KR20150053257A - 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체 - Google Patents

플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체 Download PDF

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KR20150053257A
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마크 이 두간
다케루 후루야
스콧 디 에드워드
아자이 푸로히트
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사이플루어 라이프 사이언시즈, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 플루오르화 화합물, 및 항간질, 근육 이완, 열 감소 및 말초 진통 작용 약제 및 영상화 제제로서 이의 용도에 관한 것이다. 에조가빈의 신규한 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐 카르바메이트 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 이의 용도가 개시된다.

Description

플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체{FLUORINATED 2-AMINO-4-(BENZYLAMINO)PHENYLCARBAMATE DERIVATIVES}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서, 본 명세서에서 참고로 인용하는, 각각 2012년 4월 30일 및 2012년 9월 6일 출원된 미국 가출원 제61/640,157호 및 제61/697,690호의 우선권 주장을 청구한다.
간질은 가장 흔한 만성 신경 질환의 하나이다. 이는 보통 적어도 1일 걸러 2 회 이상의 이유없는 발작 후에 진단이 되며, 세계적으로 약 5천만의 사람에게 영향을 미친다. 간질은 심각하며 잠재적으로 생명을 위협하는 질병이고, 간질을 앓는 환자는 폐쇄성 두부 손상, 골절, 화상, 치아 손상 및 연조직 손상을 비롯한 이환율이 상당이 증가하였다. 기억, 인지, 우울증 및 성 기능의 저하 또는 악화, 및 다른 라이프스타일 제한이 간질을 앓는 환자에게 자주 발생한다. 간질을 앓는 환자는 또한 일반 모집단에 비해 사망률 위험이 증가하였다.
간질을 치료하기 위한 약리적 제제가 이미 승인되었다는 사실에도 불구하고, 다수의 환자가 현재의 이용 가능한 옵션으로 적절히 치료받지 못 하고 있다. 간질 환자의 거의 1/3이 고치기 어렵거나 제어되지 않는 발작을 갖거나, 또는 간질을 약제로 적절히 제어하는 능력을 제한하는 약제에 대한 부수적인 부작용을 상당히 겪는 것으로 추정된다.
에틸 N-[2-아미노-4-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]페닐]카르바메이트로도 공지된 에조가빈(ezogabine) 또는 레티가빈(retigabine)은 부분 간질에 대한 치료로서 이용되는 항경련제이다. 에조가빈은 칼륨 채널 개방제로서 일차적으로 작용한다. 즉, 뇌 내 KCNQ2/3 전압 개폐 칼륨 채널을 활성화시켜 작용한다. 에조가빈은 2010년 6월 10일자로 FDA의 승인을 받았으며, Potiga™ 및 Trobalt™으로 판매되고 있다. 미국 특허 제5,384,330호 및 WO 01/01970은 에조가빈 및 이의 용도를 기재한다. 에조가빈이 갖는 가장 흔한 역이벤트는 중추 신경계 효과, 특히 어지럼 및 졸림이다. 이들 부작용은 항간질 약물에 통상적이다. 간헐적인 소변 곤란(urinary difficulty)의 경우는 감시를 필요로 할 수 있다. 에조가빈은 주로 글루콘산 포합(glucuronidation)을 거쳐 대사된다. 이의 반감기는 8 시간이다.
에조가빈의 유리한 활성에도 불구하고, 간질 및 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 다른 병태의 치료를 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 계속되고 있다.
양전자 방출 단층 촬영술(PET)에 의해 채널의 기능 상태를 비침습적으로 결정하기 위해서는 KCNQ2/3 전압 개폐 칼륨 채널에 결합하는 불소-18 화합물도 필요하다. 간질 또는 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 다른 병태를 앓고 있는 피험체의 PET 영상화는 병태의 진단, 치료의 적절성 및 용량 뿐 아니라, 새로운 치료의 임상학적 개발의 촉진과 관련된 임상학적으로 중요한 정보를 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적을 위해, (달리 명시하지 않는 한) 하기 정의가 사용될 것이다:
용어 "본 발명의 화합물(들)"은 본 명세서에 개시된 화합물(들)을 지칭하며, 예컨대 본 발명의 화합물(들)은 화학식 A, I, II, III 또는 IV를 비롯한 본 명세서에 기재된 화학식 중 임의의 것의 화합물(들) 및/또는 본 명세서에 명백하게 개시된 화합물(들)을 포함한다. 이 용어가 본 발명의 문맥에서 사용될 때마다, 이러한 지칭은 유리 염기, 중수소 표지 화합물 및 이의 상당하는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 지칭하는 것으로 이해해야 하며, 단, 이것은 환경 하에서 가능 및/또는 적절해야 한다. 본 발명의 화합물 내 불소 원자(들)는 비방사성이다.
용어 "본 발명의 18F 화합물(들)"은 본 명세서에 개시된 화합물(들)을 지칭하며, 예컨대 본 발명의 18F 화합물(들)은 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX를 비롯한 본 명세서에 기재된 화학식 중 임의의 것의 18F 화합물(들) 및/또는 본 명세서에 명백히 개시된 18F 화합물(들)을 포함한다. 이 용어가 본 발명의 문맥에서 사용될 때마다, 이러한 지칭은 유리 염기, 및 이의 상당하는 약학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것으로 이해해야 하며, 단, 이것은 환경 하에서 가능 및/또는 적절해야 한다. 비방사성 불소도 포함하는 본 발명의 18F 화합물에 대해, 비방사성 불소는 19F로 지칭된다.
용어 "약학적" 또는 "약학적으로 허용되는"은 본 명세서에서 형용사로서 사용될 때, 수용자에 대해 실질적으로 비독성이고 실질적으로 유독하지 않음을 의미한다.
"약학적 제제"는, 담체, 용매, 부형제(들) 및 염이 제제(예컨대 본 발명의 화합물)의 활성 성분과 양립성이 있어야 함을 더 의미한다. 당업자는 용어 "약학적 제제" 및 "약학적 조성물"이 일반적으로 상호 교환적이며, 이들이 본원의 목적을 위해 사용됨을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 일부는 예컨대 수화물과 같은 용매화된 형태 뿐 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정 몰 비의 용매 분자를 트랩하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물이면 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이면 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나와 1 분자 이상의 물의 조합에 의해 수화물이 형성되며, 이러한 조합은 1 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자내 힘, 특히 수소 가교에 의해 2차 원자가를 통해 부착된다. 고상 수화물은 화학량론적인 비로 소위 결정수로서 물을 함유하며, 이 때 물 분자는 이의 결합 상태에 대해 등가일 필요는 없다. 수화물의 예는 1배반 수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물이 특히 적절하다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 대사물을 포함한다.
약리학적으로 허용되는, 즉 약학적으로 양립성인 염은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 염일 수 있다. 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 설폰산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌디설폰산과의 염이 바람직하다.
언급 가능한 다른 약학적으로 양립성인 염은, 통상적인 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염(예컨대 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예컨대 칼슘 또는 칼륨 염) 또는 암모니아 또는 유기 아민으로부터 유래된 암모늄 염, 예컨대 예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘이다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 "치료"는 본 명세서에서 현재 병태를 갖는 환자에서 임의의 뚜렷한 정도로 질병, 질환 또는 병태의 증상, 마커 및/또는 부정적인 영향을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 "치료"는 질병, 질환 또는 병태의 증상의 경감, 예컨대 간질의 증상의 경감을 포함한다. 일부 구체예에서, 질병, 질환 및/또는 병태의 발현 위험을 감소시킬 목적으로 병태의 초기 신호만을 나타내는 피험체에게 치료를 실시할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "예방하다", "예방" 또는 "예방하기"는 질병, 질환 및/또는 병태의 1 이상의 증상 또는 특징의 징후를 부분적으로 또는 완전히 예방 또는 지연시키기 위한 임의의 방법을 지칭한다. 질병, 질환 및/또는 병태의 신호를 나타내지 않는 피험체에게 예방을 실시할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "피험체"는 인간 또는 동물(동물, 더욱 통상적으로는 포유 동물의 경우)을 의미한다. 일양태에서, 피험체는 인간이다. 일양태에서, 피험체는 남성이다. 일양태에서, 피험체는 여성이다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "플루오르화 유도체"는 1 이상의 원자가 불소 원자 또는 1 이상의 불소 원자를 포함하는 원자의 기로 치환된 것 외에는, 원래의 화합물과 동일한 화학적 구조를 갖는 유도체 화합물이다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제는 간질 및/또는 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 다른 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 화합물의 확인이다. 간질 및 관련 질환을 위한 약물은 입수 가능하지만, 이들 약물은 종종 다양한 이유로 다수의 환자에 대해 적절하지 않다. 다수의 간질약은 부작용과 연관되어 있다. 예컨대, 입수 가능한 간질약의 다수는 임신의 처음 3개월간 복용시 출생 결함의 위험이 상당히 증가하는 것으로 여겨진다. 다른 부작용은 요폐, 환각 및 정신병을 비롯한 신경정신적 증상, 어지럼 및 졸림, QT-지속 효과, 및 자살 행동 및 관념의 위험 증가를 포함한다. 일부 간질약은 불활성의 또는 효능이 덜한 대사물로의 광범위한 대사로 인한 고용량의 투여를 필요로 한다. 본 발명은 간질 및 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 다른 병태의 치료를 위한 새로운 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 화합물의 해결책을 제공한다. 본 명세서에 기재된 플루오르화 화합물은 경감된 효능, 선택성, 조직 침투, 반감기 및/또는 대사 안정성의 이점을 갖는다.
본 발명은 또한 질병 과정의 존재, 정도 또는 이의 요법에 대한 반응을 진단하기 위한 피험체의 영상화 방법에 유용한 18F 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 뉴런 칼륨 채널인 KCNQ2/3의 양성 알로스테리 조절제로서 높은 친화성으로 결합한다. 본 발명의 F-19 화합물의 분포의 영상화는, F-18 동류물(congener)을 제조하거나, 또는 F-18 KCNQ2/3 채널 개방제의 영상에서 결과로 나오는 변화에 의해 KCNQ2/3 채널 개방제의 투여 효과가 나타나는 실험을 변위 또는 차단하여 수행할 수 있다. 양성 알로스테리 부위에 결합하는 KCNQ2/3 채널 개방제의 능력 또는 KCNQ2/3 채널의 공간 분포와 간질과 같은 부분 질병 과정의 상관 관계, 또는 환자에서 발생하는 그 질병에 대한 성향은 현재 알려져 있지 않지만, 비침습적 영상화 툴을 갖는 것이 임의의 상관 관계의 결정을 도울 수 있다. F-18 표지 KCNQ2/3 채널 개방제는 현재 알려져 있지 않다.
본 발명의 화합물
본 발명은 신규한 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 신규한 18F 함유 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체, 에틸 {2-아미노-6-[(벤질)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 플루오르화 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 18F 함유 2-아미노-4-(벤질아미노)페닐카르바메이트 유도체 및 에틸 {2-아미노-6-[(벤질)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트 유도체의 합성에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고;
X9 및 X10은 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고; 단, X6이 F일 경우, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물을 제공하며, 단 상기 화합물은 1 이상의 불소 원자를 갖는다.
본 발명의 화합물 모두가 유용하지만, 특정 부류가 바람직하다. 하기 단락은 화학식 A의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-a) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 F인 경우;
b-a) X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 F인 경우;
c-a) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 F인 경우;
d-a) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 3개가 F인 경우;
e-a) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우;
f-a) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및/또는 X8 중 1 이상이 중수소인 경우;
g-a) X10 및 X9가 중수소인 경우;
h-a) n이 1인 경우;
i-a) n이 2인 경우; 및
j-a) X10 및 X9가 수소인 경우.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X6이 F일 경우, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 단, 상기 화합물은 1 이상의 불소 원자를 갖는다.
본 발명의 화합물 모두가 유용하지만, 특정 부류가 바람직하다. 하기 단락은 화학식 I의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 F인 경우;
b) X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 F인 경우;
c) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 F인 경우;
d) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 3개가 F인 경우;
e) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우; 및
f) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및/또는 X8 중 1 이상이 중수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
하기 단락은 화학식 II의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-1) X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1 이상이 불소인 경우;
b-1) X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 불소인 경우;
c-1) X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 2개가 불소인 경우;
d-1) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우; 및
e-1) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X7 및/또는 X8 중 1 이상이 중수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 화학식에서, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X6이 F일 경우, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
하기 단락은 화학식 III의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-2) X4, X5, X7 및 X8 중 1 이상이 불소인 경우;
b-2) X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 불소인 경우;
c-2) X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 불소인 경우;
d-2) X4가 불소인 경우;
e-2) X5가 불소인 경우;
f-2) X7이 불소인 경우;
g-2) X8이 불소인 경우;
h-2) 나머지 X4, X5, X6, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우; 및
i-2) 나머지 X4, X5, X6, X7 및/또는 X8 중 1 이상이 중수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 화학식에서, X1, X2, X3 및 X6은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X6이 F일 경우, X1, X2 및 X3은 모두 수소는 아니다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공하며, 단, 상기 화합물은 1 이상의 불소 원자를 갖는다.
하기 단락은 화학식 IV의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-3) X1, X2 및 X3 중 1개가 불소인 경우;
b-3) X1, X2 및 X3 중 1개가 불소인 경우;
c-3) X1, X2 및 X3 중 2개가 불소인 경우;
d-3) X1이 불소인 경우;
e-3) X2가 불소인 경우;
f-3) X3이 불소인 경우;
g-3) X6이 불소이고, X1, X2 및 X3 중 1개가 불소인 경우;
h-3) X6이 수소이고, X1, X2 및 X3 중 1 이상이 불소인 경우;
i-3) X2 및 X3이 불소인 경우;
j-3) 나머지 X1, X2 및/또는 X3이 각각 수소인 경우; 및
k-3) 나머지 X1, X2 및/또는 X3 중 1 이상이 중수소인 경우.
상기 부류를 조합하여 예컨대 2 이상의 치환기에 대한 선택의 조합과 같은 추가의 부류를 형성할 수 있음을 이해할 것이다.
예컨대, 화학식 A에 대해, 부류 e-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 A에 대해, 부류 e-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합하고, 부류 j-a) 및 부류 h-a)와 더 조합할 수 있으며;
화학식 A에 대해, 부류 e-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합하고, 부류 j-a) 및 부류 i-a)와 더 조합할 수 있으며;
화학식 A에 대해, 부류 f-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 A에 대해, 부류 f-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합하고, 부류 g-a) 및 부류 h-a)와 더 조합할 수 있으며;
화학식 A에 대해, 부류 f-a)를 부류 a-a), b-a), c-a) 또는 d-a) 중 하나와 조합하고, 부류 g-a) 및 부류 i-a)와 더 조합할 수 있으며;
화학식 I에 대해, 부류 e)를 부류 a), b), c) 또는 d) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 I에 대해, 부류 f)를 부류 a), b), c) 또는 d) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 II에 대해, 부류 d-1)을 부류 a-1), b-1) 또는 c-1) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 II에 대해, 부류 e-1)을 부류 a-1), b-1) 또는 c-1) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 III에 대해, 부류 h-2)를 부류 a-2), b-2), c-2), d-2), e-2), f-2) 또는 g-2) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 III에 대해, 부류 i-2)를 부류 a-2), b-2), c-2), d-2), e-2), f-2) 또는 g-2) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 IV에 대해, 부류 j-3)을 부류 a-3), b-3), c-3), d-3), e-3), f-3), g-3), h-3) 또는 i-3) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 IV에 대해, 부류 k-3)을 부류 a-3), b-3), c-3), d-3), e-3), f-3), g-3), h-3) 또는 i-3) 중 하나와 조합할 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 하기 표 1의 화합물을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00006
일양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염이다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 용매화물이다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 수화물이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 A, I, II, III 또는 IV 중 1 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 표 1의 1 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 하기 반응식 및 그림은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로를 도시한다. 니트로기 환원, 벤질알킬화 및 방향족 아민의 카르바메이트로의 전환을 수반하는 본 명세서에 기재된 단계는 상이한 순서로 실시될 수 있다. 예컨대, 반응식 1A 및 2A는 2가지 가능한 제조를 도시한다.
반응식 1A
Figure pct00007
반응식 1A 및 2A는 화학식 A의 본 발명의 화합물의 제조를 개략 도시한다. 본 명세서에 기재된 화학식 I, II, III 및 IV는 화학식 A의 하위 세트임을 이해해야 한다. 따라서, 화학식 A의 화합물에 대해 기재된 제조가 또한 화학식 I, II, III 및/또는 IV의 화합물의 제조에 적용될 수 있다.
반응식 1A 및 2A에 대략 도시된 제조는 화합물 A 또는 E로 시작한다. 둘다 화학 판매자로부터 상업적으로 입수 가능하다.
반응식 1A의 단계 1에서, 화합물 A의 니트로기에 인접한 불소 원자가 아미노기로 전환되어 화합물 B를 형성시킨다. 예컨대, 화합물 A를 메탄올성 암모니아로 처리하여 화합물 B를 형성시킬 수 있다. 단계 2에서, 나머지 불소 원자가 벤질 아미노 화합물에 커플링되어 화합물 C를 형성시킨다. 예컨대, Et3N, I2 및 DMSO를 사용하여 화합물 B의 불소 원자를 4-플루오로벤질아민에 커플링시켜 화합물 C를 형성시킬 수 있다. 단계 3에서, 화합물 C의 니트로기가 환원되고, 카르바메이트가 형성되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예컨대, 메탄올 중 염화암모늄 및 아연 분말을 사용하여 화합물 C의 니트로기를 환원시킬 수 있다. 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 카르바메이트의 형성을 실시할 수 있다. 일부 경우, 화합물 B는 상업적으로 입수 가능하며, 이 경우 합성 반응식은 단계 2에서 시작한다.
반응식 2A
Figure pct00008
반응식 2A의 단계 1에서, 화합물 E의 아미노기가 N,N-비스-알콕시카르보닐기로 전환되어 화합물 F를 형성시킨다. 예컨대, 화합물 E를 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 화합물 F를 형성시킬 수 있다. 단계 2에서, 화합물 F의 브롬 원자가 벤질 아미노 화합물에 커플링되고, N,N-비스-알콕시카르보닐기가 카르바메이트로 전환되어 화합물 G를 형성시킨다. 예컨대, 화합물 F의 브롬 원자가 4-플루오로벤질아민에 커플링될 수 있고, 시약으로서 Cs2CO3, Pd2(dba)3 및 Xantphos를 사용하여 N,N-비스-알콕시카르보닐기가 에틸 카르바메이트로 전환되어 화합물 G를 형성시킬 수 있다. 단계 3에서, 니트로기가 아미노기로 전환되어 화학식 A의 화합물을 제공한다. 예컨대, 메탄올 중 염화암모늄 및 아연 분말을 사용하여 화합물 G의 니트로기를 환원시킬 수 있다.
본 발명은 또한 0.015%인, 중수소의 천연 존재비(abundance)보다 실질적으로 큰 그 위치에서의 중수소의 존재비를 갖는 중수소 원자로 1 이상의 수소 원자가 치환된 중수소 표지 화합물을 포함한다. 본 발명은 에틸 카르바메이트가 중수소화된 중수소 표지 화합물, 즉 본 명세서에 기재된 화합물 10A를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "중수소 농축(enrichment) 인자"는 중수소 존재비와 중수소의 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 각각의 중수소 원자에 대한 중수소 농축 인자가 3500(각각의 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입) 이상, 4000(60% 중수소 혼입) 이상, 4500(67.5% 중수소 혼입) 이상, 5000(75% 중수소) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 6000(90% 중수소 혼입) 이상, 6333.3(95% 중수소 혼입) 이상, 6466.7(97% 중수소 혼입) 이상, 6600(99% 중수소 혼입) 이상, 또는 6633.3(99.5% 중수소 혼입) 이상이다.
중수소 표지 화합물은 당업계에 인지된 기술 중 임의의 것을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 A, I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 중수소 표지 화합물 및 본 발명의 표 1 및 3에 기재된 화합물이 그러하다.
상기 언급한 중수소 원자(들)를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 더 무거운 중수소, 즉 2H로의 치환으로 더 큰 대사 안정성으로부터 나오는 특정 치료 효과, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구 감소가 제공될 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 하기 표 2에서 선택되는 중수소 표지 화합물을 제공한다.
[표 2]
Figure pct00009
일양태에서, 본 발명의 중수소 표지 화합물은 약학적으로 허용되는 염이다. 일양태에서, 본 발명의 중수소 표지 화합물은 용매화물이다. 일양태에서, 본 발명의 중수소 표지 화합물은 수화물이다.
본 발명은 본 발명의 중수소 표지 화합물 중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX 중 1 이상의 중수소 표지 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 표 2의 1 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 중수소 표지 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 중수소 표지 화합물은 다양한 당업계에 공지된 기술 중 임의의 것을 이용하여 제조할 수 있다. 중수소 표지 화합물은 일반적으로 본 명세서에 제공된 반응식 및 그림에 개시된 절차를 실시하여 제조할 수 있다. 예컨대, 중수소 표지 화합물은, 중수소 표지 화합물 A 또는 E로 시작하고 및/또는 용이하게 입수 가능한 중수소 표지 시약을 비 중수소 표지 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
하기 반응식 및 그림은 본 발명의 중수소 표지 화합물을 제조하기 위해 중수소를 혼입하는 일반적인 경로를 도시한다.
반응식 3A
Figure pct00010
반응식 3A는 구조 I을 갖는 본 발명의 중수소 표지 화합물의 제조를 개략 도시한다. 제조는 (본 명세서에 기재된 반응식 1A로부터의) 화합물 C로 시작한다. 단계 1에서, 화합물 C의 니트로기가 환원되고, 그 다음 카르바메이트의 형성을 거쳐 중수소 표지가 도입된다. 예컨대, 메탄올 중 염화암모늄 및 아연 분말을 사용하여 화합물 C의 니트로기를 환원시킬 수 있고, 클로로포름산에틸-d5를 사용하여 카르바메이트를 형성시켜 화합물 I을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 피험체 내 KCNQ2/3 전압 개폐 칼륨 채널의 기능 상태, 또는 화합물의 18F 동위 원소 유사체의 분포의 영상화에 의한, 본 발명의 화합물의 분포의 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 영상화에 유용한 18F 화합물에 관한 것이다. KCNQ2/3 전압 개폐 칼륨 채널의 영상화로, 간질과 같은 채널의 기능에서의 결함과관련된 병의 진단, KCNQ2/3 개방에서 생기는 다른 화합물 중 본 발명의 화합물에 의한 요법의 모니터를 위한 정보가 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 V의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
상기 화학식에서, A는 N 또는 C-X3이고; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및18F에서 선택되며; n은 2 또는 3이고, 단, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개는 18F이다.
본 발명의 18F 화합물 모두가 유용하지만, 특정 부류가 바람직하다. 하기 단락은 화학식 V의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-4) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 경우;
b-4) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 경우;
c-4) X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 19F인 경우;
d-4) A가 N인 경우;
e-4) A가 C-X3이고, X3은 수소인 경우;
f-4) A가 C-X3이고, X3은 19F인 경우;
g-4) X6이 18F인 경우;
h-4) X1이 18F인 경우;
i-4) X6이 19F인 경우; 및
j-4) 나머지 X1, X2, X3, X4, X5, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
상기 화학식에서, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및 18F에서 선택되고, 단, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 18F이다.
하기 단락은 화학식 VI의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-5) X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 경우;
b-5) X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 경우;
c-5) X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 18F인 경우;
d-5) X4가 18F인 경우;
e-5) X5가 18F인 경우;
f-5) X6가 18F인 경우;
g-5) X7이 18F인 경우;
h-5) X8이 18F인 경우;
i-5) X6이 18F 또는 19F인 경우;
j-5) X6이 19F인 경우; 및
k-5) 나머지 X4, X5, X6, X7 및/또는 X8이 각각 수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
상기 화학식에서, X1, X2, X3 및 X6은 각각 독립적으로 수소, 18F 및 19F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3 및 X6 중 하나는 18F이다.
하기 단락은 화학식 VII의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-6) X1, X2, X3 및 X6 중 1 이상이 19F인 경우;
b-6) X1, X2, X3 및 X6 중 1개가 19F인 경우;
c-6) X1, X2, X3 및 X6 중 2개가 19F인 경우;
d-6) X6이 18F이고, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소 및 19F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3 중 1 이상이 19F인 경우;
e-6) X6이 18F이고, X1은 19F인 경우;
f-6) X6이 18F이고, X2는 19F인 경우;
g-6) X6이 18F이고, X3은 19F인 경우;
h-6) X6이 H이고, X1, X2 및 X3 중 1개가 18F인 경우;
i-6) X6이 H이고, X1은 18F인 경우;
j-6) X6이 H이고, X2는 18F인 경우;
k-6) X6이 H이고, X3은 18F인 경우;
l-6) X1이 18F 또는 19F인 경우;
m-6) X2가 18F 또는 19F인 경우;
n-6) X3이 18F 또는 19F인 경우;
o-6) X6이 18F 또는 19F인 경우;
p-6) X6이 19F이고, X1은 18F인 경우;
q-6) X6이 19F이고, X2는 18F인 경우;
r-6) X6이 19F이고, X3은 18F인 경우;
s-6) X1, X2 및 X3 중 1 이상이 19F인 경우; 및
t-6) 나머지 X1, X2, X3 및/또는 X6은 각각 수소인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
상기 화학식에서, n은 2 또는 3이고, A는 N 또는 C-X3이며, X3은 수소 또는 19F에서 선택된다.
하기 단락은 화학식 VIII의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-7) A가 N인 경우;
b-7) A가 C-X3이고, X3은 수소인 경우;
c-7) A가 C-X3이고, X3은 19F인 경우;
d-7) n이 2인 경우; 및
e-7) n이 3인 경우.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00015
상기 화학식에서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및 18F에서 선택되고; n은 2 또는 3이고, 단, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개는 18F이다.
하기 단락은 화학식 IX의 화합물의 특정의 바람직한 부류를 기재한다:
a-8) X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 경우;
b-8) X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 경우;
c-8) X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 19F인 경우;
d-8) X1이 18F 또는 19F인 경우;
e-8) X2가 18F 또는 19F인 경우;
f-8) X6이 18F 또는 19F인 경우;
g-8) X6이 18F이고, X1은 19F인 경우;
h-8) X6이 19F이고, X1은 18F인 경우;
i-8) X6이 18F이고, X2는 19F인 경우;
j-8) X6이 19F이고, X2는 18F인 경우; 및
k-8) 나머지 X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8이 각각 수소인 경우.
상기 부류를 조합하여 예컨대 2 이상의 치환기에 대한 선택의 조합과 같은 추가의 부류를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 예컨대,
화학식 V에 대해, 부류 j-4)를 부류 a-4), b-4), c-4), g-4), h-4) 또는 i-4) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 V에 대해, 부류 j-4)를 부류 a-4), b-4), c-4), g-4), h-4) 또는 i-4) 중 하나와 조합할 수 있고, 이를 부류 d-4), e-4) 또는 f-4)와 더 조합할 수 있으며;
화학식 VI에 대해, 부류 k-5)를 부류 a-5), b-5), c-5), d-5), e-5), f-5), g-5), h-5), i-5) 및 j-5) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 VII에 대해, 부류 t-6)을 부류 a-6), b-6), c-6), e-6), f-6), g-6), h-6), i-6), j-6), k-6), l-6), n-6), o-6), p-6), q-6), r-6) 및 s-6) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 VIII에 대해, 부류 a-7), b-7) 또는 c-7) 중 하나를 부류 d-7) 또는 e-7) 중 하나와 조합할 수 있고;
화학식 IX에 대해, 부류 k-8)을 부류 a-8), b-8), c-8), d-8), e-8), f-8), g-8), h-8), i-8) 및 j-8) 중 하나와 조합할 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 하기 표 3에서 선택되는 18F 화합물을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00016
일양태에서, 본 발명의 18F 화합물은 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 비경구 주입에 적절한 본 발명의 18F 화합물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일양태에서, 본 발명은 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX 중 1 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 1 이상의 표 2의 18F 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
18F 화합물의 합성 방법
본 발명의 18F 화합물은 전구체 화합물 상의 적절한 이탈기의 Sn2 변위를 거쳐 전구체 화합물을 F-18 플루오르화물과 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 이탈기의 예는 설폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔설포네이트(토실레이트), 메탄설포네이트(메실레이트) 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트)를 포함한다. 이탈기는 또한 할라이드, 니트로기, 트리메틸암모늄기, 포스핀 옥시드(미츠노부 반응 거침) 또는 내부 이탈기(예컨대 에폭시드 또는 환식 설페이트)일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 18F 화합물은 18-크라운-6 또는 kryptofix[2.2.2]와 같은 나트륨 격절 형성(sequestering) 크립탄드를 첨가함으로써 더욱 반응성이 되는 활성화 정도가 높은 건조 K18F로부터 합성할 수 있다.
활성화된 플루오르화물에 의한 친핵성 치환을 받지 않는 방향족 또는 복소환 고리 구조를 포함하는 일부 화합물에 있어서, 친전자성 플루오르화 방법을 이용할 수 있다. 이들 방법은 F-18 불소 가스(F2) 또는 F-18 N-클로로메틸-N-플루오로트리에틸렌디암모늄 비스(테트라플루오로보레이트)(F-18-TEDA)와의 반응을 포함한다. 친전자성 플루오르화의 다른 방법은 문헌(Science, 2011,334, pp. 639-642)에 기재된 팔라듐(IV) 착체; 또는 문헌(Organic & Biomolecular Chemistry, 2011, 9, pp. 8346-8355)에 기재된 디아릴요오도늄 염의 사용을 포함한다.
상기 화학적 변환은 당업자에게는 용이하게 명백할 수 있는 기술을 본 명세서에 기재된 교시와 병용하여 수행할 수 있다. 일부 경우, 본 발명의 F-18 화합물의 합성 방법은 1 이상의 반응 용매의 사용을 포함할 수 있다. 대표적인 반응 용매는 예컨대, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DMSO, THF, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄 및 클로로포름을 포함한다. 반응 용액의 산도 또는 염기도는 1 이상의 유기 산 또는 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 트리플루오로아세트산를 사용하여 제어할 수 있다. 일부 경우, 주위 온도에서 또는 고온(elevated temperature) 하에서 화학적 변환을 실시할 수 있으며, 질소, 아르곤 또는 헬륨 분위기로 산소 또는 물로부터 화학적 변환을 보호할 수 있다.
일부 구체예에서, 아민, 티올, 알콜, 페놀 및 카브복실산과 같은 다른 반응성 작용기가 플루오르화 반응에 참여하거나 이를 방해하는 것을 방지하기 위해, 일시적 보호기를 사용할 수 있다. 대표적인 아민 보호기는 예컨대, tert-부톡시카르보닐 및 트리닐(산 조건 하에서 제거됨)), Fmoc(피페리딘과 같은 2급 아민의 사용으로 제거됨) 및 벤질옥시카르보닐(강산 또는 접촉 수소 첨가 분해에 의해 제거됨)을 포함한다. 트리틸기도 티올, 페놀 및 알콜의 보호에 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 카르복실산 보호기는 예컨대 tert-부틸 에스테르(온화한 산에 의해 제거됨), 벤질 에스테르(보통 접촉 수소 첨가 분해에 의해 제거됨) 및 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸(보통 약염기에 의해 제거됨)을 포함한다. 모든 보호기는 개별 보호기에 대해 상기 기재된 조건을 이용하여 합성 종료시에 제거할 수 있으며, 당업자에게 용이하게 명백할 수 있는 기술을 본 명세서에 기재된 교시와 병용하여 최종 생성물을 정제할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법에 관한 것이다. 방향족 고리 상의 F-18 치환체로 이루어진 본 발명의 F-18 화합물의 합성 방법에는 하기의 몇 가지가 있다: 브로모, 니트로 또는 트리메틸아미노와 같은 이탈기의, 강한 친핵성 F-18 플루오르화물 이온으로의 친핵성 변위(하기 반응식 3A); 팔라듐 보조 친전자성 방향족 치환(하기 반응식 4A, 4B 및 4C); 및 니켈 보조 방향족 플루오르화(하기 반응식 5A). 이들 반응식 각각에서, F-18로 치환되는 방향족 고리는 치환기 -R을 보유하는 것으로 나타나며, 여기서 R은 본 발명의 소정 분자의 나머지를 나타낸다.
반응식 3A: 친핵성 치환:
Figure pct00017
상기 반응식 3A에 기재된 공정은 다수의 상업적 방사 제약사(radiopharmacy)로부터 입수 가능한, 수용액으로서의 18F-플루오르화물을 얻고, 탄산칼륨 및 Kryptofix[2.2.2]를 첨가하고, 물을 증발시켜 건조 잔류물을 얻는 것을 수반한다. 아세토니트릴에 용해된 화합물 1의 용액을 첨가하고, 혼합물을 반응의 완료에 필요한 시간 동안 고온에서 질소 분위기 하에서 가열한다. 더 높은 가열 온도, 예컨대 130℃까지를 가능하게 하기 위해, 디메틸설폭시드와 같은 아세토니트릴의 대안 용매를 사용할 수 있다.
반응식 4A, 4B 및 4C: 팔라듐 보조 친전자성 방향족 치환
이 공정은 표준 유기 금속 화학 반응 조건을 이용하여 소정 18F의 치환점에서 팔라듐 원자에 아릴기가 부착된 팔라듐(II)-아릴 착체를 제조하는 것을 수반한다. 알킬보로네이트 치환된 아릴기를 제조하고, 유기 용매 중에 반응식 4A에 도시된 아세트산팔라듐(II) 착체와 반응시키는 것이 특히 효과적이다.
반응식 4A
Figure pct00018
그 다음, 18F-팔라듐(IV)-플루오르화물 착체를 하기 반응식 4B에 도시된 바와 같이 제조한다.
반응식 4B
Figure pct00019
다수의 상업적인 방사 제약사로부터 입수 가능한, 수용액으로서의 18F-플루오르화물, 중탄산칼륨 및 18-크라운-6을 합하고, 물을 증발시켜 건조 잔류물을 얻는다. 아세톤에 용해된 화합물 4의 용액을 첨가하여 화합물 5, 18F-팔라듐(IV)-플루오르화물 착체를 형성시킨다.
그 다음, 18F-팔라듐(IV)-플루오르화물 착체를 반응의 완료에 필요한 시간 동안 고온에서 아세톤 중에서 반응식 4A에서 제조된 팔라듐(II)-아릴 착체와 반응시킨다. 이 반응은 하기 반응식 4C에 도시되어 있다.
반응식 4C
Figure pct00020
반응식 5A, 5B 및 5C: 니켈 보조 방향족 플루오르화
이 공정은 표준 유기 금속 화학 반응 조건을 이용하여 소정 18F의 치환점에서 니켈 원자에 아릴기가 부착된 니켈(II) 아릴 착체를 합성하는 것을 수반한다. 하기 반응식 5A에 도시된 바와 같이 아릴브로마이드를 니켈(O)시클로옥타디엔 착체, Ni(COD)2와 반응시킨 후, 2-(2-피리디닐)아닐리노설폰아미드 염과 반응시키는 것이 특히 효과적이다.
반응식 5A
Figure pct00021
그 다음, 니켈(II)-아릴 착체를 18-크라운-6을 함유하는 아세토니트릴 중 희석 수용액으로서의 18F-플루오르화물 및 상업적으로 입수 가능한 초원자가(hypervalent) 요오드 산화제와 동시에 합한다. 이 공정 단계가 하기 반응식 5B에 도시되어 있다. 실온에서 거의 즉시 소정 18F-아릴 화합물이 제조된다.
반응식 5B
Figure pct00022
사용 방법
본 발명은 본 발명의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 가지며, 따라서 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 특히 적절하다.
본 발명은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 피험체 투여용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 피험체 투여용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체의 치료 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간질의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 간질의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 항간질, 근육 이완, 열 감소, 말초 진통 또는 항경련 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 필요로 하는, 상기 피험체에서의 항간질, 근육 이완, 열 감소, 말초 진통 또는 항경련 효과의 생성 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 항경련제로서 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 이는 간질의 치료에 유용하다. 일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간질을 앓고 있거나 또는 간질에 걸리기 쉬운 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 간질을 앓고 있는 숙주, 통상적으로 인간의 병태를 개선시키는 데에 사용된다. "간질"에 하기 발작을 포함시키고자 한다: 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 2차 전신 발작, 소발작을 비롯한 전신 발작, 만성 발작, 긴장 발작, 긴장성 만성 발작 및 무긴장 발작.
부분 징후(partial-onset) 발작은 성인 환자에 있어서 가장 흔한 유형의 발작이다. 부분 발작에 있어서는, 국소 간질 구역(발작 징후 부위)이 있고, 발작 활성이 초기에는 하나의 반구에 한정되어 있다. 부분 발작은 단순 부분 발작(의식 손상 없음), 복합 부분 발작(단순 부분 징후와 함께 또는 이것 후에 의식 손상 있음) 및 2차 전신 발작(즉, 전신 긴장성 만성 발작으로 전개되는 단순 또는 복합 부분 발작)으로 추가로 더 나눌 수 있다. 단순 부분 발작은 발작 기원의 해부학적 부위에 따라, 운동적, 체성적 또는 특수 감각적, 자율 신경적 또는 심리적 신호 또는 증상을 가질 수 있다. 일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 부분 징후 발작을 갖는 성인의 보조 치료 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물과 1 이상의 항간질 약물(ADE)의 조합을 간질을 앓고 있거나 또는 간질에 걸리기 쉬운 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체의 치료 방법을 제공한다. 상이한 유형의 AED가 있다. 예컨대, 좁은 스펙트럼 AED는 예컨대 페니토인(phenytoin)(Dilantin), 페노바르비탈(phenobarbital), 카르바마제핀(carbamazepine)(Tegretol), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)(Trileptal), 가바펜틴(gabapentin)(Neurontin), 프레가발린(Lyrica), 라코사미드(lacosamide)(Vimpat) 및 비가바트린(vigabatrin)(Sabril)을 포함한다. 넓은 스펙트럼 AED는 예컨대 발프로산(Depakote), 라모트리진(lamotrigine)(Lamictal), 토피라메이트(topiramate)(Topamax), 조니사미드(zonisamide)(Zonegran), 레베티라세탐(levetiracetam)(Keppra), 클로나제팜(clonazepam)(Klonopin) 및 루피나미드(rufinamide)(Banzel)를 포함한다. 일양태에서, AED는 임의의 AED이다. 일양태에서, AED는 좁은 스펙트럼 AED이다. 일양태에서, AED는 넓은 스펙트럼 AED이다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 신경 전달 장애, CNS 장애, 기능성 장 질환, 신경 퇴행 질환 또는 이명의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 신경 전달 장애, CNS 장애, 기능성 장 질환, 신경 퇴행 질환 또는 이명의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 인지 장애 또는 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 인지 장애 또는 편두통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 편두통, 양극성 장애, 단극성 우울증, 기능성 장 질환 또는 이명의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 편두통, 양극성 장애, 단극성 우울증, 기능성 장 질환 또는 이명의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 대안적으로 조울증으로 공지된 양극성 장애와 같은 CNS 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. I형 또는 II형 양극성 장애가 치료될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 양극성 장애를 앓고 있는 인간 환자의 병태의 개선에 사용될 수 있다. 이는 숙주의 양극성 장애의 증상의 경감에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 단극성 우울증, 실조, 근육 잔떨림(myokimia) 및 불안의 치료에 사용될 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 비궤양성 소화 불량, 비심인성 흉통, 특히 과민성 대장 증후군을 포함하는 기능성 장 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 과민성 대장 증후군은 복통의 존재 및 기질병의 증거가 없는 변경된 배변 습관을 특징으로 하는 위장 질환이다. 따라서 상기 화합물은 과민성 대장 증후군과 관련된 통증의 경감에 사용될 수 있다. 따라서 과민성 대장 증후군을 앓고 있는 인간 환자의 병태가 개선될 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 진통제로서 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 이는 통증의 치료 또는 예방에 유용하다. 이는 통증을 앓고 있는 숙주, 통상적으로 인간의 병태의 개선에 사용될 수 있다. 이는 숙주의 통증의 경감에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 급성 통증, 예컨대 근골격계 통증, 수술후 통증 및 수술 통증, 만성 통증, 예컨대 만성 염증성 통증(예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염), 신경병성 통증(예컨대 헤르페스 후 신경통, 삼차 신경통 및 교감 신경계에 의해 유지되는 통증) 및 암 및 섬유 근육통과 관련된 통증을 치료하기 위한 선행 진통제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 편두통과 관련된 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 통증(만성 및 급성 모두); 류마티스열과 같은 병태의 열 및 염증; 인플루엔자 또는 감기와 같은 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상; 하배부(lower back) 및 목 통증; 두통; 치통; 염좌 및 긴장; 근염; 신경통; 윤활막염; 류마티스 관절염을 비롯한 관절염; 골관절염을 비롯한 퇴행 관절 질환; 통풍 및 강직성 척추염; 힘줄염; 윤활낭염; 피부 관련 병태, 예컨대 건선, 습진, 화상 및 피부염; 손상, 예컨대 스포츠 손상, 및 수술 및 치과 시술에서 생기는 손상의 치료에 사용될 수 있다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 진통 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 진통 효과의 생성 방법을 제공한다. 일양태에서, 진통 효과는 신경 보호 효과이다. 일양태에서, 진통 효과는 중추 작용성 진통 효과이다.
일양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, ALS, 운동 신경 세포병, 파킨슨병, 황반 변성 및 녹내장과 같은 신경 퇴행 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 신경 보호, 및 뇌졸중, 심장 정지, 폐 바이패스(pulmonary bypass), 외상성 뇌손상, 척수 손상 등 후의 신경 퇴행의 치료에 유용하다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 이명의 치료에 추가로 유용하다.
일양태에서, 본 발명은 편두통의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 의존성 유도제에 대한 의존성의 예방 또는 감소, 또는 의존성 유도제에 대한 내성 또는 역내성의 예방 또는 감소를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 의존성 유도제에 대한 의존성의 예방 또는 감소, 또는 의존성 유도제에 대한 내성 또는 역내성의 예방 또는 감소 방법을 제공한다. 의존성 유도제의 예는 아편 유사제(예컨대 모르폴린), CNS 억제제(예컨대 에탄올), 정신 자극제(예컨대 코카인) 및 니코틴을 포함한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 암, 염증성 질환 또는 안질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 암, 염증성 질환 또는 안질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 세포 및 신생물 전환 및 전이성 종양 성장을 억제하는 화합물을 제공하며, 따라서 대장암과 같은 특정 암성 질병의 치료에 유용하다.
일양태에서, 본 발명은 염증 과정을 억제하는 화합물을 제공하며, 따라서 천식, 알레르기성 비염 및 호흡 곤란 증후군; 위장관 병태, 예컨대 염증성 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염; 및 혈관병, 편두통, 결절 동맥 주위염, 갑상샘염, 재생 불량 빈혈, 호지킨병, 피부 경화증, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발 경화증, 사코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근육염, 치은염, 결막염 및 심근 허혈과 같은 질병에서의 염증의 치료에 사용된다.
일양태에서, 본 발명은 망막염, 망막병, 포도막염 및 눈 조직에 대한 급성 손상과 같은 안질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 치매, 특히 퇴행성 치매(노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥 병 포함) 및 혈관성 치매(다발 경색 치매 포함) 뿐 아니라, 머리내 공간 점유성 병터와 관련된 치매, 외상, 감염 및 관련 병태(HIV 감염 포함), 대사, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍; 및 노화와 관련된 가벼운 인지 능력 손상, 특히 연령 관련 기억 상실; 및 학습 결함과 같은 인지 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 항불안 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 항불안 효과의 생성 방법을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 불안 및 이의 관련된 정신적 및 물리적 증상의 치료 방법을 제공한다. 항불안은 불안 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
일양태에서, 본 발명은 치료를 위한 화합물을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 예방을 위한 화합물을 제공한다. 일양태에서, 본 발명은 확립된 증상의 경감을 위한 화합물을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 약 10~약 100 mg, 약 30~약 60 mg의 본 발명의 활성 성분(들)을 함유하는 약학적 제제를 제공한다.
투여는 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 코팅정, 좌약, 연고, 겔, 크림, 분말, 살포제, 에어로졸의 형태 또는 액상 형태일 수 있다. 예컨대 고려될 수 있는 액상 적용 형태는 오일 또는 알콜성 또는 수성 용액 뿐 아니라, 현탁액 및 에멀젼이다. 일양태에서, 본 발명은 30~60 mg의 활성 물질을 함유하는 정제 또는 0.1~5 중량%의 활성 물질을 함유하는 용액인 적용 형태를 제공한다.
일양태에서, 본 발명의 활성 성분의 단일 용량은 예컨대 a) 경구 의약 형태의 경우에는 약 20~약 80 mg, 약 30~약 60 mg; b) 비경구 의약 형태(예컨대 정맥내, 근육내)의 경우에는 약 5~약 20 mg, 약 8~약 16 mg이다(용량은 각각의 경우 유리 염기와 관련됨).
일양태에서, 이는 예컨대 약 30~약 60 mg의 활성 물질을 함유하는 1~3 개 정제가 1 일 3 회 권유될 수 있거나, 예컨대 정맥내 주사의 경우에는 약 8~약 16 mg의 물질을 포함하는 약 3~약 5 mL 함량의 앰플 하나가 1 일 1~3 회 권유될 수 있다. 경구 투여의 경우, 최소 1 일 용량은 예컨대 약 90 mg이고; 경구 투여에서 최대 1 일 용량은 약 270 mg을 초과해서는 안 된다.
개 및 고양이의 치료를 위해서는, 개별 경구 용량은 일반적으로 약 2~약 20 mg/kg 신체 중량이고; 비경구 용량은 약 1~약 5 mg/kg 신체 중량이다.
일양태에서, 본 발명의 화합물은 인간 의약에 사용된다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 수의학에 사용된다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 농업에 사용된다. 일양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 다른 약리적 활성 성분과 함께 혼합된다.
일양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 담은 의료 장치를 제공한다.
영상화 방법
본 발명의 18F 화합물은 질병 과정의 요법에 대한 반응, 정도 또는 존재를 진단하기 위한 피험체의 영상화 방법에 사용될 수 있다. 예컨대, 영상화 방법은 대량 주입(bolus) 또는 주입(infusion)과 같은 정맥내 주사, 또는 피험체의 영상화에 적절하다고 공지된 임의의 다른 방법에 의해 피험체에게 본 발명의 18F 화합물을 투여하는 단계, 및 해당 영상화 과정이 위치하는 피험체의 영역을 영상화하는 단계를 포함할 수 있다.
투여에 유용한 용량 및 특별한 투여 모드는 연령, 체중 및 영상화하려는 신체의 특정 영역 뿐 아니라, 고려되는 진단 용도와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 더 낮은 수준으로 용량이 투여되고, 소정의 진단 효과(예컨대 영상의 생성)가 달성될 때까지 용량이 증가된다. 일부 구체예에서, 18F 화합물은 70 kg 체중당 약 0.1~약 100 mCi의 용량(및 용량 범위의 조합 및 하위 조합 및 그 안의 특정한 용량)으로, 또는 일부 구체예에서는 피험체당 약 0.5 mCi~약 50 mCi의 용량으로, 일반적으로 염수 중에서 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 영상화는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 수행된다.
본 발명의 18F 화합물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이들 제제는 무균성 및 비발열성이어야 하고, 임의로 1 이상의 약학적 양립성 용매, 완충액, 중화 보조제, 안정화 보조제 및 가용화 보조제를 포함할 수 있다.
18F 화합물과의 병용에 유용한 완충액의 일부 비제한적인 예는 인산염, 시트르산염, 설포살리실산염 및 아세트산염을 포함한다. 더욱 완전한 리스트는 미국 약전에서 찾을 수 있다.
안정화 보조제의 일부 비제한적인 예는 에탄올, 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 중황산나트륨, 메타황산나트륨, 젠티스산 및 이노시톨을 포함한다.
가용화 보조제의 일부 비제한적인 예는 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체 및 레시틴을 포함한다.
일양태에서, 본 발명은 PET 영상화를 위한 18F 화합물을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 18F 화합물의 생체 분포의 영상화 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 KCNQ2/3 칼륨 채널의 기능 상태의 영상화를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서의 KCNQ2/3 칼륨 채널의 기능 상태의 영상화 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 신경 전달 장애, CNS 장애, 인지 장애 또는 신경 퇴행 질환의 영상화를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서의 신경 전달 장애, CNS 장애, 인지 장애 또는 신경 퇴행 질환의 영상화 방법을 제공한다.
일양태에서, 본 발명의 18F 화합물은 인간 피험체에게 투여된다.
하기 실시예는 예시적이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1. 실험 절차 및 화합물 특성화
실시예 1A: 에틸(2-아미노-3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(하기 표 1의 화합물 1A)의 합성
Figure pct00023
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(2)
메탄올성 암모니아(1.5 mL) 중의 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠(1)(1.00 g, 5.64 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 바이알에 취하고, 마이크로파에서 90 분 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:49)에 의해 정제하여 화합물 2(0.350 g, 35.6%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.10); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H); LC-MS: m/z = 173 (M+-1) 실온에서 3.15 (99.8% 순도)
2-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(3)
무수 DMSO(4.6 mL) 중 화합물 2(0.100 g, 0.570 mmol, 1.00 당량)의 교반된 현탁액에 4-플루오로벤질아민(0.210 g, 1.72 mmol, 3.00 당량)을 첨가한 후, Et3N(69.6 mg, 0.690 mmol, 1.20 당량) 및 I2(촉매적, 1.00 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 24 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:23)에 의해 정제하여 화합물 3(0.100 g, 62.5%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (dd, J = 1.60, 9.60 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.11-6.03 (m, 3H, 2Exc), 4.82 (br s, 1H, Exc), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H); LC-MS: m/z = 278 (M+-1) 실온에서 3.64 (91.7% 순도)
에틸(2-아미노-3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(1A)
메탄올(7.2 mL) 중 화합물 3(0.800 g, 2.86 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.930 g, 14.3 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(0.760 g, 14.3 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, DIPEA(0.460 g, 3.58 mmol, 1.25 당량) 및 클로로포름산에틸(0.310 g, 2.87 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 물(24 mL)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 미용해된 고체를 재차 여과하였다. 여액을 증발시키고, n-헥산을 사용하여 재결정화시켜 화합물 1A(0.250 g, 27.0%)를 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.20) 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.84 (br s, 2H, Exc), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 3H); UPLC 순도: 91.0%; LC-MS: m/z = 322 (M+-1) 실온에서 3.37 (82.8 %)
실시예 1B: 에틸(2-아미노-6-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(표 1의 화합물 2A)의 합성
Figure pct00024
N,N-비스-에톡시카르보닐-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로아닐린)(2)
THF(20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-니트로아닐린(1)(0.500 g, 2.12 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(0.250 g, 6.40 mmol, 3.00 당량)를 부분씩 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 클로로포름산에틸(1.00 mL, 10.6 mmol, 5.00 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 36 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:4)에 의해 정제하여 화합물 2(0.350 g, 43.0%)를 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.40); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
에틸(2-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)-6-니트로페닐)카르바메이트(3)
실온에서 1,4-디옥산(10 mL) 중 화합물 2(0.300 g, 0.790 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 4-플루오로벤질아민(0.200 g, 1.58 mmol, 2.00 당량), Cs2CO3(0.500 g, 1.50 mmol, 2.00 당량)을 첨가한 후, Pd2(dba)3(0.072 g, 0.079 mmol, 10 mol%) 및 Xantphos(0.045 g, 0.079 mmol, 10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 동일한 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:23)에 의해 정제하여 화합물 3(0.140 g, 50.3%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.25); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 350 (M+-1) 실온에서 3.69 (97.8% 순도).
에틸(2-아미노-6-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(2A)
메탄올(3 mL) 중 화합물 3(0.075 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.0800 g, 1.22 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 물(1 mL) 중 염화암모늄 용액(0.065 g, 1.2 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 수층을 DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:4)에 의해 정제하여 화합물 2A(0.050 g, 71%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 4.04-3.96 (m, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 322 (M++1) 실온에서 3.38 (99.0% 순도); UPLC 순도: 99.5%.
실시예 1C: 에틸(2-아미노-5-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(표 1의 화합물 3A)의 합성
Figure pct00025
4,5-디플루오로-2-니트로아닐린(2)
메탄올(5 mL) 중 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠(1)(5.00 g, 28.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메탄올성 암모니아(15 mL)를 첨가하고, 마이크로파 바이알에 취했다. 반응 혼합물을 90 분 동안 70℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 반응물로부터 용매를 제거하여 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:4)에 의해 정제하여 화합물 2(0.600 g, 12.0%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.35); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.08 (br s, 2H).
6-플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(3)
무수 DMSO(15 mL) 중 화합물 2(0.600 g, 3.40 mmol, 1.00 당량)의 교반된 현탁액에 4-플루오로벤질아민(1.20 g, 10.0 mmol, 3.00 당량)을 첨가한 후, Et3N(0.500 mL, 4.10 mmol, 1.20 당량) 및 I2(촉매적, 1.00 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 16 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:3)에 의해 정제하여 화합물 3(0.550 g, 52.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.20); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LC-MS: m/z = 278 (M+-1) 실온에서 3.59 (99.4% 순도).
에틸(2-아미노-5-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(3A)
메탄올(10 mL) 중 화합물 3(0.400 g, 1.40 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.470 g, 7.10 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(0.380 g, 9.10 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, DIPEA(0.155 g, 1.54 mmol, 1.10 당량) 및 클로로포름산에틸(0.151 g, 1.40 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×75 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:4)에 의해 정제하여 화합물 3A(0.100 g, 21.0%)를 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.50); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (br s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 322 (M++1) 실온에서 3.54 (95.8% 순도); UPLC 순도: 98.8%
실시예 1D: 에틸(2-아미노-3,5-디플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(표 1의 화합물 4A)의 합성
Figure pct00026
2,3,4-트리플루오로-6-니트로아닐린(2)
THF(3 mL) 중 1,2,3,4-테트라플루오로-5-니트로벤젠(1)(1.50 g, 7.69 mmol, 1.00 당량) 및 NH3의 용액을 밀봉관에 취하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, TLC 모니터링은 미반응 출발 물질의 존재 및 소정 생성물의 형성을 시사하였다. 반응으로부터의 용매를 감압 하에서 제거하여 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1: 19)에 의해 정제하여 화합물 2(0.200 g, 14.0%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.45); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.83 (m, 1H), 6.10 (br s, 2H, Exc); LC-MS: m/z = 191 (M+-1) 실온에서 3.14 (99.4% 순도)
2,6-디플루오로-N1-(4-플루오로벤질)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(3)
무수 DMSO(0.3 mL) 중 화합물 2(0.060 g, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 4-플루오로벤질아민(0.117 g, 0.940 mmol, 3.00 당량)을 첨가한 후, Et3N(54.0 ㎕, 0.370 mmol, 1.20 당량) 및 I2(촉매적, 1.0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 16 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:23)에 의해 정제하여 화합물 3(0.064 g, 69%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 25% EtOAc/헥산 (Rf: 0.20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.05 (br s, 2H, Exc), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (br s, 1H, Exc); LC-MS: m/z = 296 (M+-1) 실온에서 3.64 (98.8% 순도)
에틸(2-아미노-3,5-디플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(4A)
메탄올(0.560 mL) 중 화합물 3(0.062 g, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.068 g, 1.04 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(55.3 mg, 1.04 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, DIPEA(48.0 ㎕, 0.260 mmol, 1.25 당량) 및 클로로포름산에틸(20.0 ㎕, 0.210 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×75 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 중성 암모니아 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 18:82)에 의해 정제하여 화합물 4A(0.017 g, 21%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.50); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H, Exc), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (br s, 1H, Exc), 3.50 (s, 2H, Exc), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 340 (M++1) 실온에서 3.46 (94.3% 순도); UPLC 순도: 95.2%
실시예 1E: 에틸-d5 (2-아미노-3-플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(하기 표 3의 화합물 10A)의 합성
Figure pct00027
메탄올(7.2 mL) 중, 실시예 1A에서와 같이 하여 제조된 화합물 3(1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(5.00 당량)을 적가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, DIPEA(1.25 당량) 및 클로로포름산에틸-d5(1.00 당량)를 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의함), 반응 혼합물을 물(24 mL)로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, EtOAc(15 mL)에 용해시킨 후, 재차 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여액을 증발시키고, n-헥산을 사용하여 재결정화시켜 화합물 10A를 얻었다.
실시예 2. 18F 화합물에 대한 실험적 절차
실시예 2A: [18F]-에틸(2-아미노-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트([18F]-에조가빈)(하기 표 2의 화합물 5A)의 합성
Figure pct00028
3-플루오로-6-니트로아닐린
Figure pct00029
메탄올성 암모니아(1.5 mL) 중 1,3-디플루오로-4-니트로벤젠(1)(1.59 g, 10.0 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 바이알에 취하고, 마이크로파에서 90 분 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 혼합물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.
N1-(4-페닐보론산 메틸)-4-니트로벤젠-1,3-디아민(3)
Figure pct00030
둥근 바닥 플라스크에 3-플루오로-6-니트로아닐린(2)(1.00 g, 6.40 mmol, 1.00 당량) 및 4-페닐보론산 피나콜에스테르(4.47 g, 19.2 mmol, 3.00 당량)를 채웠다. 그 다음, 무수 DMF(25 mL)를 첨가한 후, Et3N(0.775 g, 7.68 mmol, 1.20 당량) 및 I2(촉매적, 1.00 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 24 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(75 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×60 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/헥산)에 의해 정제하여 화합물 3을 소정 생성물로서 얻었다.
에틸(2-아미노-4-((4-벤질보론산 피나콜에스테르)아미노)페닐)카르바메이트(4)
Figure pct00031
메탄올(7 mL) 중 화합물 3(1.00 g, 2.71 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.888 g, 13.5 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(0.725 g, 13.55 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 5 시간 후, DIPEA(0.436 g, 3.38 mmol, 1.25 당량) 및 클로로포름산에틸(0.292 g, 2.71 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 출발 물질의 소비까지(TLC에 의함) 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(24 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하고, 염수를 사용하고 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 얻어진 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
에틸(2-tert부톡시카르보닐아미노-4-((4-벤질보론산 피나콜에스테르) tert부톡시카르보닐 아미노)페닐)카르바메이트(5)
Figure pct00032
둥근 바닥 플라스크에 4(1.00 g, 2.45 mmol, 1.00 당량)를 채우고, 화합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 그 다음, Boc 무수물(1.175 g, 5.39 mmol, 2.2 당량)을 거기에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/헥산)에 의해 정제하여 화합물 5를 소정 생성물로서 얻었다.
팔라듐 착체 6
Figure pct00033
23℃에서 MeOH(5.0 mL) 및 벤젠(5.0 mL) 중, Ritter et. al., (Science, 2011,334, 639-642)에 따라 합성된 팔라듐 착체 A(550 mg, 0.996 mmol, 1.00 당량)에 5(527 mg, 1.29 mmol, 1.3 당량) 및 K2CO3(206 mg, 1.494 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 23℃에서 교반하고, 그 다음 이를 CH2Cl2(80 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 CH2Cl2(30 mL)로 용리하였다. 그 다음, 용액을 물(3×20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 그 다음 CH2Cl2/펜탄을 사용하여 재결정화시켜 소정 화합물 6을 얻었다.
[18F]-에조가빈
Figure pct00034
1.5 mL 아세톤 중, Ritter et. al., (Science, 2011,334, 639-642)에 따라 합성된 팔라듐 착체 B에 6을 첨가하고, 혼합물을 확실히 마개를 한 바이알에서 10 분 동안 85℃로 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, 생성된 용액을 HPLC를 통해 정제하여 소정 화합물 5A(표 2)를 얻었다.
실시예 2B
Figure pct00035
1-플루오로-2,4-디니트로-3-아미노 벤젠(8)
Figure pct00036
메탄올성 암모니아(3.0 mL) 중 1,3-디플루오로-2,4-니트로벤젠(7)(2.04 g, 10.0 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 바이알에 취하고, 마이크로파에서 90 분 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 혼합물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/헥산)에 의해 정제하여 소정 생성물 8을 얻었다.
1,3-디니트로-2-아미노-4-(4-플루오로벤질)아미노 벤젠(9)
Figure pct00037
둥근 바닥 플라스크에 8(2.01 g, 10 mmol, 1 당량), 4-플루오로벤질아민(3.79 g, 30mmol, 3 당량) 및 트리에틸아민(1.21 g, 12 mmol, 1.2 당량)을 채웠다. 그 다음, DMF(40 mL)를 상기 혼합물에 첨가한 후, 요오드(촉매적, 1 mg)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 16 시간 동안 120℃에서 교반하고, 그 후 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(5×80 mL)로 세정하고, 염수로 건조시킨 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정 생성물(9)을 얻었다.
에틸(2-아미노-3-니트로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(10)
Figure pct00038
메탄올(7 mL) 중 화합물 9(1.5 g, 5 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(1.64 g, 25 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(1.33 g, 25 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 5 시간 후, DIPEA(0.806 g, 6.25 mmol, 1.25 당량) 및 클로로포름산에틸(0.54 g, 5 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 출발 물질의 소비까지(TLC에 의함) 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하고, 염수를 사용하여 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 얻어진 미정제 물질을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
에틸(2-아미노-3-[18F]플루오로-4-((4-플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트([18F] 플루오로 에조가빈)
Figure pct00039
ORTG/QMA 음이온 교환 컬럼 상에 침착된 18F를 4 mL 반응 바이알에서 Et4NHCO3의 용액으로 용리시켰다. 생성된 용액을 질소 상에서 열(110℃)로 건조시켰다. 그 다음, 생성된 잔류물을 질소 흐름으로 95℃에서 아세토니트릴을 사용하여 공비로 2 회 건조시켰다. 1 mL 아세토니트릴(무수) 중 10의 용액을 그 다음 첨가하고, 바이알에 확실히 마개를 하고, 가열 블록에서 10 분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 적절하게 재구성하고, 정제하여 소정 화합물 6A(표 2)를 얻었다.
실시예 2C
[18F] 플루피르틴(Flupirtine)
Figure pct00040
2,6-디플루오로-3-니트로피리딘을 1,3-디플루오로-4-니트로벤젠으로 대체하여, 실시예 2A에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 18F-플루피르틴(화합물 7A, 표 2)을 제조하였다.
실시예 2D
[18F] 플루오로플루피르틴
Figure pct00041
2,6-디플루오로-3-니트로피리딘을 1,3-디플루오로-2,4-니트로벤젠으로 대체하여, 실시예 2A에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 18F-플루오로플루피르틴(화합물 8A, 표 2)을 제조하였다.
실시예 2E: 에틸(2-아미노-3-플루오로-4-((4-[18F]플루오로벤질)아미노)페닐)카르바메이트(표 2의 화합물 9A)의 합성
Figure pct00042
2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(2)의 합성
Figure pct00043
새롭게 제조한 메탄올성 암모니아(3 mL) 중 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠(1)(1.0 g, 5.6 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 바이알에 채우고, 마이크로파에서 90 분 동안 70℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켜 미정제 혼합물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 소정 생성물(2, 0.85 gm, 81%)을 얻었다.
2-플루오로-3-(4-브로모벤질)-6-니트로아닐린(3)의 합성
Figure pct00044
둥근 바닥 플라스크에 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린(0.50 g, 2.87 mmol, 1.00 당량) 및 4-브로모벤질아민(0.959 g, 5.15 mmol, 1.80 당량)을 채웠다. 그 다음, 디메틸 설폭시드(2.5 mL)를 첨가한 후, Et3N(0.968 mL, 6.88 mmol, 2.40 당량) 및 I2(촉매적, 10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(75 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×60 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 3을 소정 생성물(0.869 g, 89%)로서 얻었다.
에틸(2-아미노-3-플루오로-4-((4-브로모벤질)아미노)페닐)카르바메이트(4)의 합성
Figure pct00045
메탄올(7.9 mL) 중 화합물 3(0.90 g, 2.64 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 아연 분말(0.864 g, 13.2 mmol, 5.00 당량)을 첨가한 후, 염화암모늄 용액(0.706 g, 13.2 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 5 시간 후, DIPEA(0.426 g, 3.3 mmol, 1.25 당량) 및 클로로포름산에틸(0.286 g, 2.64 mmol, 1.00 당량)을 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(24 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4(510 mg, 50%)를 얻었다.
에틸(2-t부톡시카르보닐아미노-3-플루오로-4-((4-브로모벤질)t부톡시카르보닐아미노)페닐)카르바메이트(5)의 합성
Figure pct00046
4(0.50 g, 1.3 mmol, 1.00 당량)로 채운 벽이 두꺼운 유리관에 5 mL의 THF:DCM(1:1)을 첨가한 후, Boc 무수물(0.85 g, 3.9 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 그 다음, 관을 밀봉하고, 24 시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 5(420 mg, 55%)를 얻었다.
에틸(2-t부톡시카르보닐아미노-3-플루오로-4-((4-(1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 벤질)t부톡시카르보닐아미노)페닐)카르바메이트(6)의 합성
Figure pct00047
20 mL 바이알에 5(380 mg, 0.65 mmol), 비스피나콜레이토디보론(198 mg, 0.78 mmol, 1.2 당량), 아세트산칼륨(192 mg, 1.95 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(23.7 mg, 0.032 mmol, 0.05 당량)를 채웠다. 그 다음, 디옥산을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트(200 mL)로 용리하면서 실리카 패드를 통해 여과하였다. 투명 무색 여액을 그 다음 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 화합물 6(260 mg, 63%)을 얻었다.
Figure pct00048
20 ml 바이알에 6(240 mg, 0.38 mmol) 및 A(232 mg, 0.38 mmol, 1 당량)를 채웠다. 그 다음, 7.6 ml의 1:1 벤젠:메탄올을 첨가한 후, 탄산칼륨(79 mg, 0.57 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응액을 22 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 디클로로메탄(40 mL)으로 용리하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 7을 황색 고체(230 mg, 58%)로서 얻었다.
주: 상기 나타낸 화합물 A는 공개된 절차(Lee et. al., Science, 2011,334, 639-642)에 따라 합성하였다.
Figure pct00049
PETNET(미국 매사츄세츠주 워번 소재)으로부터 얻은 18F(18O 물로서)를, 사전에 10 mL의 4 mg/mL KHCO3 용액으로 그 다음 10 mL의 물로 컨디셔닝한 QMA Light 카트리지(Waters, 미국 매사츠세츠주 밀드포드 소재) 상에 트랩하였다. 그 다음, 트랩된 18F를 0.5 mL의 2 mg/mL KHCO3 용액으로 용리하고, 5 mL Wheaton Reacti-Vial에 넣은 아세토니트릴(26.2 mg/ml) 중 0.5 mL의 18C6 용액으로 카트리지를 세정하였다. 그 다음, 바이알을 110℃에서 가열 블록에 삽입하여 질소 스트림 하에서 건조시켰다. 추가의 1 mL 아세토니트릴을 사용하여 건조시킨 후, 백색 잔류물이 바이알 벽 상에 보였다. 이 다음에 0.5 mL의 아세톤을 첨가하고 가열하지 않고 일정한 질소 스트림 하에서 이를 제거하는 아세톤 교환 단계를 수행하였다. 이 과정의 마지막(총 약 15 분)에 바이알의 측면을 따라 유리질 필름을 얻고 바닥에서 점성 액체를 얻었다. 그 다음 교반 막대를 도입하여, 질소로 플러슁하면서 바이알에 빠르게 마개를 하였다.
질소로 채워진 밀봉된 바이알에 담긴 Pd(IV)피콜린(10 mg)을 아세톤(0.5-0.6 mL)에 용해시키고, 건조된 18F를 담은 상기 바이알에 첨가하였다. 이 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반한 후, 마개를 열고, 용액을 JandaJel™-Poly피리딘(20-30 mg)이 담긴 피펫을 통해 여과한 후, 화합물 7(4-5 mg)이 담긴 바이알에 0.5 mL의 아세톤을 추가하면서 린싱하였다. 그 다음, 이 바아일을 10 분 동안 85℃로 가열한 후, 방사성-TLC에 의한 분석은 37% 전환율을 시사하였다. 그 다음, 아세톤을 증발시키고, 0.5 mL의 헥산:에틸 아세테이트(1:1)을 첨가하였다. 그 다음, 이것을 실리카를 담은 피펫에 통과시킨 후, 추가의 1-1.5 ml 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용리시켰다. 그 다음, 헥산:에틸 아세테이트 용액을 증발시켜 건조시키고, 농축된 HCl(0.5 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 바아일을 5 분 동안 85℃로 가열한 후, 2 mL의 1:1 MeCN:물로 재구성하고, 그 다음 Semi Prep HPLC(4.6×10 mm Xterra MS C18, 6:4 MeCN:0.1% 포름산 함유 물; 5 ml/min) 상에서 정제하여 소정 생성물을 얻었다. 9A의 체류 시간은 상당하는 19F 화합물과 일치하였다.
주: Pd(IV)피콜린은 공개된 절차(Lee et. al., Science, 2011,334, 639-642)에 따라 합성하였다.
실시예 3. KCNQ2/3 채널 활성화 활성의 평가
원뿔형 KCNQ2/3 칼륨 채널(인간 KCNQ2/3에 의해 코딩되고 HEK293 세포에서 발현됨)에 대한 에조가빈 및 화합물 1A의 시험관내 효과를 자동 평행 패치 클램프 시스템인 QPatch HT®(덴마크 소재 Sophion Bioscience A/S)을 이용하여 실온에서 평가하였다. 각각의 시험 물품을 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM에서 평가하였고, 각각의 농도에 대해 2개 이상의 세포(n≥2)에서 시험하였다. 각각의 시험 물품 농도에 대한 노출 지속 시간은 5 분이었다.
각각의 기록에 대한 기저선은 5-10 분 부형제 적용(HBPS + 0.3% DMSO)을 이용하여 확립하였다. 부형제 적용 5 분 후의 기간 동안 단일 시험 물품 농도를 적용한 후, 30 μM 플루피르틴을 3 분 적용하였다. 30 μM 리노피리딘(linopirdine)의 최대 자극 용량으로 각각의 기록이 종료하였다. 결과의 요약을 하기 표 4에 나타냈다. 누출을 뺀 반응(leak subtracted response)을 이용하여 하기 식에 따라 % 활성화를 계산하였다:
Figure pct00050
[표 4]
Figure pct00051
이 분석에서는 본 발명 2A, 3A 및 4A의 화합물을 단일 농도(0.1 μM)에서 시험하였고, 상기 화합물은 에조가빈의 활성과 등가임이 밝혀졌다.

Claims (97)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00052

    상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고;
    X9 및 X10은 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되며;
    n은 1, 2 또는 3이고; 단, X6이 F일 경우, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 F인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 F인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 3개가 F인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X9 및 X10은 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X9 및 X10은 중수소인 화합물.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00053

    상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상은 F이고, 단, X6이 F일 경우, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
  10. 제9항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 F인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 F인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 3개가 F인 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00054

    상기 화학식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
  14. 제13항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 불소인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8 중 2개가 불소인 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은 불소인 화합물.
  17. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00055

    상기 화학식에서, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X6이 F일 경우, X4, X5, X7 및 X8은 모두 수소는 아니다.
  18. 제17항에 있어서, X4, X5, X7 및 X8 중 1 이상이 불소인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, X4, X5, X7 및 X8 중 1개가 불소인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 불소인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, X4는 불소인 화합물.
  22. 제17항에 있어서, X5는 불소인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, X7은 불소인 화합물.
  24. 제17항에 있어서, X8은 불소인 화합물.
  25. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00056

    상기 화학식에서, X1, X2, X3 및 X6은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 F에서 선택되고, 단, X6이 F일 경우, X1, X2 및 X3은 모두 수소는 아니다.
  26. 제25항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 1 이상이 불소인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 1개가 불소인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 2개가 불소인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, X1은 불소인 화합물.
  30. 제25항에 있어서, X2는 불소인 화합물.
  31. 제25항에 있어서, X3은 불소인 화합물.
  32. 제25항에 있어서, X6은 불소이고, X1, X2 및 X3 중 1 이상이 불소인 화합물.
  33. 제25항에 있어서, X6은 수소이고, X1, X2 및 X3 중 1 이상이 불소인 화합물.
  34. 제25항에 있어서, X2 및 X3은 불소인 화합물.
  35. 하기에서 선택되는 화합물.
    Figure pct00057
  36. 1 이상의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 항간질, 근육 이완, 열 감소, 말초 진통 또는 항경련 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 항간질, 근육 이완, 열 감소, 말초 진통 또는 항경련 효과의 생성 방법.
  38. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 항불안 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 항불안 효과의 생성 방법.
  39. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 간질을 앓고 있거나 또는 간질에 걸리기 쉬운(susceptible) 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 간질을 앓고 있거나 또는 간질에 걸리기 쉬운 피험체의 치료 방법.
  40. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 간질의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 간질의 치료 또는 예방 방법.
  41. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 편두통, 양극성 장애, 단극성 우울증, 기능성 장 질환(functional bowel disorder) 또는 이명의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 편두통, 양극성 장애, 단극성 우울증, 기능성 장 질환 또는 이명의 치료 또는 예방 방법.
  42. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 의존성 유도제(dependence-inducing agent)에 대한 의존성의 예방 또는 감소, 또는 의존성 유도제에 대한 내성 또는 역내성의 예방 또는 감소를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 의존성 유도제에 대한 의존성의 예방 또는 감소, 또는 의존성 유도제에 대한 내성 또는 역내성의 예방 또는 감소 방법.
  43. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 암, 염증성 질환 또는 안질환(ophthalmic disease)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 암, 염증성 질환 또는 안질환의 치료 또는 예방 방법.
  44. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 진통 효과의 생성을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 진통 효과의 생성 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 진통 효과는 신경 보호 효과인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 진통 효과는 중추 작용성 진통 효과인 방법.
  47. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, KCNQ2/3 칼륨 채널 개방에 의해 경감되는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 피험체의 치료 방법.
  48. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 신경 전달 장애(neurotransmission disorder), CNS 장애, 기능성 장 질환, 신경 퇴행 질환(neurodegenerative disease) 또는 이명의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 신경 전달 장애, CNS 장애, 기능성 장 질환, 신경 퇴행 질환 또는 이명의 치료 또는 예방 방법.
  49. 유효량의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 인지 장애 또는 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 인지 장애 또는 편두통의 치료 또는 예방 방법.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 인간인 방법.
  51. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 합성 방법.
  52. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 담은 의료 장치.
  53. 하기 화학식 V의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00058

    상기 화학식에서, A는 N 또는 C-X3이고;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및 18F에서 선택되며;
    n은 2 또는 3이고, 단, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개는 18F이다.
  54. 제53항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  55. 제53항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 18F 화합물.
  56. 제53항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 19F인 18F 화합물.
  57. 하기 화학식 VI의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00059

    상기 화학식에서, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및 18F에서 선택되고, 단, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개는 18F이다.
  58. 제57항에 있어서, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  59. 제57항에 있어서, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 18F 화합물.
  60. 제57항에 있어서, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 18F인 18F 화합물.
  61. 제57항에 있어서, X4는 18F인 18F 화합물.
  62. 제57항에 있어서, X5는 18F인 18F 화합물.
  63. 제57항에 있어서, X6은 18F인 18F 화합물.
  64. 제57항에 있어서, X7은 18F인 18F 화합물.
  65. 제57항에 있어서, X8은 18F인 18F 화합물.
  66. 하기 화학식 VII의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    상기 화학식에서, X1, X2, X3 및 X6은 각각 독립적으로 수소, 18F 및 19F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3 및 X6 중 1개는 18F이다.
  67. 제66항에 있어서, X1, X2, X3 및 X6 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  68. 제66항에 있어서, X1, X2, X3 및 X6 중 1개가 19F인 18F 화합물.
  69. 제66항에 있어서, X1, X2, X3 및 X6 중 2개가 19F인 18F 화합물.
  70. 제66항에 있어서, X1, X2 및 X3 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  71. 제66항에 있어서, X6은 18F이고, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소 및 19F에서 선택되고, 단, X1, X2, X3 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  72. 제66항에 있어서, X1은 19F인 18F 화합물.
  73. 제66항에 있어서, X2는 19F인 18F 화합물.
  74. 제66항에 있어서, X3은 19F인 18F 화합물.
  75. 제66항에 있어서, X6은 H이고, X1, X2 및 X3 중 1개가 18F인 18F 화합물.
  76. 제66항에 있어서, X1은 18F인 18F 화합물.
  77. 제66항에 있어서, X2는 18F인 18F 화합물.
  78. 제66항에 있어서, X3은 18F인 18F 화합물.
  79. 제66항 및 제72항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, X6은 19F 또는 18F인 18F 화합물.
  80. 하기 화학식 VIII의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00061

    상기 화학식에서, n은 2 또는 3이다.
  81. 제80항에 있어서, A는 N인 18F 화합물.
  82. 제80항에 있어서, A는 C-X3이고, X3은 수소인 18F 화합물.
  83. 제80항에 있어서, A는 C-X3이고, X3은 19F인 18F 화합물.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 18F 화합물.
  85. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인 18F 화합물.
  86. 하기 화학식 IX의 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00062

    상기 화학식에서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 19F 및 18F에서 선택되고;
    n은 2 또는 3이고, 단, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개는 18F이다.
  87. 제86항에 있어서, X6은 19F 또는 18F인 18F 화합물.
  88. 제86항에 있어서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1 이상이 19F인 18F 화합물.
  89. 제86항에 있어서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 1개가 19F인 18F 화합물.
  90. 제86항에 있어서, X1, X2, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 2개가 19F인 18F 화합물.
  91. 하기에서 선택되는 18F 화합물.
    Figure pct00063
  92. 1 이상의, 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  93. 유효량의, 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물의 생체 분포(biodistribution)의 영상화 방법.
  94. 유효량의, 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 KCNQ2/3 칼륨 채널의 기능 상태의 영상화를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서의 KCNQ2/3 칼륨 채널의 기능 상태의 영상화 방법.
  95. 유효량의, 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 신경 전달 장애, CNS 장애, 인지 장애 또는 신경 퇴행 질환의 영상화를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영술을 이용하여 상기 피험체를 영상화하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서의 신경 전달 장애, CNS 장애, 인지 장애 또는 신경 퇴행 질환의 영상화 방법.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 인간인 방법.
  97. 제53항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 18F 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법.
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