KR20190008411A - 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체 - Google Patents

플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20190008411A
KR20190008411A KR1020197000159A KR20197000159A KR20190008411A KR 20190008411 A KR20190008411 A KR 20190008411A KR 1020197000159 A KR1020197000159 A KR 1020197000159A KR 20197000159 A KR20197000159 A KR 20197000159A KR 20190008411 A KR20190008411 A KR 20190008411A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
compound
alkyl
mmol
butyl
Prior art date
Application number
KR1020197000159A
Other languages
English (en)
Inventor
디 스콧 에드워즈
벤 씨 에스큐
다케루 푸루야
Original Assignee
사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 filed Critical 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크
Publication of KR20190008411A publication Critical patent/KR20190008411A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 출원은 KCNQ2/3 칼륨 채널 조절제로서의 2-아미노-4-(치환 아미노)페닐 카르밤산염 유도체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매 화합물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체
관련 출원
본 출원은 2016년 6월 10일에 출원한 U.S.S.N. 62/348,481에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 내용 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
간질은 가장 일반적인 만성 신경 장애 중 하나로, 발병자는 세계적으로 약 5천만 명에 달한다. 폐쇄 두부 손상, 골절, 화상, 치아 손상 및 연조직 손상을 포함하는 유병률이 간질 환자에게서 상당히 증가했다. 기억력, 인식, 우울증 및 성기능의 감소 또는 악화, 및 기타 생활양식의 제약은 간질 환자에게서 빈번하게 발생한다. 간질 환자는 전체 인구와 비교하여 사망 위험도 높다.
다양한 약리학 제제가 간질 치료에 승인되었지만, 많은 환자들이 현재 이용 가능한 옵션으로 적절히 치료받지 못하고 있다. 간질 환자의 거의 삼분의 일은 난치성 발작 또는 방치성 발작을 겪거나 상당한 심각한 부작용을 겪는 것으로 추산된다.
에틸 N-[2-아미노-4-[(4-플루오로페닐) 메틸아미노]페닐]카르밤산염으로도 알려진 에조가빈(ezogabinie) 또는 레티가빈(retigabine)은 부분적인 간질의 치료에 사용되는 항경련제(anticonvulsant)이다. 에조가빈은 칼륨 통로 개방제(potassium channel opener)로서, 즉 뇌에서 KCNQ2/3 전압 개폐 칼륨 통로(voltage-gated potassium channels)를 작동시킴으로써 주로 작용한다. 에조가빈은 FDA에 의해 승인되었고 Potiga™ 및 Trobalt™로서 판매되고 있다. 미국 특허번호 제5,384,330호 및 WO 01/01970에는 에조가빈과 이의 용도가 기술되어 있다. 에조가빈의 가장 흔한 부작용은 중추신경계에 미치는 영향, 특히 현기증과 졸음이다. 가끔씩 배뇨 장애가 발생하는지 감시가 필요할 수 있다. 에조가빈은 대부분 글루쿠로니드화(glucuronidation)를 통해 대사되며, 반감기는 8 시간이다.
에조가빈의 유익한 활성에도 불구하고, 간질 및 KCNQ2/3 칼륨 통로 개방에 의해 완화되는 다른 병태를 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다.
본 출원은 화학식 A의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공하며, 화학식 A의 화합물은 아래 본원에서 상세히 기술된다.
본 출원은 또한 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로를 조절하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로의 조절에 사용하기 위한 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로 조절용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로 조절용 약제의 제조에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 KCNQ2/3 칼륨 통로의 개방에 의해 완화될 수 있는 질병이나 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 더 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로의 개방에 의해 완화될 수 있는 질병이나 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로의 개방에 의해 완화될 수 있는 질병이나 질환의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 KCNQ2/3 칼륨 통로의 개방에 의해 완화될 수 있는 질병이나 질환의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 간질을 치료하거나 예방하는 방법에 더 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 또한 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 간질의 치료하거나 예방하기 위한 약물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
본 출원은 또한 간질의 치료하거나 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 당업계의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 발생하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선한다. 명세서에 있어서, 문맥 상 명확하게 달리 표시되지 않는 한 단수 형태는 복수도 포함한다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 출원을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 참조로서 통합된다. 본원에 인용된 참고문헌은 본 출원에 대한 선행 기술로서 인정되는 것은 아니다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본 출원의 다른 특징 및 장점은 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
도 1은 본원의 예시적인 화합물을 평가함에 있어서 싱크로패치 레코딩(SyncroPatch Recordings)에 대한 전압 프로토콜과 스윕 설정의 개략도를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 4에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2b는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 6에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2c는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 7에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2d는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 8에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2e는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 10(대조군)에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2f는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 12에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
도 2g는 SyncroPatch 플랫폼에 의해 측정된, 화합물 X(대조군)에 의한 Kv7.2/7.3 통로의 용량 의존적 활성화를 보여주는 플롯이다.
본 출원의 목적을 위해, (달리 명시적으로 언급되지 않는 한) 다음의 정의가 사용될 것이다:
용어 "본원의 화합물(a compound of the application)" 또는 "본원의 화합물들(compounds of the application)"은 본원에 기술된 임의의 화합물, 예를 들어, 화학식 A, I, Ia, II, IIIa-IIIc, IVa-IVc, V, VI 및 VII를 포함하는 본원에 기술된 화학식 중 임의의 화학식의 화합물, 및/또는 본원에 명시적으로 기술된 개별적인 화합물을 지칭한다. 용어가 본원의 맥락에서 사용될 때마다, 상황에 따라 가능하고/하거나 적절하다는 전제하에, 유리 염기, 중수소 표지된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매 화합물에 대한 참조가 이루어진다는 것을 이해해야 한다.
용어 "약제학적(pharmaceutical)" 또는 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"이 수식어로서 본원에서 사용될 때는 실질적으로 무독성(non-toxic)이고 실질적으로 피투여자에게 무해(non-deleterious)함을 의미한다.
"약제학적 제제(pharmaceutical formulation)"라고 할 때, 이는 담체, 용매, 첨가제, 및 염이 제제(예: 본원의 화합물)의 활성 성분과 상용성(compatible)이어야 함을 더 의미한다. 용어 "약제학적 제제" 및 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 일반적으로 상호 교환적이고, 본원의 목적에 맞게 상호 교환적으로 사용된다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본원의 화합물 중 일부는 예를 들어 수화물(hydrates)과 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
"용매 화합물(solvate)"은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매가 함유된 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 포획하여 용매 화합물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매 화합물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매 화합물은 알코올 화합물(alcoholate)이다. 수화물은, 하나 이상의 물 분자가 물의 분자 상태를 H2O로 유지하는 물질 중 하나와 결합하여 형성되는데, 이러한 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘(intermolecular force)에 의해, 특히 수소 브리지에 의해 이차 원자가(secondary valency)를 통해 부착된다. 고체 수화물은 소위 결정수(crystal water)로서 물을 화학량론적 비율로 함유하는데, 이 경우 물 분자는 이의 결합 상태와 관련해 동등할 필요는 없다. 수화물의 예시는 세스키수화물(sesquihydrates), 일수화물(monohydrates), 이수화물(dihydrates) 또는 삼수화물(trihydrates)이다. 본원의 화합물의 염의 수화물도 동일하게 적합하다.
생리학적으로 허용 가능한, 즉 약제학적으로 상용성이거나 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산이나 유기산을 갖는 본원의 화합물의 염일 수 있다. 예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 인산(phosphoric acid) 또는 황산(sulphuric acid)과 같이 무기산을 갖는 염, 또는, 예를 들어, 아세트산(acetic acid), 트리플루오로 아세트산(trifluoroacetic acid), 프리피온산(propionic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 벤조산(benzoic acid), 또는 메탄 술폰산(methanesulphonic acid), 에탄 술폰산(ethanesulphonic acid), 벤젠 술폰산(benzenesulphonic acid), 톨루엔 술폰산(toluenesulphonic acid) 또는 나프탈렌 술폰산(naphthalenedisulphonic acid)과 같은 유기 카복실산이나 유기 술폰산을 갖는 염이 바람직하다. 언급될 수 있는 다른 약제학적으로 상용성인 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 또는 칼륨염)과 같은 통상적인 염기를 갖는 염, 알칼라인 토금속염(예: 칼슘염 또는 마그네슘염), 또는 암모니아나 유기 아민 유래의 암모늄염(예: 디에틸아민, 트라에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디하이드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘)이다. 대표적인 염에는 다음이 포함된다: 아세트산염(acetate), 벤젠 술폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중탄산염(bicarbonate), 중황산염(bisulfate), 중주석산염(bitartrate), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 캄실레이트(camsylate), 탄산염(carbonate), 염화물(chloride), 클라불란산염(clavulanate), 구연산염(citrate), 중염산염(dihydrochloride), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마르산염(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루콘산염(gluconate), 글루타민산염(glutamate), 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 브롬화수소산염(hydrobromide), 염산염(hydrochloride), 히드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물(iodide), 이소티오네이트(isothionate), 젖산염(lactate), 락토바이온산염(lactobionate), 라우린산염(laurate), 말산염(malate), 말레인산염(maleate), 만델산염(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브롬화물(methylbromide), 메틸질화물(methylnitrate), 메틸황산염(methylsulfate), 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 질산염(nitrate), N-메틸글루카마인 암모늄염(N-methylglucamine ammonium salt), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 파모틀(pamottle (엠보네이트(embonate)), 팔미트산염(palmitate), 판토텐산염(pantothenate), 인산염(phosphate)/이인산염(diphosphate), 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 살리실산염(salicylate), 스테아르산염(stearate), 황산염(sulfate), 아아세트산염(subacetate), 호박산염(succinate), 타닌산염(tannate), 타르타르산염(tartrate), 테옥레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 삼요오드화에틸(triethiodide), 및 발레르산염(valerate).
본원의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미산염(racemates) 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체(enantiomers), 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개별 부분 입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 추가적인 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 두 개의 광학 이성질체를 독립적으로 생산할 것이다. 혼합물 내에 존재할 수 있는 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 모두, 및 순수 화합물 또는 부분 정제된 화합물은 본원의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원은 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 간주된다.
이러한 부분 입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 크로마토그래피에 의한 이들의 분리는, 당업계에 알려진 바와 같이, 본원에 개시된 방법론의 적절한 변경에 의해 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체 화학은 결정 산물 또는, 필요한 경우, 알려진 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도화되는 결정 중간체의 X-선 결정학적 분석에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 및 호변체(tautomers) 등을 포함한다.
"이성(stereoisomers)"은, 화합물이 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자 배열에 있어서 상이한 것을 의미한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성질체(isomers)는 "입체 이성질체(stereoisomers)"라는 용어로 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체(distereoisomers)"라는 용어로 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상인 부분 입체 이성질체는 "거울상 이성질체(enantiomers)" 또는 때로는 광학 이성질체라는 용어로 칭한다. 대향하는 분자 비대칭성으로 이루어진 개별 거울상 이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물(racemic mixture)"라는 용어로 칭한다.
"키랄 이성질체(chiral isomer)"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체로서 존재하거나, 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는데, 이는 "부분 입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture"라는 용어로 칭한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열(absolute configuration)은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog.의 서열 규칙(Sequence Rule)에 따라 등급이 매겨진다 (Cahn 등의 Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; 정오표 511; Cahn 등의 Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn 및 Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn 등의 Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem . Educ . 1964, 41, 116).
"기하 이성질체(geometric isomer)"는 이중 결합의 회전 장애에 의해 존재하는 부분 입체 이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 접두어인 시스(cis)와 트랜스(trans), 또는 Z와 E에 의해 명칭에서 구별되는데, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따르는 분자 내에서 그룹이 이중 결합에 대해 같은 쪽이 있거나 반대 쪽에 있음을 나타낸다.
또한, 본원에서 논의된 구조체 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로프 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로프 이성질체(atropic isomers)"는 두 이성질체의 원자가 공간 내에서 상이하게 배치되는 일종의 입체 이성질체이다. 아트로프 이성질체는, 중심 결합에 대한 큰 그룹의 회전 장애에 의해 야기되는 회전 속박에 의해 존재하게 된다. 이러한 아트로프 이성질체는 일반적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근에 크로마토그래피 기술이 발달한 결과, 선택된 케이스에서 두 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변 이성질체(tautomer)"는 평형으로 존재하고 일 이성질체에서 타 이성질체로 쉽게 전환되는, 두 개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 수소 원자를 형식적으로 이동시키고, 이에는 인접하는 공액 이중 결합의 전환이 동반된다. 호변 이성질체는 호변 이성 용액의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 대부분을 차지한다. 호변 이성질체화(tautomerization)가 가능한 용액에서는, 호변 이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 가지 요인에 따라 달라진다. 호변 이성질체화에 의해 상호 전환될 수 있는 호변 이성질체의 개념을 토토메리 현상(tautomerism)이라 한다.
가능한 여러 가지 유형의 토토메리 현상 중 두 가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-에놀 토토메리 현상(keto-enol tautomerism)에서, 양자와 수소 원자가 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 토토메리 현상(ring-chain tautomerism)은 당 사슬 분자의 알데히드기(-CHO)가 동일한 분자의 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여, 포도당(glucose)에 의해 나타나는 것과 같은 환(고리 형상) 형태를 부여하는 결과로서 발생한다. 공통 호변 이성질체 쌍은: 케톤-에놀(ketone-enol), 아미드-니트릴(amide-nitrile), 락탐-락팀(lactam-lactim), 헤테로환 고리에서(예: 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기에서) 아미드-이미드산(amide-imidic acid) 토토메리 현상, 아민-에나민(amine-enamine) 및 에나민-에나민(enamine-enamine)이다. 일 실시예에서,
Figure pct00002
은 서로에 대해 호변 이성질체이다.
본 출원의 화합물은 상이한 호변 이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변 이성질체 형태를 가지는 경우, 모든 호변 이성질체 형태는 본 출원의 범주에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명칭은 임의의 호변 이성질체 형태를 배제하지는 않는다는 것으로 이해해야 한다.
필요한 경우, 개별 거울상 이성질체가 단리되도록 화합물의 라세민 혼합물이 분리될 수 있다. 분리는 당업계에 잘 알려진 방법, 예컨대 화합물의 라세민 혼합물을 거울상 이성질체 순수 화합물과 접촉시켜 부분 입체 이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 부분 입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 종종, 부분 입체 이성질체 혼합물은, 화합물의 라세민 혼합물을 거울상 이성질체 순수 산 또는 염기와 접촉시켜 형성된 부분 입체 이성질체 염의 혼합물이다. 그런 다음, 부분 입체 이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수 거울상 이성질체로 전환된다. 화합물의 라세민 혼합물은 키랄 고정상(chiral stationary phases)을 이용하여 크로마토그래피법에 의해 직접 분리될 수도 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다.
본원은 또한 본원 화합물의 하나 이상의 대사 산물을 포함한다.
본 출원은 또한 본원에 기술된 화학식 각각의 중수소 표지 화합물 또는 구체적으로 개시된 개별 화합물을 포괄한다(수소 원자는 중수소 원자로 대체됨). 중수소 표지 화합물은 중수소가 풍부한 중수소 원자를 포함하는데, 이는 중수소의 자연 상태 풍부함(예: 0.015%)보다 실질적으로 더 풍부하다.
본원에서 사용된 용어 "중수소 농축 계수(deuterium enrichment factor)"는 중수소의 풍부함과 중수소의 자연 상태 풍부함 사이의 비율을 의미한다. 일 양태에서, 본원의 화합물은 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500(52.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4000(60%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 4500(67.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5000(75%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 5500(82.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6000(90%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6333.3(95%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6466.7(97%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 적어도 6600(99%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소가 각 중수소 원자에 포함됨)의 중수소 농축 계수를 갖는다.
중수소 표지 화합물은 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 기술을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화학식 각각의 중수소 표지 화합물 또는 표 1에 나열된 화합물은 일반적으로 손쉽게 이용할 수 있는 중수소 표지 시약을 비-중수소 표지 시약으로 대체하여, 본원에 기술된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
전술한 중수소 원자(들)가 포함된 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물은 본원의 범주 내에 속한다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 치환하면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 및/또는 요구 투여량의 감소에 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서의 용어 "치료(treat, treating 또는 treatment)"는 질환, 장애 또는 병태의 증상, 마커, 및/또는 임의의 악영향을 현재 병태가 있는 환자에서 임의의 상당한 정도로 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "치료(treat, treating 또는 treatment)"는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 완화시키는 것(예: 간질 증상을 완화시키는 것)을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환, 장애 및/또는 병태가 발병할 위험을 감소시킬 목적으로 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상에게 치료가 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방(prevent, prevention 또는 preventing)"은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발병을 부분적으로 또는 완전히 예방하기 위한 임의의 방법을 지칭한다. 예방은 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상(subject)"은 인간 또는 동물(동물의 경우, 보다 일반적으로는 포유류)을 의미한다. 일 구현예에서, 대상은 인간이다. 일 구현예에서, 대상은 수컷이다. 일 구현예에서, 대상은 암컷이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플루오르화 유도체(fluorinated derivative)"는 적어도 하나의 원자가 플루오르 원자 또는 적어도 하나의 플루오르 원자가 포함된 원자군과 대체된다는 것을 제외하고는 원 화합물과 동일한 구조를 갖는 유도체 화합물이다.
본 출원에 의해 해결하려는 과제는 KCNQ2/3 칼륨 통로 개방에 의해 완화되는 간질 및/또는 다른 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 화합물을 동정하는 것이다. 간질 및 관련 질환용 약물을 이용할 수 있지만, 이러한 약물은 종종 다양한 이유로 인해 많은 환자에 대해서는 적절하지 않다. 많은 간질 약물은 부작용을 수반한다. 예를 들어, 이용 가능한 간질 약물 중 많은 것들은 임신 첫 3 개월 동안 복용하는 경우 선천성 결손증(birth defects)의 위험을 상당히 증가시키는 것으로 알려져 있다. 다른 유해한 부작용에는 요실금, 환각 및 정신병을 포함하는 신경 정신병 증상, 현기증 및 졸음, QT 연장 효과, 및 자살 시도와 자살 충동(suicide ideation)의 위험 증가가 포함된다. 일부 간질 약물은 비활성 또는 덜 유력한 대사산물 내로 신진대사를 확장하기 위해 고 용량 투여가 요구된다. 본 출원은 KCNQ2/3 칼륨 통로 개방에 의해 완화되는 간질 및 기타 질환 또는 장애를 치료하기 위한 새로운 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르밤산염 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물은 개선된 효능, 선택도, 조직 침투성, 반감기 및/또는 대사 안정성을 제공하는 이점을 갖는다.
본원의 화합물
본 출원은 화학식 A의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것으로서,
X1, X2, X3, 및 X9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, NH2, 또는 하나 이상의 F와 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X10은 C(O)(C7X7)nX6 또는 CO2(C7X7)nX6이고;
X4는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
X5는 페닐-(CX8X8)m이거나(상기 페닐은 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되고, 적어도 하나의 치환기는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택됨),
X4와 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 형성하거나(상기 헤테로환 고리는 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환되고, 적어도 하나의 치환기는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택됨), 상기 헤테로환 고리의 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환 페닐을 형성하고(상기 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5와 치환됨);
X6은 수소 또는 중수소이고;
각각의 X7은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 중수소이거나, 2 개의 X7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 6-구성원의 탄소환 고리 또는 3- 내지 6-구성원의 헤테로환 고리를 형성하고;
각각의 X8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 또는 F이고;
m은 1, 2, 또는 3이며;
n은 1, 2, 또는 3이다
(X1, X2, X3, 및 X6이 각각 H이고, n이 2고, 각각의 X7이 H이고, X5가 4-플루오로벤질이고, X9가 NH2이고, X10이 CO2(C7X7)nX6일 때, X4는 프로페닐이나 프로피닐이 아님).
일 구현예에서, 본 출원의 화합물은 화학식 A의 화합물이다(X1, X2, X3, 및 X6이 각각 수소이고, n이 2이고, 각각의 X7이 수소이고, X5가 4-플루오로벤질인 경우, X4는 프로페닐이나 프로피닐이 아님).
일 구현예에서, 본 출원의 화합물은 화학식 A의 화합물이다(X10이 CO2(C7X7)nX6인 경우, X4는 수소가 아님).
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00004
또는, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다(X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이고, and X4, X5, X6, X7, X8, m, 및 n은 각각 위의 화학식 A에서 정의된 바와 같으며, X1, X2, X3, 및 X6이 각각 수소이고, n is 2이고, 각각의 X7이 수소이고, X5이 4-플루오로벤질인 경우, X4는 프로페닐이나 프로피닐이 아님).
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 Ia의 화합물:
Figure pct00005
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다(X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, m, 및 n은 각각 화학식 A에서 정의된 바와 같음).
화학식 A, I, 또는 Ia의 화합물의 경우, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, m, 및 n은, 해당되는 경우, 아래 본원에 기술된 군으로부터 선택될 수 있고, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, m, 및 n 중 어느 하나에 대해 본원에 기술된 임의의 그룹은, 해당되는 경우, 본원에 기술된 임의의 그룹 또는 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, m, 및 n의 나머지 중 하나 이상에 대해 본원에 기술된 임의의 그룹과 결합될 수 있다.
일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X9 중 적어도 하나는 NH2이다. 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X9 중 하나는 NH2이다. 일 구현예에서, X9는 NH2이다. 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X9 중 하나는 NH2이고, X1, X2, X3, 및 X9의 나머지는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, X9는 NH2이고, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, X9는 NH2이고, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이다. 일 구현예에서, X9는 NH2이고, X3은 F이다. 일 구현예에서, X9는 NH2이고, X3은 F이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X9 중 적어도 하나는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X9 중 적어도 두 개는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이고, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, 또는 NH2이다. 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이고, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이다. 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 독립적으로 메틸, CF3, CHF2, 또는 CH2F이고, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이다. 일 구현예에서, X1 및 X9 중 적어도 하나는 메틸이다. 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 메틸이다. 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 메틸이고, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이다.
일 구현예에서, X10은 CO2(C7X7)nX6이다. 일 구현예에서, X10은 C(O)(C7X7)nX6이다.
일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 수소이다.
일 구현예에서, X1, X2, 및 X3 중 적어도 하나는 중수소 또는 F이다. 일 구현예에서, X1은 중수소 또는 F이고, X2 및 X3은 각각 수소이다. 일 구현예에서, X1은 F이고, X2 및 X3은 각각 수소이다. 일 구현예에서, X2는 중수소 또는 F이고, X1 및 X3은 각각 수소이다. 일 구현예에서, X2는 F이고, X1 및 X3은 각각 수소이다. 일 구현예에서, X3은 중수소 또는 F이고, X1 및 X2는 각각 수소이다. 일 구현예에서, X3은 F이고, X1 및 X2는 각각 수소이다.
일 구현예에서, X1, X2, 및 X3 중 적어도 두 개는 중수소 또는 F이다. 일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 중수소 또는 F이고, X3은 수소이다. 일 구현예에서, X1 일 X2는 각각 F이고, X3은 수소이다. 일 구현예에서, X1 및 X3은 각각 독립적으로 중수소 또는 F이고, X2는 수소이다. 일 구현예에서, X1 및 X3은 각각 F이고, X2는 수소이다. 일 구현예에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 중수소 또는 F이고, X1은 수소이다. 일 구현예에서, X2 및 X3은 각각 F이고, X1은 수소이다.
일 구현예에서, X4는 수소이다. 일 구현예에서, X10이 C(O)(C7X7)nX6인 경우에만, X4는 수소이다.
일 구현예에서, X4는 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일 구현예에서, X10이 CO2(C7X7)nX6인 경우, X4는 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일 구현예에서, X4는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된 C1-C4 알킬이다.
일 구현예에서, X4는 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다.
일 구현예에서, X4는 에텐일, 프로페닐(예: 1-프로페닐 또는 2-프로페닐), 부텐일(예: 1-부텐일, 2-부텐일, 또는 3-부텐일), 펜텐일(예: 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 또는 4-펜텐일), 및 헥센일(예: 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 또는 5-헥센일)로부터 선택된 C2-C6 알케닐이다. 일 구현예에서, X4는 1-프로페닐 또는 2-프로페닐이다.
일 구현예에서, X4는 에틴일, 프로피닐(예: 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), 부틴일(예: 1-부틴일, 2-부틴일, 또는 3-부틴일), 펜틴일(예: 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 또는 4-펜틴일), 및 헥신일(예: 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일, 또는 5-헥신일)로부터 선택된 C2-C6 알키닐이다. 일 구현예에서, X4는 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이다.
일 구현예에서, X5는 페닐-(CX8X8), 페닐-(CX8X8)2, 또는 페닐-(CX8X8)3이며, 상기 페닐은 중수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 군과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 상기 치환기는 페닐 고리 상의 파라 자리(para-position)에 부착된다. 일 구현예에서, 치환기(들)는 페닐 고리 상의 메타 자리(들)(meta-position)에 부착된다. 일 구현예에서, 치환기(들)는 페닐 고리 상의 오르토 자리(들)(ortho-position)에 부착된다. 일 구현예에서, X5는 4-플로오로-벤질, 4-트리플로오로메틸-벤질, 또는 3-트리플루오로메틸-벤질이다.
일 구현예에서, 각각의 X8은 수소이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 중수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 중수소이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 또는 F이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 F이다.
일 구현예에서, X4 및 X5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자(예: 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 피레리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티아피라닐(tetrahydrothiapyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사지나닐(oxazinanyl), 티아지나닐(thiazinanyl), 또는 옥사티아닐(oxathianyl))를 포함하는 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, X4 및 X5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, X4 및 X5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, X4 및 X5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, X4 및 X5는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
일 구현예에서, X4 및 X5와 이들이 부착되는 질소 원자는 중수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 군과 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다.
일 구현예에서, X4 및 X5와 이들이 부착되는 질소 원자는 2 개 이상의 치환기와 치환된 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성하되, 헤테로환 고리 상의 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 치환기와 이들이 부착된 탄소 원자는 중수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 함께 형성한다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 군과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다.
일 구현예에서, X4 및 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
으로부터 선택된 헤테로환 고리를 형성하고, 질소 원자는 X4 및 X5에 결합된 질소 원자이다.
일 구현예에서, X6은 수소이다. 일 구현예에서, X6은 중수소이다.
일 구현예에서, X7은 수소이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 중수소이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7과 이들이 부착되는 탄소 원자는 3- 내지 6-구성원의 탄소환 고리(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7와 이들이 부착되는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자(예: 아지리디닐(aziridinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 티이라닐(thiiranyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페리지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티아피라닐(tetrahydrothiapyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사지나닐(oxazinanyl), 티아지나닐(thiazinanyl), 또는 옥사티아닐(oxathianyl))를 포함하는 3- 내지 6-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7과 이들이 부착되는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7과 이들이 부착되는 탄소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 또는 4-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7과 이들이 부착되는 탄소 원자는 N 및 O로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 또는 4-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다.
일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, m은 2이다. 일 구현예에서, m은 3이다.
일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2이다. 일 구현예에서, n은 3이다.
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, m, 및 n 중 임의의 하나에 대한 전술한 치환기 중 임의의 치환기는 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, m, 및 n의 하나 이상의 잔기에 대한 전술한 치환기 중 임의의 치환기와 결합될 수 있다.
(1a) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 수소이다.
(1b) 일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 수소이고, X3은 중수소 또는 F이다.
(1c) 일 구현예에서, X1 및 X2는 각각 수소이고, X3은 F이다.
(1d) 일 구현예에서, X1 및 X9는 각각 메틸이고, X3은 F이다.
(2a) 일 구현예에서, X6은 수소이다.
(2b) 일 구현예에서, X6은 중수소이다.
(3a) 일 구현예에서, 각각의 X7은 수소이다.
(3b) 일 구현예에서, 적어도 하나의 X7은 C1-C4 알킬이다.
(3c) 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-구성원의 탄소환 고리 또는 3- 내지 6-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 또는 4-구성원의 헤테로환 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 두 개의 X7과 이들이 부착되는 탄소 원자는 N 및 O로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 또는 4-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성한다.
(4a) 일 구현예에서, n은 1이다.
(4b) 일 구현예에서, n은 2이다.
(4c) 일 구현예에서, n은 3이다.
(A1) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3a)에서 정의된 바와 같다.
(A2) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3a)에서 정의된 바와 같다.
(A3) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3a)에서 정의된 바와 같다.
(A4) 일 구현예에서, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3a)에서 정의된 바와 같다.
(B1) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3b)에서 정의된 바와 같다.
(B2) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3b)에서 정의된 바와 같다.
(B3) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3b)에서 정의된 바와 같다.
(B4) 일 구현예에서, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3b)에서 정의된 바와 같다.
(C1) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3c)에서 정의된 바와 같다.
(C2) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3c)에서 정의된 바와 같다.
(C3) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3c)에서 정의된 바와 같다.
(C4) 일 구현예에서, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같고, X7은 (3c)에서 정의된 바와 같다.
(D1) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (A1)-(A4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, X6은 (2a) 또는 (2b)에서 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X6은 (2a)에서 정의된 바와 같다.
(D2) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (B1)-(B4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, X6은 (2a) 또는 (2b)에서 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X6은 (2a)에서 정의된 바와 같다.
(D3) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (C1)-(C4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, X6은 (2a) 또는 (2b)에서 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X6은 (2a)에서 정의된 바와 같다.
(E1) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (A1)-(A4), (B1)-(B4), 또는 (C1)-(C4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, n은 (4a)에서 정의된 바와 같다.
(E2) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (A1)-(A4), (B1)-(B4), 또는 (C1)-(C4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, n은 (4b)에서 정의된 바와 같다.
(E3) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, 및 X9는 각각 (A1)-(A4), (B1)-(B4), 또는 (C1)-(C4) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, n은 (4c)에서 정의된 바와 같다.
(5a) 일 구현예에서, X4는 C1-C4 알킬이고, X5는 페닐-(CX8X8)m이다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다.
(5b) 일 구현예에서, X4는 C2-C6 알케닐이고, X5는 페닐-(CX8X8)m이다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다.
(5c) 일 구현예에서, X4는 C2-C6 알키닐이고, X5는 페닐-(CX8X8)m이다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다.
(5d) 일 구현예에서, X4 및 X5와 이들이 부착되는 질소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리(C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환됨)를 함께 형성한다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 C1-C4 알킬 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 헤테로환 고리는 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환된다.
(5e) 일 구현예에서, X4 및 X5와 이들이 부착된 질소 원자는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하고 2 개 이상의 치환기와 치환된 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 함께 형성하되, 헤테로환 고리 상의 인접한 탄소 원자에 부착된 상기 2 개의 치환기와 이들이 부착된 탄소 원자는 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 함께 형성한다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 추가적인 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다.
(6a) 일 구현예에서, m은 1이다.
(6b) 일 구현예에서, m은 2이다.
(6c) 일 구현예에서, m은 3이다.
(7a) 일 구현예에서, 각각의 X8은 수소이다.
(7b) 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 중수소이다.
(7c) 일 구현예에서, 적어도 하나의 X8은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 또는 F이다.
(F1a) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)에서 정의된 바와 같고, m은 (6a)-(6c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 추가적인 구현예에서, m은 (6a)에서 정의된 바와 같다.
(F1b) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5b)에서 정의된 바와 같고, m은 (6a)-(6c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 추가적인 구현예에서, m은 (6a)에서 정의된 바와 같다.
(F1c) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5c)에서 정의된 바와 같고, m은 (6a)-(6c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 추가적인 구현예에서, m은 (6a)에서 정의된 바와 같다.
(G1a) 일 구현예에서, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X8은 (7a)에서 정의된 바와 같다.
(G1b) 일 구현예에서, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X8은 (7b)에서 정의된 바와 같다.
(G1c) 일 구현예에서, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X8은 (7c)에서 정의된 바와 같다.
(H1a) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같다.
(H1b) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같다.
(H1c) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같다.
(H1d) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같다.
(H1e) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X7은 (3a)에서 정의된 바와 같다.
(H1f) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X7은 (3b)에서 정의된 바와 같다.
(H1g) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X7은 (3c)에서 정의된 바와 같다.
(H1h) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A1)에서 정의된 바와 같다.
(H1i) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A2)에서 정의된 바와 같다.
(H1j) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A3)에서 정의된 바와 같다.
(H1k) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (A4)에서 정의된 바와 같다.
(H1l) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B1)에서 정의된 바와 같다.
(H1m) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B2)에서 정의된 바와 같다.
(H1n) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B3)에서 정의된 바와 같다.
(H1o) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (B4)에서 정의된 바와 같다.
(H1p) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C1)에서 정의된 바와 같다.
(H1q) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C2)에서 정의된 바와 같다.
(H1r) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C3)에서 정의된 바와 같다.
(H1s) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (C4)에서 정의된 바와 같다.
(H1t) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D1)에서 정의된 바와 같다.
(H1u) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D2)에서 정의된 바와 같다.
(H1v) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D3)에서 정의된 바와 같다.
(H1w) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E1)에서 정의된 바와 같다.
(H1x) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E2)에서 정의된 바와 같다.
(H1y) 일 구현예에서, X4 및 X5는 각각 (5a)-(5e) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E3)에서 정의된 바와 같다.
(I1a) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1b) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1c) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1d) 일 구현예에서, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1e) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1a)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, X8, 및 m은 각각 (G1a)-(G1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1f) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1b)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, X8, 및 m은 각각 (G1a)-(G1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1g) 일 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 (1c)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, X8, 및 m은 각각 (G1a)-(G1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1h) 일 구현예에서, X1, X3, 및 X9는 각각 (1d)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, X8, 및 m은 각각 (G1a)-(G1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1i) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A1)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1j) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A2)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1k) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (A3)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1l) 일 구현예에서, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (A4)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1m) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B1)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1n) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B2)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1o) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (B3)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1p) 일 구현예에서, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (B4)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1q) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C1)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1r) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C2)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1s) 일 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X7은 각각 (C3)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1t) 일 구현예에서, X1, X3, X7, 및 X9는 각각 (C4)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1u) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D1)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1v) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D2)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1w) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X6, X7, 및 X9는 각각 (D3)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1x) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E1)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1y) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E2)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(I1z) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X7, X9, 및 n은 각각 (E3)에서 정의된 바와 같고, X4, X5, 및 m은 각각 (F1a)-(F1c) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(J1) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, m, 및 n은 (해당되는 경우) 각각 (1a)-(I1z) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X10은 C(O)(C7X7)nX6이다.
(J2) 일 구현예에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, m, 및 n은 (해당되는 경우) 각각 (1a)-(I1z) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, X10은 CO2(C7X7)nX6이다.
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 II 또는 VI의 화합물:
Figure pct00008
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다(X3, X4, X5, X8, 및 m은 각각 화학식 A에서 정의된 바와 같음).
X3, X4, X5, X8, 및 m은 상기 화학식 A에서 설명된 치환기 중 어느 하나로부터 선택될 수 있고, X3, X4, X5, X8, 및 m 중 어느 하나에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나는 X3, X4, X5, X8, 및 m의 잔기 중 하나 이상에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나와 결합될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 V 또는 VII의 화합물:
Figure pct00009
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다(X3, X4, X5, X8, 및 m은 각각 화학식 A에서 정의된 바와 같음).
X3, X4, X5, X8, 및 m은 상기 화학식 A에서 설명된 치환기 중 어느 하나로부터 선택될 수 있고, X3, X4, X5, X8, 및 m 중 어느 하나에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나는 X3, X4, X5, X8, 및 m의 잔기 중 하나 이상에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나와 결합될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물:
Figure pct00010
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다
(X3, X4, 및 m은 각각 상기 화학식 A에서 정의된 바와 같고;
t1는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z1은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이며,
X3이 수소이고, t1이 1이고, Z1이 4-플루오로일 때, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이 아님).
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물:
Figure pct00011
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다
(X3, X4, 및 m은 각각 상기 화학식 A에서 정의된 바와 같고;
t1는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z1은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5임).
화학식 IIIa, IIIb, 또는 IIIc의 화합물의 경우, t1 및 Z1은 (해당되는 경우) 각각 아래 본원에 기술된 그룹으로부터 선택될 수 있고, t1 및 Z1 중 어느 하나에 대해 본원에서 기술된 임의의 그룹은 (해당되는 경우) t1 및 Z1의 잔기에 대해 본원에서 기술된 임의의 그룹과 결합될 수 있다.
일 구현예에서, t1은 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, t1은 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, t1은 1이다.
일 구현예에서, t1은 2이다.
일 구현예에서, t1은 3이다.
일 구현예에서, t1은 4이다.
일 구현예에서, t1은 5이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 또는 SF5이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 또는 SF5이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 또는 F이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 CF3, CHF2, CH2F, 또는 F이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z1은 CF3 또는 F이다.
X3, X4, 및 m은 상기 화학식 A에서 설명된 치환기 중 어느 하나로부터 선택될 수 있고, X3, X4, 및 m 중 어느 하나에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나는 X3, X4, 및 m의 잔기 중 하나 이상에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나와 결합될 수 있고, t1 및 Z1 중 어느 하나에 대해 설명된 치환기 중 어느 하나와 추가로 결합될 수 있다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, m은 1이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, m은 1이고, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이고, X3은 수소 또는 F이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, m은 1이고, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이고, X3은 수소 또는 F이다.
일 구현예에서, t1은 1이고, Z1은 CF3 또는 F이고, m은 1이고, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이고, X3은 F이다.
일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물:
Figure pct00012
또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물이다
(X3은 위의 화학식 A에서 정의된 바와 같고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
t2는 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 Z2는 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z2는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이거나, 2 개의 Z2는, 이들의 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 형성하며, 상기 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택된 적어도 하나의 치환기와 치환됨).
화학식 IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물의 경우, q, t2 및 Z2는 (해당되는 경우) 각각 아래 본원에 기술된 그룹으로부터 선택될 수 있고, q, t2 및 Z2 중 어느 하나에 대해 본원에서 기술된 임의의 그룹은 (해당되는 경우) q, t2 및 Z2의 잔기 중 하나 이상에 대해 본원에서 기술된 임의의 그룹과 결합될 수 있다.
일 구현예에서, q는 1이다.
일 구현예에서, q는 2이다.
일 구현예에서, q는 3이다.
일 구현예에서, t2는 1, 2, 또는 3이다.
일 구현예에서, t2는 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, t2는 1이다.
일 구현예에서, t2는 2이다.
일 구현예에서, t2는 3이다.
일 구현예에서, t2는 4이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 또는 SF5이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 또는 F이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 또는 SF5이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 또는 F이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 CF3, CHF2, CH2F, 또는 F이다. 추가적인 구현예에서, 적어도 하나의 Z2는 CF3 또는 F이다.
일 구현예에서, 두 개의 Z2와 이들이 부착되는 탄소 원자는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 함께 형성한다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸), 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬(예: 각각 하나 이상의 F와 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 또는 t-부틸) 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 군과 치환된다. 일 구현예에서, 페닐은 CF3 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다.
q, t2, 및 Z2 중 어느 하나에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나는 q, t2, 및 Z2의 잔기 중 어느 하나에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나와 결합될 수 있고, X3에 대해 위에 설명된 치환기 중 어느 하나와 추가적으로 결합될 수 있다.
일 구현예에서, 본 출원의 화합물은 표 1a 및 1b의 화합물로부터 선택된다.
[표 1a]
Figure pct00013
Figure pct00014
[표 1b]
Figure pct00015
일 구현예에서, 본원의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 용매 화합물이다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 용매 수화물이다.
본 출원은, 활성 성분으로서 본원의 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본원은 화학식 A, I, Ia, II, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, V, VI, 또는 VII의 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 표 1의 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 제공한다.
본 출원은 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본원의 화합물은 예컨대 미국 특허 제8,916,133호(그 전체가 본원에 참조로서 통합됨)에 기술된 것들과 같은 당업계에 알려진 다양한 방법을 사용해 합성할 수 있다. 아래의 반응식과 설명은 본원의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 루트를 예시한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 중간체(3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 4a, 4b, 4c, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 및 9f)를 조립하는 상이한 순서를 포함하는 반응식 1~6에 요약된 단계를 따라 합성될 수 있다. 시작 재료는 상업적으로 이용 가능한 것이거나, 보고된 문헌 내 알려진 방법에 의해 만들어지거나, 도시된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00016
(X3, X4, Z1, t1, 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(3a, 3b, 3c, 3d, 및 3e)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 1에 요약되어 있다. 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸포름아미드(DMF)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 아민(3a)을 브롬화물(3b, 브롬화 알킬, 브롬화 알릴 등)과 알킬화하면 중간체(3c)가 얻어진다. 염기(예: 트리에틸아민(Et3N))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서 중간체(3c)를 플루오르화물(3b)에 친핵성으로 첨가하면 중간체(3e)가 얻어진다. 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 용매(예: 메탄올(MeOH)) 중에서, 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(3e)를 환원시키고, 결과적으로 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 선택적으로 고온에서, 제제(예: 에틸 클로로포름산염)로 에스테르화하면 화학식 IIIa의 조성물이 얻어진다.
반응식 2
Figure pct00017
(X3, Z2, 및 t2는 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(4a, 4b, 및 4c)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 2에 요약되어 있다. 염기(예: 트리에틸아민(Et3N))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 중간체(4a)를 플루오르화물(4b)에 친핵성으로 첨가하면 중간체(4c)가 얻어진다. 염기(DIPEA)의 존재 하에, 용매(예: 메탄올(MeOH)) 중에서, 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(4c)를 환원시키고, 결과적으로, 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 선택적으로 고온에서, 제제(예: 에틸 클로로포름산염)로 에스테르화하면 화학식 IVa의 조성물이 얻어진다.
반응식 3
Figure pct00018
(X3, X4, Z1, t1, 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(5a, 5b, 5c, 5d, 및 5e)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 3에 요약되어 있다. 염기(예: 트리에틸아민(Et3N))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 중간체(5a)를 플루오르화물(5b)에 친핵성으로 첨가하면 중간체(5c)가 얻어진다. 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸포름아미드(DMF)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 아민(5c)을 브롬화물(5d, 브롬화 알킬, 브롬화 알릴 등)과 알킬화하면 중간체(5e)가 얻어진다. 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 용매(예: 물) 중에서, 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(5e)를 환원시키고, 결과적으로 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 선택적으로 고온에서, 제제(예: 에틸 클로로포름산염)로 에스테르화하면 화학식 IIIa의 조성물이 얻어진다.
반응식 4
Figure pct00019
(X3, X4, Z1, t1, 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 및 7f)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 5에 요약되어 있다. 염기(예: 트리에틸아민(Et3N))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 중간체(7a)를 플루오르화물(7b)에 친핵성으로 첨가하면 중간체(7c)가 얻어진다. 염기(예: DIPEA)의 존재 하에, 용매(예: 메탄올(MeOH)) 중에서, 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(7c)를 환원시키고, 결과적으로 염기(예: NaHCO3)의 존재 하에, BOC2O를 사용해 보호하면 중간체(7d)가 얻어진다. 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸포름아미드(DMF)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 아민(7d)을 브롬화물(7e, 브롬화 알킬, 브롬화 알릴 등)과 알킬화하면 중간체(7f)가 얻어진다. 산(예: 트리프루오르아세트산(TFA))의 존재 하에, 선택적으로 고온에서, 중간체(7f)를 탈보호하고, 결과적으로 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 선택적으로 고온에서 제제(예: 에틸 클로로포름산염)로 에스테르화하면 화학식 IIIa의 조성물이 얻어진다.
반응식 5
Figure pct00020
(X3 및 X5는 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 및 8g)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 6에 요약되어 있다. 염기(예: 트리에틸아민(Et3N))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서, 중간체(8a)를 플루오르화물(8b)에 친핵성으로 첨가하면 중간체(8c)가 얻어진다. 염기(예: 수소화 나트륨(NaOH) 및/또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP))의 존재 하에, 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF)) 중에서, 선택적으로 고온에서 Boc2O를 사용해 중간체(8a)를 보호하면 중간체(8c)가 얻어진다. 용매(예: 메탄올(MeOH)) 중에서, 선택적으로 고온에서 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(8d)를 환원시키면 중간체(8e)가 얻어진다. 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 용매(예: 디클로메탄(DCM)) 중에서, 선택적으로 고온에서 터트-부틸아세틸 염화물로 중간체(8e)를 아세틸화하면 중간체(8f)가 얻어진다. 산(예: 염산(HCL))의 존재 하에, 용매(예: DCM 및/또는 디에틸 에테르(Et2O)) 중에서, 선택적으로 고온에서 중간체(7f)를 탈보호하면 화학식 VIa의 조성물이 얻어진다.
반응식 6
Figure pct00021
(X3, X4, 및 X5는 상기 본원에서 정의된 바와 같음).
중간체(9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f)를 사용해 본 출원의 대표적인 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 7에 요약되어 있다. 금속 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4)) 및 염기(예: 탄산 칼륨(K2CO3))의 존재 하에, 용매(예: 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서, 선택적으로 고온에서 트리메틸보록신(trimethylboroxine)으로 중간체(9a)를 메틸화하면 중간체(9b)가 얻어진다. 용매(예: 물 및 아세트산 에틸(EtOAc)) 중에서, 선택적으로 고온에서 금속 촉매(예: 아연(Zn) 및 염화 암모늄(NH4Cl))를 사용해 중간체(9b)를 환원시키면 중간체(9c)가 얻어진다. 산(예: 아세트산)의 존재 하에, 선택적으로 고온에서 N-브로모숙신이미드(NBS)로 중간체(9c)를 브롬화하면 중간체(9d)가 얻어진다. 염기(예: 디이소프로필에틸아민(DIPEA))의 존재 하에, 용매(예: 아세토니트릴(MeCN)) 중에서, 선택적으로 고온에서 터트-부틸아세틸 염화물로 중간체(9d)를 아세틸화하면 중간체(9e)가 얻어진다. 금속 촉매(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3)의 존재 하에, 및 염기(예: 칼륨 터트-부톡사이드(t-BuOK)의 존재 하에, 용매(예: 톨루엔) 중에서, 선택적으로 고온에서 중간체(9e)를 중간체(9f)와 결합시키면 화학식 VII의 조성물이 얻어진다.
또한, 본 출원은 중수소 표지 화합물(하나 이상의 수소 원자는 중수소가 풍부한 중수소 원자에 의해 자연 상태(0.015%)보다 중수소가 실질적으로 더 풍부한 위치에서 대체됨)을 포괄한다.
중수소 표지 화합물은 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 기술을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 중수소 표지 화합물 및 본원의 표 1에 나열된 화합물이 제조될 수 있다.
일 양태에서, 본원의 중수소 표지 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 양태에서, 본원의 중수소 표지 화합물은 용매 화합물이다. 일 양태에서, 본원의 중수소 표지 화합물은 수화물이다.
본 출원은, 활성 성분으로서 본원의 중수소 표지 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본원은 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나에 대한 적어도 하나의 중수소 표지 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 제공한다.
본 출원은 본원의 중수소 표지 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본원의 중수소 표지 화합물은 미국 특허 제8,916,133호(이의 내용은 전체가 참조로서 본원에 통합됨)와 같은 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 하나를 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중수소 표지 화합물은 중수소 표지 화합물 1로 시작해 제조될 수 있고/있거나 손쉽게 이용할 수 있는 중수소 표지 시약을 비 중수소 표지 시약에 대해 치환함으로써 제조될 수 있다.
아래의 반응식 및 설명은 중수소 표지를 통합하여 본원의 중수소 표지 화합물을 생산하는 일반적인 루트를 예시한다.
반응식 1A
Figure pct00022
반응식 1A는 본원의 중수소 표지 화합물을 개략적으로 나타낸다. 제조는 화합물 A로 (본원에 기술된 반응식 1A로부터) 시작한다. 단계 1에서, 화합물 A의 니트로기가 환원된 다음, 하나 이상의 중수소를 함유하는 카르밤산염의 형성을 통해 중수소 표지가 도입된다. 예를 들어, 화합물 A의 니트로기는 메탄올 중에 아연 분말 및 염화 암모늄을 사용해 환원될 수 있고, 카르밤산염은 에틸-d5 클로로포름산염을 사용해 형성되어 중수소 표지 화합물을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 임시 보호기가 사용되어 아민, 티올, 알코올, 페놀 및 카르복실산과 같은 다른 반응성 작용기가 플루오르화 반응에 참여하거나 이를 방해하는 것을 방지할 수 있다. 대표적인 아민 보호기는, 예를 들어, 터트-부톡시카르보닐 및 트리틸(산성 조건에서 제거됨), Fmoc(피페리딘과 같은 이차 아민의 사용으로 제거됨), 및 벤질옥시카르보닐(강산이나 촉매 수소화분해에 의해 제거됨)을 포함한다. 트리틸기는 티올, 페놀, 및 알코올의 보호에 사용될 수도 있다. 특적 구현예에서, 카르복실산 보호기는, 예를 들어, 터트-부틸 에스테르(약산에 의해 제거됨), 벤질 에스테르(일반적으로 촉매 수소화분해에 의해 제거됨), 및 메틸이나 에틸과 같은 알킬 에스테르(일반적으로 약염기에 의해 제거됨)를 포함한다. 모든 보호기는 합성이 끝난 후 개별 보호기에 대해 위에 기술된 조건을 사용해 제거될 수 있고, 최종 산물은, 당업자에게 쉽게 자명해질 기술에 본원에 기술된 교지를 조합하여 정제될 수 있다.
생물 검정
KCNQ2/3 통로 활성화 활동의 평가
본원의 화합물의 생물학적 활동은 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용해 평가될 수 있다. 예를 들어, 본원 화합물의 KCNQ2/3 통로 활성화 활동은 아래에 기술된 체외(in vitro) 검정을 통해 평가될 수 있다.
클로닝된 KCNQ2/3 칼륨 통로(예: 인간 KCNQ2/3 유전자에 의해 암호화됨)에 대한 본원 화합물의 체외 효과는 패치 클램프 시스템을 사용해 평가된다. 본원의 화합물은 특정한 노출 기간(예: 5분) 동안 다양한 농도(예: 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM)로 시험될 수 있다. 각 기록에 대한 베이스라인이 수립된다. 비히클 이후 특정 노출 기간 동안 단일 시험 화합물 농도가 적용된다. 각각의 기록은 리노피르딘(linopirdine)의 최대초과 투여량 치료로 종료된다. 활성화 백분율(%)은 누출 차감 응답을 사용함으로써 다음 방정식을 사용해 계산된다.
Figure pct00023
최대 전기자극 발작 시험(MES: Maximal Electroshock Seizure Test)
MES 시험에서는, 마취제/전해질 용액의 액적으로 프라이밍된 각막 전극을 통해 전달된 전기 자극에 의해 유도된 발작을 예방함에 있어서 시험 화합물의 다양한 투여량이 미치는 영향이 시험된다. 마우스를 구금한 뒤 전체적인 발작 에피소드의 관찰을 가능하게 하는 각막 자극 직후 풀어주었다. 시험 동물의 최대 발작에는 4 개의 구별되는 상(phase)이 있는데, 이에는 뒷다리 굴근 구성 요소의 강직성 경련상(1 상), 뒷다리 신근 구성 요소의 강직성 경련상(2 상), 간헐적인 전신 경련(3 상), 및 근육 이완(4 상)이 포함되고, 이후 발작은 종료된다(Woodbury 및 Davenport, 1952; Racine 등, 1972). 시험 화합물은, MES 유도 발작의 확산을 억제하는 상기 화합물의 성능을 나타내는, 뒷다리 신근 구성 요소의 강직성 경련을 멈추는 능력에 대해 시험된다. 화합물을 미리 투여(i.p)하고, 전기 자극을 가한 다음, 다양한 시점에 뒷다리 굴근 구성 요소의 강직성 경련에 대해 시험한다.
부분 발작을 일으키는 각막 킨들링(corneal-kindled) 마우스 모델
각막 킨들링 발작 모델에서, 마우스는 연속 5 회의 단계 V 발작이 유발될 때까지, 테트라카인 염산염 첨가 생리 식염수로 프라이밍된 각막 전극을 통해, 매일 2회 자극을 전달함으로써 전기적으로 킨들링된다. 마우스가 라신 등급(Racine scale: 주둥이와 안면부의 간헐성 경련(단계 I); 단계 I + 머리 끄덕임(단계 II); 단계 II + 앞다리의 간헐성 경련(단계 III); 단계 III + 뒷다리로 일어섬(단계 IV); 및 단계 IV + 뒷다리로 일어서고 넘어지는 것의 반복(단계 V)을 포함함. Racine 등, 1972)에 따른 단계 V 발작을 적어도 5 회 나타내면, 마우스는 킨들링된 것으로 간주한다(Racine 등, 1972). 킨들링의 발현이 완료되면, 임의의 약물 시험에 앞서, 마우스에게 3 일의 무자극 기간에 준다. 실험 당일에, 완전히 킨들링된 마우스에 시험 화합물의 용량을 늘여가면서 사전 투여(i.p)하고, 각막 킨들링 자극 시험을 진행한다. 마우스를, 라신 등급에 기초하여 보호(발작 회수 < 3) 또는 미보호(발작 회수 ≥ 4)로 점수를 매긴다(Racine 등, 1972).
약제학적 조성물
본 출원은, 활성 성분으로서 본원의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본원은 본원에 기술된 화학식 각각에 대한 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 표 1에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물(composition)"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포함하도록 의도된다.
본원의 화합물은 정제(tablets), 캡슐(서방성(sustained release) 또는 지속 방출성(timed release) 제형을 각각 포함함), 필(pills), 분말, 과립, 엘릭서제(elixirs), 틴크제(tinctures), 현탁액, 시럽 및 유화액과 같은 형태로, 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 본원의 화합물은 정맥내(환 또는 주입제) 투여용, 복강내 투여용, 국소 투여용, 피하 투여용 또는 경피(예: 패치) 투여용으로도 제제화될 수 있으며, 이들 모두는 제약 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용한다.
본 출원의 제제는 수성 비히클(aqueous vehicle)을 포함하는 수성 용액의 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분에는 물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 포함될 수 있다. 적절한 허용 가능한 첨가제에는 용해도 개선제(solubility enhancing agent), 킬레이트제(chelating agent), 방부제(preservative), 등장화제(tonicity agent), 증점제/현탁화제(viscosity/suspending agent), 완충제(buffer), 및 pH 개질제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
임의의 적절한 용해도 개선제가 사용될 수 있다. 예시적인 용해도 개선제에는, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 설페이트화 β-시클로덱스트린 (S-β-CD), 말토실-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, 분지성-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들과 같은, 시클로덱스트린(cyclodextrin)이 포함된다.
임의의 적절한 킬레이트제가 사용될 수 있다. 예시적인 적절한 킬레이트제에는, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 및 이의 금속 염, 에데테이트 이나트륨(disodium edetate), 에데테이트 삼나트륨(trisodium edetate), 및 에데테이트 사나트륨(tetrasodium edetate), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
임의의 방부제가 사용될 수 있다. 예시적인 방부제에는, 벤자코늄 할라이드(benzalkonium halides, 바람직하게는 염화 벤자코늄)와 같은사차 암모늄염(quaternary ammonium salts), 클로로헥시딘 글루콘산염(chlorhexidine gluconate), 염화 벤제토늄(benzethonium chloride), 염화 세틸 피리디늄(cetyl pyridinium chloride), 브롬화 벤질(benzyl bromide), 페닐머큐리 니트레이트(phenylmercury nitrate), 페닐머큐리 아세트산염(phenylmercury acetate), 페닐머큐리 네오데카노에이트(phenylmercury neodecanoate), 메르티올레이트(merthiolate), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 소르브산(sorbic acid), 소르브산 칼륨(potassium sorbate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 프리피온산 나트륨(sodium propionate), 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드(propylaminopropyl biguanide), 및 부틸-p-히드록시벤조에이트, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
수성 비히클에는 긴장성(삼투압)을 조절하기 위한 등장화제가 포함할 수도 있다. 등장화제는 글리콜(예: 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로오스(dextrose), 글리세린, 마니톨(mannitol), 염화 칼륨, 및 염화 칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 비히클은 증점제/현탁화제를 함유할 수도 있다. 적절한 증점제/현탁화제에는, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 가교 결합된 아크릴산 중합체(카보머(carbomers)) (예컨대, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜(예: Carbopols의 Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 및 Carbopol 974P)과 가교 결합된 아크릴산 중합체), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
제제를 허용 가능한 pH(일반적으로는 약 5.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)까지 조절하기 위해서, 제제에 pH 개질제를 포함시킬 수 있다. pH 개질제는 일반적으로, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 무기산(mineral acid) 또는 수산화 금속 염기이고, 더 바람직하게는 수산화 칼슘 및/또는 염산이다. 이러한 산성 및/또는 염기성 pH 개질제는 목표 허용 가능한 pH 범위까지 제제를 조절하기 위해 첨가된다. 따라서, 제제에 따라 산과 염기를 모두 사용할 필요는 없을 수 있고, 원하는 pH 범위까지 혼합물을 개질시키는 데는 산이나 염기 중 하나를 첨가하는 것으로 충분할 수 있다.
수성 비히클은 pH를 안정화하기 위한 완충제를 함유할 수도 있다. 완충제는 인산염 완충제(예: 인산 이수소나트륨 및 인산 수소이나트륨), 붕산염 완충제(예: 붕산, 또는 사붕산염 이나트륨을 포함하는 이의 염), 구연산염 완충제(예: 구연산, 또는 구연산 나트륨을 포함하는 이의 염), 및 엡실론-아미노카프로산(ε-aminocaproic acid), 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제제는 습윤제(wetting agent)를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 부류의 습윤제에는, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머(poloxamers)), 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르(폴리소프베이트(polysorbates)), 옥시에틸화 옥틸 페놀의 중합체(틸록사폴(Tyloxapol)), 폴리옥시 40 스테아르산염, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 포함된다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약제학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 둘러 싸이거나, 압착되어 정제(tablets)가 될 수 있다. 치료용 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 첨가제와 혼합되어 정제, 트로키제(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용해 제조될 수도 있으며, 유체 담체 중의 화합물은 경구 도포된 다음에, 닦아 내거나 뱉아 내거나, 삼키게 된다. 약제학적으로 가용한 결합제, 및/또는 보조재(adjuvant materials)가 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 필, 캡슐, 및 트로키 등은 다음의 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 임의의 하나를 함유할 수 있다: 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제(binder); 전분이나 유당, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 첨가제(excipient); 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제(lubricant); 콜로이드성 이산화 규소와 같은 유동화제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제(sweetening agent); 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸, 또는 오렌지향과 같은 향미제.
사용 방법
본 출원은 본원 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본원의 화합물은 유용한 약제학적 활동 스펙트럼을 가지므로, 예방 및/또는 질환이나 장애의 치료에 특히 적합하다.
본 출원은, 질환이나 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 질환이나 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상에 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 질환이나 장애의 치료 또는 예방을 위한 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 KCNQ2/3 칼륨 통로 개방에 의해 완화될 수 있는 병태이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는, 간질, 신경 전달 장애, CNS 장애, 신경 변성 질환(예: 알츠하이머 병, ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨 병, 황반 변성, 녹내장), 인지 장애(예: 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머 병, 픽 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨 병, 및 크로이츠펠트-야곱 병 포함); 혈관성 치매(다발경색 치매 포함); 두개내 공간 점유 병변, 트라우마, 감염 또는 관련 병태(HIV 감염 포함), 신진대사, 독소, 산소 결핍, 또는 비타민 결핍과 관련된 치매; 노화와 관련된 경도 인지 장애, 특히 노화성 기억 손상(Age Associated Memory Loss), 또는 학습 결핍증), 조울증(예: I 형 또는 II 형 조울증), 단극성 우울증, 걱정, 편두통, 운동 실조증, 섬유성 근간대경련(myokymia), 이명, 기능성 장질환(예: 비 궤양성 소화불량, 비 심장 흉통 또는 과민성 장 증후군), 암, 염증성 질환, 안과 질환(예: 망막염, 망막 병증, 포도막염 또는 안구 조직에 대한 급성 손상), 천식, 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 위장 병태 (예: 염증성 장질환, 크론 병, 위염, 과민성 장증후군, 또는 궤양성 대장염), 및 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상선염, 재생 불량성 빈혈, 호지킨 병, 경피증(scleroderma), 제1 형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 유육종증(sarcoidosis), 신장 증후군, 베체 증후군, 다발성 근염, 치은염, 결막염 및 심근 허혈과 같은 질환의 염증으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본원은 항발작 효과, 근 이완 효과, 해열 효과, 말초 진통 효과 및/또는 항경련 효과를, 이를 필요로 하는 대상에서 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 항발작 효과, 근 이완 효과, 해열 효과, 말초 진통 효과 및/또는 항경련 효과를 생성하기 위해, 대상에 투여하기 위한 약물의 제조를 위한 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 항발작 효과, 근 이완 효과, 해열 효과, 말초 진통 효과 및/또는 항경련 효과를 생성하기 위한 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 항경련제로서 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 상기 화합물은 간질의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원의 화합물은 간질로 고통받는, 일반적으로 인간인 숙주의 병태를 개선하는데 사용될 수 있다. 이들은 숙주에서의 간질의 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있다. "간질(epilepsy)"은 다음의 발작을 포함하도록 의도된다: 단순 부분 발작(simple partial seizures), 복합 부분 발작(complex partial seizures), 이차 전신 발작(secondary generalized seizures), 결신 발작(absence seizures)을 포함하는 전신 발작, 근간대발작(myoclonic seizures), 간대발작(clonic seizures), 강직 발작(tonic seizures), 강직간대발작(tonic clonic seizures) 및 무긴장발작(atonic seizures). 부분 발작의 발병은 성인 환자에서 가장 흔한 유형의 발작이다. 부분 발작의 경우, 집중 발작 영역(발작 발병 부위)이 있으며, 발작 활동은 초기에는 하나의 영역에 국한된다. 부분 발작은 단순 발작(의식 손상을 동반하지 않음), 복합 발작(단순 발작 발병에 의식 손상을 동반하거나, 단순 발작 발병 이후 의식 손상을 동반함), 및 이차 전신 발작(전신 강직간대발작으로 진화하는 단순 또는 복합 부분 발작)으로 더 세분화될 수 있다. 발작의 원인이 되는 해부학적 부위에 따라 단순 부분 발작은 운동성, 체성 감각적이거나 특별한 감각적, 자율신경적 또는 정신적 징후나 증상을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 본원은 간질을 앓고 있거나 간질에 걸릴 수 있는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 간질을 앓고 있거나 간질에 걸릴 수 있는 대상에게 간질의 치료를 위해 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 간질을 앓고 있거나 간질에 걸릴 수 있는 대상을 치료하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 부분 발작이 발병하는 성인의 보조적 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 부분 발작이 발병하는 성인의 보조적 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 부분 발작이 발병하는 성인의 보조적 치료를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 출원은, 간질을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 간질의 치료 또는 예방을 위해 대상에 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 간질의 치료 또는 예방을 위한 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원의 화합물은 하나 이상의 항간질제(anti-epileptic drugs(AEDs))와 조합하여 투여된다. 상이한 유형의 AED가 있다. 예를 들어, 협범위 AED에는 페니토인(phenytoin (Dilantin)), 페노바비탈(phenobarbital), 카르바마제피네(carbamazepine (Tegretol)), 옥스카르바제피네(oxcarbazepine (Trileptal)), 가바펜틴(gabapentin (Neurontin)), 프레가발린(pregabalin (Lyrica)), 라코사미드(lacosamide (Vimpat)), 및 비가바트린(vigabatrin (Sabril))이 포함된다. 광범위 AED에는 밸프로산(valproic acid (Depakote)), 라모트리진(lamotrigine (Lamictal)), 토피라메이트(topiramate (Topamax)), 조니스아미드(zonisamide (Zonegran)), 레베티라세탐(levetiracetam (Keppra)), 클로나제팜(clonazepam (Klonopin)), 및 루피나미드(rufinamide (Banzel))이 포함된다. 일 구현예에서, AED는 임의의 AED이다. 일 구현예에서, AED는 협범위 AED이다. 일 구현예에서, AED는 광범위 AED이다.
일 구현예에서, 본원은 진통제로서 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 이들은 통증의 치료나 예방에 유용하다. 이들은 통증으로 고통받는, 일반적으로 인간인 숙주의 병태를 개선하는데 사용될 수 있다. 이들은 숙주에서 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 근골격통(musculoskeletal pain)과 같은 급성 통증, 수술 후 통증(post-operative pain)과 수술통(surgical pain), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain (예: 류머티스성 관절염 및 골관절염))과 같은 만성 통증, 신경성 동통(neuropathic pain (예: 대상포진 후 신경통(post herpetic neuralgia)), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 및 교감신경계 매개 통증(sympathetically maintained pain) 및 암과 관련된 통증, 및 섬유근통(fibromyalgia)을 치료하기 위한 선행 진통제(pre-emptive analgesic)로서 사용될 수 있다. 화합물은 편두통과 관련된 통증의 치료나 예방에 사용될 수도 있다. 화합물은, 류머티스성 열과 같은 병태로 인한 통증(만성 및 급성 모두), 발열, 및 염증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 증상(예: 감기); 하부 요통 및 경부통; 두통; 치통; 접질림 및 염좌(sprains and strains); 근염(myositis); 신경통(neuralgia); 활막염(synovitis); 류머티스성 관절염을 포함하는 관절염(arthritis); 골관절염을 포함하는 퇴행성 관절 질환(degenerative joint diseases); 통풍(gout) 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis); 건염(tendinitis); 활액낭염(bursitis); 건선(psoriasis), 습진(eczema), 화상(burns) 및 피부염(dermatitis)과 같은 피부 관련 병태; 스포츠 부상(sports injuries) 및 외과 및 치과 처치에 기인하는 부상의 치료에 사용될 수도 있다.
일 구현예에서, 본원은 진통 효과를, 이를 필요로 하는 대상에서 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 진통 효과를 생성하기 위해 대상에게 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 진통 효과를 생성하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 진통 효과는 신경 보호 효과(neuroprotective effect)이다. 일 구현예에서, 진통 효과는 중추적으로(centrally) 작용하는 진통 효과이다.
일 구현예에서, 본원은 신경 전달 장애, CNS 장애, 신경 변성 질환(예: 알츠하이머 병, ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨 병, 황반 변성, 또는 녹내장), 인지 장애, 조울증(예: I 또는 II형 조울증), 단극성 우울증, 또는 불안을 치료하거나 예방하는 것이 필요한 대상에서 이를 치료하거나 예방하는 방법으로 제공하며, 상기 방법은 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 신경 전달 장애, CNS 장애, 신경 변성 질환(예: 알츠하이머 병, ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨 병, 황반 변성, 또는 녹내장), 인지 장애, 조울증(예: I 또는 II형 조울증), 단극성 우울증, 또는 불안을 치료하거나 예방하기 위해, 대상에게 투여하기 위한 약물을 제조하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 신경 전달 장애, CNS 장애, 신경 변성 질환(예: 알츠하이머 병, ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨 병, 황반 변성, 또는 녹내장), 인지 장애, 조울증(예: I 또는 II형 조울증), 단극성 우울증, 또는 불안을 치료하거나 예방하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 편두통, 섬유성 근단대경련, 이명, 및 기능성 장 질환(예: 비 궤양성 소화불량, 비 심장 흉통, 또는 과민성 장 증후군)을 치료하거나 예방하는 것이 필요한 대상에서 이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원은 또한, 편두통, 섬유성 근단대경련, 이명, 및 기능성 장 질환(예: 비 궤양성 소화불량, 비 심장 흉통, 또는 과민성 장 증후군)을 치료하거나 예방하기 위해 대상에게 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본원은 또한, 편두통, 섬유성 근단대경련, 이명, 및 기능성 장 질환(예: 비 궤양성 소화불량, 비 심장 흉통, 또는 과민성 장 증후군)을 치료하거나 예방하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 조울증(대안적으로는 조울병(manic depression)으로 알려짐)과 같은 CNS 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 화합물은 조울증을 앓고 있는 인간 환자의 병태를 개선하는데 사용될 수 있다. 이들은 숙주에서 조울증의 증상을 완화시키는데 사용될 수 있다. 화합물은 조울증, 운동 실조증, 섬유성 근간대경련, 및 불안의 치료에 사용될 수도 있다.
일 구현예에서, 본원은 알츠하이머 병, ALS, 운동 신경 질환, 파킨슨 병, 황반 변성 및 녹내장과 같은 신경 변성 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본원의 화합물은 신경 보호, 및 뇌졸중(stroke), 심장 마비(cardiac arrest), 폐 우회술(pulmonary bypass), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 또는 척수 손상(spinal cord injury) 등에 뒤따르는 신경 변성의 치료에도 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 이명(tinnitus)의 치료에 더 유용하다.
일 구현예에서, 본원은 비 궤양성 장기능성 소화불량, 비 심장 흉통, 및 특히 과민성 장 증후군을 포함하는 기능성 장 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 과민성 장 증후군은 임의의 기질성 질환(organic disease)의 증거가 없는 복통과 배변 습관의 변화가 특징인 위장 질환이다. 따라서, 화합물은 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 과민성 장 증후군을 앓고 있는 인간 환자의 병태가 개선될 수 있다.
일 구현예에서, 본원은 의존성 유도제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나, 내성 또는 반대 내성을 예방 또는 감소시키는 방법을 이를 필요로 하는 대상에게 제공하며, 상기 방법은 본원 화합물 또는 제약학적으로 유용한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 의존성 유도제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나, 내성 또는 반대 내성을 예방 또는 감소시키기 위해 대상에게 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 의존성 유도제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나, 내성 또는 반대 내성을 예방 또는 감소시키기 위한, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다. 예시적인 의존 유도체에는 오피오이드(opioids)(예: 모르핀), CNS 저하제(예: 에탄올), 정신자극제(예: 코카인) 및 니코틴이 포함된다.
일 구현예에서, 본 출원은, 암, 염증성 질환, 또는 안과 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 이를 필요로 하는 대상에게 제공하며, 상기 방법은 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 또한, 암, 염증성 질환, 또는 안과 질환의 치료 또는 예방을 위해 대상에 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 암, 염증성 질환, 또는 안과 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 세포 및 종양성 형질전환, 및 전이성 종양 성장을 억제함으로써 특정 암 질환(예: 결장암)의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 염증 과정을 억제함으로써 천식, 알러지성 비염, 및 호흡 곤란 증후군의 치료; 염증성 장 질환, 크론 병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 병태의 치료; 및 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상선염, 재생 불량성 빈혈, 호지킨 병, 경피증, 제1 형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 유육종증, 신장 증후군, 베체 증후군, 다발성 근염, 치은염, 결막염 및 심근 허혈과 같은 질환의 염증의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 망막염, 망막 병증, 포도막염, 및 안구 조직에 대한 급성 손상과 같은 안과 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 인지 장애, 예컨대, 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머 병, 픽 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨 병, 및 크로이츠펠트-야곱 병 포함); 혈관성 치매(다발경색 치매 포함); 두개내 공간 점유 병변, 트라우마, 감염 및 관련 병태(HIV 감염 포함), 신진대사, 독소 및 비타민 결핍과 관련된 치매; 노화와 관련된 경도 인지 장애, 특히 노화성 기억 손상; 및 학습 결핍증 등의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 항불안 효과(anxiolytic effect)를, 이를 필요로 하는 대상에서 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본원은 불안, 및 이와 관련된 정신적 및 육체적 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 항불안제(anxiolytics)는 불안 장애(anxiety disorders)의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 본 출원은 또한, 항불안 효과를 생성하기 위해 대상에게 투여하기 위한 약물의 제조를 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한, 항불안 효과를 생성하기 위한, 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원은 치료용 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 예방용 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본원은 자리잡은 증상(established symptoms) 완화용 화합물을 제공한다.
투여는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 필, 코팅된 정제, 좌제(suppositories), 연고, 젤, 크림, 분말, 산포제(dusting powders), 에어로졸, 또는 액체의 형태일 수 있다. 예를 들어, 고려될 수 있는 액체 도포 형태는: 오일, 또는 알코올성 용액이나 수용액뿐만 아니라 현탁액 및 유화액이다. 일 구현예에서, 본원은 30 내지 60 mg의 활성 물질을 함유하는 정제 또는 0.1 내지 5 중량%의 활성 물질을 함유하는 용액인 투여 형태를 제공한다.
일 구현예에서, 본원의 화합물은 인간 의료용 약제에 사용된다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 수의과용 약제에 사용된다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 농업에 사용된다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 약제학적 활성 물질과 혼합되어 사용된다.
다음의 실시예는 예시적이며, 어떤 방식으로도 본원의 범주를 한정하도록 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1a: 화합물 1
Figure pct00024
단계 1: 화합물 a의 합성
디메틸포름아미드(DMF)에 용해된 4-플로오로벤질아민(1 당량)의 교반 용액에 브롬화 알릴(1.5 당량) 및 디이소프로필 에틸아민(2 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열한다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시킨 뒤, 아세트산 에틸(EtOAc)로 추출한다. 그런 다음, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축시킨다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 a를 얻는다.
단계 2: 화합물 b의 합성
건조 디메틸 술폭시드(DMSO) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(1 당량)의 교반 현탁액에 화합물 a(3 당량)에 이어서 Et3N (1.2 당량) 및 I2 (촉매량)을 첨가한다. 생성된 화합물을 120℃까지 가열한 뒤, 120℃에서 24 시간 동안 교반한다. 시작 재료(박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 결합 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제물을 수득하는데, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 b를 수득한다.
단계 3: 화합물 1의 합성
메탄올 중의 화합물 b(1 당량)의 교반 용액에 아연 분말(5 당량)을 첨가하고, 이어서 염화 암모늄 용액(5 당량)을 적가한다. 실온(RT)에서 5 시간 동안 교반한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1.25 당량) 및 에틸 클로로포름산염 (1 당량)을 10℃에서 첨가하고, RT에서 추가로 3 시간 동안 계속 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하여 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc에서 용해하고, 용해되지 않은 임의의 고체는 여과에 의해 제거한다. 여과물을 농축하여 화합물 1을 수득하는데, 이는 n-헥산을 사용해 결정화시킨다.
실시예 1b: 화합물 1
단계 1: 2 - 플루오로 -N 1 -(4- 플루오로벤질 )-4-니트로벤젠-1,3- 디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(10.0 g, 79.9 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(90 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로벤질아민(9.3 g, 53.3 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(17.7 mL) 및 고체 요오드(80 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL)에 용해시키고, 물(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층에서 황색 고체를 침전시켜 2-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(13.6 g, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
2-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민 (13.55 g, 48.53 밀리몰)을 메탄올(60 mL) 및 테트라하이드로푸란(60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 아연 분말(31.70 g, 485.3 밀리몰)에 이어서 탈이온수(64 mL) 중의 염화 암모늄(26.0 g, 485.3 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(200 mL)로 추출하고, 유기층을 증발 건조시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(200 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(15.9 g, 72.8 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(8.15 g, 97.06 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(150 mL)를 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가한 다음 3M NH4OH (2x200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 5 CV에 대해 16%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 2 CV에 대해 16%의 아세트산 에틸로 유지시키고, 4 CV에 대해 32%의 아세트산 에틸까지 증가시킨 다음, 2 CV에 대해 53%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속 100 mL/분, t 100 mL/분. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(9.84 g, 45% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디-터트-부틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-3-플루오로-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(2.03 g, 4.52 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.0 밀리몰)에 이어서 브롬화 알릴(0.710 mg, 5.87 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하의 110℃의 기름조 내에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(100 mL) 중에 희석시키고, 물(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 아세트산 에틸(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척한 다음 염수(50 mL)로 세척하고, 1PS 필터를 통해 여과하여 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 4 CV에 대해 9%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 7 CV에 대해 9%의 아세트산 에틸로 유지시킨 다음, 12 CV에 대해 33%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속은 25 mL/분이었다. 제1 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-3-플루오로-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.35 g, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 (4-( 알릴(4-플루오로벤질)아미노 )-2-아미노-3- 플루오로페닐 ) 카르밤산염 (화합물 1)의 합성
유기층을 증발 건조시키고, 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 얼음조에 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.72 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로프롬산염(0.128 mL, 1.19 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 7 CV에 대해 클로로포름 중 30%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-2-아미노-3-플루오로페닐)카르밤산염(0.115 g, 29% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.28 (m, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 5.18 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.70 (d, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물1 = 8.2 분.
