JPWO2015108136A1 - α−置換グリシンアミド誘導体 - Google Patents
α−置換グリシンアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2015108136A1 JPWO2015108136A1 JP2015557881A JP2015557881A JPWO2015108136A1 JP WO2015108136 A1 JPWO2015108136 A1 JP WO2015108136A1 JP 2015557881 A JP2015557881 A JP 2015557881A JP 2015557881 A JP2015557881 A JP 2015557881A JP WO2015108136 A1 JPWO2015108136 A1 JP WO2015108136A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- group
- haloc
- carbamoylphenylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 277
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 163
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- -1 hydroxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 12
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XQDKJPRTHIGLNH-QVKFZJNVSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3-chlorophenyl)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound C[C@@H](N([C@@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1ccccc1F)c1cccc(Cl)c1 XQDKJPRTHIGLNH-QVKFZJNVSA-N 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- RJQVGHLPISEKIW-SPLOXXLWSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C[C@@H](N([C@@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1ccccc1O)c1cc(F)cc(F)c1 RJQVGHLPISEKIW-SPLOXXLWSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 3
- SBLKDRKSUGVDLP-JLTOFOAXSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COc1ncccc1C(=O)N([C@H](C)c1cc(F)cc(F)c1)[C@@H](C(N)=O)c1ccccc1 SBLKDRKSUGVDLP-JLTOFOAXSA-N 0.000 claims description 2
- VPNXSSCUVQBDOS-ZUOKHONESA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-pyridin-3-ylethyl]-N-[(1R)-1-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C[C@@H](N([C@@H](C(N)=O)c1cccnc1)C(=O)c1ccccc1O)c1cc(F)cc(F)c1 VPNXSSCUVQBDOS-ZUOKHONESA-N 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- SNDQOBHHPNQOBB-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CCCCC1 SNDQOBHHPNQOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000003610 TRPM8 Human genes 0.000 abstract description 39
- 101150111302 Trpm8 gene Proteins 0.000 abstract description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 355
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 173
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 63
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 59
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 58
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 10
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC1 RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 6
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- UDXGBANGPYONOK-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-[(3-methylphenyl)methoxy]-n-(thiophen-2-ylmethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(CCCN)CC=2SC=CC=2)=C1 UDXGBANGPYONOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MELZBCMFFALINW-UHFFFAOYSA-N (4-isocyanocyclohex-3-en-1-yl)benzene Chemical compound C1CC([N+]#[C-])=CCC1C1=CC=CC=C1 MELZBCMFFALINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZWOXPZVWJZJKE-VGOFRKELSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C)N[C@@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C)N[C@@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 AZWOXPZVWJZJKE-VGOFRKELSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTIXPIMMHGCRJD-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XTIXPIMMHGCRJD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- CMYJIOMSOGOUBR-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-[(3-methoxyphenyl)methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN[C@@H](C(N)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CMYJIOMSOGOUBR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 3
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 3
- VHHPDZDTKZOHTB-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C.C1CCOC1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C.C1CCOC1 VHHPDZDTKZOHTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- ASNVMKIDRJZXQZ-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC(F)=C1 ASNVMKIDRJZXQZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- LXOAFHGMXCFTOU-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 LXOAFHGMXCFTOU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUFATHQIUYUCFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1F IUFATHQIUYUCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWFODMDDLEKAF-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethylamino)-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC1CCCCC1 FUWFODMDDLEKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNBAUNBKLMHERW-WAIKUNEKSA-N C(C)(=O)OC1=C(C(=O)N([C@H](C)C2=CC(=CC=C2)Cl)[C@@H](C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)N([C@H](C)C2=CC(=CC=C2)Cl)[C@@H](C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 VNBAUNBKLMHERW-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 2
- FLRKQOBFJYQWOY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(N)C1=C(C=CC=C1)F)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(N)C1=C(C=CC=C1)F)=O FLRKQOBFJYQWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRTFANBAOFMHHY-SKCUWOTOSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N([C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)[C@@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N([C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)[C@@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XRTFANBAOFMHHY-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- AGBFTLXPLUXZEW-VGOFRKELSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N([C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)[C@@H](C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N([C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)[C@@H](C(=O)O)C1=CC=CC=C1 AGBFTLXPLUXZEW-VGOFRKELSA-N 0.000 description 2
- BIKUYSCSMVNWTF-WZONZLPQSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC([C@@H](C1=CC=CC=C1)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(C)(F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC([C@@H](C1=CC=CC=C1)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(C)(F)F)=O BIKUYSCSMVNWTF-WZONZLPQSA-N 0.000 description 2
- KBNZXSSAWRSALU-SBKAZYGRSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C KBNZXSSAWRSALU-SBKAZYGRSA-N 0.000 description 2
- URFZKWRDRQGHLU-IBGZPJMESA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=C(C1)F Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=C(C1)F URFZKWRDRQGHLU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- RXMHJFZSAJRUKN-LOSJGSFVSA-N C1C[C@H](N(C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)N(CC3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F)[C@H](C4=CC=CC=C4)C(=O)N Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)N(CC3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F)[C@H](C4=CC=CC=C4)C(=O)N RXMHJFZSAJRUKN-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 2
- VQIOYVVDVHQSCO-MLGOLLRUSA-N COC([C@H](N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC([C@H](N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1)=O VQIOYVVDVHQSCO-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 2
- OSWLSZKFOONAEW-WAIKUNEKSA-N C[C@H](C1=CC(=CC(=C1)F)F)N([C@H](C2=CC=C(C=C2)NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N)C(=O)NC(=O)C3=CN=CC=C3 Chemical compound C[C@H](C1=CC(=CC(=C1)F)F)N([C@H](C2=CC=C(C=C2)NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N)C(=O)NC(=O)C3=CN=CC=C3 OSWLSZKFOONAEW-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 2
- MDLJOTBITIYWOF-YKGWIAGDSA-N C[C@H](C1=CC(=CC=C1)Cl)N([C@H](C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4OC(=O)C Chemical compound C[C@H](C1=CC(=CC=C1)Cl)N([C@H](C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4OC(=O)C MDLJOTBITIYWOF-YKGWIAGDSA-N 0.000 description 2
- ZJJGCCCYRCPJDV-TUHVGIAZSA-N C[C@H](C1=CC(=CC=C1)F)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CS4 Chemical compound C[C@H](C1=CC(=CC=C1)F)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CS4 ZJJGCCCYRCPJDV-TUHVGIAZSA-N 0.000 description 2
- MGWDNXPTWHMPBI-PLEWWHCXSA-N C[C@H](C1=CC(=CC=C1)F)NC(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3 Chemical compound C[C@H](C1=CC(=CC=C1)F)NC(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3 MGWDNXPTWHMPBI-PLEWWHCXSA-N 0.000 description 2
- HTBPNEUJHIPWNR-WZONZLPQSA-N C[C@H](C1=CC(=CC=C1)OC)N([C@H](C2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C[C@H](C1=CC(=CC=C1)OC)N([C@H](C2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C(=O)C3=CC=CC=C3 HTBPNEUJHIPWNR-WZONZLPQSA-N 0.000 description 2
- PUDWXYIJHJMCIQ-QRIPLOBPSA-N C[C@H](C1=CC=CC=C1)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C(=O)C3=CC=CS3 Chemical compound C[C@H](C1=CC=CC=C1)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C(=O)C3=CC=CS3 PUDWXYIJHJMCIQ-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 2
