JP5864046B2 - 11c標識イソキノリン誘導体、その製造方法、その前駆体、それを利用したpet用プローブ及び組織の画像化方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は下記の各発明を提供する。
R1及びR2は、どちらか一方が[11C]メチル基を示し、他方は水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、フルオロ基又はアリール基を示し;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基を示すか、あるいはR3及びR4は一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、一般式(1)中の環状ジアミノ基における任意の2つの炭素間で架橋しているか、のいずれかであり;
R5は水素原子、アミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基を示し;
mは1〜4の自然数を示し、nは2又は3の数を示す。)
R6及びR7は、どちらか一方がトリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基を示し、他方は水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、フルオロ基又はアリール基を示し;
R3及びR4は前記と同じであり;
R8はtert−ブトキシカルボニル基、トリハロアセチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基、トリハロアセチルアミノアルカノイル基、N−アルキル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基又はN−アルキル−N−トリハロアセチルアミノアルカノイル基を示し;
mは1〜4の自然数を示し、nは2又は3の数を示す。)
具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数1〜3のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
アルキルアミノ基としては、C1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、n−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、ジ−C1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。アミノアルキル基としては、アミノC1-8アルキル基が好ましく、具体例としてはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基等が挙げられる。
また、R3及びR4としては、それぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基、アミノ基、C1-8アルキルアミノ基、アミノC1-8アルキル基又はハロゲノC1-8アルキル基であるか、あるいはR3とR4とが一緒になって架橋C1-3のアルキレン基を形成するのがより好ましい。
さらにR3及びR4は水素原子、C1-6アルキル基又はハロゲノC1-6アルキル基であるのが好ましい。
同様に、tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基とN−アルキル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基としては、前記のアミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護したものを示す。
また、R7はイソキノリン骨格の6位、7位及び8位のいずれに置換していてもよい。ただし、トリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基の置換位置としてはイソキノリン環の4位が特に好ましい。
前記一般式(1)で表される11C標識イソキノリン誘導体は、後述する方法で製造された化合物(3)から、前記一般式(2)で表される化合物を介して、例えば、スキーム1に示す方法に従って製造することができる。
R1-8、m及びnは前記と同じ。)
化合物(4)は、化合物(3)に適当な溶媒中、塩基存在下に、ジ−tert−ブチルジカーボネート等のtert−ブトキシカルボニル化剤や、ハロゲン化トリハロアセチル又は無水トリハロ酢酸等のトリハロアセチル化剤を反応させることにより製造することができる。
化合物(4)のハロゲン原子を、それ自体公知の方法で、トリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基に変換して、化合物(2)を製造することができる。
すなわち、一般式(4)で表されるハロゲン体を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類の溶媒中で、マグネシウムを用いるグリニャール試薬化やアルキルリチウムなどの有機金属試薬を用いるリチオ化などにより活性化させ、続いてR6及びR7に対応する塩化トリアルキルスズ又は有機ホウ素化合物で処理することにより化合物(2)で表されるトリアルキルスズ体又はボロニル体を製造することができる。また、一般式(4)で表されるハロゲン体を、パラジウム触媒存在下にビス(トリアルキルスズ)体あるいはジボラン体を用いたスズ化あるいはホウ素化反応により一般式(2)で表されるトリアルキルスズ体、ボロニル体、ジアルコキシボリル体を製造することができる。本反応は、公知の方法に準じて行うことができる。
化合物(2)で表されるトリアルキルスズ体、ボロニル体又はジアルコキシボリル体を、非プロトン性極性溶媒中で、配位子、パラジウム錯体及び塩基の存在下に、[11C]ヨウ化メチルを反応させることにより、化合物(5)で表される[11C]メチル体を製造することができる。
[11C]メチル化の方法としては、前述した特許文献1、2又は3の方法を用いることができる。
11C標識イソキノリン誘導体(1)は、化合物(5)のtert−ブトキシカルボニル基又はトリハロアセチル基を酸処理やアルカリ処理により除去して製造することができる。反応はそれ自体公知の方法に従えばよい。例えば、tert−ブトキシカルボニル基の場合、適当な反応溶媒中で、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより除去することができる。また、トリハロアセチル基の場合、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物等のような無機塩基を用いた加水分解反応あるいは加溶媒分解反応により除去することができる。
化合物(8)をアミン、グアニジン又はアンモニアと反応させることにより化合物(3a)を製造することができる。本反応は、公知の方法(Acta Chemica Scand., 45,621(1991))に準じて行うことができる。
化合物(3a)は、化合物(11)をトリフェニルホスフィンなどの有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ試薬を用いて分子内脱水反応(いわゆる光延反応)を行い、続いて保護基R12を除去することによって製造することができる。
11C標識イソキノリン誘導体(1)は、公知の方法により、塩を形成させることができる。例えば塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
注射剤、又は点眼剤とする場合は、液状媒体として例えば滅菌精製水、生理食塩水、等張液等の水性媒体、又は例えばゴマ油、大豆油、オリーブ油等の非水性媒体が用いられる。水性媒体と油性媒体の両者を含有するエマルジョンでもよい。
注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH調節剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、マクロゴール等の溶解補助剤、精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール等の乳化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。
Rhoキナーゼに関連する疾患には、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、高血圧、肺性高血圧、喘息、緑内障、腎障害、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、心筋肥大、虚血再還流障害、血管内皮障害、炎症性腸疾患、前立腺肥大、レイノー病、神経因性疼痛、Alzheimer病、Huntington舞踏病、脊髄損傷、てんかん、多発性硬化症、骨粗しょう症、勃起不全、肝障害、がん、創傷治癒、インスリン抵抗性、及び糖尿病が含まれる。上記のがんには、肉腫、Glioblastoma、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎明細胞がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、食道がん、大腸がん、膀胱がん、前立腺がん、及び悪性黒色腫が含まれる。
4−トリフルオロアセチル−{(S)−ヘキサヒドロ−2−メチル−1−(4−ブロモ−5−イソキノリンスルホニル)}−1H−1,4−ジアゼピン(b)の合成
すなわち、(a)(246.6 mg, 641.4 μmol) の乾燥ジクロロメタン溶液 (2 mL) にトリエチルアミン (134 μL, 97.3 mg, 962 μmol) を添加し、0℃に冷却したのち、トリフルオロ酢酸無水物 (134 μL, 202 mg, 962 μmol) を添加した。この混合溶液を0℃で2時間攪拌したのち、反応混合物を蒸留水(約10 mL)に加え、ジクロロメタン (3×15 mL) で抽出した。有機層を蒸留水 (15 mL)、飽和食塩水 (15 mL) で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 5 g, 展開溶媒;ヘキサン:アセトン (2:1)) で精製し、淡黄色の油状化合物(b)(266 mg, 554 μmol, 86.4 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃): δ=9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (dd, 4J(H,H)=1.0 Hz, 3J(H,H)=7.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, 4J(H,H)=1.0 Hz, 3J(H,H)=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 3.90-4.36 (m, 4H), 3.33-3.66 (m, 3H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 1H), 1.06 ppm (d, 3J(H,H)=7.0 Hz, 3H); HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C9H7BrN 207.9762 found 207.9745; Anal. Calcd for C17H17BrF3N3O3S: C, 72.51; H, 3.57; N, 8.75. Found: C, 72.74; H, 3.79; N, 8.70.
<有機スズ前駆体の合成>
4−トリフルオロアセチル−[(S)−ヘキサヒドロ−2−メチル−1−{4−(トリ−n−ブチルスタニル)−5−イソキノリンスルホニル}]−1H−1,4−ジアゼピン(c)の合成
すなわち、アルゴン気下、乾燥20mLシュレンク型反応管に(b)(99.4 mg, 0.205 mmol)と乾燥THF (2.5 mL) を加えた。この混合溶液を-100℃に冷却したのち、tert−ブチルリチウム (279μL, 1.47 M ヘキサン溶液, 0.410 mmol) を20分間かけて滴下し、同じ温度で2時間撹拌した。この反応溶液に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA) (214 μL, 220 mg, 1.23 mmol)のTHF溶液(1.0 mL)と(n-C4H9)3SnCl (317 μL, 381 mg, 1.17 mmol)のTHF溶液(1.0 mL)を順に加え、室温まで徐々に昇温し、10時間撹拌した。得られた反応溶液を冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液 (約2 mL) に加え、酢酸エチル (3×10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g, 展開溶媒;ヘキサン:アセトン (2:1))で精製し、オレンジ色の油状化合物(c)(96.1 mg, 0.138 mmol, 67.5%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃): δ=9.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (dd, 4J(H,H)=1.4, 3J(H,H)=7.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, 4J(H,H)=1.2, 3J(H,H)=8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 2.91-3.87 (m, 6H), 1.52-1.71 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 6H), 1.24-1.34 (m, 6H), 1.10-1.15 (m, 6H), 0.84 (d, 3J(H,H)=5.3 Hz, 3H), 0.83 ppm (t, 3J(H,H)=7.4 Hz, 9H); HRMS (EI+, 100% acetone): m/z: calcd for C25H35F3N3O3SSn ([M-C4H9]+) 634.1376; found, 634.1359.
<有機ボロン酸エステル前駆体の合成>
(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3−メチル−4−{4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)イソキノリン−5−イルスルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−イル]エタンの合成
特許文献3に記載の方法に従って化合物(b)から(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[3−メチル−4−{4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)イソキノリン−5−イルスルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−イル]エタンを合成することができる。
<11C標識イソキノリン誘導体(d)の合成1>
(S)−ヘキサヒドロ−2−メチル−1−[(4−[11C]メチル−5−イソキノリニル)スルホニル]−1H−1,4−ジアゼピン(d)の合成
分取条件:分取用カラムはWaters 社製XBridge, 5μm, C18 10mm×250mm、流速は5mL/minで、移動層はCH3OH:10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.4) =50:50を使用した。UV検出波長254 nmおよびγ線検出器で測定した結果、11C-標識化合物(d)の保持時間は約9.2分であった。
分析条件:カラムはPhenomenex 社製Gemini NX, 5μm, 4.6mm×150mm を使用し、カラム温度30℃で分析を行った。流速は1mL/minで、移動層はCH3OH:10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.4) =50:50を使用した。UV検出波長215 nmおよびγ線検出器で測定した結果、11C-標識化合物(d)の放射化学的純度および化学的純度はどちらも99%以上であった。
標識用合成装置は、理化学研究所分子イメージング科学研究センターに設置してある標準型標識用自動合成装置を用いた。化学薬品は市販のものをそのまま用いた。脱水N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(関東化学社製)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Aldrich社製)、トリ-o-トリルホスフィン(Aldrich社製)、臭化銅(和光社製)、フッ化セシウム(和光社製)を使用した。
<11C標識イソキノリン誘導体(d)の合成2>
(S)−ヘキサヒドロ−2−メチル−1−[(4−[11C]メチル−5−イソキノリニル)スルホニル]−1H−1,4−ジアゼピンの合成
実施例2に記載した化合物から化合物(d)を得ることができる。
すなわち、非プロトン性極性溶媒中において、有機ボロン酸化合物のボロン酸エステルを、パラジウム錯体、ホスフィン配位子及び塩基の存在下で[11C]ヨウ化メチルとクロスカップリングさせることによって11C標識イソキノリン誘導体(d)を製造することができる。
実施例5
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−{4−(トリブチルスタニル)イソキノリン−5−イルスルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−イル]エタン
実施例6
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−{4−(トリブチルスタニル)イソキノリン−5−イルスルホニル}ピペラジン−1−イル]エタン
実施例7
(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−[3−メチル−4−{4−(トリブチルスタニル)イソキノリン−5−イルスルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−オキソエチル)アセタミド
実施例8
5−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−4−[11C]メチルイソキノリン
実施例9
4−[11C]メチル−5−(ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン
実施例10
(S)−2−アミノ−1−{3−メチル−4−(4−[11C]メチルイソキノリン−5−イルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}エタノン
<PET用製剤例>
実施例4で分取し濃縮して得た化合物(d)の油状物を例えばポリソルベート80含有生理食塩水に溶解し、さらに生理食塩水にて希釈することで静脈注射PET用製剤を調製することができる。
<PET撮影>
本発明の11C標識イソキノリン誘導体について、これをPET用プローブとしてPET撮影を行うためには、例えば次のような操作を行えばよい。
すなわち、HPLCによって本発明の11C標識イソキノリン誘導体(d)を分取し、実施例11に記載の製剤を調製し、これをPET用プローブとして実験用ラット等に対し静脈注射等によって投与する。そして、例えば小動物用PET装置(microPET、SIMENS社製)を用いて連続撮像を行う。さらに、非RI標識体による結合阻害効果を検討するために、非標識のイソキノリン誘導体を生理食塩水で希釈した溶液を実験用ラット等に対し静脈注射等によって投与する。また、PET撮像終了後、組織の切片を作製し、Ex vivoオートラジオグラム実験をおこなって、その分布を調べる。こうして、さまざまなPET画像及びその経時的な変化を調べることができる。
Claims (14)
- 一般式(1)で表される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくは(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−[3−メチル−4−{4−[ 11 C]メチルイソキノリン−5−イルスルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−オキソエチル)アセタミドからなる11C標識イソキノリン誘導体。
R1及びR2は、どちらか一方が[11C]メチル基を示し、他方は水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、フルオロ基又はアリール基を示し、
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基を示すか、あるいはR3及びR4は一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、一般式(1)中の環状ジアミノ基における任意の2つの炭素間で架橋しているか、のいずれかであり、
R5は水素原子、アミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基を示し、
mは1〜4の自然数を示し、nは2又は3を示す。) - R1がイソキノリン環の4位に結合する[11C]メチル基である請求項1記載の11C標識イソキノリン誘導体。
- (S)−ヘキサヒドロ−2−メチル−1−[(4−[11C]メチル−5−イソキノリニル)スルホニル]−1H−1,4−ジアゼピン、5−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−4−[11C]メチルイソキノリン、4−[11C]メチル−5−(ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン及び(S)−2−アミノ−1−{3−メチル−4−(4−[11C]メチルイソキノリン−5−イルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル}エタノンからなる群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の11C標識イソキノリン誘導体を含有するPET用分子プローブ。
- 請求項1に記載の11C標識イソキノリン誘導体を製造するための化合物であって、下記一般式(2)からなる化合物。
R6及びR7は、どちらか一方がトリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基を示し、他方は水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、フルオロ基又はアリール基を示し、
R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基又はアルキルアミノアルカノイル基示すか、あるいはR3及びR4は一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、一般式(2)中の環状ジアミノ基における任意の2つの炭素間で架橋しているかのいずれかであり、
R8はtert−ブトキシカルボニル基、トリハロアセチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基、トリハロアセチルアミノアルカノイル基、N−アルキル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノアルカノイル基又はN−アルキル−N−トリハロアセチルアミノアルカノイル基を示し、
mは1〜4の自然数を示し、nは2又は3を示す。) - R6がイソキノリン環の4位に結合するトリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基であり、R8がトリハロアセチル基、トリハロアセチルアミノアルカノイル基、又はN−アルキル−N−トリハロアセチルアミノアルカノイル基である請求項5記載の化合物。
- R6がイソキノリン環の4位に結合するトリアルキルスズ基、ボロニル基又はジアルコキシボリル基であり、R3が水素原子又はメチル基であり、R4及びR7が水素原子であり、R8がトリハロアセチル基、トリハロアセチルアミノアルカノイル基、又はN−アルキル−N−トリハロアセチルアミノアルカノイル基であり、mが1又は2、nが2である請求項5記載の化合物
- 請求項5〜7のいずれか1項記載の化合物のイソキノリン環上に[11C]メチル基を導入し、後続してR8を塩基性条件下で脱離させることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の11C標識イソキノリン誘導体の製造のための請求項5〜7のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の11C標識イソキノリン誘導体を生体(ヒトを除く)に投与して当該生体(ヒトを除く)内における11Cの分布を調べる組織の画像化方法。
- 11Cの分布を陽電子によって調べる請求項10に記載の組織の画像化方法。
- 検査対象が脳である請求項10記載の組織の画像化方法。
- 前記11Cの分布を調べることによって生体(ヒトを除く)内に存在するプロテインキナーゼの分布を調べる請求項10記載の組織の画像化方法。
- プロテインキナーゼがRhoキナーゼである請求項13記載の組織の画像化方法。
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