(25ml)中，在0℃下加入硼氢化钠(1.4g，36.99mmol)。得到的混合物搅拌3小时，倒入冰水中。混合物用2N盐酸水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.7g，收率：84％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.60(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)
步骤2：合成3-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]苯胺
将步骤1中制得的化合物(1.7g，12.39mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，相继加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.8g，18.59mmol)和咪唑(1.26g，18.59mmol)。得到的混合物搅拌过夜，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(2.2g，收率：72％，黄色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.71-6.69(m，2H)，6.55(dd，J＝7.8Hz，2.4Hz，1H)，4.77(qt，J＝6.4Hz，1H)，3.63(br，2H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)
步骤3：合成8-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-6-(甲氧基甲基) 苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
通过使用2-氯烟酸(1.0g，6.35mmol)，进行与实施例16的步骤2～4相同的方式，得到标题化合物(1.06g，收率(4步)：42％，黄色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.99(dd，J＝4.4Hz，2.0Hz，1H)，8.79(d，J＝8.4Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，4.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)5.89-5.79(m，2H)，5.02(qt，J＝6.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，1.49(d，J＝7.dHz，3H)，0.93(s，9H)，0.09(s，3H)，0.02(s，3H)
步骤4：合成8-(1-羟基乙基)-6-(甲氧基甲基)苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)- 酮
将步骤3中制得的化合物(1.04g，2.61mmol)溶解在3.7N盐酸的1，4-二噁烷溶液中，在室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤收集沉淀，真空干燥，得到标题化合物(760mg，收率：100％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.33(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，9.26-9.22(m，2H)，8.02(dd，J＝8.0Hz，5.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)5.85(s，2H)，5.04(m，1H)，3.50(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)
步骤5：合成8-(1-羟基乙基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮
将步骤4中制得的化合物(650mg，2.29mmol)溶解在乙醇(10ml)/二氯甲烷(10ml)中，在室温下加入10％-钯(Pd)(200mg)。得到的混合物在氢气中搅拌1天，通过使用硅藻土-过滤器除去10％-钯。减压浓缩滤液，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(320mg，收率：49％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.48(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，5.69(s，2H)，4.99(m，1H)，4.86(s，1H)，3.45(m，2H)，3.40(s，3H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)
此外，在反应中，得到8-乙基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(140mg，收率：22％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.36-7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.85(s，1H)，3.44(m，2H)，3.42(s，3H)，2.75(qt，J＝7.6Hz，2H)，2.69(d，J＝6.4Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤6：合成8-[1-(二甲基氨基)乙基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤5中制得的化合物(50mg，0.17mmol)溶解在四氢呋喃(5ml)中，在室温下相继加入吡啶(56μl，0.69mmol)和三溴化磷(33μl，0.35mmol)。得到的混合物搅拌3小时，倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物溶解在四氢呋喃(4ml)中，滴加2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(1.7ml，3.47mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(15mg，收率(2步)：27％，无色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.44(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.88(s，1H)，3.45(m，2H)，3.42(s，3H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.97(m，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，3H)
步骤7：合成8-[1-(二甲基氨基)乙基])-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮二盐酸盐
将步骤6中制得的化合物(15mg，0.05mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入浓盐酸(0.5ml)。混合物在80℃下搅拌过夜，过滤收集沉淀，得到标题化合物(14mg，收率：86％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.28(s，1H)，10.85(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.48(m，1H)，3.32(m，2H)，2.74(s，3H)，2.50(m，5H)，1.79(m，2H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)
<实施例39>合成8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
使用与实施例38相同的方式得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.10(s，1H)，9.41(s，1H)，9.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.29(m，1H)，3.29(m，2H)，2.43-2.38(m，5H)，1.76-1.73(m，2H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)
<实施例40>合成8-乙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
将实施例38的步骤5中制得的8-乙基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮(130mg，0.48mmol)溶解在乙醇(8ml)中，加入浓盐酸溶液(2.5ml)。混合物在80℃下搅拌过夜，过滤收集沉淀，得到标题化合物(120mg，收率：95％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.88(s，1H)，8.18(br，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，2.68(qt，J＝7.8Hz，2H)，2.55(t，J＝6.0Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.20(t，J＝7.8Hz，3H)
<实施例41>合成8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成3-(2-氯烟酰氨基)苯甲酸乙酯
在室温下向2-氯烟酸(500mg，3.17mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.407ml，4.76mmol)和1滴无水N，N-二甲基甲酰胺。得到的混合物在室温下搅拌2.5小时，真空浓缩。然后，残余物溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，在0℃下滴加3-氨基苯甲酸乙酯(0.521ml，3.49mmol)在无水二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.885ml，6.337mmol)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.16g，收率：定量收率，乳白色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.53(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.21(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.8Hz，7.2Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤2：合成3-[2-氯-N-(甲氧基甲基)烟酰氨基]苯甲酸乙酯
将步骤1中制得的化合物(1.017g，3.337mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，在0℃下缓慢加入叔丁醇钾(749mg，6.674mmol)。搅拌30分钟后，加入氯甲基甲基醚(0.379ml，4.995mmol)，继续在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入乙酸乙酯和水，萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(981mg，收率：84％，无色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.24(d，J＝4.8Hz 1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.53-7.41(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，5.30(s，2H)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤3：合成6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-8-甲 酸乙酯
将步骤2中制得的化合物(981mg，2.81mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10.0ml)中，加入乙酸钯(II)(206mg，0.844mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(348mg，0.844mmol)、三丁基膦(0.693ml，2.81mmol)和碳酸钾(777mg，5.62mmol)。得到的混合物在120℃下回流5小时，冷却到室温。混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(657.3mg，收率：75％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.05(dd，J＝2.0Hz，4.4Hz，1H)，8.93-8.91(m，1H)，8.78-8.74(m，1H)，8.30(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.59(dd，J＝4.4Hz，8.0Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.46(q，J＝6.8Hz，2H)，3.50(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，1H)
