JPS63270678A - 新規含窒素化合物 - Google Patents

新規含窒素化合物

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JPS63270678A
JPS63270678A JP62104753A JP10475387A JPS63270678A JP S63270678 A JPS63270678 A JP S63270678A JP 62104753 A JP62104753 A JP 62104753A JP 10475387 A JP10475387 A JP 10475387A JP S63270678 A JPS63270678 A JP S63270678A
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木原　則昭
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冨野　郁夫
Hiroaki Tan
丹　弘明
Takabumi Ishihara
石原　高文
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規含窒素化合物に関し、更に詳しくは抗過酸
化脂質作用を有する含窒素化合物に関する。
〔従来の技術および発明の効果〕
特開昭６１−１６５３２６号公報にも記載されているよ
うに細胞膜の脂質が過酸化を受け、動脈硬化症の病理発
生や進展に関与するという事実が明らかになりつつあり
、過酸化脂質形成の抑制作用を有する化合物が血管の硬
化を抑制し、抗動脈硬化剤として有用であると考えられ
ている。
このような作用を有する化合物として、上記公報Ｇこは
特定のイソキノリンｉｉ　１’１ｇ体が提案されている
が、その作用効果として十分満足できるものとは言い難
い。
本発明者らは高い抗過酸化脂質作用を有する化合物を見
い出すべく種々検討した結果、特定の新規含窒素化合物
がとくに有効であることを見るい出し、本発明を完成し
た。
〔発明の効果〕
本発明は一般式ＣＩ） ■ （ＣＨｚ）、　−Ｈｅｔ 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基で
あり、Ｒ２およびＲ″は炭化水素基であり、Ｒ４および
Ｒ５はそれぞれ水素または低級アルキル基であり、ある
いはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−４になってそれら
が結合している炭素と共にベンゼン環を形成していても
よく、 Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基
であるか、あるいは酸素またはイオウであり、 βはＯまたは１であり、ｍはＯまたは１であり、ｎは工
ないし３の整数であり、 Ｈｅｔは式（ｎ）ないしくＸ） ＋　　　　　　　　　１ Ｒ６Ｒ’ （式中、Ｒ６は低級アルキル基であり、Ｒ７はジ低級ア
ルキル基置換カルバモイル基であり、ｌ？ｌ、　Ｒ９お
よびＲＩＧは低級アルキル基であり、１１７１１　は水
素、低級アルキル基またはフェニル基である。）の群か
ら選ばれる基である。
但し、Ａが酸素若しくはイオウであるときはＢｅｔは式
（ＩＶ）で表される基であり、ｎが２以上であるときは
Ｈｅｔは式（ＩＶ）または式（Ｘ）で表される基であり
、ｍが１であるときはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一
緒になってそれらが結合している炭素と共にベンゼン環
を形成し、かつＨｅｔは式（Ｉ［［）で表される基であ
り、Ｒ１がハロゲンまたは低級アルキル基であるときは
Ｍｅｔは式（ＩＶ）で表される基である。〕で表される
新規含窒素化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類
をその要旨とする。
〔発明の化合物〕
本発明の化合物は前記一般式ＣＩ）で表されるものであ
り、式中、Ｒ１のハロゲンとしては塩素、臭素などを例
示でき、とくに塩素であることが好ましく、同じく低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基さらにはプロ
ピル基などを例示することができるが、とくにメチル基
であることが好ましい。Ｒ２およびＲ３は炭化水素基で
あり、後記ｍが１のときには、後記Ｒ４およびＲ５と共
にそれらが結合している炭素と共にベンゼン環を形成す
ることを意味しているＲ４およびＲ５の低級アルキル基
としてはＲ１のそれらを例示することができ、中でも共
にメチル基であることが好ましい。Ａのメチレン基に置
換されていてもよい低級アルキル基としてはＲ１のそれ
らを例示することができ、中でもメチル基であることが
好ましい。Ｈｅｔは式（ＩＦ）ないしくＸ）の群から選
ばれる基であり、Ｒ６の低級アルキル基、Ｒ７の置換し
ている低級アルキル基、さらにはＲ８、Ｒ９、ＲＩＯｌ
Ｒｌｌの低級アルキル基としてはそれぞれＲ１のそれら
を例示することができ、中でもメチル基又はエチル基で
