JP5671558B2 - フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の製造方法 - Google Patents
フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5671558B2 JP5671558B2 JP2012557395A JP2012557395A JP5671558B2 JP 5671558 B2 JP5671558 B2 JP 5671558B2 JP 2012557395 A JP2012557395 A JP 2012557395A JP 2012557395 A JP2012557395 A JP 2012557395A JP 5671558 B2 JP5671558 B2 JP 5671558B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chloro
- trifluoromethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 49
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- -1 4- (3- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ureido) -3-fluorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1F MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 5
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- XKWOLIYQEGUHBU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=[N+]1[O-] XKWOLIYQEGUHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZVAOMAVOAZOGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HZVAOMAVOAZOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AIYUWOOEBYTVKG-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;pyridine-2-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=N1 AIYUWOOEBYTVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=N1 RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-(trideuteriomethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC([2H])([2H])[2H])=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YNYHPPDKOFJEOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)urea Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 YNYHPPDKOFJEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZESFMLUNMTDFR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 BZESFMLUNMTDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 4
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 0 *c1cc(NC(Nc(ccc(Oc2ccnc(*)c2)c2)c2F)=O)ccc1Cl Chemical compound *c1cc(NC(Nc(ccc(Oc2ccnc(*)c2)c2)c2F)=O)ccc1Cl 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-FIBGUPNXSA-N nitromethane-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- AKMJJGSUTRBWGW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1 AKMJJGSUTRBWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- SBHUSAGYOBUYRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 SBHUSAGYOBUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCMJQUASNXFIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 BSCMJQUASNXFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHWNGXLXZPNOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CCN1CCOCC1 VLHWNGXLXZPNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUVOJJHVFLNJA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(F)=C1 YWUVOJJHVFLNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPBEEUVRHWKET-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-4-(trifluoromethyl)cyclohexa-1,5-dien-1-amine Chemical compound NC1=CCC(Cl)(C(F)(F)F)C=C1 OFPBEEUVRHWKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WYBGDSXYFLICAT-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=CC1)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound CC=1C(=NC=CC1)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)OC WYBGDSXYFLICAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFYWDGYVHVRBM-MICDWDOJSA-N [2H]CNC(=O)C1=NC=CC(=C1)OC2=CC(=C(C=C2)OC(=O)NC3=CC=CC=C3)F Chemical compound [2H]CNC(=O)C1=NC=CC(=C1)OC2=CC(=C(C=C2)OC(=O)NC3=CC=CC=C3)F ADFYWDGYVHVRBM-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- VUOADQZYVQKSLY-UHFFFAOYSA-N methane pyridine-2-carboxamide Chemical compound C.C1=CC=NC(=C1)C(=O)N VUOADQZYVQKSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXAUIXTYRHFNO-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=N1 HXXAUIXTYRHFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- RDNQDSKTTPSVKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDNQDSKTTPSVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、化学合成の分野、具体的に、フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の合成及び製造方法並びにプロセスに関する。
ω-ジフェニル尿素誘導体はc-RAFキナーゼの阻害活性を有する化合物であることが知られている。例えば、WO 2000/042012において、一種類のω-カルボキシアリール置換ジフェニル尿素、並びにその癌及び関連疾患の治療における用途が公開されている。
ω-ジフェニル尿素誘導体、例えばソラフェニブ(Sorafenib)は最初に発見されたc-RAFキナーゼの阻害剤であり、その後の研究によって、さらに、MEK及びERKのシグナル伝達経路、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体-3 (VEGFR-3)、及び血小板由来増殖因子-β(PDGFR-β)のチロシンキナーゼを阻害する活性を有することが発見された(Curr Pharm Des 2002;8:2255-2257)ので、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれ、二重抗腫瘍作用を有する。
ω-ジフェニル尿素誘導体、例えばソラフェニブ(Sorafenib)は最初に発見されたc-RAFキナーゼの阻害剤であり、その後の研究によって、さらに、MEK及びERKのシグナル伝達経路、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体-3 (VEGFR-3)、及び血小板由来増殖因子-β(PDGFR-β)のチロシンキナーゼを阻害する活性を有することが発見された(Curr Pharm Des 2002;8:2255-2257)ので、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれ、二重抗腫瘍作用を有する。
ソラフェニブ(Sorafenib)は、商標がNexavarであり、バイエル社とONXY社で共同開発された新型の経口マルチキナーゼ阻害剤で、進行腎細胞癌の第III 相臨床研究における優れた効果によって、2005年12月にFDAに晩期腎臓癌の治療への使用を早期に許可され、2006年11月に中国で発売されるようになった。しかしながら、ソラフェニブ(Sorafenib)は、例えば、高血圧、体重軽減、皮疹等の複数の副作用がある。
BAY 73-4506はソラフェニブの3-フルオロ基の誘導体で、マルチキナーゼ阻害剤として腫瘍及びその血管をターゲットに作用するものでもある。特にBAY 73-4506はRafキナーゼ、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ、並びに血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ2及び3の有効的な阻害剤である。これらの特別なキナーゼに対する阻害は、既に骨粗鬆症、炎症性疾患、肥厚性疾患、癌を含む血管生成性疾患と密接に関係する（Dumasら, 特許PCT publication WO 2005009961 Ａ２; Hedbom Sら, Journal of Clinical Oncology, 25, (Suppl. 18): Abs, 3593）。 現在、この化合物は、腎細胞癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2008, May 05)、固形腫瘍(J Clin Oncol, 2008, 26(15, Suppl.): Abst 2558)、肝臓癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2010, May 17)及び転移性大腸癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2010, May 17)の治療の臨床評価が行われている。 BAY 73-4506は多発性骨髄腫の治療の前臨床評価が行われている(Blood, 2008, 112(11): Abst 2766)。
しかし、本分野ではまだrafキナーゼに阻害活性、又はより優れた薬効学的機能を有する化合物及びその製造プロセスの開発が必要である。
しかし、本分野ではまだrafキナーゼに阻害活性、又はより優れた薬効学的機能を有する化合物及びその製造プロセスの開発が必要である。
本発明の目的は、rafキナーゼの阻害活性及びより優れた薬効学的機能を有する新規な化合物及びその用途を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、重水素化ω-ジフェニル尿素及びその中間体の一連の合成方法を提供することによって、薬物の工業的生産上の標準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。
本発明のもう一つの目的は、重水素化ω-ジフェニル尿素及びその中間体の一連の合成方法を提供することによって、薬物の工業的生産上の標準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。
本発明の第１態様〜第４態様は、下記式の化合物を製造する方法を提供する。
前記方法は、
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させ、前記化合物を生成させることを含む。
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させ、前記化合物を生成させることを含む。
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）
又は、前記方法は、
（b）不活性溶媒中で、式Ｂ′化合物とＣＤ3ＮＨ2 又はＣＤ3ＮＨ2 ・ＨＣｌとを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。
（b）不活性溶媒中で、式Ｂ′化合物とＣＤ3ＮＨ2 又はＣＤ3ＮＨ2 ・ＨＣｌとを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。
（式中、ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。）
又は、前記方法は、
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）、又は
を含むことを特徴とする方法。
を含むことを特徴とする方法。
又は、前記方法は、
（f）不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
（f）不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）
本発明の第５態様において、前記の式Ｂ２化合物は以下の方法で製造される。
（i）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを1-クロロ-4-イソシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート）と反応させることで前記式Ｂ２化合物を生成させる。
（i）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを1-クロロ-4-イソシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート）と反応させることで前記式Ｂ２化合物を生成させる。
本発明の第６態様において、前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなるが、これに限定されない。
別の好ましい例において、前記塩基は、t-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はこれらの組合せから選ばれる。
別の好ましい例において、方法（a）は、さらに、ヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸とから選ばれる触媒の存在下で反応させることを含む。
別の好ましい例において、各反応は0〜200℃の温度で行われる。
別の好ましい例において、反応時間は、0.2〜72時間、好ましくは0.5〜64時間、より好ましくは1〜48時間である。
別の好ましい例において、各反応は0〜200℃の温度で行われる。
別の好ましい例において、反応時間は、0.2〜72時間、好ましくは0.5〜64時間、より好ましくは1〜48時間である。
本発明の第７態様は、式Ｂ２で表される中間体を提供する。
本発明の第８態様は、不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる工程を含む式Ｂ２化合物の製造方法を提供する。
本発明の第９態様は、重水素化ジフェニル尿素の製造のための中間体の使用であって、前記重水素化ジフェニル尿素は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、又は4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド 塩酸塩、又は4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物であり、前記重水素化ジフェニル尿素の製造方法は、下記の
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、及び不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記CM4309を生成させる工程
を含む本発明の第１態様の中間体の使用を提供する。
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、及び不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記CM4309を生成させる工程
を含む本発明の第１態様の中間体の使用を提供する。
本発明の第１０態様は、重水素化ジフェニル尿素の製造のための中間体の使用であって、前記重水素化ジフェニル尿素は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド 塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物であり、
前記重水素化ジフェニル尿素の製造方法は、下記の
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させて前記CM4309を生成させる工程
を含む本発明の第８態様の中間体の使用を提供する。
本発明の第１１態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp-トルエンスルホン酸塩を提供する。
本発明の第１２態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの塩酸塩を提供する。
本発明の第１３態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのメタンスルホン酸塩を提供する。
本発明の第１４態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのメタンスルホン酸・エタノール溶媒和物を提供する。
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド 塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物であり、
前記重水素化ジフェニル尿素の製造方法は、下記の
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させて前記CM4309を生成させる工程
を含む本発明の第８態様の中間体の使用を提供する。
本発明の第１１態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp-トルエンスルホン酸塩を提供する。
本発明の第１２態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの塩酸塩を提供する。
本発明の第１３態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのメタンスルホン酸塩を提供する。
本発明の第１４態様は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのメタンスルホン酸・エタノール溶媒和物を提供する。
本発明は、リン酸キナーゼ（例えばrafキナーゼ）を阻害する薬物組成物の製造のための下記式の化合物（CM4309）の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記薬物組成物は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、腎臓病、血管新生（angiogenesis）、又は前立腺疾患の治療・予防に用いられる。
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、子宮癌、直腸癌、脳癌、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、固形腫瘍、腎臓癌、血液癌、肝臓癌、胃癌、又は膵臓腺癌を含むが、これらに限定されない。
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、子宮癌、直腸癌、脳癌、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、固形腫瘍、腎臓癌、血液癌、肝臓癌、胃癌、又は膵臓腺癌を含むが、これらに限定されない。
当然に、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術的特徴及び後述の（例えば実施例）の具体的に記述された各技術的特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術的解決策を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで説明しない。
本発明者らは、研究した結果、本発明の重水素化ω-ジフェニル尿素及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、予期せず、顕著により優れた薬物動態学及び／又は薬効学の機能を有するため、rafキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌及び関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。
また、本発明者らは、新規な式Ｖ又は式Ｂ２中間体を使用することによって、効率的に、簡単に高純度のジフェニル尿素化合物を製造できることを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
また、本発明者らは、新規な式Ｖ又は式Ｂ２中間体を使用することによって、効率的に、簡単に高純度のジフェニル尿素化合物を製造できることを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
定義
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等がある。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の「一つ又は複数の重水素化」は、「一回又は複数回の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等がある。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の「一つ又は複数の重水素化」は、「一回又は複数回の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは97％、好ましくは99％、好ましくは99.5％よりも多い。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4306」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4308」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4309」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「ＴｓＯＨ」とは、p-トルエンスルホン酸を指す。
CM4309・ＴｓＯＨは、化合物CM4309のp-トルエンスルホン酸塩を表す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4308」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4309」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「ＴｓＯＨ」とは、p-トルエンスルホン酸を指す。
CM4309・ＴｓＯＨは、化合物CM4309のp-トルエンスルホン酸塩を表す。
重水素化ジフェニル尿素
本発明の好ましい重水素化ジフェニル尿素化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。
本発明の好ましい重水素化ジフェニル尿素化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。
式中、ＸはＮ又はＮ+ -Ｏ- で、
Ｒ1 はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）、一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ2 は無重水素化、一つ若しくは複数の重水素化、又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基、又は部分的に若しくは全部がハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14はそれぞれ水素、重水素、又はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）で、
Ｒ6 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ7 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1-C4アルキル基で、
付加条件は、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14の少なくとも一つが重水素化されたもの、又は重水素である。
Ｒ1 はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）、一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ2 は無重水素化、一つ若しくは複数の重水素化、又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基、又は部分的に若しくは全部がハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14はそれぞれ水素、重水素、又はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）で、
Ｒ6 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ7 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1-C4アルキル基で、
付加条件は、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14の少なくとも一つが重水素化されたもの、又は重水素である。
別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは30％、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは99％よりも多い。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ、Ｆ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ、16Ｏ及び19Ｆである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ、Ｆ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ、16Ｏ及び19Ｆである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
別の好ましい例において、Ｒ1 はハロゲンから選ばれ、好ましくは塩素である。
別の好ましい例において、Ｒ2はトリフルオロメチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、重水素、重水素化メチル基、又は重水素化エチル基、好ましくは、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、又はペンタデューテロエチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、メチル基又はトリデューテロメチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ3 、Ｒ4 、又はＲ5はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、又はＲ11はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14又はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ2はトリフルオロメチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、重水素、重水素化メチル基、又は重水素化エチル基、好ましくは、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、又はペンタデューテロエチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、メチル基又はトリデューテロメチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ3 、Ｒ4 、又はＲ5はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、又はＲ11はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14又はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の好適な化合物から選ばれる。
Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素、
Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)フェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシド。
中間体
ここで用いられるように、用語の「本発明の中間体」とは、式Ｖの化合物、式Ｂ′の化合物（特に式Ｂ２の化合物）である。
式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ及び16Ｏである。
ここで用いられるように、用語の「本発明の中間体」とは、式Ｖの化合物、式Ｂ′の化合物（特に式Ｂ２の化合物）である。
式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ及び16Ｏである。
活性成分
ここで用いられるように、用語の「本発明化合物」とは式（Ｉ）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（Ｉ）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
特に好ましい化合物は、CM4309又はその薬学的に許容される塩である。
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語の「本発明化合物」とは式（Ｉ）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（Ｉ）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
特に好ましい化合物は、CM4309又はその薬学的に許容される塩である。
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
製造方法
以下、より具体的に本発明の式（Ｉ）の構造の化合物及び新規中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
以下、より具体的に本発明の式（Ｉ）の構造の化合物及び新規中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
本発明で使用される重水素化されていないω-ジフェニル尿素及び生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。相応の重水素化されたω-ジフェニル尿素の製造は、相応の重水素化された開始化合物を原料とし、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式（I）の化合物はWO 2000/042012に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において重水素化されていない原料に代わって重水素化された原料が使用されることである。
通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度（例えば0℃〜80 ℃、好ましくは0℃〜50℃）で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。
通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度（例えば0℃〜80 ℃、好ましくは0℃〜50℃）で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。
合成経路１のように、3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（化合物Ｉ）と3-トリフルオロメチル-4-クロロ-アニリン（化合物II）とをＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で反応させ、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)尿素（化合物III ）を得る。ピコリン酸メチル（ピリジンカルボン酸メチル）（化合物IV）と重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用で、又は直接混合して反応させ、Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（ピリジン-2-（Ｎ-1’,1’,1’-トリデューテロメチル）ホルムアミド）（化合物Ｖ）を得る。化合物III と化合物Ｖとから塩基（例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）又は任意の触媒（例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸と）の作用で、化合物CM-4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
合成経路２のように、ピコリン酸エステル（ピリジンカルボン酸エステル）（化合物VI）と3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（化合物I）とから塩基（例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）又は任意の触媒（例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸と）の作用で、アミン（化合物VII ）を得る。さらに、化合物IIとＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（化合物VIII）と反応させ、尿素化合物（化合物IX）を得る。化合物IXと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用で、又は直接、混合して反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
合成経路３のように、2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミン（化合物Ｘ）と化合物IIとをＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（化合物VIII）と反応させ、尿素化合物（化合物XI）を得る。本分野で既知の各種の脱メチル基の方法で1-（4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）尿素（化合物III ）を得る。さらに、合成経路１に記載の方法と同様の方法、又は本分野で既知の各種の合成方法で、化合物III と化合物Ｖとを反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
合成経路４のように、化合物Ｖと化合物の3-フルオロ-4-アミノ-フェノールとを不活性溶媒においてかつ塩基性の条件で反応させ、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（4-（4-アミノ-3-フルオロ-フェノキシ）-ピリジン-2-(Ｎ-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)アミド）（化合物Ｂ１）を得る。不活性溶媒において、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる。不活性溶媒において、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0〜200℃で行われる。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
合成経路５のように、塩基性の条件において、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させる。塩基性の条件において、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0〜200℃で行われる。
化合物CM4309を例として、もう一つの特に好ましい製造プロセスが以下の通りである。
重水素化は重水素化メチルアミンで導入されてもよい。
以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等）又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。
以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等）又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。
さらに、以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。
重要な中間体３も以下の方法で重水素化メタノールから合成することができる。
その具体的な合成方法は、実施例１に詳しい説明がある。
本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明化合物は、リン酸キナーゼ（Kinase）、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。
（２）本発明の式Ｖ、式Ｂ又は式Ｂ２の中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。
（３）反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明化合物は、リン酸キナーゼ（Kinase）、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。
（２）本発明の式Ｖ、式Ｂ又は式Ｂ２の中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。
（３）反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、又はメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。
実施例１：Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-(1',1',1'-トリデューテロメチル)アミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素（化合物CM4307）
手順１
１．4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）の製造
排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル（60mL）を入れ、温度を40〜50℃の間に維持し、その中にゆっくり無水DMF（2mL）を滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸（20g、162.6mmol）を少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72℃に上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン（100mL）で希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3-クロロピリジン-2-ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5 ℃未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（20.68g）を得、収率が73％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.37 (d, 1Ｈ), 8.13 (s, 1Ｈ), 7.96 (br, 1Ｈ), 7.37 (d, 1Ｈ)
１．4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）の製造
排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル（60mL）を入れ、温度を40〜50℃の間に維持し、その中にゆっくり無水DMF（2mL）を滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸（20g、162.6mmol）を少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72℃に上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン（100mL）で希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3-クロロピリジン-2-ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5 ℃未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（20.68g）を得、収率が73％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.37 (d, 1Ｈ), 8.13 (s, 1Ｈ), 7.96 (br, 1Ｈ), 7.37 (d, 1Ｈ)
２．4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（５）の製造
100mLの乾燥した無水DMFに順にp-アミノフェノール（9.54g、0.087mol）、t-ブトキシカリウム（10.3g、0.092mol）を入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（13.68g、0.079mol）、無水炭酸カリウム(6.5g, 0.0467mol)を入れ、反応液の温度を80℃に上昇させた後、撹拌を一晩続けた。 TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（150mL）と飽和食塩水（150mL）の混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（100mL×3）、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し（100mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（18.00g）を得、収率が92％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.32 (d, 1Ｈ), 7.99 (br, 1Ｈ), 7.66 (s, 1Ｈ), 6.91-6.85 (m, 3Ｈ), 6.69 (m, 2Ｈ), 3.70 (br, s, 2Ｈ)
100mLの乾燥した無水DMFに順にp-アミノフェノール（9.54g、0.087mol）、t-ブトキシカリウム（10.3g、0.092mol）を入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（13.68g、0.079mol）、無水炭酸カリウム(6.5g, 0.0467mol)を入れ、反応液の温度を80℃に上昇させた後、撹拌を一晩続けた。 TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（150mL）と飽和食塩水（150mL）の混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（100mL×3）、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し（100mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（18.00g）を得、収率が92％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.32 (d, 1Ｈ), 7.99 (br, 1Ｈ), 7.66 (s, 1Ｈ), 6.91-6.85 (m, 3Ｈ), 6.69 (m, 2Ｈ), 3.70 (br, s, 2Ｈ)
３．Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素（化合物CM4307）の製造
120mLのジクロロメタンに5-アミノ-2-クロロ-トリフルオロメチルベンゼン（15.39g、78.69mol）、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール（CDI）（13.55g、83.6mmol）を入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4-(4-アミノフェノキシ)- Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（18.00g、73mmol）のジクロロメタン（180mL）溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。 TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリ・エバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のＮ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素CM4307の純製品（20.04g）を得、収率が58％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤ3 ＯＤ, 300 MHz): 8.48 (d, 1Ｈ), 8.00 (d, 1Ｈ), 7.55 (m, 5Ｈ), 7.12 (d, 1Ｈ), 7.08 (s, 2Ｈ),
ESI-HRMS m/z:Ｃ21Ｈ13Ｄ3 ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ3 Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+
120mLのジクロロメタンに5-アミノ-2-クロロ-トリフルオロメチルベンゼン（15.39g、78.69mol）、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール（CDI）（13.55g、83.6mmol）を入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4-(4-アミノフェノキシ)- Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（18.00g、73mmol）のジクロロメタン（180mL）溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。 TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリ・エバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のＮ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素CM4307の純製品（20.04g）を得、収率が58％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤ3 ＯＤ, 300 MHz): 8.48 (d, 1Ｈ), 8.00 (d, 1Ｈ), 7.55 (m, 5Ｈ), 7.12 (d, 1Ｈ), 7.08 (s, 2Ｈ),
ESI-HRMS m/z:Ｃ21Ｈ13Ｄ3 ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ3 Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+
また、化合物CM4307をジクロロメタンに溶解させ、ペルオキシ安息香酸と反応させ、相応の酸化産物：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシドを得ることができる。
実施例２
4-クロロピリジン-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)アミド（4-クロロ-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド）（中間体Ａ２）によるCM4309の製造
4-クロロピリジン-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)アミド（4-クロロ-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド）（中間体Ａ２）によるCM4309の製造
１：4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）の製造
方法１：
4-クロロ-2-ピコリン酸メチル(50g、291mmol、1eq)を250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に加え、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(31g、437mmol、1.5eq)、400メッシュの無水炭酸カリウム（80g、583mmol、2eq）を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水（250mL）とメチル-t-ブチルエーテル（150mL）を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（100mL）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48gを得、純度が99％で、収率が96％であった。
1 Ｈ NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H]+
方法１：
4-クロロ-2-ピコリン酸メチル(50g、291mmol、1eq)を250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に加え、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(31g、437mmol、1.5eq)、400メッシュの無水炭酸カリウム（80g、583mmol、2eq）を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水（250mL）とメチル-t-ブチルエーテル（150mL）を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（100mL）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48gを得、純度が99％で、収率が96％であった。
1 Ｈ NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H]+
方法２：
室温で、4-クロロピコリン酸（200mg、1.27mmol、1eq）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（DMF、5mL）に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩（179mg、2.54mmol、2eq）、2-（7-アザ-1Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸エステル（HATU、965mg、2.54mmol、2eq）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、492mg、3.81mmol、3eq）を入れ、室温で16時間撹拌し、水（20mL）を入れ、酢酸エチル（30mL）で抽出し、飽和食塩水で（10mL×3）洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体200mgとして得、純度が97％で、収率が91％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ).
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H] +
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ).
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H] +
２：4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドＢ１の製造
t-ブトキシカリウム（15g、130mmol、1.3eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、50mL）を入れた溶液に置き、0〜5度で3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（16g、127mmol、1.3eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドＡ２（17g、97mmol、1eq）DMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後0.5時間撹拌し、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（1.5L）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（500mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品にエタノール（100mL）を入れて2時間撹拌しながら還流させ、室温に冷却してろ過し、標題化合物を茶色固体として20g得、HPLC純度が96％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(ＣＤ3 ＯＤ-d4, 400 MHz): δ6.74-6.77(m, 1Ｈ), 6.87(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 6.93(t, J = 10Hz, 1Ｈ), 7.02(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.54(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.44(d, J = 6Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. ForＣ13Ｈ9 Ｄ3 ＣｌＮ3 Ｏ2 : 264, found : 265 [M +H] +
t-ブトキシカリウム（15g、130mmol、1.3eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、50mL）を入れた溶液に置き、0〜5度で3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（16g、127mmol、1.3eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドＡ２（17g、97mmol、1eq）DMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後0.5時間撹拌し、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（1.5L）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（500mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品にエタノール（100mL）を入れて2時間撹拌しながら還流させ、室温に冷却してろ過し、標題化合物を茶色固体として20g得、HPLC純度が96％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(ＣＤ3 ＯＤ-d4, 400 MHz): δ6.74-6.77(m, 1Ｈ), 6.87(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 6.93(t, J = 10Hz, 1Ｈ), 7.02(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.54(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.44(d, J = 6Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. ForＣ13Ｈ9 Ｄ3 ＣｌＮ3 Ｏ2 : 264, found : 265 [M +H] +
３：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）の製造
方法１：
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（13g、58mmol、1.1eq）をジクロロメタン（70mL）を入れた一口瓶に置き、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（14g、53mmol、1eq）のジクロロメタン（350mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で20時間撹拌し、反応終了後ろ過してジクロロメタン（20mL×2）で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として13g得、純度が98％で、収率が50％であった。
1 Ｈ NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
方法１：
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（13g、58mmol、1.1eq）をジクロロメタン（70mL）を入れた一口瓶に置き、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（14g、53mmol、1eq）のジクロロメタン（350mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で20時間撹拌し、反応終了後ろ過してジクロロメタン（20mL×2）で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として13g得、純度が98％で、収率が50％であった。
1 Ｈ NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
方法２：
室温で、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-アニリン（300mg、1.53mmol、1.05eq）をジクロロメタン（5mL）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール(CDI、265mg、1.64mmol、1.12eq)を入れ、室温で16時間撹拌し、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（386mg、1.46mmol、1eq）を上述の反応液に入れ、室温で20時間撹拌を続け、減圧で溶媒を除去し、石油エーテル（10mL）と酢酸エチル（5mL）を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過してCM4309を薄茶色固体として635mg得、純度が95％で、収率が90％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
実施例３
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
1-（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル）尿素Ｂ２の製造
室温で、3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（500mg、3.93mmol、1eq）をＮ,Ｎ-メチルホルムアミド（3mL）に溶解させ、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（917mg、413mmol、1.05eq）のジクロロメタン（3mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、水（10mL）を入れて酢酸エチル（20mL）で抽出し、飽和食塩水（10mL×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去した後、石油エーテル（15mL）と酢酸エチル（5mL）を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過して標題化合物を茶色固体として1.2g得、純度が98％で、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 6.56-6.59(m, 1Ｈ), 6.64(dd, J = 2.4Hz, 12.4Hz, 1Ｈ), 7.59-7.63(m, 3Ｈ),8.11(br, 1H), 8.28(br, 1Ｈ), 9.34(br, 1Ｈ), 9.69(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ14Ｈ9 ＣｌＦ4 Ｎ2 Ｏ2 :348, found : 349 [M +H]+
室温で、3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（500mg、3.93mmol、1eq）をＮ,Ｎ-メチルホルムアミド（3mL）に溶解させ、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（917mg、413mmol、1.05eq）のジクロロメタン（3mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、水（10mL）を入れて酢酸エチル（20mL）で抽出し、飽和食塩水（10mL×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去した後、石油エーテル（15mL）と酢酸エチル（5mL）を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過して標題化合物を茶色固体として1.2g得、純度が98％で、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 6.56-6.59(m, 1Ｈ), 6.64(dd, J = 2.4Hz, 12.4Hz, 1Ｈ), 7.59-7.63(m, 3Ｈ),8.11(br, 1H), 8.28(br, 1Ｈ), 9.34(br, 1Ｈ), 9.69(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ14Ｈ9 ＣｌＦ4 Ｎ2 Ｏ2 :348, found : 349 [M +H]+
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）の製造
t-ブトキシカリウム（906mg、8.09mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、5mL）に溶解させ、0℃でゆっくり1-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル）尿素（2.8g、8.09mmol、1.4eq）のDMA（5mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（1g、5.78mmol、1eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（200mL）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（5mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィで（石油エーテル:酢酸エチル＝4:1）分離し、520mgのCM4309を茶色固体として得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
t-ブトキシカリウム（906mg、8.09mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、5mL）に溶解させ、0℃でゆっくり1-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル）尿素（2.8g、8.09mmol、1.4eq）のDMA（5mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（1g、5.78mmol、1eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（200mL）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（5mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィで（石油エーテル:酢酸エチル＝4:1）分離し、520mgのCM4309を茶色固体として得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
実施例４
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-カルバミン酸フェニルＢ３の製造
4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン(4.9g、25mmol、1eq)をジクロロメタン（50mL）に入れ、室温でゆっくりクロロギ酸フェニル(3.9g、25mmol、1eq)のジクロロメタン（10mL）溶液を滴下し、撹拌を続けて1時間反応させた。希塩酸（1N、50mL）を入れ、さらに水で（40mL×3）洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して標題化合物を白色に近い製品7.5gとして得、純度が99％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.25-7.30(m, 3Ｈ), 7.45(t, J = 8Hz, 2Ｈ), 7.67-7.78(m, 2Ｈ), 8.07(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 10.73 (br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ14Ｈ9 ＣｌＦ4 ＮＯ2 :315, found : 316[M +H]+
4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン(4.9g、25mmol、1eq)をジクロロメタン（50mL）に入れ、室温でゆっくりクロロギ酸フェニル(3.9g、25mmol、1eq)のジクロロメタン（10mL）溶液を滴下し、撹拌を続けて1時間反応させた。希塩酸（1N、50mL）を入れ、さらに水で（40mL×3）洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して標題化合物を白色に近い製品7.5gとして得、純度が99％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.25-7.30(m, 3Ｈ), 7.45(t, J = 8Hz, 2Ｈ), 7.67-7.78(m, 2Ｈ), 8.07(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 10.73 (br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ14Ｈ9 ＣｌＦ4 ＮＯ2 :315, found : 316[M +H]+
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
室温で、（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-カルバミン酸フェニル(0.95g、3.0mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（0.79g、3.0mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（50mL）を入れ、希塩酸（1Ｎ,10mL）で、さらに飽和食塩水（10mL）で洗浄し、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（3mL）を入れ、1時間撹拌し、ろ過して標題化合物を白色に近い固体0.5gとして得、純度が96％で、収率が35％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
室温で、（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-カルバミン酸フェニル(0.95g、3.0mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（0.79g、3.0mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（50mL）を入れ、希塩酸（1Ｎ,10mL）で、さらに飽和食塩水（10mL）で洗浄し、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（3mL）を入れ、1時間撹拌し、ろ過して標題化合物を白色に近い固体0.5gとして得、純度が96％で、収率が35％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
実施例５
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
[2-フルオロ-4-（2-デューテロメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル]-カルバミン酸フェニルＢ４の製造
4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.60g、10mmol、1eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、ピリジン（1.58g、20mmol、2eq）を入れ、室温で、クロロギ酸フェニル（1.88g、12mmol、1.2eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させて上述溶液に滴下し、室温で撹拌して1時間反応させた。希塩酸（1N、30mL）で、さらに飽和食塩水（10mL×2）で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物3.6gを得、純度が95％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.10-7.13(m, 1Ｈ), 7.21(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.26(t, J = 6.4Hz, 3Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.43-7.47(m, 3Ｈ), 7.80(t, J = 8.4Hz, 1Ｈ), 8.55(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 10.10(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ13Ｄ3 ＦＮ3 Ｏ4:384, found :385 [M +H]+
4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.60g、10mmol、1eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、ピリジン（1.58g、20mmol、2eq）を入れ、室温で、クロロギ酸フェニル（1.88g、12mmol、1.2eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させて上述溶液に滴下し、室温で撹拌して1時間反応させた。希塩酸（1N、30mL）で、さらに飽和食塩水（10mL×2）で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物3.6gを得、純度が95％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.10-7.13(m, 1Ｈ), 7.21(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.26(t, J = 6.4Hz, 3Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.43-7.47(m, 3Ｈ), 7.80(t, J = 8.4Hz, 1Ｈ), 8.55(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 10.10(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ13Ｄ3 ＦＮ3 Ｏ4:384, found :385 [M +H]+
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
室温で、[2-フルオロ-4-（2-デューテロメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル]-カルバミン酸フェニル(1.92g、5mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン（0.98g、5mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（100mL）を入れ、飽和食塩水（30mL×3）で洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、酢酸エチル（5mL）を入れて50℃で30分間撹拌し、ろ過して標題化合物を灰白色固体（0.6g）として得、純度が95％で、収率が25％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
室温で、[2-フルオロ-4-（2-デューテロメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル]-カルバミン酸フェニル(1.92g、5mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン（0.98g、5mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（100mL）を入れ、飽和食塩水（30mL×3）で洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、酢酸エチル（5mL）を入れて50℃で30分間撹拌し、ろ過して標題化合物を灰白色固体（0.6g）として得、純度が95％で、収率が25％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
実施例６
中間体Ｂ７によるCM4309の合成
4-｛4-[3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ｝-ピコリン酸（中間体Ｂ７）を重要な中間体とする経路
中間体Ｂ７によるCM4309の合成
4-｛4-[3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ｝-ピコリン酸（中間体Ｂ７）を重要な中間体とする経路
１：t-ブチル 4-クロロピコリネートＡ７の製造
4-クロロピコリン酸(10.5g、66.64mmol)を塩化チオニル（40mL）に懸濁させ、温度を80℃にして還流させ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（0.2mL）を滴下し、2時間還流させた。減圧で塩化チオニルを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン（60mL）を入れた。-40℃で、上述で調製したジクロロメタン溶液をt-ブタノール（25 mL）、ピリジン（20mL）及びジクロロメタン（80 mL）の混合溶液に滴下した。この反応液を50℃にし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×2）、さらに水酸化ナトリウム溶液（1N）で洗浄し（50 mL×2）、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として11.1g得、純度が95％で、収率が78％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.56(s, 9Ｈ), 7.80(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 8.02(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2:213, found : 158(M-But +H)+
4-クロロピコリン酸(10.5g、66.64mmol)を塩化チオニル（40mL）に懸濁させ、温度を80℃にして還流させ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（0.2mL）を滴下し、2時間還流させた。減圧で塩化チオニルを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン（60mL）を入れた。-40℃で、上述で調製したジクロロメタン溶液をt-ブタノール（25 mL）、ピリジン（20mL）及びジクロロメタン（80 mL）の混合溶液に滴下した。この反応液を50℃にし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×2）、さらに水酸化ナトリウム溶液（1N）で洗浄し（50 mL×2）、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として11.1g得、純度が95％で、収率が78％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.56(s, 9Ｈ), 7.80(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 8.02(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2:213, found : 158(M-But +H)+
２：t-ブチル 4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）ピコリネートＢ５の製造
t-ブトキシカリウム（5g、23.47mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、12mL）に溶解させ、0℃でゆっくり3-フルオロ-4-アミノフェノール（4.2g、32.86mmol、1.4eq）のDMA（15mL）溶液を滴下し、滴下終了後室温で30分間撹拌した。100℃に上昇させてゆっくりt-ブチル 4-クロロピコリネートのDMA溶液（18mL）を入れ、1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（500mL）を入れ、ろ過して不溶物を除去し、飽和食塩水で洗浄し（200mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で分離して標題化合物を薄茶色固体1.38gとして得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 Ｈ NMR(ＣＤ3 ＯＤ- d4 , 400 MHz): δ1.61(s, 9Ｈ), 6.78-6.80(m, 1Ｈ), 6.89-6.97(m, 2Ｈ), 7.07(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.55(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.48(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ16Ｈ17ＦＮ2 Ｏ3:304, found : 249(M-But +H)+
t-ブトキシカリウム（5g、23.47mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、12mL）に溶解させ、0℃でゆっくり3-フルオロ-4-アミノフェノール（4.2g、32.86mmol、1.4eq）のDMA（15mL）溶液を滴下し、滴下終了後室温で30分間撹拌した。100℃に上昇させてゆっくりt-ブチル 4-クロロピコリネートのDMA溶液（18mL）を入れ、1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（500mL）を入れ、ろ過して不溶物を除去し、飽和食塩水で洗浄し（200mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で分離して標題化合物を薄茶色固体1.38gとして得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 Ｈ NMR(ＣＤ3 ＯＤ- d4 , 400 MHz): δ1.61(s, 9Ｈ), 6.78-6.80(m, 1Ｈ), 6.89-6.97(m, 2Ｈ), 7.07(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.55(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.48(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ16Ｈ17ＦＮ2 Ｏ3:304, found : 249(M-But +H)+
３：t-ブチル 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリネートＢ６の製造
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（1.06g、4.77 mmol、1.05eq）をジクロロメタン（10mL）に溶解させ、t-ブチル 4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）ピコリネート（1.38g、4.54 mmol、1eq）のジクロロメタン（50mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝30：1）で分離して化合物を赤茶色固体として1.9g得、純度が94％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.54(s, 9Ｈ), 7.08(dd, J = 2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.18(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.34(dd, J = 2.4Hz, 3.6Hz, 1Ｈ), 7.46(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.13-8.19(m, 2Ｈ), 8.58(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:525, found :526(M +H) +
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（1.06g、4.77 mmol、1.05eq）をジクロロメタン（10mL）に溶解させ、t-ブチル 4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）ピコリネート（1.38g、4.54 mmol、1eq）のジクロロメタン（50mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝30：1）で分離して化合物を赤茶色固体として1.9g得、純度が94％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.54(s, 9Ｈ), 7.08(dd, J = 2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.18(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.34(dd, J = 2.4Hz, 3.6Hz, 1Ｈ), 7.46(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.13-8.19(m, 2Ｈ), 8.58(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:525, found :526(M +H) +
４：4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリン酸Ｂ７の製造
室温で、t-ブチル 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリネート（1.8g、3.43mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（15mL）及びトリエチルシラン（0.2mL）を入れ、50℃に昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水（50mL）及び酢酸エチル（50mL）を入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し（20mL×2）、標題化合物を灰色固体として減圧乾燥後1.48g得、純度が85％で、収率が92％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.13(dd, J = 1.2Hz, 9.2Hz, 1Ｈ), 7.38-7.41(m, 2Ｈ), 7.61-7.66(m, 3Ｈ), 8.15(s, 1Ｈ), 8.22(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.67(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 9.06-9.08(m, 1Ｈ), 10.21-10.28(m, 1Ｈ), 11.96(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:469, found :468(M-H)-
室温で、t-ブチル 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリネート（1.8g、3.43mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（15mL）及びトリエチルシラン（0.2mL）を入れ、50℃に昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水（50mL）及び酢酸エチル（50mL）を入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し（20mL×2）、標題化合物を灰色固体として減圧乾燥後1.48g得、純度が85％で、収率が92％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.13(dd, J = 1.2Hz, 9.2Hz, 1Ｈ), 7.38-7.41(m, 2Ｈ), 7.61-7.66(m, 3Ｈ), 8.15(s, 1Ｈ), 8.22(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.67(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 9.06-9.08(m, 1Ｈ), 10.21-10.28(m, 1Ｈ), 11.96(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:469, found :468(M-H)-
５：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
方法１：
室温で、4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリン酸（1.48g、3.15mmol、1eq）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩（0.45g、6.29mmol、2eq）、2-（7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸エステル（HATU、2.40g、6.29mmol、2eq）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、1.20g、9.44mmol、3eq）を入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水（50mL）を滴下し、0.5時間撹拌し、ろ過して薄赤色固体を得、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で（50mL×3）洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して1.2gのCM4309を薄赤色固体として得、純度が97％で、収率が79％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
方法１：
室温で、4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリン酸（1.48g、3.15mmol、1eq）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩（0.45g、6.29mmol、2eq）、2-（7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸エステル（HATU、2.40g、6.29mmol、2eq）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、1.20g、9.44mmol、3eq）を入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水（50mL）を滴下し、0.5時間撹拌し、ろ過して薄赤色固体を得、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で（50mL×3）洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して1.2gのCM4309を薄赤色固体として得、純度が97％で、収率が79％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
方法２：
4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸（1g、2.13mmol）をメタノール（20mL）に懸濁させ、室温で濃硫酸（5mL）を入れて3時間還流させ、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で分離して白色固体の4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- 3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸メチルＢ８（0.83g）得、純度が97％で、収率が80％であった。
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:483, found : 484 [M+H] +
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:483, found : 484 [M+H] +
4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- 3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸メチル(0.83 g、1.71mmol、1eq)を15mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に置き、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(0.24 g、3.43mmol、2eq)、無水炭酸カリウム（0.47 g、3.43mmol、2eq）を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水（10mL）とメチル-t-ブチルエーテル（25mL）を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（15mL）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去してCM4309を薄赤色固体680 mgとして得、純度が95％で、収率が82％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] +
実施例７
CM4309の酸化物ＢＯの製造
CM4309の酸化物ＢＯの製造
室温で、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（0.5g、1.03mmol、1eq）をジクロロメタン（10mL）とテトラヒドロフラン（10mL）に溶解させ、m-クロロ過安息香酸（0.54g、3.09mmol、3eq）を入れ、50℃に上昇させて撹拌して20時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（50mL）を入れ、希水酸化ナトリウム溶液（1N、20mL×2）で、さらに飽和食塩水（20mL×2）で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.23g）を白色固体の化合物ＢＯとして得、純度が95％で、収率が45％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.10(dd, J = 1.2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.32-7.38(m, 2Ｈ), 7.61-7.63(m, 2Ｈ), 7.89-7.91(m, 1Ｈ), 8.13-8.17(m, 2Ｈ),8.42(d, J = 6.8Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ), 11.35(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ4 : 501, found : 502 [M +H] +
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.10(dd, J = 1.2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.32-7.38(m, 2Ｈ), 7.61-7.63(m, 2Ｈ), 7.89-7.91(m, 1Ｈ), 8.13-8.17(m, 2Ｈ),8.42(d, J = 6.8Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ), 11.35(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ4 : 501, found : 502 [M +H] +
実施例８
CM4309の塩の製造
１：CM4309の塩酸塩（4309・HCｌ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.5g、5.16mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、濃塩酸（37％、6.39mmol、0.6mL、1.24eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄灰色固体2.56gとして得、収率が95％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.08-7.10(m, 1Ｈ), 7.24(dd, J = 3.2Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.52(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.64(s, 2Ｈ), 8.14(s, 1Ｈ), 8.18(t, J = 9.2Hz, 1Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.89(br, 1Ｈ), 8.97(br, 1Ｈ), 10.05(br, 1Ｈ), 10.23(br, 1Ｈ)
融点: 240 ℃-241.5℃
元素解析：理論値: C, 48.29%; H, 3.67%; Ｎ,10.73%. 実測値: C, 48.33%; H, 3.20%; Ｎ,10.93%.
CM4309の塩の製造
１：CM4309の塩酸塩（4309・HCｌ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.5g、5.16mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、濃塩酸（37％、6.39mmol、0.6mL、1.24eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄灰色固体2.56gとして得、収率が95％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.08-7.10(m, 1Ｈ), 7.24(dd, J = 3.2Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.52(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.64(s, 2Ｈ), 8.14(s, 1Ｈ), 8.18(t, J = 9.2Hz, 1Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.89(br, 1Ｈ), 8.97(br, 1Ｈ), 10.05(br, 1Ｈ), 10.23(br, 1Ｈ)
融点: 240 ℃-241.5℃
元素解析：理論値: C, 48.29%; H, 3.67%; Ｎ,10.73%. 実測値: C, 48.33%; H, 3.20%; Ｎ,10.93%.
２：CM4309のメタンスルホン酸・エタノール和物（4309・ＭｅＳＯ3 Ｈ・ＣＨ3 ＣＨ2 ＯＨ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.1g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、メタンスルホン酸（85％、8.66mmol、0.6mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50℃の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄赤色固体2.25gとして得、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.05(t, J = 6.8Hz, 3Ｈ), 2.48(s, 3Ｈ), 3.44(q, J = 6.8Hz, 2Ｈ), 7.11(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1Ｈ), 7.31(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.38(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.61-7.65(m, 3Ｈ), 8.14-8.19(m, 2Ｈ), 8.60(d, J = 6Hz, 1Ｈ), 8.90(t, J = 1.2Hz, 1Ｈ), 8.99(br, 1Ｈ), 9.39(br, 1Ｈ), 9.66(br, 1Ｈ)
融点:157.5 ℃-158.1℃
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.1g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、メタンスルホン酸（85％、8.66mmol、0.6mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50℃の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄赤色固体2.25gとして得、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.05(t, J = 6.8Hz, 3Ｈ), 2.48(s, 3Ｈ), 3.44(q, J = 6.8Hz, 2Ｈ), 7.11(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1Ｈ), 7.31(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.38(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.61-7.65(m, 3Ｈ), 8.14-8.19(m, 2Ｈ), 8.60(d, J = 6Hz, 1Ｈ), 8.90(t, J = 1.2Hz, 1Ｈ), 8.99(br, 1Ｈ), 9.39(br, 1Ｈ), 9.66(br, 1Ｈ)
融点:157.5 ℃-158.1℃
３：CM4309のp-トルエンスルホン酸塩（4309・ＴｓＯＨ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.16g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して清澄に還流させ、一括に素早くメタンスルホン酸（70％、8.66mmol、1mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、白色固体2.36gを得、収率が83％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ2.30(s, 3Ｈ), 7.09-7.14(m, 3Ｈ), 7.24(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.37(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.48-7.50(m, 3Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.15-8.19(m, 2Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 8.85(br, 1Ｈ), 9.56(br, 1Ｈ), 10.38(br, 1Ｈ)
融点: 240.7 ℃-241℃
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.16g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して清澄に還流させ、一括に素早くメタンスルホン酸（70％、8.66mmol、1mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、白色固体2.36gを得、収率が83％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ2.30(s, 3Ｈ), 7.09-7.14(m, 3Ｈ), 7.24(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.37(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.48-7.50(m, 3Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.15-8.19(m, 2Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 8.85(br, 1Ｈ), 9.56(br, 1Ｈ), 10.38(br, 1Ｈ)
融点: 240.7 ℃-241℃
実施例９
c-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性
１．実験方法
本実施例は、酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、ELISA)でジフェニル尿素化合物のc-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性を測定した。
測定された化合物：CM4306、CM4308（4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミド）、CM4309。
主な試薬：
反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 はシグマ（Sigma）社から、抗リン酸化チロシンのモノクローナル抗体のPY99はサンタクルズ（Santa Cruz）社から、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGはカルビオケム（Calbiochem）社から、ATP、DTT、OPDはアムレスコ（Amresco）社から、マイクロプレートはコーニング（Corning）社から、Su11248はメルク（MerK）社から購入した。
c-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性
１．実験方法
本実施例は、酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、ELISA)でジフェニル尿素化合物のc-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性を測定した。
測定された化合物：CM4306、CM4308（4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミド）、CM4309。
主な試薬：
反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 はシグマ（Sigma）社から、抗リン酸化チロシンのモノクローナル抗体のPY99はサンタクルズ（Santa Cruz）社から、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGはカルビオケム（Calbiochem）社から、ATP、DTT、OPDはアムレスコ（Amresco）社から、マイクロプレートはコーニング（Corning）社から、Su11248はメルク（MerK）社から購入した。
実験方法：
「Roskoski, R., Jr. Sunitinib: a VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 356: 323-328, 2007」を参照するが、具体的には以下の通りである。
キナーゼの反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 をカリウムイオンのないPBSで20μg/mLに希釈し、マイクロプレートを被覆した。被覆されたマイクロプレートのウェル内に受検のジフェニル尿素のサンプル（受検サンプルは、まずDMSOで10-2Mの保存液とし、使用直前に反応緩衝液で所要の濃度に希釈し、100μLの反応系における最終濃度が10-5mol/Lになるように、実験ウェル内に入れた。）を入れた。同時に、陽性対照ウェルを設け、陽性対照化合物のSu11248を入れた。
「Roskoski, R., Jr. Sunitinib: a VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 356: 323-328, 2007」を参照するが、具体的には以下の通りである。
キナーゼの反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 をカリウムイオンのないPBSで20μg/mLに希釈し、マイクロプレートを被覆した。被覆されたマイクロプレートのウェル内に受検のジフェニル尿素のサンプル（受検サンプルは、まずDMSOで10-2Mの保存液とし、使用直前に反応緩衝液で所要の濃度に希釈し、100μLの反応系における最終濃度が10-5mol/Lになるように、実験ウェル内に入れた。）を入れた。同時に、陽性対照ウェルを設け、陽性対照化合物のSu11248を入れた。
反応緩衝液で希釈したATP溶液（ATPの最終濃度が5μM）を入れ、最後に、反応緩衝液で希釈した受検のチロシンキナーゼを入れた。反応系の全体積が100μLであった。同時に、陰性対照ウェルと無酵素対照ウェルを設けた。
反応系をウェットボックスに配し、37℃のシェーカーで遮光で1h反応させ、反応終了後T-PBSでプレートを3回洗浄した。抗体PY99を100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。 プレートをT-PBSで3回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGを100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。プレートをT-PBSで3回洗浄した。OPD発色液を100μL/ウェルで入れ、室温で遮光で1〜10min反応させた。2M Ｈ2 ＳＯ4を50μL入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーVERSAmaxでＡ492 値を測定した。
以下の式でサンプルの阻害率を算出した。
反応系をウェットボックスに配し、37℃のシェーカーで遮光で1h反応させ、反応終了後T-PBSでプレートを3回洗浄した。抗体PY99を100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。 プレートをT-PBSで3回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGを100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。プレートをT-PBSで3回洗浄した。OPD発色液を100μL/ウェルで入れ、室温で遮光で1〜10min反応させた。2M Ｈ2 ＳＯ4を50μL入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーVERSAmaxでＡ492 値を測定した。
以下の式でサンプルの阻害率を算出した。
２．実験結果
以上の実験結果は２回の試験の平均値である。
３．評価基準と結果評価
陽性対照化合物の阻害活性が参考範囲に合うという前提で、受検の化合物は実験濃度10-5mol/Lの場合、阻害率が50％を超えるのを有効と、阻害率が50％未満のを無効と判定する。
結果から、CM4306、CM4308、CM4309はタンパクチロシンキナーゼのc-Kit、PDGF-βに対する阻害率が50％を超えたので、分子レベルでc-Kit、PDGF-βチロシンキナーゼに対して顕著な阻害活性を有することが示された。
陽性対照化合物の阻害活性が参考範囲に合うという前提で、受検の化合物は実験濃度10-5mol/Lの場合、阻害率が50％を超えるのを有効と、阻害率が50％未満のを無効と判定する。
結果から、CM4306、CM4308、CM4309はタンパクチロシンキナーゼのc-Kit、PDGF-βに対する阻害率が50％を超えたので、分子レベルでc-Kit、PDGF-βチロシンキナーゼに対して顕著な阻害活性を有することが示された。
実施例10
CM4306、CM4308及びCM4309のラットの薬物動態学の研究
体重220gくらいの雄SDラット3匹を一晩断食させた後、同時に胃にCM4306、CM4308及びCM4309の混合溶液[PEG400をビヒクルに]を4mg/kg（塩基換算で）投与した。投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、24、36、48及び72hの時点に採血し、LC/MS/MSで血漿におけるCM4306及びCM4307の濃度を測定した。
CM4306、CM4308及びCM4309のラットの薬物動態学の研究
体重220gくらいの雄SDラット3匹を一晩断食させた後、同時に胃にCM4306、CM4308及びCM4309の混合溶液[PEG400をビヒクルに]を4mg/kg（塩基換算で）投与した。投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、24、36、48及び72hの時点に採血し、LC/MS/MSで血漿におけるCM4306及びCM4307の濃度を測定した。
CM4306、CM4308及びCM4309をラットの胃に4mg/kg投与した後の薬物動態学のパラメータ
結果から、CM4309(23.7hr±2.9hr)のt1/2 はCM4306(12.5hr±2.4hr)和CM4308(11.1hr±0.9hr)よりも顕著に高かったことが示された。
CM4309(32611 ng・h/mL±7866 ng・h/mL)のAUC(0-∞)は、CM4308(13371 ng・h/mL±4958 ng・h/mL)よりも顕著に高かったことが示された。
CM4309(32611 ng・h/mL±7866 ng・h/mL)のAUC(0-∞)は、CM4308(13371 ng・h/mL±4958 ng・h/mL)よりも顕著に高かったことが示された。
実施例11
CM4306、CM4308及びCM4309の生体内おける薬効学の研究
腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築：対数成長期のSMMC-7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が1.5×107 /mLになるように調整し、ヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×106 /0.2mL/匹で接種した。合計で45匹のヌードマウスを接種した。腫瘍の体積が30〜130mm3 になった時点で、動物を無作為に分け、合計34匹で、各群における差異が平均値の10％未満とし、そして投与を始めた。ヌードマウスは、対象群は10匹で、治療群は各群8匹ずつであった。
CM4306、CM4308及びCM4309を毎日30mg/kg/回の投与量で胃への灌流投与を2週間続けた。投与終了後、腫瘍体積が2000mm3 になるまで観察を続け、試験期間中において、動物の体重と腫瘍の大きさを週に2回測定した。化合物をクレモホールEL/エタノール/水(12.5:12.5:75)に溶解させた。
CM4306、CM4308及びCM4309の生体内おける薬効学の研究
腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築：対数成長期のSMMC-7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が1.5×107 /mLになるように調整し、ヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×106 /0.2mL/匹で接種した。合計で45匹のヌードマウスを接種した。腫瘍の体積が30〜130mm3 になった時点で、動物を無作為に分け、合計34匹で、各群における差異が平均値の10％未満とし、そして投与を始めた。ヌードマウスは、対象群は10匹で、治療群は各群8匹ずつであった。
CM4306、CM4308及びCM4309を毎日30mg/kg/回の投与量で胃への灌流投与を2週間続けた。投与終了後、腫瘍体積が2000mm3 になるまで観察を続け、試験期間中において、動物の体重と腫瘍の大きさを週に2回測定した。化合物をクレモホールEL/エタノール/水(12.5:12.5:75)に溶解させた。
腫瘍体積(Tumor volume、ＴＶ)の算式は、ＴＶ=ａ×ｂ2 ／２である。ただし、a、bはそれぞれ腫瘍を測量した長さと幅を表す。相対腫瘍体積(relative tumor volume、ＲＴＶ)の算式は、ＲＴＶ=Ｖt ／Ｖ0 である。 ただし、Ｖ0 は群分けして薬物を投与する時の腫瘍体積で、Ｖt は測量の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の算式は、Ｔ／Ｃ（％）=(ＴRTV ／ＣRTV )×100％である。ＴRTV は治療群のＲＴＶで、ＣRTV は陰性対照群のＲＴＶである。
治療効果の評価基準：相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）≦40％で、かつ統計学の分析でp＜0.05である場合、効果があるとする。
投与終了後、CM4306は30mg/kgのＴ／Ｃ（％）が64.1％で、CM4308のＴ／Ｃ（％）が51.0％で、CM4309は27.0％であった。中では、CM4309は30mg/kgでの阻害率が＜40％で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異があり（p＜0.01）、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。同じ投与量では、CM4306及びCM4308は腫瘍体積の間で有意差が見られず（p>0.05）、CM4309はCM4306(p<0.05)及びCM4308（p＜0.01）と腫瘍体積の間で有意差があった（図１）。
治療効果の評価基準：相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）≦40％で、かつ統計学の分析でp＜0.05である場合、効果があるとする。
投与終了後、CM4306は30mg/kgのＴ／Ｃ（％）が64.1％で、CM4308のＴ／Ｃ（％）が51.0％で、CM4309は27.0％であった。中では、CM4309は30mg/kgでの阻害率が＜40％で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異があり（p＜0.01）、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。同じ投与量では、CM4306及びCM4308は腫瘍体積の間で有意差が見られず（p>0.05）、CM4309はCM4306(p<0.05)及びCM4308（p＜0.01）と腫瘍体積の間で有意差があった（図１）。
実施例12-14 薬物組成物
活性化合物 20g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
ここで、活性化合物は、それぞれ実施例６〜８で製造されたCM4309、CM4309酸化物又はCM4309のメタンスルホン酸・エタノール和物であった。通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
活性化合物 20g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
ここで、活性化合物は、それぞれ実施例６〜８で製造されたCM4309、CM4309酸化物又はCM4309のメタンスルホン酸・エタノール和物であった。通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
Claims (14)
- 下記化２で表される化合物を製造する製造方法であって、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 下記化４で表される化合物を製造する製造方法であって、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 下記化６で表される化合物を製造する製造方法であって、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 下記化８で表される化合物を製造する製造方法であって、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 前記式Ｂ２化合物は、
（ｉ）不活性溶媒において、3-フルオロ-4-アミノフェノールを1-クロロ-4-イソシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなることを特徴とする請求項１から４までのいずれか１項に記載の製造方法。
- 式Ｂ２の中間体。
- 不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる工程を含むことを特徴とする式Ｂ２化合物の製造方法。
- 重水素化ジフェニル尿素の製造のための下記化１で表される中間体の使用であって、
前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド 塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物であり、
前記重水素化ジフェニル尿素の製造方法は、下記の
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、及び不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記CM4309を生成させる工程
を含むことを特徴とする中間体の使用。 - 重水素化ジフェニル尿素の製造のための中間体の使用であって、
前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド 塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物であり、
前記重水素化ジフェニル尿素の製造方法は、下記の
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させて前記CM4309を生成させる工程
を含むことを特徴とする請求項７に記載の中間体の使用。 - 下記化１５で表される化合物のp-トルエンスルホン酸塩。
- 下記化１６で表される化合物の塩酸塩。
- 下記化１７で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
- 下記化１８で表される化合物のメタンスルホン酸・エタノール溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010127706.6 | 2010-03-18 | ||
| CN201010127706.6A CN102190616B (zh) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺 |
| PCT/CN2011/071927 WO2011113368A1 (zh) | 2010-03-18 | 2011-03-17 | 含氟的氘代二苯基脲的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013522244A JP2013522244A (ja) | 2013-06-13 |
| JP5671558B2 true JP5671558B2 (ja) | 2015-02-18 |
Family
ID=44599577
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012557395A Active JP5671558B2 (ja) | 2010-03-18 | 2011-03-17 | フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の製造方法 |
| JP2012557394A Active JP5676656B2 (ja) | 2010-03-18 | 2011-03-17 | 重水素化ω−ジフェニル尿素の合成及び生産の方法並びにプロセス |
| JP2014263093A Active JP5752315B2 (ja) | 2010-03-18 | 2014-12-25 | ４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−フェノキシ）−Ｎ−（１’，１’，１’−トリデューテロメチル）ピコリンアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（ＣＭ４３０７・ＴｓＯＨ）、ＣＭ４３０７・ＴｓＯＨの製造方法、及びＣＭ４３０７・ＴｓＯＨを含有する医薬組成物 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012557394A Active JP5676656B2 (ja) | 2010-03-18 | 2011-03-17 | 重水素化ω−ジフェニル尿素の合成及び生産の方法並びにプロセス |
| JP2014263093A Active JP5752315B2 (ja) | 2010-03-18 | 2014-12-25 | ４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−フェノキシ）−Ｎ−（１’，１’，１’−トリデューテロメチル）ピコリンアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（ＣＭ４３０７・ＴｓＯＨ）、ＣＭ４３０７・ＴｓＯＨの製造方法、及びＣＭ４３０７・ＴｓＯＨを含有する医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8618306B2 (ja) |
| EP (4) | EP2562159A4 (ja) |
| JP (3) | JP5671558B2 (ja) |
| KR (1) | KR101459401B1 (ja) |
| CN (5) | CN102190616B (ja) |
| BR (1) | BR112012023525B1 (ja) |
| CA (1) | CA2793594C (ja) |
| RU (1) | RU2527037C2 (ja) |
| WO (3) | WO2011113368A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102190616B (zh) | 2010-03-18 | 2015-07-29 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺 |
| CN103387536B (zh) * | 2012-05-10 | 2016-06-29 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 含氟的氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物 |
| CN103570613B (zh) | 2012-07-18 | 2016-06-15 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物 |
| WO2015035531A1 (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 瑞格非尼盐晶型及其制备方法和用途 |
| CN104557687A (zh) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物 |
| WO2015085888A1 (en) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Jiangsu Medolution Limited | 4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-n-d3-methylpicolinamide monohydrate |
