CN103373941A - 瑞替加滨及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成领域，具体涉及瑞替加滨及其中间体的制备方法。该方法具体表述如下：(1)式(RET20)结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式(RET25)结构的化合物；(2)具有式(RET25)结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式(RET30)结构化合物；(3)式(RET30)结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到瑞替加滨；
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及瑞替加滨中间体的制备方法。
背景技术
瑞替加滨是由葛兰素史克和Valeant公司合作开发的用于治疗癫痫的药物，其结构式如下：
目前瑞替加滨的合成路线很少，主要为美国专利US5384330中公布的三条路线：
路线一：
路线二：
线路一的缺点是4-氟苯甲醛与2-硝基-1，4-苯二胺反应收率不高，而且杂质不容易纯化，同时氯甲酸乙酯选择性差，较大幅度提高了原料成本；线路二也是最后阶段使用了氯甲酸乙酯，选择性低，使原料成本还是很高。
路线三：
该反应路线相比于前两条路线，不需要在反应最后阶段使用氯甲酸乙酯，而是在反应原料中就引入酰基乙酯，避免了选择性低的问题，但第一步反应中应用酸离子交换剂(全氟代磺酸树脂)，通过检测、对比分析可以得出仍有大量的RET20未反应完全，通过后继反应RET20最终以RET-I残留在最终产物RET中。RET-I结构式如下：
发明内容
本发明对US5384330中提供的路线三进行了研究，通过实验分析得到经过纯化的瑞替加滨产物中仍混有多种杂质，通过反复多次对比试验确定所述的杂质为具有下列结构式的化合物：
通过HPLC分析，该些杂质总含量以HPLC面积百分比单位计量约大于0.16％，并且基本无法除去，影响产品质量；针对该缺点本发明对瑞替加滨的合成方法进行了改进，具体为：
一种瑞替加滨的制备方法，由下述方法制备得到：
(4)式RET20结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式RET25结构的化合物；
(5)具有式RET25结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式RET30结构化合物，
(6)式RET30结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到瑞替加滨；
步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；
步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。
另一方面，上述制备得到的瑞替加滨含有具有如下结构的化合物中的一种或几种的混合物：
通过HPLC分析，杂质总含量以HPLC面积百分比单位计量约小于0.16％。
另一方面，本发明提供了一种式a化合物的制备方法，具体为：
一种具有式a结构的化合物的制备方法，由具有下列式RET20结构的化合物与式b结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到，
其中R为F或H；
所述式RET20化合物与所述对甲基苯磺酸的摩尔用量比为1∶(0.01～0.05)；
所述式RET20化合物与所述式b结构化合物摩尔用量比为1∶(1.0～1.2)；
所述反应溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯；
所述反应温度范围为70～110℃；
另一方面，本发明提供了一种制备瑞替加滨中间体的方法，具体方案如下：
一种具有下列式RET25结构的化合物的制备方法，由具有下列式RET20结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到，
所述式RET20化合物与所述对甲基苯磺酸的摩尔用量比为1∶(0.01～0.05)；
所述式RET20化合物与所述4-氟苯甲醛摩尔用量比为1∶(1.0～1.2)；
所述反应溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯；
所述反应温度范围为70～110℃；
另一方面，本发明提供了一种式I-a结构化合物的制备方法，具体为：
(1)式RET20结构的化合物与式b结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式a结构的化合物；
(2)具有式a结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式II-a结构化合物，
(3)式II-a结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到式I-a结构化合物；
其中R为F或H；
步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；
步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。
按照上述方法制备得到的瑞替加滨，杂质总含量能稳定的控制在小于约0.16％HPLC面积百分比单位的范围内，为瑞替加滨的工业化稳定生产提供保障。
附图说明
图1为对比实施例1得到的HPLC分析图谱；
图2为实施例3得到的HPLC分析图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
对比实施例1：瑞替加滨的制备
按照US5384330中提供的路线3提供的制备方法得到瑞替加滨。
HPLC分析方法：
色谱仪：Shimadzu 20AD HPLC或其它类似液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18，150*4.6mm，3.5μm；
流动相A：称取1.36g KH2PO4于1000ml水中，加入0.5g庚烷磺酸钠，用磷酸调pH2.5，过滤并脱气；
流动相B：乙腈；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：UV 250nm；
进样体积：10μl；
运行时间：40min。
实施例1：式RET25化合物的制备
将式RET20化合物(22.52g，100mmol)和4-氟苯甲醛(11.59mL，110mmol)溶解在400ml甲苯中，加入TsOHH2O(0.57g，3mmol)，加热至回流并用分水器除水，反应4小时，浓缩溶剂，得到式RET25化合物33.1g，反应收率为100％。
实施例2：式RET30化合物的制备
取实施例1制备得到式RET25化合物(10g，30mmol)溶解在乙酸乙酯中，保持反应温度在10℃以下，加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，随后滴加甲醇15ml，反应4小时，反应完全后用100ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，有机相用5％氯化钠水溶解洗涤，有机相浓缩得到式RET30化合物9.2g，收率92％。
实施例3：瑞替加滨的制备
取实施例2制备得到的式RET30化合物(5g，15mmol)溶解在乙酸乙酯中，加入兰尼镍0.6g，氢气压力1.1MPa，在55～60℃下反应15小时，反应完毕后，过滤除去兰尼镍，反应液浓缩，用乙酸乙酯进行重结晶，得到瑞替加滨3.8g，收率83.6％。
HPLC分析方法：
色谱仪：Shimadzu 20AD HPLC或其它类似液相色谱仪；
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18，150*4.6mm，3.5μm；
流动相A：称取1.36g KH2PO4于1000ml水中，加入0.5g庚烷磺酸钠，用磷酸调pH2.5，过滤并脱气；
流动相B：乙腈；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：UV 250nm；
进样体积：10μl；
运行时间：40min。
实施例4：式II-a-a化合物的制备
将式IV化合物(22.52g，100mmol)和2-氟苯甲醛(11.59mL，110mmol)溶解在400ml甲苯中，加入TsOH·H2O(0.57g，3mmol)，加热回流并用分水器除水，反应4小时，浓缩反应液，向浓缩的反应液中加入乙酸乙酯150ml，保持反应温度在10℃以下，加入硼氢化钠(5.67g，150mmol)，随后滴加甲醇50ml，反应4小时，反应完全后用200ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，有机相用5％氯化钠水溶解洗涤，有机相浓缩得到式II-a-a化合物29g，收率87％。
实施例5：式RET-III化合物的制备
取实施例4制备得到的式II-a-a化合物(5g，15mmol)溶解在乙酸乙酯中，加入兰尼镍0.6g，氢气压力1.1MPa，在55～60℃下反应15小时，反应完毕后，过滤除去兰尼镍，反应液浓缩，用乙酸乙酯进行重结晶，得到式RET-III化合物3.64g，收率80.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.05(bs，1H)，7.371(t，J＝7.28Hz，1H)，7.243-7.292(m，1H)，7.112-7.179(m，2H)，6.714(d，J＝6.96Hz，1H)，5.937(t，J＝1.84Hz，1H)，5.835-5.871(m，2H)，4.558(bs，2H)，4.227(d，J＝6.00Hz，2H)，4.020(q，J＝6.80Hz，2H)，1.191(bs，3H).
实施例6：式II-a-b化合物的制备
将式RET20化合物(22.52g，100mmol)和3-氟苯甲醛(11.59mL，110mmol)溶解在400ml甲苯中，加入TsOH·H2O(0.57g，3mmol)，加热至回流并用分水器除水，反应4小时，浓缩反应液，向浓缩的反应液中加入乙酸乙酯150ml，保持反应温度在10℃以下，加入硼氢化钠(5.67g，150mmol)，随后滴加甲醇50ml，反应4小时，反应完全后用200ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并有机相，有机相用5％氯化钠水溶解洗涤，有机相浓缩得到式II-a-b化合物29.5g，收率88.6％。
实施例7：式RET-IV化合物的制备
取实施例5制备得到的式II-a-b化合物(5g，15mmol)溶解在乙酸乙酯中，加入兰尼镍0.6g，氢气压力1.1MPa，在55～60℃下反应15小时，反应完毕后，过滤除去兰尼镍，反应液浓缩，用乙酸乙酯进行重结晶，得到式RET-IV化合物3.73g，收率82.1％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.152(bs，1H)，7.312-7.367(m，1H)，7.167(d，J＝8.44Hz，1H)，7.117(d，J＝2.16Hz，1H)，6.991-7.039(m，1H)，6.699(d，J＝7.44Hz，1H)，5.963(t，J＝6.20Hz，1H)，5.920(d，J＝2.16Hz，1H)，5.812(dd，J＝8.40，2.16Hz，1H)，4.543(bs，2H)，4.202(d，J＝6.40Hz，2H)，4.014(q，J＝6.80Hz，2H)，1.189(bs，3H).
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种瑞替加滨的制备方法，由下述方法制备得到：
(1)式(RET20)结构化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式(RET25)结构的化合物；
(2)具有式(RET25)结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式(RET30)结构化合物；
(3)式(RET30)结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到瑞替加滨；
步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；
步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，制备得到的瑞替加滨中含有具有如下结构的化合物中的一种或几种：
通过HPLC分析，杂质总含量以HPLC面积百分比单位计量约小于0.16％。
3.一种具有(a)化合物的制备方法，由具有下列式(RET20)结构的化合物与式(b)结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到，
其中R为F或H。
4.一种具有下列式(RET25)结构的化合物的制备方法，由具有下列式(RET20)结构的化合物与4-氟苯甲醛在对甲基苯磺酸作用下制备得到，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述式(RET20)化合物与所述对甲基苯磺酸的摩尔用量比为1∶(0.01～0.05)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述式(RET20)化合物与所述式4-氟苯甲醛结构化合物摩尔用量比为1∶(1.0～1.2)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述反应的反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述反应的反应温度为70～110℃。
9.一种式(I-a)结构化合物的制备方法，具体为：
(1)式(RET20)结构的化合物与式(b)结构化合物在对甲基苯磺酸作用下制备得到具有式(a)结构的化合物；
(2)具有式(a)结构的化合物经硼氢化钠还原制备得到式(II-a)结构化合物，
(3)式(II-a)结构化合物经兰尼镍氢化还原制备得到式(I-a)结构化合物；
其中R为F或H；
步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15～20℃；
步骤(3)反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为55～60℃。
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