실시예 2a: 화합물 2
Figure pct00025
단계 1 화합물 c의 합성
DMF에 용해된 4-플로오로벤질아민(1 당량)의 교반 용액에 브롬화 알릴(1.5 당량) 및 디이소프로필 에틸아민(2 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열한다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출한다. 그런 다음, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 뒤, 진공 하에 농축시킨다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 c를 수득한다.
단계 2: 화합물 d의 합성
DMSO 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(1 당량)의 교반 현탁액에 화합물 c(3 당량)에 이어서 Et3N (1.2 당량) 및 I2 (촉매량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 120℃에서 24 시간 동안 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제물을 수득하는데, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 d를 수득한다.
단계 3: 화합물 2의 합성
메탄올 중의 화합물 d(1 당량)의 교반 용액에 아연 분말(5 당량)을 첨가하고, 이어서 염화 암모늄 용액(5 당량)을 적가한다. RT에서 5 시간 동안 교반한 다음, DIPEA(1.25 당량) 및 에틸 클로로포름산염 (1 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 추가로 3 시간 동안 계속 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하여 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc에서 용해하고, 용해되지 않은 임의의 고체는 여과에 의해 제거한다. 여과물을 농축하여 화합물 2를 수득하는데, 이는 n-헥산을 사용해 결정화시킨다.
실시예 2b: 화합물 2
단계 1: N-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 프로프 -2-엔-1- 아민의 합성
4-(트리플루오로메틸)벤질아민(8.76 g, 50 밀리몰)을 얼음조에서 냉각시키고, DCM(30 mL) 중의 브롬화 알릴(2.60 g, 20.0 밀리몰)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 여과하고 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(100 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 10 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 제2 밴드가 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-엔-1-아민(1.42 g, 10.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N 1 -알릴-2- 플로오로 -4-니트로-N 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3- 디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.377 g, 2.17 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(4 mL)에 용해시켰다. N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-엔-1-아민(0.700 g, 3.25 밀리몰)에 이어서 트리에틸아민(0.722 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 16 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N1-알릴-2-플루오로-4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.58 g, 71% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 (4-( 알릴(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-2-아미노-3- 플루오로페닐 )카르밤산염 (화합물 2)의 합성
N1-알릴-2-플루오로-4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.392 g, 1.06 밀리몰)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(347 mg, 5.30 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1.0 mL) 중의 염화 암모늄(284 mg, 5.30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 10℃까지 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.221 mL, 1.27 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(285 mg, 2.66 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 2 x 10 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 10 CV에 대해 20%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-아미노-3-플루오로페닐)카르밤산염(0.331 g, 51% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.56 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.80-5.94 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.80-4.17 (br s, 1H), 3.75 (d, 2H), 1.33 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물2 = 12.2 분.
실시예 3: 화합물 3
Figure pct00026
단계 1: N-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 프로프 -2-엔-1- 아민의 합성
3-(트리플루오로메틸)벤질아민(10.0 g, 57.1 밀리몰)을 무수 아세토니트릴(36 mL)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(7.90 g, 57.1 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 무수 아세토니트릴(3.5 mL) 중의 브롬화 알릴(4.91 g, 40.6 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 대기 온도까지 승온시켰다. 1 시간 후, 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 브롬화 알릴(0.987 mL, 11.4 밀리몰)을 적가한 다음, 대기 온도까지 승온시켰다. 이를 유리 섬유 필터로 여과한 다음 증발시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(100 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 6 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 제2 밴드가 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-엔-1-아민(3.0 g, 24% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N 1 -알릴-2- 플로오로 -4-니트로-N 1 -(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3-디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(270 mg, 2.32 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시켰다. N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-엔-1-아민(0.500 g, 2.32 밀리몰)을 첨가하고 트리에틸아민(0.708 mL)과 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물, 염수 2 x 20 mL로 세척하고 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 10 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N1-알릴-2-플루오로-4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.320 g, 56% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 (4-( 알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-2-아미노-3- 플루오로페닐 )카르밤산염 (화합물 3)의 합성
N1-알릴-2-플루오로-4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.305 g, 0.826 밀리몰)을 메탄올(4 mL) 및 테트라하이드로푸란(4 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.540 g, 8.26 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(442 mg, 8.26 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.330 mL, 1.89 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(159 mg, 1.49 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.460 mL, 2.63 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(244 mg, 2.30 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고 물(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 15 CV에 대해 45%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-아미노-3-플루오로페닐)카르밤산염(0.119 g, 30% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.70 (d, 2H), 1.30 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물3 = 11.8 분.
실시예 4: 화합물 4
Figure pct00027
단계 1: 디-터트-부틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤염(0.937 g, 2.17 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.755 mL, 4.34 밀리몰)에 이어서 브롬화 알릴(0.237 mL, 2.82 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하의 110℃의 기름조 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(100 mL) 중에 희석시키고, 물(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 아세트산 에틸(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척한 다음 염수(50 mL)로 세척하고, 1PS 필터를 통해 여과하여 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 6 CV에 대해 12%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 2 CV에 대해 12%의 아세트산 에틸로 유지시킨 다음, 14 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속은 25 mL/분이었다. 제1 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(0.780 g, 76% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (4-( 알릴(4-플루오로벤질)아미노 )-2- 아미노페닐 ) 카르밤산염 (화합물 4)의 합성
디-터트-부틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(0.700 g, 1.48 밀리몰)을 디클로로메탄(7 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 65 분 동안 교반하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 메탄올(7 mL) 및 테트라하이드로푸란(7 mL)에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.20 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(0.175 g, 1.63 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 6 CV에 대해 39%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 2 CV에 대해 39%의 아세트산 에틸로 유지시킨 다음, 9 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속은 12 mL/분이었다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(4-플루오로벤질)아미노)-2-아미노페닐)카르밤산염(0.209 g, 41% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.21 (t, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.18 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물4 = 6.4 분.
실시예 5: 화합물 5
Figure pct00028
단계 1: N 1 -알릴-4-니트로-N 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3- 디아민의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.566 g, 3.62 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시켰다. N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-엔-1-아민(1.17 g, 5.44 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(1.80 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 18 시간 동안 추가로 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(50 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 8 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N1-알릴-4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.182 g, 14% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (4-( 알릴(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-2- 아미노페닐 ) 카르밤산염 (화합물 5)의 합성
N1-알릴-4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.182 g, 0.518 밀리몰)을 메탄올(3 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(169 mg, 2.59 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1.0 mL) 중의 염화 암모늄(139 mg, 2.59 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 아연 분말(169 mg, 2.59 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1.0 mL) 중의 염화 암모늄(139 mg, 2.59 밀리몰) 및 테트라하이드로푸란(3 mL)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.378 mL, 2.18 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(166 mg, 1.55 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 #4 와트만 여과지(Whatman filter paper)가 구비된 흡인 깔때기(Buchner funnel) 상에서 여과하였다. 여과물을 아세트산 에틸(15 mL)로 희석시키고, 물(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 2 CV에 대해 3%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-아미노페닐)카르밤산염(0.017 g, 8.3% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.59 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.18 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물5 = 9.3 분.
실시예 6: 화합물 6
Figure pct00029
단계 1: 4 -니트로-N 1 -(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3- 디아민의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(10.24 g, 58.46 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(90 mL)에 용해시켰다. 3-플루오로벤질아민(6.1 g, 39.0 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(13.0 mL) 및 고체 요오드(90 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL)에 용해시키고, 물(3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 수성층을 아세트산 에틸(300 mL)로 세척하고, 결합한 다음, 증발 건조시켰다. 미정제물을 헥산/아세트산 에틸(7:3, 100 mL)와 함께 분쇄하고, 고 진공 하에 건조하여 4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(8.29 g, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(10.8 g, 34.7 밀리몰)을 메탄올(50 mL) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(22.7 g, 347 밀리몰)에 이어서 탈이온수(46 mL) 중의 염화 암모늄(18.6 g, 347 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올(200 mL)로 세척된 반응물을 셀라이트 패드(celite pad) 상에서 여과하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(200 mL) 및 염수(50 mL)로 추출하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(22.1 g, 101.3 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(11.63 g, 138.4 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(100 mL)를 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물(3 x 200 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 100 mL/분일 때, 9 CV에 대해 35%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(13.1 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(13.0 g, 22.4 밀리몰)을 디클로로메탄(75 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(50 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 디옥산(125 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(10.24 g, 46.94 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(7.51 g, 89.4 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 18 시간 동안 교반하면서 40℃까지 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 3M NH4OH (2 x 100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 100 mL/분일 때, 12 CV에 대해 45%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.3 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 디-터트-부틸 (4-(알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(2.0 g, 4.2 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(2.2 mL, 12.5 밀리몰)에 이어서 브롬화 알릴(0.803 mL, 9.55 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하의 110℃의 기름조 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL)로 희석시키고, 물(200 mL)로 추출한 다음 염수(50 mL)로 추출하고, 1PS 필터를 통해 여과하여 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 14 CV에 대해서 37%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 유속은 25 mL/분이었다. 제1 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-(알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.63 g, 75% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 에틸 (4-( 알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )-2- 아미노페닐 ) 카르밤산염 (화합물 6)의 합성
디-터트-부틸 (4-(알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.0 g, 1.92 밀리몰)을 디클로로메탄(7 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(2.1 mL, 11.9 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(0.225 g, 2.11 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 26 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (4-(알릴(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-아미노페닐)카르밤산염(0.150 g, 20% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.48 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 1.26 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물6 = 8.8 분.
실시예 7: 화합물 7
Figure pct00030
단계 1: 2 - 플루오로 -N 1 -(4- 플루오로벤질 )-4-니트로벤젠-1,3- 디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(10.0 g, 79.9 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(90 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로벤질아민(9.3 g, 53.3 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(17.7 mL) 및 고체 요오드(80 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL)에 용해시키고, 물(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층에서 황색 고체를 침전시켜 2-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(13.6 g, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
2-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민 (13.55 g, 48.53 밀리몰)을 메탄올(60 mL) 및 테트라하이드로푸란(60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 아연 분말(31.70 g, 485.3 밀리몰)에 이어서 탈이온수(64 mL) 중의 염화 암모늄(26.0 g, 485.3 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(200 mL)로 추출하고, 유기층을 증발 건조시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(200 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(15.9 g, 72.8 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(8.15 g, 97.06 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(150 mL)를 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가한 다음 3M NH4OH (2x200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 5 CV에 대해 16%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 2 CV에 대해 16%의 아세트산 에틸로 유지시키고, 4 CV에 대해 32%의 아세트산 에틸까지 증가시킨 다음, 2 CV에 대해 53%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속 100 mL/분, t 100 mL/분. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(9.84 g, 45% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)(프로프-2-인-1-일)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(2.00 g, 4.45 밀리몰)을 무수 디메틸포름아민(20 mL), 톨루엔 중의 80% 브롬화 프로파르길(0.618 mL, 5.78 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(1.50 mL, 8.90 밀리몰)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤 하의 90℃의 기름조 내에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 톨루엔 중의 80% 브롬화 프로파르길(0.65 mL, 5.78 밀리몰) 및 디이소프로필에틸렌(1.50 mL, 8.90 밀리몰)을 첨가하고 100℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 톨루엔 중의 80% 브롬화 프로파르길(0.618 mL, 5.78 밀리몰) 및 디이소프로필에틸렌(1.50 mL, 8.90 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 톨루엔 중의 80% 브롬화 프로파르길(0.618 mL, 5.78 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(100 mL)로 희석시키고, 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 추출하고, 1PS 필터를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 15 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 (1.01 g, 47% 수율) 디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)(프로프-2-인-1-일)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염 (1.35 g, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-((4- 플루오로벤질 )( 프로프 -2-인-1-일)아미노)페닐)카르밤산염 (화합물 7)의 합성
디-터트-부틸 (3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)(프로프-2-인-1-일)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(0.480 g, 0.985 밀리몰)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜, 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해된 레드 오일을 수득하고, 얼음조 내에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.1 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(129 mg, 1.2 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 7 CV에 대해 30%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)(프로프-2-인-1-일)아미노)페닐)카르밤산염(0.073 g, 20% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.41 (m, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.35 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물7 = 10.6 분.
실시예 8: 화합물 8
Figure pct00031
단계 1: N-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 프로프 -2-인-1- 아민의 합성
4-(트리플루오로메틸)벤질아민(6.93 g, 40 밀리몰)을 무수 아세토니트릴(18 mL)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(5.5 g, 40 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 톨루엔 중의 80% 브름화 프로파르길(2.6 g, 20 밀리몰)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 대기 온도까지 승온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(50 mL)에 용해시키고, 물(50 mL)로 추출한 다음 염수(50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(100 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 10 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 제2 밴드가 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-인-1-아민(3.0 g, 43% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2 - 플루오로 -4-니트로-N 1 -( 프로프 -2-인-1-일)-N 1 -(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)벤젠-1,3-디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.681 g, 3.91 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시켰다. N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-인-1-아민(1.75 g, 8.21 밀리몰)에 이어서 트리에틸아민(2.3 mL) 및 고체 요오드(2 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 20 CV에 대해 100%의 클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-4-니트로-N1-(프로프-2-인-1-일)-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.36 g, 25% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-( 프로프 -2-인-1- 일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )페닐)카르밤산염 (화합물 8)의 합성
2-플루오로-4-니트로-N1-(프로프-2-인-1-일)-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.350 g, 0.953 밀리몰)을 메탄올(3 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(312 mg, 4.76 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1.0 mL) 중의 염화 암모늄(255 mg, 4.76 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 아연 분말(312 mg, 4.76 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1.0 mL) 중의 염화 암모늄(255 mg, 4.76 밀리몰)을 첨가하였다. 25 분 후, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.364 mL, 2.01 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(204 mg, 1.90 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(50 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 11 CV에 대해 65%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(프로프-2-인-1-일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)페닐)-카르밤산염(0.087 g, 19% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.59 (q, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.80 (d, 2H), 2.05-2.50 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물8 = 12.3 분.
실시예 9: 화합물 9
Figure pct00032
단계 1: N-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 프로프 -2-인-1- 아민의 합성
3-(트리플루오로메틸)벤질아민(5.0 g, 28.6 밀리몰)을 무수 아세토니트릴(18 mL)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(4.00 g, 28.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 톨루엔 중의 80% 브름화 프로파르길(3.0 mL, 19 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 대기 온도까지 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(50 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 9 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 제2 밴드가 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-인-1-아민(2.72 g, 45% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2 - 플루오로 -4-니트로-N 1 -( 프로프 -2-인-1-일)-N 1 -(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)벤젠-1,3-디아민의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(1.09 g, 6.26 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(8 mL)에 용해시켰다. N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로프-2-인-1-아민(2.00 g, 9.39 밀리몰)을 첨가하고 트리에틸아민(2.86 mL)과 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 23 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(40 mL)에 용해시키고, 물(40 mL)로 추출하였다. 수성층을 아세트산 에틸(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)과 염수로 세척하고, 1PS 필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(50 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 50 mL/분일 때, 15 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-4-니트로-N1-(프로프-2-인-1-일)-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.393 g, 17% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-( 프로프 -2-인-1- 일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )페닐)카르밤산염 (화합물 9)의 합성
2-플루오로-4-니트로-N1-(프로프-2-인-1-일)-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(0.380 g, 1.04 밀리몰)을 메탄올(6 mL) 및 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.677 g, 10.4 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(553 mg, 10.35 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.515 mL, 2.96 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(249 mg, 2.33 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고 물(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 7 CV에 대해 20%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(프로프-2-인-1-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)페닐)카르밤산염(0.249 g, 58% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.39~7.70 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.56~3.92 (m, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.25 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물9 = 12.0 분.
실시예 10: 화합물 11
Figure pct00033
단계 1: 4 -니트로-N 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3- 디아민의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(10.24 g, 58.46 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(90 mL)에 용해시켰다. (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (6.1 g, 39.0 밀리몰)에 이어서 트리에틸아민(13.0 mL) 및 고체 요오드(70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 1 시간 동안 가열하였다. 아세트산 에틸(150 mL)를 첨가하고, 유기물을 물(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 수성층을 디클로로메탄(300 mL)으로 세척하고, 모든 유기물을 결합시키고, 1PS 필터를 통해 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 미정제물을 끓는 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고, 헥산을 운점(cloud point)까지 첨가하였다. 냉각시 결정이 형성되었다. 고체를 흡착 깔때기 상의 #54 와트만 여과지 상에서 여과하고, 고 진공 하에 건조시켜 4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(8.61 g, 71% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 (4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
4-니트로-N1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(8.17 g, 26.2 밀리몰)을 메탄올(30 mL) 및 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 아연 분말(17.16 g, 262.5 밀리몰)에 이어서 탈이온수(40 mL) 중의 염화 암모늄(14.0 g, 262.5 밀리몰)을 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하고, 고체를 메탄올(200 mL)로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(100 mL)로 추출한 다음 염수(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(171 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(8.60 g, 39.36 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(6.60 g, 78.75 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(86 mL)를 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가한 다음 3M NH4OH (2x200 mL)로 세척하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(100 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 14 CV에 대해서 60%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 유속은 50 mL/분이었다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(5.9 g, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(4.88 g, 10.13 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. 톨루엔 중의 80% 브롬화 알릴(2.50 mL, 23.3 밀리몰)에 이어서 디이소프로필에틸아민(5.30 mL, 30.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 헥산으로 충진된 흡착 실리카 겔 컬럼(50 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼을 헥산(250 mL), 헥산 중의 10% 아세트산 에틸(250 mL), 헥산 중의 10% 아세트산 에틸(250 mL), 헥산 중의 20% 아세트산 에틸(250 mL), 헥산 중의 30% 아세트산 에틸(500 mL)로 세척하고, 생성물이 포함된 분획(각각 125 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(4-(트리플루오로메틸)벤질)-아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.42 g, 27% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 (2-아미노-4-( 프로프 -2-인-1- 일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )페닐)카르밤산염 (화합물 11)의 합성
디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.40 g, 2.69 밀리몰)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하의 대기 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(3.00 mL, 16.7 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(0.317 g, 2.63 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(40 mL)에 용해시키고, 물(40 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 7 CV에 대해 33%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 4 CV에 대해 33%의 아세트산 에틸로 유지시킨 다음, 10 CV에 대해 84%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속은 25 mL/분이었다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(프로프-2-인-1-일(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)페닐)카르밤산염(0.462 g, 44% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.55 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.20-6.25 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.25 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물11 = 8.8 분.
실시예 11: 화합물 12
Figure pct00034
단계 1: 4 -니트로-N 1 -(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )벤젠-1,3- 디아민의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(10.24 g, 58.46 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(90 mL)에 용해시켰다. 3-플루오로벤질아민(6.1 g, 39.0 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(13.0 mL) 및 고체 요오드(90 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL)에 용해시키고, 물(3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 수성층을 아세트산 에틸(300 mL)로 세척하고, 결합한 다음, 증발 건조시켰다. 미정제물을 헥산/아세트산 에틸(7:3, 100 mL)와 함께 분쇄하고, 고 진공 하에 건조하여 4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(8.29 g, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
4-니트로-N1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠-1,3-디아민(10.8 g, 34.7 밀리몰)을 메탄올(50 mL) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(22.7 g, 347 밀리몰)에 이어서 탈이온수(46 mL) 중의 염화 암모늄(18.6 g, 347 밀리몰)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올(200 mL)로 세척된 반응물을 셀라이트 패드(celite pad) 상에서 여과하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(200 mL) 및 염수(50 mL)로 추출하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(22.1 g, 101.3 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(11.63 g, 138.4 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(100 mL)를 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물(3 x 200 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 100 mL/분일 때, 9 CV에 대해 35%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(13.1 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (4-((터트-부톡시카보닐)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(13.0 g, 22.4 밀리몰)을 디클로로메탄(75 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(50 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 디옥산(125 mL)에 용해시키고, 디-터트-부틸디카보네이트(10.24 g, 46.94 밀리몰)에 이어서 고체 중탄산 나트륨(7.51 g, 89.4 밀리몰)을 첨가한 다음 탈이온수(50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 18 시간 동안 교반하면서 40℃까지 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 3M NH4OH (2 x 100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(200 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 100 mL/분일 때, 12 CV에 대해 45%의 아세트산 에틸/헥산까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.3 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염의 합성
디-터트-부틸 (4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(2.00 g, 4.15 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(2.20 mL, 12.5 밀리몰)에 이어서 톨루엔 중의 80% 브롬화 프로파르길(1.50 mL, 14.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하의 110℃의 기름조 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(200 mL) 중에 희석시키고, 물(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 15 CV에 대해 40%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-프로필렌)디카르밤산염(1.76 g, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 에틸 (2-아미노-4-( 프로프 -2-인-1- 일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노 )페닐)카르밤산염 (화합물 12)의 합성
디-터트-부틸 (4-(프로프-2-인-1-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1,2-페닐렌)디카르밤산염(1.0 g, 1.9 밀리몰)을 디클로로메탄(7 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 대기 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(2.1 mL, 11.9 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(0.225 g, 2.11 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을 4 CV에 대해 33%의 아세트산 에틸까지 증가시키고, 4 CV에 대해 33%의 아세트산 에틸로 유지시킨 다음, 13 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 유속은 25 mL/분이었다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(프로프-2-인-1-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)페닐)-카르밤산염(0.360 g, 48% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24 (s,1H), 7.00 (t,1H), 6.30 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (br s, H), 2.21 (s, 1H), 1.24 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물12 = 8.3 분.
실시예 12: 화합물 13
Figure pct00035
단계 1: 화합물 e의 합성
건조 DMSO 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(1 당량)의 교반 현탁액에 5-플루오로이소인돌린(3 당량)에 이어서 Et3N (1.2 당량) 및 I2 (촉매량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 120℃에서 24 시간 동안 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제물을 수득하는데, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 d를 수득한다.
단계 2: 화합물 13의 합성
메탄올 중의 화합물 e(1 당량)의 교반 용액에 아연 분말(5 당량)을 첨가하고, 이어서 염화 암모늄 용액(5 당량)을 적가한다. RT에서 5 시간 동안 교반한 다음, DIPEA(1.25 당량) 및 에틸 클로로포름산염 (1 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 추가로 3 시간 동안 계속 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하여 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc에서 용해하고, 용해되지 않은 임의의 고체는 여과에 의해 제거한다. 여과물을 농축하여 화합물 13을 수득하는데, 이는 n-헥산을 사용해 결정화시킨다.
실시예 13: 화합물 13
단계 1: 2 - 플루오로 -3-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)-6- 니트로아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.311 g, 1.78 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 5-플루오로이소인돌린 염산염(0.465 g, 2.68 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.814 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 7:3 클로로포름/이소프로판올(5 mL) 중에 슬러리화하고, 흡착 깔때기 상의 #54 와트만 여과지 상에서 여과하였다. 고체를 7:3 클로로포름/이소프로판올(2 x 5 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 대기 온도에서 건조하여 백색 고체 2-플루오로-3-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-6-니트로아닐린(0.455 g, 88% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(5- 플루오로이소인돌린 -2-일)페닐) 카르밤산염 (화합물 13)의 합성
2-플루오로-3-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-6-니트로아닐린(0.440 g, 1.51 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.988 g, 15.1 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(808 mg, 15.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.604 mL, 3.45 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(291 mg, 2.72 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.300 mL, 1.74 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(150 mg, 1.30 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 14 CV에 대해 클로로포름 중 45%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(5-플루오로이소인돌린-2-일)페닐)카르밤산염(0.033 g, 6.3% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.68 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 1.25 (s, 4H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물13 = 10.1 분.
실시예 14a: 화합물 14
Figure pct00036
단계 1 화합물 f의 합성
건조 DMSO 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(1 당량)의 교반 현탁액에 5-트리플루오로메틸이소인돌린(3 당량)에 이어서 Et3N (1.2 당량) 및 I2 (촉매량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 120℃에서 24 시간 동안 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 결합 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제물을 수득하는데, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 f를 수득한다.
단계 2: 화합물 14의 합성
메탄올 중의 화합물 f(1 당량)의 교반 용액에 아연 분말(5 당량)을 첨가하고, 이어서 염화 암모늄 용액(5 당량)을 적가한다. RT에서 5 시간 동안 교반한 후, DIPEA(1.25 당량) 및 에틸 클로로포름산염 (1 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 추가로 3 시간 동안 계속 교반한다. 시작 재료(TLC에 의해 결정된 바와 같음)가 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하여 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc에서 용해하고, 용해되지 않은 임의의 고체는 여과에 의해 제거한다. 여과물을 농축하여 화합물 14를 수득하는데, 이는 n-헥산을 사용해 결정화시킨다.
실시예 14b: 화합물 14
단계 1: 2 - 플루오로 -6-니트로-3-(5-( 트리플루오로메틸 ) 이소인돌린 -2-일)아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.233 g, 1.34 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 염산염(0.448 g, 2.00 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.61 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 유기물을 모아서 염수(5 mL)로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-6-니트로-3-(5-(트리플루오로메틸)-이소인돌린-2-일)아닐린(0.480 g, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(5-( 트리플루오로메틸 ) 이소인돌린 -2-일)페닐)카르밤산염 (화합물 14)의 합성
2-플루오로-6-니트로-3-(5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)아닐린(0.470 g, 1.378 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.900 g, 13.78 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(737 mg, 13.78 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 45 분 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.55 mL, 3.96 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(265 mg, 2.48 밀리몰)을 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 105 분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼을 클로로포름 13 CV로 세척한 다음, 극성을, 12 mL/분일 때 14 CV에 대해 45%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)페닐)카르밤산염(0.146 g, 28% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.50 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (q, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 4.75 (s, 5H), 4.08 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물14 = 11.8 분.
실시예 15: 화합물 15
Figure pct00037
5-(5-플루오로이소인돌린-2-일)-2-니트로아닐린(0.334 g, 1.22 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.800 g, 12.23 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(654 mg, 12.23 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(0.489 mL, 2.81 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(235 mg, 2.20 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 60 분 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 20 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(5-플루오로이소인돌린-2-일)페닐)카르밤산염(0.130 g, 34% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.10 (d, 3H), 4.60 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.98 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물15 = 6.5 분.
실시예 16: 화합물 16
Figure pct00038
단계 1: 2 -니트로-5-(5-( 트리플루오로메틸 ) 이소인돌린 -2-일)아닐린의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.237 g, 1.52 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 염산염(0.510 g, 2.28 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.72 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 10 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-니트로-5-(5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)아닐린(0.225 g, 46% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-4-(5-( 트리플루오로메틸 ) 이소인돌린 -2-일)페닐) 카르밤산염 (화합물 16)의 합성
2-니트로-5-(5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)아닐린(0.252 g, 0.779 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.509 g, 7.79 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(417 mg, 7.79 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하의 대기 온도에서 45 분 동안 교반하고, 트리에틸아민(0.55 mL, 3.96 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트(150 mg, 1.40 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼을 클로로포름 12 CV로 세척한 다음, 극성을, 12 mL/분일 때 20 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)페닐)카르밤산염(0.113 g, 40% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.28 (br s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 1.22 (s, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물16 = 8.3 분.
실시예 17: 화합물 17
Figure pct00039
단계 1: 2 - 플루오로 -3-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6- 니트로아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.31 g, 1.8 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(3 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소인돌린 염산염(0.50 g, 2.7 밀리몰)에 이어서, 트리에틸아민(0.84 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(50 mL)에 용해시키고, 물(50 mL)로 추출하였다. 수성층을 2 x 25 mL의 클로로포름/이소프로판올(7:3)로 추출하였다. 유기층을 3 x 25 mL의 물로 세척한 다음 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 유성 고체(oily solid)를 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 8 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-니트로아닐린(0.4 g, 74% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(6- 플루오로 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 17)의 합성
2-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-니트로아닐린(0.388 g, 1.27 밀리몰)을 메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(415 mg, 6.35 밀리몰)에 이어서 탈이온수(1 mL) 중의 염화 암모늄(340 mg, 6.35 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 10℃까지 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.565 mL, 3.24 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(406 mg, 3.80 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 원유를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추가 추출하고, 유기층을 모아서 증발 건조시켰다. 이를 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(25 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 25 mL/분일 때, 11 CV에 대해 20%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.225 g, 51% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.05 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 6.47 (t, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.52-4.15 (br s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물17 = 8.4 분.
실시예 18: 화합물 18
Figure pct00040
단계 1: 2 - 플루오로 -6-니트로-3-(7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.238 g, 1.37 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.487 g, 2.05 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.643 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 유기물을 모아서 염수(5 mL)로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-6-니트로-3-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.388 g, 80% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 18)의 합성
2-플루오로-6-니트로-3-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.430 g, 1.21 밀리몰)을 메탄올(4 mL) 및 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(791 mg, 12.1 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(647 mg, 12.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 45 분 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.421 mL, 2.42 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(194 mg, 1.82 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 원유를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추가 추출하고, 유기층을 모아서 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 9 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.150 g, 31% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.42 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.38 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물18 = 7.5 분.
실시예 19: 화합물 19
Figure pct00041
단계 1: 2 - 플루오로 -6-니트로-3-(6-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.238 g, 1.37 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.49 g, 2.05 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.64 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 유기물을 모아서 염수(5 mL)로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-6-니트로-3-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.420 g, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(6-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 19)의 합성
2-플루오로-6-니트로-3-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.420 g, 1.18 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.693 g, 10.6 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(567 mg, 10.6 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.423 mL, 2.43 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(227 mg, 2.12 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 15 CV에 대해 37%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.153 g, 33% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.60 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물19 = 11.4 분.
실시예 20: 화합물 20
Figure pct00042
단계 1: 2 - 플루오로 -3-(7- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6- 니트로아닐린의 합성
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.310 g, 1.78 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소인돌린 염산염(0.50 g, 2.66 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.840 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 유기물을 모아서 염수(5 mL)로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-플루오로-3-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-니트로아닐린(0.500 g, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-3- 플루오로 -4-(7- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 20)의 합성
2-플루오로-3-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-니트로아닐린(0.500 g, 1.64 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(1.07 g, 16.4 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(877 mg, 16.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.666 mL, 3.77 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(298 mg, 2.80 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.350 mL)에 이어서, 에틸 클로로포르메이트(162 mg)를 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 9 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-3-플루오로-4-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.150 g, 26% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 6.48 (t,1H), 6.25 (br s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 2.92 (t, 3H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물20 = 8.9 분.
실시예 21: 화합물 21
Figure pct00043
단계 1: 5 -(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 니트로아닐린의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.278 g, 1.78 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소인돌린 염산염(0.50 g, 2.7 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.837 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 10 CV에 대해 15%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 5-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(0.43 g, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-4-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 21)의 합성
5-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(0.432 g, 1.28 밀리몰)을 메탄올(4 mL) 및 디옥산(4 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(837 mg, 12.8 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2.0 mL) 중의 염화 암모늄(685 mg, 12.8 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.556 mL, 3.20 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(274 mg, 2.56 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물에 아세트산 에틸(10 mL)을 첨가하고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.065 g, 15.4% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.08 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물21 = 5.4 분.
실시예 22: 화합물 22
Figure pct00044
단계 1: 2 -니트로-5-(7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아닐린의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.219 g, 1.40 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시켰다. 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.500 g, 2.10 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.660 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 3 시간 동안 추가로 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 12 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-니트로-5-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.410 g, 76% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-4-(7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 22)의 합성
2-니트로-5-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.380 g, 1.13 밀리몰)을 메탄올(4 mL) 및 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(737 mg, 11.3 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(604 mg, 11.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 얼음조에서 10℃까지 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.393 mL, 2.26 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(181 mg, 1.70 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 이를 여과하고 증발시켰다. 원유를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추가 추출하고, 유기층을 모아서 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 9 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.112 g, 26% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.39-6.44 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.32 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물22 = 11.3 분.
실시예 23: 화합물 23
Figure pct00045
단계 1: 2 -니트로-5-(6-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아닐린의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.219 g, 1.40 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.50 g, 2.1 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.66 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 10 CV에 대해 100%의 아세트산 에틸까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 2-니트로-5-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.23 g, 42% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-4-(6-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 23)의 합성
2-니트로-5-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(0.230 g, 0.682 밀리몰)을 메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.396 g, 6.06 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(324 mg, 6.06 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.242 mL, 1.39 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(313 mg, 1.23 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 20 CV에 대해 50%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.10 g, 39% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물23 = 7.6 분.
실시예 24: 화합물 24
Figure pct00046
단계 1: 5 -(7- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 니트로아닐린의 합성
5-플루오로-2-니트로아닐린(0.278 g, 1.78 밀리몰)을 무수 디메틸술폭시드(6 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소인돌린 염산염(0.50 g, 2.7 밀리몰)을 첨가하고, 트리에틸아민(0.837 mL) 및 고체 요오드(1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에, 환류에서, 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 3 x 30 mL로 세척한 다음, 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 클로로포름으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10 g) 상에서 미정제물을 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 10 CV에 대해 15%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모아서 스트리핑하여 5-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(0.43 g, 84% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (2-아미노-4-(7- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)페닐)카르밤산염 (화합물 24)의 합성
5-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-니트로아닐린(0.430 g, 1.49 밀리몰)을 메탄올(15 mL) 및 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시켰다. 아연 분말(0.979 g, 15.0 밀리몰)에 이어서 탈이온수(2 mL) 중의 염화 암모늄(800 mg, 15.0 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 대기 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민(0.593 mL, 3.43 밀리몰)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(271 mg, 2.53 밀리몰)를 적가하고, 반응물을 대기 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 증발시켰다. 원유를 아세트산 에틸(10 mL)에 용해시키고 물(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 1PS 필터를 통해 건조하고, 증발 건조시켰다. 이를 헥산으로 충진된 실리카 겔 컬럼(10g) 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 컬럼 극성을, 12 mL/분일 때, 8 CV에 대해 20%의 아세트산 에틸/클로로포름까지 증가시켰다. 생성물이 포함된 분획(각각 22 mL)을 모으고 스트리핑하여 에틸 (2-아미노-4-(7-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)카르밤산염(0.028 g, 6% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (m, 2H), 6.80-6.98 (m, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.30 (m, 4H).
HPLC: 그레이스 올티마(Grace Alltima) C18 역상 HPLC 컬럼(250 x 4.6 mm); 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 1 mL/분; 온도: 30℃; 주입 부피: 0.1~5 μL; 검출 파장: 215~260 nm; 구배: 0 분(60% A, 40% B), 15분(10% A, 90% B), 18 분(10% A, 90% B), 18.1 분(60% A, 40% B), 20 분(60% A, 40% B). t 화합물24 = 5.7 분.
실시예 25: 화합물 27
Figure pct00047
질소 하에, 23℃의 톨루엔(5 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부탄아미드(316 mg, 1.00 밀리몰, 1.00 당량)에 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(166 mg, 1.10 밀리몰, 1.10 당량), DavePhos(47 mg, 0.12 밀리몰, 12 몰%), Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 밀리몰, 4.0 몰%), 및 t-BuOK(168 mg, 1.50 밀리몰, 1.50 당량)를 첨가하였다. 90℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다(수율 18%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.02 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 1H), 6.89~6.77 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.17~2.10 (m, 6H), 1.08 (s, 9H).
실시예 26: 화합물 28
Figure pct00048
질소 하에, 23℃의 톨루엔(5 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부탄아미드(316 mg, 1.00 밀리몰, 1.00 당량)에 N-(4-플루오로벤질)프로프-2-인-1-아민(180 mg, 1.10 밀리몰, 1.10 당량), DavePhos(47 mg, 0.12 밀리몰, 12 몰%), Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 밀리몰, 4.0 몰%), 및 t-BuOK(168 mg, 1.50 밀리몰, 1.50 당량)를 첨가하였다. 110℃에서 2 일 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물 25 mg을 수득하였다(수율 6%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.35 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.12~2.08 (m, 8H), 1.10 (s, 9H).
실시예 27: 화합물 29
Figure pct00049
단계 1: 2 - 플루오로 -N1-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-니트로-벤젠-1,3- 디아민의 합성
Figure pct00050
공기 하에, 23℃의 DMSO(400 mL) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(335 g, 1.92 몰, 1.00 당량)에 4-플루오로벤질아민(395 mL, 3.46 몰, 1.80 당량), Et3N(642 mL, 4.61 몰, 2.40 당량), 및 I2(243 mg, 0.960 밀리몰, 0.0500 몰%)를 첨가하였다. 100℃에서 환류 응축기로 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(2 L) 속에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물(3 x 800 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 110℃로 설정된 오븐 내에서 8 시간 동안 건조시켜 530 g의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(99% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.87 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31~7.28 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.11~6.03 (m, 3H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 2: 터트 -부틸 N-[3-[ 비스(터트-부톡시카보닐)아미노 ]-2- 플루오로 -4-니트로-페닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]카르밤산염의 합성
Figure pct00051
질소 하에, 23℃의 THF(200 mL) 중의 2-플루오로-N1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-니트로-벤젠-1,3-디아민(5.58 g, 20.0 밀리몰, 1.00 당량)에 DMAP(244 mg, 2.00 밀리몰, 10.0 몰%), NaH(1.44 g, 60.0 밀리몰, 3.00 당량), 및 Boc2O(13.8 mL, 60.0 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(200 mL)을 적가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 200 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 8.35 g의 표제 화합물을 수득하였다(72% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.81 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.24~7.15 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 18H).
단계 3: 터트 -부틸 N-[4-아미노-3-[ 비스(터트-부톡시카보닐)아미노 ]-2- 플루오로 -페닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]카르밤산염의 합성
Figure pct00052
공기 하에, 23℃의 MeOH(144 mL) 중의 터트-부틸 N-[3-[비스(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-플루오로-4-니트로-페닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르밤산염(8.35 g, 14.4 밀리몰, 1.00 당량)에 아연 분말(4.71 g, 72.1 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(20 mL) 중의 NH4Cl(3.85 g, 72.1 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(200 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 200 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 6.00 g의 표제 화합물을 수득하였다(76% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.17 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 1.38 (s, 27H).
단계 4: 터트 -부틸 N-[3-[ 비스(터트-부톡시카보닐)아미노 ]-4-(3,3- 디메틸부탄오일아미노 )-2-플루오로-페닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르밤산염의 합성
Figure pct00053
질소 하에, 0℃의 DCM(26 mL) 중의 터트-부틸 N-[4-아미노-3-[비스(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-플루오로-페닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르밤산염(5.90 g, 10.7 밀리몰, 1.00 당량)에 DIPEA(2.06 mL, 11.8 밀리몰, 1.10 당량) 및 터트-부틸아세틸 염화물(1.65 mL, 11.8 밀리몰, 1.10 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 4.30 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 62%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21~6.90 (m, 6H), 4.71 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (s, 18H), 1.06 (s, 9H).
단계 5: N-[2-아미노-3- 플루오로 -4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸아미노 ]페닐]-3,3-디메틸-부탄아미드(화합물 29)의 합성
Figure pct00054
질소 하에, 23℃의 DCM(10 mL) 중의 터트-부틸 N-[3-[비스(터트-부톡시카보닐)아미노]-4-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-페닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르밤산염(1.30 g, 2.01 밀리몰, 1.00 당량)에 HCl(Et2O 중 2.0 M, 10.1 mL, 20.1 밀리몰, 10.0 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 15 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 100 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 690 mg의 표제 화합물을 수득하였다(99% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 23℃, δ): 9.00 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 28: 화합물 30
Figure pct00055
단계 1: 1 - 비스(터트-부톡시카보닐)아미노 -2,3- 디플루오로 -6-니트로벤젠의 합성
Figure pct00056
질소 하에, 23℃의 THF(100 mL) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(3.48 g, 20.0 밀리몰, 1.00 당량)에 DMAP(122 mg, 1.00 밀리몰, 5.00 몰%), NaH(1.44 g, 60.0 밀리몰, 3.00 당량), 및 Boc2O(13.8 mL, 60 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 6.20 g의 표제 화합물을 수득하였다(83% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.98~7.90 (m, 1H), 7.37~7.27 (m, 1H), 1.40 (s, 18H).
단계 2: 터트 -부틸 N- 터트 - 부톡시카보닐 -N-[2- 플루오로 -3-[(4- 플루오로페닐 )메틸아미노]-6-니트로-페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00057
질소 하에, 23℃의 DMSO(5 mL) 중의 1-비스(터트-부톡시카보닐)아미노-2,3-디플루오로-6-니트로벤젠(1.87 g, 5.00 밀리몰, 1.00 당량)에 4-플루오로벤질아민(1.03 mL, 9.00 밀리몰, 1.80 당량) 및 Et3N(0.837 mL, 6.00 밀리몰, 1.20 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 2.00 g의 표제 화합물을 수득하였다(83% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 1.42 (s, 18H).
단계 3: 터트 -부틸 N- 터트 - 부톡시카보닐 -N-[6-(3,3- 디메틸부탄오일아미노 )-2-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메틸-프로프-2-인일-아미노]페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00058
질소 하에, 23℃의 THF(4.2 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[2-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)-메틸아미노]-6-니트로-페닐]카르밤산염(2.00 g, 4.17 밀리몰, 1.00 당량)에 브롬화 프로파르길(0.948 mL, 12.5 밀리몰, 3.00 당량) 및 NaH(300 mg, 12.5 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 알킬화 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
공기 하에, 23℃의 MeOH(42 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 생성물에 아연 분말(1.36 g, 20.9 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(5 mL) 중의 NH4Cl(1.12 g, 20.9 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 환원 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질소 하에, 23℃의 MeCN(4.2 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 환원 생성물에 DIPEA(1.31 mL, 7.51 밀리몰, 1.80 당량) 및 터트-부틸아세틸 염화물(1.05 mL, 7.51 밀리몰, 1.80 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.90 g의 표제 화합물을 수득하였다(3 단계에 걸친 수율 78%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.07 (s, 9H).
단계 4: N-(2-아미노-3- 플루오로 -4-((4- 플루오로벤질 )( 프로프 -2-인-1-일)아미노)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (화합물 30)의 합성
Figure pct00059
질소 하에, 23℃의 DCM(8 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메틸-프로프-2-인일-아미노]페닐]카르밤산염(1.90 g, 3.24 밀리몰, 1.00 당량)에 HCl(Et2O 중 2.0 M, 16.2 mL, 20.1 밀리몰, 10.0 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 15 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 1.20 g의 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4, 23℃, δ): 7.34 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
실시예 29: 화합물 31
Figure pct00060
단계 1: 터트 -부틸 N- 터트 - 부톡시카보닐 -N-[2- 플루오로 -6-니트로-3-[[4-( 트리플루 오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00061
질소 하에, 23℃의 DMSO(5 mL) 중의 1-비스(터트-부톡시카보닐)아미노-2,3-디플루오로-6-니트로벤젠(1.87 g, 5.00 밀리몰, 1.00 당량)에 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(1.28 mL, 9.00 밀리몰, 1.80 당량) 및 Et3N(0.837 mL, 6.00 밀리몰, 1.20 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.90 g의 표제 화합물을 수득하였다(72% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 1.41 (s, 18H).
단계 2: 터트 -부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-[프로프-2-인일-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00062
질소 하에, 23℃의 THF(3.6 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[2-플루오로-6-니트로-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]카르밤산염(1.90 g, 3.59 밀리몰, 1.00 당량)에 브롬화 프로파르길(0.816 mL, 10.8 밀리몰, 3.00 당량) 및 NaH(258 mg, 10.8 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 알킬화 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
공기 하에, 23℃의 MeOH(36 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 생성물에 아연 분말(1.17 g, 18.0 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(5 mL) 중의 NH4Cl(960 mg, 18.0 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 환원 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질소 하에, 23℃의 MeCN(3.6 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 환원 생성물에 DIPEA(1.13 mL, 6.46 밀리몰, 1.80 당량) 및 터트-부틸아세틸 염화물(0.902 mL, 6.46 밀리몰, 1.80 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.90 g의 표제 화합물을 수득하였다(3 단계에 걸친 수율 83%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62~7.50 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.07 (s, 9H).
단계 3: N-[2-아미노-3- 플루오로 -4-[ 프로프 -2-인일-[[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]메틸]아미노]페닐]-3,3-디메틸-부탄아미드(화합물 31)의 합성
Figure pct00063
질소 하에, 23℃의 DCM(7.5 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-[프로프-2-인일[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]페닐]카르밤산염(1.90 g, 2.99 밀리몰, 1.00 당량)에 HCl(Et2O 중 2.0 M, 15.0 mL, 29.9 밀리몰, 10.0 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 15 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 수득하였다(46% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4, 23℃, δ): 7.58~7.50 (m, 4H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 30: 화합물 32
Figure pct00064
단계 1: 2 - 플루오로 -3-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6- 니트로아닐린의 합성
Figure pct00065
질소 하에, 23℃의 DMSO(10 mL) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로-아닐린(1.74 g, 10.0 밀리몰, 1.00 당량)에 N-[(4-플루오로-2-메틸-페닐)메틸]에탄아민(1.67 g, 10.0 밀리몰, 1.00 당량) 및 Et3N (1.67 mL, 12.0 밀리몰, 1.20 당량)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.38 g의 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.95~6.85 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 2: 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[3-[에틸-[(4-플루오로-2-메틸-페닐)메틸]아미노]-2-플루오로-6-니트로-페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00066
질소 하에, 23℃의 THF(21 mL) 중의 2-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-니트로아닐린(1.38 g, 4.29 밀리몰, 1.00 당량)에 DMAP(26.2 mg, 0.214 밀리몰, 5.00 몰%), NaH(309 mg, 12.9 밀리몰, 3.00 당량), 및 Boc2O(2.96 mL, 12.9 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 2.17 g의 표제 화합물을 수득하였다(97% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.95~6.83 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H).
단계 3: 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00067
공기 하에, 23℃의 MeOH(43 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[3-[에틸-[(4-플루오로-2-메틸-페닐)메틸]아미노]-2-플루오로-6-니트로-페닐]카르밤산염(2.17 g, 4.29 밀리몰, 1.00 당량)에 아연 분말(1.40 g, 21.5 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(5 mL) 중의 NH4Cl(1.15 g, 21.5 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 환원 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질소 하에, 23℃의 MeCN(4.3 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 환원 생성물에 DIPEA(1.35 mL, 7.72 밀리몰, 1.80 당량) 및 터트-부틸아세틸 염화물(1.08 mL, 7.72 밀리몰, 1.80 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 2.20 g의 표제 화합물을 수득하였다(2 단계에 걸친 수율 89%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10~6.80 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.41 (s, 18H), 1.07 (s, 9H).
단계 4: 에틸 (3-플루오로-4-(6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,6-디메틸페닐)-카르밤산염 (화합물 32)의 합성
Figure pct00068
질소 하에, 23℃의 DCM(10 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)페닐]카르밤산염(2.20 g, 3.83 밀리몰, 1.00 당량)에 HCl(Et2O 중 2.0 M, 19.2 mL, 38.3 밀리몰, 10.0 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 15 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 100 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 1.20 g의 표제 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4, 23℃, δ): 7.16~7.10 (m, 1H), 6.94-6.79 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.11 (s, 9H).
실시예 31: 화합물 33
Figure pct00069
단계 1: 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[2-플루오로-6-니트로-3-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00070
질소 하에, 23℃의 DMSO(5 mL) 중의 1-비스(터트-부톡시카보닐)아미노-2,3-디플루오로-6-니트로벤젠(1.87 g, 5.00 밀리몰, 1.00 당량)에 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.01 mL, 5.00 밀리몰, 1.00 당량) 및 Et3N(1.74 mL, 12.5 밀리몰, 2.50 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 1N HCl (수성)로 중화시키고, EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.39 g의 표제 화합물을 수득하였다(50% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 18H).
단계 2: 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐]카르밤산염의 합성
Figure pct00071
공기 하에, 23℃의 MeOH(25 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[2-플루오로-6-니트로-3-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐]카르밤산염(1.39 g, 2.50 밀리몰, 1.00 당량)에 아연 분말(817 mg, 12.5 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(5 mL) 중의 NH4Cl(669 mg, 12.5 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 미정제 환원 생성물을 수득하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질소 하에, 23℃의 MeCN(2.5 mL) 중의 위에서 수득된 미정제 환원 생성물에 DIPEA(0.784 mL, 4.50 밀리몰, 1.80 당량) 및 터트-부틸아세틸 염화물(0.628 mL, 4.50 밀리몰, 1.80 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.25 g의 표제 화합물을 수득하였다(2 단계에 걸친 수율 80%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30~7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.08 (s, 9H).
단계 3: N-[2-아미노-3-플루오로-4-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐]-3,3-디메틸-부탄아민(화합물 33)의 합성
Figure pct00072
질소 하에, 23℃의 DCM(5 mL) 중의 터트-부틸 N-터트-부톡시카보닐-N-[6-(3,3-디메틸부탄오일아미노)-2-플루오로-3-[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)페닐]카르밤산염(1.25 g, 2.00 밀리몰, 1.00 당량)에 HCl(Et2O 중 2.0 M, 10.0 mL, 20.0 밀리몰, 10.0 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 15 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하여 570 mg의 표제 화합물(67% 수율)을 수득하였다.
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4, 23℃, δ): 7.42~7.25 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
실시예 32: 화합물 34
Figure pct00073
단계 1: 1-플루오로-2,4-디메틸-3-니트로벤젠의 합성
Figure pct00074
공기 하에, 23℃의 DME-H2O(10 mL-10 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠(4.68 g, 20.0 밀리몰, 1.00 당량)에 트리메틸브록신(1.76 g, 14.0 밀리몰, 0.700 당량), K2CO3(4.15 g, 30.0 밀리몰, 1.50 당량), 및 Pd(PPh3)4(2.31 g, 2.00 밀리몰, 10.0 몰%)를 첨가하였다. 100℃에서 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃까지 냉각하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 3.00 g의 표제 화합물을 수득하였다(89% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.05~6.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
단계 2: 3-플루오로-2,6-디메틸아닐린의 합성
Figure pct00075
공기 하에, 23℃의 MeOH(177 mL) 중의 1-플루오로-2,4-디메틸-3-니트로벤젠(3.00 g, 17.7 밀리몰, 1.00 당량)에 아연 분말(5.80 g, 88.7 밀리몰, 5.00 당량) 및 H2O(10 mL) 중의 NH4Cl(4.74 g, 5.00 밀리몰, 5.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔여물에 H2O(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 100 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 2.00 g의 표제 화합물을 수득하였다(81% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 6.87 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
단계 3: 4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸아닐린의 합성
Figure pct00076
공기 하에, 23℃의 AcOH(14 mL) 중의 3-플루오로-2,6-디메틸아닐린(2.00 g, 14.4 밀리몰, 1.00 당량)에 NBS(2.56 g, 14.4 밀리몰, 1.00 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL) 속에 부었다. EtOAc(2 × 100 mL)로 용액을 추출한 후, 탄산칼륨을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 1.66 g의 표제 화합물을 수득하였다(53% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H).
단계 4: 에틸 (4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸페닐)카르밤산염의 합성
Figure pct00077
질소 하에, 0℃의 MeCN(3.8 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸아닐린(830 mg, 3.81 밀리몰, 1.00 당량)에 DIPEA(797 μl, 5.72 밀리몰, 1.50 당량) 및 에틸 클로로포르메이트(798 μl, 5.72 밀리몰, 1.50 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 935 mg의 표제 화합물을 수득하였다(78% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).
단계 5: N-(3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-2,6-디메틸페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 (화합물 34)의 합성
Figure pct00078
질소 하에, 23℃의 톨루엔(5 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부탄아미드(316 mg, 1.00 밀리몰, 1.00 당량)에 4-플루오로벤질아민(125 mg, 1.00 밀리몰, 1.00 당량), DavePhos(47 mg, 0.12 밀리몰, 12 몰%), Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 밀리몰, 4.0 몰%), 및 t-BuOK(168 mg, 1.50 밀리몰, 1.50 당량)를 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33: 화합물 35
Figure pct00079
질소 하에, 23℃의 톨루엔(5 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부탄아미드(316 mg, 1.00 밀리몰, 1.00 당량)에 N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로프-2-인-1-아민(235 mg, 1.10 밀리몰, 1.10 당량), DavePhos(47 mg, 0.12 밀리몰, 12 몰%), Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 밀리몰, 4.0 몰%), 및 t-BuOK(168 mg, 1.50 밀리몰, 1.50 당량)를 첨가하였다. 110℃에서 2 일 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물 120 mg을 수득하였다(수율 27%).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.12 (s, 9H).
실시예 34: 화합물 36
Figure pct00080
질소 하에, 23℃의 톨루엔(2.5 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부탄아미드(158 mg, 0.500 밀리몰, 1.00 당량)에 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(178 mg, 0.750 밀리몰, 1.50 당량), DavePhos(47 mg, 0.12 밀리몰, 24 몰%), Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 밀리몰, 8.0 몰%), 및 t-BuOK(168 mg, 1.50 밀리몰, 3.00 당량)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 화합물을 진공 하에 농축하고, 헥산/EtOAc를 사용해 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 표제 화합물 72 mg을 수득하였다(33% 수율).
NMR 분광학: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 7.40~7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79~6.70 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.13-2.08 (m, 6H), 1.08 (s, 9H).
실시예 35: KCNQ2/3 통로 활성화 활동의 평가
클로닝된 KCNQ2/3 칼륨 통로(인간 KCNQ2/3 유전자에 의해 암호화되고 HEK293 세포에서 발현됨)에 대한 본원 화합물의 시험관 내 효과는 자동 병렬 패치 클램프 시스템(parallel patch clamp system)인 QPatch HT®(Sophion Bioscience A/S, 덴마크)를 사용해 실온해서 평가한다. 각각의 시험 화합물은 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM에서 평가되며, 각각의 농도는 적어도 두 개의 세포에서 시험된다(n ≥ 2). 각각의 시험 화합물 농도에 대한 노출 기간은 5 분이다.
각각의 기록에 대한 베이스라인은 5~10 분간 비히클(vehicle)을 도포하여 설정한다(HBPS + 0.3% DMSO). 비히클 도포 후, 단일 시험 화합물 농도를 5 분 동안 도포하고, 이어서 30 μM의 플루피르틴(flupirtine)을 3 분 동안 도포한다. 각각의 기록은 최대초과 투여량인 30 μM의 리노피르딘(linopirdine)의 도포로 종료된다. 활성화 백분율(%)은 리크 공제 반응(leak subtracted responses)을 사용함으로써 다음 방정식을 사용해 계산된다:
Figure pct00081
실시예 36: 전기생리학 (Kalappa 등, J. Neurosci., 35, 8829 (2015))
리포펙타민(Lipofectamine) 2000(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용해 재조합 DNA(3~5 μg)를 HEK293T 세포에 도입하고, 도입 후 48 시간 후에 기록한다. 모든 실험은 통상적인 전체 세포 패치 클램프 기술을 사용해 실온에서 수행된다. 기록 전극은 다음을 함유하는 내부 용액으로 채워지고(단위 mM): 132 K-글루콘산염(Gluconate), 10 KCl, 4 Mg·ATP, 20 HEPES, 및 1 EGTA·KOH, pH 7.2~7.3, 상기 기록 전극은 3~5 MΩ의 저항을 갖는다. 표준 조(bath) 용액은 다음을 함유한다(단위 mM): 144 NaCl, 2.5 KCl, 2.25 CaCl2, 1.2 MgCl2, 10 HEPES, 및 22 D-포도당(Glucose), pH 7.2~7.3. 직렬 저항은 75% 보상된다. 삼투압은 300~305 mOsm까지 조절되고, pH는 NaOH로 7.2~7.3까지 조정한다. 전압 펄스는, -70 mV까지 점프하기 전에, -85 mV의 유지 전위부터 다양한 시험 펄스까지 30 초 간격으로 인가된다. 이들 값은 계산된 접합 전위가 -15 mV가 되도록 조절된다. 데이터는 멀티클램프(Multiclamp) 700B 증폭기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통해 수집되고, 2 kHz의 로우패스 필터를 거친 다음, 10 kHz로 샘플링된다. KCNQ2/3 전기생리학 시험용 작제물은 전술한 바와 같이 생성된다(Soh 및 Tzingounis, Mol. Pharmaco., 78, 1088 (2010)).
실시예 37: 최대 전기자극 발작 시험(MES)
MES 시험에서는, 마취제/전해질 용액(0.9% 염수 중 0.5% 테트라카인 염산염)의 액적으로 프라이밍된 각막 전극을 통해 전달된 0.2 초 동안의 전기 자극(60 Hz에서 50 mA)에 의해 유도된 발작을 예방함에 있어서, 시험 화합물의 다양한 투여량이 미치는 영향이 시험된다. 마우스를 손으로 구금한 뒤 전체적인 발작 에피소드의 관찰을 가능하게 하는 각막 자극 직후 풀어주었다. 시험 동물의 최대 발작에는 4 개의 구별되는 상(phase)이 있는데, 이에는 뒷다리 굴근 구성 요소의 강직성 경련상(1 상), 뒷다리 신근 구성 요소의 강직성 경련상(2 상), 간헐적인 전신 경련(3 상), 및 근육 이완(4 상)이 포함되고, 이후 발작은 종료된다(Woodbury 및 Davenport, 1952; Racine 등, 1972). 시험 화합물은, MES 유도 발작의 확산을 억제하는 상기 화합물의 성능을 나타내는, 뒷다리 신근 구성 요소의 강직성 경련을 멈추는 능력에 대해 시험된다. 화합물을 미리 투여(i.p)하고, 전기 자극을 가한 다음, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간 및 4 시간이 되는 시점에 뒷다리 굴근 구성 요소의 강직성 경련에 대해 시험한다.
실시예 38: 부분 발작을 일으키는 각막 킨들링(corneal-kindled) 마우스 모델
각막 킨들링 발작 모델에서, 마우스는 연속 5 회의 단계 V 발작이 유발될 때까지, 0.9% 염수 중 0.5% 테트라카인 염산염으로 프라이밍된 각막 전극을 통해 매일 2 회 전달되는 전기 자극(3 초, 8 mA, 60 Hz)으로 킨들링된다. 마우스가 라신 등급(Racine scale: 주둥이와 안면부의 간헐성 경련(단계 I); 단계 I + 머리 끄덕임(단계 II); 단계 II + 앞다리의 간헐성 경련(단계 III); 단계 III + 뒷다리로 일어섬(단계 IV); 및 단계 IV + 뒷다리로 일어서고 넘어지는 것의 반복(단계 V)을 포함함. Racine 등, 1972)에 따른 단계 V 발작을 적어도 5 회 나타내면, 마우스는 킨들링된 것으로 간주한다(Racine 등, 1972). 킨들링의 발현이 완료되면, 임의의 약물 시험에 앞서, 마우스에게 3 일의 무자극 기간에 준다. 실험 당일, 완전히 킨들링된 마우스에게 시험 화합물의 용량을 증가시키며 사전 투여(i.p)하고, 3 초씩 15 분 동안 3 mA의 각막 킨들링 자극으로 시험하였다. 마우스를, 라신 채점방식에 따라 보호(< 3의 발작 점수) 또는 비보호(≥ 4의 발작 점수)로 채점한다(Racine 등, 1972).
실시예 39: 재조합에 의해 발현된 인간 Kv7.2/7.3 통로 활성화 활동
재조합에 의해 발현된 인간 Kv7.2/7.3 통로에 대한 본원 화합물의 시험관내 효과는 Syncropatch 고 처리량 전기생리학 플랫폼 상에서 평가된다.
세포의 준비: 인간 Kv7.2/7.3 통로를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 10% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum), 1X MEM 비-필수 아미노산, 및 5% CO2 중의 37℃의 400 μg/ml G418로 보충된 햄(Ham)의 F-12 배양액(Hyclone, 카탈로그 #SH30022.02)에서 배양시켰다. Syncropatch 당일에, 세포를 약 30 초 동안 DPBS(Hyclone, 카탈로그 #SH30028.03)에서 한 차례 세척하였다. 1 X 0.015% 트립신-EDTA(GIBCO 카탈로그 #25300-054) 1 ml를 첨가하여 플라스크 바닥을 덮을 정도로 빙빙 돌리고, 세포 위에 안착되도록 약 4 분 동안 두었다(플라스크를 가볍게 두드려 세포의 약 90%를 부양시켰다). 냉 배양액(10% 소태아혈청, 1X MEM 비-필수 아미노산, 및 400 μg/ml G418으로 보충된 햄의 F-12 배지(Hyclone, 카탈로그 #SH30022.02) 10 ml를 비활성 트립신에 첨가하였다. 그런 다음, 단일 세포 현탁액을 얻을 때까지 세포를 분쇄하고, 세포를 계수하였다. 그런 다음, 세포를 농도가 5 x 105/ml가 될 때까지 희석시키고, 10℃에서 Syncropatch 데크 상의 "셀 호텔(cell hotel)" 내에 1 시간 동안 두어 회복시켰다. 각 Syncropatch 검정이 시작될 때, 탑재된 피펫터로 세포 현탁액 중 40 μL를 384-웰 Syncropatch 칩의 각 웰 내에 분배하였다.
시험 용액의 준비: 시험 대상 용액을 DMSO에 용해시켜 10 mM의 모액(stock solutions)을 수득하였다. 100% DMSO 중의 10 mW 화합물 모액으로부터 반대수(semi-log) 연속 희석을 수행하여 8 점 투여량 반응 곡선을 생성하였다. 농도-반응 곡선을 검정 플레이트에 옮겨, SyncroPatch 상에서의 약물 첨가로 2 배 희석되는, 2 배의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 본 검정에서의 최종 DMSO 농도는 0.3%였다. 최종 검정 시험 농도는 30 μM 내지 0.01 μM 또는 1 μM 내지 0.0003 μM였다. 약리학적 반응성을 평가하기 위해 각각의 테스트런에 음성(0.3% DMSO) 및 양성(30 μM ML213) 대조군을 포함시켰다.
평가 프로토콜: Nanion SyncroPatch 자동화 패치 클램프 플랫폼을 사용해 화합물의 전기생리학적 연구를 수행하였다. Kv7 통로에 대한 화합물의 효과는 도 1에 도시된 바와 같이 전압 프로토콜을 사용해 검정하였다.
Kv7 통로는, 세포가 -110 mV의 유지 전위에서 전압 고정되는 전압 프로토콜을 사용해 평가하였다. 칼륨 전류는, -110 mV에서 +50 mV까지 10 mV 간격인 일련의 전압 단계를 사용해 활성화하였는데, 연속하는 전압 단계 사이는 5.5 초였다. 각각의 전압 단계를 3 초간 지속시킨 직후에 -120 mV까지의 전압 단계를 1 초간 지속시켜, 활성화(G-V) 곡선을 구성될 수 있게 하는 내향 "테일(tail)" 전류를 발생시켰다(활성화 곡선은 정규화된 피크 테일 전류 대 활성화 전압 단계의 전위를 플롯팅하여 구성됨). 정규화된 값을 얻기 위해, 연속적인 탈분극 펄스에 대한 피크 전류 진폭을 +50 mV에서 생성된 최대 테일 전류 진폭에 대해 정규화하였다(Tatulian 등, Journal of Neuroscience 2001, 21 (15)).
데이터 분석: 데이터는 PatchControl 소프트웨어(Nanion)을 사용해 Syncropatch 플랫폼 상에서 수집하고, DataControl 소프트웨어(Nanion)을 사용해 처리하고 분석하였다. 정규화된 활성화 백분율을 산출하였고, 활성화 곡선은 Pipeline Pilot(Accelris)을 갖는 시일칩(sealchip)의 384-웰 각각에 대한 화합물 전 및 화합물 후 조건 모두에 대한 활성화의 중간 점 전압(G-V 중간점)을 결정하는 볼츠만 함수(Boltzmann function)와 일치하였다. 화합물 전 및 화합물 후 조건 사이의 G-V 중간점 차이(Δ V0.5)를 농도의 함수로서 그래프화하였고, 농도-반응 곡선은 EC50(Graphpad Prism)을 결정하기 이한 3 파라미터 논리 방정식 {Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^(LogEC50-X))}과 일치하였다.
평가 결과: 본 출원의 예시적인 화합물을, 이종 Kv7.2/7.3 통로에 대한 활성화의 중간점에서 농도-의존성 과분극 변이를 생성하는 능력에 대해 시험하였다. 화합물 중 8 개는 중간점의 농도-의존성 변이에 의해 확인된 바와 같이 정량화할 수 있는 과분극 변이를 활성화 중에 생성하였는데, 이는 3 파라미터 논리 방정식과 일치할 수 있다. 이들 데이터를 초기 8 점 농도-반응 데이터와 단일 맞춤으로 결합시켰다. 각 화합물에 대한 효력 및 효능 데이터는 표 2 및 도 2a~2f에 요약되어 있다.
[표 2]
Figure pct00082
Figure pct00083
등가물
당업자는 통상적인 실험만을 사용하여 본원에 구체적으로 기술된 특정 구현예들에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다.

Claims (42)

  1. 화학식 A:
    Figure pct00084
    (A),
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서,
    X1, X2, X3, 및 X9는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, NH2, 또는 하나 이상의 F와 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    X10은 C(O)(C7X7)nX6 또는 CO2(C7X7)nX6이고;
    X4는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    X5는 페닐-(CX8X8)m이거나(상기 페닐은 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되고, 적어도 하나의 치환기는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택됨),
    X4와 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 형성하거나(상기 헤테로환 고리는 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 선택적으로 치환되고, 적어도 하나의 치환기는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택됨), 상기 헤테로환 고리의 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환 페닐을 형성하고(상기 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5와 치환됨);
    X6은 수소 또는 중수소이고;
    각각의 X7은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 중수소이거나, 2 개의 X7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-구성원의 탄소환 고리 또는 3- 내지 6-구성원은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로환 고리이고;
    각각의 X8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 또는 F이고;
    m은 1, 2, 또는 3이며;
    n은 1, 2, 또는 3인
    (X1, X2, X3, 및 X6이 각각 H이고, n이 2고, 각각의 X7이 H이고, X5가 4-플루오로벤질이고, X9가 NH2이고, X10이 CO2(C7X7)nX6일 때, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이 아님), 화합물.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X9 중 적어도 하나는 NH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X9 중 하나는 NH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X9는 NH2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1 및 X9 중 적어도 하나는 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X1 및 X9는 각각 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X10 은 CO2(C7X7)nX6인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X10은 C(O)(C7X7)nX6인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 I인 화합물:
    Figure pct00085
    (I),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F이고,
    X1, X2, X3, 및 X6이 각각 수소이고, n이 2이고, 각각의 X7이 수소이고, X5가 4-플루오로벤질일 때, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이 아닌 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 Ia인 화합물:
    Figure pct00086
    (Ia),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 F인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3 중 적어도 하나는 F인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X2 및 X3 중 하나는 F인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X3은 F인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3은 각각 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 C2-C6 알케닐인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, X4는 프로페닐인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 C2-C6 알키닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, X4는 프로피닐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 페닐-(CX8X8)인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 4-플루오로-벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 또는 3-트리플루오로메틸-벤질인 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X4 및 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 2 개 이상의 치환기와 치환된 5- 내지 7-구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 상기 헤테로환 고리 상의 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 중수소, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 형성하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, X4 및 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 페닐은 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 페닐은 CF3, CHF2, CH2F, 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환되는 화합물.
  29. 제24항에 있어서, X4 및 X5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
    Figure pct00087
    ,
    Figure pct00088
    ,
    Figure pct00089
    ,
    Figure pct00090
    ,
    Figure pct00091
    , 및
    Figure pct00092
    으로부터 선택된 헤테로환 고리를 형성하고, 상기 질소 원자는 X4 및 X5에 결합된 상기 질소 원자인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 II 또는 VI인 화합물:
    Figure pct00093
    (II) 또는
    Figure pct00094
    (VI),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물인, 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 V 또는 VII인 화합물:
    Figure pct00095
    (V) 또는
    Figure pct00096
    (VII),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물인, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 IIIa인 화합물:
    Figure pct00097
    (IIIa),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    t1는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z1은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이며,
    X3이 수소이고, t1이 1이고, Z1이 4-플루오로일 때, X4는 프로페닐 또는 프로피닐이 아닌, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 화학식 IIIb 또는 IIIc인 화합물:
    Figure pct00098
    (IIIb) 또는
    Figure pct00099
    (IIIc),
    또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물로서,
    t1는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z1은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5인, 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 IVa, IVb 또는 IVc인 화합물:
    Figure pct00100
    (IVa),
    Figure pct00101
    (IVb) 또는
    Figure pct00102
    (IVc),
    또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 용매 화합물로서,
    q는 1, 2, 또는 3이고;
    t2는 1, 2, 3, 또는 4이며;
    각각의 Z2는 독립적으로 C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이고, 적어도 하나의 Z2는 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 또는 SF5이거나, 2 개의 Z2는, 이들의 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, C1-C4 알킬, 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된 페닐을 형성하며, 상기 페닐은 하나 이상의 F와 치환된 C1-C4 알킬, F, 및 SF5로부터 선택된 적어도 하나의 치환기와 치환되는, 화합물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 F인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제.
  37. 상기 KCNQ2/3 채널을 이를 필요로 하는 대상물에서 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 상기 대상물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. KCNQ2/3 칼륨 채널 개구에 의해 완화될 수 있는 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 이를 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 간질을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 이를 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로서, 상기 KCNQ2/3 채널의 조절, KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 완화될 수 있는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방, 또는 이를 필요로 하는 대상물에서 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로서, 상기 KCNQ2/3 채널 조절용 약물의 제조, KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 완화될 수 있는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방, 또는 이를 필요로 하는 대상물에서 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도로서, 상기 KCNQ2/3 채널 조절용 약물의 제조, KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 완화될 수 있는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방, 또는 이를 필요로 하는 대상물에서 간질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도.
KR1020197000159A 2016-06-10 2017-06-09 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체 KR20190008411A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662348481P 2016-06-10 2016-06-10
US62/348,481 2016-06-10
PCT/US2017/036802 WO2017214539A1 (en) 2016-06-10 2017-06-09 Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190008411A true KR20190008411A (ko) 2019-01-23

Family

ID=60572305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197000159A KR20190008411A (ko) 2016-06-10 2017-06-09 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20170355679A1 (ko)
EP (1) EP3468947A4 (ko)
JP (1) JP2019518754A (ko)
KR (1) KR20190008411A (ko)
CN (1) CN109641836A (ko)
AU (1) AU2017278093B8 (ko)
BR (1) BR112018075597A2 (ko)
CA (1) CA3023340A1 (ko)
IL (1) IL262855A (ko)
MX (1) MX2018015251A (ko)
RU (1) RU2018147263A (ko)
WO (1) WO2017214539A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641836A (zh) 2016-06-10 2019-04-16 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
US10676437B2 (en) 2017-12-13 2020-06-09 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
AR117788A1 (es) 2019-01-14 2021-08-25 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina 3-sustituida, preparación y uso
WO2022113033A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Pi Industries Ltd. Agrochemical composition comprising 3-substituted phenylamidine compounds and use thereof
KR20230159531A (ko) * 2021-03-19 2023-11-21 자이자겐, 인크. Kv7 통로 개방제의 전구약물
CN113698345B (zh) * 2021-10-27 2022-02-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
KR20230060487A (ko) * 2021-10-27 2023-05-04 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨 칼륨 채널 조절제로 사용되는 화합물 및 이의 제조 및 응용
TW202333693A (zh) * 2021-12-31 2023-09-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 苯并哌啶衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN116478068A (zh) * 2022-01-14 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 一种高选择性kcnq4钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
WO2024067819A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
GB9915414D0 (en) 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
AU2001270167A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Fmc Corporation Steam injection heater and method
WO2003106454A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US8790623B2 (en) 2005-01-18 2014-07-29 Il'Oreal Composition for treating keratin fibers, comprising at least one aromatic alcohol, at least one aromatic carboxylic acid, and at least one protecting agent
NZ575652A (en) * 2006-08-23 2011-08-26 Valeant Pharmaceuticals Int Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
US20100256145A1 (en) * 2007-08-01 2010-10-07 H. Lundbeck A/S Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted
US8440830B2 (en) * 2007-09-19 2013-05-14 4Sc Ag Tetrahydro-fused pyridines as histone deacetylase inhibitors
CN103073455B (zh) * 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN103373941B (zh) * 2012-04-11 2016-08-17 浙江九洲药物科技有限公司 瑞替加滨及其中间体的制备方法
KR20150053257A (ko) * 2012-04-30 2015-05-15 사이플루어 라이프 사이언시즈, 엘엘씨 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체
CN103694163A (zh) 2012-09-27 2014-04-02 上海先声药物研究有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
CN105017085B (zh) 2014-04-28 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
US10526280B2 (en) * 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
CN109641836A (zh) 2016-06-10 2019-04-16 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
US10676437B2 (en) 2017-12-13 2020-06-09 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20210309612A1 (en) 2021-10-07
WO2017214539A1 (en) 2017-12-14
AU2017278093A1 (en) 2018-11-22
US20170355679A1 (en) 2017-12-14
EP3468947A1 (en) 2019-04-17
IL262855A (en) 2018-12-31
MX2018015251A (es) 2019-04-25
CA3023340A1 (en) 2017-12-14
JP2019518754A (ja) 2019-07-04
BR112018075597A2 (pt) 2019-03-26
AU2017278093B2 (en) 2021-12-16
AU2017278093B8 (en) 2021-12-23
US11858900B2 (en) 2024-01-02
RU2018147263A (ru) 2020-07-10
CN109641836A (zh) 2019-04-16
EP3468947A4 (en) 2020-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190008411A (ko) 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체
CA2168432C (en) Piperazine compounds used in therapy
JP5699152B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
CN101646669B (zh) 嘌呤基衍生物及其作为钾通道调节剂的用途
BR112020014189A2 (pt) pró-fármacos de quetamina, composições e usos destas
CA2395717C (en) Fused imidazolium derivatives
AU2016370554A1 (en) Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP2013522244A (ja) フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の製造方法
CA3137091A1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
KR20150053257A (ko) 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체
WO2011145669A1 (ja) アミド誘導体
US10676437B2 (en) Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
EP3497099B1 (en) Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
TW201620876A (zh) 新的醫藥化合物
WO2011038662A1 (zh) 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途
JP2024510778A (ja) １，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
DE60021859T2 (de) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
Schaake Novel selective M3 muscarinic acetylcholine receptor ligands: Design, synthesis, and characterization
EP0239533B1 (de) Pyridin-Derivate
JPH04211040A (ja) トリアミン誘導体及びその酸付加塩
JPWO2015108136A1 (ja) α−置換グリシンアミド誘導体