- BCZKYCWEIPPCQG-WZOMIXFGSA-N C[C@H](C1=CC=CC=C1)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@H](C1=CC=CC=C1)N(C(C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4[N+](=O)[O-] BCZKYCWEIPPCQG-WZOMIXFGSA-N 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- QNJIHSNVSDXXRR-SFHVURJKSA-N FC(C)(F)C=1C=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=CC1 Chemical compound FC(C)(F)C=1C=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=CC1 QNJIHSNVSDXXRR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CEPGPYNLLCJZGY-INIZCTEOSA-N FC1=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=CC=C1F Chemical compound FC1=C(C=N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=CC=C1F CEPGPYNLLCJZGY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JFXVNKLFVLYSID-OAHLLOKOSA-N FC1=C(CN[C@@H](C(=O)N)C2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)C Chemical compound FC1=C(CN[C@@H](C(=O)N)C2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)C JFXVNKLFVLYSID-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- SUPAICCPSFMWHA-OAQYLSRUSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound COc1cccc(CN([C@@H](C(N)=O)c2ccccc2)C(=O)c2ccccc2[N+]([O-])=O)c1 SUPAICCPSFMWHA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 2
- DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N [5-(diethylamino)-2-methylpent-3-yn-2-yl] 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)(C)C#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMZPDYFJOISAEZ-FQEVSTJZSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HMZPDYFJOISAEZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950000334 temiverine Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DQEYVZASLGNODG-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC(Cl)=C1 DQEYVZASLGNODG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XJVAGOCFOAYRDT-FYZOBXCZSA-N (1r)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XJVAGOCFOAYRDT-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MTRYWPCUDNJHSD-RBHXEPJQSA-N (S)-N-[(1R)-1-(2,3-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C[C@@H](N[S@@](=O)C(C)(C)C)c1cccc(F)c1F MTRYWPCUDNJHSD-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IDLNLGMUINCSGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C=O IDLNLGMUINCSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWILFXCNRBMDF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 QAWILFXCNRBMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNDOKIVCXTFHJ-HNNXBMFYSA-N 3,5-dichloro-n-[[1-[[(4s)-2,2-dimethyloxan-4-yl]methyl]-4-fluoropiperidin-4-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1COC(C)(C)C[C@H]1CN1CCC(F)(CNC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 DKNDOKIVCXTFHJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PFJMRYNTHCJNQC-UANMPZHRSA-N 3-(1,1-difluoroethyl)benzaldehyde (S)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound FC(C)(F)C=1C=C(C=O)C=CC1.FC(C)(F)C=1C=C(C=CC1)[C@@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C PFJMRYNTHCJNQC-UANMPZHRSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALLLQQUASFFEKP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[[6-[2-methylpropyl(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]oxymethyl]benzoic acid Chemical compound N=1C=CSC=1S(=O)(=O)N(CC(C)C)C1=CC=2CCCC=2C=C1OCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C ALLLQQUASFFEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRZDXLXQZVISAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=NC=C1C(O)=O FRZDXLXQZVISAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFJXIGTIMKNLV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=O)C=C(C1)F.C1(CC1)C=1C=C(C=O)C=C(C1)F Chemical compound BrC=1C=C(C=O)C=C(C1)F.C1(CC1)C=1C=C(C=O)C=C(C1)F LXFJXIGTIMKNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTSRDQYQJWXDV-XMSQKQJNSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC([C@H](N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC([C@H](N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O LBTSRDQYQJWXDV-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- JIWYGOJGZVBIAN-MHTUIREBSA-N C(N)(=O)[C@@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(N)(=O)[C@@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)F)C1=CC=CC=C1 JIWYGOJGZVBIAN-MHTUIREBSA-N 0.000 description 1
- UZWHWKPADAWMFV-VLYVLGLNSA-N C(N)(=O)[C@@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(N)(=O)[C@@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=CC=C1 UZWHWKPADAWMFV-VLYVLGLNSA-N 0.000 description 1
- NCYPVGCOVLFPKN-SPLOXXLWSA-N C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)[C@H](C)C1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=CC=CC=C1 NCYPVGCOVLFPKN-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- CLNOMDNAXAIHBN-FRZUIKJJSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)N.C(N)(=O)[C@@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)N.C(N)(=O)[C@@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CLNOMDNAXAIHBN-FRZUIKJJSA-N 0.000 description 1
- ASGSJGSSJDCXHA-OGFXRTJISA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=O)C=C(C1)F.C1(CC1)OC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H](C)N Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=O)C=C(C1)F.C1(CC1)OC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H](C)N ASGSJGSSJDCXHA-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 CC(C)N([C@](*)C(N)=*)C(*)=O Chemical compound CC(C)N([C@](*)C(N)=*)C(*)=O 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIMNEIJFNXHSA-CXAGYDPISA-N COC([C@@H](C1=CC=CC=C1)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound COC([C@@H](C1=CC=CC=C1)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O WZIMNEIJFNXHSA-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- VQIOYVVDVHQSCO-WBMJQRKESA-N COC([C@@H](N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC([C@@H](N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1)=O VQIOYVVDVHQSCO-WBMJQRKESA-N 0.000 description 1
- LCQJRANJHOEQFG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(COc(cccc2)c2C(N(CCCN)Cc2ccc[s]2)=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(COc(cccc2)c2C(N(CCCN)Cc2ccc[s]2)=O)ccc1 LCQJRANJHOEQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- ICFXDWADPLFLNF-QABCSGHHSA-N Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)C(N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)C(N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)F)C1=CC=CC=C1 ICFXDWADPLFLNF-QABCSGHHSA-N 0.000 description 1
- UQLMRHGOQPETGY-LIWIFQGPSA-N Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)[C@H](N(C(=O)C=1SC=CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1 UQLMRHGOQPETGY-LIWIFQGPSA-N 0.000 description 1
- OZJDIIMDOHNJTL-KCZLKGSVSA-N Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)CC1=C(C=CC(=C1)C)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C(N)(=O)[C@H](N(C(C1=C(C=CC=C1)O)=O)CC1=C(C=CC(=C1)C)F)C1=CC=CC=C1 OZJDIIMDOHNJTL-KCZLKGSVSA-N 0.000 description 1
- KPHGNVGCNPOKBN-FYZOBXCZSA-N ClC=1C=C(C=CC1)[C@@H](C)N.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)[C@@H](C)N.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N KPHGNVGCNPOKBN-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYWJVSWRAGLCIS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(N)C(=O)O)C=CC=C1.Cl.FC1=C(C(N)C(=O)N)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(C(N)C(=O)O)C=CC=C1.Cl.FC1=C(C(N)C(=O)N)C=CC=C1 LYWJVSWRAGLCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSMRFKBOJCBCC-ZJIMSODOSA-N FC1=C(C=O)C=CC=C1F.Cl.FC1=C(C=CC=C1F)[C@@H](C)N Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC=C1F.Cl.FC1=C(C=CC=C1F)[C@@H](C)N XGSMRFKBOJCBCC-ZJIMSODOSA-N 0.000 description 1
- CHKQRNBDTYBSCZ-CQSZACIVSA-N FC1=C(CN[C@@H](C(=O)N)C2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC1=C(CN[C@@H](C(=O)N)C2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)C(F)(F)F CHKQRNBDTYBSCZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116744 GABA aminotransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000764872 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844510 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844521 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000844518 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FMJHHLRCLPVWTJ-AUUYWEPGSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3-fluorophenyl)ethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](N([C@@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1cccs1)c1cccc(F)c1 FMJHHLRCLPVWTJ-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 1
- NQICIZRIVJZEDF-DNVCBOLYSA-N N-[(1R)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](N([C@@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1cccs1)c1ccccc1 NQICIZRIVJZEDF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- URBCNRMQNVVHHJ-VFNWGFHPSA-N N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3-chlorophenyl)ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C[C@@H](N([C@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1ccccc1O)c1cccc(Cl)c1 URBCNRMQNVVHHJ-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 1
- FMJHHLRCLPVWTJ-KUHUBIRLSA-N N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-(3-fluorophenyl)ethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](N([C@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1cccs1)c1cccc(F)c1 FMJHHLRCLPVWTJ-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 1
- NQICIZRIVJZEDF-BEFAXECRSA-N N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](N([C@H](C(N)=O)c1ccccc1)C(=O)c1cccs1)c1ccccc1 NQICIZRIVJZEDF-BEFAXECRSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MIYFJEKZLFWKLZ-UHFFFAOYSA-N Phenylmethyl benzeneacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1=CC=CC=C1 MIYFJEKZLFWKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008646 TRPA Proteins 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 102000003617 TRPM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003615 TRPM2 Human genes 0.000 description 1
- 101150095096 TRPM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003620 TRPM3 Human genes 0.000 description 1
- 108060008547 TRPM3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003609 TRPM5 Human genes 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- 102000003611 TRPM7 Human genes 0.000 description 1
- 229940080309 TRPM8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008846 TRPML Proteins 0.000 description 1
- 102000027544 TRPML Human genes 0.000 description 1
- 108091008849 TRPN Proteins 0.000 description 1
- 108060009332 TRPP Proteins 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- 102000003568 TRPV3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003567 TRPV4 Human genes 0.000 description 1
- 101150098315 TRPV4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026186 Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 101150043371 Trpv3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 1
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 1
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CO)N=NC2=C1 MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IBNYJZJSXDGJNG-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-carbonochloridoylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IBNYJZJSXDGJNG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- RVEJWGYZBXCGGM-DNVCBOLYSA-N chembl2179094 Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)C=2NC(=O)C=3C=NN(C=3N=2)C2CCOCC2)C)N1CC1=CC=CC=C1 RVEJWGYZBXCGGM-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AEYKNXRPKMPNET-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid;hydrate Chemical compound O.OB(O)C1CC1 AEYKNXRPKMPNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003940 fatty acid amidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RAXNXVSZSKUIIH-CZUORRHYSA-N methyl (2R)-2-phenyl-2-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]acetate Chemical compound COC([C@H](N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O RAXNXVSZSKUIIH-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJZKTANQWKXCC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-[(2-amino-2-oxo-1-phenylethyl)-[(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl]phenoxy]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)c1ccc(COc2ccc(cc2)C(=O)N(Cc2cccc(OC)c2)C(C(N)=O)c2ccccc2)cc1 IZJZKTANQWKXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001551 mirabegron Drugs 0.000 description 1
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- RJRZZCZOCLEABA-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RJRZZCZOCLEABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K oxolane;trichlorovanadium Chemical compound Cl[V](Cl)Cl.C1CCOC1.C1CCOC1.C1CCOC1 WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- ROPHIKMBWGQPQO-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[[5-chloro-2-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC(CC=2C(=CC=C(Cl)C=2)OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ROPHIKMBWGQPQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009659 solabegron Drugs 0.000 description 1
- LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N solabegron Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質(メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経(Aδ線維及びC線維)や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立腺、雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏に関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患または症状の治療若しくは予防が期待される。
一方、TRPM8を阻害する物質としては、N−(3−アミノプロピル)−2−{〔(3−メチルフェニル)メチル〕オキシ}−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(以下、AMTBと称すこともある)が知られている。
AMTBは、以下の一般式(A):
しかし、一般式(A)は、本発明の化合物とは構造が異なっている上に、特許文献1には本発明の化合物に関する記載も示唆もない。
しかし、特許文献2記載の化合物はオキシトシン阻害剤であるのに対し、本発明の化合物はTRPM8阻害薬である点において異なっている。
また、一般式(C):
しかし、特許文献3記載の化合物はエンドセリン変換酵素阻害薬であるのに対し、本発明の化合物はTRPM8阻害薬である点において異なっている。
また、特許文献4に、下記に示す化合物:
〔1〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
A1は、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のe)〜h):
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されるC6−10アリール、
f)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される5員ヘテロ環、
g)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される6員ヘテロ環、および
h)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合またはC1−6アルキレンであり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり(但し、R1およびR2が同時にC1−6アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく、R1およびR2が同時に水素原子ではない);
L2は、単結合である。〕。
〔2〕L1が単結合である、〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕R1がメチルである、〔1〕または〔2〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕A2が、以下のe1)およびf1):
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル、および
f1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基である、〔1〕〜〔3〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕
式(II):
A1が、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2が、以下のe1)およびf1):
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル、および
f1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である。〕
で表される、〔4〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕A1が、以下のa1)〜c1)およびd):
a1)非置換または1〜2個のハロゲン原子で置換されるフェニル、
b1)非置換または1個のC1−6アルキルで置換される5員ヘテロ環、
c1)非置換の6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、〔1〕〜〔5〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔7〕A3が、以下のi1)、j1)およびk):
i1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルコキシ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニル、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、および(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
j1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、およびアミノから選択される1個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、〔1〕〜〔6〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔8〕A1が以下のa2)およびc2):
a2)非置換または1〜2個のハロゲン原子で置換されるフェニル、および
c2)非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi2)およびj2):
i2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルコキシ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニル、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、および(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
j2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、およびアミノから選択される1個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、〔1〕〜〔7〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔9〕A1が非置換のフェニルまたはピリジルであり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi3)およびj3):
i3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
j3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびアミノから選択される1個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、〔1〕〜〔8〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔10〕A2が以下の基:
〔11〕下記の群から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−フルオロベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−3−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−4−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]シクロヘキセン−1−イルカルボキサミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−メトキシニコチンアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミドおよび
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド。
〔12〕下記の群から選択される〔1〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−フルオロベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミドおよび
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド。
〔14〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の、前記〔13〕記載の医薬組成物。
〔15〕前記〔1〕〜〔12〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防方法。
〔16〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の医薬組成物を製造するための、前記〔1〕〜〔12〕の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔17〕一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
A1は、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のe)〜h):
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されるC6−10アリール、
f)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される5員ヘテロ環、
g)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される6員ヘテロ環、および
h)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル
)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合またはC1−6アルキレンであり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり(但し、R1およびR2が同時にC1−6アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよい);
L2は、単結合、C1−6アルキレンまたは下記の式:
なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマノニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチエニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル等を挙げることができる。
A1の「6員ヘテロ環」として、ピリジルが好ましい。
A2の「5員ヘテロ環」として、チエニルが好ましい。
A3の「ヘテロ環」として、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリル、インドリル、が好ましく、ピリジルがより好ましい。
本発明の化合物(I)の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物(I)がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物(I)において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物(I)において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるIcilin投与により誘発されるwet−dog shake作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱(OAB)に対する効果を評価することができる。
