JP6728198B2 - 置換トリアゾールおよびそれに関する方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本開示は、一般に、置換1,2,3−トリアゾール化合物と、それらの調製に使用されるプロセスおよび中間体と、それらを含有する組成物と、そのような化合物を、神経障害の処置を必要とする温血動物に投与することによって神経障害を処置する方法とに関する。
本態性振戦(ET)は、より一般的な振戦障害の1つであり、より一般的な神経疾患の1つである。この疾患はしばしば「良性」と言われるが、この姿勢および/または運動性振戦は、書くこと、注ぐこと、および食べることなどの毎日の作業に困難を頻繁に引き起こす。ETは、てんかんの有病率と同等の、かつパーキンソン病およびアルツハイマー病の両方よりも高い有病率を有する。ETの発生率は加齢と共に上昇し、ETの家族歴は、より若年での疾患の発症に相関するようである。この障害の薬理学的処置は、不定の有効性、副作用の出現、およびこの疾患の病態生理学的理解の欠如に起因して、制限される。
この分野では著しい進歩があったが、神経障害および疾患、特に本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、および/または神経作用剤曝露などの処置に有効な、小分子が引き続き求められている。これらの小分子は、難治性患者の処置、鎮静の低下、認知および行動的影響、薬物間相互作用、および催奇形性/遺伝毒性の懸念など、現行の薬物療法の副作用および制限のいくらかを低減させることができる。本開示は、これらの要求を満たし、その他の関連ある利点を提供する。
簡単に言うと、本発明は一般に、1,2,3−トリアゾール類似体、ならびにそれらの調製および使用のための方法と、そのような化合物を含有する医薬組成物とを対象とする。より詳細には、本明細書に記載される1,2,3−トリアゾール類似体は、下記の構造(A):
を有する化合物であって、その立体異性体、エステル、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物である。
以下の記載では、様々な実施形態の完全な理解を得るために、ある特定の詳細について示す。しかし当業者なら、本発明の化合物は、これらの詳細なしで作製し使用することができることが理解されよう。その他の場合には、実施形態の記載を不必要にあいまいにするのを避けるため、周知の構造について図示していない、または詳細に記載していない。文脈が他に必要としない限り、後に続く本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む(comprise)」という単語およびその変形例、例えば「含む(comprises)」および「(comprising)」は、開放的で包括的な意味に解釈され、即ち「〜を含むがそれに限定されない」と解釈されるべきである。さらに、「含む(comprising)」(および関連する用語、例えば「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する(having)」または「含む(including)」)という用語は、他のある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、もしくはプロセス、または同様のものの実施形態が、記載されるフィーチャー「からなる(consist of)」または「から本質的になる(consist essentially of)」ことが可能であることを排除するものではない。本明細書で提示される見出しは、単なる便宜上のものであり、特許請求の範囲に記載される実施形態の範囲または意味を説明するものではない。
R1は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R2は、C1〜4アルキル、−C(=O)OR4、−C(=O)−C1〜6アルカンジイル−NH2、−C(=O)NR5R5、または−C(=O)R6であり、前記C1〜6アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH2、−CO2H、−CO2CH3、−SH、−C(=O)NH2、−NH2、−SCH3、フェニル、−OH、−OC1〜4アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換されるか、
またはR1およびR2は、それらが結合しているNと一緒になって、5〜6員非芳香族複素環を形成し、この5〜6員非芳香族複素環は、0〜3個のR4で置換され得、
R3は、出現するごとに、独立して、Cl、F、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
R4は、出現するごとに、独立して、C1〜4アルキルであり、
R5は、出現するごとに、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、
R6は、C1〜4アルキル、5〜6員非芳香族複素環、または5〜6員複素環C1〜4アルキルであり、5〜6員複素環C1〜4アルキルは、OH、Cl、F、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換され、
nは0〜3である)
を有する化合物、またはその立体異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容される塩が記載される。
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(3S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
3−(3−クロロフェニル)−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド;
(2S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド;
[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
[1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
2−({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アミノ)エタン−1−オール;
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピロリジン−2−オン;
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;または
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}イミダゾリジン−2−オン
であって薬学的に許容されるその塩を含めた化合物の1種から選択される。
化合物の合成
スキーム1
スキーム2
化合物を特徴付けおよび同定するための方法
最大電気ショック試験(MES)
皮下メトラゾール発作閾値試験(scMET)
急性毒性−最小運動障害(MMI)
その他の化学的痙攣試験
最小間代性発作試験
海馬キンドリングラットモデル
薬物抵抗性のin vitro特発性バーストモデル
ラモトリジン−(LTG)耐性扁桃体キンドリングラットモデル
角膜キンドリングマウスにおける焦点発作
ピロカルピン誘発性てんかん重積状態
フリングス聴原性発作−(AGS)感受性マウスモデル
ソマン誘発性発作
ハルマリン誘発性振戦
医薬組成物
方法1:プラットフォーム:オートサンプラー、UV検出器(220nmおよび254nm)、MS検出器(APCI)を備える、Agilent 1100シリーズ;HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max−RP 2.0×50mm;HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分で水中のアセトニトリル5%から水中のアセトニトリル95%、95%を2分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%のTFAを有する。
(実施例1)
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
ステップ1B:1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
ステップ1C:1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸
ステップ1D 1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリド
ステップ1E 1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルアジド
ステップ1F 1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
(実施例2)
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
ステップ2B:1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニルアジド
ステップ2C:[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−カルバミン酸エチルエステル
ステップ2D: 1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン、2e、LCMS(方法1)m/z 192.8[MH+]、tR=1.89分;
1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン、2f、LCMS(方法4)m/z 243.1[MH+]、tR=1.79分;
1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン、2g、LCMS(方法4)m/z 193.1[MH+]、tR=1.48分;および
1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン、2h、LCMS(方法4)m/z 175.1[MH+]、tR=1.40分
が含まれる。
(実施例3)
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド
(3S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド、3c、LCMS(方法3)m/z 324.2[MH+]、tR=12.52分;
(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド、3d、LCMS(方法3)m/z 324.2[MH+]、tR=12.52分;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド、3e、LCMS(方法3)m/z 312.2[MH+]、tR=9.90分1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.50 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.28 (s, 3H);
(2S)−2−アミノ−N−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−メトキシプロパンアミド、3f、LCMS(方法4)m/z 276.1[MH+]、tR=1.40分;
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド、3g、LCMS(方法4)m/z 294.1[MH+]、tR=1.43分;
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド、3h、LCMS(方法4)m/z 294.1[MH+]、tR=1.43分;
(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−N−(1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド、3i、LCMS(方法4)m/z 344.1[MH+]、tR=1.62分;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、3j、LCMS(方法1)m/z 298.1[MH+]、tR=1.66分;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、3k、LCMS(方法4)m/z 280.1[MH+]、tR=1.32分;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、3l、LCMS(方法4)m/z 280.2[MH+]、tR=1.34分;
(2R)−2−アミノ−N−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−ヒドロキシプロパンアミド、3m、LCMS(方法4)m/z 262.1[MH+]、tR=1.24分;
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、3n、LCMS(方法1)m/z 298.1[MH+]、tR=1.72分;
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、3o、LCMS(方法4)m/z 280.1[MH+]、tR=1.33分;
(2S)−2−アミノ−N−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−ヒドロキシプロパンアミド、3p、LCMS(方法4)m/z 262.1[MH+]、tR=1.25分;および
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−(1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド、3q、LCMS(方法4)m/z 330.1[MH+]、tR=1.57分
が含まれる。
(実施例4)
2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセトアミド
ステップ4B:2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセトアミド
(実施例5)
N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3−ピリジン−4−イル−プロピオンアミド
N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド、5b、LCMS(方法3)m/z 344.2[MH+]、tR=11.14分;
3−(3−クロロフェニル)−N−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−プロピオンアミド、5c、LCMS(方法3)m/z 359.2[MH+]、tR=27.39分 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.18-7.43 (m, 8H), 5.54 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H);
N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド、5d、LCMS(方法4)m/z 343.1[MH+]、tR=2.15分;
3−(3−クロロフェニル)−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド、5e、LCMS(方法4)m/z 359.1[MH+]、tR=2.27分;
N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド、5f、LCMS(方法4)m/z 325.1[MH+]、tR=2.16分;
N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド、5g、LCMS(方法4)m/z 326.1[MH+]、tR=1.49分;および
(2S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド、5h、LCMS(方法3)m/z 364.2[MH+]、tR=18.07分 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.10 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 7H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.61-1.98 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
が含まれる。
(実施例6)
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1−(ピリジン−3−イルメチル)尿素
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1−(ピリジン−2−イルメチル)尿素、6b、LCMS(方法2)m/z 345.4[MH+]、tR=2.72分;および
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1−(ピリジン−4−イルメチル)尿素、6c、LCMS(方法5)m/z 345.1[MH+]、tR=2.65分
が含まれる。
(実施例7)
[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(実施例8)
[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン
[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン、8b、LCMS(方法4)m/z 221.1[MH+]、tR=1.82分;
[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン、8c、LCMS(方法4)m/z 221.1[MH+]、tR=1.84分;
[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン、8d、LCMS(方法4)m/z 271.1[MH+]、tR=2.06分;
[1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン、8e、LCMS(方法4)m/z 203.1[MH+]、tR=1.77分;および
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N,N−ジエチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン、8f、LCMS(方法1)m/z 267.0[MH+]、tR=5.27分 1H NMR (HCl塩; 300 MHz, CDCl3): δ8.29 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (t, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 1.28 (m, 6H)
が含まれる。
(実施例9)
1−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−4−メチル−ピペラジン
(実施例10)
4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン
4−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン、10b、LCMS(方法2)m/z 263.1[MH+]、tR=1.79分;
4−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン、10c、LCMS(方法2)m/z 263.1[MH+]、tR=1.80分;
4−{1−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン、10d、LCMS(方法2)m/z 313.1[MH+]、tR=2.02分;
4−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)モルホリン、10e、LCMS(方法2)m/z 245.2[MH+]、tR=1.74分;および
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール、10f、LCMS(方法1)m/z 265.0[MH+]、tR=5.11分 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (m, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.92 (m, 4H)
が含まれる。
(実施例11)
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
ステップ11B:1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
(実施例12)
N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アセトアミド
N−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アセトアミド、12b、LCMS(方法4)m/z 235.1[MH+]、tR=1.70分;
N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アセトアミド、12c、LCMS(方法4)m/z 235.1[MH+]、tR=1.70分;
N−(1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセトアミド、12d、LCMS(方法4)m/z 285.1[MH+]、tR=1.92分;
N−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド、12e、LCMS(方法4)m/z 231.1[MH+]、tR=1.76分;
N−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド、12f、LCMS(方法4)m/z 249.1[MH+]、tR=1.81分;および
N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド、12g、LCMS(方法4)m/z 249.1[MH+]、tR=1.81分
が含まれる。
(実施例13)
2−({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アミノ)エタン−1−オール
ステップ13B:2−({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アミノ)エタン−1−オール
(実施例14)
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピロリジン−2−オン
(実施例15)
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(実施例16)
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}イミダゾリジン−2−オン
(実施例17)
最大電気ショック試験
皮下メトラゾール発作閾値試験
(実施例19)
急性毒性−最小運動障害
(実施例20)
化学的痙攣誘発性発作
(実施例21)
最小間代発作試験
(実施例22)
海馬−キンドリングラット試験(焦点発作)
薬物抵抗性のin vitro特発性バーストモデル
(実施例24)
ラモトリジン(LTG)耐性扁桃体キンドリングラットモデル
(実施例25)
角膜キンドリングマウスにおける焦点発作
(実施例26)
ピロカルピンラットモデル
フリングス聴原性発作(AGS)感受性マウス
(実施例28)
ソマンラットモデル
(実施例29)
ハルマリン誘発性振戦アッセイ
各群で10匹のマウスを試験した。全ての化合物を、10mL/kgの用量体積で強制経口投与により投与した:
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
下記の構造(A)
[式中、
R 1 は、HまたはC 1〜4 アルキルであり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OR 4 、−C(=O)−C 1〜6 アルカンジイル−NH 2 、−C(=O)NR 5 R 5 、または−C(=O)R 6 であり、前記C 1〜6 アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH 2 、−CO 2 H、−CO 2 CH 3 、−SH、−C(=O)NH 2 、−NH 2 、−SCH 3 、フェニル、−OH、−OC 1〜4 アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換されるか、
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合しているNと一緒になって、5〜6員非芳香族複素環を形成し、前記5〜6員非芳香族複素環は、0〜3個のR 4 で置換され得、
R 3 は、出現するごとに、Cl、F、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
R 4 は、出現するごとに、C 1〜4 アルキルであり、
R 5 は、出現するごとに、独立して、HまたはC 1〜4 アルキルであり、
R 6 は、C 1〜4 アルキル、5〜6員非芳香族複素環、または5〜6員複素環C 1〜4 アルキルであり、5〜6員複素環C 1〜4 アルキルは、OH、Cl、F、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換され、
nは0〜3である]
を有する化合物、またはその立体異性体、エステル、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
(項目2)
nが1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
nが2である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 がHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 がC 1〜4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が、C 1〜4 アルキル、−C(=O)OR 4 、−C(=O)NR 5 R 5 、または−C(=O)R 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、−NH−C(=NH)NH 2 、−CO 2 H、−CO 2 CH 3 、−SH、−C(=O)NH 2 、−NH 2 、−SCH 3 、フェニル、−OH、−OC 1〜4 アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意選択で置換される、C 1〜6 アルカンジイルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 およびR 2 が共にC 1〜4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が、Cl、F、またはトリフルオロメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 3 がC 1〜4 アルキルまたは−OC 1〜4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
n=1または2であり、R 3 がFである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 6 がC 1〜4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 6 が5〜6員非芳香族複素環である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R 6 が、5〜6員複素環C 1〜4 アルキルであり、5〜6員複素環C 1〜4 アルキルは、OH、Cl、F、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 1 およびR 2 が一緒になって複素環を形成し、前記化合物が下記の構造(B)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
nが1である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 3 がFである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
nが2である、項目15に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、出現するごとにFである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R 3 が、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、またはClである、項目15に記載の化合物。
(項目21)
一緒になったR 1 およびR 2 によって形成される前記複素環が、ピペリジンである、項目15に記載の化合物。
(項目22)
一緒になったR 1 およびR 2 によって形成される前記複素環が、モルホリンである、項目15に記載の化合物。
(項目23)
一緒になったR 1 およびR 2 によって形成される前記複素環が、ピペラジン、オキサゾリジン、またはピロリジンである、項目15に記載の化合物。
(項目24)
R 4 がメチルまたはエチルである、項目15に記載の化合物。
(項目25)
前記化合物は、下記の化合物、
(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(3S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
3−(3−クロロフェニル)−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド;
(2S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド;
[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
[1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
2−({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アミノ)エタン−1−オール;
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピロリジン−2−オン;または
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;または
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}イミダゾリジン−2−オン
の1つあるいはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
前記化合物は、(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミドである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
前記化合物は、(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミドである、項目1に記載の化合物。
(項目28)
前記化合物は、[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミンである、項目1に記載の化合物。
(項目29)
前記化合物は、4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリンである、項目1に記載の化合物。
(項目30)
前記化合物は、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾールである、項目1に記載の化合物。
(項目31)
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
(項目32)
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための方法であって、有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目33)
神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための方法であって、有効量の項目31に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目34)
前記状態が、本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、または神経作用剤曝露である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記状態が本態性振戦である、項目34に記載の方法。
Claims (38)
- 下記の構造(A)
(i):R1は、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、
R2は、C1〜4アルキル、−C(=O)OR4、−C(=O)−C1〜6アルカンジイル−NH2、−C(=O)NR5R5、または−C(=O)R6であり、前記C1〜6アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH2、−CO2H、−CO2CH3、−SH、−C(=O)NH2、−NH2、−SCH3、フェニル、−OH、−OC1〜4アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意で置換され、
R 3は、出現するごとに、Cl、F、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
R4は、出現するごとに、C1〜4アルキルであり、
R5は、出現するごとに、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、
R6は、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、5〜6員非芳香族複素環、または5〜6員複素環C1〜4アルキルであり、ここで、5〜6員複素環C1〜4アルキルは、OH、Cl、F、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、またはトリフルオロメチルで任意で置換され、
nは0〜3であるか、または、
(ii):R 1 およびR 2 は、それらが結合しているNと一緒になって、5〜6員非芳香族複素環を形成し、前記5〜6員非芳香族複素環は、0〜3個のR 4 で置換され、
R 3 は、出現するごとに、Cl、F、C 1〜4 アルキル、−OC 1〜4 アルキル、またはトリフルオロメチルであり、
R 4 は、出現するごとに、C 1〜4 アルキルであり、
nは1〜3であり、
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 の各C 1〜4 アルキルは、ハロ、シアノ、および−OR 40 から選択される基で任意で置換され、各R 40 は水素である]
を有する化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。 - nが1である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- nが2である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R1がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−C(=O)OR4、−C(=O)NR5R5、または−C(=O)R6である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R2が、−C(=O)−C 1〜6 アルカンジイル−NH 2 であり、前記C 1〜6 アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH2、−CO2H、−CO2CH3、−SH、−C(=O)NH2、−NH2、−SCH3、フェニル、−OH、−OC1〜4アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、およびインドリルから選択される基で任意で置換される、C1〜6アルカンジイルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が共にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R3が、Cl、F、またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R3がC1〜4アルキルまたは−OC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- nが1または2であり、R3がFである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R 1 が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、そして
R 2 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−C(=O)OR 4 、−C(=O)−C 1〜6 アルカンジイル−NH 2 、−C(=O)NR 5 R 5 、または−C(=O)R 6 であり、前記C 1〜6 アルカンジイルは、−NH−C(=NH)NH 2 、−CO 2 H、−CO 2 CH 3 、−SH、−C(=O)NH 2 、−NH 2 、−SCH 3 、フェニル、−OH、−OC 1〜4 アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、およびインドリルから選択される基で任意で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。 - R6が5〜6員非芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R6が、5〜6員複素環C1〜4アルキルであり、ここで、5〜6員複素環C1〜4アルキルは、OH、Cl、F、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、またはトリフルオロメチルで任意で置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- nが1である、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R3がFである、請求項16に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- nが2である、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R3が、出現するごとにFである、請求項18に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R3が、C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、またはClである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 一緒になったR1およびR2によって形成される前記複素環が、ピペリジンである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 一緒になったR1およびR2によって形成される前記複素環が、モルホリンである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 一緒になったR1およびR2によって形成される前記複素環が、ピペラジン、オキサゾリジン、またはピロリジンである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- R4がメチルまたはエチルである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- (2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミド;
(3S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−メトキシプロパンアミド;
(2R)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−ヒドロキシプロパンアミド;
N−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;
3−(3−クロロフェニル)−N−{1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}プロパンアミド;
(2S)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド;
[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
[1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミン;
4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン;
2−({1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アミノ)エタン−1−オール;
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピロリジン−2−オン;または
3−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;または
1−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}イミダゾリジン−2−オン
である、化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、(2S)−2−アミノ−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−3−フェニルプロパンアミドである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、(3R)−N−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリン−3−カルボキサミドである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ジメチル−アミンである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、4−{1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}モルホリンである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−4−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾールである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンである、請求項25に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 神経学的状態の処置を必要とする対象の神経学的状態を処置するための、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、本態性振戦、てんかん、てんかん重積状態、または神経作用剤曝露である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記状態が本態性振戦である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造する方法であって、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを混合して、前記医薬組成物を形成することを含む、方法。
- 薬学的に許容される賦形剤と、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物の調製において使用するための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
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