JP2000239273A - ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法 - Google Patents
４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬品の中間体として重要な４−アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導
体の製造法を提供する。 【解決手段】下記一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ａはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環
を示し、Ｒ１、Ｒ２は独立に水素原子、低級アルキル
基、またはハロゲン原子を示す］で表される化合物と一
般式［２］ 【化２】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル基、またはアリール基で置
換されたメチル基を示す］で表される化合物を、一般式
［３］ Ｒ４Ｒ５Ｒ６ＳｉＹ ［３］ ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、低級アルキル基ま
たはアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子またはフッ素
化アルキルスルホネートを示す］で表される化合物を触
媒として用い、反応させることにより、下記一般式
［４］ 【化３】 ［Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様である］で表
される化合物を製造する方法を開示する。
６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導
体の製造法を提供する。 【解決手段】下記一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ａはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環
を示し、Ｒ１、Ｒ２は独立に水素原子、低級アルキル
基、またはハロゲン原子を示す］で表される化合物と一
般式［２］ 【化２】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル基、またはアリール基で置
換されたメチル基を示す］で表される化合物を、一般式
［３］ Ｒ４Ｒ５Ｒ６ＳｉＹ ［３］ ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、低級アルキル基ま
たはアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子またはフッ素
化アルキルスルホネートを示す］で表される化合物を触
媒として用い、反応させることにより、下記一般式
［４］ 【化３】 ［Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様である］で表
される化合物を製造する方法を開示する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質とし
て有用な４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ〔１，６〕ナフラリジン誘導体の中間体である４−
アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフ
チリジン誘導体の新規製造法に関する。
て有用な４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ〔１，６〕ナフラリジン誘導体の中間体である４−
アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフ
チリジン誘導体の新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−アシルアミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体は種々の生理
活性作用を有することが知られている。例えば、インタ
ーロイキン−１の活性阻害剤として報告されている
（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ、４７５１３０５号（１９８
８）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ、４８１６４６４号（１９
８９））。またアセチルコリンエスラーゼ阻害作用を有
する物質としても報告されており、アルツハイマー病を
含む老年性痴呆、及び記憶障害の治療薬としての開発の
可能性が示唆されている（特開平３−２１６６号、特開
平１−２５０３５３号）。
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体は種々の生理
活性作用を有することが知られている。例えば、インタ
ーロイキン−１の活性阻害剤として報告されている
（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ、４７５１３０５号（１９８
８）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ、４８１６４６４号（１９
８９））。またアセチルコリンエスラーゼ阻害作用を有
する物質としても報告されており、アルツハイマー病を
含む老年性痴呆、及び記憶障害の治療薬としての開発の
可能性が示唆されている（特開平３−２１６６号、特開
平１−２５０３５３号）。
【０００３】これらの物質の製造に関しては、先に記載
の文献の他に、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．、３３巻、１８０７項（１９９６）において
も報告されている。いずれの文献においても、第１工程
としてイサチンと一般式［２］で表されるケトン誘導体
とを縮合させ４−アミノカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン誘導
体とし、第２工程としてホフマン転位を行うことによ
り、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，
６〕ナフチリジン誘導体を得、これをアシル化すること
により目的物の合成を行っている。しかし、これらの製
造法では中間体４−アミノカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン誘
導体を得るのに２工程を要し、また収率も１２〜４９％
と満足すべきものではない。
の文献の他に、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．、３３巻、１８０７項（１９９６）において
も報告されている。いずれの文献においても、第１工程
としてイサチンと一般式［２］で表されるケトン誘導体
とを縮合させ４−アミノカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン誘導
体とし、第２工程としてホフマン転位を行うことによ
り、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，
６〕ナフチリジン誘導体を得、これをアシル化すること
により目的物の合成を行っている。しかし、これらの製