此外，在上述反应中得到6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6]萘啶-10-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.93-8.91(m，1H)，8.78-8.74(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.8Hz，8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.52(q，J＝6.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤4：合成6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘 啶-8-甲酸乙酯
将步骤3中制得的化合物(639mg，2.047mmol)溶解在二氯甲烷和甲醇中，加入10％-钯(Pd)(70.0mg)。得到的混合物在氢气中在室温下搅拌20小时。完成后，通过硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，减压浓缩溶剂。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(423mg，收率：65.3％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.22(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49-3.46(m，1H)，3.43(s，3H)，2.72(t，J＝6.4Hz，1H)，2.00-1.98(m，1H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤5：合成8-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5-(6H)-酮
在0℃下向氢化铝锂(72.9mg，1.92mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中加入步骤4中制得的化合物(405mg，1.28mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌1小时，用氯化铵水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)，得到标题化合物(339mg，收率：94％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.75(s，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.40(s，3H)，2.65(t，J＝6.4Hz，1H)，1.98-1.95(m，1H)
步骤6：合成8-(氯甲基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5-(6H)-酮
将无水二氯甲烷(10ml)加到步骤5中制得的化合物(50.0mg，0.182mmol)中，在室温下滴加亚硫酰氯(0.016ml，0.219mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，倒入碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(51.4mg，收率：96％，白色固体)。化合物用在下面的反应中，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.54(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.68(s，2H)，3.47-3.45(m，2H)，3.43(s，3H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，1.99-1.95(m，2H)
步骤7：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮
将步骤6中制得的化合物(25.3mg，0.0864mmol)溶解在甲醇(3.0ml)中，加入2.0M二甲胺(0.864ml，甲醇溶液)。得到的混合物在室温下搅拌19小时，减压浓缩。将碳酸氢钠水溶液加到浓缩的残余物中，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)，得到标题化合物(17.8mg，收率：68％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.96(s，1H)，3.54(s，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.42(s，3H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.99-1.96(m，2H)
步骤8：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5-(6H)-酮二盐酸盐
将步骤7中制得的化合物(57.8mg，0.192mmol)溶解在乙醇(3ml)中，加入12N盐酸水溶液(3.0ml)。得到的混合物加热到90℃，搅拌3小时。混合物浓缩至干，溶解在乙酸乙酯中。搅拌30分钟后，过滤沉淀，用乙醚洗涤，得到标题化合物(53.5mg，收率：84.5％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ11.50(s，1H)，10.80(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，4.31(d，J＝5.2Hz，1H)，3.35-3.33(m，1H)，2.69(s，3H)，2.68(s，3H)，1.82-1.79(m，1H)
使用实施例41的反应，制备以下化合物。
<实施例42>8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例43>8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例44>8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例45>8-[(异丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例46>8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例47>8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例48>8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
实施例49>8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例50>9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例51>8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例52>8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例53>8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例54>8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例55>8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例56>8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例57>3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸乙酯二盐酸盐
<实施例58>3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸二盐酸盐
<实施例59>8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例60>8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例61>3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]丙酸乙酯二盐酸盐
<实施例62>8-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例63>2-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]乙腈二盐酸盐
<实施例64>8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例65>8-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例66>合成8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-1，2，3，4- 四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
通过按与实施例30的步骤1相同方式进行8-[(二甲基氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮(30mg，0.09mmol)的反应，得到标题化合物(16mg，收率：56％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.24～7.22(m，1H)，5.75(brs，2H)，3.57(s，2H)，3.43(s，3H)，3.17～3.14(m，2H)，2.99(s，3H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.89～1.86(m，2H)
步骤2：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
按与实施例34的步骤2相同方式进行步骤1中制得的化合物(16mg，0.05mmol)的反应，得到标题化合物(18mg，收率：99％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.71(s，1H)，10.70(brs，1H)，10.62(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.33～4.32(m，2H)，2.69(s，9H)，1.78～1.71(m，2H)
使用实施例66的反应，制备以下化合物。
<实施例67>8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例68>8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例69>1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例70>1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例71>8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例72>合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成3-甲氧基-5-硝基苯甲酸
向3，5-二硝基苯甲酸(2.0g，9.42mmol)在2，6-二甲基环己酮(20.0ml)中的搅拌溶液中加入甲醇锂(1.43g，37.8mol)。得到的混合物在室温下搅拌20小时，倒入冷的稀硫酸水溶液中。混合物用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.31g，收率：70.25％，红棕色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.36(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，4.03(s，3H)
步骤2：合成3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯
将步骤1中制得的化合物(5.33g，27.0mmol)溶解在无水乙醇(55.0ml)中，在0℃下滴加亚硫酰氯(2.96ml，40.55mmol)。得到的混合物回流6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，与碳酸氢钠水溶液混合。混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶己烷＝4∶1)，得到标题化合物(5.1g，收率：85.6％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.45(s，1H)，7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤3：合成3-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
将步骤2中制得的化合物(5.1g，23.1mmol)溶解在乙酸乙酯(50.0ml)中，加入10％-钯(Pd)(100mg)。然后，得到的混合物在氢气存在下在室温下搅拌24小时。完成后，通过硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，滤液浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(4.36g，收率：96.8％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.99(m，2H)，6.41(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤4：合成3-(2-氯烟酰氨基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯
在室温下向2-氯烟酸(410mg，2.60mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.667ml，7.80mmol)和1滴无水N，N-二甲基甲酰胺。得到的混合物在室温下搅拌2小时。完成后，减压浓缩混合物，真空干燥。在0℃下滴加步骤3中制得的化合物(760mg，3.90mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，然后加入三乙胺(1.36ml，9.75mmol)。在0℃下继续搅拌1小时，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.24g，收率：95.3％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.53(s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，4.33(qt，J＝7.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤5：合成3-[2-氯-N-(甲氧基甲基)烟酰氨基]-5-甲氧基苯甲酸乙 酯
将步骤4中制得的化合物(1.24g，3.72mmol)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，在0℃下缓慢加入叔丁醇钾(834mg，7.43mmol)。搅拌30分钟后，加入溴甲基甲基醚(0.455ml，5.57mmol)，继续在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入二氯甲烷和水，萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(1.11g，收率：79.0％，乳白色油)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.25(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(dd，J＝4.0Hz，7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.29(s，2H)，4.30(qt，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.56(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤6：合成10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-5-氧代-5，6-二氢苯并[h][1，6] 萘啶-8-甲酸乙酯
将步骤5中制得的化合物(1.11g，2.94mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10.0ml)中，加入乙酸钯(II)(215mg，0.881mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(363mg，0.881mmol)、三丁基膦(0.724ml，2.94mmol)和碳酸钾(812mg，5.87mmol)。得到的混合物回流3小时，冷却到室温。加入水和二氯甲烷，萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(776.5mg，收率：77.3％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.17-9.15(m，1H)，8.83(td，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，5.87(s，2H)，4.46(qt，J＝6.8Hz，2H)，4.17(s，3H)，3.51(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤7：合成10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并 [h][1，6]萘啶-8-甲酸乙酯
将步骤6中制得的化合物(776.5mg，2.27mmol)溶解在二氯甲烷和甲醇中，加入10％-钯(Pd)(80.0mg)。得到的混合物在氢气中在室温下搅拌20小时。完成后，通过硅藻土-过滤器除去10％-钯(Pd)，减压浓缩溶剂。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(458mg，收率：58.2％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.89(s，1H)，7.34(s，1H)，5.76(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.44(s，3H)，3.44-3.41(m，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤8：合成8-(羟基甲基)-10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮
将四氢呋喃(10.0ml)加到氢化铝锂(125mg，3.30mmol)中，冷却到0℃。在0℃下缓慢滴加步骤7中制得的化合物(457mg，1.32mmol)溶解在四氢呋喃(10.0ml)中的溶液，得到的混合物在同一温度下搅拌1小时。完成后，加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(399mg，收率：99.2％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.47(s，1H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，5.70(s，2H)，4.70(s，2H)，3.97(s，3H)，3.40-3.36(m，2H)，3.35(s，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，1.93-1.87(m，2H)
步骤9：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐
按与实施例41的步骤6～8相同方式使步骤8中制得的化合物反应，得到标题化合物(30.5mg，收率：96.1％，乳白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.37(s，1H)，10.75(s，1H)，7.14(s，1H)，6.90(s，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.34(m，2H)，2.70(s，3H)，2.69(s，3H)，2.50-2.46(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)
使用实施例72的反应，制备以下化合物。
<实施例73>10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例74>10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例75>8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例76>8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
<实施例77>10-甲氧基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例78>10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例79>8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例80>10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例81>10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例82>8-[(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例83>8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例84>10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例85>8-{[(2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例86>8-[(二乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例87>8-[(叔丁基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例88>8-[(异丙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例89>8-[(环戊基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例90>8-[(2，6-二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例91>N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基]-N，N-二甲基环戊烷氯化铵盐酸盐
<实施例92>8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例93>8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例94>8-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例95>合成8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
步骤1：合成2-[6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6] 萘啶-8-基]乙腈
将实施例41的步骤5中制得的8-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮(100mg，0.36mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在0℃下滴加亚硫酰氯(66μl，0.91mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。然后，残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氰化钠(55mg，1.09mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入冰水中。混合物用氯仿萃取，有机层用盐水洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(70mg，收率：69％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.46-7.44(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.87(s，1H)，3.86(s，2H)，3.47(m，2H)，3.42(s，3H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98(m，2H)
