CN1835937B - 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的噻唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的、通式(I)的噻唑啉衍生物；其中所有的变量如说明书所定义，涉及含有它们的药用组合物以及它们在治疗由雄激素受体调节的疾病和病症中的用途。

Description

作为选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的噻唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及新的噻唑啉衍生物，含有它们的药用组合物以及它们在治疗由雄激素受体调节的疾病和病症中的用途。更具体地说，本发明的化合物用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质、作为男性避孕药以及作为男性性功能增强剂。
背景技术
雄激素是动物的促蛋白合成类固醇激素，它们控制男性肌肉和骨骼群、生殖系统的成熟、雄性第二性特征的发育以及维持生育能力。在妇女体内，在大多数的靶组织中睾丸素转变为雌激素，但是雄激素本身在正常女性生理中例如在大脑中可以起作用。在血清中发现的主要雄激素是睾丸素，这是在组织例如睾丸和垂体中的有效的化合物。在前列腺和皮肤中，通过5α-还原酶的作用将睾丸素转变为双氢睾酮(DHT)。DHT是比睾丸素更强的雄激素，因为其与雄激素受体的结合力更强。
像所有类固醇激素一样，雄激素结合到靶组织细胞内的特异性受体，此时为雄激素受体上。它是核受体转录因子家族的一个成员。雄激素与所述受体的结合将其激活并使其结合到与靶基因相邻的DNA结合位点上。由此，它与共激活因子蛋白和基础转录因子相互作用以调节所述基因的表达。因此，通过其受体，雄激素引起细胞内基因表达的改变。这些改变最终影响细胞代谢量、分化或增殖，这些在靶组织的生理学方面是可见的。
虽然雄激素受体功能的调节剂已经临床使用了一段时间，但是类固醇(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin EndocrinolMetab(2001)，86，第5108-5117页；Shahidi，N.T.，Clin Therapeutics，(2001)，23，第1355-1390页)以及非-类固醇(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，第776-784页)化合物具有与其药理学参数有关的显著的倾向，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝毒性。另外，已经在接受使用香豆素抗凝作用治疗的病人中观察到了药物-药物的相互作用。最后，非类固醇抗雄激素的代谢物可能会损害对苯胺敏感的病人。
雄激素受体的非-类固醇激动剂和拮抗剂用于治疗多种病症和疾病。更具体地说，雄激素受体激动剂可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、妇女的多毛症、脱毛症、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体的拮抗剂可以用于男性避孕、男性性功能增强，以及治疗癌症、AIDS、恶病质和其它疾病。
此外，需要雄激素受体的小分子、非-类固醇拮抗剂。现在我们公开一系列新的作为雄激素受体调节剂的噻唑啉衍生物。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure S04823091520060221D000021
其中
R1选自芳基和杂芳基；其中所述杂芳基通过碳原子连接；
其中所述芳基或杂芳基任选由1-4个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤素取代的烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基；
其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；
RA独立选自氢或低级烷基；
R2和R2a每一个独立选自氢、低级烷基和卤素取代的低级烷基；
R3选自氢和低级烷基；
R4选自芳基和杂芳基；其中所述杂芳基通过碳原子连接；
其中所述芳基或杂芳基任选由1-4个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、卤素取代的烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基；
其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；
R5选自氢、低级烷基和卤素取代的低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的实例是含有药学上可接受的载体和任何以上所述化合物的药用组合物。本发明的实例是由任何以上所述化合物与药学上可接的载体混合制备的药用组合物。本发明的实例是包括混合任何以上所述化合物与药学上可接受的载体的用于制备药用组合物的方法。
本发明的实例是在需要治疗的患者中治疗由雄激素受体调节的疾病和病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何以上所述化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是在需要治疗的患者中治疗雄激素受体调节的疾病的方法，所述疾病选自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛症或用于男性避孕，该方法包括给予所述患者治疗有效量的任何以上所述化合物或药用组合物。
本发明的另一实例是任何本文所述化合物在制备用于治疗需要治疗的患者的以下疾病的药物中的用途：(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛症、(d)脱发、(e)神经性厌食症、(f)乳腺癌、(g)痤疮、(h)AIDS、(i)恶病质、(j)用于男性避孕或(k)用于男性性功能增强。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物
其中R1、R2、R2a、R3、R4和R如上所定义，用作选择性雄激素受体调节剂，治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质、作为男性避孕药以及作为男性性功能增强剂。
在本发明的一个实施方案中，R1是芳基，其中所述芳基任选由1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基-；并且其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R1是杂芳基，其中所述杂芳基任选由1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基-；并且其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R1是芳基，其中所述芳基任选由卤素取代。优选R1选自4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基和3-氯代苯基。更优选R1选自4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基。更加优选R1选自4-氟代苯基和4-氯代苯基。
在本发明的一个实施方案中，RA是氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、低级烷基和三氟甲基。优选R2选自氢、甲基和三氟甲基。更优选R2是氢或甲基。更加优选R2是氢。
在本发明的一个实施方案中，R2a选自氢、低级烷基和三氟甲基。优选R2a选自氢、甲基和三氟甲基。更优选R2a是氢或甲基。更加优选R2a是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3选自氢和低级烷基，优选R3选自氢和甲基；更优选R3是氢。
在本发明的一个实施方案中，R4是芳基，其中所述芳基任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基-；并且其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R4是杂芳基，其中所述杂芳基任选由1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低级烷基-C(O)-NRA-、低级烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低级烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基-；并且其中所述苯基任选由一个或更多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R4是芳基，其中所述芳基任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤素取代的低级烷基和三氟甲基-磺酰基。优选R4选自4-氯代苯基、4-氰基苯基、3-三氟代甲基-4-氰基-苯基、3-三氟代甲基-4-硝基-苯基、3-三氟代甲基-4-氯-苯基、3-三氟代甲基-4-氟-苯基、2，5-二氟代-4-氰基-苯基、2-氟-3-三氟代甲基-苯基和4-三氟代甲基-磺酰基-苯基。更优选R4选自3-三氟代甲基-4-氰基-苯基、3-三氟代甲基-4-硝基-苯基、3-三氟代甲基-4-氯-苯基和4-三氟代甲基磺酰基-苯基。更加优选R4选自3-三氟代甲基-4-硝基-苯基和3-三氟代甲基-4-氯-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自氢、低级烷基和三氟甲基。优选R5选自氢、甲基和三氟甲基。更优选R5是氢或甲基。更加优选R5选自氢和甲基。
根据本文所述方法，本发明代表性化合物由L-氨基酸制备并在以下表1中列出。没有确定终产物的立体构型。
表1
Figure S04823091520060221D000071
如本文中所使用，“卤素”表示氯、溴、氟和碘。
如本文中所使用，术语“烷基”无论单独或作为取代基的一部分使用时，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除另外说明外，当与烷基一起使用时“低级”表示含有1-4个碳原子的碳链。
如本文中所使用，除另外说明外，术语“卤素取代的低级烷基”表示以上所定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子由卤原子替代。合适的实例包括、但不限于三氟甲基、1，1，1-三氟-乙基、氯代甲基、氟代甲基等。
如本文中所使用，除另外说明外，“烷氧基”表示以上所定义的直链或支链烷基的氧基醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。
如本文中所使用，除另外说明外，“芳基”表示未取代的碳环芳族基团例如苯基、萘基等。
如本文中所使用，除另外说明外，“杂芳基”表示任何5或6元单环芳环结构，该结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个独立选自O、N和S的另外的杂原子；或者9元或10元双环芳环结构，所述结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子。合适的杂芳基的实例包括、但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。
如本文中所使用，符号“*”表示存在立体结构中心。
当一个具体基团是“被取代的”时(例如苯基、芳基、杂烷基、杂芳基)，所述基团可以具有一个或多个取代基，优选具有1-5个取代基，更优选具有1-3个取代基，最优选具有1-2个取代基，所述取代基独立选自所述取代基表中。
关于取代基，术语“独立”表示当所述取代基可能是一个以上时，所述取代基可以彼此相同或不相同。
在本公开全文中所使用标准命名法的情况下，首先描述指定侧链的末端部分，随后是朝向连接点的相邻官能团。因此，例如，
“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基团
在本公开全文中所使用标准命名法的情况下，在母核噻唑啉基团上的取代基表示在以下连接位置上连接：
说明书中所使用的缩写，具体地说在方案和实施例中所使用的缩写表示如下：
DCE ＝   二氯乙烷
DIPEA或DIEA或iPr2NEt ＝   二异丙基乙胺
DMAP ＝   4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF ＝   N，N-二甲基甲酰胺
DMPU ＝   1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶
Et ＝   乙基
Et3N ＝   三乙胺
EtOAc ＝   乙酸乙酯
iPr ＝   异丙基
PyBrOP ＝   六氟代磷酸溴代-三-吡咯烷基-鏻盐
TEA ＝   三乙胺
THF ＝   四氢呋喃
本文所使用的术语“受试者”，表示动物，优选哺乳动物，最优选人，他们是治疗、观察或实验的对象。
本文所使用的术语“治疗有效量”表示由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人体内产生生物或医疗效应、包括减轻所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药用制剂的量。
如本文中所使用，术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定组分的产物，以及由特定量的特定组分的组合直接或间接产生的任何产物。
当本发明的化合物具有至少一种手性中心时，它们可以存在对映异构体。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外存在非对映异构体。可以理解所有这些异构体和其混合物都包括在本发明范围内。另外，所述化合物的一些结晶体形式可以作为多晶型物存在并且它们也包括在本发明范围内。另外，一些所述化合物可以与水(例如水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂合物，所述溶剂合物也包括在本发明范围内。
当本发明的化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法分离。所述化合物可以以外消旋形式被制备，或者可以通过对映体选择性(enantiospecific)合成或通过拆分制备单一的对映体。所述化合物也可以例如通过标准技术例如通过与光学活性的酸例如形成非对映体对，例如与(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸形成盐，随后经分级结晶和再生游离碱而拆分成其组分的对映异构体。所述化合物也可以经形成非对映异构体的酯或酰胺，随后经色谱分离并且除去手性辅助剂而被拆分。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
在任何制备本发明化合物的方法中，保护在任何相关分子上敏感的或活性基团是必须的和/或所希望的。其目的可以通过常规保护基团的方法达到，例如在1973年由J.F.W.，McOmie编辑，Plenum出版的Protective Groups in Organic Chemistry，和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述的方法。可以在其后方便的阶段、使用本领域已知的方法除去保护基团。
本发明的范围包括本发明化合物的前体药物。一般说来，所述前体药物是所述化合物的功能衍生物，其可以在体内容易地转变为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应该包括使用特定公开的化合物或使用虽然其没有特定公开、但是在给予病人后在其体内转变为特定化合物的化合物对各种所述病症的治疗。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985年编辑的“Design of Prodrugs”中叙述了用于选择和制备合适前体药物衍生物的常规方法。
可根据在方案1中示出的方法制备式(I)的化合物，其中R5是氢。
Figure S04823091520060221D000111
方案1
因此，使合适取代的式(II)的化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物与式(III)的化合物，其中A1是低级烷基，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在酸例如盐酸、硫酸等存在下，任选在有机溶剂例如乙醚等中反应，以促进溶解，得到相应的式(IV)化合物。
使式(IV)的化合物与合适取代的式(V)的化合物，其中A2是低级烷基，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂例如DCE、二氯甲烷、THF等中反应，得到相应的式(VI)化合物。
使式(VI)的化合物与碱例如KOH、NaOH、LiOH等在有机溶剂例如THF、二噁烷、水等中，在水存在下反应，得到相应的式(VII)化合物。
使式(VII)的化合物与合适取代的式(VIII)的化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在催化剂或催化剂配对例如PyBrOP和DMAP、DCC和DMAP、EDCI和HOBT等存在下，在碱例如DIPEA、TEA、吡啶等中，在非质子溶剂例如DMF、DCE、DCM等存在下，优选在无水非质子溶剂中反应，得到相应的式(Ia)化合物。
式(I)的化合物，其中R5不是氢，可以根据在方案2中所示的方法制备。
Figure S04823091520060221D000121
方案2
因此，使式(IX)的化合物，其中该化合物是一种已知的化合物或通过已知的方法(例如，根据Pattende，G，.等，Tetrahedron，(1993)，49(10)，第2131-2138页所公开的方法)制备的化合物，与亚硫酰氯，其中A3是低级烷基，在醇溶剂中反应，得到相应的式(X)化合物。
使式(X)的化合物与合适取代的式(VIII)的化合物，其中A1是低级烷基，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有机溶剂例如DCE、二氯甲烷、THF等中反应，得到相应的式(XI)化合物。
使式(XI)的化合物与合适取代的式(VIII)的化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在催化剂或催化剂配对例如PyBrOP和DMAP、DCC和DMAP、EDCI和HOBT等存在下，在碱例如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在非质子溶剂例如DMF、DCE、DCM等中，优选在无水非质子溶剂中反应，得到相应的式(Ia)化合物。
本领域的技术人员应该知道，所述式(I)的化合物，其中R2和/或R2a不是氢，可以类似地根据以上方案2中所示的方法，以合适取代的式(XII)化合物的取代基制备
Figure S04823091520060221D000131
一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，用于式(IX)的化合物。
以下实施例是为了进一步帮助说明本发明，而不是打算或认为是以任何方式将本发明限定在以后所附权利要求书中。
实施例1(第9号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：4-氯-苯甲亚胺酸(benzimidic acid)乙酯盐酸盐
在5℃下，向4-氯代苄腈(11.36g，85.6mmol)的乙醇(60mL)溶液中鼓泡通入干燥HCl(将200mL的36％HCl滴加入500mL浓H2SO4中制备)。将反应混合物在0℃下再搅拌0.5小时，然后用无水乙醚(500mL)稀释。将混合物在5℃下搅拌2小时后，过滤，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到4-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤B：2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(2.44g，24.16mmol)滴加入4-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(5g，22.71mmol)和L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(4.29g，24.98mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水层，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
步骤C：2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(5.23g，0.02mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(11.4g，0.2mole)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌17小时，然后用水稀释，用乙醚萃取并用水洗涤乙醚层。用1N HCl将合并的水层酸化至pH为1，用乙醚萃取并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.03(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，5.31(dd，1H，J＝8.3，9.4Hz)，3.62-3.77(m，2H).
步骤D：2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氯代苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(186mg，0.770mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(benzotrifluoride)(158mg，0.847mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(94mg，.770mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.08g，2.311mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤EtOAc层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45-7.85(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝408.
实施例2(第3号化合物)
2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：3-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
在5℃下，向3-氟代苄腈(10g，82.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中鼓泡通入干燥HCl(将200mL的36％HCl滴加入500mL浓H2SO4中制备)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后用无水乙醚(500mL)稀释。然后将反应混合物在5℃下搅拌2小时后，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到3-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤B：2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(1.1ml)滴加入3-氟-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1.5g，7.366mmol)和L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1.39g，8.102mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将得到混合物在室温下搅拌2天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水层，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
步骤C：2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
在0℃下，向2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(274mg，1.145mmol)和5-氨基-2-氰基-苄腈(426mg，2.287mmol)的THF(5mL)溶液中加入2M异丙基氯化镁(1.14mL溶于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.05(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.90(m，2H)
MS m/z(M-H)＝391
实施例3(第17号化合物)
2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000171
向2-(3-氟代苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(178mg，0.79mmol)和5-氨基-2-氯-苄腈(155mg，0.79mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(97mg，0.79mmol)、iPr2NEt(0.28mL)和PyBroP(553mg，1.185mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 8.83(br s，1H)，7.93(d，1H，J＝2.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，5.33(t，1H，J＝9.9Hz)，3.73-3.89(m，2H).
实施例4(第18号化合物)
2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000181
向2-(3-氟代-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(187mg，0.83mmol)和5-氨基-2-氯-苄腈(149mg，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(104mg，0.83mmol)、iPr2NEt(0.29mL)和PyBroP(581mg，1.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 8.77(br s，1H)，7.15-8.01(m，7H)，5.33(t，H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H).
实施例5(第9号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
向2-(4-氯代苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(5.23g，0.02mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(11.4g，0.2mole)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌17小时，然后用水稀释反应混合物，用乙醚萃取并用水洗涤乙醚层。用1N HCl将合并的水层酸化至pH为1，然后用乙醚萃取并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.03(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，5.31(dd，1H，J＝8.3，9.4Hz)，3.62-3.77(m，2H).
步骤B：2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯 基)-酰胺
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(186mg，0.770mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(158mg，0.847mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(94mg，.770mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.08g，2.311mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤EtOAc层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45-7.85(m，1H)，7.46(d，2H；J＝8.5Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝408.
实施例6(第11号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000201
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(214mg，0.8854mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(191mg，0.9740mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(108mg，.8854mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.24g，2.6562mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz)d 8.79(br s，1H)，7.89-7.96(m，3H)，7.42-7.49(m，4H)，5.31(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.89(m，2H)
MS m/z(M-H)＝418.
实施例7(第10号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(188mg，0.7795mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(206mg，0.8575mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(95mg，.7795mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.09g，2.3385mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(br s，1H)，7.98-8.07(m，3H)，7.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.6Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H)
MS m/z(M-H)428.
实施例8(第14号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000221
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(131mg，0.5420mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(107mg，0.5962mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(66mg，.5420mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.76g，1.626mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)401。
实施例9(第16号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯- 苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000222
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(151mg，0.6260mmol)和4-氯苯胺(76.5mg，0.6886mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(76.5mg，.626mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.18g，2.521mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53-7.57(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01-7.07(m，1H)，5.31(t，1H，J＝9.9Hz)，3.74-3.87(m，2H)
MS m/z(M-H)＝333.
实施例10(第24号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000231
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(112mg，0.463mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(91mg，0.509mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(56.5mg，.463mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(863mg，1.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.15(br s，1H)，8.64(dt，1H，J＝1.3，7.0Hz)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79-7.89(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28-7.45(m，2H)，5.38(t，1H，9.7Hz)，3.73-3.89(m，2H)
MS m/z(M+H)＝403.
实施例11(第14号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(112mg，0.4634mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(91.5mg，0.5107mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(56.7mg，.4642mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(866mg，1.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤有机萃取液，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.78-7.83(m，2H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(t，1H，J＝9.5Hz)，5.32(t，1H，J＝9.9Hz)，3.71-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝401.
实施例12(第25号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000251
步骤A：氟代-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
在5℃下，向4-氟代苄腈(7.89g，65.2mmol)的乙醇(20mL)溶液中鼓泡通入干燥的HCl(将200mL的36％HCl滴加入500mL浓H2SO4中制备)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后用无水乙醚(500mL)稀释。将混合物在5℃下搅拌2小时后，滤出固体，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到氟代-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤B：2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(2.86g，28.21mmol)滴加入氟代-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(5.42g，26.62mmol)和L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(5.03g，29.28mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，分离各层，用二氯甲烷萃取含水层，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到粗制产物，将粗制产物经柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz)
步骤C：2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
向2-(4-氟代苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(5.82g，0.024mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(13.65g，0.24mole)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌17小时，然后用水稀释反应混合物，用乙醚萃取并用水洗涤乙醚层。用1N HCl将合并的含水层酸化至pH为1，然后用乙醚萃取并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ12.92(br s，1H)，7.83-7.88(m，2H)，731-7.37(m，2H)，5.30(dd，1H，J＝＝1.0，8.4Hz)，3.60-3.77(m，2H)
步骤D：2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)- 酰胺
向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(151mg，0.671mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(132mg，0.738mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(82mg，.671mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(940mg，2.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.17(br s，1H)，8.64(dt，1H，J＝1.4，6.9Hz)，7.87-7.94(m，3H)，7.07-7.36(m，4H)，5.37(t，1H，J＝9.6Hz)，3.74-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝385.
实施例13(第1号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(3- 三氟代甲基-4-氰基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000271
在0℃下，向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(201mg，0.840mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(313mg，1.68mmol)的THF(8mL)溶液中加入2M异丙基氯化镁(0.84mL溶于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(br s，1H)，7.78-8.13(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)，5.32(t，1H，J＝9.6Hz)，3.71-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝392.
实施例14(第7号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(201mg，0.892mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(160mg，0.892mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(109mg，.892mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(832mg，1.785mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)＝385
实施例15(第6号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000282
向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(200mg，0.887mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(173mg，0.887mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(108mg，.887mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(827mg，1.773mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(br s，1H)，7.79-8.03(m，4H)，7.13-7.21(m，3H)，5.31(t，1H，J＝9.8Hz)，3.71-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝401.
实施例16(第4号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(202mg，0.897mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(185mg，0.897mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(110mg，.897mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(836mg，1.794mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.12(br s，1H)，7.79-8.08(m，5H)，7.15-7.20(m，2H)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.90(m，2H).
MS m/z(M-H)＝412.
实施例17(第2号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基- 苯基)-酰胺
在0℃下，向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(250mg，1.045mmol)和4-氨基苄腈(247mg，2.089mmol)的THF(10mL)溶液中加入2M异丙基氯化镁(1.04mL溶于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(br s，1H)，7.63-7.52(m，4H)，7.08-7.19(m，4H)，5.32(t，1H，J＝9.6Hz)，3.75-3.87(m，2H).
MS m/z(M-H)＝324.
实施例18(第26号化合物)
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：3-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
在5℃下，向3-氯代苄腈(11.36g，85.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中鼓泡通入干燥的HCl(将200mL的36％HCl滴加入500mL浓H2SO4中制备)。将反应混合物在5℃下搅拌0.5小时，然后用无水乙醚(500mL)稀释。将混合物在5℃下搅拌12小时后，滤出固体，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到3-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤B：2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(2.44g，24.16mmol)滴入到3-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(5g，22.71mmol)和L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(4.29g，24.98mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取含水层，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到粗制产物，将粗制产物经柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
步骤C：2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(5g，0.0196mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(10.97g，0.196mole)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌17小时，然后用水稀释反应混合物，用乙醚洗涤并用水萃取有机层。用1N HCl将合并的含水层酸化至pH为1，然后用乙醚萃取并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ13.07(brs，1H)，7.80(t，1H，J＝1.7Hz)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.65(t，1H，J＝1.0Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，5.33(dd，1H，J＝8.3，9.3Hz)，3.64-3.78(m，2H).
步骤D：2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(147mg，0.606mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(130mg，0.667mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(74mg，.606mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(848mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(br s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，5.32(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.88(m，2H)
MS m/z(M-H)＝418.
实施例19(第27号化合物)
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(162mg，0.6703mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(137mg，0.7373mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(82mg，.6703mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(938mg，2.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.05(br s，1H)，8.08(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.92-7.93((m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(dt，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.1，2.0Hz)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.72-3.90(m，2H)
MS m/z(M-H)＝408.
实施例20(第28号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺
向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(153mg，0.677mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(168mg，0.745mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(83mg，.6775mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(948mg，2.033mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.13(br s，1H)，7.88-8.01(m，6H)，7.12-7.20(m，2H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H)
MS m/z(M-H)＝431.
实施例21(第29号化合物)
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000342
向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(172mg，0.711mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(176mg，0.7819mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(87mg，.7108mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(994mg，2.1324mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.08(br s，1H)，7.62-8.02(m，4H)，7.16-7.52(m，3H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.74-3.86(m，2H)
实施例22(第31号化合物)
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(170mg，0.701mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(174mg，0.771mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(86mg，0.701mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(981mg，2.104mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(br s，1H)，7.30-8.20(m，7H)，5.36(t，1H，J＝9.9Hz)，3.73-3.86(m，2H)
MS m/z(M-H)＝447.
实施例23(第30号化合物)
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000361
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(169mg，0.701mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(159mg，0.771mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(86mg，.701mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(980mg，2.102mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)＝428
实施例24(第32号化合物)
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3- 三氟代甲基-苯基)-酰胺
向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(167mg，0.691mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(136mg，0.760mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(84mg，0.691mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(966mg，2.073mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和盐水洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz)□δ9.13(br s，1H)，8.61(dt，1H，J＝1.3，6.9)，7.77-7.88(m，2H)，7.27-7.53(m，4H)，5.39(t，1H，J＝9.7Hz)，3.75-3.89(m，2H).
实施例25(第33号化合物)
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000371
步骤A：2-叔-丁基-3-甲酰基-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯
在-78℃下，向正-丁基锂(2.5M溶于己烷中18mL，0.0450mole)滴加入二异丙胺(6.49g，0.064mole)的THF(225mL)溶液中。然后将1，3-二甲基-四氢嘧啶-2-酮(32mL)一次加入到所述反应混合物中。将混合的反应物在-78℃下搅拌1小时。在-90℃下滴加入2-叔-丁基-3-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯(10.5g，0.0428mole)的THF(20mL)溶液。将溶液在-90℃下搅拌45分钟，然后加入碘代甲烷(7.29g，0.0514mole)。将得到的混合物在-90℃下搅拌2小时，然后加温至室温。在真空下除去挥发性物并将油残余物分配在盐水和乙醚之间。用乙醚萃取含水层三次。用无水Na2SO4干燥合并的乙醚层。滤出干燥剂并在真空中浓缩滤液，得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-叔-丁基-3-甲酰基-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯。
MS m/z(M+H)282
步骤B：2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸盐酸盐
在100℃下，将2-叔-丁基-3-甲酰基-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯(1.34g，5.17mmol)和5N HCl加热15小时。然后将混合物用EtOAc洗涤3次。蒸发含水层至干燥，得到2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸盐酸盐。
MS m/z(M+H)136；(M-H)134
步骤C：2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐
将亚硫酰氯(1.58g，13.27mmol)加入到2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸盐酸盐(759mg，4.422mmol)的CH3OH(16mL)溶液中。将得到的混合物在65℃下加热过夜。在真空中除去挥发物得到泡末状残余物，将该泡状残余物溶于少量CH3OH中并用乙醚研磨。沉淀出胶质化合物，将该化合物在真空中干燥，得到2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐。该粗制产物没有进一步化而在下一步骤中使用。
步骤D：2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下向4-氟代苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(5.42g，0.794g，0.0039mole)和2-氨基-3-巯基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(0.788g，0.004mol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(0.42g，0.004mole)并在室温下连续搅拌2天。将二氯甲烷和水加入到反应混合物中。用二氯甲烷萃取含水层。用盐水洗涤有机层并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并将滤液在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯，为油状物。
步骤E：2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
在室温下向2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(5.82g，0.024mole)的THF(200mL)和水(200mL)溶液中加入KOH(13.65g，0.243mole)。将反应物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。将含水层用50％HCl(水溶液)酸化至pH为1，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚层并经无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸，为油状物。
步骤F：2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲 基-苯基)-酰胺
向2-(4-氟代苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(11mg，0.046mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(9.4mg，0.051mmol)的DMF(1mL)溶液中顺序加入DMAP(5.6mg，0.046mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(64mg，0.138mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水和EtOAc加入到反应混合物中。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)406。
根据在以上实施例25中所述的方法，用4-氯-3-三氟代甲基-苯胺代替5-氨基-2-氰基三氟甲苯类似地制备第12号化合物。
根据在以上实施例25中所述的方法，用4-硝基-3-三氟代甲基-苯胺代替5-氨基-2-氰基三氟甲苯类似地制备第13号化合物。
实施例26(第21号化合物)
2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 氯代-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(0.95mls，6.836mmol)滴加入4-氟代-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1.33g，6.511mmol)和青霉胺甲酯盐酸盐(1.43g，7.163mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-5，5-二甲基-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
步骤B：2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(610mg，2.282mmole)的THF(15mL)和H2O(5mL)溶液中加入KOH(640mg，11.409mmole)。将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙醚洗涤并用水萃取乙醚层。用1N HCl将合并的含水层酸化至pH为1，然后用乙醚萃取并经Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空中浓缩滤液，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.89(br s，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，4.85(s，1H)，1.71(s，3H)，1.43(s，3H).
步骤C：2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代 甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(162mg，0.638mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(137mg，0.701mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(78mg，.638mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(892mg，1.913mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.30(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.87-7.91(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.17(m，2H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H)
MS m/z(M-H)＝429.
实施例27(第19号化合物)
2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000411
向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(180mg，0.709mmo1)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(145mg，0.779mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(87mg，0.709mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(991mg，2.126mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.57(br s，1H)，8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.87-7.92(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.13-7.20(m，2H)，4.75(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
MS m/z(M-H)＝420.
实施例28(第20号化合物)
2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000421
向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(181mg，0.714mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(162mg，0.785mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(87mg，0.709mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(998mg，2.141mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.60(br s，1H)，8.06-8.10(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，4.77(s，1H)，1.97(s，3H)，1.47(s，3H)
MS m/z(M-H)＝440.
实施例29(第22号化合物)
2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 氯代-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺
步骤A：2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
在0℃下，将三乙胺(2mls，14.31mmol)滴加入4-氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(3.0g，13.630mmol)和青霉胺甲酯盐酸盐(3.0g，14.990mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-5，5-二甲基-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯。
步骤B：2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸
将2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯(1.4g，4.930mmole)的THF(30mL)和H2O(10mL)溶液中加入KOH(1.38g，24.660mmole)。将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙醚洗涤并用水萃取乙醚层。用1N HCl将合并的含水层酸化至pH为1，然后用乙醚萃取并经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空中浓缩滤液，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.85(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.6Hz)，.4.87(s，1H)，1.71(s，3H)，1.43(s，3H).
步骤C：2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代 甲基-苯基)-酰胺
向2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(162mg，0.601mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(129mg，0.661mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(73mg，0.601mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(841mg，1.803mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.28(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80-7.85(m，3H)，7.42-7.49(m，3H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
实施例30(第23号化合物)
2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4- 氰基-2，5-二氟代-苯基)-酰胺
Figure S04823091520060221D000451
向2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(162mg，0.601mmol)和4-氨基-2，5-二氟代苄腈(131mg，0.662mmol)的DMF(10mL)溶液中顺序加入DMAP(74mg，0.602mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(842mg，1.806mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经无水Na2SO4干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩滤液得到粗制产物。将粗制产物经柱层析(硅胶，17％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-2，5-二氟代-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.28(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80-7.85(m，3H)，7.42-7.49(m，3H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
实施例31
体外测试-雄激素受体滤过结合测试
该测试在96孔板中进行，每一孔中充满总反应容量为150μL的、含有5pmol雄激素受体LBD(Panvera)或30μL新鲜制备的大鼠胞质溶胶、0.5nM[3H]R1881示踪物(NEN)、1.5μL(10μM)试验化合物或媒介(稀释在30％DMSO中，DMSO的终浓度为0.75％)和150μL的TED缓冲液的溶液。(TED缓冲液含有10mM Tris、HCl pH7.4、1mM钼酸钠(60mg/250mL)、1.5mM EDTA、1mM DTT和10％(v/v)甘油)。
第一天，将含有受体、示踪物和TED缓冲液的溶液分配在96孔板中。然后将稀释的化合物或对照介质加入到每一孔中并放置在4℃下温育过夜。
第二天，向每一孔中加入20μL人γ-球蛋白(ICN 823 102)，其在25mg/ml TE中pH8.0下制备，以及55μL 40％聚乙二醇8000(JTBaker U222-08)，其在TE中pH8.0下制备。将该平板在4℃下温育60分钟。在温育期间，用在TE中pH8.0下制备的10％PEG 8000和用10％PEG预湿的GF/C Unifilter-96漂洗收获物。过滤结合反应物，用10％PEG洗涤残余物三次并在真空下干燥大约4分钟，然后在50℃下燥5分钟，然后将底部密封。将25μL Microscint-20(Packard)加入到过滤孔中并密封顶部。然后将平板孔在TopCount(Packard)上读数。
根据以上所述方法测试本发明选择性化合物对于雄激素受体的结合，结果如在表2中所示。负数表示对于测试化合物没有拮抗作用。然而所述化合物具有激动活性，该活性没有进行测试。
表2-雄激素受体结合结果
Figure S04823091520060221D000471
  19   -1.01μM
  20   29.01μM
  21   29.01μM
  22   01μM
  23   -5.01μM
  24   0.741μM
  25   -8.01μM
  26   15.01μM
  27   34.01μM
  28   -6.31μM
  29   25.01μM
  30   7.01μM
  31   10.01μM
  32   8.51μM
  33   27.01μM
+对于第4号化合物的结果基于两个不同的合成批次。确证性的第三批次在成文时不存在。
*负值表示没有拮抗作用。没有测定出拮抗作用的化合物可具有激动作用。
以上说明书说明了本发明的原理，实施例起到了例证的作用，可以理解本发明的实施包括所有常规的改变、修改和/或改良，其包括在以下权利要求和它们的等同内容的范围内。

Claims (8)

1.式(I)的化合物
Figure FFW00000056968400011
其中
R1是任选由1-4个卤素取代的苯基；
R2和R2a每一个独立选自氢和C1-4烷基；
R3选自氢和C1-4烷基；
R4是任选由1-4个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、卤素取代的C1-4烷基、氰基和三氟甲基-磺酰基；
R5选自氢和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自3-氟代苯基、4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基；
R2选自氢和甲基；
R2a选自氢和甲基；
R3是氢；
R4选自4-氯代苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、2，5-二氟代-4-氰基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基和4-三氟甲基-磺酰基-苯基；
R5选自氢和甲基；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中
R1选自4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基；
R2选自氢和甲基；
R2a选自氢和甲基；
R3是氢；
R4选自3-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基和4-三氟甲基磺酰基-苯基；
R5选自氢和甲基；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，所述化合选自：
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，和
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
5.一种药用组合物，它含有药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
6.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合。
7.权利要求1的化合物在制备用于在需要治疗的患者中治疗由雄激素受体介导的疾病的药物中的用途。
8.具有雄激素受体拮抗剂活性之化合物在制备用于在需要治疗的患者中拮抗雄激素受体的药物中的用途，其中所述化合物选自：
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(3-三氟代甲基-4-氰基-苯基)-酰胺，
2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯代-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺，
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺，
2-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺，和
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
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