| CN105777625B (zh) | 2014-12-24 | 2020-05-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 |
| CN104910067A (zh) * | 2015-03-05 | 2015-09-16 | 南京工业大学 | 一锅法合成瑞戈非尼的方法 |
| CA2994604A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents |
| CN105348186B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-05-22 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
| AU2017227516B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-03 | Medivir Aktiebolag | Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a phosphoramidate prodrug of troxacitabine |
| CN105924390B (zh) * | 2016-05-19 | 2018-07-10 | 广州南新制药有限公司 | 一种美他非尼的合成方法 |
| CN106008276B (zh) * | 2016-05-20 | 2018-07-06 | 湖北出入境检验检疫局检验检疫技术中心 | 苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法 |
| CN106083711B (zh) * | 2016-05-31 | 2018-09-25 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种瑞戈非尼的合成方法 |
| US11089783B2 (en) | 2017-05-02 | 2021-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-(het)aryl-substituted fused heterocycle derivatives as pesticides |
| CN108586330A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-09-28 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种治疗肿瘤药物的制备方法及其应用 |
| CN109078638A (zh) * | 2018-08-30 | 2018-12-25 | 海门海康生物医药科技有限公司 | 一种合成氘代甲醇的催化剂及其制备方法 |
| CN110885298B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-05-10 | 山东金城医药化工有限公司 | 4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的合成方法 |
| CN114181036B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-07-18 | 安徽秀朗新材料科技有限公司 | 一种全氘代溴苯的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
| US6846832B2 (en) * | 2002-08-07 | 2005-01-25 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives |
| NZ580384A (en) * | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| NZ554119A (en) * | 2004-09-29 | 2010-07-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide |
| JP5885012B2 (ja) * | 2007-01-19 | 2016-03-15 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅＬＬＣ | Ｋｉｔ阻害剤に対して獲得した抵抗性を有する癌の処置 |
| EP2114403A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Bayer Healthcare, LLC | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents |
| WO2008115263A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Curis, Inc. | Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety |
| EP2195286A2 (en) * | 2007-09-10 | 2010-06-16 | Cipla Limited | Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process |
| US20090069388A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sorafenib |
| WO2009054004A2 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of sorafenib |
| WO2010019701A2 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Diaryl urea derivatives |
| CN101676266B (zh) * | 2008-09-19 | 2011-10-26 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
| WO2010135579A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated diaryl urea derivatives |
| CN102459180B (zh) | 2009-06-09 | 2014-05-14 | 江苏迈度药物研发有限公司 | 作为激酶抑制剂的脲衍生物 |
| CN102190616B (zh) | 2010-03-18 | 2015-07-29 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺 |
| US8748666B2 (en) * | 2010-03-18 | 2014-06-10 | Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co., Ltd. | Preparation methods of methyl-D3-amine and salts thereof |
-
2010
- 2010-03-18 CN CN201010127706.6A patent/CN102190616B/zh active Active
-
2011
- 2011-03-17 EP EP11755685.2A patent/EP2562159A4/en not_active Withdrawn
- 2011-03-17 CN CN201180014388.5A patent/CN102803220B/zh active Active
- 2011-03-17 WO PCT/CN2011/071927 patent/WO2011113368A1/zh active Application Filing
- 2011-03-17 US US13/635,827 patent/US8618306B2/en active Active
- 2011-03-17 WO PCT/CN2011/071926 patent/WO2011113367A1/zh active Application Filing
- 2011-03-17 EP EP11755683.7A patent/EP2548867A4/en not_active Withdrawn
- 2011-03-17 CN CN201180014397.4A patent/CN102803222B/zh active Active
- 2011-03-17 JP JP2012557395A patent/JP5671558B2/ja active Active
- 2011-03-17 US US13/635,808 patent/US8759531B2/en active Active - Reinstated
- 2011-03-17 US US13/635,822 patent/US8669369B2/en active Active
- 2011-03-17 CN CN201410059969.6A patent/CN103936669A/zh active Pending
- 2011-03-17 WO PCT/CN2011/071922 patent/WO2011113366A1/zh active Application Filing
- 2011-03-17 EP EP18152868.8A patent/EP3330254A3/en not_active Withdrawn
- 2011-03-17 CA CA2793594A patent/CA2793594C/en active Active
- 2011-03-17 BR BR112012023525-7A patent/BR112012023525B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-17 EP EP11755684.5A patent/EP2548868B1/en active Active
- 2011-03-17 RU RU2012143523/04A patent/RU2527037C2/ru active
- 2011-03-17 JP JP2012557394A patent/JP5676656B2/ja active Active
- 2011-03-17 KR KR1020127027141A patent/KR101459401B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-17 CN CN201180014354.6A patent/CN102844303B/zh active Active
-
2013
- 2013-11-27 US US14/092,253 patent/US9072796B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-14 US US14/154,498 patent/US9078933B2/en active Active
- 2014-12-25 JP JP2014263093A patent/JP5752315B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5671558B2 (ja) | フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の製造方法 | |
| US11845729B2 (en) | Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists | |
| JP6195906B2 (ja) | フッ素化２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）フェニルカルバメート誘導体 | |
| CN109096171B (zh) | 制备氘代二苯基脲的方法 | |
| JP6894917B2 (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用 | |
| CA3023340A1 (en) | Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives | |
| CA2859995A1 (en) | Benzyl sulfonamide derivatives useful as mogat - 2 inhibitors | |
| WO2011113370A1 (zh) | 氘代的ω-二苯基脲及其衍生物以及包含这些化合物的药物组合物 | |
| TW200914020A (en) | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists | |
| US20150175545A1 (en) | Preparation Method of Fluoro-Substituted Deuterated Diphenylurea | |
| US20120157482A1 (en) | Compounds and methods | |
| TW201425298A (zh) | ４-（４-（３-（４-氯-３-（三氟甲基）苯基）醯脲）-３-氟-苯氧基）-２-（ｎ-１’，１’，１’-三氘代甲基）吡啶醯胺的鹽、其溶劑合物、其製備方法及其用途 | |
| BRPI0613693A2 (pt) | aminas 8-alcóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-ila e seus usos como ligantes do receptor da 5-ht5a | |
| TW201309626A (zh) | 含氟的氘代二苯基脲的合成方法 | |
| CN102803221A (zh) | 氘代的ω-二苯基脲及其衍生物以及包含这些化合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121121 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140212 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140512 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140519 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140612 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140715 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140929 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141028 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141120 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141216 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141219 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5671558 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |