CN101395139A - 西格玛受体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)的化合物及其制备方法、包括该化合物的药物，以及它们在制备用于治疗人类和动物的药物方面的应用。

Description

西格玛受体化合物
技术领域
本发明涉及对西格玛受体具有药理活性的化合物，更具体地说，涉及某些吡唑衍生物，本发明还涉及该化合物的制备方法、包括该化合物的药物以及它们在疾病(特别是精神疾病)治疗和预防上的应用。
背景技术
近年来，对与疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的了解的加深有助与寻找到新的治疗药剂。这些蛋白质中，较为重要的一种就是西格玛(σ)受体，一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，该受体与阿片(opioids)引起的烦躁感、幻觉和强心剂作用有关。对西格玛受体的生物学和功能研究表明，西格玛受体配合物可用于治疗神经和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍和帕金森病中的运动障碍(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已有报道指出，已知的西格玛受体配合物林卡唑(rimcazole)的临床应用显示出其在精神疾病的治疗中的功效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。西格玛结合位点对某些阿片镇痛药(opiate benzomorphan)例如(+)SKF 10047、(+)环唑辛和(+)戊唑辛的右旋异构体，以及发作性睡病药物例如氟哌丁苯，具有优先亲和性(preferential affinity)。
该西格玛受体具有至少两个亚型，而这两个亚型可由药代活性药物(pharmacoactive drug)的立体选择性单体来区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和性，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和性。氟哌丁苯对这两种亚型具有相同的亲和性。虽然孕酮被认为是一种内生西格玛配合物，但并未有任何内生西格玛配合物是已知的。西格玛-位点-介导药效可包括谷氨酸受体功能、神经传递素响应、神经保护、行为和认知调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明西格玛结合位点(受体)是信号传导通路的质膜基础。已被报道的可作为选择性西格玛配合物的药物可看作是安定药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体，表明了西格玛受体在这三种系统中充当联系作用的可能性。
鉴于西格玛受体的兴奋剂或拮抗剂的可能的治疗应用，因此对寻找到选择性配合物做出了巨大努力。这样，现有技术公开了不同的西格玛受体配合物。
国际专利申请WO 91/09594一般性地公开了多种西格玛受体配合物，其中包括4-苯基哌啶类化合物、-四氢-嘧啶类化合物或-哌嗪类化合物，这些化合物的环上N原子均具有可代替的芳基或杂环芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。术语芳基和杂环芳基是指多种涉及的取代基。
欧洲专利申请EP 0414289A1公开了一种1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]和1，4-2氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]衍生物，这些衍生物的哌啶环上的N原子被烃基所取代，该专利申请声称该取代可使其具有选择性西格玛受体拮抗活性。该专利申请中的术语烃基包括所有可能的直链、环链、杂环等基团。然而，只公开了那些具有苯甲基、苯乙基、环烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低级烷基(lower alkyl)或炔基作为哌啶环上氮原子的烃基取代基的化合物。并且说明了这些化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1’-苯甲基-1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]是特别优选的化合物。
欧洲专利申请EP 0445974 A2公开了相应的螺环[茚-1，4’-哌啶]和螺环[苯环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。在此，仅说明了该化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolyl guanidine，DTG)的效力高于200nM。
欧洲专利申请EP 0431943 A涉及更多种的哌啶环上的N原子被取代的螺环哌啶化合物，并主张这些化合物可用于抗心律不齐和心泵功能受损。所述申请列出了几种化合物，这些化合物中的大多数在其螺环体系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一极性取代基，该取代基附着在螺环核(spiro nucleus)上，和/或该化合物在其哌啶N-原子上的取代基内具有某些极性取代基。该发明申请并未给出西格玛受体的化合物的功效的介绍或是暗示。
专利申请EP 518 805 A和WO 02/102387介绍了具有哌啶或螺环哌啶结构的西格玛受体配合物。关于该发明中示出的化合物的化学结构，在现有技术中已经有一些文献公开了吡唑衍生物，这些吡唑衍生物的特征在于吡唑基上的不同位置被氨基烷氧基取代。
美国专利US4337263公开了1-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-1H-吡唑，其中该氨基基团可以由N-环基团组成，如吗啉、哌啶或吡咯烷基团。其可用作低脂肪血治疗剂(hypolipemiant)或是低胆固醇治疗剂(hypocholesteroleminant)。
法国专利FR 2301250公开了类似的上述化合物，如1，4-二芳基-3-氨基烃氧基(aminoalcoxy)吡唑，其中氨基基团包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。
美国专利申请US 2003/0144309涉及其位点3被二甲氨基乙氧基取代、位点4为氯嘧啶基团(pirimidine group)的吡唑。这些吡唑可用作JNK3、Lck或Src激酶活性的抑制剂。
国际专利申请WO 02/092573公开了作为SRC和其他蛋白质激酶的抑制剂的替代化合物。
国际专利申请WO 2004/017961公开了一种吡唑化合物，其位点3被与环酰氨基直接结合的环氧基基团取代，该化合物可用于治疗和/或预防病人的性激素相关的病理状况。
美国专利US 6492529公开了一种吡唑衍生物，其可用于炎症疾病治疗。该化合物的位点5为尿素基团，在某些情况下，该尿素基团可与吗啉乙氧基基团相连。
国际专利申请WO 04/016592涉及限制蛋白质异戊烯基化作用的吡唑化合物，该化合物的位点5为烃氧基，该烃氧基直接与环醯氨基相结合。
然而，这些文献并未示出这些化合物在西格玛受体上的作用。
仍然需要找到一种对西格玛受体具有药理活性的化合物，该化合物需要是有效的并且具有选择性，还需要有较好的“可药性(drugability)”，也就是，较好的服用、分散、代谢和排泄有关的制药学性质。
发明内容
现在我们发现一族结构上不同的吡唑衍生物，其特别是西格玛受体的选择抑制剂。该化合物具有吡唑基团，其特征为该基团的位点3被与氮直接结合的含氮或是含硫基团取代。
本发明的一个方面涉及通式为(I)的化合物：
Figure A200780007645D00251
其中：
R1和R2相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的C1-6脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少可以是单取代的；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R3表示无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；有支链或无支链的烷基-环烷基基团，其中该环烷基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代的脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代杂环基团，该杂环基团与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO基团、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4、5、6；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代C1-6脂肪族基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团；无支链或有支链的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含C1-6烷基-环烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团；无支链或有支链的至少单取代C1-6烷基-芳基基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷基-芳杂环基团；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或其对应的溶剂化物。
作为通式(I)的化合物的药物前体(prodrug)的任何化合物均落在本发明的保护范围中。术语“药物前体”是取其广义，包括本发明的这些化合物的在体转换的衍生物。对本领域技术人员来说，这些衍生反应是易于发生的，并且根据分子中的功能性基团，这些衍生物可包括但不限于本发明的化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。对于本领域技术人员来说，生成给定活性化合物的药物前体的方法是众所周知的，并且可在文献中找到(如Krogsgaard-Larsen et al.＂Textbook of Drug designand Discovery＂Taylor & Francis，April 2002)。
