BR112012023525B1 - método para preparar n-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-n'(4-(2-(n-(metil-d3)amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia, e uso do intermediário - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA PREPARAR N-(4-CLORO-3-(TRIFLÚOR METIL)FENIL)-N'-(4-(2-(N-(METIL-D3)AMINO FORMIL) -4-PIRIDILOXI) FENIL) URÉIA, INTERMEDIÁRIO, MÉTODO PARA PREPARAR 4-CLORO-PIRIDIL-2-(N-(METIL-D3) ) CARBOXAMIDA, USO DO INTERMEDIÁRIO E COMPOSTO DE (Ômega)-DIFENIL URÉIA DEUTERADA DE P-TOLUENO SULFONATO. Divulgam-se métodos e processos para preparação e produção de (Ômega)-difenil uréis deuterada. Especialmente, divulga-se uma espécie de compostos de (Ômega)-difenil uréia deuterada que podem inibir fosfocinase e o método de preparação de N-(4-cloro-3-(triflúor metil) fenil)-N'-(4-(2-(N-d3-metil carbomoil)-4-piridiniloxi) fenil) uréia. Os dittos compostos de (Ômega)-difenil uréia deuterada podem ser usados para tratar ou prevenir tumores e doenças relativas.

Description

Campo da invenção
[0001] Esta invenção refere-se ao campo de sintese quimica, e particularmente refere-se a métodos e processo para preparação e produção de ω-difenil ureia deuterada.
Histórico da invenção
[0002] Derivados de Ω-difenil ureia são compostos conhecidos com atividade de inibição de cinase de c-RAF. Por exemplo, W02000/042012 divulgou uma classe de difenil ureia substituída com ω-carboxil-arila e uso da mesma para tratar câncer e doenças relacionadas.
[0003] Inicialmente, compostos de ω-difenil ureia, tal como Soranefib, foram primeiramente descobertos como o inibidor de cinase de c-RAF. Os outros estudos mostraram que eles podiam inibir também as vias de transdução de sinais de MEK e ERK e atividades de cinases de tirosina incluindo receptor-2 de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2), receptor-3 de fator de crescimento endothelial vascular (VEGFR-3), e receptor-β de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR-β) (Curr Pharm Des 2002, 8, 2255- 2257) . Portanto eles foram chamados de inibidores de multicinase que resultaram em efeitos antitumor duplos.
[0004] Soranefib (denominação comercial NEXAVAR), um novo inibidor oral de multicinase, foi desenvolvido por Bayer e Onyx. Em dezembro de 2005, com base em seu excelente desempenho em testes clinicos de fase III para carcinoma avançado de células renais, o Soranefib foi aprovado por FDA para tratar carcinoma avançado de células renais, e foi comercializado na China em novembro de 2006. Entretanto, Soranefib tem vários efeitos colaterais, tais como hipertensão, perda de peso, erupção cutânea, etc.
[0005] Entretanto, necessita-se ainda desenvolver novos compostos com atividade de inibição de raf cinase ou melhores propriedades farmacodinâmicas e o processo de preparação dos mesmos.
Sumário da invenção
[0006] O objetivo da invenção é prover novos compostos com atividade de inibição de raf cinase e melhores propriedades farmacodinâmicas e os usos dos mesmos.
[0007] Outro objetivo da invenção é prover uma série de métodos para preparar ω-difenil ureia deuterada e os intermediários da mesma, satisfazendo assim as orientações de produção na indústria farmacêutica e melhorar a operabilidade e segurança.
[0008] No primeiro aspecto, a invenção provê um composto de ω-difenil ureia deuterada ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sendo que o dito composto é N-(4-cloro- 3- (triflúor metil)fenil)-N'-(4-(2-(N-(metil-dj) amino formil)- 4-piridiloxi)fenil)ureia;
Figure img0001
Numa incorporação, N no dito composto é 14N.
[0009] No segundo aspecto, a invenção provê um método para preparar N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-N'-(4-(2-(N- (metil-d3) amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia,
Figure img0002
compreendendo: (a) num solvente inerte e na presença de uma base, reagir o composto III com o composto V para formar o dito composto;
Figure img0003
sendo que, X é Cl, Br, ou I; ou, compreendendo: (b) num solvente inerte, reagir o composto IX com CD3NH2 ou CD3NH2.HCI para formar o dito composto;
Figure img0004
sendo que, R é um grupo alquila de Ci-Cg de cadeia normal ou de cadeia ramificada, ou grupo arila; ou compreendendo(c) num solvente inerte, reagir isocianato de 4-cloro-3-triflúor metil fenila (VIII) com o composto 5 para formar o ditto composto;
Figure img0005
ou compreendendo:(d) num solvente inerte e na presença de GDI e CH2C12A reagir o composto 5 com o composto 6 para formar o dito composto.
Figure img0006
[0010] Numa incorporação, prepara-se o composto III como se segue: (i) condensar 4-hidroxi anilina (I) com 4-cloro-3- triflúor metil anilina (II) para formar o composto III.
Figure img0007
[0011] Numa incorporação, prepara-se o composto III como se segue: (ii) reagir p-metoxi anilina (X) com 4-cloro-3-triflúor metil anilina (II) ou isocianato de 4-cloro-3-triflúor metil fenila (VIII) para formar o composto XI,
Figure img0008
e depois, numa condição ácida ou básica, desmetilar o composto XI para dar o composto III.
[0012] Numa incorporação, prepara-se o composto VII como se segue: na presença de uma base, reagir o composto VI e p- hidroxil anilina para formar o composto VII:
Figure img0009
sendo que, X é cloro, bromo ou iodo; R é um grupo alquila de Ci-Cg de cadeia normal ou de cadeia ramificada, ou grupo arila.
[0013] Numa incorporação, a dita base é selecionada de terciobutóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de soido ou a combinação dos mesmos.
[0014] Numa incorporação, o método (a) compreende ainda que se executa a reação na presença de um catalisador, sendo que o catalisador é selecionado de Cul e prolina; ou de Cul e picolinato.
[0015] Numa incorporação, a temperatura de reação é de 0- 200°C. No terceiro aspecto, a invenção provê um intermediário de fórmula B, na qual Y é halogênio ou
Figure img0010
na qual Y é halogênio ou
Figure img0011
[0016] Numa incorporação, Y é Cl e a estrutura de formula B é
Figure img0012
No quarto aspecto, a invenção provê um método para preparar 4-cloro-N-(metil-d3) picolinamida, que compreende: (al) numa condição básica e num solvente inerte, reagir 4-cloro picolinato de metila com (metil-dj) amina ou sais do mesmo para formar i-cloro-N-metil-dj) picolinamida; ou (a2) num solvente inerte, reagir cloreto de 4-cloro-picolinoila com (metil-da) amina para formar 4-cloro-N-(metil-d3)picolinamida.
[0017] Numa incorporação, o dito solvente inerte inclui tetraidrofurano, etanol, metanol, água, ou a mistura dos mesmos.
[0018] Numa incorporação, nas etapas (al) e (a2), a temperatura de reação é de -10 °C até a temperatura de refluxo, preferivelmente é de -4°C a 60°C, e mais preferivelmente de 5-50°C.
[0019] Numa incorporação, nas etapas (al) e (a2), o tempo de reação é de 0,5-72 horas, preferivelmente de 1-64 horas, e mais preferivelmente de 2-48 horas.
[0020] Numa incorporação, na etapa (al), a dita condição básica significa que carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, KOH, NaOH, ou a combinação dos mesmos está presente no sistema reagente.
[0021] No quinto aspecto, a invenção provê um método para preparar 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-d3) picolinamida, que compreende: numa condição básica e num solvente inerte, reagir 4-cloro-N-(metil-da) picolinamida com 4-amino fenol para formar 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-da) picolinamida.
Figure img0013
[0022] Numa incorporação, a dita condição básica significa que KOH, NaOH, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, terciobutóxido de potássio, terciobutóxido de sódio ou a combinação dos mesmos está presente no sistema reagente.
[0023] Numa incorporação, o dito solvente é selecionado de DMF, DMSO, N,N-dimetil acetilamida, tetraidrofurano, metil pirrolidin-2-ona, 1,4-dioxano, ou mistura dos mesmos.
[0024] Numa incorporação, a temperatura de reação acima descrita é de 0°C a 160°C, preferivelmente é de 20°C a 120°C, e mais preferivelmente é de 30-100°C.
[0025] O tempo de reação é de 0,5-48 horas, preferivelmente é de 1-36 horas, e mais preferivelmente é de 3-24 horas.
[0026] No quinto aspecto, a invenção provê o uso dos ditos intermediários de acordo com o terceiro aspecto da invenção para preparar ω-difenil ureia deuterada ou como o material de partida para preparar ω-difenil ureia deuterada.