あることが好ましく、とくに１１７１Ｇはエチル基であ
ることは、そのほかはメチル基であることか好ましい。
一般式（ｒ）で表される本発明の化合物の薬理学的に許
容しうる塩類としては塩酸類、臭化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などのアニオンを含む
非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしく
はそれらの水和物および第４級アンモニウム（又はアミ
ン）塩類もしくはそれらの水和物を含む。
本発明に用いられる式（１）の化合物としては、具体的
には次のものが挙げられる。なお式中のＭｅはメチル基
を、Ｅｔはエチル基を表す。
表　　　　１ 表１（続き） 表　　１　　　（続　　き　　） 表　　１　　　（続　　き　　） 表　　１　　　（続　　き　　） 〔本発明の化合物の製法〕 一般式ＣＩ）で表される新規含窒素化合物のうち、Ｈｅ
ｔが（ＩＶ）または〔■〕以外の場合は、たとえば次の
ような方法で得られる。
（ＸＩＶ）Ｈ （ＸＩ［） □〔■〕　　・・・Ａ法 化合物（１）は公知化合物である（ＸｒＶ）と［Ｘｎ）
をトルエンやジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す
）などの不活性溶媒中、室温から１５０℃、好ましくは
５０℃から１３０℃で反応させることによって得られる
。この時、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在
下または化合物（ＸＩＩ）を過剰に加えて反応を行って
もよい。
またＮｅｔが（ＩＶ）または〔■〕の場合は、たとえば
次のような方法で得られる。
し入ｍノ 化合物（ＸＩＩ［）は公知化合物である（ＸＩ）と（Ｘ
■）を常法に従い、トルエンなどの不活性溶媒中、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下で０℃から１
００℃、好ましくは０℃から５０℃で反応させることに
よって得られる。化合物（Ｉ）は化合物（ＸＩＩ［）を
テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）などの溶媒中
、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどの還元剤を用いて５０℃から１００℃で
反応させることによって得られる。いずれも詳細は後記
実施例に示す通りである。
〔発明の効果〕
本発明の新規含窒素化合物は、過酸化脂質の形成を抑制
する作用があり、これに関する疾病、例えば動脈硬化症
の治療、予防に有用である。
〔実施例等〕
以下、実施例等により本発明を具体的に説明する。
実施例１　　２−（１−（１２，３，４−テトラヒドロ
キノ２−クロルメチルピリジン塩酸塩０．８　ｇ　（４
，９ミリモル）に１．２，３．４−テトラヒドロキノリ
ン１．３ｇ（９，８ミリモル）、ピリジン１０ｍＺ、　
　）ルエン３０−を加え４時間加熱還流させた。これに
水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し目的物「
化合物番号１４」を赤色油状物として０．４５ｇ　　（
収率４１％）得た。
同様にして得られた化合物を表２に示した。
１．２．３．４−テトラヒドロキノリン１．４　ｇ　（
１０，５ミリモル）にトリエチルアミン１．２　ｇ　　
（１１，９ミリモル）、トルエン１０ｍＺを加え、室温
で２−フロイルクロリド１．５　ｇ　　（１１，５ミリ
モル）のトルエン１〇−溶液を滴下し、１時間攪拌した
。これに水、酢酸エチルを加え、有機層を分離後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮乾固し褐色固体を
得た。
これを２０ｍＺのＴ）ＩＦに溶解し、水素化アルミニウ
ムリチウム０．５　ｇ　（１３，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
　２０−懸濁液に室温で滴下した。１時間加熱還流させ
た後、水１−とエーテルを加え、無水硫酸マグネシウム
を加え３０分間攪拌した。固体を濾別し、得られた濾液
を減圧下で濃縮乾固し、淡黄色液体を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝　１　／１５）で精製し、目的物「化合
物番号２」を淡黄色液体として０．５ｇ（収率２３％）
得た。
同様にして得られた化合物を表２に示した。
実施例３　　１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
４−４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩０．５ｇ
（３，７ミリモル）に塩化チオニル２ｍ／を加え６０℃
で１時間反応させた。過剰の塩化チオニルを留去後、Ｄ
ＭＦ２ｍＺ、キノリン０．５　ｇ　（３，９ミリモル）
を加え、６０℃で１時間反応させた。減圧下でＤＭＦを
留去後クロロホルム、エタノールで洗浄し、塩化イミダ
ゾリルメチルキノリニウム０．８８ｇ　　（収率９７％
）を淡褐色固体として得た。これをエタノール５−に溶
解し、酸化白金５■を加えた後、６０℃で水素化ホウ素
ナトリウム０．７５　ｇ　（１９，８ミリモル）を加え
た。これを３時間加熱還流させた後、水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮し、褐色オイルを０．８　ｇ得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エ
タノール／トルエン＝１／３）で精製した後、さらに酸
化白金を５■を加え、水素雰囲気下で５時間反応させた
。
触媒を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、４−（１゜２、
３．４−テトラヒドロキノリルメチル）イミダゾールを
淡褐色オイルとして０．４２ｇ　　（収率５５％）を得
た。これをピリジン１０ｍ１に溶解し、ジチメル力ルバ
モイルクロリド１　ｔｒｉ　（１０，８ミリモル）を加
えて８０℃で２時間反応させた。減圧下でピリジンを留
去後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
で′ａ縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、目的物「化
合物番号７」を淡褐色オイルとして０．３１ｇ　　（収
率３０％）得た。
１．２−ジヒドロ−２，２，４−）リメチルキノリン２
．０ｇ　（１１，５ミリモル）をエタノール１０−に溶
解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０，４ｇを加え、水素雰囲気下で
６０°Ｃ１７時間反応させた。触媒を濾別後、濾液を減
圧上濃縮し、２，２．４−　）ジメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリンを淡褐色オイルとして１．８
ｇ　　（収率８９％）を得た。次に４−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール塩酸塩０．５　ｇ　（３，７ミリモル）
に塩化チオニル３ｍ７を加え、５０℃で２時間反応させ
た後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。これを
ＤＭＦ　１０ｍｊに溶解させ、２．２．４−　トリメチ
ル−１，２，３，４〜テトラヒドロキノリン１．１　ｇ
　（６，３ミリモル）のＤＭＦ　５−溶液に１００℃で
加え、さらに１時間反応させた。ＤＭＦを減圧下で留去
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロルメ
タンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮し、淡緑色オイルを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チル）で精製し、４−（２，２，４−）ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリルメチル）イミダゾー
ルを無色結晶として０．３５ｇ　　（収率３９％）得た
。以下、実施例３で４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリルメチル）イミダゾールを用い、同様に反応を
行い、目的物「化合物番号８」を淡褐色オイルとして０
．３５　ｇ（収率３０％）得た。
実施例４で２．２．４−　）ジメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリンのかわりに１０．１１−ジヒド
ロ−５トジベンゾ（ｂ、ｆ　）アゼピンを用いて同様に
反応を行い、目的物「化合物番号９」を淡褐色オイルと
して得た（収率３２％）。
２−アミノフェノール５．０　ｇ　（４５，８ミリモル
）をエタノール２０ｍ１に溶解し、フルフラール４．８
ｇ（５０，０ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した
。
これに水素化ホウ素ナトリウム２．３　ｇ　（６０，８
ミリモル）を加えて室温で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸
を加えて、エタノールを減圧下で留去した。次いで、５
％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精
製し、２−（２−フリル）メチルアミノフェノールを褐
色オイルとして５．０ｇ　　（収率５８％）を得た。こ
れを水酸化ナトリウム２．５ｇの２００ｆ１！水溶液に
溶解させ、１，２−クロロブロモエタン２．５ｍＺ（３
０ミリモル）を加えて５時間加熱還流させた。反応混合
物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮し、褐色オイルを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／ヘキサン＝　１／３−１／１）で精製し、目的
物「化合物番号１１」を淡褐色オイルとして０．５ｇ　
（収率７．５％）得た。
実施例７　　４−（２−フリル）メチル−３，４−ジヒ
ド２−アミノチオフェノールを用いて実施例６と同様に
行い、目的物「化合物番号１９」を淡褐色オイルとして
得た（収率８０％）。
実施例８ 表２に示すように本発明の他の化合物も同様の方法によ
り合成することができる。同表には実施例１ないし７で
得られた化合物についても物性および合成法（Ａ又はＢ
）を示す。
坑１貢Ｌ（ＩＪＬｔ戊狭 体重２００〜２５０ｇのウィスター（賀１ｓｔａｒ）系
雄性ラットを使用した。ラット脳を祈願により摘出し、
５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　（ＰＢＳ）で
ホモジナイズし、これを１０００　Ｇで１５分間遠心分
離した。
この上澄液を一３０℃で凍結して保存、使用に際して流
水中で解凍し、ＰＢＳで３倍に希釈して生体試料とする
。
生体試料９９０μｌに被験薬溶液１０μｌ　（最終薬物
濃度１０−’Ｍ）を加えた２試料を用意し、一方は３７
℃で３０分間インキュベート後３５％過塩素酸液０．２
　ｒｎ！を加えて反応を停止させた。又他方はインキュ
ベートすることなく直ちに過塩素酸液を加えて反応を停
止、両反応液を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、
上澄液０．５　ｍ／を用いてＴＢＡ検定法〔大川ら；八
ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　９５，３５１．　（１
９７９））により過酸化脂質量を、前者の測定値と後者
の値との差よりマロンジアルデハイド（ＭＤ八）量（単
位ハｎｍｏｌｅ　／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）として求め
た。このＭＤＡ　１（Ａ）及びコントロール値〔Ｂ〕　
（被験薬を加えないときのＭＤＡ量）から過酸化脂質抑
制率を次式により求めた。
結果を表３に示す。
表　　　　３

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基
    であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は炭化水素基であり、Ｒ＾
    ４およびＲ＾５はそれぞれ水素または低級アルキル基で
    あり、あるいはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が
    一緒になってそれらが結合している炭素と共にベンゼン
    環を形成してい てもよく、 Ａは低級アルキル基で置換されていても よいメチレン基であるか、あるいは酸素ま たはイオウであり、 ｌは０または１であり、ｍは０または１ であり、ｎは１ないし３の整数であり、 Ｈｅｔは式〔II〕ないし〔Ｘ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕、▲数式、化
    学式、表等があります▼〔III〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕、▲数式、化
    学式、表等があります▼〔Ｖ〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕、▲数式、化
    学式、表等があります▼〔VII〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VIII〕、▲数式、
    化学式、表等があります▼〔IX〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｘ〕 （式中、Ｒ＾６は低級アルキル基であり、Ｒ＾７はジ低
    級アルキル基置換カルバモイル基であり、Ｒ＾８、Ｒ＾
    ９およびＲ＾１＾０は低級アルキル基であり、Ｒ＾１＾
    １は水素、低級アルキル基またはフェニル基である。）
    の群から選ばれる基である。 但し、Ａが酸素若しくはイオウであるとき はＨｅｔは式〔IV〕で表される基であり、ｎが２以上で
    あるときはＨｅｔは式〔IV〕または式〔Ｘ〕で表される
    基であり、ｍが１であるときはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
    およびＲ＾５は一緒になってそれらが結合している炭素
    と共にベンゼン環を形成し、かつＨｅｔは式〔III〕で
    表される基であり、Ｒ＾１がハロゲンまたは低級アルキ
    ル基であるときはＨｅｔは式〔IV〕で表される基である
    。〕で表される新規含窒素化合物またはその薬理学的に
    許容しうる塩類。
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