ES2602099T3 - Compuestos de imidazol que tienen actividad farmacéutica hacia el receptor sigma - Google Patents

Compuestos de imidazol que tienen actividad farmacéutica hacia el receptor sigma Download PDF

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Rosa Cuberes-Altisent
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Compuestos de acuerdo con la fórmula I**Fórmula** en la que R1 representa H; R2 representa H o metilo; R3 representa un ciclohexilo sin sustituir; un fenilo mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH; o un grupo naftilo sin sustituir; R4 representa H; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan H, metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo; o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente un grupo piperidina, morfolina, pirrolidina, azepano o piperazina que está sustituido o sin sustituir con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, ciclohexilo; más preferentemente con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C(O)-CH3, metilo o ciclohexilo; X representa un grupo C>=O-; Y representa un átomo de nitrógeno; m es 1; n se selecciona entre 0 o 1; p se selecciona entre 1, 2, 3, 4; opcionalmente en forma de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.

Description

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 2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)acetamida,  N-(2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil)-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida,  1-(3,4-diclorofenil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina,
5  N-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida  N1-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina  N-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida  1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
10  1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-morfolinacetamida  1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-N-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,6-dimetilmorfolin)acetamida  1-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-(2,6-dimetilmorfolin)etil)-5-metil-1H-pirazol-3-amina
15  1-(4-(2-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)etil)piperazin-1-il)etanona  2-(azepan-1-il)-N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)acetamida  N-(2-(azepan-1-il)etil)-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-amina,  2-(bencil(metil)amino)-N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)acetamida,  N-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-4-(dietilamino)butanamida
20  N1-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-N4,N4-dietilbutano-1,4-diamina  N-(1-(3,4-Diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)butanamida  1-(3,4-Diclorofenil)-N-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-4-(piperidin-1-il)butanamida  1-(3,4-Diclorofenil)-N-(4-(piperidin-1-il)butil)-1H-pirazol-3-amina
25  N-(1-(3,4-Diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)-4-morfolinbutanamida  1-(3,4-Diclorofenil)-N-(4-morfolinbutil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-4-(2,6-dimetilmorfolin)butanamida  1-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(4-(2,6-dimetilmorfolin)butil)-1H-pirazol-3-amina  1-(4-(4-(1-(3,4-Diclorofenil)-1H-pirazol-3-ilamino)butil)piperazin-1-il)etanona
30  N-(1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida  N1-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-N2,N2-dietil-etano-1,2-diamina  N1-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
35  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida  1-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
40  1-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-2-morfolin-acetamida  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-morfolinacetamida  1-(2,4-Diclorofenil)-N-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-3-amina
45  1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-N-(2-morfolinetil)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2,6-dimetilmorfolin)acetamida  1-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(2-(2,6-dimetilmorfolin)etil)-5-metil-1H-pirazol-3-amina  N-(1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(2,6-dimetilmorfolin)acetamida  1-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(2-(2,6-dimetilmorfolin)etil)-1H-pirazol-3-amina
50  1-(4-(2-(1-(2,4-Diclorofenil)-1H-pirazol-3-ilamino)etil)piperazin-1-il)etanona  1-(4-(2-(1-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)etil)piperazin-1-il)etanona  2-morfolin-N-(1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)acetamida,  N-(2-morfolinetil)-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-amina,  N-(5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-morfolinacetamida
55  5-Metil-N-(2-morfolinetil)-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-amina  N-(1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida,  N1-(1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina,  N-(1-Ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida  N-(1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida,
60  N-(1-Ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida  1-ciclohexil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina,  1-Ciclohexil-5-metil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina
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en la que R1, R2 y R3 tienen el significado de acuerdo con la fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente, con un reactivo adecuado tal como P2S5 o reactivo de Lawesson para dar un compuesto de fórmula general (VIII),
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5 en la que R1, R2 y R3 tienen el significado de acuerdo con los compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente.
La reacción de los compuestos de fórmula general (VII) y (VIII) es bien conocido por los expertos en la materia y se realiza con procedimientos convencionales. Preferentemente, el procedimiento para obtener compuestos de fórmula general (VIII) se realiza a temperatura de reflujo del disolvente polar/apolar, tal como tolueno EtOH, piridina y
10 similares. De manera alternativa, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de fusión sin disolvente.
Los compuestos de fórmula general (VIII), como se ha descrito anteriormente, después se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (V),
imagen10
en la que R5, R6 y p tienen el significado de acuerdo con los compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito 15 anteriormente. De manera similar a la reacción descrita en lo anterior, la reacción de los compuestos de fórmulas
(VII) y (VIII) preferentemente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 120 ºC en un disolvente aprótico, pero no se limita a, dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente se pueden obtener al hacer reaccionar un compuesto de fórmulas (VIII) como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de 20 fórmula (Va)
imagen11
en la que p tiene el significado de acuerdo con los compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IX),
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en la que R1, R2, R3 y p tienen el significado de acuerdo con los compuestos de fórmula general (I); seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (IX) como se ha descrito anteriormente, con una amina de la fórmula general (X),
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en la que R5 y R6 tienen el significado de acuerdo con los compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito 10 anteriormente.
Opcionalmente, los compuestos que contienen azufre, de acuerdo con la fórmula general (I) descrita anteriormente
imagen14
en la que R1, R2, R3, R5, R6 y p son como se ha definido anteriormente en la fórmula general (I), se oxidan para dar un compuesto de fórmula general (I), se oxidan para dar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido 15 anteriormente.
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Los solvatos, preferentemente hidratos de los compuestos de fórmula general (I) de estereoisómeros correspondientes o de sales correspondientes de los mismos también se pueden obtener por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia.
La purificación y aislamiento de los compuestos de la invención de fórmula general (I), de un estereoisómero correspondiente o una sal o solvato de cualquier intermediario del mismo, se puede llevar a cabo si se requiere, por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o recristalización.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) y que dan a continuación, estereoisómeros de los mismos, sales correspondientes y solvatos correspondientes tienen una afinidad alta por receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores.
Los compuestos de fórmula general (I) dados a continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes de los mismos y solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y por lo tanto son adecuados como sustancias farmacéuticas activas para la preparación de medicamentos.
Una forma preferida, farmacéuticamente aceptable es la forma cristalina, que incluye tal forma en la composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, las porciones iónicas y de disolventes adicionales también pueden ser no tóxicas. Los compuestos de la invención pueden presantar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque la totalidad de tales formas. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (1) indicado anteriormente, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realización alternativa de la presente invención, el medicamento comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I), en cualquier proporción de mezclado o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un medicamento que comprende por lo menos una combinación de los compuestos de acuerdo con la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización de acuerdo con la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos seleccionados con el grupo que consiste de diarrea, trastornos de lipoproteínas, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a medicamentos y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer o condiciones psicóticas, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunes.
En una realización de acuerdo con la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos que se seleccionan del grupo que consiste de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos de lipoproteínas, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
En otra realización de acuerdo con la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferentemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor que involucran alodinia y/o hiperalgesia.
Dicho medicamento también puede comprender cualquier combinación de uno o más de los compuestos de la fórmula general (I) indicada en lo anterior, estereoisómeros de los mismos, sales fisiológicamente aceptables de los mismos o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (I) indicado antes como sustancias activas adecuadas, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores sigma, preferentemente para la profilaxis y/o tratamiento de psicosis.
El medicamento de acuerdo con la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a humanos y/o animales, preferentemente humanos que incluye lactantes, niños y adultos y se puede elaborar por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. La composición del medicamento puede variar en base en la vía de administración.
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Ejemplo 3 Esquema 2-Etapa 3.-Síntesis de 1-(3,4-diclorofenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-3-amina
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A una solución enfriada con hielo de N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)-2-morfolinoacetamida (0,1 g, 0,28 mmol)
5 en de tetrahidrofurano seco (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno seco se le añadieron gota a gota una solución 2 M de dimetilsulfuro de borano en THF (0,7 ml, 1,4 mmol). La solución se calentó lentamente a reflujo, se sometió a reflujo 4 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió con hielo mientras se añadieron con precaución agua (2 ml) de agua y de HCl 6 M (0,5 ml) y, después se sometió a reflujo durante 2 h. Los disolventes se coevaporaron con metanol hasta sequedad al vacío. El residuo en bruto se repartió entre una
10 solución acuosa de NaOH al 10 % y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron a sequedad proporcionando 94 mg del compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:éter de petróleo/acetato de etilo 50:50 hasta acetato de etilo 100 %). Se obtuvieron 53 mg de 1-(3,4-diclorofenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-3-amina en forma de un aceite.
15 Se preparó la sal con ácido oxálico de la siguiente manera:
El compuesto de base libre obtenido previamente (0,167 mmol) se disolvió en acetona (1 ml), se añadió una solución de ácido oxálico (33 mg, 0,37 mmol) en acetona (0,5 ml) y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente proporcionando 36 mg de un sólido de color blanco que corresponde a la sal oxalato. p.f. = 124-127 ºC.
20 RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 8,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,9 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,4 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,05 (m, 6H).
Ejemplo 4
N-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)-2-(dietilamino)acetamida
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25 Sólido de color blanco. P.f. = 69-74 ºC. Rendimiento = 64 % RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 10,15 (s, 1H), 8,5 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 2,3 y 9,0 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,6 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,0 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
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Actividad biológica
Se probaron algunos compuestos representativos de la invención para determinar su actividad como inhibidores sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes procedimientos:
Sigma-1
Se realizaron preparación de membrana de cerebro y análisis de unión para el receptor σ-1 como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al., 1992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de cobayas en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4 con un equipo Kinematica Polytron PT 300 a 15000 rpm durante 30 s. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 min a 4°C y los sobrenadantes se recolectan y se centrifugan de nuevo a 48000 g durante 15 min a 4°C. El sedimento se resuspende en 10 volúmenes de amortiguador Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incuba a 37°C durante 30 min y se centrifuga a 48000 g durante 20 min a 4°C. Después de esto el sedimento se resuspende en amortiguador Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7,4) y se almacena en hielo hasta que se utiliza.
Cada tubo de ensayo contiene 10 l de [3H](+)-pentazocina (concentración final de 0,5 mM), 900 l de la suspensión de tejido hasta un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentración de tejido final de aproximadamente 30 mg de tejido en peso neto/ml. Se define la unión no específica por la adición de una concentración final de haloperidol 1 M. Todos los tubos se incuban a 37°C durante 150 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecido en una solución de polietilenimina 0,5 % durante por lo menos 1 h]. Los filtros después se lavan cuatro veces con 4 ml amortiguador Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4). Después de la adición de la combinación de centelleo se permite que las muestras se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el procedimiento de Lowry et al. (1951).
Sigma-2
Los estudios de unión del receptor σ2 se realizan como se ha descrito (Radesca et al., 1991) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de ratones que carecen del receptor sigma tipo 1 (σ1) en un volumen de 10 ml/g de peso neto de tejido de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo, pH 7,4 que contiene sacarosa 320 mM (amortiguador tris-sacarosa) con un homogeneizador Potter-Elvehjem (10 carreras a 500 rpm). Los homogeneizados después se centrifugan a 1000 g durante 10 min a 4°C y se guardan los sobrenadantes. Los sedimentos se resuspenden al someterlos a remolino en 2 ml/g de amortiguador tris-sacarosa enfriado con hielo y se centrifugan de nuevo a 1000 g durante 10 min. Los sobrenadantes combinados de 1000 g se centrifugan a 31,000 g durante 15 min a 4°C. Los sedimentos se resuspenden al someterlos a remolino en 3 ml/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4 y la suspensión se mantiene a 25°C durante 15 min. Después de centrifugación a 31,000 g durante 15 min los sedimentos se resuspenden mediante homogeneización ligera Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 ml/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Los tubos de ensayo contienen 10 l de [3H]-DTG (concentración final de 3 nM), 400 l de la suspensión de tejido (5,3 ml/g en Tris/HCl 50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 ml. Se define la unión no específica por la adición de una concentración final de haloperidol 1 M. Todos los tubos se incuban a 25°C durante 120 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecidos en una solución de polietilenimina 0,5 % durante por lo menos 1 h]. Los filtros después se lavan tres veces con volúmenes de 5 ml amortiguador Tris-HCl frío (10 mM, pH 8,0). Después de la adición de las muestras de combinación de centelleo se permite que se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el procedimiento de Lowry et al. (1951).
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DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pirrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands,
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Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L., Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193, 265.
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