步骤2：合成8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤1中制得的化合物(65mg，0.23mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，相继加入叠氮化钠(75mg，1.15mmol)和氯化铵(61mg，1.15mmol)。得到的混合物回流48小时，冷却到室温。混合物用氯仿洗涤，水层浓缩至干。然后，残余物用甲醇洗涤，过滤。滤液通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到标题化合物(34mg，收率：45％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.41(s，2H)，3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，2.60(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(m，2H)
步骤3：合成8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶 -5(6H)-酮盐酸盐
将步骤2中制得的化合物(34mg，0.10mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入浓盐酸(1.0ml)。得到的混合物在80℃下搅拌10小时。反应完成后，减压浓缩混合物，过滤，得到标题化合物(28mg，收率：84％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.30(m，2H)，2.45(m，2H)，1.78(m，2H)
<实施例96>合成10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
步骤1：合成10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并 [h][1，6]萘啶-8-甲醛
在0℃下向实施例73的步骤8中制得的化合物(100mg，0.32mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中滴加Dess-Martin periodinane(209mg，0.49mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，倒入冰水中。混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(95mg，收率：96％，黄色固体)。得到的化合物用在下一步反应中，未进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.02(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(brs，1H)，7.19(s，1H)，5.76(brs，2H)，4.04(s，3H)，3.44(s，3H)，3.43-3.40(m，2H)，2.70(t，J＝6.2Hz，2H)，1.92(t，J＝5.7Hz，2H)
步骤2：合成(E)-10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-8-[(吗啉基亚氨基)甲 基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤1中制得的化合物(95mg，0.31mmol)溶解在甲苯(10ml)中，在室温下加入4-氨基吗啉(0.031ml，0.31mmol)。然后，加热得到的混合物，并允许在分水冷凝器(dean-stark condenser)下回流5小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(109mg，收率：89％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.58(s，1H)，7.45(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，5.72(brs，2H)，4.00(s，3H)，3.91-3.89(m，4H)，3.43(s，3H)，3.40-3.38(m，2H)，3.24～3.21(m，4H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，1.94～1.88(m，2H)
步骤3：合成10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-8-[(吗啉基氨基)甲 基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将步骤2中制得的化合物(50mg，0.12mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)中，缓慢加入氰基硼氢化钠(4mg，0.06mmol)和1.25N盐酸甲醇溶液(5ml)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂。残余物用1N氢氧化钠水溶液碱化，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，溶剂浓缩至干。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(18mg，收率：38％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.44(brs，1H)，7.16(s，1H)，6.76(s，1H)，5.69(brs，2H)，4.02(s，2H)，3.96(s，3H)，3.75-3.72(m，4H)，3.41(s，3H)，3.41-3.38(m，2H)，2.74-2.66(m，6H)，1.93-1.89(m，2H)
步骤4：合成10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
将步骤3中制得的化合物(18mg，0.046mmol)溶解在乙醇(1ml)中，加入12N盐酸水溶液(1.5ml)。反应混合物在75℃下搅拌2小时。减压浓缩溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题化合物(20.1mg，收率：96％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.51(brs，1H)，11.05(brs，1H)，7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，4.31(s，2H)，3.98-3.71(m，6H)，3.36-3.34(m，2H)，3.15(brs，2H)，2.48-2.46(m，2H)，1.77-1.76(m，2H)
<实施例97>合成10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
步骤1：合成10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲 基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将实施例96的步骤3中制得的化合物(40mg，0.10mmol)和碳酸钾(22mg，0.15mmol)溶解在乙腈(5ml)中，加入碘甲烷(0.008ml，0.12mmol)。得到的混合物加热到回流温度，搅拌18小时。反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。然后，残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到标题化合物(3mg，收率：8％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.45(brs，1H)，7.11(s，1H)，6.74(s，1H)，5.69(brs，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，2H)，3.72-3.70(m，4H)，3.41(s，3H)，3.39-3.38(m，2H)，2.78-2.76(m，4H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)
步骤2：合成10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯 并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
按与实施例96的步骤4相同方式使步骤1中制得的化合物(3mg，0.0075mmol)反应，得到标题化合物(2.6mg，收率：75％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.05(brs，1H)，8.88(brs，1H)，7.36(brs，1H)，7.16(s，1H)，6.90(s，1H)，4.24(brs，2H)，3.98-3.71(m，6H)，3.36-3.34(m，2H)，3.15(brs，2H)，2.82-2.74(m，2H)，1.77-1.76(m，2H)
<实施例98>合成(E)-10-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
按与实施例96的步骤4相同方式使实施例96的步骤2中制得的化合物(15mg，0.038mmol)反应，得到标题化合物(2.6mg，收率：75％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.69(s，1H)，7.22(brs，1H)，7.08(s，1H)，4.02(s，3H)，3.89-3.87(m，4H)，3.42-3.37(m，2H)，3.20-3.17(m，4H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.90-1.89(m，2H)
<实施例99>合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5-(6H)-酮
将实施例72中制得的8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮(28mg，0.084mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在0℃下滴加三溴化硼(0.6mmol，152mg)。混合物在室温下搅拌2小时，然后小心地加入水。溶液用氯仿洗涤，减压浓缩水层，残余物通过快速柱色谱法纯化(氯仿∶乙醇＝1∶5)，得到标题化合物(14mg，收率：58％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ6.53(s，1H)，6.41(s，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.55-2.53(m，4H)，2.26(s，6H)，1.87-1.84(m，2H)
步骤2：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6] 萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐
使用步骤1中制得的8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5-(6H)-酮(14mg，0.051mol)得到标题化合物(13.6mg，收率：78％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.71(s，1H)，11.25(s，1H)，10.88(s，1H)，8.01(br，1H)，6.83(s，2H)，4.17-4.16(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，2.67(d，J＝2.4Hz，6H)，2.47-2.45(m，2H)，1.76-1.74(m，2H)
<实施例100>合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
步骤1：合成3-乙氧基-5-硝基苯甲酸乙酯
将实施例72的步骤1中制得的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(10g，50.7mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下搅拌8小时。混合物倒入冰水中，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩水层，真空干燥。残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，滴加碳酸钾(42g，304mmol)和碘乙烷(20.2ml，253mmol)。然后，混合物在60℃下搅拌1天，倒入冰水中。溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(8.49g，收率：70％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.44(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，4.43(q，J＝3.6Hz，2H)，4.16(q，J＝3.4Hz，2H)1.48(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2：合成3-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
将步骤1中制得的化合物(8.49g，35.49mmol)溶解在乙酸乙酯中，加入10％-钯(Pd)(900mg)。反应混合物在氢气中在室温下搅拌1天。反应完成后，通过硅藻土过滤溶液，减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(6.98g，收率：94％，黄色液体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(m，2H)，6.41(m，1H)，4.34(q，J＝3.6Hz，2H)，4.03(q，J＝3.6Hz，2H)3.76(br，2H)，1.42-1.36(m，6H)。
步骤3：合成8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并 [h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
按与实施例72的步骤4～9相同方式，使用步骤2中合成的3-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(415mg，1.98mmol)，得到标题化合物(85mg，收率：11.4％(总收率)，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.71(s，1H)，11.19(s，1H)，7.91(br，1H)，7.29(s，1H)6.97(s，1H)，4.34-4.27(m，4H)，3.39(m，2H)，2.68(d，J＝2.0Hz，6H)，2.51-2.49(m，2H)，1.77(m，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)
使用实施例100的反应，制备以下化合物。
<实施例101>10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例102>10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例103>10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例104>10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例105>8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
<实施例106>10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例107>10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例108>10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐
<实施例109>8-(氨基甲基)-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例110>8-[(二甲基氨基)甲基)]-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例111>8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例112>8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例113>8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例114>8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例115>10-甲氧基-8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例116>8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例117>10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
<实施例118>1-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-8-基)甲基氨基]-1H-吡咯-2，5-二酮二盐酸盐
<实施例119>合成8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
将二氯甲烷(60ml)和甲醇(60ml)加到实施例49中制得的8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐(13g，31.2mmol)中，然后在室温下滴加三乙胺(13.05ml，93.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(10g，收率：93％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.77(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7,14(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.57-3.55(m，4H)，3.44(s，2H)，3.28(m，2H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(m，4H)，1.77(t，J＝5.2Hz，2H)
使用实施例119的反应，制备以下化合物。
<实施例120>8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
<实施例121>8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
<实施例122>10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
<实施例123>10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5(6H)-酮
<实验例1>聚(ADP-核糖)聚合酶[PARP-1酶]抑制活性
使用购自Trevigen的PARP分析试剂盒(4671-096-K)检测根据本发明的化合物抑制PARP-1酶的活性。根据Lee等人之前报道的改进方法[Methods Find，Exp.Clin.Pharmacol.，27，617-622，2005]进行分析。
将组蛋白涂在384孔板上，其是Greiner Bio-One的小容积PS板(784101)，在25℃下放置2小时。其后，将板用PBS(7.5mM Na2HPO4，2.5mM NaH2PO4，145mM NaCl，pH 7.4)漂洗四次，为防止非特异性反应，加入链球菌稀释剂(从Trevigen的试剂盒提供)并在25℃下放置1小时。1小时后，将板再次用PBS漂洗四次，将不同浓度的实施例化合物放入含有PARP-1酶(0.12单位/孔)、2×PARP鸡尾酒(1.95mM NAD+、50μM生物素化的NAD+和在50mM Tris pH 8.0、25mM MgCl2中活化的DNA)的反应物中，并允许在25℃下反应30分钟。30分钟后，将各孔用PBS漂洗四次，为了测量由PARP酶引起的核糖基化的量，加入辣根连接的过氧化物酶(Strep-HRP，1∶1000稀释)，并允许在37℃下反应30分钟。将板用PBS漂洗四次，放入TACS-Sapphire底物，并允许在25℃下反应10分钟，使得发生颜色反应。最后，通过加入0.2N HCl终止反应。使用Wallac EnVisionTM(PerkinElmer Oy，Turku，Finland)，在450nm下对由PARP-1酶形成的核糖基化的组蛋白量进行定量。根据本发明的化合物的不同浓度获得的结果是从三个孔获得的平均值，并通过使用SigmaPlot10(Systat Software Inc.，USA)计算化合物的IC50数据来分析结果。此外，市售的DPQ(Sigma)用作比较实验中的对照。
结果列于表1。
表1
上表1表明，根据本发明的化合物表现出0.04～4μM的PARP-1抑制活性，具体来说，实施例2、3、16、17、26、32、33、38、39、41～54、56～61、64、66、67、72～117的化合物表现出低于1μM的PARP-1抑制活性。因此，与对照(即，DPQ(2.51μM))相比，本发明的化合物提供了优异的PARP-1抑制活性。因此，根据本发明的化合物有效地抑制了PARP-1，因而可以有效地用于防止或治疗源于PARP过度活化的疾病，包括神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。
<实验例2>细胞内PARP抑制活性
为了验证本发明的化合物抑制PARP-1酶活性的能力，测量积累在细胞培养基上的NAD(P)H的量。
将中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基中培养。将培养的CHO-K1细胞接种到96孔板中，2.9×103个细胞/孔，并在37℃、5％CO2培养条件下培养16小时。培养后，用不同浓度的实施例化合物处理细胞，并在37℃下培养2小时。其后，对于每一种用1.5mM作为DNA损伤物质的甲磺酸甲酯(MMS)处理，并且为显色目的同时处理CCK-8(细胞计数试剂盒-8)溶液(DOJINDO的CK01-13)。使用Wallac EnVisionTM(PerkinElmer Oy，Turku，Finland)，在450nm下对用MMS处理3、4、5小时后释放到培养基的NAD(P)H量进行定量。根据本发明的不同浓度的化合物的迁移数是从四个孔获得的平均值，并使用回归分析计算结果。此外，市售的DPQ(Sigma)用作比较实验中的对照。
用根据本发明的不同浓度的化合物处理中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)，对用MMS处理4小时后释放到培养基的NAD(P)H量进行定量。结果列于表2和图1。
表2
表2和图1表明，根据本发明的三环衍生物表现出0.05～6.32μM的PARP-1抑制活性，因而与对照化合物(即，DPQ(12.40μM))相比提供优异的PARP-1抑制活性。
<实验例3>癌细胞系的细胞生长抑制
进行以下试验，以确认本发明的化合物抑制癌细胞系的细胞生长的活性。
使用被研发用于测量药物的体外抗癌活性的磺酰罗丹明-B<SRB>分析(1989，US National Cancer Institute(NCI))，针对A549(US，ATCC)、SK-OV-3(Korea Research Institute of Chemical Technology；KRICT)、HT-29(US，ATCC)、MCF-7细胞(US，ATCC)进行有关细胞生长抑制活性的试验。用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液从粘附表面分离试验中将要使用的细胞，制备成1.5×104～7×104个细胞/ml细胞悬浮液，加到96孔板中，200μl/孔，并在37℃、5％CO2培养基中培养24小时。使用根据本发明实施例的化合物样品用于试验，在试验前，将样品溶解在二甲亚砜中，并用将要使用的培养基(RPMI 1640)稀释。样品的最终浓度在0.3～100μM的范围内变化。从96孔板去除培养基后，加入100μl稀释的样品溶液，并在37℃、5％CO2培养基中培养72小时。在加入样品的时间点收集时间零点(Tz)板。在完成培养后，将培养基连同Tz板一起每个孔取出，然后加入冷的10％三氯乙酸(TCA)，100μl/孔。将孔在4℃下放置1小时，使得细胞固定到板的部。细胞固定后，将板用水漂洗五至六次，以去除残余的三氯乙酸溶液，并在室温下完全干燥水分。通过加入其中0.4％磺酰罗丹明-B溶解在1％乙酸溶液中的染料溶液，100μl/干孔，对细胞进行染色30分钟。再用1％乙酸溶液漂洗五至六次，以确保除去未粘附到细胞上的磺酰罗丹明-B。将板在室温下再次干燥。然后加入100μl 10mMTris缓冲液，溶解染料，使用酶标仪测量520nm下的光学密度(OD)。
按如下说明计算样品有关癌细胞的GI50。获得时间零点(Tz)、对照值(C)和试验值(T)，其中Tz对应于应用样品并开始培养时刻的OD值，C对应于未用样品处理而进行培养的孔的OD值，T对应于用样品处理然后进行培养的孔的OD值。使用以下数学式1测量样品的细胞生长抑制度：
数学式1
如果T≤Tz，则(T-Tz)/(C-Tz)×100
如果T≥Tz，则(T-Tz)/Tz×100
基于数学式1的计算结果，使用Lotus程序的回归分析，计算生长抑制浓度(GI50)，它代表抑制癌细胞生长50％的药物浓度。此外，测定2μM的实施例2、42、49、52、72、74、101提高替莫唑胺和SN-38的生长抑制效果的能力。
使用以下数学式2计算PF50：
数学式2
用(替莫唑胺)或(SN-38)单独处理的GI50/用(替莫唑胺)或(SN-38)+2μM化合物处理的GI50
计算结果示于表3～6。
表3
A549细胞系
  实验例  GI50(μM)   替莫唑胺PF50   SN-38 PF50
  2   59   2.4   2.2
  42   ＞100   2.3   1.6
  29   ＞100   2.0   1.5
  52   ＞100   1.5   2.2
  72   ＞100   3.4   3.8
  74   75   3.2   2.2
  101   55   3.2   2.6
表4
SK-OV-3细胞系
  实验例  GI50(μM)   替莫唑胺PF50   SN-38 PF50
  2   50   ＞3.2   1.2
  42   ＞100   ＞2.1   1.6
  29   ＞100   ＞1.7   1.5
  52   ＞100   ＞2.2   1.4
  72   ＞100   ＞10.2   1.8
  74   52   ＞5.0   2.2
  101   19   ＞3.9   2.8
表5
HT-29细胞系
  实验例  GI50(μM)   替莫唑胺PF50   SN-38 PF50
  2   70   ＞1.5   1.4
  42   81   ＞1.4   2.1
  29   91   ＞1.2   1.5
  52   90   ＞1.3   1.4
  72   ＞100   ＞5.2   2.2
  74   30   ＞2.8   3.5
  101   20   ＞1.9   4.0
表6
MCF-7细胞系
  实验例  GI50(μM)   替莫唑胺PF50   SN-38 PF50
  2   51   1.7   1.4
  42   75   1.6   1.6
  29   ＞100   2.1   2.2
  52   ＞100   1.5   1.1
  72   54   1.7   2.6
  74   45   6.3   3.0
  101   11   5.9   3.0
如表3～6所示，当加入2μM根据本发明的三环衍生物时，替莫唑胺或SN-38的GI50值在A549细胞系中减少1.5～3.8倍，在SK-OV-3细胞系中减少1.2～10.2倍，在HT-29细胞系中减少1.2～5.2倍，在MCF-7细胞系中减少1.1～6.3倍。
<实验例4>在大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)动物模型中的神经保护作用
本发明人进行了以下试验，以确认根据本发明的化合物的神经保护能力。
对重量280～340g的雄性SD大鼠(KOATECH Co.，Ltd.，South Korea)进行动物试验。动物自由取用食物和水，并适应试验环境1周。Zea Longa等人(Stroke，20：84-91，1989)描述的改良线栓法用于诱发MCAO。大鼠由于在纹状体和颞叶中的血流量不足产生缺血区域，这是大脑中动脉闭塞后的大脑中动脉以及氧和能源缺失的主要区域。为了用线栓法堵塞大脑中动脉，将4-0尼龙缝线切成22mm，2mm的末端用火焰加热圆化。为了提高管腔中的损伤防止和闭塞效果，将探针涂硅至0.3mm。
大鼠用氧气/一氧化二氮(30％/70％)混合物中的异氟烷(3％用于诱发和2％用于手术)麻醉。左侧颈总动脉(CCA)通过颈部中的腹侧正中切口露出。仔细分离出颈外动脉(ECA)、颈内动脉(ICA)和CCA，并通过使用丝线维持Y-形状。上部颈外动脉由细线阻断，在颈外动脉和颈内动脉从颈总动脉分叉的点下方钻出1mm的微孔。探针插在微孔中并由细线固定。缝合颈部伤口，每个动物被允许从麻醉恢复。MCA闭塞120min后，每个动物被重新麻醉，颈部伤口重新打开，除去细线。连同再灌注一起，静脉注射实施例74的化合物。再灌注后22小时，通过CO2窒息处死动物，断头，并使用啮齿动物脑切片模具获得2mm厚的6个冠状切片。冠状切片在含有2％2，3，5-三苯基氯化四氮唑(TTC，Sigma)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下孵育30min，然后在4％的磷酸盐缓冲福尔马林中固定。固定后，使用平板扫描仪对这些脑切片进行扫描。通过Image J(NIHimage version 1.59)测定脑梗死面积，通过以下数学式3计算总梗死体积：
数学式3
梗死体积(mm3)＝梗死面积(mm2)×切片厚度(2mm)
通过Mann Whitney试验对梗死体积减少进行统计分析(*：p＜0.05，**：p＜0.01)。试验结果示于表7和图2。
表7
如表7和图2所示，与对照组相比，给予本发明化合物10mg/kg的组没有表现出有意义的梗死体积减少。然而，与对照组相比，分别给予本发明化合物20mg/kg和30mg/kg的组表现出有意义的梗死体积减少，分别减少53％和38％。
因此，根据本发明的三环衍生物对聚(ADP-核糖)聚合酶表现出优异的抑制活性，尤其是与作为常规聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的DPQ相比表现出优异的PARP-1抑制活性，并且提高替莫唑胺或SN-38的癌细胞生长抑制效果，并在使用大脑中动脉闭塞(MCAO)的小白鼠局灶性缺血中表现出防止作用，因而可以有效于用于防止或治疗PARP过度活化诱发的疾病，尤其是包括神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。
另一方面，根据本发明的三环衍生物可以根据用途配制成各种形式。因此，本发明的构思不限于本文公开的含有所述衍生物作为有效成分的少数制剂例子。
<例示制剂1>药物的制备
1.片剂配方
化学式1的化合物                            100mg
玉米淀粉                                   100mg
乳糖                                       100mg
硬脂酸镁                                   2mg
将上述各成分相互混合，并根据制备片剂的常规方法利用压缩制备片剂。
2.胶囊配方
化学式1的化合物                            100mg
玉米淀粉                                   100mg
乳糖                                       100mg
硬脂酸镁                                   2mg
将上述各成分混合，并根据制备胶囊的常规方法通过将混合物填入明胶中制备胶囊。

Claims (12)

1.一种化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐：
[化学式1]
其中
Y1和Y2独立地是H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B；
其中A是-O-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH＝N-或-CONH-；
B是-(CH2)n1-Z、-(CH2)n2-NR2R3或-(CH2)n3-OR1；
Z是选自以下结构式的一种碱；
R1是H、甲基、乙基或异丙基；
R2和R3独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或-(CH2)n4R7；
R5是H、甲基、乙基、丙基、苯基或吗啉基；
R6是H、甲基或乙基；
R7是-NR8R9、-COOR1、-OR1、-CF3、-CN、F、Cl或Z；
R8和R9独立地是H或甲基；
n1～n4分别是0～5的整数；
Y3是H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或甲氧基乙氧基；
Y4是H、甲基、乙基或丙基；并且
其中，Y1、Y2和Y3不同时为H。
2.如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐，选自：
1)8-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
2)10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
3)9-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
4)9-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
5)5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯；
6)9-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
8)9-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
9)1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
10)1-甲基-9-羟基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酰胺；
16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
20)9-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
22)9-(2-氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
24)9-(2-羟基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
25)9-苯基乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
27)9-(2-吗啉基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
28)1,1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-基氧基]乙基)哌嗪-1-鎓；
29)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4,-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
34)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酰胺；
35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
36)8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
37)8-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
40)8-乙基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
43)8-[(乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
45)8-[(异丙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
46)8-[(丙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
48)8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
49)8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
51)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
52)8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
53)8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
54)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
57)3-{甲基[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸乙酯；
58)3-{甲基[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸；
59)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
61)3-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]丙酸乙酯；
62)8-[(2,2,2-三氟乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
63)2-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]乙腈；
64)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
65)8-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
66)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
68)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
70)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
74)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
77)10-甲氧基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
79)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
80)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
82)8-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
83)8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
85)8-{[(2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
88)8-[(异丙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
89)8-[(环戊基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
90)8-[(2,6-二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-N,N-二甲基环戊烷氯化铵；
92)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
93)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
94)8-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
95)8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
96)10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
97)10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
98)(E)-10-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6H)-酮；
100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
101)10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
103)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
104)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
105)8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
106)10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
107)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
108)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
109)8-(氨基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
111)8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
112)8-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
115)10-甲氧基-8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
118)1-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
119)8-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
120)10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
121)9-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
122)9-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
123)5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酸乙酯盐酸盐；
124)9-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
126)9-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
127)1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
128)1-甲基-9-羟基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
129)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
130)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
131)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
132)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
133)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐；
134)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
135)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
136)9-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
137)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
138)9-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
139)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
140)9-(2-氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
141)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
142)9-(2-羟基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
143)9-苯基乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
144)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
145)9-(2-吗啉基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
146)1,1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-基氧基]乙基)哌嗪-1-鎓二盐酸盐；
147)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
148)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
149)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
150)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4,-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
151)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
152)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐；
153)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
154)8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
155)8-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
156)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
157)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
158)8-乙基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
159)8-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
160)8-[(二乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
161)8-[(乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
162)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
163)8-[(异丙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
164)8-[(丙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
165)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
166)8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
167)8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
168)9-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
169)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
170)8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
171)8-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
172)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
173)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
174)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
175)3-{甲基[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸乙酯二盐酸盐；
176)3-{甲基[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]氨基}丙酸二盐酸盐；
177)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
178)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
179)3-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]丙酸乙酯二盐酸盐；
180)8-[(2,2,2-三氟乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
181)2-[(5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]乙腈二盐酸盐；
182)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
183)8-[(1H-吡咯-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
184)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
185)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
186)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
187)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
188)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
189)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
190)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
191)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
192)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
193)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
194)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮；
195)10-甲氧基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
196)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
197)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
198)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
199)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
200)8-[(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
201)8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
202)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
203)8-{[(2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
204)8-[(二乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
205)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
206)8-[(异丙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
207)8-[(环戊基氨基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
208)8-[(2,6-二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
209)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基]-N,N-二甲基环戊烷氯化铵盐酸盐；
210)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
211)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
212)8-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
213)8-[(1H-四唑-5-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
214)10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
215)10-甲氧基-8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
216)(E)-10-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
217)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-羟基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐；
218)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
219)10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
220)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
221)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
222)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
223)8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮盐酸盐；
224)10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
225)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
226)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮三盐酸盐；
227)8-(氨基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
228)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
229)8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
230)8-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
231)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
232)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
233)10-甲氧基-8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
234)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；
235)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐；和
236)1-[(10-甲氧基-5-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[h][1,6]萘啶-8-基)甲基氨基]-1H-吡咯-2,5-二酮二盐酸盐。
3.一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式1代表并包括以下步骤：
1)使用亚硫酰氯或草酰氯，将化学式2代表的2-氯烟酸的羧酸转化成化学式3代表的酰氯；
2)通过使步骤1中制得的化学式3的酰氯与在间位和/或对位取代的化学式4的苯胺发生酰胺化反应，制备化学式5的化合物；
3)在步骤2中制得的化学式5的化合物中引入保护基团，得到化学式6的N-受保护的化合物，所述保护基团选自于由甲氧基甲基、苄氧基甲基、苄基和对甲氧基苄基所组成的组；
4)通过在金属-催化剂下使步骤3中制得的化学式6的化合物发生环化，制备化学式7的化合物，所述金属-催化剂选自于由下述物质所组成的组：钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)；或上述物质与三丁基膦的组合；
5)通过在氢气和钯催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，或者通过在氢气和钯催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，然后通过烷基卤化物或芳基卤化物和碱的反应，制备化学式8的化合物；和
6)使步骤5中制得的化学式8的化合物发生脱保护，得到化学式1的三环化合物，
[反应式1]
其中，Y1～Y4按式1中定义的，‘pro’代表保护基团，所述保护基团选自于由苄基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基和甲氧基甲基所组成的组。
4.一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式2代表并包括以下步骤：
1)用三溴化硼使化合物7a发生脱甲基，得到羟基化合物7a-1；
2)在碱和催化量的碘化钠的存在下使步骤1中制得的羟基化合物7a-1与烷基卤化物反应，得到烷氧基化合物7a-2，所述碱选自于由氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、烷醇钠和烷醇钾所组成的组；
3)通过在氢气和钯催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺化合物7a-2发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺8a；和
4)在盐酸这一酸性条件下使步骤3中制得的化合物8a发生脱保护，得到化学式1a的化合物，
[反应式2]
其中，‘pro’代表甲氧基甲基、苄基或对甲氧基苄基，R1按化学式1中定义的，X代表离去基团，选自于由卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基所组成的组，并且化学式1a包含在权利要求1的化学式1中。
5.一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式3代表并包括以下步骤：
1)通过将氢氧化钾或氢氧化钠水溶液缓慢滴加到化合物7b中，使化合物7b水解，得到羧酸化合物7b-1；
2)使用偶联试剂，用胺使步骤1中制得的羧酸化合物7b-1发生酰胺化，得到化学式7b-2的化合物，所述偶联试剂选自于由(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1,3-二环己基碳二亚胺、1,1-羰基二咪唑所组成的组；
3)通过在氢气和钯催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺7b-2发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺8b；和
4)在盐酸这一酸性条件下使步骤3中制得的化合物8b发生脱保护，得到化学式1b的化合物，
[反应式3]
其中，‘Alk’代表C1～C10直链或支链烷基，‘pro’代表甲氧基甲基、苄基或对甲氧基苄基，R2和R3按化学式1中定义的，并且化学式1b包含在权利要求1的化学式1中。
6.一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式4代表并包括以下步骤：
1)通过使用还原剂将内酰胺化合物8c还原成对应的醇化合物8c-1，所述还原剂选自于由氢化铝锂、硼氢化钠或二异丁基氢化铝所组成的组；
2)通过步骤1中制得的醇化合物8c-1的卤化和胺化反应，制备二氨基-内酰胺化合物8c-2，所述卤化使用三溴化磷、四溴甲烷或亚硫酰氯进行，所述胺化使用吡啶、三乙胺或二乙基异丙基胺进行；和
3)在盐酸这一酸性条件下使步骤2中制得的化合物8c-2发生脱保护反应，得到化学式1c的三环化合物，
[反应式4]
其中，‘Alk’代表C1～C10直链或支链烷基，‘pro’是甲氧基甲基、苄基或对甲氧基苄基，R1～R3按化学式1中定义的，并且化学式1c包含在权利要求1的化学式1中。
7.一种含有如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物。
8.如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐在制造用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤和神经损伤。
9.如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐在制造用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病的药物中的用途，所述疾病选自：动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心绞痛和心源性休克。
10.如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐在制造用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病的药物中的用途，所述疾病选自：糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
11.如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐在制造用于防止或治疗源于PARP过度表达的糖尿病性神经病变的药物中的用途。
12.如权利要求1或2所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐在制造用于防止或治疗源于PARP过度表达的癌症的药物中的用途。
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