JPH03151378A - ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物 - Google Patents
ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
（０）ｎ
（式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、ｋは０または
ｌであり、ｍはｌ、２または３であり、ｋ＋ｍは２また
は３であり、そしてｎは０またはｌである）の化合物に
関するものであり、当該化合物は、種々の皮膚病、例え
ば外因性皮膚炎（例えば、日焼け、光線アレルギー皮膚
炎、じん麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、
内因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、指面性皮膚炎
、硬貨状皮膚炎）、原因不明の皮膚炎（例えば、全身性
剥離性皮膚炎）および炎症性のその他の皮膚疾患（例え
ば乾き）等を治療するための局所用抗炎症剤として有用
である。
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、ｋは０または
ｌであり、ｍはｌ、２または３であり、ｋ＋ｍは２また
は３であり、そしてｎは０またはｌである）の化合物に
関するものであり、当該化合物は、種々の皮膚病、例え
ば外因性皮膚炎（例えば、日焼け、光線アレルギー皮膚
炎、じん麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、
内因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、指面性皮膚炎
、硬貨状皮膚炎）、原因不明の皮膚炎（例えば、全身性
剥離性皮膚炎）および炎症性のその他の皮膚疾患（例え
ば乾き）等を治療するための局所用抗炎症剤として有用
である。
また、本発明範囲内には、前記と同一の皮膚病の外用薬
として有用であり、かつ式Ｉの化合物の直接前駆体でも
ある次の式■ （式中、ｋ％ｍおよび口は前記で定義したとおりである
）の化合物が含まれる。
として有用であり、かつ式Ｉの化合物の直接前駆体でも
ある次の式■ （式中、ｋ％ｍおよび口は前記で定義したとおりである
）の化合物が含まれる。
特に、断りがなければ、本明細書全体を通して以下の定
義が適用される。
義が適用される。
「低級アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基をいう。
たは分枝鎖状のアルキル基をいう。
前記低級アルキルとしては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１ｓ
ｏ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、を−ブチル基、直鎖
状または分枝鎖状のペンチル基およびヘキシル基等があ
る。
プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１ｓ
ｏ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、を−ブチル基、直鎖
状または分枝鎖状のペンチル基およびヘキシル基等があ
る。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を
いう。
いう。
「アリール」とは、場合によっては低級アルキル、低級
アルコキシ、／翫ロゲンまたはトリフルオロメチル基で
モノ置換されるフェニル基をいう。
アルコキシ、／翫ロゲンまたはトリフルオロメチル基で
モノ置換されるフェニル基をいう。
本明細書全体を通して用いられる化学式または名称には
、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体、光
学異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる。
、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体、光
学異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる。
以下に述べる合成工程の−または二以上の工程により、
本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物を製造することができる。
合成工程に関する記載においては、Ｒ，ｋ。
ｍおよびｎはそれぞれ、特に断りがない限り、前記のも
のと同一のものを意味し、その他の記号等は、特に断り
がない限り、最初に定義したものを意味する。
のと同一のものを意味し、その他の記号等は、特に断り
がない限り、最初に定義したものを意味する。
工程 Ａ
式■の化合物（式中、ＨａＩ２はＦまたはＣＱ、好まし
くはＦである）を、式■の化合物と反応させて式■の化
合物が得られる。
くはＦである）を、式■の化合物と反応させて式■の化
合物が得られる。
（ＩＩＩ）
この反応は、一般にエタノール、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド メチルビ、ロリドン等の適切な溶媒中、約０〜１５００
Ｃで行われる。
、ジメチルスルホキシド メチルビ、ロリドン等の適切な溶媒中、約０〜１５００
Ｃで行われる。
弐ｍの化合物に属する３−フルオロ−４−二トロピリジ
ンーｌーオキサイドは、Ｔａｌｉｋ ａｎｄＴａｌｉｋ
． Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ，第３８巻、第
７７７頁（１９６４年）に開示されている。同様に式■
の化合物に属する４−クロロ−３−二トロピリジンもＴ
ａｌｉｋ ａｎｄ Ｔａｌｉｋ， Ｒｏｃｚｎｉｋｉ
Ｃｈｅｍｉｉ， 第４３巻、第９２３頁（１９６９年）
に開示されている。
ンーｌーオキサイドは、Ｔａｌｉｋ ａｎｄＴａｌｉｋ
． Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ，第３８巻、第
７７７頁（１９６４年）に開示されている。同様に式■
の化合物に属する４−クロロ−３−二トロピリジンもＴ
ａｌｉｋ ａｎｄ Ｔａｌｉｋ， Ｒｏｃｚｎｉｋｉ
Ｃｈｅｍｉｉ， 第４３巻、第９２３頁（１９６９年）
に開示されている。
工程 Ｂ
式Ｉ［ａの化合物を選択的に水素添加して式Ｖの化合物
が得られる。
が得られる。
０ （■ａ）
！
０ （■）
該選択的水素添加は、一般にＰｄ／ＣまたはＰｔＯ。
等の適切な触媒、およびエタノール等の適切な触体を用
いて、約２０〜１００°Ｃで行われる。
いて、約２０〜１００°Ｃで行われる。
工程 Ｃ
好ましくは、前記工程Ｂよりも長時間またはより高温で
反応させる以外は、工程Ｂと同様の方法で、化合物ｎａ
を接触水素添加して式■の化合物が得られる。
反応させる以外は、工程Ｂと同様の方法で、化合物ｎａ
を接触水素添加して式■の化合物が得られる。
前記反応において、化合物［１ａを使用する代わりに、
化合物Ｖを使用し、実質的に前記方法と同様にして水素
添加することによっても化合物■を得ることができる。
化合物Ｖを使用し、実質的に前記方法と同様にして水素
添加することによっても化合物■を得ることができる。
工程 Ｄ
工程ＢまたはＣにより得られる式■の化合物を、式Ｒ−
ＨａＱで示される化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ア
リール低級アルキル、または低級アルキルカルボニルで
あり、そしてＨａＱは臭素または塩素である）と、常法
に従い反応させて、式■の化合物を得る。
ＨａＱで示される化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ア
リール低級アルキル、または低級アルキルカルボニルで
あり、そしてＨａＱは臭素または塩素である）と、常法
に従い反応させて、式■の化合物を得る。
本発明の式■および式■の化合物は、前述のような種々
の皮膚疾患用の局所剤として有用である。本発明の化合
物の皮膚病学的な活性を、以下の方法により確認した。
の皮膚疾患用の局所剤として有用である。本発明の化合
物の皮膚病学的な活性を、以下の方法により確認した。
皮膚病学的試験方法
ホスホリパーゼＡ２で惹起される足の浮Ｉｔ！！（ＰＩ
ＰＥ）オスのウィスターラット（１００〜１２５ｇ）に
おいてナジャナジャ（ｎａｊａ ｎａｊａ）（蛇毒）ホ
スホリパーゼＡ、で惹起される足の浮腫を予防する化合
物の能力を測定した。ＰＬＡ２（３単位／足）だけを、
またはそれを０．１Ｍ供試化合物と一緒にしてラットの
左後足の足底表面に注射した。注射直後および２時間後
に足を水銀浴中に浸し、足の排出量をトランスデユーサ
−により記録計で測定した（標準物質：ヒドロコルチゾ
ンＥＤＳ、−０，４６Ｍ）。（Ｇｉｅｓｓｌｅｒ、 Ａ
、Ｊ、らのＡｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ。
ＰＥ）オスのウィスターラット（１００〜１２５ｇ）に
おいてナジャナジャ（ｎａｊａ ｎａｊａ）（蛇毒）ホ
スホリパーゼＡ、で惹起される足の浮腫を予防する化合
物の能力を測定した。ＰＬＡ２（３単位／足）だけを、
またはそれを０．１Ｍ供試化合物と一緒にしてラットの
左後足の足底表面に注射した。注射直後および２時間後
に足を水銀浴中に浸し、足の排出量をトランスデユーサ
−により記録計で測定した（標準物質：ヒドロコルチゾ
ンＥＤＳ、−０，４６Ｍ）。（Ｇｉｅｓｓｌｅｒ、 Ａ
、Ｊ、らのＡｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ。
第１０巻、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１（１８１年）第１．９５
頁参照） 試験管中でのホスホリパーゼＡ２検定（ＰＬＡ、）ＰＬ
Ａ ２活性（２位の１４ｃｍジパルミトイルホスファチ
ジルコリンの１Ｃ−バルミチン酸への分解）を調整しう
る本発明の化合物の能力を本検定で定量した。この反応
混合物はトリスバッファー（２５ｍＭ）、ｐＨ８，０、
塩化カルシウム（２，ＯｍＭ）、牛の血清アルブミン（
０，５ｍｇ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（
８Ｘ １０−’Ｍ）、（＋４ｃｍバルミトイル）ジパル
ミトイルホスファチジルコリン（６ｘ ｌｏ３ｃｐｍ）
、豚膵臓のＰＬＡ２ （３，２単位）および供試化合物
を含有した。反応は振盪インキュベーター中で３７°Ｃ
において実施した。反応を止め、内部基準剤を加えて試
料回復率を測定した。各試料をＣ，カラム上に入れ、エ
タノールで溶離し、ついで放射能を測定した（標準物質
：キナクリン１Ｃｓｏ−３，５Ｘ １０−’Ｍ ）。（
Ｆｅｙｅｎ、 Ｊ、Ｈ，Ｍ、らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｏｐｈｙ ２５９ （１９８３
年）第３３８〜３４０頁参照） ＴＰＡで惹起された耳の浮腫（ＴＰＡＥＥ）この検定の
目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリステートアセテ
ート）の局所投与で惹起される耳の浮腫を予防しうる局
所用としての本発明の化合物の能力を測定することであ
る。メスのスイスウェブスタ一種のマウスの右耳にＴＰ
Ａ（１０μ９／耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に
与えた。供試化合物（１０Ｍｇ／耳）は両耳に投与した
。
ｉｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１（１８１年）第１．９５
頁参照） 試験管中でのホスホリパーゼＡ２検定（ＰＬＡ、）ＰＬ
Ａ ２活性（２位の１４ｃｍジパルミトイルホスファチ
ジルコリンの１Ｃ−バルミチン酸への分解）を調整しう
る本発明の化合物の能力を本検定で定量した。この反応
混合物はトリスバッファー（２５ｍＭ）、ｐＨ８，０、
塩化カルシウム（２，ＯｍＭ）、牛の血清アルブミン（
０，５ｍｇ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（
８Ｘ １０−’Ｍ）、（＋４ｃｍバルミトイル）ジパル
ミトイルホスファチジルコリン（６ｘ ｌｏ３ｃｐｍ）
、豚膵臓のＰＬＡ２ （３，２単位）および供試化合物
を含有した。反応は振盪インキュベーター中で３７°Ｃ
において実施した。反応を止め、内部基準剤を加えて試
料回復率を測定した。各試料をＣ，カラム上に入れ、エ
タノールで溶離し、ついで放射能を測定した（標準物質
：キナクリン１Ｃｓｏ−３，５Ｘ １０−’Ｍ ）。（
Ｆｅｙｅｎ、 Ｊ、Ｈ，Ｍ、らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｏｐｈｙ ２５９ （１９８３
年）第３３８〜３４０頁参照） ＴＰＡで惹起された耳の浮腫（ＴＰＡＥＥ）この検定の
目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリステートアセテ
ート）の局所投与で惹起される耳の浮腫を予防しうる局
所用としての本発明の化合物の能力を測定することであ
る。メスのスイスウェブスタ一種のマウスの右耳にＴＰ
Ａ（１０μ９／耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に
与えた。供試化合物（１０Ｍｇ／耳）は両耳に投与した
。
５時間後、各動物を犠牲にしモして各耳から耳パンチ（
４ｍｍ）を採った。各動物について左耳のパンチ重量の
差を測定して活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコ
ルチゾンＥＤ、。＝４７μｇ／耳）。（Ｙｏｕｎｇ、
Ｊ、Ｍ、ら、Ｊ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ、。
４ｍｍ）を採った。各動物について左耳のパンチ重量の
差を測定して活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコ
ルチゾンＥＤ、。＝４７μｇ／耳）。（Ｙｏｕｎｇ、
Ｊ、Ｍ、ら、Ｊ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ、。
８０、４８〜５２（１９８３年）参照）本発明のいくつ
かの化合物の皮膚病学的活性を第１表に示す。
かの化合物の皮膚病学的活性を第１表に示す。
第１表
ンドール
ンドール
本発明化合物の例としては、
次のようなもの
が挙げられる。
−（４−アミ
ノ
一ピリジニル）
−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−
イ
ン
ドール、
−（３−アミ
ノ
一ピリジニル）
−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インドール、
−（４−アミ
ノ
一ピリ
ジニル）−１，２，３゜
４−テトラ
ヒ
ドロキノリン、
−（４
一アミ
ノ
一ピリ
ジニル”）−１，２，３゜
４−テ
ト
ラ
ヒ
ドロイ
ソキノ
リ ン 、 Ｎ
−オキサイ
ド、
Ｎ−〔３
（２，３−ジヒドロ
ＩＨ−
イ
ンドール
一イル）
ピリジン−４−イル〕アセトアミ
ド、
２．３−ジヒドロ
−（４−ニ
ド
一ピリ。
ジニル）
ＩＨ−
イ
ンドール。
一オキサイ
ド、
２．３−ジヒドロ
■
−（３−ニ
ド
一ピリ
ジニル）
−ＩＨ−イ
ン
ドール、
■−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−１，２，３゜４
−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド、２−（４−
ニトロ−３−ピリジニル）−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド、 １−（３−メチルアミノ−４−ピリジニル）−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インドール、！−（３−ベンジルアミ
ノ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
ドール、２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１，２
゜３．４−テトラヒドロキノリン、 １−（４−プロピルアミノ−３−ピリジニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン、および２− （３−
（２−７二二ルエチル）アミノ−４−ピリジニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサ
イド。
−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド、２−（４−
ニトロ−３−ピリジニル）−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド、 １−（３−メチルアミノ−４−ピリジニル）−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インドール、！−（３−ベンジルアミ
ノ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
ドール、２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１，２
゜３．４−テトラヒドロキノリン、 １−（４−プロピルアミノ−３−ピリジニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン、および２− （３−
（２−７二二ルエチル）アミノ−４−ピリジニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサ
イド。
本発明を、以下の実施例により詳述する。
実施例 １
２．３−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール、Ｎ−オキサイド３−フルオロ−
４−ニトロビ’Ｊ ’； ７− ｐＪ −オキサイド（
５ｇ）と、インドリン（４ｇ）の１００ｍＱエタノーエ
タノール中間還流下で撹拌し、ついで冷却して濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢
酸エチル）で精製し、８ｇの固形物（ｍ、ｐ、 １６８
〜１７０’ ）を得た。そのうちの４９をエタノールか
ら再結晶し、３ｇの針状物（ｍ、ｐ、１７０〜１７２°
）を得た。
）−１Ｈ−インドール、Ｎ−オキサイド３−フルオロ−
４−ニトロビ’Ｊ ’； ７− ｐＪ −オキサイド（
５ｇ）と、インドリン（４ｇ）の１００ｍＱエタノーエ
タノール中間還流下で撹拌し、ついで冷却して濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢
酸エチル）で精製し、８ｇの固形物（ｍ、ｐ、 １６８
〜１７０’ ）を得た。そのうちの４９をエタノールか
ら再結晶し、３ｇの針状物（ｍ、ｐ、１７０〜１７２°
）を得た。
Ｔａ１ｉｋ ａｎｄ Ｔａ１ｉｋ； Ｒｏｃｚｎｉｋｉ
Ｃｈｅｍｉｉ、 ３８，７７７（１９６４年） 元素分析値（Ｃ＋ ３Ｈ１１Ｎ１０３として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６０．６９ ４．３１ １６．３４実測値：
６０．５５ ４．２２ １６．１１実施例 ２ ２．３−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール ５０ｍ０．のエタノールに４−クロロ−３−二トロピリ
ジン（１０ｇ）とトリエチルアミン（８ｍ１２）を加え
、統いて５０ｍ１２のエタノール中におけるインドリン
溶液（７，０ｍ１２）を加えた。
Ｃｈｅｍｉｉ、 ３８，７７７（１９６４年） 元素分析値（Ｃ＋ ３Ｈ１１Ｎ１０３として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６０．６９ ４．３１ １６．３４実測値：
６０．５５ ４．２２ １６．１１実施例 ２ ２．３−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール ５０ｍ０．のエタノールに４−クロロ−３−二トロピリ
ジン（１０ｇ）とトリエチルアミン（８ｍ１２）を加え
、統いて５０ｍ１２のエタノール中におけるインドリン
溶液（７，０ｍ１２）を加えた。
周囲温度で１時間撹拌後、沈澱物が生成し始めた。撹拌
を５時間継続させた。反応混合物を５００ｍ１２の水に
注ぎ、ｐｕをＮａＩＣＯ３溶液でｌＯに調節した。生成
した沈澱物を収集し、エーテルで洗浄後、真空炉に入れ
５０°Ｃで一晩乾燥させて、８．２ｆＩの固形物（、ｄ
＠ １５６〜１５８℃）を得た。該物質の３．０９の
サンプルをエタノール／エーテル（１：１）から再結晶
させて２．３ｇの固形物（ｍ、ｐ。
を５時間継続させた。反応混合物を５００ｍ１２の水に
注ぎ、ｐｕをＮａＩＣＯ３溶液でｌＯに調節した。生成
した沈澱物を収集し、エーテルで洗浄後、真空炉に入れ
５０°Ｃで一晩乾燥させて、８．２ｆＩの固形物（、ｄ
＠ １５６〜１５８℃）を得た。該物質の３．０９の
サンプルをエタノール／エーテル（１：１）から再結晶
させて２．３ｇの固形物（ｍ、ｐ。
１５９〜１６０℃）を得た。
元素分析値（Ｃ＋ ｓＨＩ＋Ｎ５Ｏｔとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．７２ ４．６０ １７．４２実測値：
６４．７６ ４．５７ １７．３７実施例 ３ ｌ−（４−ニトロ−３−ピリジニル’） −１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド１００ｍ
Ｑのエタノールに３−フルオロ−４−二トロビリジンー
Ｎ−オキサイド（７ｇ）と１．２，３．４−テトラヒド
ロキノリン（６，８９ｍ１２）とを加え、この混合物を
７０℃に加熱し、１３時間撹拌を行った。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．７２ ４．６０ １７．４２実測値：
６４．７６ ４．５７ １７．３７実施例 ３ ｌ−（４−ニトロ−３−ピリジニル’） −１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド１００ｍ
Ｑのエタノールに３−フルオロ−４−二トロビリジンー
Ｎ−オキサイド（７ｇ）と１．２，３．４−テトラヒド
ロキノリン（６，８９ｍ１２）とを加え、この混合物を
７０℃に加熱し、１３時間撹拌を行った。
ついで反応混合物を冷却し、水中に注ぎ酢酸エチルで抽
出した。有機相を水で洗浄し乾燥させた（飽和ＮａＣＱ
、無水Ｍｇ５Ｏ，）。
出した。有機相を水で洗浄し乾燥させた（飽和ＮａＣＱ
、無水Ｍｇ５Ｏ，）。
濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（１２，０ｇ）を得た
。この固形物を、ＨＰＬＣによってシリカゲルカラム上
において１０％酢酸エチル／ジクロロメタン（ＤＣＭ）
、ついで酢酸エチルを用いて溶離した。得られたフラク
ションを濃縮し、固形物（３，４５９） ヲ得た。１．
１ｇノサンプルをメタノールから再結晶して０．６ｇの
固形物（ｍ、ｐ、１７１” １７３°Ｃ）を得た。
。この固形物を、ＨＰＬＣによってシリカゲルカラム上
において１０％酢酸エチル／ジクロロメタン（ＤＣＭ）
、ついで酢酸エチルを用いて溶離した。得られたフラク
ションを濃縮し、固形物（３，４５９） ヲ得た。１．
１ｇノサンプルをメタノールから再結晶して０．６ｇの
固形物（ｍ、ｐ、１７１” １７３°Ｃ）を得た。
元素分析値（ＣＩ ４ Ｈ＋ ｓ Ｎ ｓ Ｏ３として
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．９８ ４．８３ １５．４９実測値：
６１．８０ ４．８０ １５．４２実施例 ４ ２−（４−ニトロ−３−ピリジニル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド１００
ｍｆｆのエタノールに３−フルオロ−４−二トロピリジ
ンーＮ−オキサイド（７ｇ）と１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン（６，３８ｇ）とを加え、この混合
物を６０℃に加熱し、２時間撹拌を行った。該混合物を
濾過して固形物（１１，２ｇ）を得た。
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．９８ ４．８３ １５．４９実測値：
６１．８０ ４．８０ １５．４２実施例 ４ ２−（４−ニトロ−３−ピリジニル） −１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド１００
ｍｆｆのエタノールに３−フルオロ−４−二トロピリジ
ンーＮ−オキサイド（７ｇ）と１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン（６，３８ｇ）とを加え、この混合
物を６０℃に加熱し、２時間撹拌を行った。該混合物を
濾過して固形物（１１，２ｇ）を得た。
該物質のうち３．０ｇを再結晶し、２．２ｇの固形物（
ｍ、ｐ、 １６５〜１６７°Ｃ）を得た。
ｍ、ｐ、 １６５〜１６７°Ｃ）を得た。
元素分析値（Ｃ＋ｉＨ＋３ＮｘＯｓとして）０％ Ｎ
％ Ｎ％ 計算値： ６１．９８ ４．８３ １５．４９実測値：
６２．１４ ４．９） １５．５４実施例 ５ ｌ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール ２．３−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール、Ｎ−オキサイド（４，５ｇ）に
酸化白金０．５ｇを含む２５０１ｎＱエタノール溶液を
５０ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）で５時間水素添加し
、その後濾過を行い濃縮して油状物を得た。
％ Ｎ％ 計算値： ６１．９８ ４．８３ １５．４９実測値：
６２．１４ ４．９） １５．５４実施例 ５ ｌ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール ２．３−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール、Ｎ−オキサイド（４，５ｇ）に
酸化白金０．５ｇを含む２５０１ｎＱエタノール溶液を
５０ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）で５時間水素添加し
、その後濾過を行い濃縮して油状物を得た。
この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中ｌＯ％メタノール）によって精製し、
４ｇの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に変え、エタ
ノール／エーテルから２回再結晶を行い、３９の結晶（
ｄ ２７４°）を得ｊこ 。
ジクロロメタン中ｌＯ％メタノール）によって精製し、
４ｇの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に変え、エタ
ノール／エーテルから２回再結晶を行い、３９の結晶（
ｄ ２７４°）を得ｊこ 。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３・ＨＣｌ２として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６３．０３ ５．７０ １６．９７実測値：
６２．９６ ５．６４ １６．８１実施例 ６ ｌ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール ５００ｍ（ｌのＰａｒｒ水素添加用ボトル中で２５ｍＱ
エタノール中の５％Ｐｄ／Ｃ１，Ｏｇを懸濁し、続いて
、１２５ｍＱエタノール中２．３−ジヒドｔ’−１−（
３−二トロー４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（４
，７９）の懸濁を行った。周囲温度で５時間５０ｐｓｉ
Ｈ，の振盪を行った後、混合物を濾過し、炉液を濃縮
し油状物（４，２ｇ）を得た。該油状物をＨＰＬＣによ
ってシリカゲルカラム上において酢酸エチルを用いて溶
離し、得られたフラクションを合わせ濃縮して４．０ｇ
の固形物（ｍ、ｐ、８６〜９０℃）を得た。該物質をエ
ーテル／ヘキサン（４：１）から再結晶し２．９ｇの固
形物（ｍ、ｐ、９０〜９２°Ｃ）を得 Ｉこ 。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６３．０３ ５．７０ １６．９７実測値：
６２．９６ ５．６４ １６．８１実施例 ６ ｌ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール ５００ｍ（ｌのＰａｒｒ水素添加用ボトル中で２５ｍＱ
エタノール中の５％Ｐｄ／Ｃ１，Ｏｇを懸濁し、続いて
、１２５ｍＱエタノール中２．３−ジヒドｔ’−１−（
３−二トロー４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（４
，７９）の懸濁を行った。周囲温度で５時間５０ｐｓｉ
Ｈ，の振盪を行った後、混合物を濾過し、炉液を濃縮
し油状物（４，２ｇ）を得た。該油状物をＨＰＬＣによ
ってシリカゲルカラム上において酢酸エチルを用いて溶
離し、得られたフラクションを合わせ濃縮して４．０ｇ
の固形物（ｍ、ｐ、８６〜９０℃）を得た。該物質をエ
ーテル／ヘキサン（４：１）から再結晶し２．９ｇの固
形物（ｍ、ｐ、９０〜９２°Ｃ）を得 Ｉこ 。
元素分析値（Ｃ１３８Ｉ３Ｎ３と・して）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７３．９１ ６．２０ １９．８９実測値：
７４．０８ ６．３０ １９．９４実施例 ７ ｌ−（４−アミノ−３−ピリジニル） −１，２，３，
４＝テトラヒドロキノリン塩酸塩 １９ｍ１２のエタノール中Ｐｔ０ｚ（０，３ｇ）のスラ
リーに、１−（４−ニトロ−３−ピリジニル”）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド（
２，５ｇ）の２４０ｍＱエタノーエタノール中これを、
Ｐａｒｒ装置によって室温で４８時間水素添加を行った
。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ７３．９１ ６．２０ １９．８９実測値：
７４．０８ ６．３０ １９．９４実施例 ７ ｌ−（４−アミノ−３−ピリジニル） −１，２，３，
４＝テトラヒドロキノリン塩酸塩 １９ｍ１２のエタノール中Ｐｔ０ｚ（０，３ｇ）のスラ
リーに、１−（４−ニトロ−３−ピリジニル”）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン、Ｎ−オキサイド（
２，５ｇ）の２４０ｍＱエタノーエタノール中これを、
Ｐａｒｒ装置によって室温で４８時間水素添加を行った
。
ついで該混合物を濾過し、炉液を濃縮し、油状物（２，
５９）を得た。該油状物をＨＰＬＣでシリカゲルカラム
上において１０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶離した
。得られたフラクションを濃縮し、１．５ｇの油状物を
得た。該物質をエーテル性ＨＣｆｆでＨＣｌ２塩に変え
、得られた固形物（１，４５９）をメタノール／エーテ
ル（１：５）から再結晶し、０．８９の固形物（ｍ、ｐ
、＞ ２７０°Ｃ）を得た。
５９）を得た。該油状物をＨＰＬＣでシリカゲルカラム
上において１０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶離した
。得られたフラクションを濃縮し、１．５ｇの油状物を
得た。該物質をエーテル性ＨＣｆｆでＨＣｌ２塩に変え
、得られた固形物（１，４５９）をメタノール／エーテ
ル（１：５）から再結晶し、０．８９の固形物（ｍ、ｐ
、＞ ２７０°Ｃ）を得た。
元素分析値ＣＣｒａＨ＋＊Ｎｓ・ＨＣＣとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．２４ ６．１６ １６．０５実測値：
６４．１２ ６．１０ １５．８５実施例 ８ ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−オキサイド １０ｍ１２エタノール中Ｐｔ０２（０，３ｇ）のスラリ
ーに、２−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド（
５，０ｇ）の２４０ｍ（ｉエタノール液を加え、コレヲ
Ｐａｒｒ装置によって室温で２４時間水素添加を行った
。該混合物を濾過し、炉液を濃縮し油状物（５，１９）
を得た。該油状物をＨＰＬＣによってシリカゲルカラム
上において、２０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶離し
た。得られた７ラクシヨンを濃縮し、２．０ｇの固形物
（ｍ、Ｌ２１６−２１９°Ｃ（分解）〕を得た。該固形
物をアセトニトリルから再結晶して１．０９の固形物（
ｍ、ｐ、２１７〜２１９°Ｃ）を得た。
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．２４ ６．１６ １６．０５実測値：
６４．１２ ６．１０ １５．８５実施例 ８ ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−オキサイド １０ｍ１２エタノール中Ｐｔ０２（０，３ｇ）のスラリ
ーに、２−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−オキサイド（
５，０ｇ）の２４０ｍ（ｉエタノール液を加え、コレヲ
Ｐａｒｒ装置によって室温で２４時間水素添加を行った
。該混合物を濾過し、炉液を濃縮し油状物（５，１９）
を得た。該油状物をＨＰＬＣによってシリカゲルカラム
上において、２０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶離し
た。得られた７ラクシヨンを濃縮し、２．０ｇの固形物
（ｍ、Ｌ２１６−２１９°Ｃ（分解）〕を得た。該固形
物をアセトニトリルから再結晶して１．０９の固形物（
ｍ、ｐ、２１７〜２１９°Ｃ）を得た。
元素分析値（Ｃ８Ｈ＋５ＮｉＯとして）０％ Ｎ％
Ｎ％ 計算値： ６９．６９ ６．２７ １７．４２実測値：
６９．５２ ６．２７ １７．３９実施例 ９ Ｎ −（３−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−
１−イル）ピリジン−４−イル〕アセトアミドマレイン
酸塩 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール（５ｇ） （７） ２５ｍＱ無水
酢酸溶液を１時間、周囲温度で撹拌し、その後濃縮し、
水とともに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性化して酢酸
エチルで抽出を行った。有機抽出物を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、
濾過を行い濃縮して７９の油状物を得た。該油状物を７
ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジクロロメタン
中２０％酢酸エチル）により精製して５ｇの固形物（ｍ
、ｐ、１２３−１２５°）を得た。該固形物をメタノー
ル／エーテル中でマレイン酸塩に変え、５．６ｇの結晶
（ｄ １５８〜１６０°）を得た。２．５ｇのサンプル
をメタノール／エーテルから再結晶し２．２ｇの結晶（
ｄ １６０〜１６１’）を得た。
Ｎ％ 計算値： ６９．６９ ６．２７ １７．４２実測値：
６９．５２ ６．２７ １７．３９実施例 ９ Ｎ −（３−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−
１−イル）ピリジン−４−イル〕アセトアミドマレイン
酸塩 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール（５ｇ） （７） ２５ｍＱ無水
酢酸溶液を１時間、周囲温度で撹拌し、その後濃縮し、
水とともに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性化して酢酸
エチルで抽出を行った。有機抽出物を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、
濾過を行い濃縮して７９の油状物を得た。該油状物を７
ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジクロロメタン
中２０％酢酸エチル）により精製して５ｇの固形物（ｍ
、ｐ、１２３−１２５°）を得た。該固形物をメタノー
ル／エーテル中でマレイン酸塩に変え、５．６ｇの結晶
（ｄ １５８〜１６０°）を得た。２．５ｇのサンプル
をメタノール／エーテルから再結晶し２．２ｇの結晶（
ｄ １６０〜１６１’）を得た。
元素分析値（Ｃ＋ ｓＨｔ ５Ｎｓｏ ・Ｃ４Ｈ４０４
として）０％ Ｎ％ Ｎ％
として）０％ Ｎ％ Ｎ％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、 ｋは０または１であり、 ｍは１、２または３であり、 ｋ＋ｍは２または３であり、そして ｎは０または１である） で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる酸の
塩。 ２）Ｒが水素または低級アルキルカルボニルである請求
項１に記載の化合物。 ３）１−（４−アミノ−３−ピリジニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドールである請求項１に記載の化合
物。 ４）１−（３−アミノ−４−ピリジニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドールである請求項１に記載の化合
物。 ５）２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン，Ｎ−オキサイドである請
求項１に記載の化合物。 ６）皮膚疾患治療に有効な量の請求項１に記載の化合物
と、そのために適切な担体とからなる皮膚病学的組成物
。 ７）皮膚疾患治療に有用な医薬の製造のための請求項１
に記載の化合物の使用。 ８）次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｋは０または１であり、 ｍは１、２または３であり、 ｋ＋ｍは２または３であり、そして ｎは０または１である） で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる酸の
塩。 ９）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を接触水素添加し、式 I の化合物（
式中、ｋ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであり、
そしてＲは水素である）を得、 ｂ）場合によっては式 I の化合物（式中、Ｒは水素で
ある）を、式Ｒ−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒは低級アル
キル、アリール低級アルキル、または低級アルキルカル
ボニルでありそしてＨａｌは臭素または塩素である）と
反応させて式 I の化合物（式中、ｋ、ｍ、ｎおよびＲ
は前記で定義したとおりである）を得ることを特徴とす
る請求項１に記載の式 I の化合物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/425,712 US4992448A (en) | 1989-10-24 | 1989-10-24 | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US425,712 | 1989-10-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03151378A true JPH03151378A (ja) | 1991-06-27 |
| JPH0725748B2 JPH0725748B2 (ja) | 1995-03-22 |
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ID=23687722
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2283578A Expired - Lifetime JPH0725748B2 (ja) | 1989-10-24 | 1990-10-23 | ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0428878B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0725748B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169109B1 (ja) |
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| FI (1) | FI905191A0 (ja) |
| IE (1) | IE903810A1 (ja) |
| IL (1) | IL96081A (ja) |
| NO (1) | NO904575L (ja) |
| PH (1) | PH27409A (ja) |
| PT (1) | PT95651B (ja) |
| ZA (1) | ZA908460B (ja) |
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1989
- 1989-10-24 US US07/425,712 patent/US4992448A/en not_active Expired - Fee Related
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