[0027] Numa incorporação, a dita difenil ureia deuterada inclui 4 - (4 - (3- (4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)- fenoxi)-N- (metil-d3) picolinamida. (CM4307); e 4-(4-(3-(4- cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)-fenoxi)-N-(metil- d3)picolinamida. (CM4307>TsOH).
[0028] Deve-se entender que na presente invenção, qualquer uma das características técnicas especificamente descritas acima e abaixo (tal como nos Exemplos) pode ser combinada com cada uma das outras, constituindo assim novas ou preferidas soluções técnicas que não estão descritas uma pó uma no relatório descritivo.
Descrição das figuras
[0029] A Figura 1 mostra as curvas de concentração de fármaco (ng/mL) em plasma após administração oral de 3 mg/kg do composto de controle CM4306 em ratos SD machos;
[0030] A Figura 2 mostra as curvas de concentração de fármaco (ng/mL) em plasma após administração oral de 3 mg/kg do composto CM4307 da invenção em ratos SD machos; e
[0031] A Figura 3 mostra as curvas de eficácia de inibição de CM4306 e CM4307 em modelo de xenoenxerto em camundongos nus inoculados com células cancerígenas de figado humano SMMC-7721. Nesta figura, "tratamento" significa que o periodo de tratamento foi de 14 dias, seguido pelo periodo de observação após administração ser interrompida. Os cinco dias antes do tratamento foi o periodo para preparar os modelos de animais.
Descrição detalhada da invenção
[0032] Após estudos, os inventores descobriram, inesperadamente, que comparada com o composto não deuterado, a ω-difenil ureia deuterada e os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma possuem melhores propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Portanto, eles foram muito mais apropriados como inibidores de raf cinases para preparar medicamentos para tratar câncer e doenças relevantes.
[0033] Além disso, os inventores descobriram também que compostos de difenil ureia podem ser rápida e eficientemente preparados usando o novo intermediário de fórmula B,
Figure img0014
na qual Y é halogênio ou
Figure img0015
Com base nesta descoberta, os inventores completaram a presente invenção.
Definições
[0034] Quando aqui usado, o termo "halogênio" refere-se a F, Cl, Br e I. Preferivelmente, halogênio é selecionado de F, Cl, e Br.
[0035] Quando aqui usado, o termo "alquila"refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou de cadeia ramificada. Preferivelmente, alquila é alquila de C1-C4, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terciobutila, etc.
[0036] Quando aqui usado, o termo "deuterada(o)" significa que um ou mais átomos de hidrogênio (XH) no composto ou grupo são substituídos por átomos de deutério (2H ou D2) . "Deuterado(a)" pode ser monossubstituido, bissubstituido, multissubstituido ou totalmente substituído. Os termos, "um ou mais substituídos por deutério" e "substituído por deutério uma ou mais vezes", podem ser usados de modo a permitir troca e/ou substituição.
[0037] Numa incorporação, o conteúdo de deutério numa posição substituída por deutério é pelo menos maior que a abundância natural de deutério (0,015%), preferivelmente >50%, mais preferivelmente >75%, mais preferivelmente >95%, mais preferivelmente >97%, mais preferivelmente >99%, mais preferivelmente >99,5%.
[0038] Numa incorporação, o composto de fórmula (I) compreende pelo menos um átomo de deutério, preferivelmente três átomos de deutério, e mais preferivelmente cinco átomos de deutério.
[0039] Quando aqui usado, o termo "composto CM4306" é 4- (4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)-fenoxi)-N- metil picolinamida.
[0040] Quando aqui usado, o termo "composto CM4307" é 4- (4 - (3- (4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)-fenoxi)-N- (metil-ds) picolinamida.
[0041] Quando aqui usado, o termo "TsOH" representa o ácido p-toluenossulfônico. Portanto, CM4307*TsOH representa o p-toluenossulfonato de CM4307.
[0042] ω-difenil ureia substituída por deutério
[0043] De acordo com a invenção, os compostos preferidos de ω-difenil ureia substituída por deutério têm a fórmula (I) :
Figure img0016
na qual X is N or N+-O“; R1 é halogênio (tal como F, Cl ou Br) , um ou mais grupos alquila de C1-C4 substituídos por o deutério ou pré-deuterados; R é grupo alquila de C1-C4 não- deuterado, um ou mais grupos alquila de C1-C4 substituídos por deutério ou pré-deuterados, ou alquila de C1-C4 parcial ou totalmente substituído por halogênio; cada um de R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14é, independentemente, hidrogênio, deutério, ou halogênio (tal como F, Cl ou Br); R6 é hidrogênio, deutério ou um ou mais grupos alquila de C1-C4 substituídos por deutério ou pré-deuterados; R7 hidrogênio, deutério ou um ou mais grupos alquila de C1-C4 substituídos por deutério ou pré-deuterados; contanto que pelo menos um de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 esteja deuterado, ou seja deutério.
[0044] Numa incorporação, o conteúdo de deutério numa posição substituída por deutério é pelo menos maior que a abundância natural de deutério (0,015%), preferivelmente >30%, mais preferivelmente >50%, mais preferivelmente >75%, ou >95%, ou >99%.
[0045] Numa incorporação, exceto para H, todos ou quase todos (>99% em peso) dos elementos (tais como N, C, O, F, etc.) no composto de fórmula (I) são elementos existentes naturalmente com abundância máxima, tais como 14N, 12C, 16O e 19F .
[0046] Numa incorporação, compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um átomo de deutério, preferivelmente três átomos de deutério e mais preferivelmente cinco átomos de deutério.
[0047] Numa incorporação, R1 é halogênio, e preferivelmente cloro.
[0048] Numa incorporação, R2 é triflúor metil(a).
[0049] Numa incorporação, R6 ou R7 é selecionado, independentemente, de hidrogênio, deutério, metila deuterado, ou etila deuterado; preferivelmente, metila monodeuterado, metila bideuterado, metila trideuterado, etila monodeuterado, etila bideuterado, etila trideuterado, etila tetradeuterado, ou etila pentadeuterado.
[0050] Numa incorporação, R ou R é selecionado, independentemente, de hidrogênio, deutério, metila ou metila trideuterado.
[0051] Numa incorporação, R3, R4 ou R5 é selecionado, independentemente, de hidrogênio ou deutério.
[0052] Numa incorporação, R , R9, R10 ou R11 é selecionado, independentemente, de hidrogênio ou deutério.
[0053] Numa incorporação, R12, R13 ou R14 é selecionado, independentemente, de hidrogênio ou deutério.
[0054] Numa incorporação, o dito composto é o compost preferido selecionado do grupo consistindo dos seguintes compostos: N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil-N'-(4-(2-(N- (metil-dβ) amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia (ou 4— (4—(3 — (4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)-fenoxi)-N-(metil- d3) picolinamida) ) ;
Figure img0017
4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)-2-(N- (metil-d3) amino formil) piridina-l-óxido;
Figure img0018
Intermediários
[0055] Quando aqui usado, o termo “o intermediário da invenção” é o composto de fórmula B:
Figure img0019
na qual, Y é halogênio ou
Figure img0020
[0056] Numa incorporação, exceto para H, todos ou quase todos (>99% em peso) dos elementos (tais como N, C, O, etc.) nos compostos acima são elementos existentes naturalmente com abundância máxima, tais como 14N, 12C, e 16O. Ingredientes ativos
[0057] Quando aqui usado, o termo "composto da invenção" refere-se ao composto de fórmula (I). Este termo inclui também várias formas cristalinas, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos do composto de fórmula (I).
[0058] Quando aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que são apropriados para remédios e formados pelo composto da invenção e um ácido ou base. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos e sais orgânicos. Um sal preferido é formado pelo composto da invenção e um ácido. O ácido apropriado para formar sal inclui, mas não se limita a, ácido inorgânico, tais como ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido fluoridrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico; ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido picrico, ácido metanossulfônico, ácido benzeno metanossulfônico, ácido benzenossulfônico; e ácido aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutâmico.
Preparação
[0059] Descrevem-se detalhadamente abaixo os métodos de preparação do composto (I) e do intermediário de fórmula (B). Entretanto, estes métodos específicos não são providos com o intuito de limitar a invenção. Os compostos da invenção podem ser preparados rapidamente combinando opcionalmente quaisquer dos vários métodos descritos no relatório descritivo ou dos vários métodos conhecidos na técnica, e tal combinação pode ser rapidamente executada pelo especialista na técnica.
