JP2020527559A - タウタンパク質分解の化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年7月12日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N.62/531,773に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全内容は、本明細書において参照され援用される。
本発明は、一般に、タウタンパク質に結合し、E3ユビキチンリガーゼの動員を介してその分解を促進する二官能性化合物、および神経疾患(例えば、アルツハイマー病)の処置における当該化合物の使用に関する。
アルツハイマー病(AD)は、記憶および他の精神機能の、進行性の喪失によって特徴づけられる。世界中で、ほぼ3千500万人の人々が、ADを患う。ADの正確なメカニズムは、完全に理解されていないが、しかし2つの特徴的なタンパク質、老人斑および神経原線維変化(neurofibrillary tangles;NFT)の沈着は、ADの原因となる事象として定義される。老人班がアミロイド−βペプチド(Aβ)の細胞外凝集を包含する一方で、NFTは、高リン酸化タウタンパク質からなる。タウ集積が広範な神経細胞喪失の前に始まるという理由で、タウタンパク質を標的化することは、ADを処置するための戦略となっている。ゆえに、タウは、薬物標的であるのみでなく、しかしまた脳のタウのローディングの測定によるADの早期診断のためのバイオマーカーでもある。陽電子放射断層撮影(PET)は、タウ凝集の検出のための非侵襲的診断方法を提供する分子イメージング技術である。よって、数個のタウ放射性トレーサーが発展され、および人において試験されている。
で表され、
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−O−、−N(RA)−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−NRAC(=O)RA−、−C(=O)RA−、−NRAC(=O)O−、−NRAC(=O)N(RA)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)N(RA)−、−S(O)2NRA−、−NRAS(O)2−、またはそれらの組み合わせ;および
RAの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素保護基へ付着されているとき、窒素原子、または2つのRA基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
化合物または薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはそれらのプロドラッグである。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいはは任意に、ハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置き換えられ得るNC1−6アルキルによって置き換えられ得る、単結合あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、
R9は、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4〜R8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12は、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R1−8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4〜R8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0〜12であり;
ここで、R1−8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0〜12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
;またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
は存在しないかまたは単結合であり、および
または
は、単結合または二重結合である。
)は、(E)または(Z)二重結合であってもよい。
または、炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられる;
Raaの各々は独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各々は独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)(N(Rcc)2)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;ここでX−は、対イオンである;
Rccの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−SI(Ree)3、−OSI(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)(ORee)2、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択されるか(ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている)、または2個のジェミナルRdd置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX−は、対イオンである;
Reeの各々は独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各々は独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は連結して、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;および
Rggの各々は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(=NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(=NH)NH2、−NHC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−SI(C1−6アルキル)3、−OSI(C1−6アルキル)3、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)(OC1−6アルキル)2、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである;または、2つのジェミナルRgg置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX−は、対イオンである。
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
本明細書において提供されるのは、タウタンパク質へ結合し、および、特定のE3リガーゼ(例えば、セレブロン)を動員してタウタンパク質の分解を促進する、二官能性化合物である。一側面において、本開示は、式Iの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるタウタンパク質凝集に関連する疾患(例えば、タウオパチー(例えば、AD))の処置および/または予防のために有用である。
本明細書において記載される化合物は、タウタンパク質およびE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、タウタンパク質の、分解、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。いずれの具体的な理論に依っても拘束されることは望まないが、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の調節、標的化、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、タウタンパク質をユビキチン化してそれをプロテアソームの分解のために標識するような、E3ユビキチンリガーゼの阻調節、標的化、結合、または修飾による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の動員の結果であってもよい。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
Tは、タウタンパク質結合部分である;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である:
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−O−、−N(RA)−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−NRAC(=O)RA−、−C(=O)RA−、−NRAC(=O)O−、−NRAC(=O)N(RA)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)N(RA)、−S(O)2NRA−、−NRAS(O)2−、またはそれらの組み合わせである;および
RAの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基、または2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、Tは、いかなるタウタンパク質の結合部分である。ある態様において、2012年5月22日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.13/447,095;2011年2月25日に出願されたU.S.S.N.13/035,405;2011年10月28日に出願されたU.S.S.N.13/881,872;1999年8月20日に出願されたU.S.S.N.09/378,662;および2014年3月24日に出願されたU.S.S.N.14/346,914に記載されるタウタンパク質結合化合物から由来する、いかなるタウタンパク質でもあり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、または任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4〜R8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12は、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0〜12であり;
ここでR1−8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4〜R8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0〜12であり;
ここでR1〜8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R8、およびR8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12は、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0〜12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中、R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−である。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−;−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−;−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−;−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中、R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−である。
で表される。
で表される。
で表される。
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0〜12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0〜12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
R20は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
nは、0〜12である。
である;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−である。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、−(CH2)n−NRA−である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、−(CH2)n−NRA−である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、−(CH2)n−NRA−である。
で表される。
で表される。
で表され、
式中:
R21は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;および
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
で表される。
で表される。
で表される。
Lは、TとEをつなぐ二価の部分である。ある態様において、Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−O−、−N(RA)−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−NRAC(=O)RA−、−C(=O)RA−、−NRAC(=O)O−、−NRAC(=O)N(RA)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)N(RA)−、−S(O)2NRA−、−NRAS(O)2−、またはそれらの組み合わせである。
qは、1〜12であり;uは、1〜12であり;pは、1〜10であり;およびsは、1〜10である。
qは、1〜12であり;pは、1〜10であり;およびsは、1〜10である。
qは、1〜5であり;pは、2〜5であり;およびsは、1〜5である。
であり;
およびqは、1〜12である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、1〜5である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、2である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、3である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、4である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、5である。
であり;およびuは、1〜12である。ある態様において、Lは、
であり;およびuは、1〜5である。
であり;pは、1〜10であり;およびsは、1〜10である。ある態様において、Lは、
であり;pは、2〜5であり;およびsは、1〜5である。ある態様において、Lは、
であり;pは、3であり;およびsは、2である。
であり、ここでqは、1〜12である。
ある態様において、Lは、非置換C3〜C12アルキレン、または
であり、ここでqは、1〜11である。
ある態様において、Lは、非置換C4〜C12アルキレンまたは
であり、ここでqは、1〜11である。
ある態様において、Lは、非置換C4〜C10アルキレンまたは
であり、ここでqは、1〜11である。
ある態様において、Lは、非置換C5〜C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1〜11である。
ある態様において、Lは、非置換C5〜C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1〜6である。
であり、ここでqは、1〜12である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1〜6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、2である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、3である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、4である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、5である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、7である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、8である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、9である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、10である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、11である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、12である。
ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1−6アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の5〜6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5〜6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1−6アルキル、置換または非置換のC1−30ヘテロアルキル、置換または非置換の5〜6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5〜6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1−6アルキル、または置換もしくは非置換のC1−30ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1−6アルキル、または置換もしくは非置換のC1−20ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のC1−6アルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素である.
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。Eは、任意のE3ユビキチンリガーゼに結合するか、またはこれに結合することができる全ての部分を含む。例えば、ある態様において、Eは、セレブロンまたはフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質(VHL)などのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、複数の異なるE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、セレブロンに結合する。ある態様において、Eは、VHLに結合する。
で表され、
式中:
Aは、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
Aが、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yが、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
Yが、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
Yが、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
Yが、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
Yが、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、−(CH2)k−NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
X1−X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3〜C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
である。
である。
である。
である。
である。
のものであり;
式中、R5は、ヘテロアリール環であり、およびR6は、水素またはC1−4アルキルである。ある態様において、R5は、少なくとも1個の窒素を含む5員のヘテロアリール環である。ある態様において、R5は、置換または非置換のオキサゾリニル、または置換もしくは非置換のチアゾリニルである。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I−a:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12は、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは、0〜12であり;および
qは、1〜6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n(C=O)NRA、−A−(CH2)n−(C=O)NRA、−(CH2)n−A−(C=O)NRA、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12が、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−(CH2)n−NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−(CH2)n−NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0〜12であり;および
qは、1〜6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
R3が、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
R3が、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R3が、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
R3が、−A−(CH2)n−NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
R3が、−A−(CH2)n−NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R3が、−A−(CH2)n−NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンである;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
R3が、−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0〜12であり;および
qは、1〜6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−または−(CH2)n−A−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0〜12であり;および
qは、1〜6であり;
ここで、R14またはR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14が、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5であり;
ここでR14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えら得る。
R14は、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−または−(CH2)n−A−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12;および
qが、1〜5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1−6アルキルによって置き換えられ得る。
R14が、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0〜12;および
qが、1〜5である。
R14が、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり
nが、0〜12;および
qが、1〜5である。
R14が、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
Nが、0〜12であり;および
qが、1〜6である。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中、
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R20は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである;
nは、0〜12であり;および
qは、1〜5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
R20が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、−(CH2)n−NRA−であり;
nが、0〜12であり;および
qが、1〜5である。
式中、R20は、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
であり、ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜5である。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1〜5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキル;および
qは、1〜5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1〜5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1〜5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1〜5である。
Gが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1〜5である。
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、−NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1〜5である。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;Gは、非置換ヘテロアリーレンであり;R23は、−NRxRyであり;RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1〜5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1〜5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1〜4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
本開示は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
アルツハイマー病(AD)の死後検査の主要な神経病理学的所見は、細胞内神経原線維変化(NFT)の検出を通してADの存在を確認する。NFTは、凝集された高リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する。NFTの存在と重症度は、一般にしかし必ずではないが、認知症および認知障害の重症度と相互に関係があり、および、認知症および後期ステージのNFTの臨床症候の症状の前に、ADの病理的なプロセスが始まることが明らかになっている。したがって、タウタンパク質分解による、NFTに先行する異常なタウ種またはNFTそのものの低減および/または脱離は、ADおよび他のタウオパチーの処置の魅力的な方法である。
タウオパチーの病的な発展は、しばしば臨床症候の症状の前に始まり、よって異常なおよび/または凝集されたタウタンパク質のin vivoイメージングは、神経疾患の早くおよび正確な診断に有用であってもよい。とりわけ、ADの病理的なプロセスは、認知症の臨床症候の症状の前に始まり、そして異常なタウおよびNFTのin vivoイメージングは、ADの早くおよび正確な診断に有用であてもよい。神経炎の病的状態の形成が認知症の臨床的重症度と相互に関係するため、タウの病的状態の定量的な評価はまた、認知症の重症度を追跡し、および予想することにも役に立つことができるだろう。本開示の化合物は、過剰にリン酸化されたタウタンパク質を構成要素として含有する形、ならびにタウからおよび他の翻訳後修飾から形成される他の異常な高分子量(化学)種を包含する、病的な形のタウを認識し、およびよって、化合物は、神経変性に関係のある異常なタウの検出のためのプローブとして使用され得る。よって、イメージングの技法は、神経原繊維病的状態の病的な形成を予防するまたは軽減する新規の処置と組み合わせて、処置の有効性の評価に有用であるだろう。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
合成中間体の調製
N−(6−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)ヘキシル)−3−(5H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)プロパンアミド(1;QC−01−178))
表題の化合物を対応するアミン出発材料および化合物Sを採用する、化合物1に類似したやり方によって調製した。化合物S(50mg、0.15mmol)、対応するアミン(61mg、0.17mmol)、HATU(18mg、0.05mmol)、およびDIPEA(30uL、0.15mmol)を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過およびHPLCによって精製し、化合物19(FMF−05−167−1)をTFA塩(7mg、0.009、23%)として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 8.22 − 8.18 (m, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 − 7.99 (m, 2H), 7.82 − 7.77 (m, 1H), 7.58 − 7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 − 4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.66 − 3.57 (m, 4H), 3.54 − 3.43 (m, 4H), 3.31 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.60 − 2.54 (m, 1H), 2.06 − 1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 28.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 663 (M+H)+
(AA):化合物X(100mg、0.61mmol)、化合物Y(256mg、0.92mmol)、およびEt3N(430uL、3.06mmol)を、DMF(2mL)中で、90℃において16時間、攪拌した。反応混合物を、室温に冷却しおよび濾過した。沈殿物をEtOAc(20mL)で洗浄し、および組み合わせた濾過液と有機物を減圧下で2mLの体積へ濃縮した。Et3N(430uL、3.06mmol)および化合物Z(250mg、0.53mmol)を濃縮された濾過液に加え、および反応混合物を3時間、90℃において加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィーによって表題の化合物(270mg、0.57mmol、93%)を供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.56 − 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 − 6.70 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.37 − 4.33 (m, 2H), 3.84 − 3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.54 − 3.48 (m, 4H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 17.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z 506 (M+H)+
アッセイを、ヒト細胞においてタウを分解する例示化合物の能力を実証するアッセイを行った。下に記載の実験において対照として採用された化合物は、以下:
本開示の化合物が、CNS治療薬としてのこれらの化合物の使用の重要な特質、血液脳関門(BBB)を横切る能力があるかどうかを決定するために、化合物3を血漿および脳組織の薬理動態研究においてマウスに投与した。慢性投与と相容れる安定な処方を投与の前に調製し、ならびに血漿および脳組織中の化合物の濃度を測定するための分析方法を発展した。マウスを、最大24時間まで、耐容性について加えてモニターした。
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
Claims (73)
- 式I:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、−O−、−N(RA)−、−S−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−NRAC(=O)RA−、−C(=O)RA−、−NRAC(=O)O−、−NRAC(=O)N(RA)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)N(RA)−、−S(O)2NRA−、−NRAS(O)2−、またはそれらの組み合わせであり;および
RAの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素原子へ付着されている場合、窒素保護基、または、2個のRA基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−I:
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1−12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1−6アルキルによって置換され得るNC1−6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、−N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1−6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3−8シクロアルキルによって置換され得るC1−6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4〜R8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3−8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または−(CH2)n−R12であり;
R12は、水素、−CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R1−8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH−C1−6アルキル、NC1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−I−a:
で表される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−I−b:
で表される、請求項2または3に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R3が、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、または−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−である、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、または−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−であり;および
Aが、非置換ヘテロアリーレンである、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
- Tが、式:
で表される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
- Tが、式T−II:
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、−NRA(C=O)Oアルキル、−NRA(C=O)Oアリール、−NRA(C=O)アルキル、−NRA(C=O)アリール、−(C=O)Oアルキル、−(C=O)Oアリール、−(C=O)アルキル、−(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、−(CH2)n−O−、−A−(CH2)n−O−、−(CH2)n−A−O−、−A−O−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S−、−A−(CH2)n−S−、−(CH2)n−A−S−、−A−S−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−A−NRA−、−A−NRA−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、−(CH2)n−A−(C=O)NRA−、−(CH2)n−S(O)2NRA−、−A−(CH2)n−S(O)2NRA−、または−(CH2)n−A−S(O)2NRA−であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0〜12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1−6アルキル、NH−C1−6アルキル、NH2、またはN(C1−6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−II−a:
で表される、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−II−b:
によって表される、請求項11または12に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R14が、−A−(CH2)n−NRA−、−A−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−A−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;および
Aが、非置換ヘテロシクリレンである、請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1および11〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−IIIまたはT−IV:
式中:
R20およびR21は、独立して、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−NRA−、−(CH2)n−(C=O)NRA−、または−(CH2)n−S(O)2NRA−であり;
R23は、ハロゲン、−OH、−COOH、−SO3H、−NO2、−SH、−NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0〜12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−III:
で表される、請求項1または16に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−III−a:
で表される、請求項1、16および17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシであり;
Gが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;および
R22が、−(CH2)n−NRA−または−(CH2)n−(C=O)NRA−である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1および16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−IV:
で表される、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T−IV−a:
で表される、請求項16または21に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R24が、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
Gが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;および
R23は、NRxRyである、請求項16、21および22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1、16および21〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Lが、
qが、1〜12であり;
uが、1〜12であり;
pが、1〜10であり;および
sが、1〜10である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、
であり;
qが、1〜5であり;
pが、2〜5であり;および
sが、1〜5である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、非置換C3−C12アルキレン、または
であり、式中qは、1〜12である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分またはVHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Eが、式E−IIまたはE−III:
で表され、
式中:
Yは、−(CH2)k−、−(CH2)k−O−、−O(CH2)k−、−NRB(CH2)k−、−(CH2)k−NRB−、−(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−(C=O)NRB−、−O(CH2)k−NRB(C=O)−、−NRB(C=O)−(CH2)k−O−、−NRB(CH2)k−NRB(C=O)−、または−(CH2)k−NRB(C=O)−であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1−X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2−C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1−C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1−C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着される炭素原子と一緒に、C(O)、C3−C6炭素環式化合物、あるいはNおよびOから選択される1あるいは2ヘテロ原子を含む4−、5−、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1−C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式E−II−a:
で表される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが:
で表される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−a:
で表され、ここでqは1〜6である、請求項2、3、5、6、および28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−b:
で表され、ここでqは1〜6である、請求項2〜6および28〜40のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−c:
で表され、ここでqは1〜6である、請求項11、12、14および28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−d:
で表され、ここでqは1〜6である、請求項11〜14、28〜39および42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−e:
で表され、ここでqは1〜5である、請求項16〜19および28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−f:
で表され、ここでqは1〜5である、請求項16、21〜23および28〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−g:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜6である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−h:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜6である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−I:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜6である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−j:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜4である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−k:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜4である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−l:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜4である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−m:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜6である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I−n:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1〜4である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、
である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 放射性核種によって富化された、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、放射性標識化合物。
- 請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 神経学的障害の処置を、それを必要とする対象においてする方法であって、方法が、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- 神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項58に記載の方法。
- 神経変性疾患が、タウオパチーである、請求項59に記載の方法。
- タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項60に記載の方法。
- タウタンパク質の分解を、それを必要とする対象において促進する方法であって、方法が、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- 神経学的障害を検出する方法であって、方法が、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- タウタンパク質の病的な凝集を検出する方法であって、方法が、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- 対象における神経学的障害を診断する方法であって、方法が、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- 組織が、中枢神経系の組織である、請求項63〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 中枢神経系の組織が、脳組織である、請求項66に記載の方法。
- 神経学的障害の処置において、それを必要とする対象において使用するための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物。
- 神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項68に記載の化合物または医薬組成物。
- 神経学的障害が、タウオパチーである、請求項69に記載の化合物または医薬組成物。
- タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維タングル優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項70に記載の化合物または医薬組成物。
- タウタンパク質の分解を、これを必要とする対象において促進することにおいて使用するための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物;および、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を対象へ投与することについての指示書を含む、キット。
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