CN103003267A - 西格玛受体抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对西格玛受体具有药物学活性的通式（I）的化合物，所述化合物的制备方法，包括所述化合物的药物组合物，以及其治疗和/或预防涉及西格玛受体的疾病的用途。

Description

西格玛受体抑制剂
技术领域
本发明涉及对西格玛（σ）受体具有药理活性的化合物，更具体地，涉及一些吡唑衍生物，本发明还涉及这些化合物的制备方法、包括这些化合物的药物组合物以及它们在治疗和预防中的应用，特别是用于治疗或预防σ受体介导的疾病或症状。
背景技术
近年来，通过更好的理解蛋白质和其他与目标疾病有关的生物分子的结构，极大的帮助了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的一个重要类别就是西格玛（σ）受体，其是中枢神经系统（CNS）的细胞表面受体，可能与阿片类药物的焦虑、迷幻和心脏刺激效果有关。根据西格玛受体的生物学和功能研究，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神和运动障碍，例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈症、妥瑞氏综合征以及帕金森氏症有关的运动障碍（Walker,J.M.等,Pharmacological Reviews,1990,42,355）。据报道，已知的西格玛受体配体林卡唑在临床上对精神病的治疗显示出效果（Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7）。西格玛结合位点对特定阿片的苯基吗啡类的右旋异构体（例如(+)SKF 10047、(+)环佐辛、(+)戊唑辛）以及一些发作性睡病药物（例如氟哌啶醇）具有优先亲和性。
西格玛受体具有至少两种亚型，它们可通过这些药学活性的药物的立体选择异构体区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和性，对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和性。氟哌啶醇对两种亚型具有类似的亲和性。内源性西格玛配体是未知的，尽管据信孕酮是其中一种。可能的西格玛位点介导的药效包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质响应、神经保护、行为和认知（Quirion,R.等，Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86）。大多数的研究暗示西格玛结合位点（受体）是信号转导级联的胞浆膜元件。据报道可作为选择性西格玛配体的药物已经作为抗精神病药进行了评估（Hanner,M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077）。西格玛受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在已经表明了其可作为三个系统之间的纽带的可能性。
考虑到西格玛受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，进行了大量的尝试来寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同的西格玛受体配体。
国际专利申请WO 91/09594一般性地描述了一大类西格玛受体配体，其中一些是4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或–哌嗪化合物，在环氮原子上具有可选地取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧烷基取代基。术语芳基或杂芳基通过提及大量的这种取代基来限定。
欧洲专利申请EP 0414289A1一般性地公开了一类1,2,3,4-四氢-螺[萘基-1,4'-哌啶]和1,4-二氢-螺[萘基-1,4'-哌啶]衍生物，其在哌啶N原子上用一个据称具有选择性西格玛受体拮抗活性的烃基取代。术语烃基，如在所述专利中所限定的，覆盖所有可能的直链、环、杂环等基团。然而，具体仅公开了在哌啶氮原子具有烃基取代基（苯基、苯乙基、环烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基、或低级烷基或烯基）的化合物。这些化合物从西格玛位点取代氚化的二甲苯基胍（DTG）的能力大于200nM。1′-苯基-1,2,3,4-四氢-螺[萘基-1,4'-哌啶]为特别优选的化合物。
欧洲专利申请EP 0445974A2一般性的描述了相应的螺[二氢化茚-1,4'-哌啶]和螺[苯并环庚烯-5,4'-哌啶]衍生物。再一次，仅提到了化合物从西格玛位点取代氚化的二甲苯基胍（DTG）的能力大于200nM。
欧洲专利申请EP 0431943A涉及又一个极大范围种类的螺哌啶化合物，其在哌啶N原子取代，并可用作抗心律失常药物以及用于治疗心脏泵血功能受损。所述应用例示了多个化合物，它们大部分在螺环的环系统中含有氧基和/或磺酰氨基取代基。在余下的化合物中，主要部分具有其他连接到螺核心的极性取代基，和/或它们在哌啶N原子上具有一些极性取代基。没有给出这些化合物对西格玛受体作用的任何建议或启示。
专利申请EP 518805A和WO 02/102387描述了具有哌啶或螺哌啶结构的西格玛受体配体。
关于在本专利申请中描述的化合物的化学结构，现有技术中有一些文件公开了吡唑衍生物，其中，它们的特征在于，在吡唑的不同位置被氨基烷氧基取代。
专利US4337263公开了1-芳基4-芳基磺酰基-3-氨基丙氧基-1H-吡唑，其中，氨基可由N-环基团构造为吗啉、哌啶或吡咯烷基。它们用作hypolipemiant或hypocholesteroleminant试剂。
专利FR 2301250公开了与上述化合物类似的化合物，例如1,4-二芳基-3-氨基烷氧基吡唑，其中，氨基包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。
专利申请US2003/0144309涉及一种吡唑，在其位置3被二甲基氨基乙氧基取代，并在位置4具有嘧啶基。它们用作JNK3、Lck或Src激酶活性抑制剂。
国际专利申请WO 02/092573描述了作为SRC和其他蛋白激酶抑制剂的取代的哌唑化合物。
国际专利申请WO 2004/017961公开了一种吡唑化合物，其中位置3被直接结合到环酰胺的烷氧基取代，其用于治疗和/或预防患者的性激素相关疾病。
专利US6492529描述了吡唑衍生物，其用于治疗炎症疾病。这些化合物在位置5具有脲基，在某些情况下链接到吗啉乙氧基。
国际专利申请WO 04/016592涉及用于抑制蛋白异戊烯化的吡唑化合物，其中，其在位置5包括直接结合到环酰胺的烷氧基。
然而，这些文献都没有提及这些化合物在西格玛受体上的效果。
WO 2006/021462和WO 2007/098964描述了作为西格玛受体的选择性抑制剂的吡唑衍生物。这些化合物在位置3具有烷氧基。
仍然需要找出这样的化合物，其对西格玛受体具有药理活性，有效的且是可选择的，具有良好的“药能”性质，即，与给药、分配、代谢和排泄有关的良好的药学性质。
发明简述
本发明的发明人意外的发现了一个结构不同的吡唑衍生物家族，其可特别作为西格玛受体的选择性抑制剂。该化合物具有吡唑基，其特征在于位置3的烷基链取代，该烷基链在其端部包含氨基以及可选的中间氧基部分。
因此，本发明的一方面涉及一种通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物，
Figure GDA00002467167800041
其中，
R1代表取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烷基；
R2和R3相同或不同，它们代表氢原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环烷基、(C=O)-R7基团、(C=O)-O-R8基团、S(O)t-R9基团或(C=O)-NR10R11基团；
R4和R5相同或不同，它们代表氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环烷基、C=O)-R7基团、(C=O)-O-R8基团、S(O)t-R9基团或(C=O)-NR10R11基团；
或与它们连接到的N原子一起形成取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基；
X代表氧原子或CH-R12基团，其中R12选自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I和CN；
m选自1、2、3和4；
n选自1、2、3和4；
t选自1、2和3；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，它们代表氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环烷基。
本发明的另一方面涉及上述限定的通式（I）的化合物或其盐、其异构体或其溶剂化物的制备方法。
本发明的另一方面涉及一种药物或药物组合物，其包括：至少一种上述限定的通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及上述限定的通式（I）的化合物作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防西格玛受体介导的疾病或症状。
本发明的另一方面涉及上述限定的通式（I）的化合物在制备用于治疗和/或预防西格玛受体介导的疾病或症状的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防西格玛受体介导的疾病或症状的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用药物有效量的上述限定的通式（I）的化合物。
在一个实施方式中，所述西格玛受体介导的疾病或症状选自下组：腹泻、脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、高甘油三脂水平、乳糜微粒血症、血β脂蛋白异常症、高脂蛋白血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症、继承性高甘油三酯血症、血β脂蛋白异常症、关节炎、高血压、心率失常、溃疡、认知缺失、记忆力丧失和注意力不集中、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、药物和化学物（包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁）成瘾、迟发性运动障碍、缺血中风、癫痫、中风、紧张、癌症、精神类疾病（特别是抑郁、焦虑或精神分裂症）、炎症和自体免疫性疾病。
在其他实施方式中，所述西格玛受体介导的疾病或症状选自由疼痛构成的组，优选神经性疼痛、炎性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏。
在其他的实施方式中，式（I）的化合物用作药理工具。
这些方面及其优选的实施方式也另外地在权利要求中进行了限定。
发明详述
在本发明的上下文中，下列术语具有下面详述的含义。
“烷基”指的是由1至12个碳原子组成的直链或支链的不含有不饱和的烃基链基团，其通过单键连接到分子的其他部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可以可选地被一个或多个取代基取代，例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等等。优选的烷基基团具有1至6个碳原子。如果被芳基取代，其对应于"芳烷基"基团，例如苯甲基或苯乙基。如果被杂环基取代，其对应于“杂环烷基”基团。如果被环烷基取代，其对应于“环烷基烷基”基团。
“烯基”指的是由2至12个碳原子组成的直链或支链的包含至少一个不饱和的烃基链基团，其通过单键连接到分子的其它部分。烯基基团可以可选地被一个或多个取代基取代，例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、硫烷基等。优选的烯基团具有2至6个碳原子。
“环烷基”指的是稳定的3至10元的单环或双环基团，其是饱和或部分饱和的，并且只由碳原子和氢原子构成，例如环己基或金刚烷基。除非说明书中另外具体提到，术语“环烷基”是指包括可选地被一个或多个取代基（例如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等）取代的环烷基基团。
“芳基”指的是单个和多个芳香环基团，包括多环基团，其包括单独的和/或稠合的芳基基团。典型的芳基基团包含1至3个单独的环或稠合的环以及6到大约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、fenanthryl或蒽基。芳基基团可选地被一个或多个取代基取代，例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧羰基，等等。
“杂环基”指的是稳定的3到15元环基团，其由碳原子和1至5个选自由氮、氧和硫构成的组的杂原子构成，优选是具有一个或多个杂原子的4至8元环，更优选是具有一个或多个杂原子的5或6元环，其可以是芳香族的（即杂芳基）或非芳香族的。为了本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环的环系统，其可包括稠环系统；杂环中的氮、碳和硫原子可以可选地氧化；氮原子可以可选地季胺化；杂环基团可以部分或全部饱和或为芳香族的。类似的杂环例子包括但不限于：吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑，等等。
“烷氧基”指的是式-ORa的基团，其中Ra为上面定义的烷基基团，其具有一个或多个（例如，1、2、3、4）氧键以及1到大约12个碳原子，优选1到大约6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“氨基”指的是可选地季胺化的式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基等。
“卤素”或“卤”指的是溴、氯、碘或氟。
在此，对本发明的化合物中被取代基团的提及意味着指定的部分，其可在一个或多个（例如1、2、3或4）可用的位置被一个或多个合适的基团取代，例如：卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；酰基，例如烷酰基，例如C1-6酰基等；酰胺基；包括这些基团的烷基，其具有1到大约12个碳原子、或1到大约6个碳原子、更优选1至3个碳原子；包括这些基团的烯基和炔基，其具有一个或多个（例如，1、2、3或4）未饱和键以及2到大约12个或2到大约6个碳原子；烷氧基基团，具有一个或多个（例如，1、2、3或4）氧键以及1到大约12个或1到大约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；包括那些部分的硫氧基基团，其具有一个或多个（例如，1、2、3或4）硫醚键以及1到大约12个或1到大约6个碳原子；包括那些部分的烷基亚磺酰基，其具有有一个或多个（例如，1、2、3或4）亚磺酰键以及1到大约12个或1到大约6个碳原子；包括那些部分的烷基磺酰基，其具有有一个或多个（例如，1、2、3或4）磺酰连接以及1到大约12个或1到大约6个碳原子；氨基烷基，例如具有有一个或多个（例如，1、2、3、4）N原子以及1到大约12个或1到大约6个碳原子的基团；具有6或更多碳的羧基芳基，特别是苯基或萘基或芳烷基，例如苯甲基。除非另外指出，可选取代的基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基，每个取代都是彼此独立的。
术语“盐”应当理解为根据本发明所使用的任何形式的活性化合物，其中，所述化合物为离子形式或带电荷并结合到抗衡离子（阳离子或阴离子）或者在溶液中。这个定义也包括季铵盐以及活性分子和其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用形成的络合物。该定义特别包括生理上可接受的盐，该术语应当理解为与“药学上可接受的盐”相同。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”意味着当以适当的方式用于治疗、特别是施加或应用到人和/或哺乳动物中时的任何生理上可忍受的盐（通常意味着它是无毒的，特别是因为抗衡离子存在）。这些生理上可接受的盐可与阴离子或酸形成，并且，在本发明的上下文中，应理解为由根据本发明所用的至少一种化合物（通常是质子化的，例如在氮上）如阳离子和至少一种生理上可耐受的（特别是当用在人和/或哺乳动物上时）阴离子形成的盐。在本发明的上下文中，该定义特别包括由生理上可耐受的酸形成的盐，也就是特定的活性化合物和生理上可耐受的（特别是当用在人和/或哺乳动物上时）有机或无机酸的盐。这种类型的盐可通过下面的酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
根据本发明，术语“溶剂化物”应当理解为意味着根据本发明的任意形式的活性化合物，其中所述化合物通过非共价键键合到其他分子（通常是极性溶剂），特别包括水化物和乙醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水合物。
本发明的化合物可以是作为自由化合物或溶剂化物的结晶形式，两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。在特定的实施方式中，溶剂化物是水合物。
作为式（I）的化合物的药物前体的任何化合物也在本发明的范围内。术语“药物前体”以其最广泛的意义上使用，包括那些体内转化为本发明的化合物的衍生物。药物前体的例子包括但不限于式（I）的化合物的衍生物和代谢产物，其包括生物水解部分，例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸盐、可生物水解碳酸盐、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸盐类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的药物前体是羧酸的低级烷基酯。通常，该羧酸酯通过酯化分子中存在的任意羧酸部分形成。药物前体通常可通过已知的方法制备，例如下列文献中所描述的：Burger“MedicinalChemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)，“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,HarwoodAcademic Publishers)以及Krogsgaard-Larsen等的“Textbook of Drug designand Discovery”Taylor&Francis(April 2002)。
由上述式（I）表示的本发明的化合物可包括对映异构体或同分异构体，前者依赖于手性中心的存在，后者依赖于多个键的存在（例如，Z、E）。单个的同分异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物也落在本发明的范围内。
而且，这里所提及的任何化合物可作为互变异构体存在。具体地，术语互变异构体指的是以平衡态存在的并且可从一个同分异构形式轻松地转化为另一个的一个化合物的两个或更多结构同分异构体的一个。常见的互变异构对为胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺，等等。
除非另有说明，本发明的化合物也意味着包括同位素标记形式，即不同之处仅在于一个或多个同位素富集原子的存在的化合物。例如，具有当前结构的化合物，但是至少一个氢原子被氘或氚取代，或至少一个碳被13C-或14C-富集的碳取代，或至少一个N被15N-富集的氮取代，这也在本发明的范围内。
式（I）的化合物、或其盐、或其溶剂化物优选是药学上可接受的或大体纯的形式。药学上可接受的形式意味着，除了一般的药物添加剂、例如稀释剂和载体之外，具有药学上可接受水平的纯度，并且不包括在通常剂量水平认为是有毒的材料。药物的纯度水平优选大于50%，更优选大于70%，最优选大于90%。在一个优选的实施方式中，其是大于95%的式（I）的化合物、或其盐、或其溶剂化物、或其药物前体。
术语“药学上可接受的盐、溶剂化物、药物前体”指的是任意的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物，或任何施用到受体时能够提供（直接或间接地）这里所描述的化合物的任意其他化合物。然而，需要理解的是，非药学上可接受的盐也在本发明的范围内，因为它们可用于制备药学上可接受的盐。盐、药物前体和衍生物的制备可通过本技术领域已知的方法进行。
如在这里所使用的，术语“治疗”包括根除、移除、逆转、减轻、影响或控制西格玛受体介导的疾病或症状。
如在这里所使用的，术语“防止”和“预防”涉及式（I）的化合物在西格玛受体介导的疾病或症状开始前避免、最小化其发生或者使发生变难的能力。
术语“药理工具”涉及的是本发明的化合物的性质，它们由此是西格玛受体的特别选择性的配体，这意味着本发明中描述的式（I）的化合物可用作测试其他作为西格玛配体的化合物的模型，例如被取代的放射性配体，并也可用于西格玛受体有关的生理作用的建模。
在一个实施方式中，上述式（I）中的R1选自：5至10元的、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基团，其优选包括N、O或S作为环成员；5至10元的、取代或未取代的芳基基团；5至10元的、取代或未取代的环烷基基团。
在一个优选的实施方式中，上述式（I）中的R1选自：取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶以及取代或未取代的喹啉。
在一个更优选的实施方式中，上述式（I）中的R1选自：2-噻吩基、3-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、2,3-二氯-5-噻吩基、2,3-二氯-4-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、环戊基和环己基。
在另一个优选的实施方式中，上述式（I）中的R1为α或β萘基，优选自下列组的α或β萘基：7-羟基-2-萘基、6-羟基-2-萘基、5-羟基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-二羟甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羟基-1-萘基、6-羟基-1-萘基、5-羟基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基和1-萘基。
在另一个实施方式中，上述式（I）中的R2和R3独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基，优选甲基。在更优选的实施方式中，R2为甲基，R3为H，或者R2和R3同时为氢或同时为甲基。
在一个优选的实施方式中，R4和R5同它们连接到的N原子一起形成取代或未取代的杂环基团。更优选的，R4和R5一起形成吗啉-4-基基团、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪-4-基基团。
m和n优选值独立地为1和2。
而且，X优选代表氧原子或-CH2-基团。
在其他优选的实施方式中，上述不同取代基的优选可以结合。本发明还涉及上面式（I）中的优选取代的类似组合。
落在式（I）内的本发明的特定的单独化合物包括下面所列的化合物，或其药学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物：
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉，
4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉，
4-(2-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉，
4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(3-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉，
1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑，
1-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
(2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2,6-二甲基吗啉，
4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉，
4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉，
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉，
4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉，
4-(4-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉，
4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉，
4-(2-((1-环戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐，
(3S,5R)-1-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪盐酸盐，
4-(2-(2-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉盐酸盐，
4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐，
4-(2-((1-环己基-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐，
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(4-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(4-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉，
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮，
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮。
本发明的另一方面涉及上述通式（I）的化合物的制备方法。
对应于根据本发明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物可以如下制备：
反应方案(I)
Figure GDA00002467167800161
反应方案(II)
方法A
Figure GDA00002467167800171
方法B
Figure GDA00002467167800172
反应方案(III)
式（Ia）的化合物的制备方法：
式（II）的化合物和式（III）的化合物在碱和合适的溶剂的存在下反应，其中LG代表离去基团，其可选自：卤化物，例如溴化物或氯化物；芳基磺酰基，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；等等。该反应在合适的溶剂中进行，该溶剂是反应惰性的溶剂，例如：烃，如甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿；偶极非质子溶剂，例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N-二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPT）；醚，例如四氢呋喃（THF），其与水的混合物，等等。碱要足够强，能够使氢从羟基转移，例如碱或碱金属氢化物，例如氢化锂或氢化钠，或碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，叔丁醇钾，或碳酸钾，三乙胺，吡啶，碘化钠，碳酸铯等。
式（III）的化合物在市场上购得，或由本领域技术人员通过已知的方法获得，例如EP0529973中描述的方法。
式（III）的中间体可根据WO2007079086中的描述通过还原式（IV）的化合物获得。
式（IV）的吡唑羧酸盐可根据WO2007079086中的描述通过肼衍生物（V）与式（VI）的1,3-二酮在合适的溶剂（例如醋酸）中的反应获得。
肼（V）可在市场上购得，或通过本领域人员公知的方法（J.Am.Chem.Soc.1998,120,6621;Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,2090）由合适的硝基、氨基或卤取代衍生物获得。
1,3-二酮（VI）可通过式CH3COR2的烷基酮和草酸二乙酯之间的克莱森缩合获得。
式（Ib）的化合物的制备方法：
式（Ib）的化合物可利用本领域技术人员已知的方法通过还原式（IX）的化合物来获得（Paul N.Rylander in“Hydrogenation Methods”,Ed.AcademicPress,1990）。
式（IX）的化合物可通过式（VII）的化合物与式（VIII）的化合物的鏻盐在碱和合适的溶剂的存在下反应来获得。合适的溶剂是反应惰性溶剂，例如：烃，如甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿；偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等；醚，例如四氢呋喃（THF）等。碱，例如碱或碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，叔丁醇钾，或碳酸钾，丁基锂，三乙胺，吡啶等（Chem.Rev.1989,89,863-927;Top.Stereochem.1994,21,1）。
鏻盐（VIII）可利用本领域技术人员已知的方法通过可在市场上购买的卤化物与三苯基磷在适当溶剂存在下的反应来获得（I.Gosney,A.G.Rowleyin“Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis”,Ed.J.I.G.Cadogan,Academic Press,New York,1979,Chpt 2;J Org.Chem.1984,49,4293-4295以及其中引用的文献）。
式（VII）的化合物可通过在适当的溶剂（例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿）中在适当氧化剂（例如氧化锰(IV)）的存在下氧化上述中间体（II）来获得（Gabriel Tojo,Marcos Fernández in“Oxidation of Alcoholes toAldehydes and Ketones:A Guide to Current Common Practice”,Ed.Springer,2006,Chpt 8）。
式（Ic）的化合物的制备方法：
根据方法A：
式（XII）的化合物与式（III）的化合物在碱和合适的溶剂的存在下反应；其中LG代表离去基团，其可选自：卤化物，例如溴化物或氯化物；或芳基磺酰基，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐等等。该反应在合适的溶剂中进行，该溶剂是反应惰性的溶剂，例如：烃，如甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿；偶极非质子溶剂，例如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基乙酰胺（DMA），N,N-二甲基亚砜（DMSO），六甲基磷酰三胺（HMPT）；醚，例如四氢呋喃（THF），其与水的混合物，等等。碱要足够强，能够使氢从羟基转移，例如碱或碱金属氢化物，例如氢化锂或氢化钠，或碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，叔丁醇钾，或碳酸钾，三乙胺，吡啶，碘化钠，碳酸铯等。
式（III）的化合物是在市场上购得，或由本领域技术人员通过已知的方法获得，例如EP0529973中描述的方法。
式（XII）的中间体可根据WO2007079086中的描述通过还原式（XI）的化合物获得。
式（XI）的化合物可通过本领域技术人员已知的方法利用酸水解获得。
式（X）的化合物可通过式（VII）的化合物与鏻盐在碱和合适的溶剂的存在下反应来获得。所述合适的溶剂是反应惰性溶剂，例如：烃，如甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿；偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等；醚，例如四氢呋喃（THF）等。碱，例如碱或碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，叔丁醇钾，或碳酸钾，丁基锂，三乙胺，吡啶等（Chem.Rev.1989,89,863-927;Top.Stereochem.1994,21,1）。
鏻盐可利用本领域技术人员已知的方法通过可在市场上购买的卤化物与三苯基磷在适当溶剂存在下的反应来获得（I.Gosney,A.G.Rowley in“Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis”,Ed.J.I.G.Cadogan,Academic Press,New York,1979,Chpt 2;J Org.Chem.1984,49,4293-4295以及其中引用的文献）。
式（VII）的化合物可通过在适当的溶剂（例如卤代烃，如二氯甲烷，氯仿）中在适当氧化剂（例如氧化锰）的存在下氧化上述中间体（II）来获得（Gabriel Tojo,Marcos Fernández in“Oxidation of Alcoholes to Aldehydes andKetones:A Guide to Current Common Practice”,Ed.Springer,2006,Chpt 8）。
式（II）的中间体可根据WO2007079086中的描述通过还原式（IV）的化合物获得。
式（IV）的吡唑羧酸盐可根据WO2007079086中的描述通过肼衍生物（V）与式（VI）的1,3-二酮在合适的溶剂（例如醋酸）中的反应获得。
肼（V）可在市场上购得，或通过本领域人员公知的方法（J.Am.Chem.Soc.1998,120,6621;Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,2090）由合适的硝基、氨基或卤取代衍生物获得。
1,3-二酮（VI）可通过式CH3COR2的烷基酮和草酸二乙酯之间的克莱森缩合获得。
根据方法B：
式（XVI）的化合物与式（III）的化合物在碱和合适的溶剂的存在下反应；其中LG代表离去基团，其可选自：卤化物，例如溴化物或氯化物；或芳基磺酰基，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；等等。该反应在合适的溶剂中进行，所述合适的溶剂是反应惰性的溶剂，例如：烃，如甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿；偶极非质子溶剂，例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N-二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPT）；醚，例如四氢呋喃（THF），其与水的混合物，等等。碱要足够强，能够使氢从羟基转移，例如碱或碱金属氢化物，例如氢化锂或氢化钠，或碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，叔丁醇钾，或碳酸钾，三乙胺，吡啶，碘化钠，碳酸铯等。
式（III）的化合物是在市场上购得，或由本领域技术人员通过已知的方法获得，例如EP0529973中描述的方法。
式（XVI）的中间体可根据WO2007079086中的描述通过还原式（XV）的化合物获得。
式（XV）的吡唑羧酸盐可根据WO2007079086中的描述通过肼衍生物（V）与式（XIV）的甲基3,5-二氧己酸盐在合适的溶剂（例如MeOH）中的反应获得。
肼（V）可在市场上购得，或通过本领域人员公知的方法（J.Am.Chem.Soc.1998,120,6621;Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,2090）由合适的硝基、氨基或卤取代衍生物获得。
式（XIV）的甲基3,5-二氧己酸盐可通过可在市场上购买的脱氢乙酸（XIII）和MeOH中的镁的反应获得（Tetrahedron Letters 2010,51,2741）。
式（Id）的化合物的制备方法：
该步骤与上述的式（Ib）的化合物制备相同，使用了合适的化合物（XVII）。
在上述过程中，反应剂的敏感基团的保护是必须的和/或必要的。传统保护基团的引入和移除可利用本领域技术人员已知的方法进行。
如果获得的通式（I）的化合物本身是立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，所述混合物可用本领域技术人员已知的标准步骤分离，例如层析法或采用手性反应剂的分级结晶。如果存在手性中心，该化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过溶解制备单独的对映异构体。
通式（I）的化合物、其相应的立体异构体、或其相应的盐的溶剂化物、优选水合物也可通过本领域技术人员已知的标准步骤获得。
如果需要，本发明的通式（I）的化合物、其相应的立体异构体、其盐、其溶剂化物或其任意中间物的纯化和分离可以通过本领域技术人员已知的传统方法进行，例如层析法或重结晶。
据发现，通式（I）的化合物、其立体异构体、其相应的盐或其相应的溶剂化物对西格玛受体具有高的亲和性，即，它们是西格玛受体的选择性配体并作为这些受体的调节剂，例如拮抗剂、反向激动剂或激动剂。
本发明还提供了包括本发明的化合物、其药学上可接受的盐、衍生物。药物前体或立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物或药物组合物，用于施用给患者、尤其是人。
术语“赋形剂”指的是药物化合物的活性成分之外的组分（定义可从欧洲药品管理局-EMA获得）。它们优选包括“载体、佐剂和/或媒介物”。载体是物质结合到其上以提高药物的递送和效力的形式。药物载体用于药物递送系统中，例如缓释技术，以延长体内药物作用、降低药物代谢并降低药物毒性。载体也应用在设计中以提高到药理作用靶点的药物递送的效力（U.S.National Library of Medicine.National Institutes of Health）。佐剂是添加到药物产品制剂的物质，其以可预测的方式影响活性成分的作用。媒介物是一种赋形剂或物质，优选不具有治疗作用，用作媒介以为药物的给药提供体积（bulk）（Stedman's Medical Spellchecker,2006Lippincott Williams&Wilkins）。类似的药物载体、佐剂或媒介物可以是：无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；赋形剂；崩解剂；润湿剂或稀释剂。合适的药物载体的描述可见E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”。这些赋形剂的选择和用量取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物或药物组合物可以是适于施用到人和/或动物的任意形式，优选施用到人，包括婴儿、孩子和成人，并且可以通过本领域技术人员已知的标准步骤制备。因此，根据本发明的制剂可以适合局部或全身施用，特别是皮肤、经皮、皮下、肌内、关节内、腹膜内、静脉内、动脉内、膀胱内、骨内、海绵体内、肺、口腔、舌下、眼、玻璃体内、鼻内、经皮、直肠、阴道、口服、硬膜上、鞘内、心室内、大脑内、脑室内、脑池内、脊柱内、髓周、颅内、通过具有或不具有泵装置的针或导管、或其他施用途径。
在优选的实施方式中，药物组合物为固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、丸剂、囊片、凝胶帽、口香糖、胶囊、颗粒、滴剂、糖浆或溶液，并且可包括本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂（如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮）、填充剂（如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸）、压片润滑剂（如硬脂酸镁）、崩解剂（如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠或微晶纤维素）、或药学上可接受的润湿剂（如十二烷基硫酸钠）。
固体口服组合物可以利用混合、填充或压片的传统方法制备。重复的混合操作可用于将活性组分分布到使用大量填料的组合物的各个部分。类似的操作是本领域传统的操作。片剂例如可通过湿法或干法制粒并可选的根据通常的药物学实践中周知的方法进行涂敷，特别是利用肠溶包衣。
该药物组合物也可适用于肠胃外投药，例如合适单位剂型的无菌溶液、悬浮液或可复水的干燥制剂、气溶胶或喷雾。可使用足够的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明的组合物可以配制成溶解态或膏药，用于经皮施用。
皮肤施用包括药膏、凝胶、乳膏、乳液、悬浮液或乳剂。
直肠内施用的适当形式是通过栓剂。
提到的剂型可以利用标准方法制备，例如那些在西班牙或美国药典以及类似参考文献中描述过或提及过的方法。
在本发明的一个实施方式中，优选式（I）的化合物以治疗有效量使用。内科医师将会决定本治疗剂的最合适的剂量，其会随给药的形式和选择的特定化合物改变，并且会根据治疗的患者、患者的年龄、待治疗的疾病或症状的类型改变。当该组合物口服给药时，需要更大量的活性组分来产生与不经肠道给药的较小量相同的效果。该化合物可以相同的方式用作可比较的治疗剂，剂量水平的数量级与这些其他治疗剂通常使用的数量级是相同的。活性化合物通常每天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的每天总计量为0.1-1000mg/kg/天。
本发明的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供联合治疗。其他药物可形成相同组合物的一部分，或作为单独的组合物同时或不同时给药。
下列实施例进用于说明本发明的特定实施方式，不能认为是对本发明的限制。
具体实施例
实施例1
4-(2-{[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)吗啉的合成
1.1乙基1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸盐的合成
Figure GDA00002467167800251
乙酰丙酮酸乙酯（74mg，0.468mmol）加入到原料（100mg，0.468mmol）的AcOH（5mL）悬浮液中，混合物回流1小时。随后，冷却到室温并用CH2Cl2(10mL)稀释。有机相用H2O(1x10mL)和NaOH水溶液（ac.）10%(2x10mL)清洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物（171mg）利用快速柱层析在硅胶（21%AcOEt/己烷）中纯化，获得139mg的目标产物（Rf＝0.6(30%AcOEt/己烷)，淡黄色固体，产率99%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.62(d,J=2.4Hz,1H,ArH);7.54(d,J=8.3Hz,1H,ArH);7.32(dd,J=2.4y 8.3Hz,1H,ArH);6.72(s,1H,ArH);4.39(c,J=6.8Hz,2H,CH2);2.34(s,3H,CH3);1.39(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。
MS-EI+m/z:300.0(M+1)。
1.2[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成
Figure GDA00002467167800261
NaBH4(104mg，2.76mmol)添加到原料酯(551mg，1.84mmol)的EtOH(12mL)悬浮液中。混合物回流（其在回流时溶解）1小时，随后加入更多的NaBH4(104mg，2.76mmol)。再回流4小时，冷却到室温。将其加入水中（10mL），用CH2Cl2(2x10mL)萃取水层，合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液(1x15mL)和H2O(1x15mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物利用快速柱层析在硅胶（42-60%AcOEt/己烷）中纯化，获得354mg的目标产物（Rf＝0.5(10%MeOH/CH2Cl2)，黄色固体，产率75%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.82(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.75(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.52(m,1H,ArH);6.43(s,1H,ArH);4.91(s,2H,CH2);2.57(s,3H,CH3)。
1.34-(2-碘乙基)吗啉的合成
Figure GDA00002467167800262
NaI(25.54g，170.40mmol)加入到原料氯化物（8.5g，56.80mmol）的丙酮（150mL）悬浮液中。混合物回流17小时，然后冷却到室温并过滤，使用CH2Cl2(3x100mL)清洗。滤液用H2O(3x250mL)清洗，有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥，获得7.71g 目标碘化物（Rf＝0.4(40%AcOEt/己烷)，油状黄色固体，产率56%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):3.64(t,J=4.7Hz,4H,CH2);3.14(t,J=7.6Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.6Hz,2H,CH2)2.42(t,J=4.7Hz,4H,CH2)。
1.44-(2-{[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)吗啉的合成
Figure GDA00002467167800271
NaH(矿物油中60%，25mg，0.622mmol)加入到原料乙醇（80mg，0.311mmol）的THF（3mL）溶液中。混合物在室温搅拌10分，原料碘化物（225mg，0.933mmol）加入到THF（2mL）中。混合物回流2小时，随后冷却到室温，将其倒入NaHCO3饱和水溶液(8.0mL)中。加入CH2Cl2(10mL)并分离有机相。用CH2Cl2(2x8mL)萃取水相，合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物在硅胶中用快速层析法(3-5.2%MeOH/CH2Cl2)纯化，获得114mg的目标产物（Rf＝0.5(10%MeOH/CH2Cl2)，膏状固体，产率99%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.59(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.52(d,J=8.6Hz,1H,ArH);7.32-7.27(dd,J=2.5y 8.6Hz,1H,ArH);6.24(s,1H,ArH);4.54(s,2H,CH2);3.73(t,J=4.6Hz,4H,CH2);3.65(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.62(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.51(t,J=4.6Hz,4H,CH2);2.35(s,3H,CH3)。
MS-EI+m/z:370.3,372.3(M+1)。
实施例2
4-(2-{[1-(2-萘基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)吗啉的合成
2.12-萘基肼盐酸盐的合成
Figure GDA00002467167800281
NaNO2(578mg，8.38mmol)的水(1.2mL)溶液缓慢加入到（2分钟加入）在水-冰浴中冷却的2-萘胺（800mg，5.59mmol)）的HCl水溶液6.0M(6mL)悬浮液中。获得的溶液在水-冰浴中搅拌1小时，将SnCl2(3.71g,，19.56mol)缓慢加入（5分钟加入）。获得的悬浮液在水-冰浴中搅拌3.5小时，随后过滤。用0℃的水（4x8mL）、室温下的水（1x8mL）、0℃的Et2O(2x4mL)、Et2O/己烷（1:1，2x4mL）和己烷（2x5mL）连续清洗固体。干燥固体，获得690mg 目标产物（Rf＝0.7(40%AcOEt/己烷)，膏状固体，产率63%）。
NMR-1H(DMSO-d6,250MHz,δ):7.81(m,2H,ArH);7.71(d,J=7.7Hz,1H,ArH);7.49-7.19(m,4H,ArH)。
MS-EI+m/z:159.1(M-HCl+1)。
2.2乙基5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-羧酸盐的合成
Figure GDA00002467167800282
乙酰丙酮酸乙酯（544mg，3.44mmol）加入到原料肼（670mg，3.44mmol）的AcOH（5mL）悬浮液中，获得的悬浮液回流1小时，随后，冷却到室温并用CH2Cl2(15mL)稀释。有机相用H2O(2x20mL)、NaOH水溶液10%(1x20mL)、H2O(1x20mL)连续清洗。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物利用快速柱层析在硅胶（15-41%AcOEt/己烷）中纯化，获得68mg的异构体a（Rf＝0.8(20%AcOEt/己烷)，橙色固体，产率7%）以及640g的异构体b（Rf＝0.6(20%AcOEt/己烷)，橙色固体，产率66%）。
NMR-1H异构体b(CDCl3,250MHz,δ):7.95-7.84(m,4H,ArH);7.60-7.51(m,3H,ArH);6.78(s,1H,ArH);4.43(c,J=7.1Hz,2H,CH2);2.38(s,3H,CH3);1.40(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。
NMR-1H异构体a(CDCl3,250MHz,δ):7.91-7.85(m,4H,ArH);7.53-7.48(m,3H,ArH);6.86(s,1H,ArH);4.22(c,J=7.1Hz,2H,CH2);2.39(s,3H,CH3);1.20(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。
2.3[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成
Figure GDA00002467167800291
NaBH4(129mg，3.42mmol))添加到原料酯(640mg，2.28mmol)的EtOH(15mL)悬浮液中。混合物回流（其在回流时溶解）1.5小时，随后加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)。再回流4小时，并加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)。再2.5小时后，加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)，并再回流16小时。反应混合物冷却到室温，并将其加入水中（10mL）。用CH2Cl2(2x15mL)萃取水相，合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液(2x30mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物利用快速柱层析在硅胶（60-70%AcOEt/己烷）中纯化，获得309mg的目标产物（Rf＝0.2(40%AcOEt己烷)，黄色固体，产率57%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.96-7.96(m,4H,ArH);7.61(d,J=1.9Hz,1H,ArH);7.56(m,2H,ArH);6.25(s,1H,ArH);4.74(sa,2H,CH2);2.39(s,3H,CH3)。
2.44-(2-{[1-(2-萘基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)吗啉的合成
NaH(矿物油中60%，56mg，1.40mmol)加入到原料乙醇（167mg，0.70mmol）的THF（6mL）溶液中。混合物在室温下搅拌5分，原料碘化物（354mg，1.47mmol）加入到THF（2mL）中。反应混合物回流2小时，随后冷却到室温，将其倒入NaHCO3饱和水溶液(15mL)中。用CH2Cl2(2x10mL)萃取水相，合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(1x20mL)和H2O(1x10mL)清洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物在硅胶中用快速层析法(4%MeOH/CH2Cl2)纯化，获得176mg的目标产物（Rf＝0.1(5%MeOH/CH2Cl2)，橙油，产率71%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.89(m,4H,ArH);7.61-7.50(m,3H,ArH);6.28(s,1H,ArH);4.60(s,2H,CH2);3.74(t,J=4.7Hz,4H,CH2);3.69(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.65(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.53(m,4H,CH2);2.39(s,3H,CH3)。
MS-EI+m/z:352.4(M+1)。
实施例3
4-{3-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]丙基}吗啉的合成
3.1乙基1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸盐的合成
Figure GDA00002467167800311
乙酰丙酮酸乙酯（74mg，0.468mmol）加入到原料（100mg，0.468mmol）的AcOH（5mL）悬浮液中，得到的混合物回流1小时。随后，冷却到室温并用CH2Cl2(10mL)稀释。有机相用H2O(1x10mL)和NaOH水溶液10%(2x10mL)清洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物（171mg）利用快速柱层析在硅胶（21%AcOEt/己烷）中纯化，获得139mg的目标产物（Rf＝0.6(30%AcOEt/己烷)，淡黄色固体，产率99%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.62(d,J=2.4Hz,1H,ArH);7.54(d,J=8.3Hz,1H,ArH);7.32(dd,J=2.4y 8.3Hz,1H,ArH);6.72(s,1H,ArH);4.39(c,J=6.8Hz,2H,CH2);2.34(s,3H,CH3);1.39(t,J=6.8Hz,3H,CH3).MS-EI+m/z:300.0(M+1)。
3.2[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成
Figure GDA00002467167800312
NaBH4(104mg，2.76mmol)添加到原料酯(551mg，1.84mmol)的EtOH(12mL)悬浮液中。混合物回流（其在回流时溶解）1小时，随后加入更多的NaBH4(104mg，2.76mmol)。再回流4小时，冷却到室温。将其加入水中（10mL），用CH2Cl2(2x10mL)萃取水相，合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液(1x15mL)和H2O(1x15mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物利用快速柱层析在硅胶（42-60%AcOEt/己烷）中纯化，获得354mg的目标产物（Rf＝0.5(10%MeOH/CH2Cl2)，黄色固体，产率75%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,):7.82(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.75(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.52(m,1H,ArH);6.43(s,1H,ArH);4.91(s,2H,CH2);2.57(s,3H,CH3)。
3.31-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛的合成
Figure GDA00002467167800321
MnO2(纯度85%，2.16g，21.10mmol)加入到原料乙醇（542mg，2.11mmol）的CH2Cl2(30mL)悬浮液中。混合物回流16.5小时，随后冷却到室温并通过Celite过滤，用CH2Cl2(3x50mL)和5%MeOH/CH2Cl2(1x40mL)清洗。滤液浓缩至干燥并在硅胶中用快速柱层析（20%AcOEt/己烷）纯化，获得403mg的目标产物（Rf＝0.5(20%AcOEt/己烷)，淡黄色固体，产率75%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,):9.98(s,1H,CHO);7.65(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.61(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.36(dd,J=2.5y 8.5Hz,1H,ArH);6.73(s,1H,ArH);2.39(s,3H,CH3)。
3.44-(2-碘乙基)吗啉的合成
Figure GDA00002467167800322
NaI(25.54g，170.40mmol)加入到原料氯化物（8.5g，56.80mmol）的丙酮（150mL）悬浮液中。混合物回流17小时，然后冷却到室温并过滤，使用CH2Cl2(3x100mL)清洗。滤液用H2O(3x250mL)清洗，有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥，获得7.71g目标产物（Rf＝0.4(40%AcOEt/己烷)，油状黄色固体，产率56%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,):3.64(t,J=4.7Hz,4H,CH2);3.14(t,J=7.6Hz,2H,CH2)2.65(t,J=7.6Hz,2H,CH2)2.42(t,J=4.7Hz,4H,CH2)。
3.5(4-乙基吗啉)(三苯基)碘化鏻的合成
Figure GDA00002467167800331
PPh3(3.26g，12.44mmol)加入到原料碘化物（2.0g，8.29mmol）的二甲苯（15mL）溶液中。混合物回流16小时，随后冷却到室温。加入甲苯（8mL）并在室温下搅拌2小时。固体真空过滤，用Et2O(3x10mL)清洗并干燥，得到3.96g的目标产物（Rf＝0.1(10%MeOH/CH2Cl2)，白色固体，产率95%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.93-7.83(m,15H,ArH);3.84(m,2H,CH2);3.29(m,4H,CH2)2.59(m,2H,CH2)2.30(m,4H,CH2)。
MS-EI+m/z:376.0(M-I)。
3.64-{3-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]丙-2-烯基}吗啉的合成
Figure GDA00002467167800332
一部分KOtBu(79mg，0.703mmol)加入到膦盐(177mg，0.353mmol)的THF(3mL)悬浮液中。在室温搅拌大约1分钟（亮黄色悬浮液），加入原料醛（108mg，0.423mmol）的THF(3mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，随后用CH2Cl2(10mL)稀释，加入H2O(10mL)。分离有机相，用CH2Cl2(1x10mL)萃取水相。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物用三次连续的硅胶中的快速柱层析（4%MeOH/CH2Cl2，50%丙酮/己烷CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98：2：1）纯化，得到45mg的目标产物（Rf＝0.5(50%丙酮/己烷)，淡黄色油，产率36%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ)主要异构体:7.62(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.54(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.33(dd,J=2.5y 8.5Hz,1H,ArH);6.45(d,J=11.8Hz,1H,CH);6.22(s,1H,ArH);5.84(m,1H,CH);3.74(m,4H,CH2);3.46(dd,J=1.9y 6.3Hz,2H,CH2);2.53(m,4H,CH2);2.37(s,3H,CH3)。
MS-EI+m/z:352.0,354.0(M)。
3.74-{3-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]丙基}吗啉的合成
Figure GDA00002467167800341
PtO2(4mg，0.017mmol)加入到原料(123mg，0.349mmol)的MeOH(4mL)溶液中。悬浮液在室温于氢气气氛（气球）下搅拌2小时，随后通过Celite过滤，用MeOH(3x5mL)清洗。滤液浓缩至干燥并通过硅胶中的快速柱层析（40%丙酮/己烷）纯化，获得79mg的目标产物（Rf＝0.4(50%丙酮/己烷),淡黄色油，产率64%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.59(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.50(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.29(dd,J=2.5y 8.8Hz,1H,ArH);6.02(s,1H,ArH);3.72(m,4H,CH2);2.64(t,J=7.7Hz,2H,CH2);2.44(m,6H,CH2);2.32(s,3H,CH3);1.87(m,2H,CH2).
MS-EI+m/z:351.8,353.8(M).
实施例4
4-{3-[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]丙基}吗啉的合成
4.12-萘基肼盐酸盐的合成
Figure GDA00002467167800351
NaNO2(578mg，8.38mmol)的水(1.2mL)溶液缓慢加入到（2分钟加入）在水-冰浴中冷却的2-萘胺（800mg，5.59mmol)）的6.0M的HCl水溶液(6mL)悬浮液中。得到的溶液在水-冰浴中搅拌1小时，将SnCl2(3.71g，19.56mol)缓慢加入（5分钟加入）。得到的悬浮液在水-冰浴中搅拌3.5小时，随后过滤。用0℃的水（4x8mL）、室温下的水（1x8mL）、0℃的Et2O (2x4mL)、Et2O/己烷（1:1，2x4mL）和己烷（2x5mL）连续清洗固体。干燥固体，获得690mg的目标产物（Rf＝0.7(40%AcOEt/己烷)，膏状固体，产率63%）。
NMR-1H(DMSO-d6,250MHz,δ):7.81(m,2H,ArH);7.71(d,J=7.7Hz,1H,ArH);7.49-7.19(m,4H,ArH)。
MS-EI+m/z:159.1(M-HCl+1)。
4.2乙基5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-羧酸盐的合成
乙酰丙酮酸乙酯（544mg，3.44mmol）加入到原料肼（670mg，3.44mmol）的AcOH（5mL）悬浮液中，得到的悬浮液回流1小时，随后，冷却到室温并用CH2Cl2(15mL)稀释。有机相用H2O(2x20mL)、NaOH水溶液10%(1x10mL)、H2O(1x20mL)连续清洗。有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物利用硅胶中的快速柱层析（15-41%AcOEt/己烷）中纯化，获得68mg的异构体a（Rf＝0.8(20%AcOEt/己烷)，橙色固体，产率7%）以及640g的异构体b（Rf＝0.6(20%AcOEt/己烷)，橙色固体，产率66%）。
NMR-1H异构体b(CDCl3,250MHz,δ):7.95-7.84(m,4H,ArH);7.60-7.51(m,3H,ArH);6.78(s,1H,ArH);4.43(c,J=7.1Hz,2H,CH2);2.38(s,3H,CH3);1.40(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。
NMR-1H异构体a(CDCl3,250MHz,δ):7.91-7.85(m,4H,ArH);7.53-7.48(m,3H,ArH);6.86(s,1H,ArH);4.22(c,J=7.1Hz,2H,CH2);2.39(s,3H,CH3);1.20(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。
4.3[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]甲醇的合成
Figure GDA00002467167800361
NaBH4(129mg，3.42mmol)添加到原料酯(640mg，2.28mmol)的EtOH(15mL)悬浮液中。混合物回流（其在回流时溶解）1.5小时，随后加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)。再回流4小时，并加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)。在另外的2.5小时后，加入更多的NaBH4(640mg，2.28mmol)，并再回流16小时。反应混合物冷却到室温，并将其加入水中（10mL）。用CH2Cl2(2x15mL)萃取水相，合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液(2x30mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物利用硅胶中的快速柱层析（60-70%AcOEt/己烷）中纯化，获得309mg的目标产物（Rf＝0.2(40%AcOEt己烷)，黄色固体，产率57%）
NMR-1H(CDCl3,250MHz,):7.96-7.96(m,4H,ArH);7.61(d,J=1.9Hz,1H,ArH);7.56(m,2H,ArH);6.25(s,1H,ArH);4.74(sa,2H,CH2);2.39(s,3H,CH3)。
4.45-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-甲醛的合成
Figure GDA00002467167800371
MnO2(85%测定，1.33g，12.97mmol)加入到原料乙醇（309mg，1.29mmol）的CH2Cl2(10mL)悬浮液中。混合物回流3小时，随后冷却到室温并通过Celite过滤，用CH2Cl2(2x15mL)和10%MeOH/CH2Cl2(3x15mL)清洗。滤液浓缩至干燥并在硅胶中用快速柱层析（20%AcOEt/己烷）纯化，获得218mg的目标产物（Rf＝0.8(40%AcOEt/己烷)，淡黄色固体，产率71%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):10.04(s,1H,CHO);7.94(m,4H,ArH);7.60(m,3H,ArH);6.77(s,1H,ArH);2.43(s,3H,CH3)。
4.54-{3-[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-烯基}吗啉的合成
Figure GDA00002467167800372
一部分KOtBu(69mg，0.6214mmol)加入到膦盐(154mg，0.307mmol)的THF(3mL)悬浮液中。在室温搅拌大约1分钟（亮黄色悬浮液），加入原料醛（87mg，0.368mmol）的THF(3mL)溶液。反应混合物在室温搅拌45分钟，随后加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)并用AcOEt(1x10mL)萃取。有机相用NH4Cl饱和水溶液(2x10mL)和H2O(1x10mL)清洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物用硅胶中的快速柱层析（3%MeOH/CH2Cl2）纯化，得到27mg的目标产物（Rf＝0.2(50%MeOH/CH2Cl2)，黄色油状物，产率26%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ)主要异构体:7.88(m,4H,ArH);7.62(dd,J=2.0y 8.6Hz,1H,ArH);7.55(m,2H,ArH);6.54(d,J=11.8Hz,1H,CH);6.27(s,1H,ArH);5.84(m,1H,CH);3.80(m,4H,CH2);3.51(m,2H,CH2);2.57(m,4H,CH2);2.42(s,3H,CH3)。
4.64-{3-[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]丙基}吗啉的合成
Figure GDA00002467167800381
原料(57mg，0.171mmol)的MeOH(4mL)溶液加入到Pd/C(10wt%，18mg，0.017mmol)的MeOH(4mL)悬浮液中。得到的悬浮液在室温于氢气气氛（气球）搅拌2.5小时，随后通过Celite过滤，用MeOH(3x5mL)清洗。滤液浓缩至干燥并通过硅胶中的快速柱层析（3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得46mg的目标产物（Rf＝0.15(5%MeOH/CH2Cl2)，黄色油状物，产率81%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.84-7.94(m,4H,ArH);7.59(dd,J=2.2y8.8Hz,1H,ArH);7.52(m,2H,ArH);6.06(s,1H,ArH);3.74(m,4H,CH2);2.71(t,J=7.7Hz,2H,CH2);2.49(m,6H,CH2);2.38(s,3H,CH3);1.91(m,2H,CH2).
MS-EI+m/z:335.9(M+1).
实施例5
4-(2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]乙氧基}乙基)吗啉的合成
5.11-(3,4-二氯苯基)-3-[2-甲氧基乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
Figure GDA00002467167800391
向在CO2-丙酮浴中于-35℃冷却的(甲氧基甲基)-三苯基鏻氯化物(2.06g，6.0mmol)的THF(10mL)悬浮液中，缓慢加入正丁基锂(己烷中2.5M，2.4mL，6.0mmol；20分钟加入)。搅拌混合物。冷却到-10℃10分钟，原料醛(770mg，3.02mmol)的THF(5.0mL)也缓慢地加入。混合物冷却到室温，搅拌15小时，倒入NH4Cl饱和水溶液(30mL)中。水相用AcOEt(1x30mL)萃取。有机相用NH4Cl饱和水溶液(1x30mL)和H2O(1x20mL)清洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物用Biotage SP1中的快速柱层析(0-30%AcOEt/己烷)纯化，得到550mg的目标产物（Rf＝0.5(20%AcOEt/己烷)，黄色油状物，产率64%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.61(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.50(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.31(dd,J=8.5and 2.5Hz,1H,ArH);7.17(d,J=13.2Hz,0.5H,CH);6.59(s,0.5H,ArH);6.22(d,J=6.9Hz,0.5H,CH);6.13(s,0.5H,ArH);5.78(d,J=13.2Hz,0.5H,CH);5.45(d,J=6.9Hz,0.5H,CH);3.80(s,1.5H,CH3);3.68(s,1.5H,CH3);2.35(s,1.5H,CH3);2.33(s,1.5H,CH3)。
MS-EI+m/z:282.6,285.3(M+1)。
5.2[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]乙醛的合成
Figure GDA00002467167800401
H2O(1.0mL)和HCl浓缩液(2.3mL)加入到原料酯(400mg，1.41mmol)的MeOH(4.0mL)溶液中。混合物在室温的大气氛围下搅拌16小时。添加NaOH水溶液50%直至pH为7-8，用AcOEt(4x15mL)萃取水相。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物用Biotage SP1(0-30%AcOEt/己烷)纯化，得到106g的目标产物（Rf＝0.3(20%AcOEt/己烷)，黄色油状物，产率28%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):9.76(t,J=1.9Hz,1H,CHO);7.56(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.49(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.27(dd,J=8.5and 2.5Hz,1H,ArH);6.11(s,1H,ArH);3.68(d,J=1.9Hz,2H,CH2);2.31(s,3H,CH3)。
5.32-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]乙醇的合成
Figure GDA00002467167800402
NaBH4(92mg，2.43mmol)添加到在水-冰浴中冷却的原料醛(219mg，0.814mmol)的THF(5.0mL)溶液中。得到的溶液在水-冰浴冷却30分，倒入NH4Cl饱和水溶液(15mL)中。水相用AcOEt(2x15mL)萃取，合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物用Biotage SP1(0-60%AcOEt/己烷)纯化，得到110mg的目标产物（Rf＝0.3(40%AcOEt/己烷)，白色固体，产率50%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.58(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.52(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.30(dd,J=8.5and 2.5Hz,1H,ArH);6.07(s,1H,ArH);3.91(m,2H,CH2);2.87(t,J=5.9Hz,2H,CH2);2.34(s,3H,CH3)。
5.14-(2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]乙氧基}乙基)吗啉的合成
NaH(矿物油中60%，30mg，0.76mmol)加入到原料乙醇（104mg，0.383mmol）的THF（5mL）溶液中。混合物在室温下搅拌10分钟，加入4-(2-氯乙基)吗啉(69mg，0.461mmol)和NaI(74mg，0.493mmol)。反应混合物回流16小时，随后冷却到室温，将其倒入H2O(10mL)中。用AcOEt(3x15mL)萃取水相，合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。残留物由Biotage S P1(4-15%MeOH/CH2Cl2)纯化，获得70mg的目标产物（Rf＝0.2(5%MeOH/CH2Cl2)，橙色油状物，产率48%）。
NMR-1H(CDCl3,250MHz,δ):7.59(d,J=2.5Hz,1H,ArH);7.51(d,J=8.5Hz,1H,ArH);7.29(dd,J=8.5and 2.5Hz,1H,ArH);6.09(s,1H,ArH);3.76-3.68(m,6H,CH2);3.62(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.91(t,J=7.0Hz,2H,CH2);2.59(t,J=5.8Hz,2H,CH2);2.49(m,4H,CH2);2.33(s,3H,CH3)。
MS-EI+m/z:384.2;386.0(M+1)。
本发明的更多的化合物的实施例见下表：
Figure GDA00002467167800412
Figure GDA00002467167800431
Figure GDA00002467167800441
Figure GDA00002467167800451
Figure GDA00002467167800461
Figure GDA00002467167800471
Figure GDA00002467167800481
Figure GDA00002467167800491
Figure GDA00002467167800501
Figure GDA00002467167800511
生物活性
测试了本发明的一些代表性的化合物作为σ（σ-1）抑制剂的活性。根据下列的方案：
用于σ1受体的脑膜制备和结合测定根据“DeHaven-Hudkins等,1992”所述的进行，但有一些改进。简单来说，均化豚鼠大脑，10vol（w/v）的Tris-HCl50mM 0.32M蔗糖，pH 7.4，Kinematica Polytron PT 3000，15000r.p.m.，30秒。匀浆以1000g于4℃离心分离10分钟，收集上清并以48000g于4℃离心分离15分钟。小球在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM,pH 7.4)中再次悬浮，在37℃培育30分钟，以48000g于4℃离心分离20分钟。据此，小球再次悬浮于新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，存储在冰上直到使用。
每个测试管包括10μL的[3H](+)-戊唑辛（终浓度0.5nM）、900μL的组织悬浮液，最终测试体积1mL，最终组织浓度大约30mg组织净重/mL。非特异性结合通过加入终浓度1μM氟哌啶醇来限定。在反应结束前，所有的管在37℃培育150分钟，通过在Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器上快速过滤[之前在0.5%聚乙烯亚胺溶液中浸泡至少1小时]。过滤器随后用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)清洗四次。在加入闪烁液后，式样平衡过夜。束缚放射性的量通过液体发光光谱使用WallacWinspectral 1414闪烁计数器测定。利用Lowry等(1951)的方法测定蛋白浓度。
参考文献：
DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner,and F.Y.Ford-Rice,1992,“Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognition sites inguinea pig brain”,Eur.J.Pharmacol.227,371-378.
Lowry,O.H.,N.J.Rosebrough,A.L.Farr,and R.J.Randall,1951,Proteinmeasurement with the Folin phenol reagent,J.Biol.Chem,193,265.一些获得的结果在表（I）中示出。
表(I)
Figure GDA00002467167800521

Claims (17)

1.通式（I）的化合物，其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物，其中
R1代表：取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烷基；
R2和R3相同或不同，代表：氢原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基烷基、(C=O)-R7基团、(C=O)-O-R8基团、S(O)t-R9基团或(C=O)-NR10R11基团；
R4和R5相同或不同，代表氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基烷基、(C=O)-R7基团、(C=O)-O-R8基团、S(O)t-R9基团或(C=O)-NR10R11基团；
或者
与它们连接到的N原子一起形成取代或未取代的芳香族的或非芳香族的杂环基团；
X代表氧原子或CH-R12基团，其中R12选自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I和CN；
m 选自1、2、3和4；
n选自1、2、3和4；
t选自1、2和3；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，它们代表氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：5元至10元的取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基团，其优选包括N、O或S作为环成员；5元至10元的取代或未取代的芳基基团；5元至10元取代或未取代的环烷基基团。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自：取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶以及取代或未取代的喹啉。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自：2-噻吩基、3-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、2,3-二氯-5-噻吩基、2,3-二氯-4-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、环戊基、环己基、7-羟基-2-萘基、6-羟基-2-萘基、5-羟基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-二羟甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羟基-1-萘基、6-羟基-1-萘基、5-羟基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基和1-萘基。
5.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢和取代或未取代的C1-6烷基基团，优选甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中，R2为甲基，R3为H，或者R2和R3同时为氢或同时为甲基。
7.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中，R4和R5同它们连接到的N原子一起形成取代或未取代的杂环基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中，R4和R5一起形成吗啉-4-基基团、哌啶基团、吡咯烷基团或哌嗪-4-基基团。
9.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中，m和n每一个独立地为1或2。
10.根据在前的权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物，其选自下组：
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、
4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、
4-(2-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉、
4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(3-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、
1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑、
1-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、
(2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2,6-二甲基吗啉、
4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉、
4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、
4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉、
4-(4-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉、
4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉、
4-(2-((1-环戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐、
(3S,5R)-1-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪盐酸盐、
4-(2-(2-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉盐酸盐、
4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐、
4-(2-((1-环己基-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐、
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(4-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(4-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、
4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、
4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉、
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮、
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮。
11.根据权利要求1-10任一项所述的式（I）的化合物、其盐、异构体或溶剂化物的制备方法，其选自下列方法之一：
a）一种方法，其包括式（I）的化合物与式（III）的化合物的反应，其中：
Figure FDA00002467167700061
R1、R2和R3如权利要求1的定义所述，
Figure FDA00002467167700062
R4、R5和n的定义如权利要求1所述，并且LG代表离去基团；
b）一种方法，其包括氧化式（II）的化合物以提供式（VII）的化合物，
Figure FDA00002467167700063
其中R1、R2和R3如权利要求1的定义所述，随后使式（VII）的化合物与式（VIII）的鏻盐反应，以提供式（IX）的化合物，
Figure FDA00002467167700064
其中，R4、R5和n如权利要求1的定义所述，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求1的定义所述，随后还原式（IX）的化合物；
c）一种方法，其包括氧化式（II）的化合物以提供式（VII）的化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1的定义所述，
Figure FDA00002467167700072
其中R1、R2和R3如权利要求1的定义所述，随后使式（VII）的化合物与合适的鏻盐反应，然后酸解以以提供式（XI）的化合物
Figure FDA00002467167700073
其中R1、R2、R3和m如权利要求1的定义所述，还原式（XI）的化合物，随后与式（III）的化合物反应
Figure FDA00002467167700074
其中，R4、R5和n如权利要求1的定义所述并且LG代表离去集团；
d）一种方法，其包括使3-乙酰基-6-甲基-吡喃-2.4-二酮与镁反应，随后与式（V）的化合物反应，
Figure FDA00002467167700081
其中，R1如权利要求1的定义所述，从而提供式（XV）的化合物，
Figure FDA00002467167700082
其中，R1如权利要求1的定义所述，还原式（XV）的化合物，随后与式（III）的化合物反应，
Figure FDA00002467167700083
其中，R4、R5和n如权利要求1的定义所述并且LG代表离去集团；
e）一种方法，包括氧化式（II）的化合物以提供式（VII）的化合物，
Figure FDA00002467167700084
其中，R1、R2和R3如权利要求1的定义所述，随后使式（VII）的化合物与式（XVII）的鏻盐反应，
Figure FDA00002467167700085
其中，R4、R5和n如权利要求1的定义所述，由此提供式（XVIII）的化合物，
Figure FDA00002467167700091
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1的定义所述，随后还原式（IX）的化合物。
12.一种药物，其包括至少一种权利要求1到10中任一项所限定的式（I）化合物或其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
13.作为药物使用的权利要求1到10中任一项所述的式（I）的化合物。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述药物用于治疗和/或预防西格玛受体介导的疾病或症状。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，所述疾病包括：腹泻；脂蛋白失调；偏头痛；肥胖；高甘油三脂水平；乳糜微粒血血β脂蛋白异常症；高脂蛋白血症；高脂血症；混合型高脂血症；高胆固醇血症；脂蛋白失调；高甘油三酯血症；散发性高甘油三酯血症；继承性高甘油三酯血症；血β脂蛋白异常症；关节炎；高血压；心率失常；溃疡；认知缺失、记忆力丧失和注意力不集中；认知障碍；神经退行性疾病；脱髓鞘疾病；药物和化学物成瘾，包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁；迟发性运动障碍；缺血中风；癫痫；中风；紧张；癌症；精神类疾病，特别是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症和自体免疫性疾病。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中所述疾病包括疼痛，优选神经性疼痛、炎性痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛。
17.作为药理工具的使用的权利要求1到10任一项所述的式（I）的化合物。
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