JPS603397B2 - イソインドリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有用な新規なィソインドリン誘導体及び
それらを含有する医薬組成物に関する。

本発明のィソィンドリン誘導体は一般式式中、Ｈｅｔは
ハロゲン原子（好ましくは塩素）により置換された１，
８−ナフチリジン−２−イル基を表わし「Ｚは酸素又は
硫黄原子を表わし、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子
を有し適宜１〜８個のハロゲン原子により置換されてい
てもよいアルキル基（たとえば、メチル、エチル、ブロ
ピル又はイソプロピル；クロ。

メチル又はトリフルオロメチル）、２〜４個の炭素原子
を有するアルケニル基（たとえば、ビニル、プロベー１
−ニル、イソプロベニル又は２ーメチルプロベー１ーニ
ル）、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基（たと
えばエチル）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基（たとえばシクロプロピル又はシクロヘキシル）
、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（たとえば
ヱトキシ又はｔーフトキシ）、フェニル基又はピリドー
４ーイル基を表わし、Ｒ，は水素又はハロゲン原子（好
ましくは塩素）を表わす、の誘導体である。一般式１に
おける言己号の定義について前記したアルキル、アルコ
キシ、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐鎖で
あることができることは理解されるべきである。

Ｚが酸素原子を表わし、他の記号が前記した通りである
一般式１の化合物は一般式Ｒ一ＣＯＯ日 Ｏ （式中Ｒは前記した通りである）の酸或いはその譲導体
、たとえばハライド（好ましくは塩化物）、無水物、混
成無水物、又はアジドを、一般式式中日ｅｔ及びＲ，は
前記した通りである、の化合物と反応させることによっ
て製造することができる。

一般式０（ただしＲはアルコキシ基以外のものである）
の酸を使用する場合、反応は通常、不活性有機溶媒たと
えばアセトニトリル、塩化メチレン、シメチルホルムア
ミドもしくは酢酸エチルの中において、たとえばＮ，Ｎ
′−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ，Ｎー
カルボニルジィミダゾールのような縮合剤の存在下に温
度２００〜６０午○で行なわれる。

一般式０の酸ハラィド（好ましくは塩化物）を使用する
場合、反応は通常有機溶媒たとえば塩化メチレン中にお
いて、酸結合剤たとえばピリジンもしくはトリェチルア
ミンの存在下に、温度０〜３ぴ０で行なわれる。

一般式ロの酸の無水物または混成無水物を使用する場合
、反応は通常反応体を温度３０〜１０ぴ○で加熱するこ
とによって行なわれる。

一般式ｎの酸のアジドを使用する場合、反応は通常有機
溶媒たとえばジオキサン中において酸化マグネシウムの
存在下に温度２５〜６０℃で行なわれる。

一般式ｍの化合物は、一般式 〔式中、記号Ｒ，およびＨｅｔは上記の定義と同じであ
り、そしてＡｒは随時に炭素原子１〜４個を有するアル
キル基またはニトロ基で置換されていてもよいフェニル
基を示す〕の混成カーボネートに対するピベラジンの作
用によって得ることができる。

反応は通常無水有機溶媒たとえばアセトニトリルもしく
はジメチルホルムアミド中において温度２０〜８０午○
で行なわれる。一般式Ｎの混成カーボネートは、一般式
ＣＩ一ＣＯ−○−Ａｙ Ｖ 〔式中、Ａｒは上記の定義と同じである〕のクロロホル
メートと、一般式 〔式中、Ｈｅｔ及びＲ，は上記の定義と同じである〕の
化合物との反応により得ることができる。

反応は通常たとえばピリジンのような塩基性有機中にお
いて好ましくは温度５〜６０午０にて行なわれる。一般
式のの化合物は、一般式〔式中、Ｈｅｔ及びＲ，は上記
の定義と同じである〕のイミドの部分還元によって得る
ことができる。

還元は通常水性−有機または有機溶液たとえばジオキサ
ンと水、ジオキサンとメタノール、メタノールと水、エ
タノールと水もしくはテトラヒドロフランとメタノール
の混液中においてアルカリ金属欄素水素化物を用いて行
なわれる。Ｒ，がハロゲン原子を表わす場合の一般式肌
の化合物の部分還元は、たとえば分別結晶またはクロマ
トグラフィーのような物理−化学的方法によって分離し
うるような異性体生成物に導くことができる。

一般式Ｗのィミドは、一般式 日２Ｎ一日ｅｔ 側 〔式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じである〕のアミンと
、一般式〔式中、記号Ｒ，は上記通りである〕 の無水物との反応によって得ることができ、この場合反
応は、一般式〔式中、Ｈｅｔ及びＲ，は上記の定義と同
じである〕＊の中間生成物を経由して起こる。

一般式棚のアミンと、一般式戊の鼓無水物との反応は、
通常有機溶媒たとえばエタノール、酢酸、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルもしくはジフエニルエーテル
中においてまたはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンィミドの存在下の
ジメチルホルムアミド中において加熱することにより行
なわれる。一般式皿のィミドへの一般式Ｘの中間生成物
の環化は通常無水酢酸との加熱または酢酸もしくは無水
酢酸中でのアセチルクロラィドとの加熱によって、或い
はジメチルホルムアミド中において温度約２０ｑｏでた
とえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルポジィミドのよ
うな縮合剤の作用によって、或いはチオニルクロラィド
の作用によってまたは加熱によって、行なうことができ
る。

一般式ｍの化合物は、また、一般式 〔式中、Ｈｅｔ及びＲ，は上記の定義と同じである〕の
化合物から、温度０〜一１０ｑ０におけるトリフルオロ
酢酸での処理によっても得ることがきる。

一般式Ｘの化合物は、一般式町の化合物に対する４ーク
ロロカルボニル−１一ｔーブトキシーカルボニルピベラ
ジンの反応によって得ることができる。反応は通常一般
式Ｗの化合物のアルカリ金属誘導体（これはその場で作
られたものであってもよい）に対して行なわれ、有機溶
媒たとえばジメチルホルムアミド中において２０ｑｏよ
り低い温度好ましくは０〜１０ｑＣで操作される。４ー
クロロカルボニルー１−ｔーブトキシカルボニルピベラ
ジンは、トルェン中に溶解させたホスゲンを温度約一５
℃で１一ｔーブトキシカルポニルピベラジンに作用させ
ることによって得ることができる。

１−ｔーブトキシカルボニルピベラジンは、ｔ−プチル
ァジドホルメートに対する塩酸ピベラジンの作用によっ
て得ることができる。

Ｒ，がハロゲン原子を表わす場合の一般式のの化合物は
、一般式皿のアミンをハロゲン原子により置換されたｏ
−トルィル酸の／・ィラィドと反応させて一般式（式中
日ｅｔは前記した通であり、Ｒ５はハロゲン原子を表わ
す）の生成物を得、そしてこの生成物をアゾィソブチロ
ニトリルの存在下にＮ−ブロモスクシンィミドによって
又は水性−有機媒体中で中間体のｇｅｍ−ジェステルを
経由して又は中間体のジクロロメチレート誘導体を経由
して環化することにより製造することもできる。

Ｚが酸素又は硫黄原子を表わし、他の記号は前記した通
りである場合の一般式１の化合物は一般式（式中、Ｚ及
びＲは前記した通りである）のピベラジン誘導体を一般
式Ｗの混成カーボネートと反応させる方法によっても製
造できる。

この反応は、通常、無水有機溶媒たとえばアセトニトリ
ルもしくはジメチルホルムアミド中において温度２０〜
１０び０にて行なわれる。一般式Ｘｍ（ただし、Ｚは酸
素原子を示す）の化合物は、アミドの製造に関する公知
方法、たとえばピベラジンに対する一般式ロの酸または
たとえばハラィド、ェステル、無水物、混成無水物もし
くはアジトのような酸誘導体の作用、を適用することに
よりピベラジンから製造することができる。

一般式Ｘｍの化合物は、物理的または化学的な方法を適
用することにより、同時に生成された２置換ピベラジン
から分離することができる。一般式Ｘｍ（ただし、Ｚは
硫黄原子を示す）の化合物は、対応する一般式Ｘｍ（た
だし、Ｚは酸素原子を示す）の化合物に対する五硫化燐
の作用によって製造することができる。一般式１（ただ
し、Ｚは酸素または硫黄原子を示し、そしてその他の記
号は上記の定義と同じである）の化合物は、一般式〔式
中、ＲおよびＺは上記の定義と同じである〕のクロロカ
ルボニルピベラジンを一般式のの化合物と反応させる方
法によっても製造できる。

一般式ＸＷの化合物は好ましくは一般式町の化合物のア
ルカリ金属塩（このものはその場で作ってもよい）と反
応させ、無水有機溶媒たとえばジメチルホルムアミドも
しくはテトラヒドロフラン中において６０ｏｏより低い
温度で操作する。一般式１（ただし、Ｚは硫黄原子を示
し、そしてその他の記号は上記の定義と同じである）の
化合物は、一般式Ｒ一ＣＳ−ＯＲ３ ＸＶ〔式中、
Ｒは上記の定義と同じであり、そしてＲ３は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基を示す〕のチオェステルを一
般式ｍの化合物と反応させることによっても更に製造で
きる。

この反応は通常有機溶媒たとえば塩化メチレン中におい
て温度０〜４び０で行なわれる。上記の方法で得られる
一般式１の化合物は、たとえば結晶化またはクロマトグ
ラフィーのような物理的方法により任意に精製すること
ができる。

一般式１の新規な穣素環式化合物は貴重な医薬的性質を
有している。これらは特に鎮静剤（ｔｒａｍｕｍｉｚｅ
Ｒ ）、 鏡 蓮 剤（ ａｎｔｉｃｏｎ肌ｌ
ｓａｎｔａｇｅｎｔ 入 蓮 緒 除 去 剤（ｄｅｃ
ｏｎｌｒａｃｌｍａｎ＄）および催眠誘発剤として活性
である。

動物（ねずみ）の場合、それらは動物体重ｌｋ９当り０
．１〜１００爪９の投与量でそれ自体経口投与した場合
特に下記の試験において活性であることが証された。…
テデシ等〔Ｔｅｄｅｓｃｈｉ ｅｔａｌ，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａＣｏｌ．Ｔｈｅｒ，１２５ ２８（１９５９）〕
のそれに類似した技術による電気バトル、（ｉｉ） 工
べレツトおよびリチャード〔Ｅ雌「ｅ止ａｎｄＲｉｃｈ
ａｒ船．Ｊ．Ｐｈａｎｎｃｏｌ．Ｔｈｅ【 ， ８１
， ４０２（１９４４）〕のそれに類似した技術による
ペンテトラゾール誘起の連れん、剛 スウインャード
等〔Ｓのｎｙａｒｄ ｅｔ ａＩ Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏ
ｌ．，１０６，３１９（１９５２）〕の技術による超極
量電気ショック、およびｏＧの クールボア ジ エ
ー（Ｃｏｍｕｏｌｓｌｅｒ，ＣｏｎｇｒｅＳｄｅＳ ｄ
ｅＳ ＭｅｄｅＣｉｎＳ ＮｉｅｎｉＳｔｅＳ ｅｔＮ
ｅｍｏｌｏｇＳｔｅＳ−Ｔｏ川Ｓ．８〜１２ｈｊｕ船１
９５９）およびジユロー（Ｊｕｌｏｕ Ｂｕｎｅｔｊｎ
ｄｅ ｌａＳＭｉｅに ａＳ Ｐｈｅｒｍａｃｉｅ
ｄｅ Ｌｍｅ、Ｎｏ．２ ，タ Ｊａｎｕａひ１９６７
，ｐａｑｅ ７）の技術によるロコモーター活性。

更に、それらは極く低い毒性しか示さない。

ねずみの場合、それらの５０％致死投与量（ＬＤ５ｏ）
は、経口投与のとき、動物投与のとき、動物体重０１ｋ
９当り３００のｃよりも通常大である。特に価値ある一
般式１化合物は、Ｈｅｔが前記に定義した通りであり、
Ｚが酸素または硫黄原子（好ましくは酸素）を示し、そ
してＲが水素原子、または炭素原子１〜４個を有する随
時に３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキ
ル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数２〜４個
のアルキニル基または炭素数１〜４個のアルコキシ基を
示しＲ，が水素原子を示す場合の化合物である。更に特
に価値ある一般式１の化合物は、Ｈｅｔが塩素原子で置
換（好ましくは７−位）された１，８−ナフチリジンー
２−ィル基を示し、Ｚが酸素または硫黄原子（好ましく
は酸素）を示し、そしてＲが水素原子または炭素原子１
〜４個を有するアルキル基、炭素原子１〜４個を有する
アルコキシ基、炭素原子２〜４個を有するアルケニル基
またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ，が水素原子を
示す場合の化合物である。

好ましい種類の化合物の中から例を挙げれば特に次のも
のを挙げることができる：３−（４ーアクリロイルピベ
ラジンー１ーイル）力ルボニルオキシ」２一（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２ーイル）Ｕイソインドリ
ン−・ーオン、２一（７ークロロー１，８ーナフチリジ
ンー２−イル）−３−（４ーメタアクリロイルピベラジ
ンー１−イル）力ルボニルオキシ−イソインドリンー・
一オン、２一（７ークロロ−１，８ーナフチリジンー２
ーイル）一３一（４ープロピオニルピベラジン−１ーイ
ル）力ルボニルオキシ−イソインドリンーーーオン、２
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ーイル）−
３一（４−トリフルオロアセチルピベラジンー１−イル
）力ルボニルオキシーイソインドリン−１−オン、３−
（４ーブチリルピベラジン一１−イル）力ルボニルオキ
シ−２一（７ークロロ−１，８ーナフチリジンー２ーイ
ル）−イソインドリンー１ーオン、２一（７ークロロー
１，８ーナフチリジン−２ーイル）−３−（４−ホルミ
ルピベラジン−１ーイル）力ルボニルオキシーイソイン
ドリン−１−オン、２一（７−クロロー１，８ーナフチ
リジンー２ーイル）−３一（４ーチオホルミルピベラジ
ンー１−イル）力ルボニルオキシーイソインドリンーー
ーオン、２−（７−クロロー１，８ーナフチリジンー２
ーイル）−３一（４ーエトキシカルポニルビベラジン−
１−イル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ーオ
ン、および２一（７ークロロー１，８ーナフチリジン−
２ーイル）一３一〔４一（３ーメチルーブト−２ーエノ
イル）−ピベラジン−１−イル〕力ルボニルオキシ−イ
ソインドリンー１ーオン。

以下の実施例により本発明のィソィンドリン誘導体の製
造を例示するが、これらによって本発明は限定されるも
のではない。

実施例 １ 無水塩化メチレン（１８０の上）中の２一（７ークロロ
ー１，８−ナフチリジン−２−イル）一３ーピベラジン
ー１ーイル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ー
オン（７．６夕）および無水ピリジン（１物上）の溶液
に、温度約５℃に保持ちながら、アクリロイルクロライ
ド（４．９夕）を加えた。

この反応混合物を約２０ｑ○の温度で２時間濃伴し、次
いで塩化メチレン（１００の‘）および水（１００羽）
を加えた。水相を頭漁によって分離し、塩化メチレン（
２×１００の‘）で洗浄した。有機相を合併し、水（１
００の【）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで減圧下（２仇肋Ｈｇ））に蒸発乾固させた。得られ
た残澄を塩化メテレン（４０の‘）中に溶解し、そして
この溶液を直径３５柳のカラムに詰めたシリカゲル（１
２５夕）を通して炉遇した。塩化メチレン（１０００机
）を用いて溶出を行ない、次いで塩化メチレンと酢酸エ
チルの濠液（容量で９０−１０：ｌ０００の‘）、およ
び塩化メチレンと酢酸エチルの混液（容量で７５一２５
：１０００の‘）で溶出させた。これら溶出液を廃棄し
た。次いで、塩化メチレンと酢酸エチルの混液（容量で
７５−２５；４０００叫）を用いて溶出を行い、そして
対応する溶出液を減圧下（２仇舷日夕）に蒸発乾団ごせ
た。残澄をアセトニトリル（９０舷）から再結晶させた
。かくして、約１４０午○で溶融する生成物が得られ、
これを約５０℃の温度でジメチルホルムアミド（１５私
）中に溶解させた。得られた溶液を水（２００の‘）中
に注ぎ入れ、そして不熔化した生成物を炉則し、次いで
水洗した（３×１５地）。温度約５０ｑｏにて減圧下（
１肌日夕）に乾燥すると、融点１８８℃の３−（４−ア
クリロイルピベラジンー１−イル）力ルボニルオキシ−
２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジンー２ーイル）
−イソインドリン−１−オン（１．５のが得られた。２
一（７ークロロ−１，８−ナフチリジンー２ーイル）−
３一（ピベラジンー１ーイル）ーカルポニルオキシーィ
ソインドリンー１ーオンは次のようにして作ることがで
きる：アセトニリル（３２叫）中の２一（７−クロロー
１，８−ナフチリジン−２ーイル）一３ーフエノキシカ
ルボニルオキシーイソインドリンー１−オン（５．２夕
）の懸濁物に無水ピベラジン（５．１５のを加える。

この反応混合物を温度約２び０で１時間鷹拝し、次いで
ジイソプロピルェーテル（１５０凧‘）を加える。不溶
の生成物を炉別し、アセトニトリルとジィソブロピルェ
ーテルとの濃液（容量で５０−５０；２０の‘）で洗浄
し、次いでジィソプロピルェーテル（５０叫）で洗浄す
る。かく得られた生成物をアセトニトリルとメタノール
との混液（容量で９０−１０：１６０叫）から再結晶さ
せると、融点２４５℃の２一（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジンー２−イル）一３一（ピベラジン−１ーイル
）ーカルボニルオキシーイソインドリンー１ーオン（２
．４のが得られる。出発物質である２−（７ークロロー
１，８−ナフチリジンー２−イル）−３ーフエノキシカ
ルボニルオキシーイソインドリン−１ーオンは次のよう
にして作ることができる：ピリジン（９８０のＺ）中の
２一（７ークロロー１，８−ナフチリジンー２−イル）
−３ーヒドロキシーィソィンドリンーオン（８６．５夕
）の懸濁物に、約２５ｑｏの温度に保ちながら、フェニ
ルクロロホルメート（１２６夕）を加える。

この反応混合物を温度約２０ｑｏで３時間燭拝し、次い
で氷水（９０００の上）中に注ぎ入れる。晶出する生成
物を炉別し、水洗（６×５００の‘）し、次いでアセト
ニトリル（３×２００凧【）で洗浄する。乾燥させると
、融点２３５ｏｏ（分解を伴う）の２一（７ークロロー
１，８ーナフチリジンー２ーイル）−３ーフエノキシカ
ルボニルオキシーイソインドリンー１ーイン（９６．７
夕）が得られる。２一（７ークロロー１，８ーナフチリ
ジンー２ーイル）−３ーヒドロキシ−イソインドリンー
１−オンは、ジオキサン（８７の‘）および燐酸二ナト
リウムの飽和の水溶液（２６．４泌）中の２一（７−ク
ロロー１，８ーナフチリジン−２ーイル）ーフタルイミ
ド（１７．７夕）の懸濁物に、水落により外部から冷却
しながら、水素化棚素カリウム（１．７２夕）を加える
ことによって作ることができる。

１４時間燈拝した後、混合物を温度約２０℃に復帰させ
そして更に２時間燈拝し、次いで燐酸二ナトリウムの飽
和水溶液（４００の【）を加える。

生成した沈澱を炉別し、冷水（２２５泌）で洗浄する。
空気中で乾燥させると、融点２４洋０の２一（７ークロ
ロー１，８ーナフチリジン−２−イル）一３ーヒドロキ
シーイソインドリン−１−オン（１７．５夕）が得られ
る。２一（７ークロロー１，８−ナフチリジンー２ーイ
ル）ーフタルイミド‘ま、２一（７−ヒドロキシー１，
８ーナフチリジンー２−イル）ーフタルイミド（２０３
夕）とオキシ塩化燐（７９の【）およびジメチルホルム
アミド（３．５泌）との混合物を還流下に、ガスの発生
が止まるまで、加熱することにより製造することができ
る。

冷却後、反応混合物を、２ｙＣを超えることがないよう
に、氷水（６５０私）中に注ぎ入れる。得られた生成物
を炉別し、水洗し（１５０の【）、そして恒重量になる
まで乾燥させる。かくして、融点２６８℃の２−（７−
クロロ−１，８ーナフチリジンー２−イル）−フタルィ
ミド（２４．１夕）が得られる。２一（７ーヒドロキシ
−１，８ーナフチリジン−２−イル）ーフタルイミＮま
、２ーアミノー７−ヒドロキシー１，８−ナフチリジン
（２５夕）と無水フタル酸（７０のとの酢酸（１４００
の【）中の混合物を還流下に３時間加熱することにより
製造することができる。

冷却後、不落物質を直ちに炉去する。炉液に種晶を入れ
、そして得られた結晶を炉別し、そしてジェチルェーテ
ル（６０の‘）、水（９０Ｍ）、重炭酸ナトリウムの飽
和溶液（１２０の【）および最後に水（６０の【）で順
次に洗浄する。結晶を陣量になるまで乾燥させると、融
点３７０ｏＣの２一（７−ヒドロキシー１，８−ナフチ
リジン−２−ィル）フタルィミド（１７夕）が得られる
。２‐アミノー７ーヒドロキシー１，８−ナフチリジン
は、ェス・カルボニ等〔Ｓ．Ｃａｒかｎｊｅｔａｌ，Ｇ
ａｚｚ，Ｃｈｉｍ．ｌｔａｌ．， ９５，１４９８（１
９６５）〕による方法に従って製造することができる。

実施例 ２ 無水塩化メチレン（５０の【）中の２‐（７−クロロ−
１，８−ナフチリジンー２ーイル）一３一（ピベラジン
−１−イル）力ルボニルオキシーイソインドリン−１−
オン（２．１６夕）および無水ピリジン（５の【）の溶
液に、温度約２０ｑｏに保ちながら、塩化アセチル（１
．２夕）を加えた。

かく得られた懸濁物を更に３０分間燈拝し、次いで水（
２５私〉を加えた。水相を煩漁によって分離し、塩化メ
チレン（２×１５の【）で浄した。有機相を合併し、煩
潟によって水洗し（２５の【）、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残澄をアセト
ニトリル（４５の【）から再結晶させると、融点２２４
ｑｏの３−（４ーアセチルピベラジン一１ーイル）力ル
ポニルオキシ−２−（７ークロロー１，８ーナフチリジ
ンー２−イル）ーイソィンドリンー１ーオン（２のが得
られた。実施例 ３実施例２の手順に従うが、無水塩化
メチレン（１００机【）中の２−（７ークロロー１，８
ーナフチリジンー２ーイル）一３−（ピベラジン−１−
イル）力ルボニルオキシーイソインドリン−１−オン（
４．２４夕）、塩化ペンゾィル（４．２２夕）、および
無水ピリジン（１０奴）から出発すると、融点２１６℃
の３一（４ーベンゾイルーピベラジン−１ーイル）力ル
ボニルオキシ−２−（７−クロロ−１，８ーナフチリジ
ンー２ーイル）ーイソインドリン−１ーオン（２．１５
夕）が得られる。

実施例 ４ アセトニトリル（９３叫）中の２−（７−クロロ−１，
８ーナフチリジン−２−イル）−３ーフエノキシカルポ
ニルオキシーイソインドリンー１ーオン（９．３５夕）
および１ーシクロプロピルカルボニルピベラジン（１６
．６夕）の懸濁物を温度約５５℃に３時間加熱した。

次いで、反応混合物を減圧下（２仇肋日夕）に蒸発乾固
させ、そして得られた残湾を塩化メチレン（１００のと
）および水（５０の‘）の中に溶解させた。有機相を煩
漁により分離し、次３いで塩化メチレン（２×２５の【
）で洗浄した。有機相を合併し、水洗し（３×２５のＺ
）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下（２伍
岬日夕）に蒸発乾固させた。得られた残澄を塩化メチレ
ン（４５柵）中に溶解させ、そしてこの溶液を、直径４
仇帆４のカラムに詰めたシリカゲル（２２０夕）を通し
て炉過した。溶出は、塩化メチレン（５００の【）、塩
化メチレンと酢酸エチルとの混液（容量で９５一５；５
００の上）、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（客量
で９０一１０：５００机と）、および塩化メチレンと酢
酸エチルとの濠液（容量で７０一３０；５００のと）を
用いて行なった。これら溶出液は廃棄した。次いで「塩
化メチレンと酢酸エチルとの混液（容量で５０−５０；
５００の【）を用いて綾出を行ない、更に次いで塩化メ
チレンと酢酸エチルとの鷹液（容量で２５−７５；５０
０の‘）で容出を行い、対応する溶出液を合併し、減圧
下（２比奴日夕）に蒸発乾固させた。次いで、得られた
残溝をアセトニトリル（２９０の上）から再結晶させた
。乾燥後、融点２５２ＣＯの２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２ーイル）一３一（４ーシクロプロピ
ルカルボニルピベラジンー１−イル）力ルボニルオキシ
ーイソインドリン−１−オン（２．６夕）が得られた。
１−シクロプロピルカルボニルピベラジンは、無水ピベ
ラジン（８６夕）とエチルシクロプロピルカルボキシレ
ート（５７夕）との混合物をオートクレープ中で温度約
１５０午０に４８時間加熱することにより、製造するこ
とができる。

粗製反応混合物を分留すると、１−シクロプロピルカル
ボニルピベラジン（３８夕；沸点１２５〜３０ｏ０／１
伽日夕）が得られる。実施例 ５ アセトニトリル（２７机上）中の２一（７ークロロ−１
，８−ナフチリジンー２−イル）−３−フエノキシカル
ボニルオキシーイソインドリン−１−オン（４．３２夕
）および１ーエトキシカルボニルピベラジン（７．９夕
）の懸濁物を温度約５００Ｃにて７時間加熱した。

冷却後、ジィソプロピルェーテル（６０の【）を加え、
不溶の生成物を炉別し、ジィソプロピルェーテル（２×
１０凧‘）で洗浄した。この生成物をアセトニトリル（
１００机上）から再結晶させると、融点２１１℃の２−
（７ークロロー１，８ーナフチリジンー２ーイル）−３
−（４ーエトキシカルボニルーピベラジンーイル）力ル
ボニルオキシーイソインドリンー１ーオン（３．２夕）
が得られた。１−エトキシカルボニルピベラジンは、テ
イー・ェス・モーア等〔Ｔ．Ｓ．Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａ
ｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４５（１９２９）〕の方法
に従って製造することができる。

実施例 ６ 無水塩化メチレン（５０の【）中の２一（７−クロロー
１，８ーナフチリジンー２ーイル）一３一（ピベラジン
−１ーイル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ー
オン（２．１２夕）およびＮ，Ｎ′ージシクロヘキシル
カルボジイミド（２．０６夕）の溶液にギ酸（０．４６
夕）を加えた。

混合物を温度約２０午Ｃで１劉時間櫨拝した。沈澱を炉
刻し、塩化メチレン（１０の【）で洗浄した。炉液を濃
縮乾固させた。濃縮工程から生ずる残澄を水洗したく２
５肌）。沈澱を炉別し、乾燥させた。アセトニトリル（
２５０地）から再結晶させると、融点２６０℃の２一（
７ークロロ−１，８ーナフチリジンー２ーイル）−３一
（４ホルミルピベラジンー１−イル）力ルボニルオキシ
ーイソインドリン−１ーオン（１．３のが得られた。実
施例 ７ 無水塩化メチレン（５０泌）中の２一（７−クロロー１
，８ーナフチリジンー２ーイル）一３−（ピベラジンー
１−イル）力ルボニルオキシーイソインドリン−１ーオ
ン（２．１２夕）および無水ピリジン（５の‘）の懸濁
物に３分間かけてプロピオニルクロラィド（１．３３の
‘）を加えた。

混合物を温度約２０ｑｏで更に３０分間櫨拝し、次いで
水（２５の【）を加えた。煩簿後、水相を塩化メチレン
（３０の【）で洗浄した。有機相を合併し、水洗しく２
５の【）、次いでこれを無水硫酸マグネシウム（１０夕
）上で乾燥させた。炉週の後、溶液を濃縮乾固させた。
浅漬をフィルター上でジイソプロピルェーテル（１０の
‘）により洗浄し、乾燥し、次いでアセトリル（３５の
‘）から再結晶させた。同一の溶媒からもう一度再結晶
させると、融点２２１℃の２−（７ークロロー１，８ー
ナフチリジン−２ーイル）一３一（４ープロピオニルピ
ベラジンー１ーイル）カルボニルオキシーイソインドリ
ン−１ーオン（１．３９）が得られた。実施例 ８実施
例７の手順に従うが、２一（７ークロロ−１，８−ナフ
チリジン−２ーイル）−３一（ピベラジン−１−イル）
力ルボニルオキシーイソインドリンー１−オン（２．１
２夕）、無水塩化メチレン（５０の‘）中の無水ピリジ
ン（５Ｍ）、およびブチリルクロライド（１．６夕）か
ら出発すると、アセトニトリル（１５の【）から再結晶
した後に、３−（４ープチリルピベラジン−１−イル）
力ルボニルオキシー２一（７−クロロー１，８ーナフチ
リジンー２ーイル）ーイソインドリンー１−オン（１の
が得られ、この生成物は２０〆○で溶融する。

実施例 ９実施例７の手順に従うが、２一（７−クロロ
−１，８−ナフチリジンー２ーイル）一３一（ピベラジ
ンー１−イル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１
ーオン（２．１２夕）、無水塩化メチレン（５０の【）
中の無水ピリジン（５の【）、およびィソブチルクロラ
ィド（１．６夕）から出発すると、アセトニトリル（１
５０の【）から再結晶した後に、３一（４−イソブチリ
ルピベラジンー１ーイル）力ルボニルオキシー２−（７
ークロロー１，８−ナフチリジンー２ーイル）ーイソＴ
ンドリンー１ーオン（２夕）が得られ、この生成物は２
５４００で溶融する。

実施例 １０ 実施例６の手順に従うが、２−（７ークロロー１，８ー
ナフチリジンー２−イル）−３一（ピベラジンー１ーイ
ル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ーオン（４
．２３夕）、熱水塩化メチレン（１００の【）中のＮ，
Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド（３１の、およ
びシクロヘキシルカルボン酸（１．９２９）から出発し
た。

沈澱を炉別した後、有機溶液を重炭酸ナトリウムの８％
水溶液（２０の‘）で洗浄し、次いで無水炭酸カリウム
（１０夕）上で乾燥させた。溶液を炉過しそして炉液を
濃縮乾固させた後、残湾をエタノール（３００の【）か
ら再結晶させた。かくして、融点２４０ｏｏの２−（７
−クロロ−１，８ーナフチリジン−２−イル）一３一（
４ーシクロヘキシルカルボニルピベラジン−１ーイル）
力ルボニルオキシーイソインドリソ−１−オソ（３．７
のが得られた。実施例 １１ 実施例７の手順に従うが、２一（７ークロロ−１，８−
ナフチリジンー２−イル）−３一（ピベラジンー１ーイ
ル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ーオン（２
．１２の、無水塩化メチレン（５０の【）中の無水ピリ
ジン（５の【）、およびクロロアセチルクロラィド（１
．７夕）から出発した。

粗生成物をアセトニトリル（１５０泌）から再結晶させ
た。再結晶した生成物を４０００のジメチルホルムアミ
ド（１００の‘）中に溶解させた。炉過の後、溶液を水
（３００の‘）で稀釈した。得られた沈澱を炉別し、水
（１０の）で洗浄し、次いで乾燥させた。かくして、融
点２２２〜２２４つ０の３一（４−クロロアセチルピベ
ラジンー１ーイル）力ルボニルオキシ−２−（７−クロ
ロー１，８ーナフチリジンー２ーイル）ーイソインドリ
ン−１−オン（１．４夕）が得られた。実施例 １２ 実施例６の手順に従うが、２一（７ークロロー１，８−
ナフチリジン−２−イル）一３−（ピベラジン−１ーイ
ル）力ルボニルオキシーイソインドリン−１−オン（２
．１２夕）、無水塩化メチレン（５０肌【）中のＮ，Ｎ
′ージシクロヘキシルカルボジィミド（２．０５夕）、
およびトリフルオロ酢酸（１．７１夕）から出発した。

粗生成物を、炉別した後に、ジヱチルェーテル（５０の
【）で洗浄した。次いで、生成物を塩化メチレン（１１
０の‘）中に溶解させた。この溶液を炉適し、濃縮乾固
させ、そして残経を再びジェチルェーテル（４５の【）
で洗浄した。かくして、融点２１８ｑｏの２−（７ーク
ロロー１，８ーナフチリジンー２−イル）一３−（４−
トリフルオロアセチルピベラジン−１−イル）力ルボニ
ルオキシーイソインドリン−１−オン（０．９１夕）が
得られた。実施例 １３ 実施例１の手順に従うが、無水塩化メチレン（１００泌
）中の２一（７ークロロ−１，８ーナフチリジンー２ー
イル）−３−（ピベラジン−１ーイル）力ルボニルオキ
シーイソインドリンー１ーオン（４．２４夕）、ィソニ
コチノイルクロライド塩酸塩（５．３４夕）、トリェチ
ルアミン（４．０４夕）および無水ピリジン（１０の【
）から出発すると、融点１８５ｑ○の２−（７ークロロ
ー１，８ーナフチリジンー２−イル）一３−（４−イソ
ニコチノイルピベラジンー１−イル）力ルボニルオキシ
ーイソインドリン−１ーオン（２．７夕）が得られた。

実施例 １４実施例１の手順に従うが、無水塩化メチレ
ン（１００の【）中の２−（７ークロロー１，８ーナフ
チリジン−２−イル）一３一（ピベラジンー１ーイル）
力ルボニルオキシーイソインドリン−１−オン（４．２
４夕）、クロトノイルク。

ライドく３．１２夕）および無水ピリジン（ｉｏの【）
から出発すると、融点２２０〜２２か０の２−（７−ク
ロロー１，８ーナフチリジンー２−イル）一３一（４ー
クロトノイルーピベラジン−１ーイル）力ルボニルオキ
シーィソインドリンー１−オン（１．７夕）が得られた
。実施例 １５ メタクリル酸（１．３夕）を、無水塩化メチレン（１０
０泌）中の２一（７−クロロ−１，８ーナフチリジンー
２ーイル）−３−（ピベラジン−１−イル）力ルポニル
オキシーイソインドリンー１ーオン（４．２４夕）およ
びＮ，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド（３．１
夕）の溶液に加えた。

この反応混合物を温度約２０ｑｏで２時間燈拝し、次い
で不溶のジシクロヘキシル尿素を炉別し、塩化メチレン
（２０地）で洗浄した。炉液を減圧下に蒸発乾固させ、
そして得られた残澄を織とうエタノール（２００の【）
中に溶解させた。冷却すると生成物が晶出し、これを炉
別し、次いでエタノール（１０Ｍ）およびジイソプロピ
ルェーテル（２５の‘）で順次に洗浄した。この生成物
をエタノール（２５０の‘）から再結晶させると、１６
５ｏおよび次いで２００℃で溶融する２一（７−クロロ
ー１，８ーナフチリジン−２−イル）一３一（４−メタ
クリロイルーピベラジン−１−イル）力ルボニルオキシ
ーイソインドリンー１−オン（３．３のが得られた。実
施例 １６ ジオキサン（３０の上）中のｔ−プトキシカルボニルア
ジド（３．１２の‘）の溶液を、蒸留水（１３の【）中
の２一（７ークロロー１，８ーナフチリジンー２−イル
）一３一（ピベラジンー１−イル）力ルボニルオキシー
イソインドリンー１ーオン（４．２４夕）および酸化マ
グネシウム（０．８１夕）の懸濁物に加えた、次いで、
この反応混合物を温度約４０ｑｏに２粉時間加熱した。

冷却の後、この反応混合物に水（ｌ００の上）および塩
化メチレン（１００Ｍ）を加えた。水相を額潟によって
分離し、水洗した（３×２５の‘）。有機相を合併し、
煩漁により水（２５泌）で２回洗浄し、脱色炭の存在下
で硫酸ナトリウム上に乾燥させ、炉過し、そして減圧下
に蒸発乾固させた。縛られた油状残総をジィソプロピル
ヱーテル（２５の‘）中に溶解させた。不溶化した生成
物を炉別し、ジィソプロピルェーテル（２０泌）で洗浄
した。乾燥の後、得られた生成物（５．３夕）を塩化メ
チレン（２５の‘）中に溶解させた。この溶液を、直径
２．８仇のカラムに詰めたシリカゲル（１０５夕）を通
して炉過した。溶出は塩化メチレン（４５０の‘）、次
いで塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（容量で９０−
１０：２００の‘）を用いて行なつた。これらの溶出液
は廃棄した。次いで、塩化メチレンと酢酸エチルの混液
（容量で９０−１０：７００のＺ）を用いて溶出を行な
い、そしてこの溶出液を減圧下に蒸発乾固させた。務澄
をアセトニトリルとジイソプロピルェーテルの濃液（容
量で１７一総；１２の‘）から再結晶すると、融点１９
５℃の２−（７−クロロー１，８ーナフチリジンー２−
イル）−３−（４一ｔーブトキシカルポニルピベラジン
ー１ーイル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１−
オン（２．４夕）が得られた。実施例 １７ 実施例１５の手順に従うが、無水塩化メチレン（１００
奴【）中の２一（７ークロロ−１，８ーナフチリジンー
２−イル）一３一（ピベラジン−１ーイル）力ルポニル
オキシ−イソインドリン−１−オン（４．２４夕）、Ｎ
，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジィミド（３．１夕）
およびプロピオル酸（１．０５夕）から出発すると、融
点２６５ｏｏの２−（７−クロロー１，８−ナフチリジ
ン−２ーイル）一３一（４ープロピオロイルピベラジン
ー１ーイル）力ルボニルオキシーイソインドリンー１ー
オン（３．７夕）が得られた。

実施例 １８ 実施例１５の手順に従うが、無水塩化メチレン（１００
の‘）中の２一（７ークロロ−１，８ーナフチリジンー
２ーイル）一３一（ピベラジンー１ーイル）力ルボニル
オキシーイソインドリンー１−オン（４．２４夕）、Ｎ
，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド（３．１夕）
および３，３ージメチルアクリル酸（１．５のから出発
すると、融点２０ず０の２一（７ークロロー１，８−ナ
フチリジン−２−イル）一３一〔４−（３ーメチルブト
−２ーエノイル）ピベラジン−１−イル〕力ルボニルオ
キシーィソインドリン−１−オン（３．５夕）が得られ
た。

実施例 １９ 実施例６の手順に従うが、６ークロロ−２−（７−クロ
ロ−１，８ーナフチリジン−２−イル）一３一（ピベラ
ジンー１ーイル）力ルポニルオキシーイソインドリンー
１−オン（２．２５夕）、無水塩化メチレン（４８机上
）中のＮ，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド（１
．５夕）、およびアクリル酸（０．５２夕）から出発し
た。

反応の際に生成した不溶物質を炉去した後、有機相を重
炭酸ナトリウムの４％水溶液（３０の【）および次いで
水（３０の‘）で洗浄した。有機相を無水炭酸カリウム
（５夕）上で乾燥させた。炉過および濃縮乾固した後、
粗生成物（３夕）を得、これをシリカゲル（７５夕）上
でクロマトグラフィーにかけた。溶出は塩化メチレン（
２１１×１００双【）、次いで酢酸エチルの５％を含有
する塩化メチレン（４．７×１００の【）、および次い
で酢酸エチルの１０％を含有する塩化メチレン（６１×
１００の‘）を用いて行なった。１２０〜３２０の画分
を合併し、濃縮乾園させた。

かくして生成物（１．４夕）が得られ、これを沸とうア
セトニトリル（４００凧【）から再結晶させた。かくし
て、融点２７２℃の３−（４ーアクリロィルピベラジン
ー１ーイル）力ルボニルオキシ−６−クロロー２−（７
ークロロー１，８ーナフチリジンー２ーイル）ーイソイ
ンドリン−１ーオン（０．４１夕）が得られた。実施例
２０ 実施例６の手順に従うが、６ークロロー２一（７ークロ
ロ−１，８ーナフチリジンー２−イル）一３−（ピベラ
ジンー１ーイル）力ルボニルオキシーイソインドリンー
１ーオン（２．２５夕）、無水塩化メチレン（４８泌）
中のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
５夕）、およびメタクリル酸（０．６２夕）から出発し
た。

沈澱を炉去した後、塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウ
ムの４％水溶液および次いで水で洗浄し、最後に無水炭
酸カリウム上で乾燥させた。炉過および濃縮乾固した後
、粗生成物（３．２夕）を得、これをシリカゲル（７５
夕）上のクロマトグラフィーによって精製した。溶出は
塩化メチレン（２５×１００の‘）、次いで酢酸エチル
の１０％を含有する塩化メチレン（１２×１００のと）
を用いて行なった。３２〜３７の画分を合併し、濃縮し
た。

得られた生成物を沸とうアセトニトリルから再結晶させ
た。かくして、融点２１１℃の６−クロロ−２一（７ー
クロロー１，８ーナフチリジンー２ーイル）一３一（４
ーメタクリロイルピベラジン−１ーイル）力ルボニルオ
キシ−イソインドリン−１ーオン（１夕）が得られた。
実施例 ２１塩化メチレン（１０の【）中のエチルチオ
ホルメ−ト（１．０８夕）の溶液を、２〜３℃に冷却さ
れた塩化メチレン（８６の‘）中の２−（７ークロロ−
１，８ーナフチリジン−２−イル）一３一（ピベラジン
−１−イル）カルボニルオキシーイソインドリン−１−
オン（４．３夕）から得られた炉液に糠加した。

この混合物を温度約２０ｑ０に復帰させ、次いで１曲時
間放置した。沈澱を炉列し、乾燥させ、最後にジメチル
ホルムアミド（３５舷）から再結晶させた。かくして、
融点２９５ｏｏ（分解を伴う）の２−（７−クロロ−１
，８−ナフチリジン−２ーイル）一３一（４−チオホル
ミルピベラジン−１ーイル）力ルボニルオキシーイソイ
ンドリンー１ーオン（１．８夕）が得られた。本発明は
、その範囲内に、活性成分として一般式１の化合物の少
なくとも１種を医薬担体もしくはコーチングと一緒に含
んで成る医薬組成物を包含する。

本発明は、特に、経口、非経口、直腸または経皮投与用
として、作られたかかる製剤を包含する。経口投与用の
固形組成物には、錠剤、ピル、粉末および顎粒が包含さ
れる。

かかる固形組成物において、活性化合物はたとえば藤糖
、乳糖または澱粉のような少なくとも１種の不活性希釈
剤と混合される。本組成物は、また、一般慣例にしたが
って、不活性希釈剤以外の追加物質たとえば滑沢剤（た
とえばステアリン酸マグネシウム）をも含有することが
できる。経口投与用の液状組成物には、たとえば水また
は液体パラフィンのような当分野で一般的に使用される
不活性希釈剤を含有する医薬上許容しうるェマルジョン
、溶液、懸濁液、シラップおよびェリキシルが包含され
る。不活性希釈剤の他に、かかる組成物はまたたとえば
湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のような肋剤、ならびに甘
味料、香味および芳香付与物質をも含有することができ
る。経口投与用の本発明の組成物は、また、希釈剤もし
くは賦形剤を添加してまた添加せずに活性物質を含有す
る、たとえばゼラチンのような可吸収性物質のカプセル
をも包含する。非経口投与用の本発明の製剤には、無菌
の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液またはェマルジョ
ンが包含される。

非水性溶媒もし〈はべヒクルの例はプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、たとえばオリーブ油のよ
うな植物油のような植物油、およびたとえばオレィン酸
エチルのような注射可能の有機ヱステルである。これら
組成物は、また、たとえば保存料、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤のような助剤をも含有することができる。それ
らは、たとえば細菌捕獲用フィルターによる炉週、組成
物中への殺菌剤の配合、照射または加熱により、滅菌す
ることができる。それらは、また、無菌固形組成物の形
態で製造することもでき、これらは使用直前に無菌水中
またはその他或る種の無菌の注射可能な媒体中に解させ
ることができる。直腸投与用の組成物は座薬であり、こ
れは活性物質の他に、たとえばカカオバターまたは適当
なワックスベースのような賦形剤を含有する。

本発明の組成物における活性成分のパーセンテージは変
化させることができるが、これは適当な投与量が得られ
るような比率を構成することが必要である。投与量は所
望の治療効果、投与の経路、および処置の継続期間に依
存する。人間の治療の場合、成人に対して経口的に投与
するときは、本組成物は１日当り活性物質１０〜５００
の９の投与量を通常与えるべきである。通常、医者は、
患者の年令および体重ならびに処置される患者に固有の
その他要因を考慮して、適当と考えられる薬量を決定す
るであろう。以下の実施例は本発明の医薬組成物を例示
するものである。

実施例 ２２ 活性生成物２５の９を含有し下記組成を有する錠剤を常
法に従い調製した：２一（７ークロロ−１，８−ナフチ
リジンー２ーイル）−３一（４ーアクリロイルピベラジ
ンー１ーイル）力ルボニルオキシ−イソインドリンー・
一オン ０．０２５
タ澱 粉 ０．０９０夕
沈降シリカ ０．０３０タ
ステアリン酸マグネシウム ０．００５タ
実施例 ２３活性生成物２５柵を含有しかつ次の組成を
有する錠剤を常法によって製造した。

２−（７−クロロー１，８−ナフチリジン−２−イル）
一３−（４ーメタクリロイルピベラジンー１ーイル）力
ルポニルオキシーイソインドリンーーーオン
０．０２５タ澱 粉
０．０９０夕沈降シリカ
０．０３０タステアリン酸マグ
ネシウム ０．００５夕実施例 ２４活性
生成物２５の９を含有しかつ次の組成を有する錠剤を常
法によって製造した。

２一（７−クロロー１，８ーナフチリジン−２ーイル）
一３一（４−プロピオニルピベラジンー１−イル）力ル
ボニルオキシーイソインドリン−・一オン
０．０２５タ澱 粉
０．０９０夕沈降シリカ
０．０８０タステアリン酸マグ
ネシウム ０．００５タ実施例 ２５活性
生成物２５のｏを含有しかつ次の組成を有する錠剤を常
法によって製造した。

２一（７−クロロー１，８ーナフチリジン−２ーイル）
一３一（４ートリフルオロアセチルピべラジン−１ーイ
ル）力ルボニルオキシーインドリン−・一オン
２５ｍｇ澱 粉
９０岬沈降シリカ
２０のｏステアリン酸マグネシウム
５の９実施例 ２６活性生成物２５の９を
含有しかつ次の組成を有する錠剤を常法によって製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｈｅｔはハロゲン原子により置換された１，８
   −ナフチリジン−２−イル基を表わし、Ｚは酸素又は硫
   黄原子を表わし、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を
   有し適宜１〜３個のハロゲン原子により置換されていて
   もよいアルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケ
   ニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、３
   〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ基、フエニル基又はピリ
   ド−４−イル基を表わし、Ｒ＿１は水素又はハロゲン原
   子を表わす、のイソインドリン誘導体。 ２ Ｈｅｔは特許請求の範囲第１項に記載の意味を有し
   、Ｚは酸素または硫黄原子を示し、そしてＲは水素原子
   、炭素原子１〜４個を有し３個のハロゲン原子で置換さ
   れていてもよいアルキル基、炭素原子２〜４個を有する
   アルケニル基、炭素原子２〜４個を有するアルキニル基
   または炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基を示し、
   Ｒ＿１は水素原子を示す特許請求の範囲第１項記載のイ
   ソインドリン誘導体。 ３ ハロゲン原子が塩素原子である、特許請求の範囲第
   １または２項記載のイソインドリン誘導体。 ４ Ｈｅｔは塩素原子で置換された１，８−ナフチリジ
   ン−２−イル基を示し、Ｚは酸素または硫黄原子を示し
   、そしてＲは水素原子または炭素原子１〜４個を有する
   アルキル基、炭素原子１〜４個を有するアルコキシル基
   、炭素原子２〜４個を有するアルケニル基またはトリフ
   ルオロメチル基を示し、Ｒ＿１は水素原子を示す特許請
   求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 ５ 塩素原子が１，８−ナフチリジン−２−イル基の７
   −位に存在する、特許請求の範囲第４項記載のイソイン
   ドリン誘導体。 ６ Ｚが酸素原子を示す、特許請求の範囲第１〜５項記
   載のイソインドリン誘導体。 ７ ３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
   ジン−２−イル）−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 ８ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（４−メタクリロイルピペラジン−１−イル
   ）カルボニルオキシ−イソインドリン−１−オンである
   、特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 ９ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）
   カルボニルオキシ−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。１
   ０ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１
   −イル）カルボニルオキシ−イソインドリン−１−オン
   である、特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘
   導体。 １１ ３−（４−ブチリルピペラジン−１−イル）カル
   ボニルオキシ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
   ン−２−イル）−イソインドリン−１−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 １２ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−イソインドリン−１−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 １３ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（４−チオホルミルピペラジン−１−イル
   ）カルボニルオキシ−イソインドリン−１−オンである
   、特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘導体。 １４ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１
   −イル）カルボニルオキシ−イソインドリン−１−オン
   である、特許請求の範囲第１項記載のイソインドリン誘
   導体。１５ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−〔４−（３−メチル−ブテン−２−
   ノイル）−ピペラジン−１−イル〕カルボニルオキシ−
   イソインドリン−１−オンである、特許請求の範囲第１
   項記載のイソインドリン誘導体。