本发明的术语“缩合”是指一个环或环体系与另一环或环体系相接，在此术语“杂环状(annulated)”或是“骈环状(annelated)”也由本领域技术人员用来说明这种连接状态。
根据本发明的术语“环体系”是指包括饱和的、不饱和的或芳香族碳环体系的环体系，其中包含至少一个杂环原子作为环分子，并且该环体系至少是单取代的。所述环体系可与其它碳环体系(如芳基基团、萘基基团、芳杂环基基团、环烷基基团等)缩合。
如本发明所述的环烷基分子，可理解为指饱和的和非饱和的(非芳香族)环烃，这些分子可以是未经取代的、单-或多取代的。在这些分子中，例如，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基等。对于环烷基，该术语可包括饱和环烷基，其中至少一个碳原子可由杂环原子取代，优选S、N、P或O。然而，在环中不包括杂环原子的单或多不饱和(优选单不饱和)环烷基也落入术语环烷基的范围，只要该环烷基并非芳香族体系即可。
环烷基分子的实施例优选但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔-丁基、金刚基(adamantyl)、吡咯啉、吡咯烷、吡咯啉酮(pyrrolidineone)、吡唑啉、吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、氮丙啶(aziridine)、乙酸乙酯、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷(oxetane)、二氧杂环丁烷、四氢呋喃、二恶烷、二恶茂烷、氧硫杂环、唑烷、硫氯丙烷、硫杂环丁烷(thietane)、噻吩、硫代环乙烷(thiane)、噻唑烷(thiazolidine)、哌啶、哌嗪或吗啉。
本发明中定义的环烷基分子可由F、Cl、Br、NH2、SH、OH、SO2、CF3、C(O)C1-6烷基、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、含硝基团、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C3-6环烷基或C1-6烷氧基来进行单取代或多取代。
本发明中的脂肪族分子/基团可为单取代或多取代的，并可以是有支链的或是无支链的、饱和的或是不饱和的。本发明中的不饱和脂肪族基团可包括烷基、代烯烃基和链烃分子。根据本发明的优选脂肪族分子包括但不限于：甲基、乙基、含乙烯基基团(乙烯基)、乙炔基、丙基、n-丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙烷基、丁基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁烯基(butinyl)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基戊基、戊基、n-戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基和n-癸基。本发明优选的脂肪酸分子取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基。
术语(CH2)3-6可理解为指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；(CH2)1-4可理解为指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2；(CH2)4-5可理解为指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
本发明中的芳基分子可理解为具有至少一个芳香环的环体系，并且在任一环中并没有杂环分子。该芳基分子可以是由F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、C(O)C1-6烷基、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代的。这些芳基分子的优选实施例包括但不限于：苯基、萘基、荧烷噻吩甲基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、萘满基或茚满基或吖啶基分子，这些分子可以是单取代或是多取代的。
芳杂环分子可理解为指至少具有一个芳香环的杂环体系，该杂环体系可包含一个或多个选自下列基团组的杂环分子：氮、氧和/或硫，并可是未经取代的或被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代的。这些芳杂环基的优选实施例可包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、二氮杂萘(phthalazine)、苯并-1，2，5-噻重氮、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二恶茂烷、苯并二恶烷、苯并咪唑(benzimidzole)、咔唑、喹唑啉。
术语“杂环”是指稳定的3-到15个原子的、饱和的、不饱和的和/或芳香族环基，其包括至少3个碳原子，这三个碳原子可由至少一个杂环原子取代，该杂环原子优选氮、氧和硫。杂环基可以是单环或是多环体系，包括稠环体系(fused ring system)。这样的杂环可包括但不限于吖庚因类(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、唑、异唑、三唑、咪唑等。所述杂环基团可以是完全饱和或部分饱和的，或是芳香族基团，并且除特别声明外，可被一个或多个选自下列组的取代基所至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、C(O)C1-6烷基、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基。
烷基-环烷基、烷基-芳基和烷基-芳杂基基团可理解为在烷基和/或环烷基、芳基或芳杂基基团上被取代。例如，烷基-芳基取代基可理解为烷基取代、芳基取代或是两者的取代。优选地，这些基团可以被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、含氧基团、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-SO2NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代或多取代。
术语“盐”可理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其可以是离子形式或是带电荷的、或是与抗衡离子(阳离子或阴离子)耦合或是在溶液中。由此还可以理解，该活性化合物可与其它分子和离子络合，特别是通过离子间相互作用络合。
术语“生理可接受盐”是指若恰当地用于治疗特别是用于人类和/或哺乳动物的治疗时其含量是可生理耐受的(多次试验证明是无毒的-特别是抗衡离子不会引起毒性)的任何盐。
这些生理可接受盐可以由阳离子或碱构成，并且在本发明的行文中，可以理解为是指根据本发明使用的至少一种化合物的盐，通常是(去质子化)酸，作为具有至少一个(优选无机的)阳离子的阴离子，其中该阳离子是可生物耐受的(特别是在人和/或哺乳动物上使用时)。特别优选碱金属和稀土金属的盐，也包括NH4，但是特别优选一钠盐或二钠盐、一钾盐或二钾盐、镁盐或钙盐。
这些生理可接受盐还可以由阴离子或酸构成，并且在本发明的行文中，可以理解为是指根据本发明使用的至少一种化合物的盐，通常是质子化的，例如在氮气中，作为具有至少一个阴离子的阳离子，其中该阴离子是生物耐受的(特别是在人和/或哺乳动物上使用时)。这样可以理解，在本发明的行文中，生理可接受盐是指生物可接收酸形成的盐，也就是说特定活性化合物和无机或有机酸的盐，这些有机酸或盐是生物耐受的-特别是在人和/或哺乳动物上使用时。特定酸的生物耐受盐的示例可以是：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。
本发明的术语“溶剂化物”可理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其中该化合物可通过非共价键与另一分子(更可能是极性溶剂)相连，特别是水合物和醇化物，举例来说，甲醇化物。
本发明的化合物可以是以晶体形式作为游离化合物或是作为溶剂化物，这两种形式都落入本发明的保护范围。在本领域中，溶剂化方法是众所周知的。合适的溶剂化物是生理可接受的溶剂化物。在一个特定的实施例中，该溶剂化物是水合物。
通式(I)的化合物或它的盐或溶剂化物优选是生理可接受或完全的纯净的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受级别的纯度，并不包括药物添加剂，如稀释剂和载体，并且不包括在标准剂量水平被认为具有毒性的材料。药物的纯度级优选高于50％，更佳地高于70％，最佳地高于90％。在本发明的一个优选实施例中，通式(I)的化合物或他的盐、溶剂化物或药物前体的纯度高于95％。
除特别声明外，本发明的化合物也包括那些区别仅在于出现了一个或多个同位素浓缩原子(isotopically enriched atom)的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚取代，或是碳原子被13C-或14C-浓缩碳原子或是15N-浓缩氮原子取代外，其他结构跟本发明相同的化合物也落入本发明的保护范围内。
术语“工具药(pharmacological tool)”是指本发明的化合物的特性，通过该特性这些化合物是西格玛受体的选择性配合物，这表明本发明中的通式(I)的化合物可用作测试其它作为西格玛配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的测试型，并可用作与西格玛受体相关的生理活动的建模。
上述通式(I)的化合物优选为：
其中，R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基基团，该基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基基团，该烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的C1-6烷基，该烷基至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-烷氧基基团，其中该烷基-烷氧基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-烷氧基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的无支链或有支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的芳杂环基团，所述芳杂环基团可与至少单取代的单环或多环体系缩合。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：m选自0或1。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：n选自0或1。
本发明的又一可选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：p选自0、1、2、3、4、5或6，优选1或2。
本发明的一个优选实施例涉及上述通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示至少单取代的甲基乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、环己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示甲基或乙基基团；
或
与桥连氮原子一起形成哌啶、吗啉、吡咯烷、或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO基团、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自2、3、4；
采用立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物；
在一个实施例中，适用下列规则：
如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子一起形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代。
在另一个实施例中，适用下列规则：
如果R3是甲基，R2不能是杂环基团。
在一个实施例中，适用下列规则：
如果R3是未取代的或是被取代的苯基，R2不能是未取代的或被取代的苯基基团。
在另一个实施例中，适用下列规则：
如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子一起形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代；
如果R3是甲基，R2不能是杂环基团；
如果R3是未取代的或被取代的苯基，R2不能是未取代的或被取代的苯基。
根据本发明的化合物的一个优选实施例是通式(I)的化合物，
Figure A200780007645D00361
其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示至少单取代的甲基、乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、环己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少可被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
采用立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
另一优选实施例中，根据本发明的化合物是通式(I)的化合物，
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
根据本发明的通式(I)的化合物的另一优选实施例，
Figure A200780007645D00391
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：卤素、NH2、SH、OH、SO2、至少单取代的C1-6-烷基、至少单取代的O-C1-6-烷基、至少单取代的C(O)-C1-6-烷基、至少单取代的C3-6-环烷基；优选具有单独选自下组的取代基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
根据本发明的通式(I)的化合物的另一优选实施例，
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子；
m是1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
根据本发明的通式(I)的化合物的另一非常优选的实施例，
Figure A200780007645D00411
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：卤素、NH2、SH、OH、SO2、至少单取代的C1-6-烷基、至少单取代的O-C1-6-烷基、至少单取代的C(O)-C1-6-烷基、至少单取代的C3-6-环烷基；优选具有单独选自下组的取代基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子；
m是1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
在根据本发明的通式(I)的化合物的非常优选的实施例中，R3表示叔丁基；未经取代的环己基；单取代或双取代的苯基，具有单独选自下列组的取代基：F、Cl、Br、I、OH；或未经取代的萘基。
一个非常优选的实施例中，根据本发明的化合物是通式(I)的化合物，其中：
R1表示H；
R2表示H或甲基；
R3表示未经取代的环己基；单取代或双取代的苯基，具有单独选自下列组的取代基：F、Cl、Br、I、OH；或未经取代的萘基；
R5和R6相同或不同，表示H、甲基、乙基、环己基或苯基；
或与桥连氮原子一起形成哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下列组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基。
上述通式(I)的化合物中，最优选的化合物选自下列组：
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-乙基吗啉基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3-氯代苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3-氯代苯基)-N-(2-乙基吗啉基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(3，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
2-(环己基(甲基)氨基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-(环己基(甲基)氨基)-乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N1-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基)乙基-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(氮杂卓(azepan)-1-基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(2-(氮杂卓-1-基)乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
2-(苯甲基(甲基)氨基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(二乙基氨基)丁酰胺；
N1-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-N4，N4-二乙基丁烷-二胺；
N1-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-(吡咯烷-1-基)-丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-4-吗啉丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-吗啉丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(2，6-二甲基吗啉)丁酰胺；
1-(3，4-二氯基-苯基)-N-(4-(2，6-二甲基吗啉)丁基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(4-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N1-(1-(2，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基-乙烷-1，2-二胺；
N1-(1-(2，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(2，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉-乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-吗啉-N-(1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-吗啉乙基-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(5-甲基-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-胺；
4-(2-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)乙基)吗啉；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基-硫基)-1H-吡唑；
2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)-N，N-二乙基乙胺；
1-(2-1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)乙基)哌啶；
2-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-N，N-二乙基乙胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
N1-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N1-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
1-(4-(2-(1-环己基-1H-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
1-(4-(2-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-环己基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-环自己基-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
或若合适的话，可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，还可以是它们的自由基或任何可接受的盐的形式，特别是草酸盐或草酸氢盐或其溶剂化物。
本发明的另一方面涉及上述通式(I)的化合物的制备方法。可采用与已公开的制备过程(如Pharmaco，1986，p.417或Bioorganic MedChem，2002，p.817)来制备上述通式(I)的化合物。例如，可这样来制备，首先使用本领域技术人员已知的任何适合的氧化剂来氧化通式(III)的化合物，获得通式(IV)的化合物，
Figure A200780007645D00471
通式(III)中，R1、R2和R3如通式(I)中所定义；
Figure A200780007645D00472
通式(IV)中，R1、R2和R3如通式(I)中所定义。
接着上述氧化步骤之后，将获得的通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应，
通式(V)中，R5、R6和p如通式(I)中所定义。
通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的反应优选在60到120℃的温度下在疏质子溶剂中进行，但并不限于此，如含无机碱(如K2CO3)的二甲基甲酰胺(DMF)。
可选地，可这样来制备上述通式(I)的化合物：将通式(IV)的化合物与通式(Va)的化合物反应以获得通式(VI)的化合物，其中，在通式(IV)中，R1、R2和R3如通式(I)中所定义，
Figure A200780007645D00474
在通式(Va)中，p如通式(I)中所定义，
Figure A200780007645D00481
在通式(VI)中，R1、R2、R3和p如通式(I)中所定义；
接着将上述通式(VI)的化合物与通式(X)的化合物反应，
在通式(X)中，R5和R6如通式(I)中所定义。
通式(IV)的化合物与通式(Va)的化合物的反应，以及通式(VI)的化合物与通式(X)的化合物的反应，均可采用本领域技术人员已知的本发明申请中的合成实施例来实现。
可选地，可采用与专利US 4337263或FR 2472564中类似的制备过程来制备上述通式(I)的化合物。例如，可通过将通式(VII)的化合物与合适的反应剂例如P2S5或拉韦松试剂(Lawesson Reagent)反应，来生成通式(VIII)的化合物，
Figure A200780007645D00483
在通式(VII)中，R1、R2和R3如上述通式(I)中所定义，
Figure A200780007645D00491
在通式(VIII)中，R1、R2和R3如上述通式(I)中所定义。
本领域技术人员知悉通式(VII)和(VIII)的化合物的反应，并可采用传统方法来实现该反应。优选地，可在极性/非极性溶剂例如甲苯、EtOH、吡啶及类似物的回流温度下获得通式(VIII)的化合物。可选地，该反应在没有溶剂的情况下在熔点温度进行。
接着，将上述通式(VIII)的化合物与通式(V)的化合物反应，
Figure A200780007645D00492
通式(V)中，R5、R6和p如上述通式(I)中所定义。与前述的反应相同，通式(VIII)的化合物与通式(V)的化合物的反应优选在范围为60到120℃的温度下在疏质子溶剂中进行，但并不限于此，例如含无机碱(如K2CO3)的二甲基甲酰胺(DMF)。
可选地，可这样来制备上述通式(I)的化合物：将上述通式(VIII)的化合物与通式(Va)的化合物反应以获得通式(IX)的化合物，
Figure A200780007645D00493
在通式(Va)中，p如通式(I)中所定义，。
Figure A200780007645D00501
在通式(IX)中，R1、R2、R3和p如上述通式(I)中所定义；
接着，将上述通式(IX)的化合物与通式(X)的氨基反应，
Figure A200780007645D00502
在通式(X)中，R5和R6如上述通式(I)中所定义。
可选地，根据前述通式(I)的含硫化合物，
Figure A200780007645D00503
其中，R1、R2、R3、R5、R6和p如上述通式(I)中所定义，被氧化可获得如上所述的通式(I)的化合物。
Figure A200780007645D00504
本领域技术人员知悉通式(VIII)、(IX)和(X)的化合物的反应，并可采用传统方法来完成，并且本发明的实验部分也对此进行了介绍。该氧化步骤可采用任何合适的氧化剂来完成，例如，金属-氯代过氧苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid)及类似物。
m为1且n为0时的通式(I)的化合物可采用方案1或2制备；Y为S、SO或SO2时通式(I)的化合物可采用方案3制备。
R2是氢原子时通式(IV)的化合物也可由根据方案1A获得的肼直接制备。
方案IA
下面给出了通式(I)的化合物的制备方法的全部步骤：
方案I：
Figure A200780007645D00521
方案II：
Figure A200780007645D00522
方案III：
Figure A200780007645D00531
在上述的步骤中，对敏感基团或对反应物的保护是必要的和/或期望的。对本领域技术人员来说，保护基团的引入和移除方法是众所周知的。
如果通式(I)的化合物自身是以立体异构体混合物形式获得的，特别是对映异构体或非对映异构体，该混合物可采用本领域技术人员熟知的标准方法分离，举例来说，色谱分析法或采用手性试剂分部结晶法。如果存在手性中心，可以外消旋形式制得该化合物，或采用对应精确合成或分离的方法来制备各个对映异构体。
对于本领域技术人员来说，可采用标准方法获得通式(I)的化合物、对应立体异构体的化合物、或对应盐的化合物的溶剂化物，优选水合物。
如果需要的话，对于本领域技术人员来说，可采用常规方法来完成通式(I)的化合物、对应立体异构体的化合物、或盐、或溶剂化物或其任何中间体的纯化和离析，举例来说，色谱分析法或重结晶法。
可以发现，通式(I)的化合物以及下列出的其立体异构体、对应的盐和对应的溶剂化物，对西格玛受体具有很高的亲和性，也就是，它们是西格玛受体的选择性配合物，并用作这些受体上的调节剂，举例来说，拮抗剂、反拮抗剂或兴奋剂。
下列的通式(I)的化合物、其立体异构体、其对应的盐和对应的溶剂化物是毒物学可接受的，并且因此是适合作为药物制备的药物活性物质的。
配药学优选可接受的形式是结晶形式，包括药物学组分中的这种形式。在盐和溶剂化物的例子中，附加离子和溶剂基团必须是无毒性的。本发明的化合物可表现为不同的多态性，本发明意欲包括所有的形式。
本发明的另一方面涉及包括至少一种上述通式(I)的化合物的药物，所述化合物可以是以立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物，或其药物前体。
在本发明的又一实施例中，该药物包括至少一种通式(I)的化合物，所述化合物可以是一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物。
本发明的又一方面涉及包括根据本发明的化合物和一种或多种制药学可接受的赋形剂的至少一种组合的药物。
根据本发明的实施例，该药物是用于预防和/或治疗一种或多种机能失调，包括腹泻、脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病。
根据本发明的一个实施例，该药物用于预防和/或治疗一个或多个选择下列组的机能失调：甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadichypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症。
根据本发明的又一实施例中，该药物用于预防和/或治疗一个或多个选择下列组的机能失调：疼痛，优选神经性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏。
该药物还可包括上述通式(I)的化合物、其立体异构体、生理可接受盐或生理可接受溶剂化物中的一种或多种的组合。
本发明的另一方面涉及上述通式(I)的至少一种化合物作为合适的活性物质在用于西格马受体调节(优选用于精神疾病的预防和/或治疗)的药物的制备中的应用，所述化合物可以是一种立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物，还可以是与一种或多种生理可接受赋形剂的混合物。
根据本发明的药物可以任何适合的方式应用到人类和/或动物身上，优选人类，包括婴儿、孩童和成人，并可由本领域技术人员采用任何标准方法制备。该药物的成份可随着给药方式而改变。
例如，本发明的药物可结合传统的可注射液体载体(例如水或适量酒精)从亲本给药。
该可注射合成物可包括传统的制药学赋形剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。例如，这些药物可以肌肉注射、腹腔注射或静脉注射。
可采用传统方法，如混合、填充或片剂压制，来制备固体(优选为液体)口服合成物。可采用多个漏斗重复混合的方法将活性试剂均匀分配到这些合成物中。这些操作都是现有的。例如，可采用制药学实践中众所周知的方法将湿润或干燥颗粒制备成片剂并可覆盖上肠膜。
可使用标准方法制备上述配方，如西班牙和美国药典和类似参考文献中所述的方法。
根据本发明的药物可制备成包含一个或多个生理兼容载体或赋形剂的口服合成物，可以是固体或是液体的。该合成物可包括传统的成分，如黏合剂、填充物、润滑剂和可接受的加湿剂。该合成物可以采用任何方便的形式，如片剂、球形、胶囊、锭剂、水溶液或是油溶液、悬浮液、乳状液或干粉等任何适合在使用前在水或其他合适的液体媒介中重现以立即或是缓慢释放的形式。
给药的液体口服形式还可包含某些添加剂，如甜料、调料、防腐剂和乳化剂。也可配制用于口服非水合液体合成物，其可包含食用油。这样的液体合成物可便于以单位剂量装入胶囊中，举例来说，凝胶胶囊。
本发明的合成物也可局部给药或是通过栓剂给药。
人类和动物适合的每日剂量取决于其各自的基本因数和其他因数，如年纪、性别、体重或病症程度等等。人类的每日剂量范围为1到2000毫克活性成分，优选1到1500毫克，更佳为1到1000毫克，分一次或多次服用。
本发明的另一方面涉及预防和/或治疗下述疾病的方法：腹泻，脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadichypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和β脂蛋白血症、关节炎，高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病，该方法包括让受治疗者接受至少一种上述通式(I)的化合物的用药，以及可选的至少再一种活性物质和/或可选的至少一种辅助物质的用药。
本发明的优选实施例涉及一种用于预防和/或治疗甘油三酯水平过高、脂血(chylomicronemia)、β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症(sporadic hypertriglyceridemia)、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症的方法。
下面的实施例进一步示出了本发明。这些实施例仅仅用于说明本发明，而不是用于限制本发明的基本精神。
具体实施方式
实施例0：
1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺的合成
(根据J.Org.Chem.，2005，70，9222-9229中所述的方案IA)
Figure A200780007645D00571
通过将钠(0.5g，21.9mmol)在干氮气氛中溶解到乙醇(25ml)中制得乙醇钠的乙醇溶液，并加入3，4-二氯苯肼氢氯化物(1.85g，8mmol)。将获得的混合物边搅拌边加热回流45分钟，接着冷却到室温，并加入乙氧基丙烯腈(1.4g，14mmol)，接着再加热回流24小时。将反应混合物冷却到室温，再加入水(7ml)和6N HCl以将pH调到≈2。将获得的水合-醇化溶液(aqueous-ethanolic solution)在室温下搅拌3小时，并采用10％aq.NaOH将pH调节到7-8，再搅拌整夜。出现的红色固体经过过滤，用水洗涤，并干燥，获得1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺(1.57g，产率为88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：8.2(d，J＝2.5Hz，1H)，7.9(bs，1H)，7.6(bs，2H)，5.75(d，J＝2.5Hz，1H)，5.2(bs，2H)。
实施例1：
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺的合成
方案1-步骤1：合成1-(3，4-二氯芬)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-胺
Figure A200780007645D00581
通过将钠(0.4g，17.6mmol)在干氮气氛中溶解到乙醇(23ml)中制得乙醇钠的乙醇溶液，并加入3，4-二氯苯肼氢氯化物(1.85g，8mmol)。将获得的混合物边搅拌边加热回流45分钟，接着冷却到室温，并加入丙烯腈(0.53ml，8mmol)，并再加热回流。四小时后，冷却并过滤红色悬浮液。采用乙醇、水和二乙醚洗涤获得的固体，在干燥以后，获得1.1g浅褐色的固体，对应于1-(3，4-二氯芬)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-胺，其可在下一步中直接使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7.25(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.6和8.9Hz，1H)，5.9(s，2H)，3.5(t，J＝9.2Hz，2H)，2.8(t，J＝9.4Hz，2H)。
方案1-步骤2：合成1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺
Figure A200780007645D00582
在1-(3，4-二氯芬)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-胺(0.62g，2.7mmol)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入MnO2(1.04g，10.8mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。采用硅藻土膜(decalite)过滤最后的混合物，接着将过滤后的溶液在真空中干燥蒸发。将红色粗制固体在乙酸乙酯/石油醚中结晶就可获得0.46g的1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.2(d，J＝2.5Hz，1H)，7.9(bs，1H)，7.6(bs，2H)，5.75(d，J＝2.5Hz，1H)，5.2(bs，2H)。
方案1-步骤3B：合成1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
Figure A200780007645D00591
将1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺(0.2g，0.88mmol)、2-氯-N，N-二乙基乙氨基氢氯化物(0.17g，0.96mmol)、碳酸钾(0.27g，1.93mmol)、碘化钠(0.13g，0.88mmol)和二甲基甲酰氨基(5ml)的混合物在干氮气氛中回流搅拌整夜，真空蒸发溶剂，获得的粗制残留物在水和乙酰乙酯之间分离。采用乙酰乙酯多次萃取水合相，并在硫酸钠上干燥有机相，在通过过滤蒸发以进行干燥，以获得230mg的1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺和1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺的混合物。采用柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/MeOH 100/0到80/20)在硅胶上纯化该混合物，获得35mg纯净的无色油状1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺。
可采用下列步骤制备其草酸盐：
将先前获得的自由基化合物(0.11mol)溶解在丙酮(0.5ml)中，再加入溶解了草酸(21mg，0.235mmol)的丙酮(0.5ml)溶液，将获得的混合物保持在0-5℃，以获得30mg对应的白色固体草酸盐。M.p.＝125-129℃。
1H-NMR(CD3OD)δ ppm：8.05(d，J＝2.7Hz，1H)，7.9(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(m，2H)，5.95(d，J＝2.7Hz，1H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.5(t，J＝6.0Hz，2H)，3.3(H2O+4H)，1.35(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例2：
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺的合成
方案2-步骤1：合成2-氯-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
Figure A200780007645D00601
在1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺(0.36g，1.59mmol)和三乙胺(0.24g，2.38mmol)的无水四氢呋喃(5ml)冷冻溶液中加入2-氯乙酰氯(0.2g，1.79mmol)。在室温下搅拌该混合物一整夜，然后加入水并在真空中蒸发有机溶剂。过滤获得的悬浮液并干燥，获得0.45g浅褐色固体状的2-氯-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：8.75(brs，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.7(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.4(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H)，6.9(d，J＝2.7Hz，1H)，4.15(s，2H)。
方案2-步骤2：合成N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-吗啉乙酰胺
Figure A200780007645D00602
将2-氯-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(0.22g，0.74mmol)、吗啉(71mg，0.81mmol)、碳酸钾(0.22g，1.62mmol)和碘化钠(0.11g，0.74mmol)的混合物在无水四氢呋喃(5ml)中搅拌，并在干氮氛围中100℃加热整夜。在真空中蒸发溶剂，并向粗制残留物中加水。将黑色固体沉淀物过滤并干燥，获得粗制产物，并在乙酸乙酯中结晶纯化，获得浅褐色固体状的N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-吗啉乙酰胺，M.p.＝125-127℃。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：9.5(brs，1H)，7.8(2d，J＝2.8和2.4Hz，2H)，7.5(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4和8.5Hz，1H)，7.0(d，J＝2.8Hz，1H)，3.8(m，4H)，3.2(m，2H)，2.6(m，4H)。
实施例3：
方案2-步骤3：合成1-(3，4-二氯芬)-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺
在干氮氛围中，在无水四氢呋喃(4ml)内的N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺(0.1g，0.28mmol)的冷冻溶液中加入溶解在THF(0.7ml，1.4mmol)的2M硼烷二甲基硫。将溶液缓慢加热回流4小时，再在室温下搅拌16小时。将该混合物冷冻，同时小心地加入水(2ml)和6M HCl(0.5ml)，接着回流2小时。将该溶液在真空与甲醇共同加热干燥。粗制残留物分离在10％的NaOH水溶液和乙酸乙酯之间。用水洗涤结合的有机相，并在硫酸钠中干燥，再经过过滤和蒸发干燥，获得94mg粗制化合物，采用柱层析在硅胶上(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯50:50到乙酸乙酯占100％)纯化该混合物，获得53mg油状的1-(3，4-二氯芬)-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺。
可采用下列步骤制备其草酸盐：
将先前获得的自由基化合物(0.167mol)溶解在丙酮(1ml)中，再加入溶解了草酸(33mg，0.37mmol)的丙酮(0.5ml)溶液，将获得的混合物保持在室温，以获得36mg对应的白色固体草酸盐，M.p.＝124-127℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.3(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(m，2H)，5.9(d，J＝2.5Hz，1H)，3.75(m，4H)，3.4(t，J＝6.1Hz，2H)，3.05(m，6H)。
实施例4：
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)-乙酰胺
白色固体，M.p.＝69-74℃，产率＝64％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：10.15(s，1H)，8.5(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.8(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.7(d，J＝9.0Hz，1H)，6.8(d，J＝2.6Hz，1H)，3.15(s，2H)，2.6(q，J＝7.2Hz，4H)，1.0(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例5：
N-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
Figure A200780007645D00622
黄色固体，M.p.＝78-82℃，产率＝40％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：10.2(s，1H)，8.5(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.8(dd，J＝2.3和8.8Hz，1H)，7.7(d，J＝8.8Hz，1H)，6.8(d，J＝2.6Hz，1H)，3.1(s，2H)，2，45(m，4H)，1.55(m，4H)，1.35(m，2H)。
实施例6：
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-氨基草酸盐
Figure A200780007645D00631
浅褐色固体，M.p.＝168-172℃，产率＝71％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.3(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.05(bs，1H)，5.9(d，J＝2.5Hz，1H)，3.5(m，2H)，3.15(m，6H)，1.7(m，4H)，1.5(m，2H)。
下表中列出了实施例7-96，所有是化合物都是按照基于实施例1-3的通用合成-方案1的类似方法制备的：
Figure A200780007645D00632
Figure A200780007645D00641
Figure A200780007645D00651
Figure A200780007645D00661
Figure A200780007645D00671
Figure A200780007645D00681
Figure A200780007645D00691
Figure A200780007645D00701
Figure A200780007645D00721
Figure A200780007645D00731
Figure A200780007645D00741
Figure A200780007645D00751
Figure A200780007645D00761
Figure A200780007645D00771
Figure A200780007645D00781
Figure A200780007645D00791
Figure A200780007645D00801
Figure A200780007645D00811
Figure A200780007645D00821
Figure A200780007645D00831
Figure A200780007645D00841
生物活性
对本发明的某些独特化合物的作为西格玛(西格玛-1和西格玛-2)抑制剂的活性进行测试。需要遵守下列实验方案：
西格玛-1
对σ-1受体实施如DeHaven-Hudkins et al.，1992中所描述并稍作修改的脑膜制备和结合实验。简而言之，采用动力学均化器PT 3000在15000r.p.m的转速下将豚鼠脑在10vols.(w/v)Tris-HCl、50mM 0.32M蔗糖(pH7.4)内匀质30s。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液，并再次在4℃下以48000g离心分离15min。在37℃，将微球重悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内孵化30min，并在4℃下以48000g离心分离20min。接着，将微球重悬浮在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内，并冰冻保存到使用时。
每个测试管含10μL的[3H](+)-戊唑辛(最后浓度为0.5nM)、900μL的组织悬浮液，其最终测量体积为1mL，且最终组织浓度约为30mg组织净重/mL。可通过加入最终浓度为1μM的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[先在0.5％的聚乙烯亚胺基溶液中浸渍至少1小时]上的快速过滤而终止反应之前，所有的试管都在37℃下孵化150min。接着使用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤4次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
西格玛-2
对σ-2受体实施如Radesca et at.，1991所介绍并稍作修改的结合研究。简而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次击打)将来自西格玛受体1(σ1)敲除小鼠的脑在含10mL/g组织净重的冰冻的10mM Tris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖缓冲液)中匀质。将获得的匀浆在4℃下以1000g离心分离10min，收集悬浮液。通过在2mL/g冰冻Tris-蔗糖缓冲液中涡流混合，使微球重悬浮，并再次以1000g离心分离10min。将结合的1000g上清液在4℃下以31000g离心分离15min。在3mL/g 10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中涡流混合使微球重悬浮，并将悬浮液在25℃保存15min。接着，在31000g下离心分离15min，采用温和的波特尔-埃尔维耶姆匀化法(PotterElvehjem homogenization)使得微球以1.53mL/g的体积重悬浮在10mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。
每个测试管含10μL的[3H]-DTG(最后浓度为3nM)、400μL的组织悬浮液(5.3mL/g，在10mM pH8.0的Tris-HCl内)，其最终测量体积为0.5mL。可通过加入最终浓度为1μL的氟哌丁苯来验证非特异性结合。在通过Schleicher& Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器(先在0.5％的聚乙烯亚胺溶液中浸渍至少1小时)上快速过滤终止反应之前，所有的试管都在25℃孵化120min。接着使用5mL冷却的Tris-HCl缓冲液(10mM，pH8.0)洗涤3次过滤器。接着加入闪烁混合液，并允许将样本反应整夜以平衡。采用液体闪烁光谱测量法(使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁光谱仪)测定出结合放射量。采用Lowry等(1951)的方法测定出蛋白含量。
参考文献：
1.DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，＂Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognition sites inguinea pig brain＂，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.
2.Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis andReceptor Binding of Enantiomeric N-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines asHigh-Affinity σ Receptor Ligands，J.Med.Chem.34，3065-3074.
3.Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hernández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，Guitart X.，MontoliuLI.，2003，Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I(Sigma 1)knockout mice，European Journal of Neuroscience，Vol.18，2188-2196.
4.Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Proteinmeasurement with the Folin phenol reagent，J.Biol.Chem，193,265.
针对σ-1受体获得的一些结果在表格(I)中示出：
表格(I)
 
实施例 σ1结合％10-7M σ1结合％10-8M KinM
1 66.6 1.8 46.4
2 37.8 25.9
3 78.9 54.3
4 77.3 51.7 6.4
5 68.2 46.1
6 88.3 53.6 7.1
11 91.8 68.8
14 100.3 72.1
68 93.5 91.2 23±0.6
70 93.1 34.6
使用Von Frey细丝在辣椒素诱导的样本上的痛觉异常在体实验：
WO 2006/0587A1的试验部分的实施例1和2对该样本进行了详细描述，在此结合引用以作参考。将辣椒素注射到试验动物体内以产生剧烈疼痛并引起痛觉异常。
在反应减弱后较短时间内，采用试验化合物(或者在对照试验中不使用)治疗老鼠。接着将辣椒素(1％ DMSO)注入老鼠的脚爪，使得已经得到药物治疗的脚爪再次疼痛。接着采用机械性刺激治疗该脚爪并测量脚爪失去痛感(withdrawn)的时间。
与对照试验相比，当辣椒素浓度为16mg/kg i.p.时，对于实施例4、6和68，获得的痛觉异常百分比已在表格(II)中示出：
 
实施例 痛觉异常(16mg/kg)，i.p.％
4 47
6 42
68 21

Claims (22)

1、通式(I)的化合物
Figure A200780007645C00021
其中：
R1和R2相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的C1-6脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少为单取代的烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少可以是单取代的；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R3表示无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代脂肪族基团；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；有支链或无支链的烷基-环烷基基团，其中该环烷基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的、至少单取代的脂肪族基团；无支链或有支链的、至少单取代烷氧基基团；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团可与至少一个单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是单取代的；至少单取代的芳基基团，所述芳基基团可以与至少单取代单环体系或多环体系缩合；至少单取代的芳杂环基团，该芳杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该芳基基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该芳杂环基团是至少单取代的和/或可与单环体系或多环体系缩合；(C＝O)-O-R7基团；(C＝O)-O-R8基团；(S＝O2)-R9基团；或(C＝O)-NR10R11基团；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代杂环基团，该杂环基团与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO基团、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4、5、6；
R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氢原子；无支链或有支链的、饱和或不饱和的至少单取代C1-6脂肪族基团；饱和或不饱和的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团；无支链或有支链的、至少单取代的、至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含C1-6烷基-环烷基基团；至少单取代的芳基基团；至少单取代的芳杂环基团；无支链或有支链的至少单取代C1-6烷基-芳基基团；无支链或有支链的、至少单取代C1-6烷基-芳杂环基团；
具有以下规则：如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子一起形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代；
具有以下规则：如果R3是甲基，R2不能是杂环基团；
具有以下规则：如果R3是未取代的或被取代的苯基，R2不能是未取代的或被取代的苯基；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，该烷基-芳基基团选自苯甲基或苯乙基；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳杂环基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示至少单取代的甲基乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、环己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的无支链或有支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷氧基基团，该烷氧基基团被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含烷基-环烷基基团，在该烷基-环烷基基团中，环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳基基团，所述芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；芳杂环基团，该芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳基基团，其中该烷基-芳基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；无支链或有支链的烷基-芳杂环基团，其中该烷基-芳杂环基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代烷基-芳杂环基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的芳杂环基团，所述芳杂环基团可与至少单取代的单环或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO基团、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自2、3、4；
具有以下规则：如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代；
具有以下规则：如果R3是甲基，R2不能是杂环基团；
具有以下规则：如果R3是未取代的或是被取代的苯基，R2不能是未取代的或是被取代的苯基；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物
其中：
R1表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R2表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R3表示至少单取代的甲基、乙基、丙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-丁基、异丁基、环己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基团，这些基团至少可被单独选自下列组的取代基单取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示氢原子；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；饱和或不饱和的至少一个作为环分子的杂环原子，该环分子包含环烷基基团，该环烷基基团至少是被单独选自下列组的取代基单取代的单取代环烷基：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3，
或
与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
具有以下规则：如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物物是通式(I)的化合物
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
具有以下规则：如果Y是S，p是3，且R5和R6与桥接氮原子形成哌嗪，该哌嗪不能被杂环基团取代；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物
Figure A200780007645C00091
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：卤素、NH2、SH、OH、SO2、至少单取代的C1-6-烷基、至少单取代的O-C1-6-烷基、至少单取代的C(O)-C1-6-烷基、至少单取代的C3-6-环烷基；优选具有单独选自下组的取代基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子、硫原子、SO2基团；
m选自0或1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的杂环基团，该杂环基团可与至少单取代单环体系或多环体系缩合；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子；
m是1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
7、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物
Figure A200780007645C00111
其中：
R1表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；
R3表示至少单取代的叔丁基、未经取代的、单取代的或双取代的环己基、未经取代的、单取代的或双取代的苯基、或未经取代的、单取代的或双取代的萘基基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基取代：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
R4表示H；
R5和R6相同或不同，表示氢原子；被单独选自下列组的取代基取代的有支链或无支链的C1-6烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的饱和环烷基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；被单独选自下列组的取代基至少单取代的有支链或无支链的烷基-芳基基团：F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2或CF3；
或与桥连氮原子一起形成至少单取代的哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：卤素、NH2、SH、OH、SO2、至少单取代的C1-6-烷基、至少单取代的O-C1-6-烷基、至少单取代的C(O)-C1-6-烷基、至少单取代的C3-6-环烷基；优选具有单独选自下组的取代基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基；
X表示C＝O-基团；
Y表示氮原子；
m是1；
n选自0或1；
p选自1、2、3、4；
可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，或对应的盐、或其溶剂化物。
8、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R3表示叔丁基；未经取代的环己基；单取代或双取代的苯基，具有单独选自下列组的取代基：F、Cl、Br、I、OH；或未经取代的萘基。
9、根据权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其特征在于：
R1表示H；
R2表示H或甲基；
R3表示未经取代的环己基；单取代或双取代的苯基，具有单独选自下列组的取代基：F、Cl、Br、I、OH；或未经取代的萘基；
R5和R6相同或不同，表示H、甲基、乙基、环己基或苯基；
或与桥连氮原子一起形成哌啶、吗啉、吡咯烷、氮杂环庚烷或哌嗪基团，这些基团可被单独选自下列组的取代基至少单取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(O)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、环己基；更优选具有单独选自下列组的取代基：C(O)-CH3、甲基、或环己基。
10、根据权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下列组：
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-乙基吗啉基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3-氯代苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3-氯代苯基)-N-(2-乙基吗啉基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(3，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
2-(环己基(甲基)氨基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-(环己基(甲基)氨基)-乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N1-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基)乙基-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(氮杂卓(azepan)-1-基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(2-(氮杂卓-1-基)乙基)-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-胺；
2-(苯甲基(甲基)氨基)-N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(二乙基氨基)丁酰胺；
N1-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-N4，N4-二乙基丁烷-二胺；
N1-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-(吡咯烷-1-基)-丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-4-吗啉丁酰胺；
1-(3，4-二氯芬)-N-(4-吗啉丁基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(3，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(2，6-二甲基吗啉)丁酰胺；
1-(3，4-二氯基-苯基)-N-(4-(2，6-二甲基吗啉)丁基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(4-1-(3，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；
N1-(1-(2，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基-乙烷-1，2-二胺；
N1-(1-(2，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(2，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉-乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-(2，4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(2-(1-(2，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-吗啉-N-(1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-(2-吗啉乙基-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(5-甲基-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-胺；
4-(2-1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)乙基)吗啉；
1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基-硫基)-1H-吡唑；
2-(1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)-N，N-二乙基乙胺；
1-(2-1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-硫基)乙基)哌啶；
2-(1-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-N，N-二乙基乙胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
N1-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N1-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
1-(4-(2-(1-环己基-1H-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
1-(4-(2-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-环己基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-环己基-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉乙酰胺；
1-环己基-5-甲基-N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺；
1-环自己基-N-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
或若合适的话，可以是立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体；可以是外消旋物或以至少两种立体异构体以任何比例的混合物，优选对映异构体和/或非对映异构体，还可以是它们的自由基或任何可接受的盐的形式，特别是草酸盐或草酸氢盐或其溶剂化物。
11、一种通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将通式(IV)的化合物
Figure A200780007645C00171
与通式(V)的化合物
Figure A200780007645C00172
反应，通式(IV)中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，通式(V)中R5、R6和p如权利要求1中所定义。
12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于，将通式(IV)的化合物
Figure A200780007645C00173
与通式(Va)的化合物
Figure A200780007645C00174
反应，以得到通式(VI)的化合物
Figure A200780007645C00181
通式(IV)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
通式(Va)中，p如权利要求1中所定义；
通式(VI)中，R1、R2、R3和p如权利要求1中所定义；
接着，将所述通式(VI)的化合物与通式(X)的胺
Figure A200780007645C00182
反应，在通式(X)中，R5和R6如权利要求1中所定义。
13、一种通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将通式(VII)的化合物
Figure A200780007645C00183
与P2S5或拉韦松试剂反应，以生成通式(VIII)的化合物
在通式(VII)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
在通式(VIII)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
接着，将所述通式(VIII)的化合物与通式(V)的化合物
Figure A200780007645C00191
反应，在通式(V)中，R5、R6和p如权利要求1中所定义。
14、根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述通式(VIII)的化合物
Figure A200780007645C00192
与通式(Va)的化合物
Figure A200780007645C00193
反应，以获得通式(IX)的化合物
Figure A200780007645C00194
在通式(VIII)中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义；在通式(Va)中，p如权利要求1中所定义；在通式(IX)中，R1、R2、R3和p如权利要求1中所定义；
接着，将所述通式(IX)的化合物与通式(X)的胺
Figure A200780007645C00201
反应，在通式(X)中，R5、R6如权利要求1中所定义。
15、根据权利要求13-14中任一权利要求所述的方法，其特征在于，将通式(I)的化合物
Figure A200780007645C00202
中的硫原子氧化，其中，R1、R2、R3、R5、R6和p如权利要求1中定义，获得通式(I)的化合物
Figure A200780007645C00203
其中，R1、R2、R3、R5、R6和p如权利要求1中定义，所述硫原子被1个或2个氧原子取代。
16、一种药物，其特征在于，包括至少一种根据权利要求1-10中一个或多个权利要求所述的通式(I)的化合物，所述化合物可以是立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，可以是外消旋物或以至少两种立体异构体的任何比例的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或对应的盐、或对应的溶剂化物，或其药物前体。
17、根据权利要求1-10中一个或多个权利要求所述的通式(I)的化合物在药物制备中的应用。
18、根据权利要求1-10中一个或多个权利要求所述的通式(I)的化合物在制备治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病理状况的药物中的应用。
19、根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述疾病包括腹泻，脂蛋白失调、偏头痛、肥胖、甘油三酯水平过高、脂血、β脂蛋白血症、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酯血症、散发性高甘油三酯血症、继承性高甘油三酯血症和β脂蛋白血症、关节炎，高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的药物或化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性脑卒中、癫痫症、中风、受压、癌症或是精神状况特别是忧郁、焦虑或精神分裂症、炎症或自体免疫疾病。
20、根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述疾病包括疼痛，优选神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病况，包括痛觉异常和/或痛觉过敏。
21、根据权利要求18或19所述的应用，其特征在于，所述疾病选自下列组：甘油三酯水平过高、脂血、β脂蛋白血症、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血症、多胆固醇血、脂蛋白失调、高甘油三酸酯、散发性高甘油三酯血症、高甘油三酯血症、继承性高甘油三酯血症和/或β脂蛋白血症。
22、根据权利要求1-10中一个或多个权利要求所述的通式(I)的化合物作为工具药或作为抗焦虑药或免疫抑制剂的应用。
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