造法では中間体４−アミノカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン誘
導体を得るのに２工程を要し、また収率も１２〜４９％
と満足すべきものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬理活性物
質として有用な４−アシルアミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の中間体であ
る４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，
６〕ナフチリジン誘導体の新規製造方法を提供するもの
である。
質として有用な４−アシルアミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の中間体であ
る４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，
６〕ナフチリジン誘導体の新規製造方法を提供するもの
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究を重
ねた結果、薬理活性物質として有用な４−アミノアシル
−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジ
ン誘導体の中間体である４−アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を、わずか
１工程でかつ高収率で製造が可能な製造法を見いだし、
本発明を完成した。すなわち、本発明と以下の（１）か
ら（５）に関するものである。 （１）. 下記一般式［１］
ねた結果、薬理活性物質として有用な４−アミノアシル
−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジ
ン誘導体の中間体である４−アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を、わずか
１工程でかつ高収率で製造が可能な製造法を見いだし、
本発明を完成した。すなわち、本発明と以下の（１）か
ら（５）に関するものである。 （１）. 下記一般式［１］
【０００６】
【化５】
【０００７】［式中、Ａはベンゼン環、チオフェン環ま
たはフラン環を示し、Ｒ１、Ｒ２は独立に水素原子、低
級アルキル基、またはハロゲン原子を示す］で表される
化合物と一般式［２］
たはフラン環を示し、Ｒ１、Ｒ２は独立に水素原子、低
級アルキル基、またはハロゲン原子を示す］で表される
化合物と一般式［２］
【０００８】
【化６】
【０００９】［式中、Ｒ３は低級アルキル基、またはア
リール基で置換されたメチル基を示す］で表される化合
物を、一般式［３］ Ｒ４Ｒ５Ｒ６ＳｉＹ ［３］ ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、低級アルキル基ま
たはアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子またはフッ素
化アルキルスルホネートを示す］で表される化合物を触
媒として用い、反応させることにより、下記一般式
［４］
リール基で置換されたメチル基を示す］で表される化合
物を、一般式［３］ Ｒ４Ｒ５Ｒ６ＳｉＹ ［３］ ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、低級アルキル基ま
たはアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子またはフッ素
化アルキルスルホネートを示す］で表される化合物を触
媒として用い、反応させることにより、下記一般式
［４］
【００１０】
【化７】
【００１１】［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義
と同様である］で表される４−アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を製造す
る方法。
と同様である］で表される４−アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を製造す
る方法。
【００１２】（２）. 上記（１）記載の製造法におい
て、Ａがベンゼン環を示す下記一般式［５］
て、Ａがベンゼン環を示す下記一般式［５］
【００１３】
【化８】
【００１４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同
様である］で表される化合物を製造する方法。
様である］で表される化合物を製造する方法。
【００１５】（３）. Ｒ１、Ｒ２が独立に水素原子また
は低級アルキル基を示し、Ｒ３がメチル基またはベンジ
ル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が独立に低級アルキル基
またはフェニル基を示し、Ｙが臭素、ヨウ素、トリフル
オロメタンスルホネート、ペンタフルオロエタンスルホ
ネート、ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンスルホネートま
たはナノフルオロ−ｎ−ブタンスルホネートを示す
（１）または（２）記載の製造法。
は低級アルキル基を示し、Ｒ３がメチル基またはベンジ
ル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が独立に低級アルキル基
またはフェニル基を示し、Ｙが臭素、ヨウ素、トリフル
オロメタンスルホネート、ペンタフルオロエタンスルホ
ネート、ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンスルホネートま
たはナノフルオロ−ｎ−ブタンスルホネートを示す
（１）または（２）記載の製造法。
【００１６】（４）. Ｒ１、Ｒ２が水素原子を示し、Ｒ
３がベンジル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がメチル基を
示し、Ｙが臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスル
ホネートを示す（１）〜（３）いずれかに記載の製造
法。 （５）. 一般式［１］で表される化合物と一般式［２］
で表される化合物を縮環反応することにより得られる、
一般式［４］（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様
である）で表される４−アミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の製造方法。
３がベンジル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がメチル基を
示し、Ｙが臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスル
ホネートを示す（１）〜（３）いずれかに記載の製造
法。 （５）. 一般式［１］で表される化合物と一般式［２］
で表される化合物を縮環反応することにより得られる、
一般式［４］（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様
である）で表される４−アミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の製造方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明において、一般式［１］に
示されたＡとはベンゼン環、チオフェン環、フラン環を
示す。チオフェン環、フラン環は、下記一般式［６］
示されたＡとはベンゼン環、チオフェン環、フラン環を
示す。チオフェン環、フラン環は、下記一般式［６］
【００１８】
【化９】
【００１９】で表すように２−アミノ−３−シアノ置換
体であり、２、３位で縮環する。好ましいＡとしては、
ベンゼン環が挙げられる。
体であり、２、３位で縮環する。好ましいＡとしては、
ベンゼン環が挙げられる。
【００２０】一般式［１］等に示されたＲ１、Ｒ２にお
ける低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等を挙げることができる。またＲ１、Ｒ２におけるハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子を示す。好ましいＲ１、Ｒ２としては、水素
原子または低級アルキル基であり、好ましい低級アルキ
ル基としてはメチル基が挙げられる。さらに好ましくは
Ｒ１、Ｒ２がすべて水素原子の場合である。一般式
［２］等に示されたＲ３における低級アルキル基とは、
Ｒ１、Ｒ２の場合と同様である。またＲ３におけるアリ
ール基とは、炭素数６〜１４のアリール基であり、例え
ばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル
基、フェナントリル基等が挙げられる。これらのうち、
好ましい低級アルキル基としてはメチル基が挙げられ、
好ましいアリール基としてはフェニル基が挙げられる。
ける低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等を挙げることができる。またＲ１、Ｒ２におけるハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子を示す。好ましいＲ１、Ｒ２としては、水素
原子または低級アルキル基であり、好ましい低級アルキ
ル基としてはメチル基が挙げられる。さらに好ましくは
Ｒ１、Ｒ２がすべて水素原子の場合である。一般式
［２］等に示されたＲ３における低級アルキル基とは、
Ｒ１、Ｒ２の場合と同様である。またＲ３におけるアリ
ール基とは、炭素数６〜１４のアリール基であり、例え
ばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル
基、フェナントリル基等が挙げられる。これらのうち、
好ましい低級アルキル基としてはメチル基が挙げられ、
好ましいアリール基としてはフェニル基が挙げられる。
【００２１】一般式［３］に示されたＲ４、Ｒ５、Ｒ６
における低級アルキル基とは、Ｒ１、Ｒ２の場合と同様
である。またＲ４、Ｒ５、Ｒ６におけるアリール基と
は、Ｒ３の場合と同様である。好ましいＲ４、Ｒ５、Ｒ
６としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基またはフェニル基が挙げられ、さらに好
ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６がすべてメチル基の場合であ
る。一般式［３］に示されたＹにおけるハロゲン原子と
は、フッソ原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
が挙げられる。またＹにおけるフッ素化アルキルスルホ
ネートとしては、トリフルオロメタンスルホネート、ペ
ンタフルオロエタンスルホネート、ヘプタフルオロ−ｎ
−プロパンスルホネートまたはナノフルオロ−ｎ−ブタ
ンスルホネート等が挙げられる。好ましいＹとしては、
臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホネー
ト等が挙げられる。
における低級アルキル基とは、Ｒ１、Ｒ２の場合と同様
である。またＲ４、Ｒ５、Ｒ６におけるアリール基と
は、Ｒ３の場合と同様である。好ましいＲ４、Ｒ５、Ｒ
６としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基またはフェニル基が挙げられ、さらに好
ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６がすべてメチル基の場合であ
る。一般式［３］に示されたＹにおけるハロゲン原子と
は、フッソ原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
が挙げられる。またＹにおけるフッ素化アルキルスルホ
ネートとしては、トリフルオロメタンスルホネート、ペ
ンタフルオロエタンスルホネート、ヘプタフルオロ−ｎ
−プロパンスルホネートまたはナノフルオロ−ｎ−ブタ
ンスルホネート等が挙げられる。好ましいＹとしては、
臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホネー
ト等が挙げられる。
【００２２】一般式［１］で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 ２−アミノベンゾニトリル ２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルフラン ２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル ２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル ２−アミノ−３−シアノチオフェン ２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル ２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル
例えば以下のような化合物が挙げられる。 ２−アミノベンゾニトリル ２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルフラン ２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル ２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル ２−アミノ−３−シアノチオフェン ２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル ２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル
【００２３】一般式［２］で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン Ｎ−メチルピペリジン−４−オン
例えば以下のような化合物が挙げられる。 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン Ｎ−メチルピペリジン−４−オン
【００２４】一般式［３］で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタン
スルホネート トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート トリメチルシリルノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホネー
ト ヨウ化トリメチルシラン 臭化トリメチルシラン 塩化トリメチルシラン
例えば以下のような化合物が挙げられる。 トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタン
スルホネート トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート トリメチルシリルノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホネー
ト ヨウ化トリメチルシラン 臭化トリメチルシラン 塩化トリメチルシラン
【００２５】一般式［４］で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 （１）１０−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （２）１０−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （３）１０−アミノ−２−ベンジル−９−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （４）１０−アミノ−２−ベンジル−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （５）１０−アミノ−２−ベンジル−８−クロロ−１，
２，３，４−テララヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （６）４−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ］〔１，６〕ナフチリジ
ン （７）４−アミノ−６−ベンジル−２，３−ジメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］
〔１，６〕ナフチリジン （８）１０−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （９）１０−アミノ−２，９−ジメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （１０）１０−アミノ−９−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （１１）１０−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （１２）１０−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （１３）４−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ］〔１，６〕ナフチリジ
ン （１４）４−アミノ−２，３，６−トリメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロチノ［２，３−ｂ］〔１，
６〕ナフチリジン
例えば以下のような化合物が挙げられる。 （１）１０−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （２）１０−アミノ−２−ベンジル−９−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （３）１０−アミノ−２−ベンジル−９−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （４）１０−アミノ−２−ベンジル−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （５）１０−アミノ−２−ベンジル−８−クロロ−１，
２，３，４−テララヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （６）４−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ］〔１，６〕ナフチリジ
ン （７）４−アミノ−６−ベンジル−２，３−ジメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］
〔１，６〕ナフチリジン （８）１０−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （９）１０−アミノ−２，９−ジメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン （１０）１０−アミノ−９−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （１１）１０−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕
ナフチリジン （１２）１０−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフ
チリジン （１３）４−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ］〔１，６〕ナフチリジ
ン （１４）４−アミノ−２，３，６−トリメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロチノ［２，３−ｂ］〔１，
６〕ナフチリジン
【００２６】次に本発明の製造法の実施形態について説
明する。一般式［１］、［２］、及び［３］の化合物
は、商業的に購入が可能であるか又は乙知の方法から容
易に製造して得られる。例えば、２−アミノベンゾニト
リル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートは試薬として東
京化成（株）から購入することができる。他の化合物も
同様にして入手することができる。また必要に応じてさ
らに安価な原料から製造することも可能で、例えば、一
般式［３］においてＹがフッ素化アルキルスルホネート
の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１頁（１９８２年）
に記載の方法にて容易に製造することができる。
明する。一般式［１］、［２］、及び［３］の化合物
は、商業的に購入が可能であるか又は乙知の方法から容
易に製造して得られる。例えば、２−アミノベンゾニト
リル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オン、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートは試薬として東
京化成（株）から購入することができる。他の化合物も
同様にして入手することができる。また必要に応じてさ
らに安価な原料から製造することも可能で、例えば、一
般式［３］においてＹがフッ素化アルキルスルホネート
の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１頁（１９８２年）
に記載の方法にて容易に製造することができる。
【００２７】一般式［４］の化合物は一般式［１］の化
合物と一般式［２］の化合物を、一般式［３］の化合物
を触媒として用い反応することにより得られ、その製造
する方法を以下に述べる。一般式［１］の化合物と一般
式［２］の化合物の割合は、一般式［１］の化合物に対
して一般式［２］の化合物を０．１当量から１０当量の
範囲であればよく、好ましくは０．７当量から３当量で
ある。一般式［１］の化合物と一般式［３］の化合物の
割合は、一般式［１］の化合物に対して一般式［３］の
化合物を０．０５当量から１０当量の範囲であればよ
く、好ましくは０．２当量から５当量である。
合物と一般式［２］の化合物を、一般式［３］の化合物
を触媒として用い反応することにより得られ、その製造
する方法を以下に述べる。一般式［１］の化合物と一般
式［２］の化合物の割合は、一般式［１］の化合物に対
して一般式［２］の化合物を０．１当量から１０当量の
範囲であればよく、好ましくは０．７当量から３当量で
ある。一般式［１］の化合物と一般式［３］の化合物の
割合は、一般式［１］の化合物に対して一般式［３］の
化合物を０．０５当量から１０当量の範囲であればよ
く、好ましくは０．２当量から５当量である。
【００２８】反応溶媒としては、反応が進行する溶媒で
あれば特に制限はないが、非プロトン性の溶媒が好まし
い。非プロトン性の溶媒としては、トルエン、ベンゼン
等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ペンタン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン
系炭化水素性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル系溶媒である。
あれば特に制限はないが、非プロトン性の溶媒が好まし
い。非プロトン性の溶媒としては、トルエン、ベンゼン
等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ペンタン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン
系炭化水素性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性非
プロトン性溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル系溶媒である。
【００２９】反応温度は、−７８℃から使用する溶媒が
還流する温度の範囲で反応を行うことができるが、好ま
しくは室温から使用する溶媒が還流する温度の範囲であ
る。反応時間は特に制限されず、反応が終了するまでで
あればよい。本発明の製造法により得られた反応生成物
は、例えば反応終了後、塩、例えばスルホネート塩、ヨ
ウ化物塩、臭化物塩等としてろ取または水抽出によって
得ることができる。さらに、これら塩に塩基を作用させ
てフリー体として後、有機溶媒抽出、クロマトグラフィ
ー、蒸留、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段によ
り、目的の４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
〔１，６〕ナフチリジン誘導体を得ることができる。
還流する温度の範囲で反応を行うことができるが、好ま
しくは室温から使用する溶媒が還流する温度の範囲であ
る。反応時間は特に制限されず、反応が終了するまでで
あればよい。本発明の製造法により得られた反応生成物
は、例えば反応終了後、塩、例えばスルホネート塩、ヨ
ウ化物塩、臭化物塩等としてろ取または水抽出によって
得ることができる。さらに、これら塩に塩基を作用させ
てフリー体として後、有機溶媒抽出、クロマトグラフィ
ー、蒸留、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段によ
り、目的の４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
〔１，６〕ナフチリジン誘導体を得ることができる。
【００３０】次に、本製法について、実施例を以下に示
す。 実施例１ １０−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン（化合物
１）の製造２−アミノベンゾニトリル１１．５５ｇ（９
７．８０ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルピペリジン−４−オ
ン２４．０７ｇ（１２７．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
２００ｍｌに溶解し、その溶液にトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート５０．００ｇ（２２５．０
０ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。滴下終了後、混合物を
６時間加熱還流する。空冷後、生じた結晶をろ取し、酢
酸エチル３２０ｍｌで洗浄する。得られた結晶を乾燥
後、水４００ｍｌとメタノール２００ｍｌの混合溶液に
加え、加温して溶解する。空冷後、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液２５０ｍｌを滴下し、次いで酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧濃
縮し、残査を酢酸エチル２００ｍｌとヘキサン２００ｍ
ｌの混合溶液に懸濁させる。生成した結晶をろ過し、さ
らに上記混合溶液で洗浄することにより、化合物１を２
７．３９ｇ得る（収率９５％）。
す。 実施例１ １０−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］〔１，６〕ナフチリジン（化合物
１）の製造２−アミノベンゾニトリル１１．５５ｇ（９
７．８０ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルピペリジン−４−オ
ン２４．０７ｇ（１２７．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
２００ｍｌに溶解し、その溶液にトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート５０．００ｇ（２２５．０
０ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。滴下終了後、混合物を
６時間加熱還流する。空冷後、生じた結晶をろ取し、酢
酸エチル３２０ｍｌで洗浄する。得られた結晶を乾燥
後、水４００ｍｌとメタノール２００ｍｌの混合溶液に
加え、加温して溶解する。空冷後、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液２５０ｍｌを滴下し、次いで酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧濃
縮し、残査を酢酸エチル２００ｍｌとヘキサン２００ｍ
ｌの混合溶液に懸濁させる。生成した結晶をろ過し、さ
らに上記混合溶液で洗浄することにより、化合物１を２
７．３９ｇ得る（収率９５％）。
【００３１】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３、内部標準ＴＭＳ）２．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、４．５
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２−７．５（６Ｈ、ｍ）、
７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、６．８Ｈ
ｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９
０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｌ３、内部標準ＴＭＳ）２．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、４．５
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２−７．５（６Ｈ、ｍ）、
７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、６．８Ｈ
ｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９
０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００３２】
【発明の効果】本発明によると、医薬品として有用な物
質の重要中間体である４−アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を、安価な原
料を用いて収率よく、かつ簡便にわずか１工程で製造す
ることができる。
質の重要中間体である４−アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体を、安価な原
料を用いて収率よく、かつ簡便にわずか１工程で製造す
ることができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ａはベンゼン環、チオフェン環またはフラン環
を示し、Ｒ１、Ｒ２は独立に水素原子、低級アルキル
基、またはハロゲン原子を示す］で表される化合物と一
般式［２］ 【化２】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル基、またはアリール基で置
換されたメチル基を示す］で表される化合物を、一般式
［３］ Ｒ４Ｒ５Ｒ６ＳｉＹ ［３］ ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、低級アルキル基ま
たはアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子またはフッ素
化アルキルスルホネートを示す］で表される化合物を触
媒として用い、反応させることにより、下記式一般式
［４］ 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様である］で
表される４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
〔１，６〕ナフチリジン誘導体を製造する方法。 - 【請求項２】請求項１記載の製造法において、Ａがベン
ゼン環を示す下記一般式［５］ 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義と同様である］で
表される化合物を製造する方法。 - 【請求項３】Ｒ１、Ｒ２が独立に水素原子または低級ア
ルキル基を示し、Ｒ３がメチル基またはベンジル基を示
し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が独立に低級アルキル基またはフ
ェニル基を示し、Ｙが臭素、ヨウ素、トリフルオロメタ
ンスルホネート、ペンタフルオロエタンスルホネート、
ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンスルホネートまたはナノ
フルオロ−ｎ−ブタンスルホネートを示す請求項１また
は２記載の製造法。 - 【請求項４】Ｒ１、Ｒ２が水素原子を示し、Ｒ３がベン
ジル基を示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がメチル基を示し、Ｙ
が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート
を示す請求項１〜３いずれかに記載の製造法。 - 【請求項５】一般式［１］で表される化合物と一般式
［２］で表される化合物を縮環反応することにより得ら
れる、一般式［４］（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先の定義
と同様である）で表される４−アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の製造方
法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11036798A JP2000239273A (ja) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法 |
| CA002353972A CA2353972A1 (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives |
| EP99959832A EP1142892A4 (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | METHOD FOR PRODUCING NEW NAPHTYRIDINE DERIVATIVES |
| PCT/JP1999/007049 WO2000035918A1 (fr) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine |
| US09/831,860 US6433174B1 (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Process for producing novel naphthyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11036798A JP2000239273A (ja) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000239273A true JP2000239273A (ja) | 2000-09-05 |
Family
ID=12479816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11036798A Pending JP2000239273A (ja) | 1998-12-16 | 1999-02-16 | ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000239273A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100968175B1 (ko) | 2008-11-11 | 2010-07-07 | 제일약품주식회사 | 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
-
1999
- 1999-02-16 JP JP11036798A patent/JP2000239273A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100968175B1 (ko) | 2008-11-11 | 2010-07-07 | 제일약품주식회사 | 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2010056038A3 (ko) * | 2008-11-11 | 2010-09-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| RU2470934C1 (ru) * | 2008-11-11 | 2012-12-27 | Дзе Ил Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция |
| US8815891B2 (en) | 2008-11-11 | 2014-08-26 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |