JP2019518754A - フッ素化2−アミノ−4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月10日に出願された米国特許仮出願第62/348,481号の優先権を主張し、当該出願の全内容はここに引用することにより組み込まれる。
てんかんは、最も一般的な慢性神経障害の一つであり、世界中で約5,000万人が罹患している。てんかん患者は、閉鎖頭部損傷、骨折、火傷、歯の損傷、及び軟部組織損傷を含む罹患率が非常に高い。てんかん患者では、記憶力、認知、抑うつ、及び性機能の低下又は悪化、並びにその他の生活スタイルの制限が頻繁に生じる。てんかん患者はまた、一般集団と比較して死亡リスクが高い。
本出願の目的のために、(他に明記されていない限り)以下の定義が使用される。
は互いに互変異性体である。
本出願は、式Aの化合物:
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
X1、X2、X3及びX9は、それぞれ互いに独立して、H、重水素、F、NH2、又は一つ若しくは複数のFで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり;
X10はC(O)(C7X7)nX6、又はCO2(C7X7)nX6であり;
X4はH、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであり;
X5は、フェニル−(CX8X8)m(ここで、フェニル基は、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換され、少なくとも一つの置換基は一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から選択される)であり、又は、
X4及びX5は、それらが結合する窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環を形成し(ここで、複素環は、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、少なくとも一つの置換基は、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5、又は複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基から選択され、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、フェニル基は一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている);
X6はH又は重水素であり;
各X7は互いに独立してH、C1〜C4アルキル、若しくは重水素であり、又は二つのX7は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を有する3〜6員の複素環を形成し;
各X8は互いに独立してH、重水素、C1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、又はFであり;
mは1、2、又は3であり;並びに、
nは1、2、又は3である、に関し、
ここでX1、X2、X3、及びX6がそれぞれHであり、nが2であり、各X7がHであり、X5が4−フルオロベンジルであり、X9がNH2であり、X10がCO2(C7X7)nX6である場合、X4はプロペニルでもプロピニルでもない。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ互いに独立してH、重水素又はFであり、X4、X5、X6、X7、X8、m、及びnは、それぞれ式Aで上記に定義したとおりであり、ここでX1、X2、X3、及びX6がそれぞれHであり、nが2であり、各X7がHであり、X5が4−フルオロベンジルである場合、X4はプロペニルでもプロピニルでもない。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、m及びnは、それぞれ式Aで上記に定義したとおりである。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
X3、X4、及びmは、それぞれ式Aで上記に定義したとおりであり;
t1は1、2、3、4、又は5であり;並びに、
各Z1は互いに独立してC1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5であり、少なくとも一つのZ1は一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5であり、
ここで、X3がHであり、t1が1であり、Z1が4−フルオロである場合、X4はプロペニルでもプロピニルでもない。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
X3、X4、及びmは、それぞれ式Aで上記に定義したとおりであり;
t1は1、2、3、4、又は5であり;並びに、
各Z1は互いに独立してC1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5であり、少なくとも一つのZ1は一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5である。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、
X3は、式Aで上記に定義したとおりであり;
qは1、2、又は3であり;
t2は1、2、3、又は4であり;
各Z2は、互いに独立してC1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5であり、少なくとも一つのZ2は、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、若しくはSF5、又は二つのZ2は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、フェニル基は一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている。
スキーム1Aは、本出願の重水素標識化合物の調製を概説する。この調製は、化合物Aから(本明細書に記載のスキーム1Aから)開始する。工程1では、化合物Aのニトロ基が還元され、次いで、重水素標識が、一つ又は複数の重水素を含むカルバメートの形成を介して導入される。例えば、化合物Aのニトロ基を、亜鉛粉末及び塩化アンモニウムのメタノール溶液を用いて還元することができ、エチル−d5クロロホルメートを用いてカルバメートを形成して重水素標識化合物を得ることができる。
KCNQ2/3チャネル活性化活動の評価
本出願の化合物の生物学的活動を、当該分野で公知の様々な方法を用いて評価することができる。例えば、本出願の化合物のKCNQ2/3チャネル活性化活動を、以下に記載のインビトロアッセイによって評価することができる。
MES試験では、麻酔薬/電解質溶液の滴下で薬物刺激された角膜電極を介して送達される、電気刺激によって誘発される発作を防止することに関して、試験化合物の様々な用量の能力を試験する。マウスは拘束され、全発作症状の発現の観察を可能にする角膜刺激の直後に解放される。試験動物の最大限の発作は、後肢屈筋部分の強直フェーズ(第Iフェーズ)、後肢伸筋部分の強直フェーズ(第IIフェーズ)、断続的な全身クローヌス(第IIIフェーズ)、及び筋弛緩(第IVフェーズ)の四つの異なるフェーズがあり、続いて発作終了を含む(Woodbury&Davenport,1952;Racine et al.,1972)。試験化合物を、MES誘発発作伝播を阻害する化合物の能力を示す後肢強直伸筋部分を排除する能力について試験する。化合物を予め投与し(i.p)、電気刺激後の後肢強直伸筋部分の排除について様々な時点で試験する。
角膜キンドリング発作モデルでは、5回の連続してステージV発作が誘発されるまで、毎日二回、マウスに塩酸テトラカインの生理食塩水溶液で薬物刺激された角膜電極を介して伝送される刺激で、電気的にキンドリングを起こさせる。口と顔面のクローヌス(ステージI)、ステージIに加えて点頭痙攣(ステージII)、ステージIIに加えて前肢クローヌス(ステージIII)、ステージIIIに加えてリアリング(rearing)(ステージIV)、ステージIVに加えてリアリング及び転倒(ステージV)を含むRacineスケール(Racine et al.,1972)に従う少なくとも5つの連続的なステージVの発作をマウスが示した場合、マウスはキンドリングを起こしたと見なされる(Racine et al.,1972)。キンドリング獲得が完了した時点で、マウスには薬物検査前に3日間の無刺激期間が与えられる。実験の日に、充分にキンドリングを起こしたマウスに、試験化合物の用量を増加させて事前投与(i.p)し、角膜キンドリング刺激を受けさせる。Racineスコアリング(Racine et al.,1972)に基づいて、マウスは保護された(発作スコア<3)又は保護されていない(発作スコア≧4)としてスコア化される。
本出願は、本出願の化合物を有効成分として含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本出願は、本出願に記載の式のいずれかの少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、本出願は、表1から選択される少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本出願は、本出願の化合物の使用方法に関する。本出願の化合物は有用な薬理活性範囲を有し、したがって疾患又は障害の予防及び/又は治療に特に適している。
工程1:化合物aの合成
ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した4−フルオロベンジルアミン(1当量)の撹拌溶液に、臭化アリル(1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2当量)を滴下し、得られた混合物を80℃に加熱する。2時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(EtOAc)で抽出する。次に、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル液体クロマトグラフィーで精製し、化合物aを得る。
乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)中の2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(1当量)の撹拌懸濁液に、化合物a(3当量)、続いてEt3N(1.2当量)及びI2(触媒量)を添加する。得られた混合物を120℃に加熱し、120℃で24時間撹拌する。(薄層クロマトグラフィー(TLC)で測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をRTに冷却し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物bを得る。
メタノール中の化合物b(1当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(5当量)を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液(5当量)を滴下する。室温(RT)で5時間撹拌した後、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.25当量)及びクロロギ酸エチル(1当量)を10℃で添加し、RTで更に3時間撹拌を続ける。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、1時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、EtOAcに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物1を得、これをn−ヘキサンを用いて結晶化する。
工程1:2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(10.0g、79.9mmol)を無水ジメチルスルホキシド(90mL)に溶解した。4−フルオロベンジルアミン(9.3g、53.3mmol)を添加し、トリエチルアミン(17.7mL)及び固体ヨウ素(80mg)を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(3×100mL)で抽出した。黄色固体が有機層から沈殿し、2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(13.6g、収率91%)を得た。
2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(13.55g、48.53mmol)をメタノール(60mL)及びテトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末(31.70g、485.3mmol)、続いて塩化アンモニウム(26.0g、485.3mmol)のDI水(64mL)溶液を30分かけて添加した。酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を水(200mL)で抽出し、有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.9g、72.8mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(8.15g、97.06mmol)、そしてDI水(150mL)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル(200mL)を、そして3M NH4OH(2×200mL)を添加した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、16%酢酸エチルを5CV超えて流して上げ、16%酢酸エチルに保持して2CV流し、32%酢酸エチルを4CV超えて流し、そして53%酢酸エチルを2CV超えて流して上げた。流速は100mL/分・t100mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(9.84g、収率45%)を得た。
ジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(2.03g、4.52mmol)を無水ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.0mmol)、続いて臭化アリル(0.710mg、5.87mmol)を添加した。混合物を110℃の油浴で、アルゴン下で6時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を水2×50mL、そしてブライン(50mL)で洗浄し、1PSフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、9%酢酸エチルを4CV超えて流して上げ、9%酢酸エチルに保持して7CV流し、そして33%酢酸エチルを12CV超えて流して上げた。流速は、25mL/分であった。第一の生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)−3−フルオロ−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.35g、収率61%)を得た。
有機層を蒸発乾固させ、メタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.72mmol)を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(0.128mL、1.19mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で0.5時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、30%酢酸エチルのクロロホルム溶液を12mL/分で7CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)−2−アミノ−3−フルオロフェニル)カルバメート(0.115g、収率29%)を得た。
工程1:化合物cの合成
DMFに溶解した4−トリフルオロメチルベンジルアミン(1当量)の撹拌溶液に、臭化アリル(1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2当量)を滴下し、得られた混合物を80℃に加熱する。2時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル液体クロマトグラフィーで精製し、化合物cを得る。
乾燥DMSO中の2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(1当量)の撹拌懸濁液に、化合物c(3当量)、続いてEt3N(1.2当量)及びI2(触媒量)を添加する。反応混合物を120℃に加熱し、120℃で24時間撹拌する。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をRTに冷却し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物dを得る。
メタノール中の化合物d(1当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(5当量)を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液(5当量)を滴下する。RTで5時間撹拌した後、DIPEA(1.25当量)及びクロロギ酸エチル(1当量)を10℃で反応混合物に添加し、RTで更に3時間撹拌を続ける。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、1時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、EtOAcに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物2を得、これをn−ヘキサンを用いて結晶化する。
工程1:N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミンの合成
臭化アリル(2.60g、20.0mmol)のDCM(30mL)溶液を1時間かけて滴下する際に、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(8.76g、50mmol)を氷浴で冷却した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(100g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを50mL/分で10CV超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(1.42g、収率10.5%)を得た。
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.377g、2.17mmol)を無水ジメチルスルホキシド(4mL)に溶解した。N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(0.700g、3.25mmol)、続いてトリエチルアミン(0.722mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを25mL/分で16CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN1−アリル−2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.58g、収率71%)を得た。
N1−アリル−2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.392g、1.06mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。亜鉛粉末(347mg、5.30mmol)、続いて塩化アンモニウム(284mg、5.30mmol)のDI水(1.0mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で2時間撹拌し、そして氷浴で10℃に冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.221mL、1.27mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(285mg、2.66mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水2×10mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、20%酢酸エチル/クロロホルムを25mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−アミノ−3−フルオロフェニル)カルバメート(0.331g、収率51%)を得た。
工程1:N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミンの合成
3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(10.0g、57.1mmol)を無水アセトニトリル(36mL)に溶解した。炭酸カリウム(7.90g、57.1mmol)を添加し、臭化アリル(4.91g、40.6mmol)の無水アセトニトリル(3.5mL)溶液を30分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を0℃で2時間撹拌し、そして周囲温度に温めた。1時間後、混合物を氷浴で冷却し、臭化アリル(0.987mL、11.4mmol)を滴下し、そして周囲温度に温めた。これをガラス繊維フィルターで濾過し、そして蒸発させた。それをヘキサン中に(100g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを50mL/分で6CV超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(3.0g、収率24%)を得た。
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(270mg、2.32mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(0.500g、2.32mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.708mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で18時間加熱した。反応物をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、水(20mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(20mL)で洗浄した。有機層を水2×20mL、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、40%酢酸エチルを12mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして、N1−アリル−2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.320g、収率56%)を得た。
N1−アリル−2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.305g、0.826mmol)をメタノール(4mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.540g、8.26mmol)、続いて塩化アンモニウム(442mg、8.26mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で15分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.330mL、1.89mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(159mg、1.49mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.460mL、2.63mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(244mg、2.30mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの45%クロロホルム溶液を12mL/分で15CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−アミノ−3−フルオロフェニル)カルバメート(0.119g、収率30%)を得た。
工程1:ジ−tert−ブチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメートの合成
ジ−tert−ブチル(4−((4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(0.937g、2.17mmol)を無水ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.755mL、4.34mmol)、続いて臭化アリル(0.237mL、2.82mmol)を添加した。混合物を110℃の油浴で、アルゴン下で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を水2×50mL、そしてブライン(50mL)で洗浄し、1PSフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、12%酢酸エチルを6CV超えて流して上げ、12%酢酸エチルに保持して2CV流し、そして40%酢酸エチルを14CV超えて流して上げた。流速は、25mL/分であった。第一の生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)1,2−フェニレン)ジカルバメート(0.780g、収率76%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(0.700g、1.48mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で65分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール(7mL)及びテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.20mmol)を添加する際は氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(0.175g、1.63mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、39%酢酸エチルを6CV超えて流して上げ、39%酢酸エチルに保持して2CV流し、そして100%酢酸エチルを9CV超えて流して上げた。流速は、12mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(4−フルオロベンジル)アミノ)−2−アミノフェニル)カルバメート(0.209g、収率41%)を得た。
工程1:N1−アリル−4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.566g、3.62mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(1.17g、5.44mmol)を添加し、トリエチルアミン(1.80mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加し、混合物をアルゴン下で、還流下で更に18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(50g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、40%酢酸エチル/クロロホルムを50mL/分で8CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN1−アリル−4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.182g、収率14%)を得た。
N1−アリル−4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.182g、0.518mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。亜鉛粉末(169mg、2.59mmol)、続いて塩化アンモニウム(139mg、2.59mmol)のDI水(1.0mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で30分間撹拌し、そして、亜鉛粉末(169mg、2.59mmol)を添加し、続いて塩化アンモニウム(139mg、2.59mmol)のDI水(1.0mL)溶液、及びテトラヒドロフラン(3mL)を添加した。30分後、混合物を氷浴で冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.378mL、2.18mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(166mg、1.55mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を#4ワットマン濾紙を用いてブフナー漏斗で濾過した。濾液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、3%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で2CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−アミノフェニル)カルバメート(0.017g、収率8.3%)を得た。
工程1:4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(10.24g、58.46mmol)を無水ジメチルスルホキシド(90mL)に溶解した。3−フルオロベンジルアミン(6.1g、39.0mmol)を添加し、トリエチルアミン(13.0mL)及び固体ヨウ素(90mg)を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(3×200mL)で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル(300mL)で洗浄し、合わせて、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン/酢酸エチル(7:3、100mL)で粉砕し、高真空下で乾燥させて、4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(8.29g、収率77%)を得た。
4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(10.8g、34.7mmol)をメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。亜鉛粉末(22.7g、347mmol)、続いて塩化アンモニウム(18.6g、347mmol)のDI水(46mL)溶液を30分かけて添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をセライトパッド上で濾過し、それをメタノール(200mL)で洗浄し、混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を水(200mL)及びブライン(50mL)で抽出し、蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(22.1g、101.3mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(11.63g、138.4mmol)、そしてDI水(100mL)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を水(3×200mL)及びブライン(50mL)で抽出し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの35%ヘキサン溶液を100mL/分で9CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−((tert−ブトキシカルボニル)(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(13.1g、収率65%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−((tert−ブトキシカルボニル)(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(13.0g、22.4mmol)をジクロロメタン(75mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で60分間撹拌した。反応物を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。固体をジオキサン(125mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(10.24g、46.94mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(7.51g、89.4mmol)、そしてDI水(50mL)を添加した。反応物をアルゴン下で、18時間撹拌しながら40℃に加熱した。反応物を蒸発させ、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を3M NH4OH(2x100mL)及びブライン(50mL)で抽出し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの45%ヘキサン溶液を100mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.3g、収率65%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(2.0g、4.2mmol)を無水ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12.5mmol)、続いて臭化アリル(0.803mL、9.55mmol)を添加した。混合物を110℃の油浴で、アルゴン下で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)で、次にブライン(50mL)で抽出し、1PSフィルターを通して濾過して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの37%ヘキサン溶液を14CV超えて流して上げた。流速は、25mL/分であった。第一の生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−(アリル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.63g、収率75%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−(アリル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.0g、1.92mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で90分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、11.9mmol)を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(0.225mL、2.11mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの100%ヘキサン溶液を25mL/分で26CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(4−(アリル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−アミノフェニル)カルバメート(0.150g、収率20%)を得た。
工程1:2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(10.0g、79.9mmol)を無水ジメチルスルホキシド(90mL)に溶解した。4−フルオロベンジルアミン(9.3g、53.3mmol)を添加し、トリエチルアミン(17.7mL)及び固体ヨウ素(80mg)を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(3×100mL)で抽出した。黄色固体が有機層から沈殿し、2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(13.6g、収率91%)を得た。
2−フルオロ−N1−(4−フルオロベンジル)−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(13.55g、48.53mmol)をメタノール(60mL)及びテトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末(31.70g、485.3mmol)、続いて塩化アンモニウム(26.0g、485.3mmol)のDI水(64mL)溶液を30分かけて添加した。酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を水(200mL)で抽出し、有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.9g、72.8mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(8.15g、97.06mmol)、そしてDI水(150mL)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル(200mL)を、そして3M NH4OH(2×200mL)を添加した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、16%酢酸エチルを5CV超えて流して上げ、16%酢酸エチルに保持して2CV流し、32%酢酸エチルを4CV超えて流し、そして53%酢酸エチルを2CV超えて流して上げた。流速は100mL/分・t100mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(9.84g、収率45%)を得た。
ジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(2.00g、4.45mmol)を無水ジメチルホルムアミド(20mL)、プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(0.618mL、5.78mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.90mmol)に溶解した。混合物を90℃の油浴で、アルゴン下で0.5時間加熱した。プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(0.65mL、5.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.90mmol)を添加し、100℃で4.5時間加熱した。プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(0.618mL、5.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.90mmol)を添加し、反応物を100℃で18時間加熱した。プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(0.618mL、5.78mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(50mL)で抽出し、1PSフィルターを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、40%酢酸エチルを25mL/分で15CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして(1.01g、収率47%)ジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.35g、収率61%)を得た。
ジ−tert−ブチル(3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(0.480g、0.985mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応物をアルゴン下で、周囲温度で90分間撹拌した。反応物を蒸発させてレッドオイルを得、それをメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.1mmol)を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(129mg、1.2mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの30%クロロホルム溶液を12mL/分で7CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−((4−フルオロベンジル)(プロパ−2−イン−1−イル)アミノ)フェニル)カルバメート(0.073g、収率20%)を得た。
工程1:N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミンの合成
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(6.93g、40mmol)を無水アセトニトリル(18mL)に溶解した。炭酸カリウム(5.5g、40mmol)を添加し、プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(2.6g、20mmol)を10分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を周囲温度に温め、18時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)、そしてブライン(50mL)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それをヘキサン中に(100g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを50mL/分で10CV超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミン(3.0g、収率43%)を得た。
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.681g、3.91mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミン(1.75g、8.21mmol)、続いてトリエチルアミン(2.3mL)及び固体ヨウ素(2mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で18時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン2×10mLで洗浄した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%クロロホルムを25mL/分で20CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(プロパ−2−イン−1−イル)−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.36g、収率25%)を得た。
2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(プロパ−2−イン−1−イル)−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.350g、0.953mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。亜鉛粉末(312mg、4.76mmol)、続いて塩化アンモニウム(255mg、4.76mmol)のDI水(1.0mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で18時間撹拌し、そして亜鉛粉末(312mg、4.76mmol)、続いて塩化アンモニウム(255mg、4.76mmol)のDI水(1.0mL)溶液を添加した。25分後、混合物を氷浴で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.364mL、2.01mmol)、続いてクロロギ酸エチル(204mg、1.90mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で0.5時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(50g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、65%酢酸エチル/クロロホルムを50mL/分で11CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(プロパ−2−イン−1−イル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)フェニル)−カルバメート(0.087g、収率19%)を得た。
工程1:N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミンの合成
3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(5.0g、28.6mmol)を無水アセトニトリル(18mL)に溶解した。炭酸カリウム(4.00g、28.6mmol)を添加し、プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(3.0mL、19mmol)を30分かけて添加する際に、混合物を氷浴で冷却した。反応物を周囲温度に温め、2時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。それをヘキサン中に(50g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを50mL/分で9CV超えて流して上げた。第二のバンドを含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてN−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミン(2.72g、収率45%)を得た。
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(1.09g、6.26mmol)を無水ジメチルスルホキシド(8mL)に溶解した。N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパ−2−イン−1−アミン(2.00g、9.39mmol)、トリエチルアミン(2.86mL)、及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で23時間加熱した。反応物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(40mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機層を水2×20mL、ブラインで洗浄し、1PSフィルターを通して濾過して乾燥させた。粗物質をヘキサン中に(50g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、40%酢酸エチルを50mL/分で15CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(プロパ−2−イン−1−イル)−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.393g、収率17%)を得た。
2−フルオロ−4−ニトロ−N1−(プロパ−2−イン−1−イル)−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(0.380g、1.04mmol)をメタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.677g、10.4mmol)、続いて塩化アンモニウム(553mg、10.35mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.515mL、2.96mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(249mg、2.33mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの20%クロロホルム溶液を12mL/分で7CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(プロパ−2−イン−1−イル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)フェニル)カルバメート(0.249g、収率58%)を得た。
工程1:4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(10.24g、58.46mmol)を無水ジメチルスルホキシド(90mL)に溶解した。(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(6.1g、39.0mmol)、続いてトリエチルアミン(13.0mL)及び固体ヨウ素(70mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で1時間加熱した。酢酸エチル(150mL)を添加し、有機物を水(3×150mL)で抽出した。合わせた水層をジクロロメタン(300mL)で洗浄し、すべての有機物を合わせ、1PSフィルターを通して濾過し、そして蒸発乾固させた。粗物質を沸騰酢酸エチル(20mL)に溶解し、ヘキサンを曇点まで添加した。冷却すると、結晶が形成される。固形物をブフナーフィルター上の#54ワットマン濾紙上で濾過し、高真空下で乾燥して、4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(8.61g、収率71%)を得た。
4−ニトロ−N1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(8.17g、26.2mmol)をメタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛粉末(17.16g、262.5mmol)、続いて塩化アンモニウム(14.0g、262.5mmol)のDI水(40mL)溶液を60分かけて添加した。反応物をセライトパッド上で濾過し、固体をメタノール(200mL)で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。酢酸エチル(100mL)を添加し、混合物を水(100mL)、そしてブライン(50mL)で抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン(171mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(8.60g、39.36mmol)、続いて固体の重炭酸ナトリウム(6.60g、78.75mmol)、そしてDI水(86mL)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル(200mL)を添加し、そして3M NH4OH(2×200mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(100g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの60%ヘキサン溶液を14CV超えて流して上げた。流速は、50mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(5.9g、収率47%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(4.88g、10.13mmol)を無水ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。プロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(2.50mL、23.3mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(5.30mL、30.4mmol)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で2時間加熱した。反応物を蒸発し乾固させ、粗物質をヘキサン中に(50g)充填したサクションシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムをヘキサン(250mL)、酢酸エチルの10%ヘキサン(250mL)溶液、酢酸エチルの10%ヘキサン(250mL)溶液、酢酸エチルの20%ヘキサン(250mL)溶液、酢酸エチルの30%ヘキサン(500mL)溶液で洗浄した。生成物を含む画分(それぞれ125mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−(プロパ−2−イン−1−イル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.42g、収率27%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−(プロパ−2−イン−1−イル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.40g、2.69mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で45分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.00mL、16.7mmol)を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(0.317g、2.63mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(40mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、33%酢酸エチルを7CV超えて流して上げ、33%酢酸エチルに保持して4CV流し、そして84%酢酸エチルを10CV超えて流して上げた。流速は、25mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(プロパ−2−イン−1−イル(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)フェニル)カルバメート(0.462g、収率44%)を得た。
工程1:4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(10.24g、58.46mmol)を無水ジメチルスルホキシド(90mL)に溶解した。3−フルオロベンジルアミン(6.1g、39.0mmol)を添加し、トリエチルアミン(13.0mL)及び固体ヨウ素(90mg)を添加し、そして混合物をアルゴン下で、還流下で4時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(3×200mL)で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル(300mL)で洗浄し、合わせ、そして蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン/酢酸エチル(7:3、100mL)で粉砕し、高真空下で乾燥させて、4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(8.29g、収率77%)を得た。
4−ニトロ−N1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,3−ジアミン(10.8g、34.7mmol)をメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。亜鉛粉末(22.7g、347mmol)、続いて塩化アンモニウム(18.6g、347mmol)のDI水(46mL)溶液を30分かけて添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をセライトパッド上で濾過し、それをメタノール(200mL)で洗浄し、混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を水(200mL)及びブライン(50mL)で抽出し、蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(22.1g、101.3mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(11.63g、138.4mmol)、そしてDI水(100mL)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を水(3×200mL)及びブライン(50mL)で抽出し、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの35%ヘキサン溶液を100mL/分で9CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−((tert−ブトキシカルボニル)(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(13.1g、収率65%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−((tert−ブトキシカルボニル)(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(13.0g、22.4mmol)をジクロロメタン(75mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で60分間撹拌した。反応物を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。固体をジオキサン(125mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(10.24g、46.94mmol)、続いて固体重炭酸ナトリウム(7.51g、89.4mmol)、そしてDI水(50mL)を添加した。反応物をアルゴン下で、18時間撹拌しながら40℃に加熱した。反応物を蒸発させ、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を3M NH4OH(2x100mL)及びブライン(50mL)で抽出し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(200g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、45%酢酸エチルのヘキサン溶液を100mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.3g、収率65%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(2.00g、4.15mmol)を無水ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(2.20mL、12.5mmol)、続いてプロパルギルブロミドの80%トルエン溶液(1.50mL、14.3mmol)を添加した。混合物を110℃の油浴で、アルゴン下で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)で抽出した。有機層を蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、40%酢酸エチルを25mL/分で15CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてジ−tert−ブチル(4−(プロパ−2−イン−1−イル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.76g、収率82%)を得た。
ジ−tert−ブチル(4−(プロパ−2−イン−1−イル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,2−フェニレン)ジカルバメート(1.0g、1.9mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、反応物をアルゴン下で周囲温度で90分間撹拌した。有機層を蒸発乾固させ、メタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、11.9mmol)を添加する際に氷浴で冷却し、続いてクロロギ酸エチル(0.225mL、2.11mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、33%酢酸エチルを4CV超えて流して上げ、33%酢酸エチルに保持して4CV流し、そして100%酢酸エチルを13CV超えて流して上げた。流速は、25mL/分であった。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(プロパ−2−イン−1−イル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)フェニル)−カルバメート(0.360g、収率48%)を得た。
工程1:化合物eの合成
乾燥DMSO中の2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(1当量)の撹拌懸濁液に、5−フルオロイソインドリン(3当量)、続いてEt3N(1.2当量)及びI2(触媒量)を添加する。反応混合物を120℃に加熱し、120℃で24時間撹拌する。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をRTに冷却し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物eを得る。
メタノール中の化合物e(1当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(5当量)を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液(5当量)を滴下する。RTで5時間撹拌した後、DIPEA(1.25当量)及びクロロギ酸エチル(1当量)を10℃で反応混合物に添加し、RTで更に3時間撹拌を続ける。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、1時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、EtOAcに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物13を得、これをn−ヘキサンを用いて結晶化する。
工程1:2−フルオロ−3−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)−6−ニトロアニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.311g、1.78mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。5−フルオロイソインドリン塩酸塩(0.465g、2.68mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.814mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で4時間加熱した。反応物を7:3クロロホルム/イソプロパノール(5mL)中でスラリー化し、ブフナー漏斗上の#54ワットマンフィルターで濾過した。固体を7:3クロロホルム/イソプロパノール(2×5mL)で洗浄し、周囲温度で高真空下で乾燥させ、白色固体の2−フルオロ−3−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)−6−ニトロアニリン(0.455g、収率88%)を得た。
2−フルオロ−3−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)−6−ニトロアニリン(0.440g、1.51mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.988g、15.1mmol)、続いて塩化アンモニウム(808mg、15.1mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で45分間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.604mL、3.45mmol)、続いてクロロギ酸エチル(291mg、2.72mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.300mL、1.74mmol)、続いてクロロギ酸エチル(150mg、1.30mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、酢酸エチルの45%クロロホルム溶液を12mL/分で14CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)フェニル)カルバメート(0.033g、収率6.3%)を得た。
工程1:化合物fの合成
乾燥DMSO中の2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(1当量)の撹拌懸濁液に、5−トリフルオロメチルイソインドリン(3当量)、続いてEt3N(1.2当量)及びI2(触媒量)を添加する。反応混合物を120℃に加熱し、120℃で24時間撹拌する。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物fを得る。
メタノール中の化合物f(1当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(5当量)を添加し、続いて塩化アンモニウム溶液(5当量)を滴下する。RTで5時間撹拌した後、DIPEA(1.25当量)及びクロロギ酸エチル(1当量)を10℃で反応混合物に添加し、RTで更に3時間撹拌を続ける。(TLCで測定して)出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で希釈し、1時間撹拌して固体生成物を得る。得られた固体を濾過し、EtOAcに溶解し、全ての未溶解固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して化合物14を得、これをn−ヘキサンを用いて結晶化する。
工程1:2−フルオロ−6−ニトロ−3−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.233g、1.34mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。5−(トリフルオロメチル)イソインドリン塩酸塩(0.448g、2.00mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.61mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で2時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(10mL)で洗浄し、有機物をプールし、ブライン(5mL)で洗浄し、次いで1PSフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−6−ニトロ−3−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリン(0.480g、収率100%)を得た。
2−フルオロ−6−ニトロ−3−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリン(0.470g、1.378mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.900g、13.78mmol)、続いて塩化アンモニウム(737mg、13.78mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で45分撹拌し、そして氷浴で冷却した。トリエチルアミン(0.55mL、3.96mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(265mg、2.48mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で105分間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に希釈し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムを13CVのクロロホルムで洗浄し、そしてカラム極性は、45%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で14CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)フェニル)カルバメート(0.146g、収率28%)を得た。
5−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)−2−ニトロアニリン(0.334g、1.22mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.800g、12.23mmol)、続いて塩化アンモニウム(654mg、12.23mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で2時間間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.489mL,2.81mmol)を添加して、続いてクロロギ酸エチル(235mg、2.20mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で60分間撹拌し、濾過して蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で20CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)フェニル)カルバメート(0.130g、収率34%)を得た。
工程1:2−ニトロ−5−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.237g、1.52mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。5−(トリフルオロメチル)イソインドリン塩酸塩(0.510g、2.28mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.72mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で12時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−ニトロ−5−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリン(0.225g、収率46%)を得た。
2−ニトロ−5−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)アニリン(0.252g、0.779mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.509g,7.79mmol)、続いて塩化アンモニウム(417mg,7.79mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で45分間撹拌し、トリエチルアミン(0.55mL、3.96mmol)を添加し、反応物を氷浴で冷却した。クロロギ酸エチルを滴下し(150mg、1.40mmol)、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラムを12CVのクロロホルムで洗浄し、そしてカラム極性は、50%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で20CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(5−(トリフルオロメチル)イソインドリン−2−イル)フェニル)カルバメート(0.113g、収率40%)を得た。
工程1:2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.31g、1.8mmol)を無水ジメチルスルホキシド(3mL)に溶解した。6−フルオロ−1,2,3,4−塩酸テトラヒドロイソキノリン(0.50g、2.7mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.84mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で3時間加熱した。反応物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)で抽出した。水層を2×25mLのクロロホルム/イソプロパノール(7:3)で抽出した。有機層を水3×25mL、そしてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油性固体をヘキサン中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、50%酢酸エチル/ヘキサンを25mL/分で8CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリン(0.4g、収率74%)を得た。
2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリン(0.388g、1.27mmol)をメタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。亜鉛粉末(415mg、6.35mmol)、続いて塩化アンモニウム(340mg、6.35mmol)のDI水(1mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で2時間撹拌し、そして氷浴で10℃に冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.565mL、3.24mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(406mg、3.80mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン(10mL)に希釈し、水(10mL)で抽出した。水層を追加のジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(25g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、20%酢酸エチル/クロロホルムを25mL/分で11CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.225g、収率51%)を得た。
工程1:2−フルオロ−6−ニトロ−3−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.238g、1.37mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.487g、2.05mmol)に、トリエチルアミン(0.643mL)及び固体ヨウ素(1mg)を加えた。混合物をアルゴン下で、還流下で12時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(10mL)で洗浄し、有機物をプールし、ブライン(5mL)で洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−6−ニトロ−3−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.388g、収率80%)を得た。
2−フルオロ−6−ニトロ−3−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.430g、1.21mmol)をメタノール(4mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。亜鉛粉末(791g、12.1mmol)、続いて塩化アンモニウム(647mg、12.1mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で45分撹拌し、そして氷浴で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.421mL、2.42mmol)、続いてクロロギ酸エチル(194mg、1.82mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で45分間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層を追加のジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、50%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で9CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.150g、収率31%)を得た。
工程1:2−フルオロ−6−ニトロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.238g、1.37mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.49g、2.05mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.64mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で2時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(10mL)で洗浄し、有機物をプールし、ブライン(5mL)で洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−6−ニトロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.420g、収率87%)を得た。
2−フルオロ−6−ニトロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.420g、1.18mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.693g、10.6mmol)、続いて塩化アンモニウム(567mg、10.6mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で0.5時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.423mL、2.43mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(227mg、2.12mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)で溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、37%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で15CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.153g、収率33%)を得た。
工程1:2−フルオロ−3−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリンの合成
2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(0.310g、1.78mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.50g、2.66mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.840mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で12時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(10mL)で洗浄し、有機物をプールし、ブライン(5mL)で洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−フルオロ−3−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリン(0.500g、収率92%)を得た。
2−フルオロ−3−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリン(0.500g、1.64mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(1.07g、16.4mmol)、続いて塩化アンモニウム(877mg、16.4mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で3.5時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.666mL、3.77mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(298mg、2.80mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.350mL)を添加し、次にクロロギ酸エチル(162mg)を滴下した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、50%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で9CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−3−フルオロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.150g、収率26%)を得た。
工程1:5−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.278g、1.78mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.50g、2.7mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.837mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で1.5時間加熱した。反応物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、15%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして5−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリン(0.43g、収率72%)を得た。
5−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリン(0.432g、1.28mmol)をメタノール(4mL)及びジオキサン(4mL)に溶解した。亜鉛粉末(837mg、12.8mmol)、続いて塩化アンモニウム(685mg、12.8mmol)のDI水(2.0mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で30分撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.556mL、3.20mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(274mg、2.56mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物に酢酸エチル(10mL)を加え、水(10mL)で抽出した。有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.065g、収率15.4%)を得た。
工程1:2−ニトロ−5−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.219g、1.40mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.500g、2.10mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.660mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加し、混合物をアルゴン下で、還流下で更に3時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で12CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−ニトロ−5−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.410g、収率76%)を得た。
2−ニトロ−5−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.380g、1.13mmol)をメタノール(4mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。亜鉛粉末(737mg、11.3mmol)、続いて塩化アンモニウム(604mg、11.3mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下で、周囲温度で20分間撹拌し、そして氷浴で10℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.393mL、2.26mmol)、続いてクロロギ酸エチル(181mg、1.70mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で45分間撹拌した。それを濾過し、蒸発させた。粗油状物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。水層を追加のジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層をプールし、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、50%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で9CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.112g、収率26%)を得た。
工程1:2−ニトロ−5−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.219g、1.40mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.50g、2.1mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.66mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で5時間加熱した。反応物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、100%酢酸エチルを12mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして2−ニトロ−5−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.23g、収率42%)を得た。
2−ニトロ−5−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アニリン(0.230g、0.682mmol)をメタノール(5mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.396g、6.06mmol)、続いて塩化アンモニウム(324mg、6.06mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下、周囲温度で0.5時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.242mL、1.39mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(313mg、1.23mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)に希釈し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、50%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で20CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.10g、収率39%)を得た。
工程1:5−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリンの合成
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.278g、1.78mmol)を無水ジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.50g、2.7mmol)を添加し、トリエチルアミン(0.837mL)及び固体ヨウ素(1mg)を添加した。混合物をアルゴン下で、還流下で1.5時間加熱した。反応物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(10mL)で抽出した。有機層を水3×30mLで洗浄し、そして1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、15%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で10CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングして5−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリン(0.43g、収率84%)を得た。
5−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ニトロアニリン(0.430g、1.49mmol)をメタノール(15mL)及びテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。亜鉛粉末(0.979g、15.0mmol)、続いて塩化アンモニウム(800mg、15.0mmol)のDI水(2mL)溶液を添加した。混合物をアルゴン下、周囲温度で4時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.593mL、3.43mmol)を添加し、続いてクロロギ酸エチル(271mg、2.53mmol)を滴下し、反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。粗油状物を酢酸エチル(10mL)で溶解し、水(10mL)で抽出した。次に、有機層を1PSフィルターを通して乾燥させ、蒸発乾固させた。それをクロロホルム中に(10g)充填したシリカゲルカラムによって分離精製した。カラム極性は、20%酢酸エチル/クロロホルムを12mL/分で8CV超えて流して上げた。生成物を含む画分(それぞれ22mL)をプールし、ストリッピングしてエチル(2−アミノ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)カルバメート(0.028g、収率6%)を得た。
窒素下、23℃でN−(4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド(316mg、1.00mmol、1.00当量)のトルエン(5mL)溶液に、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(166mg、1.10mmol、1.10当量)、DavePhos(47mg、0.12mmol、12mol%)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol、4.0mol%)、及びt−BuOK(168mg、1.50mmol、1.50当量)を加えた。90℃で24時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物70mg(収率18%)を得た。
窒素下、23℃でN−(4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド(316mg、1.00mmol、1.00当量)のトルエン(5mL)溶液に、N−(4−フルオロベンジル)プロパ−2−イン−1−アミン(180mg、1.10mmol、1.10当量)、DavePhos(47mg、0.12mmol、12mol%)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol、4.0mol%)、及びt−BuOK(168mg、1.50mmol、1.50当量)を添加した。110℃で2日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物25mg(収率6%)を得た。
工程1:2−フルオロ−N1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ニトロ−ベンゼン−1,3−ジアミンの合成
大気下、23℃で2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(335g、1.92mol、1.00当量)のDMSO(400mL)溶液に、4−フルオロベンジルアミン(395mL、3.46mol、1.80当量)、Et3N(642mL、4.61mol、2.40当量)、及びI2(243mg、0.960mmol、0.0500mol%)を加えた。還流コンデンサを用いて100℃で3時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(2L)に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、固体を水(3×800mL)で洗浄した。固体を集め、110℃に設定したオーブン内で8時間乾燥させて標題化合物530g(収率99%)を黄色い固体として得た。
窒素下、23℃で2−フルオロ−N1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ニトロ−ベンゼン−1,3−ジアミン(5.58g、20.0mmol、1.00当量)のTHF(200mL)溶液に、DMAP(244mg、2.00mmol、10.0mol%)、NaH(1.44g、60.0mmol、3.00当量)、及びBoc2O(13.8mL、60.0mmol、3.00当量)を添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(200mL)を滴下した。相を分離し、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物8.35g(収率72%)を得た。
大気下、23℃でtert−ブチルN−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]カルバメート(8.35g、14.4mmol、1.00当量)のMeOH(144mL)溶液に、Zn粉末(4.71g、72.1mmol、5.00当量)及びNH4Cl(3.85g、72.1mmol、5.00当量)の水(20mL)溶液を添加した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水(200mL)及びEtOAc(200mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物6.00g(収率76%)を得た。
窒素下、0℃でtert−ブチルN−[4−アミノ−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロ−フェニル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]カルバメート(5.90g、10.7mmol、1.00当量)のDCM(26mL)溶液に、DIPEA(2.06mL、11.8mmol、1.10当量)及びtert−ブチルアセチルクロリド(1.65mL、11.8mmol、1.10当量)を加えた。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物4.30g(収率62%)を得た。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]カルバメート(1.30g、2.01mmol、1.00当量)のDCM(10mL)溶液に、HCl(2.0M Et2O溶液、10.1mL、20.1mmol、10.0当量)を添加した。23℃で15時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(100mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物690mg(収率99%)を得た。
工程1:1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2,3−ジフルオロ−6−ニトロベンゼンの合成
窒素下、23℃で2,3−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(3.48g、20.0mmol、1.00当量)のTHF(100mL)溶液に、DMAP(122mg、1.00mmol、5.00mol%)、NaH(1.44g、60.0mmol、3.00当量)、及びBoc2O(13.8mL、60mmol、3.00当量)を添加した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(100mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物6.20g(収率83%)を得た。
窒素下で、23℃で1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2,3−ジフルオロ−6−ニトロベンゼン(1.87g、5.00mmol、1.00当量)のDMSO(5mL)溶液に、4−フルオロベンジルアミン(1.03mL、9.00mmol、1.80当量)及びEt3N(0.837mL、6.00mmol、1.20当量)を加えた。23℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(10mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物2.00g(収率83%)を得た。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−フルオロ−3−[(4−フルオロフェニル)−メチルアミノ]−6−ニトロ−フェニル]カルバメート(2.00g、4.17mmol、1.00当量)のTHF(4.2mL)溶液にプロパルギルブロミド(0.948mL、12.5mmol、3.00当量)及びNaH(300mg、12.5mmol、3.00当量)を加えた。23℃で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(10mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して粗アルキル化生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−2−フルオロ−3−[(4−フルオロフェニル)メチル−プロパ−2−イニル−アミノ]フェニル]カルバメート(1.90g、3.24mmol、1.00当量)のDCM(8mL)溶液に、HCl(2.0M Et2O溶液、16.2mL、20.1mmol、10.0当量)を添加した。23℃で15時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(10mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して標題化合物1.20g(収率96%)を得た。
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−フルオロ−6−ニトロ−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチルアミノ]フェニル]カルバメートの合成
窒素下、23℃で1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2,3−ジフルオロ−6−ニトロベンゼン(1.87g、5.00mmol、1.00当量)のDMSO(5mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.28mL、9.00mmol、1.80当量)及びEt3N(0.837mL、6.00mmol、1.20当量)を添加した。23℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(10mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物1.90g(収率72%)を得た。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−フルオロ−6−ニトロ−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]フェニル]カルバメート(1.90g、3.59mmol、1.00当量)のTHF(3.6mL)溶液に、プロパルギルブロミド(0.816mL、10.8mmol、3.00当量)及びNaH(258mg、10.8mmol、3.00当量)を添加した。23℃で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(10mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して粗アルキル化生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−2−フルオロ−3−[プロパ−2−イニル[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]フェニル]カルバメート(1.90g、2.99mmol、1.00当量)のDCM(7.5mL)溶液に、HCl(2.0M Et2O溶液、15.0mL、29.9mmol、10.0当量)を添加した。23℃で15時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(10mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物600mg(収率46%)を得た。
工程1:2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリンの合成
窒素下、23℃で2,3−ジフルオロ−6−ニトロ−アニリン(1.74g、10.0mmol、1.00当量)のDMSO(10mL)溶液に、N−[(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)メチル]エタンアミン(1.67g、10.0mmol、1.00当量)及びEt3N(1.67mL、12.0mmol、1.20当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(100mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物1.38g(収率45%)を得た。
窒素下、23℃で2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−ニトロアニリン(1.38g、4.29mmol、1.00当量)のTHF(21mL)溶液に、DMAP(26.2mg、0.214mmol、5.00mol%)、NaH(309mg、12.9mmol、3.00当量)、及びBoc2O(2.96mL、12.9mmol、3.00当量)を添加した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(50mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物2.17g(収率97%)を得た。
大気下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−[エチル−[(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)メチル]アミノ]−2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル]カルバメート(2.17g、4.29mmol、1.00当量)のMeOH(43mL)溶液に、Zn粉末(1.40g、21.5mmol、5.00当量)及びNH4Cl(1.15g、21.5mmol、5.00当量)の水(5mL)溶液を添加した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−2−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]カルバメート(2.20g、3.83mmol、1.00当量)のDCM(10mL)溶液に、HCl(2.0M Et2O溶液、19.2mL、38.3mmol、10.0当量)を添加した。23℃で15時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(100mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して標題化合物1.20g(収率84%)を得た。
工程1:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−フルオロ−6−ニトロ−3−[6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]フェニル]カルバメートの合成
窒素下、23℃で、1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2,3−ジフルオロ−6−ニトロベンゼン(1.87g、5.00mmol、1.00当量)のDMSO(5mL)溶液中に、6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.01g、5.00mmol、1.00当量)及びEt3N(1.74mL、12.5mmol、2.50当量)を加えた。23℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、水(10mL)を添加した。次に、溶液を1N HCl(水溶液)で中和し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物1.39g(収率50%)を得た。
大気下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−フルオロ−6−ニトロ−3−[6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]フェニル]カルバメート(1.39g、2.50mmol、1.00当量)のMeOH(25mL)溶液に、Zn粉末(817mg、12.5mmol、5.00当量)及びNH4Cl(669mg、12.5mmol、5.00当量)の水(5mL)溶液を添加した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して粗還元生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
窒素下、23℃でtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−2−フルオロ−3−[6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]フェニル]カルバメート(1.25g、2.00mmol、1.00当量)のDCM(5mL)溶液に、HCl(2.0M Et2O溶液、10.0mL、20.0mmol、10.0当量)を加えた。23℃で15時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(10mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮して標題化合物570mgを得た(収率67%)。
工程1:1−フルオロ−2,4−ジメチル−3−ニトロベンゼンの合成
大気下、23℃で1−ブロモ−4−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(4.68g、20.0mmol、1.00当量)のDME−H2O(10mL−10mL)溶液中へトリメチルボロキシン(1.76g、14.0mmol、0.700当量)、K2CO3(4.15g、30.0mmol、1.50当量)、及びPd(PPh3)4(2.31g、2.00mmol、10.0mol%)を添加した。100℃で3日間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物3.00g(収率89%)を得た。
大気下、23℃で1−フルオロ−2,4−ジメチル−3−ニトロベンゼン(3.00g、17.7mmol、1.00当量)のMeOH(177mL)溶液に、Zn粉末(5.80g、88.7mmol、5.00当量)及びNH4Cl(4.74g、5.00mmol、5.00当量)の水(10mL)溶液を添加した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水(100mL)及びEtOAc(100mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物2.00g(収率81%)を得た。
大気下、23℃で3−フルオロ−2,6−ジメチルアニリン(2.00g、14.4mmol、1.00当量)のAcOH(14mL)溶液にNBS(2.56g、14.4mmol、1.00当量)を添加した。23℃で10分撹拌した後、反応混合物を水(100mL)に注いだ。炭酸カリウムを加えて溶液を中和し、その後、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物1.66g(収率53%)を得た。
アルゴン下、0℃で4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチルアニリン(830mg、3.81mmol、1.00当量)のMeCN(3.8mL)溶液に、DIPEA(797μl、5.72mmol、1.50当量)及びクロロギ酸エチル(798μl、5.72mmol、1.50当量)を添加した。23℃で4時間撹拌した後、NaHCO3(水溶液)(10mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物935mg(収率78%)を得た。
窒素下、23℃でN−(4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド(316mg、1.00mmol、1.00当量)のトルエン(5mL)溶液に、4−フルオロベンジルアミン(125mg、1.00mmol、1.00当量)、DavePhos(47mg、0.12mmol、12mol%)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol、4.0mol%)、及びt−BuOK(168mg、1.50mmol、1.50当量)を添加した。90℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
窒素下、23℃でN−(4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド(316mg、1.00mmol、1.00当量)のトルエン(5mL)中の溶液に、N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プロパ−2−イン−1−アミン(235mg、1.10mmol、1.10当量)、DavePhos(47mg、0.12mmol、12mol%)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol、4.0mol%)、及びt−BuOK(168mg、1.50mmol、1.50当量)を添加した。110℃で2日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物120mg(収率27%)を得た。
窒素下、23℃でN−(4−ブロモ−3−フルオロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド(158mg、0.500mmol、1.00当量)のトルエン(2.5mL)溶液に、6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(178mg、0.750mmol、1.50当量)、DavePhos(47mg、0.12mmol、24mol%)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol、8.0mol%)、及びt−BuOK(168mg、1.50mmol、3.00当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物72mg(収率33%)を得た。
(ヒトKCNQ2/3遺伝子によってコードされ、HEK293細胞で発現される)クローン化されたKCNQ2/3カリウムチャネルに対する本出願の化合物のインビトロ効果を、QPatch HT(登録商標)(Sophion Bioscience A/S,Denmark)、自動パラレルパッチクランプシステムを用いてRTで評価した。各試験化合物を0.01、0.1、1、10、及び100μMで各濃度少なくとも二つのセル(n≧2)を用いて評価した。各試験化合物濃度の曝露の持続時間は5分である。
HEK293T細胞を、Lipofectamine 2000(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて組換えDNA(3〜5μg)で形質移入し、形質移入の48時間後に記録する。全ての実験を、従来の全細胞パッチクランプ技術を用いて室温で実施する。記録電極は(mMで)、132K−グルコン酸塩、10KCl、4Mg・ATP、20HEPES、及び1EGTA・KOH、pH7.2〜7.3を含有する内部溶液で満たされ、3〜5MΩの抵抗を有す。標準浴溶液は(mMで)、144NaCl、2.5KCl、2.25CaCl2、1.2MgCl2、10HEPES、及び22D−グルコースを含み、pH7.2〜7.3である。直列抵抗は75%補償される。NaOHを用いて浸透圧を300〜305mOsm、pHを7.2〜7.3に調整する。電圧パルスは、−85mVの保持電位から、−70mVにジャンプする前に、様々な試験パルスに30秒間隔で印加される。これらの値は、計算された接合電位が−15mVになるように調整されている。データを、Multiclamp 700B増幅器(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を介して取得し、2kHzでローパスフィルタ処理し、10kHzでサンプリングする。KCNQ2/3電気生理学的試験をするための構築物は、以前記載されたように作製される(Soh及びTzingounis,Mol.Pharmaco.,78,1088(2010)。
MES試験では、麻酔薬/電解質溶液(0.5%塩酸テトラカインの0.9%生理食塩水溶液)の滴下で薬物刺激された角膜電極を介して送達される、持続時間0.2秒(50mA、60Hz)の電気刺激によって誘発される発作を防止することに関して、試験化合物の様々な用量の能力を試験する。マウスは手で拘束され、全発作症状の発現の観察を可能にする角膜刺激の直後に解放される。試験動物の最大限の発作は、後肢屈筋部分の強直フェーズ(第Iフェーズ)、後肢伸筋部分の強直フェーズ(第IIフェーズ)、断続的な全身クローヌス(第IIIフェーズ)、及び筋弛緩(第IVフェーズ)の四つの異なるフェーズがあり、続いて発作終了を含む(Woodbury&Davenport,1952;Racine et al.,1972)。試験化合物を、MES誘発発作伝播を阻害する化合物の能力を示す後肢強直伸筋部分を排除する能力について試験する。化合物を予め投与し(i.p)、電気刺激後の後肢強直伸筋部分の排除について、0.25、0.5、1、及び4時間の時点で試験する。
角膜キンドリング発作モデルでは、5回連続するステージVの発作が誘発されるまで、毎日二回、マウスに0.5%塩酸テトラカインの0.9%生理食塩水溶液で薬物刺激された角膜電極を介して伝送される8mA、60Hz、3秒間の刺激で、電気的にキンドリングを起こさせる。口と顔面のクローヌス(ステージI)、ステージIに加えて点頭痙攣(ステージII)、ステージIIに加えて前肢クローヌス(ステージIII)、ステージIIIに加えてリアリング(rearing)(ステージIV)、ステージIVに加えてリアリング及び転倒(ステージV)を含むRacineスケール(Racine et al.,1972)に従う少なくとも五つの連続的なステージVの発作をマウスが示した場合、マウスはキンドリングを起こしたと見なされる(Racine et al.,1972)。キンドリング獲得が完了した時点で、マウスには薬物検査前に3日間の無刺激期間が与えられる。実験の日に、充分にキンドリングを起こしたマウスに、試験化合物の用量を増加させて事前投与(i.p)し、3mA、3秒の角膜キンドリング刺激を15分間受けさせる。Racineスコアリング(Racine et al.,1972)に基づいて、マウスは保護された(発作スコア<3)又は保護されていない(発作スコア≧4)としてスコア化される。
本出願の化合物の組換え発現されたヒトKv7.2/7.3チャネルのインビトロ効果を、Syncropatchハイスループット電気生理学プラットフォームで評価する。
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (42)
- 式A:
[式中、
X1、X2、X3、及びX9は、それぞれ互いに独立して、H、重水素、F、NH2、又は一つ若しくは複数のFで置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり;
X10はC(O)(C7X7)nX6、又はCO2(C7X7)nX6であり;
X4はH、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであり;
X5は、フェニル−(CX8X8)m[ここで、フェニル基は、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換され、少なくとも一つの置換基は一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F及びSF5から選択される]であり、又は、
X4及びX5は、それらが結合する窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環を形成し[ここで、複素環は、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、少なくとも一つの置換基は、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5、又は複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基から選択され、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、前記フェニル基は、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている];
X6はH又は重水素であり;
各X7は互いに独立してH、C1〜C4アルキル、若しくは重水素であり、又は二つのX7は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜6員の炭素環、若しくはN、O、及びSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を有する3〜6員の複素環を形成し;
各X8は互いに独立してH、重水素、C1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、又はFであり;
mは1、2、又は3であり;
nは1、2、又は3であり、
ここで、X1、X2、X3、及びX6がそれぞれHであり、nが2であり、各X7がHであり、X5が4−フルオロベンジルであり、X9がNH2であり、X10がCO2(C7X7)nX6である場合、X4はプロペニルでもプロピニルでもない]の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - X1、X2、X3、及びX9のうちの少なくとも一つがNH2である、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX9のうちの一つがNH2である、請求項1に記載の化合物。
- X9がNH2である、請求項1に記載の化合物。
- X1及びX9のうちの少なくとも一つがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- X1及びX9がそれぞれメチルである、請求項1に記載の化合物。
- X10がCO2(C7X7)nX6である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- X10がC(O)(C7X7)nX6である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- X2及びX3のうちの少なくとも一つがFである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- X2及びX3のうちの一つがFである、請求項11に記載の化合物。
- X3がFである、請求項12に記載の化合物。
- X2及びX3がそれぞれHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- X4がC2〜C6アルケニルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- X4がプロペニルである、請求項15に記載の化合物。
- X4がC2〜C6アルキニルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- X4がプロピニルである、請求項17に記載の化合物。
- X5がフェニル−(CX8X8)である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、CF3、CHF2、CH2F、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
- X5が、4−フルオロ−ベンジル、4−トリフルオロメチル−ベンジル、又は3−トリフルオロメチル−ベンジルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- X4及びX5が、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている5員〜7員の複素環を形成し、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、重水素、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- X4及びX5が、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環又はピペリジニル環を形成する、請求項24に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- 前記フェニル基が、CF3、CHF2、CH2F、及びFから互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- 式IVa、IVb、又はIVc:
[式中、
qは1、2、又は3であり;
t2は1、2、3、又は4であり;
各Z2は、互いに独立してC1〜C4アルキル、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、又はSF5であり、少なくとも一つのZ2は、一つ若しくは複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、若しくはSF5、又は二つのZ2は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、C1〜C4アルキル、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から互いに独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されているフェニル基を形成し、該フェニル基は、一つ又は複数のFで置換されているC1〜C4アルキル、F、及びSF5から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている]の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - X3がFである、請求項30〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるKCNQ2/3チャネルを調節する方法。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、KCNQ2/3カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防する方法。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、てんかんを治療又は予防する方法。
- それを必要とする対象における、KCNQ2/3チャネルの調節、KCNQ2/3カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療若しくは予防、又はてんかんの治療若しくは予防における、使用のための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- それを必要とする対象における、KCNQ2/3チャネルの調節、KCNQ2/3カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療若しくは予防、又はてんかんの治療若しくは予防のための医薬の製造における、使用のための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- それを必要とする対象における、KCNQ2/3チャネルを調節するための、KCNQ2/3カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための、又はてんかんを治療若しくは予防するための、医薬の製造における、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
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