[0060] É conhecido o método para preparar ω-difenil ureia não deuterada e os sais fisiologicamente compatíveis da mesma usados na invenção. A ω-difenil ureia não deuterada pode ser preparada na mesma via usando os compostos deuterados correspondentes como materiais de partida. Por exemplo, o composto (I) pode ser preparado de acordo com o método descrito em W02000/042012, exceto que se usa na reação o material deuterado em vez do material não-deuterado.
[0061] Em geral, durante a preparação, executa-se cada reação num solvente inerte, em temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo (tal como 0- 80°C, preferivelmente 0-50°C). Geralmente, o tempo de reação é de 0,1-6 horas, preferivelmente de 0,5-48 horas.
[0062] Considerando CM4307 como um exemplo, mostra-se uma via de preparação otimizada como se segue:
Figure img0021
Esquema 1
[0063] Como mostrado no Esquema 1, na presença de N,N'- carbonil diimidazol, fosgênio ou trifosgênio, 4-amino fenol (Composto I) reage com 3-triflúor metil-4-cloro-anilina (Composto II) para dar 1-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil-3- (4-hidroxi fenil)ureia (Composto III). Obtém-se 2-(N-(metil- d3))carbamoil piridina (Composto V) reagindo picolinato de metila (Composto IV) com (metil-d3) amina ou cloridrato de (metil-d3) amina diretamente, ou na presença da base tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, piridina e similares. Na presença de base (tais como terciobutóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio) e um catalisador opcional (tal como iodeto cuproso e prolina ou iodeto cuproso e ácido picolinico) , o Composto III reage com o Composto V para formar o composto CM4307. Executam-se as reações acima num solvente inerte, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, n-hexano, tolueno, tetraidrofurano, N,N-dimetil formamida, sulfóxido de dimetila, etc., e numa temperatura de 0-200°C.
[0064] Considerando CM4307 como um exemplo, mostra-se abaixo outro método preferido:
Figure img0022
[0065] Como mostrado no Esquema 2, obtém-se a amina (Composto VII) reagindo picolinato (Composto VI) com 4-amino fenol (Composto I) na presença de base (tais como terciobutóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio) e de um catalisador opcional (tal como iodeto cuproso e prolina ou iodeto cuproso e ácido picolinico). Obtém-se a ureia (Composto ou reagindo o Composto VII com o Composto II na presença de N,N'-carbonil diimidazol, fosgênio ou trifosgênio, ou com l-cloro-4-isocianato-2-(triflúor metil)benzeno (Composto VIII). Obtém-se o composto CM4307 reagindo o Composto IX com (metil-ds) amina ou cloridrato de (metil-da) amina diretamente, ou na presença da base (tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, piridina e similares). Executam-se as reações acima num solvente inerte, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, n-hexano, tolueno, tetraidrofurano, N,N-dimetil formamida, sulfóxido de dimetila, etc., e numa temperatura de 0-200°C.
[0066] Considerando CM4307 como um exemplo, mostra-se abaixo outro método preferido:
Figure img0023
Figure img0024
Esquema 3
[0067] Tal como mostrado no Esquema 3, obtém-se a ureia (Composto XI) reagindo 4-metiloxi fenilamina (Composto X) com o Composto II na presença de N,N'-carbonil diimidazol, fosgênio ou trifosgênio, ou com l-cloro-4-isocianato-2- (triflúor metil)benzene (Composto VIII). Obtém-se l-(4-cloro- 3-(triflúor metil)fenil-3-(4-hidroxi fenil)ureia (Composto III) usando qualquer um dos métodos de desmetilação conhecidos na técnica. Obtém-se o Composto CM4307 reagindo o Composto III com o Composto V usando o mesmo método descrito no Esquema 1, ou quaisquer métodos conhecidos na técnica. Executam-se as reações acima num solvente inerte, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, n-hexano, tolueno, tetraidrofurano, N,N-dimetil formamida, sulfoxide de dimetila, etc., e numa temperatura de 0-200°C.
[0068] Considerando CM4307 como um exemplo, mostra-se abaixo outro método particularmente preferido:
Figure img0025
Esquema 4
[0069] Pode-se introduzir o deutério usando metilamina deuterada.
[0070] Pode-se preparar metilamina deuterada ou o cloridrato da mesma através das reações seguintes. Obtém-se nitrometano deuterado reagindo nitrometano com água de deutério na presença de base (tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de potássio deuterado, hidróxido de sódio deute , carbonato de potássio, e similares) ou de catalisador de transferência de fase. Se necessário, pode-se repetir o experimento acima para produzir nitrometano deuterado de alta pureza. Reduz-se o nitrometano deuterado na presença de zinco em pó, magnésio em pó, ferro, niquel e similares para formar metilamina deuterada ou o ou cloridrato da mesma.
Figure img0026
Além disso, pode-se obter metilamina deuterada ou o cloridrato da mesma através das reações seguintes.
Figure img0027
[0071] O intermediário-chave 3 pode ser sintetizado a partir de metanol deuterado (CD3OD) através das reações seguintes.
Figure img0028
No Exemplo 1, descreve-se o procedimento detalhado de preparação.
[0072] As principais vantagens da presente invenção incluem: (1) Os compostos da presente invenção possuem excelentes atividades de inibição de fosfocinases tais como raf cinases; (2) Vários tipos de difenil ureia deuterada de alta pureza podem ser preparados de modo conveniente e muito eficientemente usando o intermediário de fórmula B da invenção; (3) As condições de reação são mais moderadas e a operação é mais segura.
[0073] Adicionalmente, ilustrar-se-á abaixo a presente invenção com referência aos exemplos específicos. Deve-se entender que estes exemplos são apenas ilustrativos da invenção, mas não limitam a abrangência da invenção. Os métodos experimentais sem a menção de quaisquer condições específicas descritas nos exemplos seguintes são geralmente executados em condições convencionais, ou de acordo com as instruções do fabricante. Salvo se indicado diferentemente, calculam-se partes e porcentagens em peso.
Exemplo 1: Preparação de N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)- N’ - (4-(2 - (N- (metil-cb) amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia (Composto CM4307).
[0074] Via sintética:
Figure img0029
Esquema 5
1. Preparação de 4-cloro-N-(metil-d5) picolinamida (3)
[0075] Num balão de fundo redondo de um só gargalo de 250 mL equipado com dispositivo de tratamento de gás residual, adicionou-se cloreto de tionila (60 mL) . Adicionou-se lentamente e gota-a-gota DMF anidro (2 mL) mantendo durante a adição a temperatura a 40-50°C. Após a adição, agitou-se a mistura por 10 min, e depois se adicionou em porções ácido nicotinico (20 g, 162,6 mmol) por um periodo de 20 min. A cor da solução mudou gradualmente de verde para roxo claro. A mistura reagente foi aquecida a 72°C, e submetida a refluxo por 16 horas com agitação. Formou-se uma grande quantidade de precipitado sólido. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluida com tolueno (100 mL) e concentrada até quase secura. O residue foi diluido com tolueno e concentrado até secura. O residuo foi filtrado e lavado com tolueno para dar cloreto de 4-cloro picolinoila como um sólido amarelo claro. Adicionou-se lentamente o sólido numa solução saturada de (metil-d3) amina em tetraidrofurano num banho de gelo. A mistura foi mantida abaixo de 5°C e agitada por 5 horas. Depois, a mistura foi concentrada e se adicionou acetato de etila para dar um precipitado sólido branco. Filtrou-se a mistura, e o filtrado foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio e concentrado para dar 4-cloro-N- (metil-dj) picolinamida (3) (20, 68 g, 73% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[0076] XH NMR (CDC13, 300 MHz): 8,37 (d, 1H) , 8,13 (s,1H), 7,96 (br, 1H), 7,37 (d, 1H).
2. Preparação de 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-ds) picolinamida (5)
[0077] Adicionaram-se sucessivamente 4-amino fenol (9,54 g, 0,087 mol) e terciobutóxido de potássio (10,3 g, 0,092 mol) em DMF seco (100 mL). A cor da solução tornou-se marrom escuro. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, adicionou-se na mistura reagente, 4-cloro-N-(metil- d3) picolinamida (3) (13,68 g, 0,079 mol) e carbonato de potássio anidro (6,5 g, 0,0467 mol), depois se aqueceu a 80°C e se agitou de um dia para outro. Detecção por TLC mostrou que a reação havia terminado. Resfriou-se a mistura reagente até temperatura ambiente, e se verteu numa mistura de solução de acetato de etila (150 mL) e salmoura saturada (150 mL). A mistura foi agitada e depois descansada para separação em camadas. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3 x 100 mL) . As camadas extraidas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (3 x 100 mL) antes de secar em sulfato de sódio anidro, e concentradas para propiciar 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-dj) picolinamida (5) (18,00 g, rendimento de 92%) como um sólido amarelo claro.
[0078] NMR (CDC13, 300 MHz): 8,32 (d, 1H) , 7,99 (br, 1H) , 7,66 (s, 1H), 6,91-6,85 (m, 3H) , 6,69 (m, 2H) , 3,70 (br, s, 2H) .
3. Preparação de N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-N'-(4- (2-(N-(metil-ds) amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia (CM4307)
[0079] Adicionaram-se 4-cloro-3-triflúor metil fenilamina (15,39 g, 78, 69 mmol) e N, N'-carbonil diimidazol (13,55 g, 83,6 mmol) em cloreto de metileno (120 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 16 horas adicionou-se lentamente e gota-a gota uma solução de 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil- d3) picolinamida (18 g, 73 mmol) em cloreto de metileno (180 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por mais 18 horas. Detecção por TLC mostrou que a reação se completara. A mistura foi concentrada a cerca de 100 mL removendo parte do cloreto de metileno através de um evaporador rotatório e descansada por várias horas em temperatura ambiente. Precipitou uma grande quantidade de sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado com bastante cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado removendo algum solvente, e novamente algum sólido precipitou. Combinaram-se duas parte de sólido e se lavou com bastante cloreto de metileno para propiciar N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-N’-(4-(2-(N- (metil-da) amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia (CM4307, 20,04 g, rendimento de 58%) como um pó branco (produto puro).
[0080] NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,48 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), ESI-HRMS m/z: C2IHI3D3C1F3N4O3, Calculado: 467,11. Encontrado: 490,07 (M+Na)+.
[0081] Além disso, dissolveu-se o Composto CM4307 em cloreto de metileno que reagiu com ácido peroxibenzóico para produzir o derivado oxidado correspondente: 4-(4-(3-(4-cloro- 3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)-2-(N-(metil-d3) amino formil)piridina-1-óxido.
Figure img0030
Exemplo 2: Preparação de 4-cloro-N-(metil-d3) picolinamida (3).
Figure img0031
(a) Numa solução de ftalimida (14,7 g, 0,1 mol), metanol deuterado (3,78 g, 0,105 mol, 1,05 equivalentes) e trifenil fosfina (28,8 g, 0,11 mol, 1,1 equivalentes) em tetraidrofurano anidro adicionou-se gota-a-gota uma solução de DEAD (1,1 equivalentes) em tetraidrofurano num banho de gelo. Após a adição, a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna, e se removeu o solvente da mistura e depois, se dissolveu o residuo numa quantidade apropriada e se resfriou no refrigerador para precipitar o sólido. A mistura foi filtrada e se concentrou o filtrado num evaporador rotatório, e depois se purificou o residuo por cromatografia instantânea de coluna para produzir o produto puro de 2-(N-(metil-d?) )-isoindol-1, 3-diona (14,8 g, rendimento de 90%). (b) Dissolveu-se 2-(N-(metil-d?) )-isoindol-1, 3-diona (12,5 g, 0,077 mol) em ácido clorídrico (6N, 50 mL) e se submeteu a mistura a refluxo por 24-30 horas num tubo selado. Resfriou- se a mistura reagente até temperatura ambiente e depois se resfriou abaixo de 0°C num refrigerador para precipitar o sólido. O sólido foi filtrado e levado com água desionizada fria. O filtrado foi coletado e concentrado num evaporador rotatório para remover água e secado para produzir o cloridrato de (metil-d3) amina. Adicionou-se DCM (100 mL) ao cloridrato de (metil-ds) amina e depois se adicionou cloridrato de 4-cloro picolinato (6,52 g, 0,038 mol, 0,5 equivalente) e carbonato de sódio (12,2 g, 0,12 mol, 1,5 equivalentes). O balão de reação foi selado e colocado num refrigerador por um dia. Detecção por TLC mostrou que a reação havia terminado. A mistura reagente foi lavada com água, secada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna para produzir 4-cloro-N- (metil-c/3) picolinamida (composto(3) , 5,67 g, rendimento de 86%) . A característica estrutural foi a mesma daquela do Exemplo 1. Exemplo 3: Preparação do composto CM4307
Figure img0032
1. Preparação de l-cloro-4-isocianato-2-(triflúor metil)benzeno A4
[0082] Com um dispositivo de absorção de gás residual, dissolveu-se trifosgênio (167 g, 0,56 mol, 0,5 equivalente) em clorofórmio (500 mL). Adicionou-se gota-a-gota uma solução de N-metil morfolina (11,4 g, 0,11 mol, 0,1 equivalente) em clorofórmio (100 mL) na mistura acima a 5°C. Após adição, adicionou-se gota-a-gota uma solução de 4-cloro-3-(triflúor metil) anilina (220 g, 1,13 mol, 1,0 equivalente) em clorofórmio (700 mL) a 10°C. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 5 horas, e depois aquecida a 60-65°C e submetida a refluxo por 5 horas. Removeu-se o solvente em pressão atmosférica. o residuo foi destilado a vácuo (temperatura de óleo de 110-120°C, vácuo de 200 Pa) e as frações foram coletadas a 95-100°C para dar o composto- título (200 g, pureza de 98,7%, rendimento de 84%) como um líquido incolor.
2. Preparação de 4-cloro-N- (metil-dj) picolinamida (intermediário A2) Método 1:
[0083] Num balão de três gargalos com tetraidrofurano (250 mL) adicionou-se com agitação 4-cloro picolinato de metila (50 g, 0,29 mol, 1 equivalente), cloridrato de (metil-d3) amina (31 g, 0,44 mol, 1,5 equivalentes) e carbonato de potássio anidro (400 mesh, 80 g, 0,58 mol, 2 equivalentes). Após agitar a mistura por 20 horas em temperatura ambiente, adicionou-se água (250 mL) e metil terciobutil éter (150 mL). Após agitação, separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com metil terciobutil éter (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro e filtradas. Removeu-se o solvente do filtrado em pressão reduzida para dar o composto-t ítulo (48 g, pureza de 99%, rendimento de 96%) como um líquido amarelo claro.
[0084] XH NMR (DMSO-d&, 400 MHz): Õ7,64(dd, J = 2Hz, 5,2Hz, 1H) , 7,97(d, J= 1, 6Hz, 1H) , 8,54(d, J= 5,2Hz, 1H) , 8,74(br, 1H).
[0085] MS (ESI, m/z) calculado para C7H4D3C1N2O: 173; encontrado: 174 [M +H]+.
Método 2 :
[0086] Dissolveu-se 4-cloro picolinato de metila (130 g, 0,76 mol, 1 equivalente) em etanol anidro (1,3 L) . Adicionou-se na mistura com agitação cloridrato de (metil-d3)amina (80 g, 1,13 mol, 1,5 equivalentes) e carbonato de potássio anidro (313 g, 2,67 mol, 3 equivalentes). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 50 horas. A mistura foi filtrada e lavada com etanol (2 x 260 mL), removeu-se o solvente do filtrado em pressão reduzida, adicionou-se acetato de etila (400 mL) e se lavou a mistura resultante com salmoura saturada (2 x 250 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etila (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, e filtradas. Removeu-se o solvente do filtrado em pressão reduzida para dar o composto-titulo (109 g, pureza de 98%, rendimento de 83%) como um liquido amarelo claro.
[0087] NMR (DMSO-d&, 400 MHz): δ7,64(dd, J = 2Hz, 5,2Hz, 1H) , 7,97(d, J= 1, 6Hz, 1H) , 8,54(d, J= 5,2Hz, 1H) , 8,7 4(br, 1H) .
[0088] MS (ESI, m/z) calculado para C7H4D3C1N2O: 173; encontrado: 174 [M +H]+.
3. Preparação de 1-(4-cloro-3-triflúor metil fenil)-3-(4- hidroxi fenil)ureia A5 Método 1:
[0089] Dissolveu-se 4-amino fenol (5 g, 45,82 mmol, 1 equivalente) em diclorometano (40 mL) em temperatura ambiente. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1-cloro- 4-isocianato-2-(triflúor metil)benzeno (10,7 g, 48,11 mmol, 1.05 equivalentes) em diclorometano (40 mL) . Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada e lavada com diclorometano (2 x 10 mL) para dar o composto-titulo (14,2 g, pureza de 97%, rendimento de 94%) como um sólido marrom claro.
[0090] NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ6,70(dd, J = 2Hz, 6,8Hz, 1H), 7,22(dd, J= 2Hz, 6,4Hz, 1H), 7,58-7,24(m, 1H), 8,10(d, J= 2Hz, 1H), 8,50(br, 1H) , 9,04(br, 1H) , 9,14(br, 1H) .
[0091] MS (ESI, m/z)calculado para C14H10CIF3N2O2: 330; encontrado: 331[M +H]+. Método 2
Figure img0033
[0092] Dissolveu-se l-cloro-4-isocianato-2- (triflúor metil)benzeno (5,15 g, 26 mmol, 1,05 equivalente) em diclorometano (30 mL). Adicionou-se gota-a-gota uma solução de p-metoxi anilina (3,07 g, 25 mmol, 1 equivalente) em diclorometano (20 mL) e se agitou a mistura em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi filtrada e lavada com diclorometano (2x5 mL) . Dissolveu-se o sólido em acetato de etila (50 mL) , e a solução resultante foi lavada com ácido cloridrico diluido (1 N, 10 mL) e salmoura saturada (20 mL) . Secou-se a fase orgânica em sulfato de sódio anidro e se removeu p solvente em pressão reduzida para dar 1-(4-cloro-3-triflúor metil fenil)-3-(4-metoxi fenil) ureia A6 (4,5 g, rendimento de 52%) como um sólido branco.
[0093] XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ3,73(s, 3H) , 6,86-6,90 (m, 2H) , 7,35-7,39(m, 2H) , 7,59-7,65(m, 2H) , 8, 11 (d, J = 2Hz, 1H), 8,65(br, 1H) , 9,09(br, 1H) .
[0094] MS (ESI, m/z) calculado para C15H12CIF3N2O2: 344; encontrado: 345 [M +H]+.
[0095] Dissolveu-se 1-(4-cloro-3-triflúor metil fenil)-3- (4—metoxi fenil)ureia A6 (344 mg, 1 mmol, 1 equivalente) em ácido acético (4 mL). Adicionou-se ácido bromidrico (a 40%, 1 mL) e se submeteu a mistura a refluxo por 5 horas. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou gelo/água (10 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etila (20 mL) . A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL), secada em sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente da fase orgânica em pressão reduzida para dar o composto-titulo (140 mg, pureza de 90%, rendimento de 42%) como um sólido amarelo claro.
[0096] 1H NMR(DMSO-de, 400 MHz): 56, 70(dd, J = 2Hz, 6,8Hz, 1H), 7,22(dd, J = 2Hz, 6, 4Hz, 1H) , 7,58-7,24(m, 1H) , 8, 10(d, J = 2Hz, 1H) , 8,50(br, 1H) , 9,04(br, 1H) , 9, 14 (br, 1H) .
[0097] MS (ESI, m/z) calculado para C14H10CIF3N2O2: 330; encontrado: 331 [M +H]+.
[0098] 4. Preparação de 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil] ureido)-fenoxi)-N- (metil-dj) picolinamida (CM4307)
[0099] Dissolveu-se 1-(4-cloro-3-triflúor metil fenil)-3- (4-hidroxi fenil)ureia A5 (4 g, 12,10 mmol, 1 equivalente) em N,N-dimetil formamida (20 mL). Adicionou-se em porções terciobutóxido de potássio (4,6g, 41,13mmol, 3,4 equivalentes). Depois, agitou-se a mistura por 3 horas, e se adicionou 4-cloro-N-(metil-dj) picolinamida (2,3 g, 13,31 mmol, 1,1 equivalentes) e carbonato de potássio (0,8 g, 6,05 mmol, 0,5 equivalente). A mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 1,5 horas. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou acetato de etila (200 mL) , e se filtrou para remover os sais inorgânicos. Lavou- se o filtrado com salmoura concentrada (3 x 50 mL) e se separou a camada orgânica. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e filtrada. Removeu-se o solvente em pressão reduzida para dar um sólido seguido por adição de acetonitrila (15 mL). A mistura resultante foi submetida a refluxo por 2 horas, resfriada até temperatura ambiente, e filtrada para dar CM4307 (3,4 g, pureza de 96%, rendimento de 60%) como um sólido amarelo claro.
[0100] NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 57,15(dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,17-7,19(m,2H), 7,40(d, J = 2,4Hz, 1H) , 7,59- 7,69(m, 4H) , 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H) , 8,51(d, J = 6Hz, 1H) , 8,75(br, 1H), 8,90(br, 1H), 9,22(br, 1H) .
[0101] MS (ESI, m/z) calculado para C21H13D3CIF3N4O3: 467; encontrado: 468 [M +H]+.
Exemplo 4:
[0102] Preparação do Composto CM4307
Figure img0034
1. Preparação de 4-cloro-N-(metil-d3)picolinamida (Intermediário A2).
[0103] Sob nitrogênio, adicionou-se tetraidrofurano (10,86 kg) num reator (30 kg) . Após iniciar o misturador, adicionou-se sucessivamente cloridrato de (N-(metil- d3) ) amina (1,50 kg, 21,26 mol, 1,5 equivalentes), 4-cloro picolinato de metila (2,43 kg, 14,16 mol, 1 equivalente) e carbonato de potássio anidro (3,92 kg, 28,36 mol, 2 equivalentes) . Executou-se a reação a 33°C por 15 h, e depois se adicionou água pura (12,20 kg) . Extraiu-se a mistura reagente com metil terciobutil éter (2 x 3,70 kg). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro (0,50 kg), agitadas por 1 hora e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo (< -0,09 MPa) a (40 ± 2)°C com banho d'água para dar o composto titulo (2,41 kg, pureza de 99,0%, rendimento de 98%) como um óleo amarelo claro.
[0104] XH NMR(DMSO-cU, 400 MHz): Õ7,64(dd, J = 2Hz, 5,2Hz, 1H) , 7,97(d, J = 1,6Hz, 1H) , 8,54(d, J= 5,2Hz, 1H) , 8,74(br, 1H).
[0105] MS (ESI, m/z) calculado para C7H4D3C1N2O: 173, encontrado: 174 [M +H]+.
2. Preparação de 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-d3) picolinamida (Intermediário A3) Método 1:
[0106] Sob nitrogênio, adicionou-se sulfóxido de dimetila (2,75 kg) num reator (20 L) . Após iniciar o misturador, adicionou-se sucessivamente 4-cloro-N-(metil-d3) picolinamida (2,41 kg, 13,88 mol, 1 equivalente), 4-amino fenol (1,62 kg, 14,84 mol, 1,08 equivalentes) e terciobutóxido de potássio (1,66 kg, 14,79 mol, 1,1 equivalentes). Após a estabilização da temperatura do reator, aumentou-se a temperatura interna para 80°C e se agitou por 4 horas. Após diminuir a temperatura interna para 40°C, adicionou-se isopropanol (7,90 kg) para diluir a mistura reagente com agitação. Lavou-se o reator com isopropanol, e se transferiu a mistura resultante para um reator (30 L). Sob nitrogênio, adicionou-se, gota-a- gota, ácido cloridrico (5,81 kg). Após a adição, a mistura foi agitada, filtrada por centrifugação, e lavada com água pura. Transferiu-se o sólido para um reator (50 L) e se dissolveu completamente em água (21,00 kg) com agitação. Sob nitrogênio adicionou-se gota-a-gota uma solução de carbonato de potássio (2,5 kg de carbonato de potássio dissolvidos em 7 L de água pura) no reator acima (50 L) por cerca de 1,5 horas. A mistura foi descarregada e centrifugada, e produto foi lavado com água pura e secado a vácuo por 24 horas para dar o composto-titulo (2,72 kg, 99,9% de pureza, rendimento de 78%) como um cristal marrom claro.
[0107] NMR (DMSO-CZ6, 400 MHz): δ5,19(br, 2H) , 6,66-6, 68 (m, 2H) , 6, 86-6, 88(m, 2H) , 7,07(dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,36(d, J= 2,8Hz, 1H) , 8,45(d, J = 5,6Hz, 1H) , 8,72(br, 1H).
[0108] MS (ESI, m/z) calculado para CI3HI0D3N3O2C1 : 246; encontrado: 247[M +H]+. Método 2:
Figure img0035
[0109] Dissolveram-se 4-cloro-N-(metil-d3) picolinamida (4,3 g, 24,77 mmol, 1 equivalente) em tetraidrofurano (20 mL) em temperatura ambiente. Adicionou-se, com agitação e em temperatura ambiente, hidrogeno sulfato de tetrabutil amónio (1,68 g, 4,95 mmol, 0,2 equivalente) e hidróxido de sódio (1,35 g, 33,69 mmol, 1,36 equivalentes). Adicionou-se lentamente e gota-a-gota uma solução de hidróxido de sódio em água (a 45%, dissolveu-se hidróxido de sódio (1,32 g) em água (1,6 mL) ) . A mistura foi aquecida a 67°C e agitada por 20 horas. A mistura foi resfriada até abaixo de 20°C, e se adicionou ácido clorídrico concentrado (a 37%, 10 mL) numa taxa mantendo a temperatura de reação abaixo de 25°C. A mistura foi agitada por 1 hora, filtrada e lavada com tetraidrofurano (20 mL) . Dissolveu-se o sólido resultante em água (60 mL). Resfriou-se a mistura até 10-20°C e lentamente se adicionou gota-a-gota uma solução de hidróxido de sódio (a 22,5%, 2,6 mL) até o pH atingir um valor de 3-3,5. Adicionou- se continuamente uma solução de hidróxido de sódio (a 22,5%, 3,4 mL) até o pH atingir um valor de 7-8 e precipitar um sólido amarelo claro. Durante a adição, manteve-se a temperatura da mistura abaixo de 20°C. Filtrou-se a mistura e o sólido foi lavado com água (2 x 12 mL). Secou-se a vácuo o sólido para dar 4-(4-amino fenoxi)-N-(metil-ds) picolinamida (5,01 g, 99% de pureza, rendimento de 82%) como um sólido amarelo claro.
[0110] XH NMR (DMSO-d&, 400 MHz): δ5,19(br, 2H) , 6,66- 6,68 (m, 2H) , 6, 86-6,88(m, 2H) , 7,07(dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,36(d, J = 2,8Hz, 1H) , 8,45(d, J = 5,6Hz, 1H) , 8, 72(br, 1H) .
[0111] MS (ESI, m/z) calculado para C13H10D3N3O2CI: 246; encontrado: 247[M +H]+.
3. Preparação de 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil] ureido)-fenoxi)-N-(metil-dj) picolinamida (CM4307).
[0112] Sob nitrogênio, adicionou-se diclorometano (17,30 kg) e sulfóxido de dimetila (2,92 kg) num reator seco (50 L) . Agitou-se a mistura em temperatura ambiente, e se adicionou 4-(4-amino fenoxi) -N- (metil-ds) picolinamida (2,65 kg, 10,76 mol). Dissolveu-se l-cloro-4-isocianato-2-(triflúor metil)benzeno (2,50 kg, 11,26 mol, 1,05 equivalentes) em diclorometano (7,00 kg) . Adicionou-se gota-a-gota no reator a solução de l-cloro-4-isocianato-2-(triflúor metil)benzeno em diclorometano. Executou-se a reação por 10 min em temperatura ambiente. Resfriou-se a mistura reagente até (3 ± 2) °C com um banho de gelo/salmoura. Adicionou-se gota-a- gota água pura (10,60 kg) no reator mantendo a temperatura em (3 ± 2) °C. Após a adição, a mistura foi agitada por 30 min, e depois descarregada e centrifugada. Lavou-se o produto com diclorometano (7,00 kg) . Secou-se a vácuo o produto resultante por 24 h para dar um pó cor de marfim (4,8 kg, 99,8% de pureza, rendimento de 95,4%).
[0113] XH NMR(DMSO-d6, 400 MHz): Õ7,15(dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,17-7,19(m,2H), 7,40(d, J = 2,4Hz, 1H) , 7,59- 7,69(m, 4H) , 8,13(d, J= 2,4Hz, 1H) , 8,51(d, J= 6Hz, 1H) , 8,75(br, 1H), 8, 90 (br, 1H) , 9,22(br, 1H) .
[0114] MS (ESI, m/z) calculado para C21H13D3CIF3N4O3: 467; encontrado: 468[M +H]+.
Exemplo 5:
[0115] Preparação de p-toluenossulfonato de 4-(4-(3-(4- cloro-3-(triflúor metil)fenil]ureido)-fenoxi)-N-(metil- ds) picolinamida (CM4307»TsOH).
[0116] Carregou-se um reator (100 L) com etanol anidro (45, 00 kg) . Após ligar o misturador adicionaram-se separadamente, 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil) fenil ] ureido) fenoxi)- N-(metil-ds) picolinamida (4,50 kg, 9,62 mol, 1 equivalente) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,66 kg, 3,47 mol, 0,36 equivalente). A mistura foi aquecida a 78°C e submetida a refluxo até dissolver completamente o sólido.
[0117] Adicionou—se ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1,61 kg, 8,46 mol) em etanol anidro (4,50 kg) e se aqueceu a mistura a 70°C até dissolver o sólido. Adicionou-se a solução resultante no reator (100 L) . A mistura foi resfriada até 0-2°C e mantida por 30 min. A mistura foi descarregada e filtrada por centrifugação. O sólido foi lavado com etanol anidro (13,50 kg), secado a vácuo por 24 h para dar o composto-titulo (5,75 kg, pureza de 99,3%, rendimento de 93,4%) como um sólido branco a cor de marfim.
[0118] XH NMR (DMSO-d&, 400 MHz): δ2,30(s, 3H) , 7,15(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,20(d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,23(dd, J = 2,8Hz, 6Hz, 1H) , 7,52(d, J = 8Hz, 2H) , 7,55(d, J = 2,8Hz, 1H) , 7,63(d, J = 8,8Hz, 3H) , 7,68(dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz, 1H) , 8, 03 (br, 1H) , 8, 14(d, J= 2,4Hz, 1H) , 8, 56 (d, J= 6Hz, 1H) , 8, 91(br, 1H) , 9,17 (br, 1H) , 9,36(br, 1H) .
[0119] 13C NMR(DMSO-d6, 400 MHz): õ21,l, 26,1, 111,7, 115,2, 117,0, 120,7 (2C), 121,6 (2C) , 121,9, 122,8, 123,2, 124, 6, 125, 6 (2C), 127,2, 129,0 (2C) , 132,3, 138,8, 139, 5, 139, 9, 144, 1, 146, 6, 147,2, 152,8, 159, 9, 170,7 ppm.
[0120] Condição de cromatografia liquida: Agilent Série 1000; coluna cromatográf ica SYNERGI 4|1 POLAR-RP 80A, 250 X 4,6 mm, 4|lm; temperatura de coluna: 25°C; comprimento de onda de detecção: UV de 210 nm; fase móvel: A: di-hidrogeno fosfato de amónio 10 mmol/L, B: metanol; volume de injeção 10 |1L; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; tempo de operação: 70 min; gradiente: 50% de fase móvel B de 0 a 15 min, a fase móvel B sendo aumentada para 75% de 15 a 32 min, depois 75% de fase móvel B eluindo por 23 min de 32 a 55 min; tempo de retenção: 4,95 min (ácido p-toluenossulfônico); 47,11 min (CM4307).
Exemplo 6:
[0121] Preparação de Composto CM4307
Figure img0036
1. Preparação de 4-cloro picolinato de terciobutila A7
[0122] Suspendeu-se ácido 4-cloro picolinico (10,5 g, 66, 64 mmol) em cloreto de tionila (40 mL) , e a mistura foi aquecida a 80 °C e submetida a refluxo. Adicionou-se gota-a- gota, N,N-dimetil formamida (0,2 mL) , e submeteu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Removeu-se sob pressão reduzida o excesso de cloreto de tionila para o cloreto de acila amarelo claro, seguido por adição de diclorometano (60 mL) . Adicionou-se a solução resultante numa solução mista de terciobutanol (25 mL), piridina (20 mL) e diclorometano (80 mL) a -40°C. A mistura reagente foi aquecida a 50 °C e agitada por 16 horas. Removeram-se os solventes em pressão reduzida e se adicionou acetato de etila (150 mL). A mistura resultante foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 mL) e com uma solução de hidróxido de sódio (IN, 2 x 50 mL) , e separada. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Secou-se a vácuo o residue para das o composto-titulo (11,1 g, 95% de pureza, 78% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[0123] NMR (DMSO-d&, 400 MHz): δl,56(s, 9H) , 7,80(dd, J = 2,4Hz, 5,2Hz, 1H) , 8, 02 (d, J = 2Hz, 1H) , 8,69(d, J = 5,2Hz, 1H) .
[0124] MS (ESI, m/z) calculado para CI0HI2C1NO2 : 213; encontrado: 158 [M-But+H]+.
2. Preparação de 4-(4-amino fenoxi)picolinato de terciobutila A8
[0125] Em temperatura ambiente dissolveu-se p-amino fenol (0,51 g, 4,70 mmol, 1 equivalente) em N,N-dimetil formamida (10 mL). Na solução resultante adicionou-se em porções terciobutóxido de potássio (0,53 g, 4,70 mmol, 1 equivalente) e a mistura resultante foi agitada por 0,5 h. Adicionaram-se 4-cloro picolinato de terciobutila (1 g, 4,70 mmol, 1 equivalente) e carbonato de potássio (45 mg, 0,33 mmol, 0,07 equivalente), e a mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 2 horas. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou acetato de etila (50 mL). Filtrou-se a mistura para remover o material não dissolvido e o filtrado foi lavado com salmoura saturada (2 x 20 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Purificou-se o residue por cromatografia de coluna (diclorometano:acetato de etila= 30:1) para dar o composto-titulo (805 mg, pureza de 96%, rendimento de 60%).
[0126] XH NMR (DMSO-de;, 400 MHz): δl,52(s, 9H) , 5,21(br, 2H), 6, 64(d, J= 8,8Hz, 2H), 6, 87(d, J= 8Hz, 2H), 7,35(dd, J= 2,4Hz, 5,6Hz, 1H), 8, 50(d, J= 6Hz, 1H).
[0127] MS (ESI, m/z)calculado para C10H12CINO2: 286; encontrado: 231 [M-But+H]+.
3. Preparação de 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinato de terciobutila A9.
[0128] Em temperatura ambiente, dissolveu-se l-cloro-4- isocianato-2-(triflúor metil)benzeno (656 mg, 2,96 mmol, 1,05 equivalentes) em diclorometano (5 mL) . Na solução resultante, adicionou-se lentamente gota-a-gota uma solução de 4-(4-amino fenoxi)picolinato de terciobutila (805 mg, 2,81 mmol, 1 equivalente) e, diclorometano (5 mL). Agitou- se a mistura em temperatura ambiente por 16 horas. Removeu- se o solvente em pressão reduzida e o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano:etanol= 30:1) para dar o composto-titulo (1,4 g, 95% de pureza, 85% de rendimento) como um sólido branco.
[0129] 1H NMR(DMSO-d&, 400 MHz): δl,53(s, 9H) , 7, 13 (dd, J = 2,4Hz, 5,2Hz, 1H) , 7, 18(d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,41(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,59-7, 66(m, 4H) , 8, 13 (d, J= 1,6Hz, 1H) , 8,55(d, J= 5,6Hz, 1H), 9.06(br, 1H) , 9,27(br, 1H) .
[0130] MS (ESI, m/z) calculado para C24H2IC1F3N3O4 : 507; encontrado: 508 [M+H]+.
4. Preparação de ácido 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinico AIO.
[0131] Em temperatura ambiente, dissolveu-se 4—(4—(3—(4— cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinato de terciobutila (1,4 g, 2,76 mmol) em diclorometano (20 mL). Na solução resultante adicionaram-se ácido triflúor acético (20 mL) e trietil silano (0,5 mL) . A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada por 16 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, e se adicionou água (50 mL) e acetato de etila (70 mL) . A mistura resultante foi separada e se removeu a fase orgânica. Filtrou-se a camada aquosa e o sólido foi lavado com água (2 x 30 mL) . Secou-se a vácuo o sólido para dar o composto-titulo (1,1 g, 97% de pureza, 90% de rendimento) como um sólido verde claro.
[0132] XH NMR(DMSO-d&, 400 MHz): 57,21-7,25(m, 2H) , 7,33(dd, J = 2,8Hz, 6Hz, 1H) , 7,57(d, J= 2,8Hz, 1H) , 7,60- 7,67(m, 4H), 8, 12 (d, J = 2,4Hz, 2H) , 8, 64 (d, J= 6Hz, 1H) , 9,84(br, 1H) , 10,17(br, 1H), .
[0133] MS (ESI, m/z) calculado para C2oHi2ClF4N304: 451; encontrado: 450 [M-H]-.
5. Preparação de 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil) fenil)ureido)fenoxi)-N-(metil-d3) picolinamida CM4307. Método 1:
[0134] Em temperatura ambiente, dissolveu-se ácido 4-(4- (3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinico (0,5 g, 1,11 mmol, 1 equivalente) em N,N-dimetil formamida (5 mL). Na solução resultante adicionaram-se cloridrato de (N-(metil-ds) ) amina (0,15 g, 2,22 mmol, 2 equivalentes), hexaflúor fosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N'N’-tetrametil urônio (HATU, 0,84 g, 2,22 mmol, 2 equivalentes) e N,N-diisopropil etilamina (DIEA, 0,86 g, 6,66 mmol, 3 equivalentes). Em temperatura ambiente, agitou-se a mistura resultante por 16 horas. Na mistura reagente acima se adicionou água (20 mL) A mistura resultante foi agitada por 0,5 h e depois filtrada para dar um sólido branco amarelado. Dissolveu-se o sólido em acetato de etila (50 mL) e a mistura resultante foi lavada com salmoura saturada (3 x 10 mL) r e depois separada. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e filtrada. Removeu-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para dar CM4307 (0,42 g, 97% de pureza, 81% de rendimento) como um sólido cor de marfim.
[0135] NMR(DMS0-d6, 400 MHz): 57, 15 (dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,17-7,19(m,2H), 7,40(d, J= 2,4Hz, 1H) , 7,59- 7,69(m, 4H) , 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H) , 8,51(d, J = 6Hz, 1H) , 8,75(br, 1H) , 8, 90 (br, 1H) , 9,22(br, 1H) .
[0136] MS (ESI, m/z) calculado para C21H13D3CIF3N4O3: 467; encontrado: 468[M +H] + . Método 2:
Figure img0037
[0137] Suspendeu-se ácido 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinico (0,5 g, 1,11 mmol) em metanol (10 mL). Em temperatura ambiente, adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2 mL) , e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 3 horas. Em pressão reduzida, removeu-se o solvente, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano:metanol= 10:1) para dar4- (4- (3- (4-cloro-3- (triflúor metil)fenil)ureido)fenoxi)picolinato de metila All (0,46 g, 95% de pureza, 90% de rendimento) como um sólido branco.
[0138] TH NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ3,85(s, 3H) , 7,18- 7,21(m, 3H) , 7,43(d, (dd, J = 2,4Hz, 1H) , 7,59-7,66(m, 4H) , 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H), 8,59(d, J= 6Hz, 1H) , 9,06 (br, 1H) , 9,27(br, 1H), .
[0139] MS (ESI, m/z)calculado para C21H15CIF3N3O4: 465; encontrado: 466 [M+H]+.
[0140] Adicionou—se 4-(4-(3-(4—cloro—3—(triflúor metil)fenil) ureido)fenoxi)picolinato de metila (300 mg, 0,65 mmol, 1 equivalente) num balão de três gargalos contendo tetraidrofurano (10 mL) com agitação. Na mistura resultante adicionaram-se cloridrato de (N- (metil-dj) ) amina (91 mg, 1,3 mmol, 2 equivalentes) e carbonato de potássio anidro (400 mesh, 179 mg, 1,3 mmol, 2 equivalentes) . Após agitar a mistura em temperatura ambiente por 20 horas, adicionaram-se água (5 mL) e metil terciobutil éter (15 mL) . A mistura foi agitada e se separou a fase orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com metil terciobutil éter (10 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro e filtradas. Removeu-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para dar CM4307 (261 mg, 96% de pureza, 86% de rendimento) como um sólido cor de marfim.
[0141] XH NMR (DMSO-dí, 400 MHz): 57, 15 (dd, J = 2,8Hz, 5,6Hz, 1H), 7,17-7,19(m,2H), 7,40(d, J = 2,4Hz, 1H) , 7,59- 7,69(m, 4H), 8,13(d, J = 2,4Hz, 1H) , 8,51(d, J = 6Hz, 1H) , 8,75(br, 1H) , 8,90(br, 1H) , 9,22(br, 1H) .
[0142] MS (ESI, m/z) calculado para C2iHi3D3ClF3N4O3: 467; encontrado: 468 [M +H]+.
Exemplo 7: Avaliação farmacocinética de compostos de difenil ureia deuterada em ratos.
[0143] Oito ratos Sprague-Dawley machos de 7-8 semanas de idade e com peso corporal de cerca de 210g, foram divididos em dois grupos, 4 em cada grupo (rato n° : grupo de controle foi 13-16; grupo experimental foi 9-12). Os ratos receberam oralmente uma única dose de 3 mg/kg de (a) composto não deuterado N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-N'-(4-(2-(N- metil-amino formil)-4-piridiloxi)fenil) ureia (composto de controle CM4306) ou (b) N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)- N’-(4-(2-(N—(metil-dj) -amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia (Composto CM4307 da invenção) preparado no Exemplo 1. Compararam-se as diferenças farmacocinéticas de CM4306 e CM4307.
[0144] Os ratos foram alimentados com a alimentação padrão, receberam água e clorodiazepóxido. O clorodiazepóxido foi interrompido na última noite antes do experimento, e dado novamente duas horas após a administração do composto. Os ratos jejuaram por 16 horas antes do teste. O composto foi dissolvido PEG 400 a 30%. O tempo para coletar sangue orbital foi 0, 083, 0, 25, 0, 5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração do composto.
[0145] Os ratos foram brevemente anestesiados inalando éter. Coletou-se uma amostra de sangue orbital de 300 |1L em tubos contendo 30 |1L de solução salina de heparina a 1%. Os tubos foram secados de um dia para outro a 60°C antes de usa- los. Após as amostras de sangue terem sido coletadas de seqüencialmente, os ratos foram anestesiados com éter e sacrificados.
[0146] Após a coleta das amostras, os tubos foram suavemente invertidos pelo menos cinco vezes para misturar suficientemente os conteúdos, e colocados em gelo. As amostras de sangue foram centrifugadas a 4°C em 5000 rpm por 5 minutos para separar o soro e as hemácias. Com uma pipeta removeu-se 100 |1L de soro para um tubo plástico limpo de centrifuga, e se rotulou o tubo com uma etiqueta contendo o nome do composto e ponto de tempo. Armazenou-se o soro a - 80°C antes da análise por LC-MS.
[0147] As Figuras 1-2 mostram os resultados. Os resultados mostraram que, comparada com CM4306, a meia-vida (Ii/2) de CM4307 foi mais longa [(11,3 ±2,1) h para CM4307 e (8,6 ± 1,4) h para CM4306, respectivamente, a área sob a curva (AUCQ-∞) de CM4307 foi significativamente maior [(11255 ± 2472) ng.h/mL para CM4307 e (7328 ± 336) ng.h/mL para CM4306, respectivamente], e a depuração aparente de CM4307 foi menor [(275 ± 52) mL/h/kg para CM4307 e (410 ± 18,7) mL/h/kg para CM4306, respectivamente].
[0148] Os resultados acima mostraram que, o composto da presente invenção teve melhores propriedades farmacocinéticas no animal e, portanto teve melhores efeitos terapêuticos e farmacodinâmicos.
[0149] Ademais, o metabolismo para o composto da presente invenção no organismo foi mudado através da deuteração. Em particular, a hidroxilação de fenila tornou-se mais dificil, o que levou à redução de efeito de primeiro passe. Em tais casos, a dose pode ser mudada, podem ser formadas preparações de longa ação, e a aplicabilidade pode ser melhorada usando preparações de longa ação.
[0150] Além disso, a farmacocinética também mudou através da deuteração. Uma vez que se forma completamente outra pelicula de hidrato em compostos deuterados, a distribuição de compostos deuterados em organismos é significativamente diferente daquela dos compostos não deuterados.
Exemplo 8: Avaliação farmacodinâmica de CM4307 para inibir crescimento de tumor de carcinoma hepatocelular humano SMMC- 7721 em modelo de xenoenxerto de ratos sem pelos.
[0151] Setenta ratos sem pelos n/nu Balb/c, de 6 semanas de idade, fêmeas, foram comprados de Experimental Animal Resource Center (Shanghai B&K Universal Grupo Limited).
[0152] Células SMMC-7721 foram obteníveis comercialmente de Shanghai Institutes for Biological Science, CAS (Shanghai, China).
[0153] O estabelecimento de modelo de xenoenxerto em ratos sem pelos com tumor: Cultivaram-se células SMMC-7721 em periodo de crescimento logarítmico. Após contagem do número de células, as células foram suspensas em 1 x PBS, e se ajustou o número de células em suspensão para 1,5 x 107/mL. As células de tumor foram inoculadas sob a pele de axila direita de ratos sem pelos com uma seringa de 1 mL, 3 x 106/0,2 mL/rato. No total, foram inoculados setenta ratos sem pelos. o
[0154] Quando o tamanho de tumor atingiu 30-130 mm , 58 ratos foram divididos aleatoriamente em grupos diferentes. A diferença do valor médio de volume de tumor em cada grupo foi menor que 10%, e os fármacos começaram a ser administrados.
[0155] As doses de teste para cada grupo foram listadas na tabela seguinte.
Figure img0038
[0156] Testaram-se duas vezes numa semana o peso corpóreo de animal e o tamanho de tumor durante o teste. Em cada dia registraram-se os sintomas clinicos. Ao término da administração, registrou-se fotograficamente o tamanho de tumor. Sacrificou-se um rato em cada grupo e o tecido de tumor foi retirado e fixado em paraf ormaldeido a 4%. A observação continuou após a administração, e quando o tamanho médio de tumor foi maior que 2000 mm3, ou o estado moribundo apareceu, os animais foram sacrificados, executou-se anatomia macroscópica, e o tecido de tumor foi retirado e fixado em paraformaldeido a 4%.
[0157] A fórmula para calcular o volume de tumor (TV) é: TV = a x b2/2, na qual a, b representam independentemente o comprimento e a largura do tumor. A fórmula para calcular o volume relativo de tumor (RTV) é: RTV = Vt/Vo, na qual Vo é o volume de tumor volume no inicio da administração, e Vt é o peso do tumor quando medido. O indice para avaliar a atividade antitumor é a taxa relativa de incremento de tumor T/C (%), e a formula é: T/C (%) =(TRRV/CRTV) X 100%, na qual, TRTV é o RTV do grupo de tratamento, e CRTV é o RTV do grupos de controle negativo.
[0158] Padrão de avaliação de eficácia: ele é eficaz se a taxa relativa de incremento de tumor T/C (%) for < 40% e p < 0,05 por análise estatística.
[0159] A Figura 3 mostra os resultados. CM4306 e CM4307 foram administrados via intragástrica todos os dias por 2 semanas em doses de 10, 30, 100 mg/kg, respectivamente, e ambos os compostos mostraram o efeito dependente de dose da inibição de crescimento de tumor. Ao término da administração, T/C % de CM4306 foi de 56,9%, 40,6% e 32,2%, respectivamente. T/C % de CM4307 foi de 53,6%, 40,8% e 19,6%. T/C % para grupos de dose de 100 mg/kg foi < 40%, e o volume de tumor foi significativamente diferente (p<0,01) do grupo de controle, indicando o efeito significativo em inibir crescimento de tumor.
[0160] Comparado com CM4306, a eficácia inibidora de crescimento de tumor em dosagem de 100 mg/kg de CM3407 foi mais forte (T/C% para CM4307 e CM4306 é de 19,6% e 32,2%, respectivamente, em 15 dias), houve diferença significativa em volume de tumor entre grupos (p<0,01). Comparado com CM4306, o valor absoluto de taxa de inibição de tumor para CM4307 aumentou mais que 10%, o incremento de valor relativo cerca de 60% (32,2%/19,6%-l = 64%), e CM4307 mostrou efeito mais significativo em inibir crescimento de tumor.
[0161] Ademais, durante o experimento, não se observaram quaisquer outros efeitos tóxicos relevantes de fármaco. Exemplo 9: Composições farmacêuticas Composto CM4307 (Exemplo 1)= 20 g Amido= 140 g Celulose microcristalina= 60 g.
[0162] Por métodos rotineiros, estas substâncias foram misturadas por igual, e carregadas em cápsulas de gelatina comum, formando assim 1000 cápsulas.
[0163] Todas as literaturas mencionadas no presente pedido de patente aqui se incorporam por referência, como se cada uma fosse aqui incorporada individualmente. Adicionalmente, deve-se entender após leitura dos ensinamentos acima, que podem ser feitas muitas variações e modificações pelo especialista na técnica, e estes equivalentes também estão dentro dos limites da abrangência definida pelas reivindicações anexas.

Claims (3)

1. Método para preparar N-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)-N'-(4-(2-(N-(metil-d3)amino formil)-4-piridiloxi)fenil)ureia,
Figure img0039
caracterizado pelo fato de compreender: em um solvent inerte, reagir o isocianato de 4-cloro-3-triflúor metal fenila (VIII) com o composto 5 para formar o dito composto, sendo que o solvente inerte é a mistura de solvents sulfóxido de dimetila e diclorometano;
Figure img0040
CM4307 (IX)
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto 5 ser preparado como a seguir: reagir o composto 3 com o composto 4 para formar o composto 5:
Figure img0041
3. Uso do intermediário, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para preparar w-difenil ureia deuterada, sendo que a w-difenil ureia deuterada é ptoluenossulfonato de 4-(4-(3-(4-cloro-3-(triflúor metil)fenil)ureido)-fenoxi)-N-(metil-d3)picolinamida, e o CM4307 é preparado através do método: em um solvent inerte, reagir o isocianato de 4-cloro-3-3-trifluorometil fenil (VIII) com o composto 5 para formar dito composto, sendo que o solvente inerte é o solvente misturado de sulfóxido de dimetila e diclorometano:
Figure img0042
CM4307 (IX)
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