JP2016531851A - タウ画像化剤の調製のための新規化合物および使用、ならびにタウ画像化製剤 - Google Patents

タウ画像化剤の調製のための新規化合物および使用、ならびにタウ画像化製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の新規トリメチルアンモニウム化合物、これらの化合物を作製する方法、タウ画像化剤の調製のために化合物を使用する方法、およびタウ画像化剤製剤の調製を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規トリメチルアンモニウム化合物、タウ画像化剤[18F]T807の調製のためにその化合物を使用する方法、ならびに診断用画像化のためのそれらの調製物の組成物および製剤、ならびにそれらの化合物、組成物および製剤を使用する画像化の方法に関する。
認知症の主要原因であるアルツハイマー病(AD)は、65〜69歳の間の集団の1パーセントで発生し、95歳以上で40〜50%に増加する。AD患者は、はっきりと分かる臨床的病徴(認知機能障害および記憶機能の欠損が含まれる)を表わす。これらの患者において、ADの存在は、死後の病理組織検査に際して大脳皮質で見出される多量の老人斑によって確認される。成熟老人斑は、過リン酸化タウタンパク質の線維に由来する細胞内神経原線維濃縮体(NFT)、およびアミロイド前駆タンパク質の酵素によるプロセッシングに由来する細胞外β−アミロイドペプチドからなる。神経原線維濃縮体等の過リン酸化タウ(PHFタウ)の凝集はアルツハイマー病における認知機能障害の程度に結びつけられる。[18F]T807はPET画像化剤であり、PHFタウへの高親和性および選択性に加えて、好ましい生体内特性が実証されている(非特許文献1、http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008でオンラインで入手可能)。

18F]T807は患者におけるタウ沈着物の検出および/または定量に有用である(非特許文献2)。
18F]T807による脳中のタウの画像化には複数の潜在的利益がある。タウ画像化は、ADを発症する確率が増加しているかもしれない潜在的な患者(脳中に高レベルのタウを有するもの)の同定によって、診断を改善するだろう。[18F]T807による画像化はタウの蓄積および/またはADの進行のモニターに有用でもあり、抗タウの薬物治療が利用可能になる場合、タウ画像化は治療のモニターのための必須のツールを提供することができる。タウを含有する濃縮体は、記憶に非常に密接に結びつく脳領域中に最初に現われ、病理学的研究から、濃縮体は斑よりも認知力といっそう強く相関し得ることが示される。したがって、患者中のタウ沈着物の検出および/または定量のための単純な非侵襲的方法が強く求められる(非特許文献3、非特許文献4を参照)。
したがって患者中のタウを画像化する能力を進歩させる改善技術も、診断用のタウ画像化剤の臨床的な利益および影響の拡大に必要である。[18F]T807放射合成のための方法は当技術分野において公知である。Shoup et al.は、前駆体化合物(非保護またはtertブチル7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−5−カルボキシレートのいずれか)を、18Fとの反応によって放射性同位元素で標識し、アイソクラティックHPLCで精製する方法を列挙する(非特許文献5)。

この前駆体のt−boc型(すなわちtertブチル7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−5−カルボキシレート)を、以下に示す。

Xia et al.は、前駆体化合物が、以下に示される7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールである方法を列挙する。

Xia et al.は別個のバイアル中での鉄粉末/ギ酸を用いて、残存する前駆体上のニトロ基をそれぞれの2−アミノ−ピリジン誘導体へ還元し、それによりHPLCによる分離を促進する第2のステップを使用する、7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールの18Fによる放射性同位元素標識を列挙する(非特許文献1、http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008でオンラインで入手可能)。
[(18)F]T807,a novel tau positron emission tomography imaging agent for Alzheimer’s disease.Alzheimer’s & Dementia(Feb.2013)1−11 Early clinical PET imaging results with the novel PHF−tau radioligand [F−18]−T807,Chien et al.,J Alzheimers Dis.2013 Jan 1;34(2):457−68 M.Maruyama et al.,「Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls」,Neuron,79:1094−1108,2013 C.Mathis and W.Klunk,「Imaging Tau Deposits In Vivo:Progress in Viewing More of The Proteophaty Picture」,Neuron,79:1035−10−37,2013 Shoup et al.,J.Label Compd.Radiopharm(2013)
これらの方法は[18F]T807を調製する手段を提供するが、それらは、臨床用画像化において使用される[18F]T807の合成のための革新的な合成試薬およびプロセスの設計によって改善することができる技術的な属性を有する。所望される放射化学および/または放射性医薬の特性を備えた、改善された薬剤、[18F]T807の調製のためのプロセス、および画像化製剤は、臨床的なタウ画像化のために有用だろう。この技術は、ADおよび他のタウオパチーの検出、診断、モニタリングおよび/または管理を促進するだろう。有利な放射合成特性を有する[18F]T807の合成のために改善された前駆体化合物は、[18F]T807への到達の促進を提供する一方で、既存の前駆体に関連する難点を回避し、したがって[18F]T807を生産する改善された手段および改善されたその製剤を生成するだろう。
本発明は、ヒトにおけるタウの画像化のための放射性医薬品[18F]T807の製造のための、式I、IaまたはIbの化合物の使用を提供する。別の態様において、本発明は、式I、IaまたはIbの化合物を調製する方法を提供する。別の態様において、本発明は、式I、IaまたはIbの化合物から[18F]T807を調製する方法を提供する。特に好ましいものは、式Iaの化合物から[18F]T807を調製する方法である。別の態様において、本発明は、式I、IaまたはIbの化合物から調製された[18F]T807、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、式I、IaまたはIbの化合物から調製された[18F]T807を含む医薬組成物を提供し、それは好ましくはヒトでの使用のために10%(v/v)エタノール/90%w/v(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化される。本発明は、検出可能な量の、式I、IaまたはIbの化合物から調製された[18F]T807、またはその組成物を患者へ導入することを含む、タウを画像化する方法も提供する。
本発明は、式I

(式中、[陰イオン]は適切な陰イオン性対イオンである)の化合物を提供する。適切な陰イオン性対イオンには非求核性陰イオン(有機スルホン酸塩または酒石酸塩等)が含まれる。有機硫酸塩は好ましくはアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩である。
本発明は、式Iの化合物(式中、[陰イオン]はアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩である)をさらに提供する。本発明のアルキルスルホン酸塩にはC−Cアルキルスルホン酸塩が含まれる。本発明のアリールスルホン酸塩にはフェニルスルホン酸塩(式中、フェニル基はC−Cアルキル、ハロゲンまたはニトロにより任意に1回置換される)が含まれる。C−Cアルキルスルホン酸塩の特定の値には、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)およびエタンスルホン酸塩が含まれる。フェニルスルホン酸塩の特定の値には、ベンゼンスルホン酸塩、4−メチルベンゼンスルホン酸塩(トシル酸塩)、4−ブロモベンゼンスルホン酸塩および4−ニトロベンゼンスルホン酸塩が含まれる。別の適切な陰イオン性対イオンはトリフルオロメチルスルホン酸塩(CFSO )である。
本発明の好ましい種は、式Iaの化合物(式中、[陰イオン]は4−メチルベンゼンスルホン酸塩である)である。
本発明の好ましい種は、式Ibの化合物(式中、[陰イオン]はメタンスルホン酸塩である)である。

式I、IaおよびIbの化合物は、例えば式IIの化合物の合成に有用である。

式IIの化合物は[18F]T807とも称される。
本発明は、式Iの化合物から調製された式IIの化合物を提供する。
本発明は、式Iaまたは式Ibの化合物から調製された式IIの化合物も提供する。
本発明は、式

の化合物を作製するプロセスであって、


によって表わされる、5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩を、[18F]フッ化物の供給源と反応させることを含む、プロセスを提供する。
以下のスキーム、調製例および実施例は、本発明の実施をより良好に解明するために提供される。これらのスキーム、調製例および実施例のステップに好適な反応条件は当技術分野において周知であり、反応条件の適切な修飾(溶媒および共試薬の置換が含まれる)は当業者の能力内である。
全般的な化学
式IIの化合物は式Iの化合物から調製することができる。より具体的には、スキーム1中で示されるように、最初に式Iaの化合物を、塩基(炭酸カリウム等)の存在下において、[18F]フッ化物の適切な供給源(クリプタンド2.2.2−KCO18F]フッ化物等)と反応させる。反応は、溶媒(DMSO、アセトニトリルおよびその混合物等)中で好都合に実行される。もたらされたN−保護[18F]中間体を、溶媒(DMSOおよび水等)中の適切な酸(塩酸水溶液等)と反応させて、式IIの化合物を提供する。
式Iの化合物は式IIIの化合物から調製することができる。より具体的には、化合物IIIを、溶媒(塩化メチレン等)中の活性化因子(p−トルエンスルホン酸無水物(トシル酸無水物)またはトリフルオロ酢酸無水物等)およびトリメチルアミンと反応させて、式Iaの化合物(式中、[陰イオン]は4−メチルベンゼンスルホン酸塩または代わりにトリフルオロ酢酸塩である)を提供する。ピリジン、トリアゾール、トリアルキルまたはヘテロアリールアミンの使用は、それぞれピリジニウム、トリアゾリウム、トリアルキルアンモニウムまたはヘテロ環式アンモニウム化合物をもたらす。式IIIの化合物は式IVの化合物から調製することができる。より具体的には、式IVの化合物を、ジオキサン中の遷移金属触媒(ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン付加物等)の存在下において、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応させる。もたらされたピナコールエステル中間体を、触媒(パラジウム(II)テトラキストリフェニルホスフィン等)および塩基(炭酸ナトリウム水溶液等)の存在下において、3−ブロモ−ピリジン1−オキシドと反応させて、式IIIの化合物を提供する。反応は、溶媒(塩化メチレン等)中で好都合に実行される。
スキームI
さらに、当業者は、いくつかの状況において、部分が導入される順序は重要ではないことを認識するだろう。式Iの化合物を生産するのに要求されるステップの特定の順序は、化学分野の当業者によって良好に認識されるように、合成されている特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的な不安定性に依存する。当業者は、すべての置換基がすべての反応条件と適合性があるとは限らないことを認識するだろう。これらの化合物は、当技術分野において周知の方法による合成において好都合な点で保護または修飾することができる。本発明の中間体および最終産物は、所望されるならば、通常の技法(再結晶または固体支持体(シリカゲルまたはアルミナ等)上のクロマトグラフィー等)によって、さらに精製することができる。
本発明の化合物は、好ましくは多様な経路によって投与される放射性医薬組成物として製剤化される。好ましくは、かかる組成物は静脈内使用のためのものである。かかる医薬組成物およびそれを調製するプロセスは当技術分野において周知である。例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro,et al.編、第19版、Mack Publishing Co.、1995年)を参照されたい。
本発明の好ましい製剤は式Iの化合物から調製された[18F]T807の調製物であり、特に好ましいものは式Iaの化合物から調製された[18F]T807の製剤である。特に好ましいものは、スキーム1に従う本明細書において記述される手順に従って式Iaの化合物から調製された[18F]T807である。特に好ましいものは、実施例1および実施例2に従う本明細書において記述される手順に従って式Iaの化合物から調製された[18F]T807である。[18F]T807の好ましい製剤は式Iの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%w/v(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化される。[18F]T807の特に好ましい製剤は式Iaの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%w/v(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化される。[18F]T807の好ましい製剤は式Iの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%(21mMリン酸ナトリウム)中で製剤化される。[18F]T807の好ましい製剤は式Iaの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%(21mMリン酸ナトリウム)中で製剤化される。本発明の別の実施形態は、式Iaの化合物から調製され、9%(v/v)エタノール、1%(w/v)コリフォー(Kolliphor)HS 15および90%(v/v)(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化された[18F]T807の製剤である。特に好ましいものは、スキーム1に従う本明細書において記述される手順に従って式Iaの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%w/v(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化された[18F]T807である。特に好ましいものは、実施例1および実施例2に従う本明細書において記述される手順に従って式Iaの化合物から調製され、10%(v/v)エタノール/90%w/v(0.9%塩化ナトリウム水溶液)中で製剤化された[18F]T807である。
本発明の新規トリメチルアンモニウム化合物は、画像化使用(ヒト臨床用画像化が含まれる)についての[18F]T807の放射合成のための合成前駆体としての使用に意外かつ予想外に有利であることが見出された。好ましい化合物(式Iaの化合物)は、[18F]T807の合成のための前駆体として特に有用な特質(可溶性、反応性、短い反応時間、分離可能性および収率が含まれる)の組み合わせを保持する。改善された特性のこの意外にも有利な組み合わせは、患者のタウ量の画像化を促進する[18F]T807の放射合成のための効果的および効率的な臨床プロセスを導く。前駆体化合物の可溶性は、[18F]T807を生産する反応が効果的に起こり得るように、化合物が溶液の中へ溶ける能力に影響を与える。7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールとは対照的に、式Iaの化合物はDMSO中で容易に可溶性であり、したがって、前駆体7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールを使用する事前の方法について要求されるように、溶液の中へ化合物を溶かすことには超音波処理または加熱は要求されない。
鉄を使用しない方法による7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールからの[18F]T807の合成は、残りの未反応の7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールが水溶性反応の後処理の間に沈殿するという点でも欠点を有する。この沈殿は流体経路のブロックを導き、最終的に生産失敗をもたらし得る。これとは対照的に、式Iaの化合物の可溶性の改善は、沈殿に起因する生産失敗のリスクを減少および/またはは消失させる。生産失敗は放射合成の臨床業務において公知の問題であり、日々のベースで調製できるバッチの数を限定し、したがって時間のウィンドウで画像化できる患者の数を限定し得る。生産失敗は、したがって患者の画像化のコスト、利用容易性および利便性に対して重要な影響を有し得る。
収率は、[18F]T807の調製のための臨床的放射合成プロセスの別の重要な態様である。式Iaの化合物を使用するプロセスは、臨床的に有用な収率をもたらす。これとは対照的に、ブロモまたはクロロで置換した前駆体は非常に低い補正収率(<5%)を有し、それは、ブロモ置換基およびクロロ置換基は、通常の担体の添加なしの求核的芳香族フッ素化条件下で容易に置換できないからである。この態様は単独で有意かつ重要であるが、この特性は、式Iaの化合物の他の有利な特性と組み合わせることが見出された場合、[18F]T807の調製のための臨床的放射合成プロセスの意外な改善をもたらす。
さらに、産物の収率は、残りの未反応の7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールを破壊する困難さによって負に影響され得る。例えば、2つの異なる生産地で、[18F]T807の生産に7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールを使用する鉄プロセスから、Culver Cityで42%、48%および25%、ならびにNorthwalesで8%、6%および19%の補正収率が得られる。比較において、Siemensの非鉄プロセスは、71%、45%、70%、55%および54%の補正収率をもたらす。これらの結果から、7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールの破壊の間に、[18F]T807の付随する破壊が起こり、それは収率不一致およびより低い補正収率を導くことが示される。これとは対照的に、式Iaの化合物を使用する場合、より穏やかな化学的条件下でのboc−保護基の除去、およびboc保護されていない正に荷電した式Iaの化合物の[18F]T807からの分離のみが要求され、それは45〜55%の一貫して高い補正産物収率を導く。
18F]T807産物を効果的および効率的に精製する能力は、[18F]T807の調製のための臨床的放射合成プロセスの第3の重要な属性であり、プロセスにおいて使用される前駆体はこの態様に影響し得る。7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールを使用する[18F]T807の調製のためのプロセスは、産物[18F]T807のクロマトグラフィー精製を促進するために、残りの未反応の7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールの破壊を要求する。これは、7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールおよび[18F]T807が、互いから分離することを難しくする類似したクロマトグラフィー特性を有するからである。7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールを使用するSiemensの非鉄プロセスにおいて、その場合は高レベルの7−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドールが反応後残存し、HPLC移動相の組成物は分離を可能にするためにより少ない有機溶媒を含有するように制限される。有機溶媒のこの相対的欠如は27分間付近の時間で分離カラムからの[18F]T807溶出を導く。この比較的長い時間は、短寿命の放射性核種で標識された放射性医薬品([18F]T807)については不利である。これとは対照的に、式Iaの化合物を使用する本プロセスは、[18F]T807が、共溶出する不純物が少量から無い状態で8分間で溶出されることを可能にする。さらに、式Ia前駆体の化合物を使用して生成される[18F]T807と副産物との間のクロマトグラフィー特性における有意な差異は、退屈で時間のかかるHPLCプロセスとは対照的なカートリッジベースの精製の使用も促進する。したがって、式Iaの化合物の使用は生産プロセスを単純化することもできる。これらの差は有意に速い全体的な生産時間をもたらし、臨床的放射合成の生産能力を増加させ、それは患者の画像化のコスト、利用容易性および利便性に対して重要な正の影響を有し得る。
したがって、式Iaの化合物(5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩)を使用する本プロセスは、[18F]T807画像化用量の臨床的放射合成における信頼性および生産能力について、予想外かつ重要な実際の利点を有する。改善された能力および信頼性のあるより多くのバッチは、患者においてタウを画像化する能力に対して、重要な正の影響を有し得る。
7−[18F]フルオロ−5H−ピリド[4,3−b]インドール、[18F]T807のHPLCピークマッチングプロファイル。[18F]T807とラベルされた上部パネル(HPLC γ検出器)は、7−(6−[18F]フルオロ−3−ピリジル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール、[18F]T807の放射性クロマトグラムを図示する。T807とラベルされた下部パネル(HPLC UV検出器)は、7−(6−[18F]フルオロ−3−ピリジル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール、[18F]T807の紫外線クロマトグラムを図示する。 ADを呈する患者からのタウ陽性ヒト脳組織の死後の前頭葉切片(10μm)におけるタウの[18F]T807標識(およそ1スライドあたり20μCiの[18F]T807)。[18F]T807の強いオートラジオグラフィーシグナルは灰白質(GM)領域で観察され、これらの領域中のタウの存在はタウ免疫染色によって確認される。非特異的またはバックグラウンドの[18F]T807シグナルは白質領域(WM)で示され、低い。オートラジオグラフィーシグナルの特異性は、生来のタウ凝集への結合に関して、1μMの非放射性T807のブロッキング効果によって示される。
実施例および調製例
すべての反応は、特に断りのない限り窒素雰囲気下で実行される。自動化Teledyne Isco(登録商標)フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、産物を精製する。試薬、溶媒および供給は化学分野の当業者に公知である。
Hおよび13CのNMRスペクトルは、CDCl(Cambridge Isotope Laboratories、カタログ番号DLM−7−100、使用直前に塩基性アルミナにわたって通過させた)またはDMSO−d(Cambridge Isotope Laboratories、カタログ番号DLM−10−25)中で、Bruker HD Avance III 400スペクトロメーターで記録される。HRMSデータは、エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャンモードを使用して、Waters QTof質量分析計で得られる。元素分析は、GLI Procedure ME−12を使用して、Galbraith Laboratories(GLI)(Galbraith Inc.、2323 Sycamore Drive、Knoxville、TN 37921)で遂行され、パラジウム分析は、GLI Procedure ME−70(Optima 5300 ICP OES分析器または均等物を使用する誘導結合プラズマ発光分析)を使用して遂行され、結果はppmで報告される(参照:Galbraith Inc.、2323 Sycamore Drive、Knoxville、TN 37921)。
本発明の化合物のための名称は、IUPACの官能基命名によるSymyx Version 3.2.NETを使用して生成される。
略語は当業者に公知の一般的および通常の使用を表わし、本明細書において使用される特定の略語は以下の意味を有する。
BocまたはBOC tert−ブチルカルボニル
(Boc)O ジ−tert−ブチルカルボナート
bs 幅広一重線
d 二重線
DAD ダイオードアレイ検出器
dd 二重線の二重線
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMSO−d ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分の一
QTof 四重極飛行時間
s 一重線
t 三重線
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
GE General Electric
Ki 阻害定数
PET 陽電子放射断層撮影法
1/2 半減期
%ID/g 1グラムの組織あたり注射された用量のパーセント
USP 米国薬局方
v/v 体積対体積の比
WFI 注射用水。
調製例1
tert−ブチル7−ブロモ−5H−ピリド[4,3−b]インドール−5−カルボキシレート(IV)の合成
7−ブロモ−5H−ピリド[4,3−b]インドール(15.00g、60.7mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(19.87g、91.1mmol、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(0.204g、1.8mmol、0.03当量)を、丸底フラスコに入れる。テトラヒドロフラン(550mL)を添加し、もたらされた茶色溶液を室温で撹拌する。反応は4時間後にLCMSによって完了していることが決定される。反応物を茶色固体まで濃縮する。固体をおよそ500mLのヘキサン中で粉砕し(撹拌しながら)、濾過によって単離し、ヘキサンにより洗浄し、次いで高真空下で乾燥して、濃い黄褐色固体(18.03g、86%)として表題化合物を得た。材料はさらなる精製なしに後続のステップにおいて使用される。H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.37(d,J=1.2Hz,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.4Hz,J=0.4Hz,1H),7.99(dd,J=6.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.59(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),1.66(s,9H).13C NMR(100.6MHz,CDCl):δ150.06,147.46,143.37,142.47,139.07,127.07,122.51,122.71,121.27,120.92,119.67,110.97,85.67,28.24.HRMS:C1615Br(M+H)についての計算値は347.0395、測定値は347.0400、誤差=1.4ppm。
調製例2
3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン1−オキシド(III)の合成
ジオキサン(590mL)中のtert−ブチル7−ブロモ−5H−ピリド[4,3−b]インドール−5−カルボキシレート(IV)(20.41g、58.8mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(22.53g、88.7mmol、1.5当量)および酢酸カリウム(19.55g、199.2mmol、3.4当量)の懸濁物を、窒素により15分間スパージし、ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.82g、5.91mmol、0.1当量)により処理する。混合物を窒素により追加の10分間スパージし、反応物を80℃で一晩撹拌する。17.5時間後に、LCMSから、反応が、ピナコールエステル(tert−ブチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−5−カルボキシレート)として完了し、混合物のうちの90%を表わすこと(UVによって)が示される。反応物を室温に冷却する。混合物を窒素により15分間スパージし、3−ブロモ−ピリジン1−オキシド(15.76g、90.6mmol、1.5当量)、炭酸ナトリウム(156mLの蒸留水中で2M、312mmol、5.3当量)およびパラジウム(II)テトラキストリフェニルホスフィン(3.40g、2.9mmol、5mol%)を添加する。反応物を90℃で7.5時間撹拌し、室温へ冷却し、一晩撹拌する。混合物を濃い茶色/黒色残留物まで濃縮し、それを90:10の塩化メチレン:メタノール溶液(500mL)中でスラリー化し、超音波で処理し、次いで濾過する。塩を塩化メチレン(2×250mL)およびメタノール(2×250mL)の小分けにより交互に洗浄し、濃縮し、およそ65gのシリカゲルの上で前吸収する。材料を分割し、勾配(100:0(2分間のホールド)から95:5の塩化メチレン:メタノールへ10分間にわたって(8分間のホールド)、次いで90:10の塩化メチレン:メタノール(25分間のホールド)へ直接増加させる)を使用して、2つの330gのシリカゲルフラッシュカラムで精製する。材料を濃縮し、高真空下で乾燥して、灰色〜黒色固体(9.01g、31%)を得た。この材料を90:10の塩化メチレン:メタノール(400mL)中で溶解し、Quadrasil−MP樹脂(26.05g、26.05〜39.08mmolチオール、1〜1.5当量)により一晩撹拌する。混合物を濾過し、樹脂を90:10の塩化メチレン:メタノール(4×200mL)により洗浄する。濾液を濃縮し、90:10の塩化メチレン:メタノール(400mL)中で再溶解し、新鮮な樹脂(6.48g、6.48〜9.72mmolチオール、0.26〜0.39当量)により一晩撹拌する。混合物を濾過し、樹脂を90:10の塩化メチレン:メタノール(3×125mL)により洗浄する。濾液を濃縮および乾燥して、ベージュ色固体を得た。固体をエタノール(800mL、およそ75℃)中で溶解し、次いで一晩放置して室温へ冷却する。もたらされた混合物を4℃へさらに冷却する。7時間後に、固体を濾過によって単離し、冷エタノールにより洗浄し、高真空下で乾燥して、ベージュ色固体(6.29g)として表題化合物を得た。第2の結晶の収穫は同じ様式で単離され(0.714g)、合計7.00g(78%の回収)である。
3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン1−オキシドの合わせたバッチから、パラジウムをさらに除去する。3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン1−オキシドの複数のバッチを合わせ(21.57g、59.7mmol)、90:10の塩化メチレン:メタノール(990mL)中で溶解する。キツネ色溶液を、Quadrasil−MP樹脂(56.0g、56.0〜84.0mmolチオール、0.9〜1.4当量)により一晩処理する。混合物を濾過し、樹脂を90:10の塩化メチレン:メタノール(3×200mL)により洗浄する。濾液を濃縮し、乾燥して、クリーム色固体(20.82g、97%の回収)として表題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ9.31(d,J=0.8Hz,1H),8.67(d,J=5.6Hz,1H),8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.59(td,J=1.6Hz,J=0.4Hz,1H),8.23(ddd,J=6.4Hz,J=1.6Hz,J=1.2Hz,1H),8.17(dd,J=8.0Hz,J=0.4Hz,1H),8.10(dd,J=5.6Hz,J=1.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.58(ddd,J=6.4Hz,J=1.6Hz,J=0.8Hz,1H),7.38(ddd,J=8.0Hz,J=6.4Hz,J=0.4Hz,1H),1.79(s,9H).13C NMR(100.6MHz,CDCl):δ150.23,147.74,143.83,142.90,140.60,139.13,137.94,137.77,135.00,125.88,124.61,124.47,122.66,121.25,120.82,115.11,111.03,85.68,28.31.HRMS:C2119(M+H)についての計算値は362.1505、測定値は362.1515、誤差=2.8ppm。
実施例1
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩(Ia)の合成
塩化メチレン(435mL)中の3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン1−オキシド(6.10g、16.9mmol、1.0当量)の撹拌された溶液へ、p−トルエンスルホン酸無水物(12.50g、38.3mmol、2.0当量)を、単一の小分けで室温で添加する。橙褐色の反応混合物は均一になり、30分間撹拌する。テトラヒドロフラン中のトリメチルアミンの1.0M溶液(335mL、335mmol、20.0当量)を徐々に添加する(注−わずかな発熱)。もたらされた溶液を30分間撹拌し、次いで単一の小分けで追加のp−トルエンスルホン酸無水物(5.49g、16.9mmol、1.0当量)により処理する。30分後に、p−トルエンスルホン酸無水物(5.49g、16.9mmol、1.0当量)の第3の小分けを添加する。追加の30分後に、p−トルエンスルホン酸無水物(5.49g、16.9mmol、1.0当量)の最後の小分けを添加し、混合物/溶液を30分間撹拌する。LCMSモニタリングは、この時点での出発材料の完全な消費を表示する(m/z=306、M−tBu)。反応混合物を減圧下で淡黄色固体まで濃縮する。固体を塩化メチレン(500mL)中でスラリー化し、水(300mL、200mL)により2回抽出する。水層を合わせ、塩化メチレン(2×200mL)により抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、黄褐色/橙色固体まで濃縮する。固体を塩化メチレン(75mL)中で溶解し、迅速に撹拌したジエチルエーテル(600mL)へ1滴ずつ添加する。もたらされた固体を濾過によって単離し、ジエチルエーテルにより洗浄する。粉砕プロセスを必要に応じて1〜3回以上反復して、任意の追加のトシル関連の不純物を除去する。要求される場合に、材料を、勾配(100:0(3分間のホールド)から90:10の塩化メチレン:メタノールへ3分間にわたって、3分間のホールドで、続いて80:20の塩化メチレン:メタノールへ3分間にわたって、20分間のホールドで直接増加させる)を使用して、40gのシリカゲルカラム(2〜4g化合物)でさらに精製する。純粋な産物を含有する画分を合わせ、濃縮し、塩化メチレン中で再溶解し、濾過して残存シリカゲルを除去し、次いで濃縮する。高真空下で乾燥した後に、化合物Iaをベージュ色固体(6.73g、69%)として得た。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩の精製
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩の複数のバッチを合わせ(11.25g)、塩化メチレン(500mL)中で溶解する。濁った橙色混合物をNaSOの上で乾燥し、Celite(登録商標)を介して濾過する。濾過ケーキを塩化メチレン(100mL)により洗浄する。もたらされた橙色溶液を、迅速に撹拌したジエチルエーテル(2L)へ1滴ずつ添加する。沈殿させた固体を濾過によって単離し、ジエチルエーテル(1L)により洗浄する。高真空下で乾燥した後に、表題化合物をベージュ色固体(10.75g、96%の回収)として得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ9.31(dd,J<0.5Hz(2),1H),8.77(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.67(dd,J=5.9,<0.5Hz,1H),8.63(dd,J=1.6,0.5Hz,1H),8.51(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.1,0.5Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.11(dd,J=5.9,<0.5Hz,1H),7.80(para d,J=8.1Hz,2H),7.58(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.13(para d,J=8.1,2H),3.94(s,9H),2.28(s,3H),1.78(s,9H).13C NMR(100.6MHz,CDCl):δ156.0,150.2,147.6,146.6,144.0,143.9,142.8,139.6,139.3(2),139.2,135.2,128.7,126.0,124.3,123.1,121.3,120.9,116.0,115.3,111.1,85.7,55.4,28.3,21.2.HRMS:C2427(親イオン、M+H)についての計算値は403.2134、測定値は403.2129、誤差=−1.2ppm。元素分析(GLI Procedure ME−12):計算値はC 64.79 H 5.96 N 9.75、測定値はC 63.88/63.44 H 6.05/5.90 N 9.34/9.24。Pd分析(GLI Procedure ME−70):4.6ppm(Galbraith Inc.、2323 Sycamore Drive、Knoxville、TN 37921)。
実施例2
7−(6−[18F]フルオロ−3−ピリジル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール、[18F]T807の放射合成
表題化合物は、自動化放射合成機(GE TRACERlab FXF−N自動化放射合成機等)を使用して調製される。典型的な崩壊補正収率は45〜55%であり、[18F]フッ化物放射能を、Sep−Pak(登録商標)Light Accell(商標)Plus(QMA)Carbonate Cartridge(1カートリッジあたり46mgの吸着剤、40μmの粒子サイズ)で保持し、0.8mLのクリプタンド2.2.2−KCO水溶液[WFI(注射用水0.4mL)およびアセトニトリル(0.4mL)中のクリプタンド2.2.2(7mg)および炭酸カリウム(0.75mg)]を使用して、反応容器へ溶出する。溶出された放射能を、窒素フローおよび真空下で70℃で4.5分間の加熱によって乾燥する。次いで温度を100℃へ上昇させ、追加の1分間維持する。窒素フローをオフにし、放射能を真空下で4分間乾燥して、無水クリプタンド2.2.2−KCO18F]フッ化物を得た。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩[無水DMSO(2mL)中の1.5mg]の溶液を、反応容器へ添加し、もたらされた混合物を110℃で5分間維持し、続いて1mLの3N HCl(水溶液)を使用して100℃で5分間脱保護する。50℃へ冷却後に、粗製表題化合物を、7mLの0.5M NaOH(水溶液)(3.5mLの1N NaOH(水溶液)、および3.5mLの注射用水(WFI)と共に)により中和する。もたらされた混合物を、Oasis(登録商標)HLB Light逆相カートリッジ(1カートリッジあたり30mgの吸着剤、30μmの粒子サイズ)を介して通過させる。保持された粗製表題化合物をWFI(5mL)により洗浄し、次いでアセトニトリル(1.5mL)を使用して、Oasis HLB Lightカートリッジから溶出する。粗製物質をWFI(3mL)により希釈し、次いで10mM酢酸アンモニウム/水中の40%アセトニトリルの定組成溶出を使用して、精製(室温、約8分間)のために準分取C−18逆相HPLCカラム(9.4×250mm Agilent ZORBAX Eclipse XDB−C18 、流速=4mL/分)上にロードする。
表題化合物を含有するHPLC画分を収集し、30mLのWFIにより希釈する。次いで希釈された溶液を、Sep−Pak Light C18の逆相カートリッジ(1カートリッジあたり130mgの吸着剤、55〜105μmの粒子サイズ)を介して通過させ、保持された表題化合物を5mLのWFIにより洗浄する。18F−AV−1451を、無水アルコール、USP(1mL)続いて0.9%塩化ナトリウム注射、USP(2mL)を使用して、Sep−Pak C18 Plus Lightカートリッジから0.9%塩化ナトリウム注射、USP(7mL)の中へ溶出する。薬物物質溶液を、0.22μmの滅菌フィルター(Millex GV PVDF、Millipore SLGV013SL)を介してバルク製品バイアル(BPV)の中へ移す。
分析のHPLC法は、1.0mL/分の流速のC18逆相HPLCカラム上で、0.1%のTFA移動相で、25%:75%v/vのアセトニトリル:水による定組成溶出を利用する。2つの検出器(放射測定検出器および270nmで設定されたUV検出器)を、システムに取り付ける。参照スタンダード溶液および薬物製品サンプルの注入物を作製する。UVクロマトグラムおよび放射性クロマトグラムからのピークを積分し、データを使用して、放射化学的純度および比放射能を計算し、放射化学的な同一性を確認する。表題化合物の同一性は、18F−標識化合物および非放射性7−(6−フルオロ−3−ピリジル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール参照スタンダードにより得られたHPLC UVおよび放射性クロマトグラフィーの保持時間の一致によって確認する。図1を参照されたい。
実施例3
AD脳組織切片のフィルムオートラジオグラフィー
AD脳組織切片のフィルムオートラジオグラフィーを以前に出版された方法と一致した様式で遂行する(Zhang,W.,et al.F−18 stilbenes as PET imaging agents for detecting beta−amyloid plaques in the brain.Journal of Medicinal Chemistry,48:5980−5988,2005、Zhang,W.,et al.F−18 stilbenes as PET imaging agents for amyloid plaque imaging.Nucl Med Biol.2007 34(1):89−97を参照)。死後にADと診断されたヒト脳切片(前頭葉、10μm)を、0.5mlの[18F]T807(2.5:2.5:95=DMSO:エタノール:1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で、1スライドあたり約20μCiの[18F]T807)によりカバーし、室温で60分間インキュベーションする。次いで、2分間の1×PBS、2分間の30%エタノール/1×PBS、2分間の70%エタノール/1×PBS、および2分間の1×PBSの連続した洗浄サイクルを用いて、任意の未結合トレーサーを除去する。換気フード下で乾燥した後に、切片をFujiFilm放射性センサーカセットに置き、一晩露光する。オートラジオグラフィーシグナルを放射性センサーシート中に記録し、FujiFilm Bio−Imaging System FLA−7000による読み取り/可視化を行う。タウのオートラジオグラフィーによる可視化は死後のAD脳組織の灰白質中で観察される。ADを呈する患者からのタウ陽性ヒト脳組織の死後の前頭葉切片(10μm)におけるタウの[18F]T807標識(およそ1スライドあたり20μCiの[18F]T807)を図示する図2を参照されたい。[18F]T807の強いオートラジオグラフィーシグナルは灰白質(GM)領域で観察され、これらの領域中のタウの存在はタウ免疫染色によって確認される。非特異的またはバックグラウンドの[18F]T807シグナルは白質領域(WM)で示され、低い。オートラジオグラフィーシグナルの特異性は、生来のタウ凝集への結合に関して、1μMの非放射性T807のブロッキング効果によって示される。

Claims (14)



  1. (式中、[陰イオン]は適切な陰イオン性対イオンである)
    の化合物。


  2. (式中、[陰イオン]はアルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩である)
    の請求項1に記載の化合物。


  3. によって表わされる、5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩である、請求項2に記載の化合物。


  4. によって表わされる、5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルスルホン酸塩である、請求項2に記載の化合物。


  5. の化合物を作製するプロセスであって、


    (式中、[陰イオン]は適切な陰イオン性対イオンである)の化合物を、[18F]フッ化物と反応させることを含む、プロセス。


  6. の化合物を作製するプロセスであって、


    によって表わされる、5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルベンゼンスルホン酸塩を、[18F]フッ化物と反応させることを含む、プロセス。


  7. の化合物を作製するプロセスであって、


    によって表わされる、5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム4−メチルスルホン酸塩を、[18F]フッ化物と反応させることを含む、プロセス。
  8. 請求項5、6、または7のいずれか一項に記載のプロセスによって作製された

    および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、診断用組成物。
  9. 請求項5、6、または7のいずれか一項に記載のプロセスによって作製された

    および10%(v/v)エタノール、90%(w/v)(0.9%塩化ナトリウム水溶液)を含む、診断用組成物。
  10. 請求項5、6、または7のいずれか一項に記載のプロセスによって作製された

    および10%(v/v)エタノール/90%(21mMリン酸ナトリウム)を含む、診断用組成物。
  11. 請求項5、6、または7のいずれか一項に記載のプロセスによって作製された

    ならびに9%(v/v)エタノール、1%(w/v)コリフォー(Kolliphor) HS 15および90%(v/v)(0.9%塩化ナトリウム水溶液)を含む、診断用組成物。
  12. a.検出可能な量の、請求項5、6、または7のいずれか一項に記載のプロセスによって作製された化合物

    を哺乳動物へ導入する工程と;
    b.前記化合物がタウと会合するようになるのに十分な時間、放置する工程と;
    c.前記化合物を検出する工程と
    を含む、タウを画像化する方法。
  13. d.請求項8、9、10または11のいずれか一項に記載の検出可能な量の診断用組成物を哺乳動物へ導入する工程と;
    e.前記診断用組成物がタウと会合するようになるのに十分な時間、放置する工程と;
    f.前記診断用組成物を検出する工程と
    を含む、タウを画像化する方法。
  14. 中間体が、式

    によって表わされる、3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン1−オキシドである、請求項1に記載の化合物を調製するための中間体。
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