A1は、以下のa3)、b3)、c2)およびd):
a3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
b3)非置換またはC1−6アルキルで置換される芳香族5員ヘテロ環、
c2)非置換のピリジルおよび
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のe2)、f2)およびh):
e2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル、
f2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選択される1個の基で置換されるチエニル、
h)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi4)、j4)およびk):
i4)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルコキシ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
j4)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される1個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合またはC1−6アルキレンであり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり(但し、R1およびR2が同時にC1−6アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく、R1およびR2が同時に水素原子ではない);
L2は単結合である。
A1が非置換のフェニルであり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi5)、j5)およびk1):
i5)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
j5)非置換または以下からなる群:C1−6アルコキシ、アミノから選択される1個の基で置換されるピリジル、
k1)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合であり;
R1はC1−6アルキルであり、R2は水素原子であり;
L2は、単結合である。
A1が非置換のフェニルであり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi6)およびj6):
i6)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、アミノから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
j6)非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合であり;
R1はC1−6アルキルであり、R2は水素原子であり;
L2は、単結合である。
化合物(1)と化合物(2)とを、溶媒中反応させることにより、化合物(3)を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒などが挙げられる。また、本反応は、必要に応じてp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、四塩化チタン、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体などの酸を添加して行うことができる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(3)を溶媒中、還元剤と反応させることにより、化合物(4)を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、それらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・ジエチルアミン錯体などが挙げられる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜1日間である。
また、本反応は上記還元剤を使用する代わりに、溶媒中、触媒量の金属触媒と水素雰囲気下で反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが挙げられる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。本反応は、常圧(約1気圧)〜10気圧で実施される。
化合物(4)を適切な溶媒中、塩基の存在下、化合物(5)と反応させることにより、化合物(6)を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。RC2としては、塩素原子、臭素原子、(CH2CO)2N−O−、p−ニトロフェノキシ等が挙げられる。また、本反応は、必要に応じてN,N−ジメチル−4−アミノピリジンなどを添加して行うことができる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
なお、化合物(6)において、Rc1がアミノ基である化合物は化合物(Ia)を示し、Rc1がC1−6アルコキシ基、C7−10アラルキルオキシ基である化合物は化合物(6a)を示す。
工程1−3において化合物(6a)を得た場合、化合物(6a)を溶媒中アルカリ水溶液と反応させることにより、化合物(7)を製造することができる。また、RC1がベンジルオキシ基などの場合は、溶媒中、金属触媒と水素雰囲気下で反応させることもできる。このような反応は当業者には周知であり、例えば、Greene & Wuts著編「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」fourth Edition, Wiley-Interscience, 2006年に記載の方法を用いて行うことができる。
化合物(7)を溶媒中、縮合剤の存在下、アンモニア等価体と反応させることにより、化合物(Ia)を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。縮合剤としては、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ[d]トリアジン−4(3H)−オンなどが挙げられる。アンモニア等価体としては、塩化アンモニウムなどが挙げられる。本反応は、必要に応じてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜1日間である。
化合物(8)を溶媒中、化合物(9)と反応させることにより化合物(4)を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。本反応は、必要に応じてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの塩基を添加して行うことができる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
化合物(10)、化合物(11)、化合物(12)を溶媒中、化合物(13)と反応させることにより化合物(14)を製造することができる。このような反応はUgi反応として当業者には周知であり、例えば、Domling A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210に記載の方法を用いて行うことができる。反応温度は、−78℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分〜1日間である。化合物(10)は必要に応じて、対応する塩にトリエチルアミンなどの塩基を反応系中で加えて調製することができる。
化合物(14)を溶媒中、酸性条件下で加水分解することにより化合物(I)を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は、0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常5分〜1日間である。
化合物(1)は市販の試薬として入手できるほか、例えば、Strecker反応として当業者に周知の反応を用いて対応するアミノ酸を得たのち、アミド化またはエステル化することにより製造することができる。
化合物(9)および(10)は市販の試薬として入手できるほか、例えば、Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995に記載の方法を用いて製造することができる。
化合物(13)は市販の試薬として入手できるほか、例えば、W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360に記載の方法を用いて製造することができる。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害の治療若しくは予防のために使用するのが好ましい。
過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿、間質性膀胱炎等の膀胱炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群、尿失禁、尿道狭窄の治療若しくは予防のために使用するのが好ましい。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
装置:6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム:Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm 3μm
流速:0.75mL/min.
グラジエント:
(RS)−2−フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩
(RS)−2−フルオロフェニルグリシン(1.0g)の水(10mL)/1,4−ジオキサン(20mL)懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.42g)およびトリエチルアミン(1.2mL)を室温で加え、同温度で14時間撹拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)および水(10mL)を加え、この混合液をジエチルエーテルで2回洗浄した。得られた水層に2mol/L塩酸(12mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、(RS)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−フルオロフェニルグリシン(1.57g)を得た。(RS)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−フルオロフェニルグリシン(0.70g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に1−ヒドロキシベンズトリアゾール1水和物(0.597g)を室温で加えた。その混合物に塩化アンモニウム(0.695g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.50mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.748g)を0℃で加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、(RS)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−フルオロフェニルグリシンアミド(0.678g)を得た。(RS)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−フルオロフェニルグリシンアミド(0.678g)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(10mL)を室温で加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物を粉砕した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥させ、標題化合物(0.482g)を得た。構造式および物性値を表3に示した。
対応する原料を用い、参考例1−1と同様の方法で参考例1−2〜1−8を合成した。参考例1−2〜1−8の構造式および物性値を表3〜4に示した。
3−シクロプロピル−5−フルオロベンズアルデヒド
3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.05g)、シクロプロピルボロン酸一水和物(0.041g)、酢酸パラジウム(0.0055g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.0069g)、リン酸カリウム(0.183g)、水(0.1mL)のトルエン(1mL)混合液にマイクロ波を照射し、150℃で10分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/30)で精製し、標題化合物(0.030g)を得た。構造式および物性値を表4に示した。
(R)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩
2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(0.30g)および(S)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.268g)のテトラヒドロフラン(10mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(610μL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9−2/8)で精製し、(S)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.424g)を得た。(S)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.42g)のジクロロメタン(5mL)混合液に、1mol/L臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(2.15mL)を−40℃で滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで昇温し、同温にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、室温にて10分間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−8/2)で精製し、(S)−N−[(R)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.25g)を得た。(S)−N−[(R)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.24g)のメタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(320μL)を室温で加え,同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、析出物を粉砕してろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物(0.14g)を得た。構造式および物性値を表4に示した。
対応する原料を用い、参考例3−1と同様の方法で参考例3−2〜3−3を合成した。参考例3−2〜3−3の構造式および物性値を表4に示した。
(S)−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}−tert−ブタンスルフィンアミド
3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド(0.13g)および(S)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.093g)のテトラヒドロフラン(4mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(205μL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9−25/75)で精製し、(S)−N−[3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンジリデン]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.14g)を得た。(S)−N−[3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンジリデン]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.14g)のジクロロメタン(2mL)混合液に、1.12mol/L臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(0.64mL)を−78℃で滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−8/2)で精製し、標題化合物(0.12g)を得た。構造式および物性値を表5に示した。
対応するカルボニル化合物を用い、参考例4−1と同様の方法で参考例4−2を合成した。参考例4−2の構造式および物性値を表5に示した。
(R)−1−(3−シクロプロポキシ−5−フルオロフェニル)エチルアミン
3−シクロプロポキシ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.55g)および(S)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.37g)のテトラヒドロフラン(10mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(880μL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトろ過した。このろ液に酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/9−2/8)で精製し、(S)−N−(3−シクロプロポキシ−5−フルオロベンジリデン)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.716g)を得た。(S)−N−(3−シクロプロポキシ−5−フルオロベンジリデン)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.716g)のジクロロメタン(6mL)混合液に、1mol/L臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(3.2mL)を−20℃で滴下し、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=45/55−65/35)で精製し、(S)−N−[(R)−1−(3−シクロプロポキシ−5−フルオロフェニル)エチル]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.53g)を得た。(S)−N−[(R)−1−(3−シクロプロポキシ−5−フルオロフェニル)エチル]−tert−ブタンスルフィンアミド(0.53g)のメタノール(5mL)溶液に4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(620μL)を室温で加え,同温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90−100/0)で精製し、標題化合物(0.29g)を得た。構造式および物性値を表5に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)−2−チエナミド
(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(103mg)のテトラヒドロフラン(1mL)/メタノール(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.13mL)および3−メトキシベンズアルデヒド(0.045mL)を室温で加え、その混合物を4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)/メタノール(1.5mL)混合液に溶解した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(139mg)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌後、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−4/1)で精製し、(R)−2−(3−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(85mg)を得た。(R)−2−(3−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(40mg)のジクロロメタン(1.2mL)溶液にトリエチルアミン(0.1mL)を室温で加えた。この混合液に2−テノイルクロリド(0.039mL)を0℃で加え、室温で11時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−4/1)で精製し、標題化合物(0.045g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表6に示した。
対応する原料を用い、実施例1−1と同様の方法で実施例1−2〜1−95を合成した。実施例1−2〜1−95の構造式および物性値を表6〜21に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド
(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(0.05g)、トリエチルアミン(75μL)、および3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.049g)のテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(1mL)混合溶液を室温にて2時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物に10%パラジウム炭素(0.015g)を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリエチルアミン(75μL)およびベンゾイルクロリド(34μL)を加え、この混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=6/4−100/0)で精製し、標題化合物(0.044g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表22に示した。
対応する原料を用い、実施例2−1と同様の方法で実施例2−2〜2−30を合成した。実施例2−2〜2−30の構造式および物性値を表22〜27に示した。
N−(カルバモイルフェニルメチル)−2−ヒドロキシ−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド
2−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)カルバモイル}フェニルアセタート(実施例1−44,0.060g)に2mol/Lアンモニアメタノール溶液(2mL)を室温で加え、その混合物を同温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−100/0)で精製し、標題化合物(0.047g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表28に示した。
対応する原料を用い、実施例3−1と同様の方法で実施例3−2〜3−6を合成した。実施例3−2〜3−6の構造式および物性値を表28に示した。
N−(カルバモイルフェニルメチル)−4−ヒドロキシ−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド
4−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)カルバモイル}フェニルアセタート(実施例1−34,0.042g)のメタノール(1mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加え、その混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−9/1)で精製し、標題化合物(0.038g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表29に示した。
実施例1−47で得た化合物を用い、実施例4−1と同様の方法で実施例4−2を合成した。実施例4−2の構造式および物性値を表29に示した。
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド
室温撹拌下、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(1.0g)およびトリエチルアミン(1.5mL)のテトラヒドロフラン(10mL)混合液に3−メトキシベンズアルデヒド(720μL)を加え、その混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物にメタノール(10mL)および水素化ホウ素ナトリウム(1.01g)を加え、その混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下溶媒を留去した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して、(R)−2−(3−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(1.24g)を得た。(R)−2−(3−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.04g)およびトリエチルアミン(41μL)のジクロロメタン(1mL)混合液に2−ニトロベンゾイルクロリド(22μL)を加え、その混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=8/2−100/0)で精製し、N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)−2−ニトロベンズアミド(0.057g)を得た。N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−メトキシベンジル)−2−ニトロベンズアミド(0.048g)のメタノール(1mL)/テトラヒドロフラン(1mL)混合液に10%パラジウム炭素(0.01g)を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=8/2−100/0)で精製し、標題化合物(0.026g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表30に示した。
対応する原料を用い、実施例5−1と同様の方法で実施例5−2〜5−3を合成した。実施例5−2〜5−3の構造式および物性値を表30に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ヒドロキシ−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ベンズアミド
3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(0.102g)のメタノール(30mL)溶液に、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(0.100g)およびトリエチルアミン(0.073mL)を室温で加え、この混合物を2時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.203g)を0℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−2/1)で精製し、(R)−2−フェニル−2−(3−トリフルオロメトキシベンジルアミノ)アセトアミド(0.090g)を得た。(R)−2−フェニル−2−(3−トリフルオロメトキシベンジルアミノ)アセトアミド(0.090g)とトリエチルアミン(0.046mL)のジクロロメタン(5mL)混液に、2−アセチルオキシベンゾイルクロリド(0.061g)を室温で加え、この混合物を2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−酢酸エチル−酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製し、標題化合物(0.115g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表31に示した。
対応する原料を用い、実施例6−1と同様の方法で実施例6−2〜6−11を合成した。なお、実施例6−2〜6−11の構造式および物性値を表31〜32に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(2−フルオロ−5−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミド
室温撹拌下、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(0.10g)およびトリエチルアミン(150μL)のテトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(2mL)混合液に2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒド(69μL)を加え、その混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に、10%パラジウム炭素(0.03g)を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下4時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して(R)−2−(2−フルオロ−5−メチルベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.135g)を得た。(R)−2−(2−フルオロ−5−メチルベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.073g)およびトリエチルアミン(75μL)のジクロロメタン(1mL)混合液にO−アセチルサリチロイルクロリド(0.059g)を加え、その混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−7/3)で精製し、標題化合物(0.040g)を得た。アセチル基はアミノプロピルシリカゲルにより切断された。標題化合物の構造式および物性値を表33に示した。
対応する原料を用い、実施例7−1と同様の方法で実施例7−2〜7−11を合成した。実施例7−2〜7−11の構造式および物性値を表33〜34に示した。
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド
室温撹拌下、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(0.10g)およびトリエチルアミン(150μL)のテトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(2mL)混合液に3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(75μL)を加え、その混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に10%パラジウム炭素(0.015g)を室温で加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にジクロロメタン(2mL)を加え、溶解させた。トリエチルアミン(75μL)および2−ニトロベンゾイルクロリド(78μL)をその溶液に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=6/4−100/0)で精製し、N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド(0.11g)を得た。N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド(0.107g)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)混合溶液に10%パラジウム炭素(0.01g)を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=3/7−6/4)で精製し、標題化合物(0.041g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表35に示した。
対応する原料を用い、実施例8−1と同様の方法で実施例8−2〜8−3を合成した。実施例8−2〜8−3の構造式および物性値を表35に示した。
4−{4−[(カルバモイルフェニルメチル)−(3−メトキシベンジル)カルバモイル]フェノキシメチル}安息香酸メチルエステル
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−4−ヒドロキシ−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド(実施例4−1,0.036g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.003g)および4−ブロモメチル安息香酸メチル(0.023g)を加え、その混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=3/7−100/0)で精製し、標題化合物(0.033g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表36に示した。
実施例7−11で得た化合物を用い、実施例9−1と同様の方法で実施例9−2を合成した。実施例9−2の構造式および物性値を表36に示した。
(S)−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド
室温撹拌下、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(2.0g)およびトリエチルアミン(3.0mL)のテトラヒドロフラン(10mL)/メタノール(10mL)混合液に3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.5mL)を加え、その混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に10%パラジウム炭素(0.1g)を室温で加え、その混合物水素雰囲気下4時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣にジエチルエーテル/ヘキサンを加えた。生じた析出物を粉末状にして濾取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して(R)−2−フェニル−2−(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)アセトアミド(2.85g)を得た。氷冷撹拌下、1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−プロリン(0.12g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10μL)のジクロロメタン(1mL)溶液に二塩化オキサリル(50μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣にジクロロメタン(1mL)を加え、(S)−2−クロロカルボニルピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルのジクロロメタン溶液を調製した。室温撹拌下、(R)−2−フェニル−2−(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)アセトアミド(0.10g)およびトリエチルアミン(136μL)のジクロロメタン(1mL)溶液に、(S)−2−クロロカルボニルピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルのジクロロメタン溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−8/2)で精製し、(S)−2−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)カルバモイル}ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.07g)を得た。(S)−2−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)カルバモイル}ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.065g)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)混合溶液10%パラジウム炭素(0.005g)を室温で加え、水素雰囲気下0.5時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=8/2−100/0)で精製し、標題化合物(0.039g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表37に示した。
対応する原料を用い、実施例10−1と同様の方法で実施例10−2を合成した。実施例10−2の構造式および物性値を表37に示した。
N−(カルバモイルフェニルメチル)−N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミド
室温撹拌下、(R)−フェニルグリシンアミド塩酸塩(0.25g)およびトリエチルアミン(375μL)のテトラヒドロフラン(3mL)/メタノール(3mL)混合液に、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(200μL)を加え、その混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に10%パラジウム炭素(25mg)を室温で加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=6/4−100/0)で精製し、(R)−2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.23g)を得た。(R)−2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.05g)およびトリエチルアミン(44μL)のジクロロメタン(1mL)溶液にO−アセチルサリチロイルクロリド(0.046g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣にメタノール(1mL)を加え溶解させた。その溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.23mL)を加え、その混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=54/46−75/25)で精製し、標題化合物(0.068g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表38に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−3−メタンスルホニルアミノ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド
氷冷撹拌下、3−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド(実施例8−3,0.027g)およびトリエチルアミン(19μL)のジクロロメタン(1mL)混合液に塩化メタンスルホニル(6μL)を加え、その混合物を同温度にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=60/40−100/0)で精製し、標題化合物(0.01g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表38に示した。
N−(カルバモイルフェニルメチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(0.1g)およびトリエチルアミン(167μL)のジクロロメタン(2mL)混合液に塩化メタンスルホニル(67μL)を加え、その混合物を同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物にC−シクロヘキシルメチルアミン(215μL)を加え、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−6/4)で精製し、2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.066g)を得た。2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−2−フェニルアセトアミド(0.06g)およびトリエチルアミン(68μL)のジクロロメタン(1mL)混合液にベンゾイルクロリド(34μL)を加え、その混合物を同温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=3/7−7/3)で精製し、標題化合物(0.064g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表38に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド
(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(0.100g)のジクロロメタン(3mL)溶液に、(S)−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−2−フェニル酢酸メチルエステル(0.232g)および炭酸カリウム水溶液(30w/v%,1.5mL)を室温で加えた。その混合物を同温度で1時間撹拌し、50℃で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=5/95−10/90)で精製した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=5/95−10/90)で精製し、(R)−2−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸メチルエステル(0.088g)を得た。(R)−2−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸メチルエステル(0.168g)のジクロロメタン(4mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.235mL)を加えた。その混合物にベンゾイルクロリド(0.099mL)を氷冷下加え、室温で14時間撹拌した。その混合物にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.0069g)、トリエチルアミン(0.235mL)およびベンゾイルクロリド(0.099mL)を室温で加え、35℃で23時間撹拌した。その混合物にトリエチルアミン(0.235mL)およびベンゾイルクロリド(0.099mL)を加え、5時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=15/85−40/60)で精製した。得られた混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90−35/65)で精製し、(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸メチルエステルと(S)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸メチルエステルの混合物(0.203g)を得た。(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸メチルエステルと(S)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸メチルエステルの混合物(0.194g)、メタノール(1.44mL)およびテトラヒドロフラン(2.2mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.72mL)を室温で加え、その混合物を室温で4時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.72mL)をこの混合物に室温で加え、その混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,1.56mL)を氷冷下で加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/0−80/20)で精製し、(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸と(S)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸の混合物(0.172g)を得た。(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸と(S)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸の混合物(0.167g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.099g)を室温で加えた。その混合物に塩化アンモニウム(0.115g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.585mL)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.123g)を氷冷下加え、室温で1.5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=50/50−70/30−80/20)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例14−1LP,0.024g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例14−1HP,0.115g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表39に示した。
対応する原料を用い、実施例14−1と同様の方法で実施例14−2を合成した。実施例14−2の構造式および物性値を表39に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
対応する原料を用い、実施例15−1と同様の方法で実施例15−2〜15−3を合成した。実施例15−2〜15−3の構造式および物性値を表40に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド
(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミン(2.11g)、炭酸水素カリウム(2.04g)のアセトニトリル(30mL)混合液に(S)−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)フェニル酢酸ベンジルエステル(5.80g)を室温で加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/n−ヘキサン=1/20−1/15)で精製し、(R)−2−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(3.13g)を得た。(R)−2−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(3.13g)、トリエチルアミン(6.78mL)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.101g)のジクロロメタン混合液にベンゾイルクロリド(2.87mL)を室温で加え、その混合物を同温度で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/10−1/5)で精製し、(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(3.41g)を得た。(R)−2−{N−ベンゾイル−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(3.41g)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に10%パラジウム炭素(0.35g)を室温で加え、水素雰囲気下1時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化アンモニウム(1.88g)を加えた。この混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.03g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.43g)とのN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.38mL)を室温で加え、2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5−1/2−1/1)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例16−1LP,0.93g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例16−1HP,1.05g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表41に示した。
対応する原料を用い、実施例16−1と同様の方法で実施例16−2〜16−24を合成した。実施例16−2〜16−24の構造式および物性値を表41〜47に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]−2−チエナミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]−2−チエナミド
(R)−1−フェニルエチルアミン(0.427g)、炭酸水素カリウム(0.709g)のアセトニトリル(10mL)混合液に(S)−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)フェニル酢酸メチルエステル(1.24g)を室温で加え、その混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−1/9)で精製し、(R)−2−フェニル−2−[(R)−1−フェニルエチルアミノ]酢酸メチルエステル(0.60g)を得た。(R)−2−フェニル−2−[(R)−1−フェニルエチルアミノ]酢酸メチルエステル(0.29g)、トリエチルアミン(1mL)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.026g)のジクロロメタン(4mL)混合液にチオフェン−2−カルボニルクロリド(570μL)を加え、その混合物を室温にて1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−2/8)で精製し、2−フェニル−2−{N−[(R)−1−フェニルエチル]−N−(チオフェン−2−カルボニル)アミノ}酢酸メチルエステル(0.36g)を得た。2−フェニル−2−{[(R)−1−フェニルエチル]−(チオフェン−2−カルボニル)アミノ}酢酸メチルエステル(0.085g)および水酸化トリメチルすず(0.405g)の1,2−ジクロロエタン(1mL)懸濁液をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム(0.06g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.065g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.051g)とのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)混合液に、トリエチルアミン(220μL)を室温で加え、その混合物を1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−75/25)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]−2−チエナミド(0.014g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]−2−チエナミド(0.009g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表48に示した。
対応する原料を用い、実施例17−1と同様の方法で実施例17−2を合成した。実施例17−2の構造式および物性値を表48に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド
(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミン(2.38g)、炭酸水素カリウム(2.29g)のアセトニトリル(30mL)混合液に(S)−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)フェニル酢酸ベンジルエステル(6.53g)を室温で加え、50℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/n−ヘキサン=1/20−1/15)で精製し、(R)−2−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(3.72g)を得た。(R)−2−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.100g)、トリエチルアミン(0.215mL)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.016g)のジクロロメタン(5mL)混合液に、O−アセチルサリチロイルクロリド(0.157g)を室温で加えた。その混合物を同温度で終夜、40℃で4日間、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/n−ヘキサン=1/10−1/5)で精製し、(R)−2−{N−(2−アセトキシベンゾイル)−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.045g)を得た。(R)−2−{N−(2−アセトキシベンゾイル)−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.045g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(0.030g)を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下で30分間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して(R)−2−{N−(2−アセトキシベンゾイル)−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸(0.034g)を得た。(R)−2−{N−(2−アセトキシベンゾイル)−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−フェニル酢酸(0.034g)、塩化アンモニウム(0.022g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.024g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.017g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.099mL)を室温で加え、その混合物を同温度で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1,4回展開)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例18LP,0.002g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド(実施例18HP,0.005g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表49に示した。
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
(R)−1−フェニルエチルアミン(0.071g)、炭酸水素カリウム(0.117g)のアセトニトリル(2mL)混合液に(S)−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.25g)を室温で加え、その混合物を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−1/9)で精製し、(R)−2−フェニル−2−[(R)−1−フェニルエチルアミノ]酢酸ベンジルエステル(0.157g)を得た。(R)−2−フェニル−2−[(R)−1−フェニルエチルアミノ]酢酸ベンジルエステル(0.08g)、トリエチルアミン(325μL)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.006g)のジクロロメタン(2mL)混合液に2−ニトロベンゾイルクロリド(153μL)を加え、その混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−25/75)で精製し、2−[N−(2−ニトロベンゾイル)−N−[(R)−1−フェニルエチル]アミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.045g)を得た。2−[N−(2−ニトロベンゾイル)−N−[(R)−1−フェニルエチル]アミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.045g)の水(0.5mL)/テトラヒドロフラン(0.5mL)混合液に、水酸化リチウム1水和物(0.008g)を加え、その混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を外温40℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(90μL)を加え、その混合物を外温40℃にて4時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え酸性とした。その混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム(0.024g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.026g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.021g)とのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)混合液に、トリエチルアミン(90μL)を室温で加え、その混合物を2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=4/6−100/0)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド(0.004g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド(0.010g)を得た。N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド(4mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に10%パラジウム炭素(5mg)を室温で加え、その混合物を水素雰囲気下1時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−8/2)で精製し、2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド(3.6mg)を得た。なお、標題化合物の構造式および物性値を表50に示した。
実施例19−1で得たN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−2−ニトロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミドを用い、実施例19−1と同様の方法で実施例19−2を合成した。実施例19−2の構造式および物性値を表50に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−チエナミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−チエナミド
(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.635g)、炭酸水素カリウム(0.916g)のアセトニトリル(12mL)混合液に(S)−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(1.95g)を室温で加え、その混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−1/9)で精製し、2−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(1.31g)を得た。2−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.20g)、トリエチルアミン(540μL)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.013g)のジクロロメタン(4mL)混合液に、塩化チオフェン−2−カルボニル(290μL)を加え、その混合物を室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/100−2/8)で精製し、2−{N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(チオフェン−2−カルボニル)アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.11g)を得た。2−{N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(チオフェン−2−カルボニル)アミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.11g)のメタノール(2mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(460μL)を加え、その混合物を外温50℃にて5時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え酸性とした。その混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。得られた残渣と塩化アンモニウム(0.062g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.067g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.053g)とのN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)混合液に、トリエチルアミン(225μL)を室温で加え、その混合物を2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−75/25)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−チエナミド(実施例20LP,0.014g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−チエナミド(実施例20HP,0.16g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表51に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−メチルアミノ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド(実施例19−1,0.018g)およびベンゾトリアゾール−1−イルメタノール(0.008g)のエタノール(0.4mL)混合液を、加熱還流下0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、室温にて1時間撹拌した。その混合物に氷冷撹拌下、テトラヒドロフラン(1mL)および水素化ホウ素ナトリウム(0.009g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=45/55−55/45)で精製し、標題化合物(0.008g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表51に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.050g)およびベンズアルデヒド(0.038g)のメタノール(1mL)混合液を外温50℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、安息香酸(0.044g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.066g)を加え、外温50℃にて20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(2mL)を加え溶解させた。その混合物に水(7μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.255mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1−75/25−100/0)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例22−1LP,0.047g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド(実施例22−1HP,0.060g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表52に示した。
対応する原料を用い、実施例22−1と同様の方法で実施例22−2〜22−88を合成した。実施例22−2〜22−88の構造式および物性値を表52〜71に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド
N−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド
(S)−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}−tert−ブタンスルフィンアミド(0.12g)のメタノール(2mL)溶液に4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(145μL)を室温で加え,同温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣と炭酸水素カリウム(0.083g)のアセトニトリル(2mL)混合液に(S)−(4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)フェニル酢酸ベンジルエステル(0.213g)を室温で加え、その混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/n−ヘキサン=1/20−1/15)で精製し、(R)−2−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチルアミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.082g)を得た。((R)−2−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチルアミノ}−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.082g)、トリエチルアミン(270μL)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.007g)のジクロロメタン(1mL)混合液にベンゾイルクロリド(113μL)を室温で加え、その混合物を加熱還流下で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後,反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=0/10−25/75)で精製し、(R)−2−(N−ベンゾイル−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}アミノ)−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.08g)を得た。(R)−2−(N−ベンゾイル−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}アミノ)−2−フェニル酢酸ベンジルエステル(0.08g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に10%パラジウム炭素(0.01g)を室温で加え、水素雰囲気下1時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と塩化アンモニウム(0.042g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.045g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.036g)とのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)混合液に、トリエチルアミン(152μL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/8−4/6)で精製し、低極性生成物のN−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド(実施例23−1LP,0.02g)および高極性生成物のN−[(S)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3− (1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド(実施例23−1HP,0.028g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表72に示した。
対応するアミンを用い、実施例23−1と同様の方法で実施例23−2を合成した。実施例23−2の構造式および物性値を表72に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシメチルベンズアミド
4−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジルアセタート(実施例22−31LP,0.093g)のメタノール(1mL)溶液に炭酸カリウム(0.41g)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−80/20)で精製し、標題化合物(0.04g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表72に示した。
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミン(0.2g)とベンズアルデヒド(0.136g)のメタノール(4mL)混合液を加熱還流下20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、2−ニトロ安息香酸(0.213g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.233g)を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(8mL)を加え溶解させた。その混合物に水(25μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.95mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=55/45−75/25−100/0)で精製し、N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ニトロベンズアミド(0.185g)を得た。N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ニトロベンズアミド(0.185g)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液に10%パラジウム炭素(0.030g)を室温で加え、水素雰囲気下3時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/100−2/8)で精製し、標題化合物(0.143g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表73に示した。
対応する原料を用い、実施例25−1と同様の方法で実施例25−2〜25−8を合成した。実施例25−2〜25−8の構造式および物性値を表73〜74に示した。
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド
(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミン(0.2g)およびベンズアルデヒド(0.136g)のメタノール(4mL)混合液を加熱還流下20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、2−アセトキシ安息香酸(0.229g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.233g)を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(8mL)を加え溶解させた。その混合物に水(25μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.95mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/100−35/65)に通した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=55/45−75/25−100/0)で精製し、標題化合物(0.078g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表74に示した。
4−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド
(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミン(0.1g)およびベンズアルデヒド(0.068g)のメタノール(1mL)混合液を加熱還流下20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、4−tert−ブトキシカルボニルアミノニコチン酸(0.152g)および4−フェニルシクロヘキセン−1−イルイソシアニド(0.116g)を加え、加熱還流下2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(2mL)を加え溶解させた。その混合物に水(14μL)および4mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.64mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=55/45−75/25−100/0)で精製し、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ニコチンアミド(0.167g)を得た。4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−{N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ニコチンアミド(0.167g)の塩化メチレン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0−80/20)で精製し、標題化合物(0.04g)を得た。標題化合物の構造式および物性値を表74に示した。
Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験
酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験
Claims (17)
- 一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
A1は、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のe)〜h):
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されるC6−10アリール、
f)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される5員ヘテロ環、
g)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される6員ヘテロ環、および
h)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合またはC1−6アルキレンであり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり(但し、R1およびR2が同時にC1−6アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよく、R1およびR2が同時に水素原子ではない);
L2は、単結合である。〕。 - L1が単結合である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1がメチルである、請求項2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- A2が、以下のe1)およびf1):
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル、および
f1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基である請求項3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 式(II):
A1が、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2が、以下のe1)およびf1):
e1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル、および
f1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるチエニル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である。〕
で表される、請求項4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - A1が、以下のa1)〜c1)およびd):
a1)非置換または1〜2個のハロゲン原子で置換されるフェニル、
b1)非置換または1個のC1−6アルキルで置換される5員ヘテロ環、
c1)非置換の6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、請求項5記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - A3が、以下のi1)、j1)およびk):
i1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルコキシ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニル、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、および(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、
j1)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、およびアミノから選択される1個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基である、請求項6記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - A1が以下のa2)およびc2):
a2)非置換または1〜2個のハロゲン原子で置換されるフェニル、および
c2)非置換のピリジル
からなる群から選択される基であり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi2)およびj2):
i2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、C3−6シクロアルコキシ、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニル、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、および(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
j2)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、シアノおよびアミノから選択される1個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、請求項7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - A1が非置換のフェニルまたはピリジルであり;
A2が非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニルであり;
A3が、以下のi3)およびj3):
i3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるフェニル、および
j3)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびアミノから選択される1個の基で置換されるピリジル
からなる群から選択される基である、請求項8記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 下記の群から選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−フルオロベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−3−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−4−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]シクロヘキセン−1−イルカルボキサミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルピリジン−3−イルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−メトキシニコチンアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミドおよび
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド。 - 下記の群から選択される請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩:
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]−2−フルオロベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−ジフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−クロロ−N−[(R)−1−フェニルエチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−2−フルオロ−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−アミノ−N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−[(R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]ニコチンアミドおよび
N−[(R)−カルバモイルフェニルメチル]−N−{(R)−1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ベンズアミド。 - 請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の、請求項13記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防方法。
- 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療若しくは予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 一般式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
A1は、以下のa)〜d):
a)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
b)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される5員ヘテロ環、
c)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換される6員ヘテロ環、および
d)C4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
A2は、以下のe)〜h):
e)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されるC6−10アリール、
f)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される5員ヘテロ環、
g)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換される6員ヘテロ環、および
h)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される基であり;
A3は、以下のi)〜k):
i)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルフェニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるC6−10アリール、
j)非置換または以下からなる群:ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、フェニル、アミノ、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボキシ、カルバモイル、(C1−6アルキル)カルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(C1−6アルキル)カルボキシC1−6アルキルおよびC1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1〜2個の基で置換されるヘテロ環、および
k)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニル
からなる群から選択される基であり;
L1は、単結合またはC1−6アルキレンであり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり(但し、R1およびR2が同時にC1−6アルキルである場合、互いに結合し環を形成していてもよい);
L2は、単結合、C1−6アルキレンまたは下記の式:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014006745 | 2014-01-17 | ||
JP2014006745 | 2014-01-17 | ||
PCT/JP2015/051031 WO2015108136A1 (ja) | 2014-01-17 | 2015-01-16 | α-置換グリシンアミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015108136A1 true JPWO2015108136A1 (ja) | 2017-03-23 |
JP6692162B2 JP6692162B2 (ja) | 2020-05-13 |
Family
ID=53543020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015557881A Expired - Fee Related JP6692162B2 (ja) | 2014-01-17 | 2015-01-16 | α−置換グリシンアミド誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6692162B2 (ja) |
WO (1) | WO2015108136A1 (ja) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000178255A (ja) * | 1998-12-18 | 2000-06-27 | Adir | 新規イミダゾリン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2006508055A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-03-09 | ファイザー・インク | オキシトシンインヒビター |
WO2007017093A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
JP2007525457A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-09-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換1,4−ジアゼピン及びその使用 |
WO2012120398A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Pfizer Limited | Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators |
JP2013537887A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-10-07 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
-
2015
- 2015-01-16 JP JP2015557881A patent/JP6692162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-16 WO PCT/JP2015/051031 patent/WO2015108136A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000178255A (ja) * | 1998-12-18 | 2000-06-27 | Adir | 新規イミダゾリン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 |
JP2006508055A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-03-09 | ファイザー・インク | オキシトシンインヒビター |
JP2007525457A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-09-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換1,4−ジアゼピン及びその使用 |
WO2007017093A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Bayer Healthcare Ag | Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives |
JP2013537887A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-10-07 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
WO2012120398A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Pfizer Limited | Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AJP-RENAL PHYSIOL, vol. Vol.295, JPN6015012175, 2008, pages p.F803-F810 * |
ORGANIC LETTERS, vol. 7, no. 20, JPN6015012173, 2005, pages 4455 - 4458 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6692162B2 (ja) | 2020-05-13 |
WO2015108136A1 (ja) | 2015-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2012559C1 (ru) | Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р | |
KR102215167B1 (ko) | 신규한 소염제 | |
US10676438B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
TWI360540B (en) | Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the | |
TW200403210A (en) | Benzamide derivatives | |
TW200406375A (en) | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor | |
JP2019518754A (ja) | フッ素化2−アミノ−4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 | |
JP2005503369A (ja) | メラノコルチン受容体のモジュレーターとしての置換ピペラジン | |
JP2010519260A (ja) | Ep4受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体 | |
JP2005516986A (ja) | (オキシム)カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター | |
JP2016520120A (ja) | Cxcr7受容体調節剤 | |
JP2021515787A (ja) | アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物 | |
KR102128376B1 (ko) | α-치환 글라이신아마이드 유도체 | |
TWI755418B (zh) | 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法 | |
JP2021506810A (ja) | フッ素化4−(置換アミノ)フェニルカルバメート誘導体 | |
JP2006117568A (ja) | チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途 | |
JP5236748B2 (ja) | 疼痛治療のためのカンナビノイド受容体のリガンドとしてのプロリン類似体 | |
JP6692162B2 (ja) | α−置換グリシンアミド誘導体 | |
JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
JP2004529089A (ja) | うつ病および/又は不安症を治療するためのgal3受容体アンタゴニストの使用、およびこのような方法において有用な化合物 | |
US10519105B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
JP2016094407A (ja) | 新規なtrpm8阻害薬 | |
JPH10506095A (ja) | 平滑筋弛緩薬としての(3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)クロメン、インデンおよびジヒドロナフタレノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190930 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200414 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6692162 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |