WO2015060365A1 - タウイメージングプローブ - Google Patents
タウイメージングプローブ Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015060365A1 WO2015060365A1 PCT/JP2014/078146 JP2014078146W WO2015060365A1 WO 2015060365 A1 WO2015060365 A1 WO 2015060365A1 JP 2014078146 W JP2014078146 W JP 2014078146W WO 2015060365 A1 WO2015060365 A1 WO 2015060365A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- formula
- halogen
- compound
- independently
- Prior art date
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 title description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 335
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 209
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 147
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 131
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 131
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 77
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 70
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 70
- -1 methanesulfonyloxy, chloromethanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 37
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 34
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 16
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 16
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 34
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 15
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 14
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 0 C[C@@]1*C[U]C1 Chemical compound C[C@@]1*C[U]C1 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 6
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- YECXMTCPEPHEAA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(dimethylamino)phenyl]quinolin-6-yl]oxy-3-fluoropropan-2-ol Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C=C(OCC(O)CF)C=C2)C2=N1 YECXMTCPEPHEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[2-fluoroethyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=CC(N(CCF)C)=CC=C21 IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101100328189 Bacillus anthracis clpP2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQBKJIYBRGELG-UHFFFAOYSA-N CCC(CC=C(C=C1)N(C)C)C1c(cc1)nc(cc2)c1cc2OCC(CF)O Chemical compound CCC(CC=C(C=C1)N(C)C)C1c(cc1)nc(cc2)c1cc2OCC(CF)O DNQBKJIYBRGELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMJUOVDPSGQJB-FBMWCMRBSA-N CN(C)C(C=C1)=CCC1c(cc1)nc(cc2)c1cc2OC[C@@H](CF)O Chemical compound CN(C)C(C=C1)=CCC1c(cc1)nc(cc2)c1cc2OC[C@@H](CF)O CJMJUOVDPSGQJB-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- IIZPLFXRTQIFFY-UHFFFAOYSA-N COCC(CF)=O Chemical compound COCC(CF)=O IIZPLFXRTQIFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOZUEOZUOBUTO-SCSAIBSYSA-N COC[C@@H](CF)O Chemical compound COC[C@@H](CF)O NTOZUEOZUOBUTO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OONLHRUEOKSGFK-YFKPBYRVSA-N COC[C@H](CN=[I+])OC Chemical compound COC[C@H](CN=[I+])OC OONLHRUEOKSGFK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FUAZJCBYYGAEFQ-BYPYZUCNSA-N CO[C@H](CO)CF Chemical compound CO[C@H](CO)CF FUAZJCBYYGAEFQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FNHUJRRUSWSMOU-ZETCQYMHSA-N CO[C@H](CO)C[F]C1=CC1 Chemical compound CO[C@H](CO)C[F]C1=CC1 FNHUJRRUSWSMOU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VLUGBPWYUCLRQU-HTQZYQBOSA-N C[C@@]12C(C)=CC[C@@H]1C2 Chemical compound C[C@@]12C(C)=CC[C@@H]1C2 VLUGBPWYUCLRQU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXAZMHXRVYEQR-UHFFFAOYSA-N NCC(CC[N+]([O-])=O)O Chemical compound NCC(CC[N+]([O-])=O)O KTXAZMHXRVYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004605 Persistent Truncus Arteriosus Diseases 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037258 Truncus arteriosus Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000010377 protein imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
Definitions
- the present invention relates to a ⁇ -sheet structural protein imaging probe for diagnosing conformation disease, particularly a disease mainly having tau protein accumulation in the brain (tauopathy: tauopathy), for example, Alzheimer's disease.
- Alzheimer's disease senile plaques (hereinafter collectively referred to as A ⁇ ) and hyperphosphorylated tau protein containing amyloid ⁇ protein as the main component when the patient's surroundings or clinicians notice clinical symptoms peculiar to the disease.
- tau neurofibrillary tangles
- FIG. 1 The start of accumulation of A ⁇ and tau in the Alzheimer's disease brain is considered to be preceded by A ⁇ for more than 10 years, as shown in FIG.
- PET probes for diagnosing Alzheimer's disease from the 20th century to the 21st century Almost all of these were so-called amyloid imaging probes that track A ⁇ .
- [ 11 C] -labeled probes were mainly used, but after that, development of [ 18 F] -labeled probes that have a long half-life and are easy to use clinically has been attempted.
- An example of an amyloid imaging probe developed so far is shown in FIG.
- Non-Patent Document 1 An image in which a PET probe for amyloid imaging was administered to Alzheimer's disease patients for the first time in the world was introduced (see Non-Patent Document 1). It was the team of UCLA Barrio et al. Who received this honor, and the probe was [ 18 F] FDDNP. But then, it became the mainstream of amyloid imaging probes are [11 C] PIB for now will more than clinical cases 1000 Example Pittsburgh ⁇ General Electric (see Non-Patent Document 2).
- Amyloid imaging in the diagnosis of Alzheimer's disease can diagnose the disease with high sensitivity and specificity, as well as early diagnosis, differential diagnosis, severity (or progression) diagnosis, and pre-diagnosis diagnosis (so-called high-risk pre-onset detection) Many researchers assumed that this would be a so-called universal diagnostic method.
- amyloid imaging which was considered a universal diagnostic method, gradually began to break down. These failures are described below using [ 11 C] PIB as an example.
- the severity (or progression) diagnosis is impossible. That is, two years after a patient diagnosed with Alzheimer's disease by [ 11 C] PIB, no increase or decrease was observed in the accumulation of the probe regardless of the progress of clinical symptoms (see Non-Patent Document 3). . This is thought to be because the accumulation of A ⁇ bound by [ 11 C] PIB has already reached a plateau state long before MCI dating onset of Alzheimer's disease. Therefore, the severity or progression of Alzheimer's disease cannot be diagnosed with [ 11 C] PIB.
- FIG. 3 shows the Braak stage of A ⁇ and tau accumulation in Alzheimer's disease, but looking at the stage of Braak after death in cases 7 and 8 reported by Lancet, there is no A ⁇ accumulation (or stage A)
- Tau accumulation was stage VI. That is, in both cases, A ⁇ accumulation is mild or less, but tau means stage VI with the highest accumulation level.
- Non-Patent Document 7 In the early 1990s, there are some reports that the pathological image correlating with the clinical symptoms of Alzheimer's disease is tau rather than A ⁇ (Non-Patent Document 7). It became.
- amyloid (or A ⁇ ) has no threshold and tau has a threshold”.
- tau imaging is considered to be superior for diagnosing the severity (or progression) of Alzheimer's disease and for accurately extracting high-risk individuals before the onset of true Alzheimer's disease.
- tau imaging is the leading role in the future diagnosis of Alzheimer's disease, and that it is amyloid imaging that complements this”.
- the imaging probe is described in, for example, Patent Documents 1 to 3 and Non-Patent Document 8.
- the present invention provides a compound having high specificity for tau, capable of imaging tau with good sensitivity, high brain migration, low or no bone accumulation, and low or no toxicity.
- the purpose is to do.
- the present inventors have found a method for synthesizing a desired optical isomer with extremely high efficiency for the compound represented by the formula (I).
- the optical isomer, its salt or its solvate has high specificity for tau, can image tau with good sensitivity, has high brain migration, and has low or no bone accumulation.
- the compound was found to be a compound with low or no toxicity.
- the compound represented by the formula (I ′) can be used as a precursor of the compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof.
- the present inventors have completed the present invention.
- A is the formula: Any one of the cyclic groups represented by Ring A is unsubstituted or R 6 (the R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently And optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, and —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently halogen and Is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy groups) and is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of;
- R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups are each independently one or more substituents selected from the group consisting of NR a R b , halogen and hydroxy group
- a lower alkyl group (the alkyl groups may each be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group), -O-lower alkyl group (the alkyl group may be each optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group) or formula:
- R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) Or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other are combined with each other to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic ring (the nitrogen-containing aliphatic ring).
- One or more carbon atoms constituting the group ring may be independently replaced with a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, respectively.
- the nitrogen atom is Optionally substituted with a lower alkyl group), or R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8 to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are each independently
- the nitrogen atom is optionally substituted with one or two lower alkyl groups.
- R 5 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups, each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups.
- R 2 or R 3 each independently represents halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl groups are independently halogen, hydroxy, Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of groups) or —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently selected from the group consisting of halogens and hydroxy groups) Optionally substituted with one or more substituents);
- R a and R b are each independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups).
- A is the formula: Any one of the cyclic groups represented by Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen and —O-lower alkyl group (the alkyl groups are each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy group) Is optionally substituted with one or more substituents), which is one or more substituents independently selected from the group consisting of:
- R 1 is represented by the formula:
- a group represented by the formula: R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl group is independently independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, Or a cycloalkyl group;
- R 2 has the formula: A group represented by: m is an integer of 1; n is an integer of 0; and Any of the lines intersected by the dotted lines means a bond with another structural part of the general formula (I).
- Item [4] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
- Item [5] A conformational disease comprising the compound according to any one of items [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
- Item [6] The pharmaceutical composition according to any one of Items [4] and [5], which is an injection.
- Item [6a] The pharmaceutical composition according to any one of Items [4] to [6], wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a solubilizing agent.
- Item [6b] The pharmaceutical composition according to Item [6a], wherein the solubilizer is selected from the group consisting of polysorbate 80, polyethylene glycol, ethanol, propylene glycol, and combinations of two or more thereof.
- Item [7] The labeled compound of any one of [1] to [3], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- Item [8] The compound according to Item [7], wherein the label is any one of a radionuclide and a positron emitting nuclide, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- Item [9] The compound according to Item [8], wherein the radionuclide is a ⁇ -ray radionuclide, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- the positron emitting nuclide is 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 34 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66 Ga, 89 Zr 94m Tc and 124 I, The compound according to item [8], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- Item [13] The compound according to Item [2], wherein F which is halogen is labeled to 18 F, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- Item [14] The following compound: The compound according to any one of Items [12] and [13], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, selected from the group consisting of:
- Item [15] A pharmaceutical for diagnostic imaging, comprising the compound according to any one of items [7] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
- Composition Item [16] The pharmaceutical composition according to Item [15] for diagnosis of conformational disease.
- Item [18] A diagnostic imaging kit comprising the compound according to any one of Items [7] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an essential component.
- Item [19] The kit according to Item [18] for diagnosis of conformational disease.
- Item [20] The kit according to Item [18] for detecting or staining ⁇ -sheet structural protein.
- Image diagnostic method Item [23] A ⁇ sheet structure in a sample by staining the sample with the compound according to any one of Items [7] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof
- a diagnostic imaging method comprising detecting or staining a protein.
- Item [24] The compound according to any one of Items [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of conformation disease in a subject. Salt or solvate used.
- Item [25] The compound according to any one of Items [7] to [14] or a pharmaceutically acceptable product thereof for producing a pharmaceutical composition or kit for diagnostic imaging of conformation disease in a subject. Use of salts or solvates.
- Item [26] The compound according to any one of Items [7] to [14], or a pharmacy thereof, for producing a pharmaceutical composition or kit for diagnostic imaging for detecting or staining a ⁇ -sheet structure protein Use of chemically acceptable salts or solvates.
- Item [27] The pharmaceutical composition, kit, or method according to any one of Items [15] to [26], wherein the conformation disease is tauopathy including Alzheimer's disease and the ⁇ sheet structural protein is tau protein. Or use.
- Item [28] A method for producing a compound represented by formula (I) according to Item [1], wherein the following steps: (I) Formula (V): Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in the above item [1], R 8 is a hydroxyl group or a halogen, provided that at least one of R 2 or R 3 is a hydroxy group ) A compound represented by the formula: (Wherein R 9 , o, p and q are as defined in the above item [1]).
- R 2 and R 3 are represented by the formula: (Wherein R 9 , o, p and q are as defined above)
- R 9 , o, p and q are as defined above
- a method comprising converting and isolating the obtained compound represented by the formula (I) into another compound represented by the formula (I).
- Item [29] A method for producing a compound according to Item [2], wherein the following steps: (I) Formula (V): Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in the above item [1], R 8 is a hydroxyl group or a halogen, provided that at least one of R 2 or R 3 is a hydroxy group )
- R 2 and R 3 is represented by the formula: Or obtaining and isolating the compound of formula (I), which is (Iii) A method comprising converting and isolating the obtained compound represented by the formula (I) into another compound represented by the formula (I).
- Item [30] At least one of R 2 and R 3 has the formula: (Wherein R 9 , o, p and q are as defined in the above item [1]).
- a compound represented by formula (VI) or (VII): (In the formula, A and R 1 are as defined in the above item [1].) Is reacted with a compound represented by formula (V ′′): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, m and n are the same as those in the above formulas (V), (VI) and (VII)
- the definition is as follows.
- R 2 and R 3 has the formula: A method for producing a compound according to item [2], which is a group represented by the following steps: (I) Formula (V): Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in the above item [1], R 8 is a hydroxyl group or a halogen, provided that at least one of R 2 or R 3 is a hydroxy group ) A compound represented by formula (VI) or (VII): (In the formula, A and R 1 are as defined in the above item [1].) Is reacted with a compound represented by formula (V ′′): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, m and n are the same as those in the above formulas (V), (VI) and (VII) The definition is as follows.
- A is the formula: Any one of the cyclic groups represented by Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl group is Each independently may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, and —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently , P-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, chloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or 2-tetrahydropyranyloxy, acetoxy, halogen, hydroxy, and hydroxy protecting groups And optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxy lower alkyl groups).
- R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups are each independently one or more substituents selected from the group consisting of NR a R b , halogen and hydroxy group).
- a lower alkyl group (the alkyl groups may each be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group), -O-lower alkyl group (the alkyl groups are each independently p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chloromethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or 2-tetrahydropyranyloxy group, acetoxy From hydroxy, lower alkyl groups protected with a group, halogen, hydroxy group, and hydroxy protecting group -Option may be substituted with one or more substituents) or the formula:
- a group represented by the formula: R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chloromethanesul
- a carbon atom is replaced with a nitrogen atom, nitrogen atom, or forms as appropriate may be substituted with a lower alkyl group), or, R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8 to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are each independently In the case where a carbon atom is replaced with a nitrogen atom, the nitrogen atom is optionally substituted with one or two lower alkyl groups.
- R 5 is hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group
- R 2 or R 3 each independently represents halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , —O-lower alkyl group
- the alkyl groups are each independently Protected with p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chloromethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or 2-tetrahydropyranyloxy group, acetoxy group, halogen, hydroxy group, and protecting group for hydroxy group
- R a and R b are each independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups).
- R 1 is a group represented by the formula: (Wherein R 5 is as defined above);
- the substituent Q is a protecting group for a hydroxy group that can be removed under acidic or alkaline conditions, which is resistant to the nucleophilic substitution reaction of the fluorine anion, and the substituent R is a nucleophilic substitution of the fluorine anion.
- the protecting group for the hydroxy group which can be removed under acidic or alkaline conditions showing resistance to the nucleophilic substitution reaction of the fluorine anion is a 2-tetrahydropyranyl) group, a methoxymethyl group, a 2-methoxyethoxymethyl group , An ethoxyethyl group, an acetyl group, or a pivaloyl group, and a functional group that acts as a leaving group for the nucleophilic substitution reaction of the fluorine anion is a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, Either a chloromethanesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfon
- A is the formula: Any one of the cyclic groups represented by Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen and —O-lower alkyl group, each of which is independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy group) Is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of one or more substituents independently selected from the group consisting of:
- R 1 is represented by the formula:
- a group represented by the formula: R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl group is independently independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, Or a cycloalkyl group;
- R 2 has the formula: A group represented by: m is an integer of 1; n is an integer of 0; and Any of the lines intersected by the dotted lines means a bond with another structural part of the general formula I ′.
- Item [37] A kit for preparing a labeled compound of any one of items [7] to [14], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, ] To [36], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Labeling agent or reagent for adjusting it, solvent, A kit including containers and instruments (injectors, three-way stopcocks, injection needles, solid phase extraction cartridges, sterilizing filters, etc.) used for label synthesis and formulation and, if desired, instructions for labeling.
- the labeling agent is any one of a radionuclide and a positron emitting nuclide or an agent containing them.
- Item [39] The kit according to Item [37], wherein the radionuclide is a ⁇ -ray radionuclide.
- the positron emitting nuclide as a labeling agent is 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 34 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66
- the kit according to Item [37] which is selected from the group consisting of Ga, 89 Zr, 94m Tc and 124 I.
- Item [41] The kit according to Item [40], wherein the positron emitting nuclide is 11 C or 18 F.
- A is the formula: Any one of the cyclic groups represented by Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl group is Each independently may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, and —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently , Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups), which are one or more substituents independently selected from the group consisting of) There; R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups are each independently one or more substituents selected from the group consisting of NR a R b , halogen and hydroxy group).
- a lower alkyl group (the alkyl groups may each be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group), -O-lower alkyl group (the alkyl group may be each optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group) or formula:
- R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) Or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other are combined with each other to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic ring (the nitrogen-containing aliphatic ring).
- One or more carbon atoms constituting the group ring may be independently replaced with a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, respectively.
- the nitrogen atom is Optionally substituted with a lower alkyl group), or R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8 to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are each independently
- the nitrogen atom is optionally substituted with one or two lower alkyl groups.
- R 5 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups, each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups.
- R 2 or R 3 each independently represents halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl groups are independently halogen, hydroxy, Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of groups) or —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently selected from the group consisting of halogens and hydroxy groups) Optionally substituted with one or more substituents);
- R a and R b are each independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups).
- Item [43] A production method for labeling and synthesizing the compound of any one of Items [7] to [14] by a chemical synthesis method using a labeling agent or an isotope exchange method.
- Item [44] Item labeled with 18 F by contacting a solution containing the compound according to any one of Items [33] to [36] with an ion exchange resin supporting 18 F anion [ [7] The production method according to item [42], wherein the compound according to any one of items [14] to [14] is synthesized.
- Item [45] The compound according to any one of Items [7] to [14], wherein the compound according to any one of Items [33] to [36] is used as a labeling precursor and labeled with 18 F using 18 F anion.
- combines any 1 compound.
- 18 F anion is heated and reacted in an anhydrous high-polarity solvent (eg, DMSO, acetonitrile, DMF, etc.) to introduce 18 F into the compound by a nucleophilic substitution reaction, followed by acidification.
- an anhydrous high-polarity solvent eg, DMSO, acetonitrile, DMF, etc.
- the specificity for tau is high, tau can be imaged with good sensitivity, and brain migration is high, bone accumulation is low or not recognized, toxicity is low or not recognized, A very safe compound and its precursor are provided. Therefore, the compound of the present invention can be used to diagnose, treat and / or prevent tauopathy. Further, according to the present invention, tauopathy image diagnosis, particularly image diagnosis using positron emission tomography (PET) can be performed. Therefore, the present invention enables accurate diagnosis, effective treatment and prevention at an early stage of tauopathy, particularly Alzheimer's disease.
- PET positron emission tomography
- FIG. 1 is a diagram showing the difference between a clinical image and a pathological image in Alzheimer's disease.
- Yasuo Ihara and Keiyuki Arai Alzheimer's disease, Asahi Shimbun, 2007, Tokyo. More quoted, partially modified.
- FIG. 2 is a diagram illustrating an amyloid imaging PET probe developed so far.
- FIG. 3 is a diagram showing the stages of A ⁇ accumulation and tau accumulation in Alzheimer's disease.
- Braak & Braak Neurobiol aging.
- FIG. 4 is a diagram showing the relationship between amyloid (or A ⁇ ) and tau (proposed by the present inventors) in Alzheimer's disease.
- FIG. 5 is an image obtained by imaging an autoradiographic image in a hippocampal slice of an Alzheimer's disease patient using the compound (S form) and the control compound (R form) according to the present invention.
- FIG. 6 is a graph showing the results of a binding test using an AD brain tissue homogenate using the compound according to the present invention.
- FIG. 6A is a diagram showing the correlation between the tissue binding amount and the tau concentration
- FIG. 6B is a diagram showing the correlation between the tissue binding amount and the A ⁇ concentration.
- FIG. 6C is a saturation binding curve (total binding and non-specific binding), Kd and Bmax calculated from the data.
- FIG. 7 is a graph and a table relating to the results of kinetic evaluation (small animal PET) in a normal mouse brain using the compound according to the present invention.
- FIG. 7B are diagrams showing time radioactivity curves (TAC) relating to retention of a drug in brain tissue for a compound according to the present invention (S form) and a control compound (R form), respectively.
- TAC time radioactivity curves
- FIG. 8 is a drawing showing that the compound (S form) and the control compound (R form) according to the present invention can be optically separated by a chiral column.
- FIG. 8A shows the R form of the control compound
- FIG. 8-B shows the S-form
- FIG. 8C shows the chromatogram showing the racemic form.
- the compound of the present invention is a compound represented by the formulas (I) and (I ′) described below, or a salt or solvate thereof.
- the terms “the compound of the present invention” and “the compound of the present invention” refer to compounds of the formulas (I) and (I ′), and salts and solvates thereof, unless otherwise specified. It shall be included.
- the “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethyl
- cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group is used. Can be mentioned.
- halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- tau protein and “tau” are synonymous.
- amyloid beta protein and “amyloid ⁇ protein” are synonymous.
- a ⁇ protein and “amyloid beta” are synonymous.
- Ring A has the formula:
- any line where the dotted lines intersect means a bond with another structural part of the general formula (I). That is, the bonds present at the 2-position and 5-position of the pyridine ring are respectively bonded to the R 1 -A- moiety of the general formula (I) and the quinoline ring.
- the bonds present at the 1-position and 4-position of the pyrazole ring are respectively bonded to the R 1 -A- moiety of the general formula (I) and the quinoline ring.
- Ring A is preferably of the formula: Any cyclic group represented by Ring A is unsubstituted or substituted with 1 to 4 (preferably 1) substituents R 6 .
- R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) One or more (preferably two or more) substituents may be optionally substituted), and —O-lower alkyl group (the alkyl groups are each independently a group consisting of a halogen and a hydroxy group) 1 or more (preferably 1) substituents independently selected from the group consisting of optionally substituted with one or more substituents selected from:
- R 6 represents halogen and —O-lower alkyl group (the alkyl groups are each independently one or more (preferably 2) substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group).
- the “lower alkyl group” represented by R 6 means the same group as the lower alkyl group defined above. Among them, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group , A propyl group, and a 1,1-dimethylpropyl group are preferable, and the alkyl groups may each independently be substituted with a substituent selected from one halogen and one hydroxy group.
- the ring A is unsubstituted or from fluorine, a (3-fluoro-2-hydroxy) propoxy group, or a (3-fluoro-2-hydroxy) -1,2-dimethyl-propoxy group. Substituted with one selected substituent.
- R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups are each independently one or more substituents selected from the group consisting of NR a R b , halogen and hydroxy group).
- a lower alkyl group the alkyl groups may each be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group
- -O-lower alkyl group the alkyl group may be each optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy group
- a group represented by the formula: R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) Or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other are combined with each other to form a 3-
- One or more carbon atoms constituting the group ring may be independently replaced with a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, respectively.
- the nitrogen atom is Optionally substituted with a lower alkyl group), or R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8 to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are each independently
- the nitrogen atom is optionally substituted with one or two lower alkyl groups.
- R 5 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups, each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups. Or a cycloalkyl group.
- R 1 is of the formula: A group represented by the formula: R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group (the alkyl group is independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups, as appropriate) Or a cycloalkyl group.
- the “lower alkyl group” represented by R 4 and R 5 means the same group as the lower alkyl group defined above. Among them, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, that is, a methyl group, An ethyl group and a propyl group are preferable, and the alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group.
- cycloalkyl group represented by R 4 and R 5 means the same group as the cycloalkyl group defined above, and among them, a cycloalkyl group having 3 carbon atoms, that is, a cyclopropyl group is preferable.
- R 4 is hydrogen and R 5 is a lower alkyl group (a methyl group, an ethyl group, or a propyl group is preferable, and a methyl group is more preferable).
- a 3- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic ring in which R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other are integrally formed each may be appropriately replaced with a nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom, and when a carbon atom is replaced with a nitrogen atom, the nitrogen atom may be appropriately substituted with a lower alkyl group ),
- Z is O, S, CH 2 or NR e
- R e represents hydrogen or a C1-4 alkyl group, among which a morpholino group, Piperazine groups and 4-methylpiperazine groups are preferred.
- An 8- to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system in which R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are formed integrally with ring A (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are Each independently may be appropriately substituted with a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced with a nitrogen atom, the nitrogen atom is optionally substituted with one or two lower alkyl groups.
- R 2 or R 3 is independently of each other halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl groups are independently halogen and hydroxy groups) May be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: or —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) Optionally substituted with one or more substituents).
- R 1, R 2, R 3 , R 6 of said at least one of said R 1, R 2, R 3 , R 6 has the formula: (The symbol * indicates an asymmetric carbon center. The same applies hereinafter.)
- Each R 9 is independently a lower alkyl group (the alkyl groups may each be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups). Yes; o is an integer from 0 to 1; p is an integer from 0 to 1; q is an integer from 0 to 2; and Any line intersected by the dotted lines means a bond with another structural part of the general formula (I).
- the compound of the present invention has the following substituent: It is characterized by being an S isomer having a chiral carbon as a chiral center.
- R a and R b are each independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy groups) May be).
- Preferred R a and R b are hydrogen.
- m is an integer of 0 to 4, preferably 1.
- n is an integer of 0 to 2, preferably 0.
- the compound of the formula (I) has high specificity for tau and high brain migration, and the compound that does not bind to tau disappears quickly from the brain. Further, the compound of the formula (I) is an extremely safe compound having low or no bone accumulation and low or no toxicity. Therefore, tauopathy can be diagnosed using the compound of formula (I) as a probe for tau, and tauopathy can be treated and / or prevented using the compound of formula (I).
- the compound of the formula (I) is suitable for image diagnosis of tauopathy, particularly image diagnosis using PET. Therefore, accurate diagnosis, effective treatment and prevention in the early stage of tauopathy, particularly Alzheimer's disease, are possible using the compound of formula (I).
- Conformational disease is a disease characterized by accumulation of a protein having a unique ⁇ sheet structure, and there are various diseases characterized by deposition of insoluble fibrillar proteins in various organs and tissues in the body. These diseases include Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive supranuclear paralysis (PSP), cortical basal ganglia degeneration, prion disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, bulbar spinal muscular atrophy, teeth Rheumatoid nuclei, Pallus leucoatrophy, spinal cord / cerebellar degeneration, Machado-Joseph disease, Amyophilic Lateral Sclerosis (ALS), Down syndrome, Pick disease, Frontotemporal dementia linked to chromosome 17 and associated with parkinsonism (FTDP-17), limbic neurofibrillary dementia (LNTD (Limbic Neurofibrib) Tangle Demetia)), sudanophilic leukodystrophy (Sudanophiloc Leukodystrophy
- the conformational disease preferably means a disease (tauopathy) whose main feature is accumulation of tau protein in the brain.
- Tauopathy includes Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy (PSP), cortical basal ganglia degeneration, and the like.
- Formula (I ′) which is a precursor of the compound of formula (I) of the present invention:
- each symbol is the same as described above]
- various symbols used in formula (I ′) will be described with specific examples.
- the definitions of A and R 1 , R 2 , R 3 , R 6 are the same as those in formula (I), and specific examples of the structure are as described above.
- R 1, R 2, R 3 , R 6 at least one of R 1, R 2, R 3 , R 6 is NR a R b (R a and R b, As described above, in the case of a lower alkyl group, each is independently p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chloromethanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or 2-tetrahydropyranyl.
- R 1 is a group represented by the formula: (Wherein R 5 is as defined above). More preferably, A is a formula: In which R 2 is of the formula: It is group shown by these.
- the substituent Q is a protecting group for a hydroxy group that exhibits resistance to a nucleophilic substitution reaction of a fluorine anion and can be removed under acidic or alkaline conditions.
- 2-tetrahydropyranyl (2-THP ) Group methoxymethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, ethoxyethyl group, acetyl group, or pivaloyl group
- substituent R is a leaving group for the nucleophilic substitution reaction of the fluorine anion.
- Formula (I ′) which is a precursor of the compound of formula (I) of the present invention, has the following substituents: Or a substituent: Or a substituent: Has an asymmetric carbon and is a compound of S form.
- n is an integer of 0-2.
- n is 0.
- Compounds of formula (I ′) can be used as synthesis precursors for compounds of formula (I). Methods for converting a compound of formula (I ′) to a compound of formula (I) are well known to those skilled in the art, and the compound of formula (I) can be easily obtained.
- the salts of the compounds of the present invention are also included in the present invention.
- the salt can be produced according to a conventional method using the compound represented by the formula (I) or (I ′) provided by the present invention.
- the compound of the above formula (I) or (I ′) has a basic group derived from, for example, an amino group or a pyridyl group in the molecule, the compound is converted to an acid. Can be converted to the corresponding salt.
- acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, carbonate Inorganic acid salts such as salts; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; fumaric acid Name acid addition salts that are organic acid salts such as salts, succinates, citrates, tartrates, oxalates, maleates; and amino acids such as glutamates, aspartates, etc. Can do.
- hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
- the compound of the present invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxyl group or the like, the corresponding pharmaceutically acceptable can also be obtained by treating the compound with a base.
- a base can be converted to a salt.
- the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and organic base salts such as ammonium salts, organic bases such as guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine. Examples include salts with addition salts.
- the compound of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or a salt thereof.
- functional groups such as amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups present are optionally common in preparative organic chemistry. It may be protected with a conventional protecting group. Protected amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups are converted to free amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups under mild conditions without disrupting the molecular backbone or causing other undesirable side reactions It can be done.
- the purpose of inserting the protecting group is to protect the functional group from undesired reactions with the reaction components under the conditions used to perform the desired chemical transformation.
- the necessity and selection of protecting groups for a particular reaction are known to those skilled in the art, the nature of the functional group to be protected (hydroxy group, amino group, etc.), the structure of the molecule of which the substituent is a part Depending on stability and reaction conditions.
- examples of the protecting group include tetrahydropyranyloxy (OTHP), methoxymethyl, and acetyloxy (OAc).
- OTHP tetrahydropyranyloxy
- OAc acetyloxy
- the protecting group is preferably removed under acidic conditions.
- the compound of the present invention can be used as a probe without labeling.
- the compound of the present invention may be brought into contact with a biopsy sample to examine the presence or absence of a stained portion.
- labeled compounds of the present invention may include fluorescent materials, affinity materials, enzyme substrates, radionuclides, and the like.
- a probe labeled with a radionuclide is usually used for diagnostic imaging of tauopathy.
- the compounds of the present invention can be labeled with various radionuclides by methods well known in the art. For example, 3 H, 14 C, 35 S, 131 I and the like are radionuclides that have been used for a long time and are frequently used in vitro.
- diagnostic imaging probes and detection means include: in vivo diagnostic imaging, minimal damage to the patient (especially noninvasive), high detection sensitivity, and appropriate half-life Long length (label probe preparation time and diagnosis time are appropriate). Therefore, recently, positron tomography (PET) using ⁇ -rays exhibiting high detection sensitivity and substance permeability, or computed tomography (SPECT) using ⁇ -ray emitting nuclides has been used. Among these, PET detects two ⁇ -rays radiated from the positron emitting nuclide in the opposite direction by a coincidence counting method with a pair of detectors, so that information excellent in resolution and quantification can be obtained. .
- PET positron tomography
- SPECT computed tomography
- the compound of the present invention can be labeled with ⁇ -ray emitting nuclides such as 99m Tc, 111 In, 67 Ga, 201 Tl, 123 I, 133 Xe. 99m Tc and 123 I are commonly used for SPECT.
- ⁇ -ray emitting nuclides such as 99m Tc, 111 In, 67 Ga, 201 Tl, 123 I, 133 Xe. 99m Tc and 123 I are commonly used for SPECT.
- the compound of the present invention can be labeled with a positron emitting nuclide such as I.
- the labeling position of the compound of the present invention may be any position on the radionuclide, for example, a radiation emitting nuclide such as a positron emitting nuclide, a ⁇ -ray emitting nuclide, etc., but preferred labeling positions are an alkyl group and / phenyl in the compound. On the ring. Such labeled compounds of the present invention are also encompassed by the present invention.
- any group in the side chain may be labeled with 18 F, or the hydrogen on the ring may be replaced with 18 F.
- hydrogen contained in any of the alkyl substituents may be substituted with 18 F.
- labeled compounds of the present invention at 11 C it may be replaced with carbon contained in any of the alkyl substituents in the side chain at 11 C.
- m in 99m Tc represents a metastable nucleoisomer .
- the radionuclide used in the compound according to the present invention is produced by a device called a cyclotron or a generator. A person skilled in the art can select a production method and apparatus according to the production nuclide. The nuclide thus produced can be used to label the compound of the present invention.
- Methods for producing labeled compounds labeled with these radionuclides are well known in the art. Typical methods include chemical synthesis methods, isotope exchange methods, and biosynthesis methods. Chemical synthesis methods have been widely used in the past, and are essentially the same as ordinary chemical synthesis methods except that radioactive starting materials are used. By this method, various nuclides are introduced into the compound. In the isotope exchange method, 3 H, 35 S, 125 I, etc. in a compound with a simple structure are transferred into a compound with a complex structure, and a compound with a complex structure labeled with these nuclides is obtained. .
- the biosynthetic method is a method in which a compound labeled with 14 C, 35 S or the like is given to a cell such as a microorganism to obtain a metabolite into which these nuclides are introduced.
- a compound labeled with 14 C, 35 S or the like is given to a cell such as a microorganism to obtain a metabolite into which these nuclides are introduced.
- 18 F often used for labeling synthesis by chemical forms of mass production is available fluoride anions with high specific activity by a cyclotron, a salt of 18 F anions with enhanced nucleophilic as labeling agents
- the compound of the present invention labeled with 18 F can be obtained by performing a nucleophilic substitution reaction with a compound having a leaving group (labeling precursor).
- the nucleophilic substitution reaction is preferably performed in an organic solvent, and more preferably in an anhydrous high polarity solvent (for example, DMSO, acetonitrile, DMF, etc.).
- reaction temperature is not specifically limited, For example, it may be from room temperature to heating conditions, for example, high temperature near the boiling point of the reaction solvent to be used is preferable.
- the reaction time can be from a few minutes to several days, and can be achieved, for example, from a few minutes to a few hours.
- the target 18 F-labeled compound can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group in the resulting product under acidic or alkaline conditions.
- the compound of the present invention labeled with 18 F- may be obtained by contacting a solution containing the label precursor compound of the present invention with an ion exchange resin supporting 18 F-.
- the labeling position it is possible to introduce a labeling at a desired position by designing a synthesis scheme according to the purpose in the same manner as in ordinary synthesis. Such designs are well known to those skilled in the art.
- a desired nuclide is obtained from an (ultra) small cyclotron installed in a facility such as a hospital. It is also possible to label a desired compound at a predetermined position by the above method and immediately use it for diagnosis, examination, treatment or the like.
- the administration of the labeled compound of the present invention to the subject may be local or systemic.
- the administration route includes intradermal, intraperitoneal, intravenous, arterial, or spinal fluid injection or infusion, but can be selected depending on the type of disease, the nuclide used, the compound used, the condition of the subject, and the factors of the examination site.
- the test site can be examined by means of PET, SPECT or the like. These means can be appropriately selected depending on factors such as the type of disease, the nuclide used, the compound used, the condition of the subject, and the site to be examined.
- the dose of the compound of the present invention labeled with a radionuclide varies depending on the type of disease, the nuclide used, the compound used, the subject's age, physical condition, sex, disease severity, examination site, and the like. In particular, it is necessary to pay close attention to the target exposure.
- the radioactivity of a compound of the present invention labeled with a positron emitting nuclide such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F is usually 3.7 to 3.7 gigabecrel, preferably 18 to It is in the range of 740 megabecquerel.
- the compound of the present invention or a salt or solvate thereof includes a tauopathy treatment method, a diagnostic method, a therapeutic composition, a diagnostic composition, a diagnostic kit, and a composition and a kit for producing these described below.
- a tauopathy treatment method a diagnostic method, a therapeutic composition, a diagnostic composition, a diagnostic kit, and a composition and a kit for producing these described below.
- the compounds exemplified in the above description relating to the compounds of formulas (I)-(VI) or salts or solvates thereof are preferred, the compounds of formula (I) or salts or solvents thereof What is included in a Japanese thing is especially preferable.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 or R 6 in the formula (I) is represented by the formula: (Wherein each symbol is the same as above)
- a compound having the formula: Since the compound having an excellent transferability into the brain and a non-bonded compound quickly disappear from the brain, the compound labeled with a positron nuclide, preferably 18 F, is obtained by PET. It is suitable as a probe for imaging tau protein accumulated in the brain with high sensitivity. In addition, it is suitable for administration to the human body with very low or almost no accumulation in bone.
- the present invention provides a composition for diagnostic imaging of tauopathy comprising the compound of the present invention.
- the composition of the invention comprises a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
- the compound of the present invention in the composition is preferably labeled. There are various labeling methods as described above, but for in vivo diagnostic imaging, it must be labeled with a radionuclide (especially positron emitting nuclides such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F for PET). Is desirable.
- the form of the composition of the present invention is preferably a form that can be injected or infused for that purpose.
- the pharmaceutically acceptable carrier is preferably a liquid, and is an aqueous solvent such as potassium phosphate buffer, physiological saline, Ringer's solution, distilled water, or polyethylene glycol, vegetable oil, ethanol, glycerin, dimethyl.
- aqueous solvent such as potassium phosphate buffer, physiological saline, Ringer's solution, distilled water, or polyethylene glycol, vegetable oil, ethanol, glycerin, dimethyl.
- non-aqueous solvents such as, but not limited to, sulfoxide, propylene glycol and the like.
- the mixing ratio of the carrier and the compound of the present invention can be appropriately selected according to the application site, detection means, etc., but is usually a ratio of 100,000 to 1 to 2: 1, preferably 10,000 to 1 to 10 pairs. The ratio is 1.
- composition of the present invention further comprises known antibacterial agents (for example, antibiotics), local anesthetics (for example, procaine hydrochloride), buffers (for example, Tris-HCl buffer, hepes buffer, etc.), osmotic pressure regulators (for example).
- antibacterial agents for example, antibiotics
- local anesthetics for example, procaine hydrochloride
- buffers for example, Tris-HCl buffer, hepes buffer, etc.
- osmotic pressure regulators for example.
- glucose, sorbitol, sodium chloride, etc. may be contained.
- the present invention provides a tauopathy diagnostic imaging kit comprising the compound of the present invention as an essential component.
- the kit is a labeled compound of the present invention or a label precursor thereof, a solvent for dissolving the same, a reagent or solution for use in label synthesis, a buffer, an osmotic pressure regulator, an antibacterial agent, a local anesthetic, a dissolution aid.
- Each component, such as an agent, a radiolysis preventive agent, etc., separately or together is put together in a container.
- the compound of the present invention may be unlabeled or labeled.
- the kit When unlabeled, the kit contains the labeling precursor of the present invention, and the labeled compound of the present invention can be labeled and synthesized before use by the usual method as described above using the labeling precursor. it can.
- the compound of the present invention may be provided as a solid such as a lyophilized powder or may be provided by dissolving in a suitable solvent.
- the solvent may be the same as the carrier used in the above-described composition of the present invention.
- each component such as a buffer, an osmotic pressure regulator, an antibacterial agent, and a local anesthetic may be the same as that used in the above-described composition of the present invention.
- the container can have a shape suitable for the label-introducing operation to the compound of the present invention, and can be made of a light-shielding material depending on the properties of the compound. For convenience of administration, it may be shaped like a vial or a syringe.
- the kit may appropriately include containers and instruments used for label synthesis, such as vials, syringes, three-way stopcocks, injection needles, solid-phase extraction cartridges, and sterilizing filters. Furthermore, instruments necessary for diagnosis, for example, an instrument used for a syringe, an infusion set, a PET apparatus or a SPECT apparatus may be included as appropriate. Usually, instructions are attached to the kit.
- the compound of the present invention specifically binds to tau protein
- the compound of the present invention is left unlabeled or labeled and brought into contact with a sample specimen in vitro, whereby the tau protein in the specimen is It can also be used for detection, quantification and the like.
- the compound of the present invention may be used for staining tau protein in a microscope specimen, colorimetric determination of tau protein in a sample, or determination of tau protein using a scintillation counter.
- the preparation of the microscope specimen and the staining using the compound of the present invention can be carried out by a usual method known to those skilled in the art.
- the compound of the present invention has high specificity for tau protein. Therefore, the compound of the present invention is useful for, for example, research of tau protein accumulation disease or diagnosis before birth or after death, and for example, useful for staining neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease patients.
- a specimen such as a brain section using the compound of the present invention can be stained by a conventional method known to those skilled in the art.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 or R 6 in the formula (I) is represented by the formula:
- the present invention relates to a composition for staining amyloid ⁇ protein, and particularly tau, in a sample containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a compound of the present invention or a compound thereof.
- the present invention relates to a kit for staining amyloid ⁇ protein in a sample, and particularly tau, which contains a pharmaceutically acceptable salt or solvate as an essential component.
- the present invention relates to a method for staining amyloid ⁇ protein in a sample, and in particular tau, characterized by using the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- a suitable sample for these stains is a brain section.
- the compound of the present invention specifically binds to amyloid ⁇ protein having a ⁇ sheet structure, particularly tau, it is considered to suppress the neuronal cytotoxicity. Therefore, the compound of the present invention is considered to be a therapeutic or prophylactic agent for pathogenesis, particularly tauopathy, for example, Alzheimer's disease, by the protein itself having a ⁇ sheet structure.
- the present invention A method for the treatment and / or prophylaxis of amyloid ⁇ protein accumulating diseases, and in particular tauopathy, comprising administering a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof;
- a method for diagnosing amyloid ⁇ protein accumulating disease, and particularly tauopathy, characterized by using a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof; and treatment, prevention or prevention of amyloid ⁇ protein accumulating disease, and in particular tauopathy There is provided the use of a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof for the manufacture of a composition or kit for diagnosis.
- Such a pharmaceutical composition is not particularly limited, but a liquid formulation is preferable, and an injection formulation is particularly preferable.
- injectable formulations can be injected directly into the brain, or, as shown in the Examples, the compounds of the present invention have high blood / brain barrier permeability, so that the pharmaceutical composition can be used for intravenous injection or intravenous infusion. It can also be prescribed and administered.
- a liquid formulation can be prepared by a method known in the art. For preparing the solution, for example, the compound of the present invention is dissolved in an appropriate carrier, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc., sterilized with a filter or the like, and then filled into an appropriate container such as a vial or an ampoule.
- Suspension preparation can be accomplished, for example, by sterilizing the compound of the invention, for example, by exposure to ethylene oxide and then suspending in a sterile liquid carrier.
- a solubilizing agent can be added to the quinoline derivative according to the present invention to give an injection.
- nonionic surfactants cationic surfactants, amphoteric surfactants and the like used in the technical field can be used.
- solubilizing agent polysorbate 80, polyethylene glycol, ethanol or propylene glycol is preferable, and polysorbate 80 is more preferable.
- the dose of the compound of the present invention to the human subject in the above treatment method, prevention method, and use depends on the patient's medical condition, sex, age, weight, etc., but generally in the case of an adult weighing 70 kg.
- the daily dose is 0.1 mg to 1 g, preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 5 mg to 50 mg. Treatment can be carried out with such a dose for a certain period, and the dose can be increased or decreased depending on the result.
- the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be used as a diagnostic probe for conformation disease, particularly tauopathy, preferably as a diagnostic imaging probe labeled with a radionuclide.
- the compounds of the present invention are also effective in the treatment and / or prevention of conformational diseases, particularly tauopathy.
- the present invention A compound of the present invention or a salt or solvate thereof used as a diagnostic imaging probe for conformation disease, particularly tauopathy;
- a method for diagnosing conformation disease, particularly tauopathy characterized by using a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;
- a method for the prophylaxis and / or treatment of conformational disease, particularly tauopathy comprising administering to a subject a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;
- the dose of the compound of the present invention to the human subject is as described above.
- the present invention provides a kit for preparing the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and comprises the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- a kit comprising a labeling agent, and optionally instructions for performing the labeling.
- the labeling agent is a radionuclide or a positron emitting nucleus.
- the radionuclide is a gamma emitting nuclide.
- positron emission nuclei are 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 35 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66 Ga, 89 Zr, 94 m It is selected from the group consisting of Tc and 124I .
- the positron emitting nucleus is 11 C or 18 F.
- a labeling agent is a drug whose labeled nuclide has an appropriate chemical form for labeling a compound and is known to those skilled in the art.
- the optically active compound of the present invention can be obtained stereospecifically by using a chiral synthon having the optical activity of the compound of the present invention.
- Examples of chiral synthons that can be used for the production of the compounds of the present invention are shown below.
- Such chiral synthons can be produced using general chemical synthesis methods in the field of organic chemistry, or can be obtained as commercially available reagents.
- a chiral synthon is used to derivatize to a compound of formula (II) that provides optical activity in the compounds of the present invention.
- the compound of formula (II) is then reacted with a compound of formula (V) to produce an intermediate compound of formula (V) (step i)).
- the compound of Formula (V ') may be manufactured by performing the coupling
- the intermediate compound of the formula (V) is produced, it is reacted with a boron compound that provides —AR 1 group represented by the formula (VI) or the formula (VII), and then the target formula (I) or the formula A compound represented by (I ′) can be produced (step ii)).
- the operation in each reaction step can be performed according to reaction conditions generally known in the field of organic chemistry (for example, reagents, reaction temperature, reaction time).
- step i) and step ii)) in the above production method can be reversed.
- a chiral synthon is used to derivatize to a compound of formula (II) that provides optical activity in the compounds of the present invention.
- the compound of formula (V) is reacted with a boron compound that provides —AR 1 group represented by formula (VI) or formula (VII) to produce an intermediate compound of formula (V ′′) (Step i)).
- the intermediate compound of the formula (V ′′) can be reacted with the compound of the formula (II) to produce the target compound of the formula (I) or the formula (I ′) (Step ii). )).
- the operation in each reaction step can be performed according to reaction conditions generally known in the field of organic chemistry (for example, reagents, reaction temperature, reaction time).
- reaction conditions generally known in the field of organic chemistry (for example, reagents, reaction temperature, reaction time).
- the formula as chiral synthon When the compound is used, effects such as a reduction in the number of reaction steps and an increase in yield in all synthesis steps can be obtained.
- Trifluoroacetic acid (4 ml) was added dropwise to a solution of Compound 7 (1.82 g, 5.41 mmol) in chloroform (20 ml) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was adjusted to pH 9 with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with tetrahydrofuran. The extract is washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
- the optically active compound of the present invention can also be obtained by separating the racemate using an optical resolution method generally known in the field of organic chemistry.
- the optical resolution method include an optical resolution method by chromatography using an optically active column, a preferential crystallization method, a diastereomer method, and an optical resolution method.
- a commercially available chiral column can be used as the optically active column.
- Reference Example A racemate of the compound of the present invention can be produced as described in WO2012 / 057312. Reference examples are shown in Tables 2-1 to 2-17 below.
- racemic THK-5105 (rac-THK-5105) was converted into R form (THK-5105R) and S form (THK-5105S) by high performance liquid chromatography using a chiral column. Indicates that it can be separated.
- a DMSO solution (0.70 mL) in which the labeling precursor THK-5121S (2.0 mg) was dissolved was added thereto, and the mixture was heated and stirred in an oil bath (110 ° C.) for 10 minutes. Thereafter, hydrochloric acid (2M, 0.2 mL) was added to the reaction solution, and further reacted at 110 ° C. for 3 minutes, and then the reaction solution was diluted with potassium acetate solution (4M, 0.1 mL) and distilled water (7.0 mL). Diluted and loaded onto Sep-Pak tC18 cartridge (Waters), washed the cartridge with distilled water and eluted the crude product with ethanol.
- the preparative HPLC fraction was diluted with distilled water, then solid-phase extracted using a Sep-Pak tC18 cartridge, and eluted with ethanol or DMSO as appropriate. Diluted and used in binding studies and autoradiography experiments.
- polysorbate 80 was added to the ethanol eluate, ethanol was distilled off by an evaporator, and then the radioactive residue in the same flask containing [ 18 F] THK-5105S was removed with physiological saline. And used as an injection solution.
- Brain specimens from hippocampus of patients with pathologically confirmed Alzheimer's disease were used.
- the paraffin-embedded brain tissue was sliced at a thickness of 6 ⁇ m or 8 ⁇ m, spread on a slide glass, and dried.
- the paraffin brain sections were deparaffinized in the order of xylene 10 minutes ⁇ 2, 100% ethanol 5 minutes ⁇ 2, 90% ethanol 5 minutes, and running water 10 minutes. After deparaffinization, it was immersed in PBS for 10 minutes. About 400 ⁇ Ci / ml of [ 18 F] THK-5105S and [ 18 F] THK-5105R were added dropwise to the sections and allowed to react at room temperature for 10 minutes.
- FIG. 5 shows an autoradiographic image of each hippocampal section.
- Binding test using AD brain tissue homogenate (1) Competitive binding test using [ 3 H] THK-5117 as a radioligand PBS (0.1% BSA) was used as an assay buffer, and 2 nM [ 3 H] was used in a reaction system (200 ⁇ L) containing 100 ⁇ g of homogenate. A competition experiment was conducted using THK-5117, adjusting THK-5105S or THK-5105R to 10 ⁇ 5 to 10 ⁇ 10 M. Nonspecific binding was determined by adding 2 ⁇ M THK-5117.
- Binding test using AD brain tissue homogenate (2) [ 18 F] THK-5105S tissue binding evaluation experiment Ten types of AD homogenate samples having different tau and amyloid ⁇ (A ⁇ ) concentrations by the same assay buffer, nonspecific binding measurement, and filter separation operation as described above was used in a system adjusted to a tissue concentration of 100 ⁇ g and a [ 18 F] THK-5105S concentration of 1 nM. As a comparison, a binding test was also conducted on [ 18 F] THK-5105R by the same method. Then, the tau concentration or A ⁇ concentration was plotted on the horizontal axis, and the binding amount of [ 18 F] THK-5105S and [ 18 F] THK-5105R was plotted on the vertical axis to evaluate the correlation.
- [18 F] tissue binding of THK-5105S As a result, as shown in FIG. 6A, [18 F] tissue binding of THK-5105S, as compared to [18 F] THK-5105R, correlation with tau concentration is very high, The binding amount It became clear that the range of change was larger. This means that when imaging is performed, [ 18 F] THK-5105S can detect a change in tau concentration more sensitively. In addition, the tissue binding amount of both labeled compounds did not correlate with the concentration of A ⁇ (FIG. 6B). From these results, [ 18 F] THK-5105S is a tau-selective probe, has a tau binding property superior to that of [ 18 F] THK-5105R, and can change the concentration of tau with higher sensitivity (accuracy). It was shown that it can be evaluated.
- [ 18 F] THK-5151S has a Kd value that is about 1/10 smaller than that of [ 18 F] THK-5151R, and the binding potential. 's Bmax / Kd, since it showed about 4 times greater value, tau pathology binding affinity of [18 F] THK-5151S was shown to be greater than [18 F] THK-5151R.
- TAC time activity curve
- the labeled compound was administered into the tail vein, and 2, 10, 30, 60, and 120 minutes later, the mouse was subjected to cervical dislocation under ether anesthesia, and the organ tissue was removed. And the radioactivity and tissue weight of each sample were measured, and% ID / g was calculated using the data.
- a value (2 minutes / 60 minutes ratio) obtained by dividing the accumulation rate after 2 minutes from the administration by the accumulation rate after 60 minutes was also calculated. This value means that the larger the value, the better the disappearance from the brain.
- the compound of the present invention is extremely useful in, for example, early detection, treatment and prevention of neurofibrillary tangles including Alzheimer's disease, the field for producing diagnostic agents and diagnostic kits for these diseases, and therapeutic agents for these diseases And can be used in the field of manufacturing preventive drugs, as well as research on these diseases.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
項[1] 式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~4の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6に係る定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
各R9は互いに独立して、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
oは0~1の整数であり;
pは0~1の整数であり;
qは0~2の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
項[2] Aが、式:
環Aが、非置換であるか、あるいはR6(該R6は、ハロゲンおよび-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1が、式:
R4およびR5が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2が、式:
mが1の整数であり;
nが0の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも前記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される、項[1]記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
項[3] 下記化合物:
項[5] 項[1]乃至[3]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォメーション病を治療および/または予防するための医薬組成物。
項[6] 注射剤である、項[4]または[5]のいずれか記載の医薬組成物。
項[6a] 薬学的に許容される担体が溶解補助剤である、項[4]乃至[6]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項[6b] 溶解補助剤が、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールおよびそれらの2種以上の組合せからなる群より選択されるものである、項[6a]に記載の医薬組成物。
項[8] 標識が放射性核種または陽電子放出核種のいずれか1種である、項[7]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[9] 放射性核種がγ線放射性核種である、項[8]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[10] 陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、項[8]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[11] 陽電子放出核種が11Cまたは18Fである、項[8]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[12] ハロゲンであるFが18Fへ標識化された、項[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[13] ハロゲンであるFが18Fへ標識化された、項[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[14] 下記化合物:
項[16] コンフォメーション病診断用の項[15]記載の医薬組成物。
項[17] βシート構造蛋白質を検出または染色するための項[15]記載の医薬組成物。
項[19] コンフォメーション病診断用の項[18]記載のキット。
項[20] βシート構造蛋白質を検出または染色するための項[18]記載のキット。
項[22] 項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるコンフォメーション病の画像診断方法。
項[23] 項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することにより、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色することを含む、画像診断方法。
項[25] 対象におけるコンフォメーション病の画像診断用医薬組成物またはキットを製造するための、項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
項[26] βシート構造蛋白を検出または染色するための画像診断用医薬組成物またはキットを製造するための、項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
項[27] コンフォメーション病がアルツハイマー病を含めたタウオパチーであり、βシート構造蛋白質がタウ蛋白質である、項[15]乃至[26]のいずれか1項に記載の医薬組成物、キット、方法または使用。
(i)式(V):
で示される化合物を
式:
のいずれかで示される化合物と反応させる工程を経て、式(V’):
で示されるいずれかの基である)で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’)で示される化合物を式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが式:
で示される基である前記式(I)で示される化合物を得て、これを単離するか;あるいは所望により、
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
項[29] 項[2]記載の化合物の製造方法であって、以下の工程:
(i)式(V):
で示される化合物を
式:
(ii)上記式(V’)で示される化合物を式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが式:
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
項[30] R2、R3の少なくとも1つが、式:
で示される基である、項[1]記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(i)式(V):
で示される化合物を
式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、式(V’’):
に定義のとおりである。ただしR2またはR3の少なくとも1つがヒドロキシ基である)
で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’’)で示される化合物を式:
で示される化合物と反応させる工程を経て、R2、R3の少なくとも1つが式:
で示される基である前記式(I)で示される化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
項[31] R2、R3の少なくとも1つが、式:
(i)式(V):
で示される化合物を
式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、式(V’’):
に定義のとおりである。ただしR2またはR3の少なくとも1つがヒドロキシ基である)
で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’’)で示される化合物を式:
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
項[32] 式(1):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~2の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6の定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
該R1が、式:
ここで、置換基Qは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示す酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基であり、また、置換基Rは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基であり;そして、
点線が交差する線はいずれも上記一般式I’の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
項[34] フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示す酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基が、2-テトラヒドロピラニル)基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、アセチル基、またはピバロイル基の何れかであり、そして、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基が、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の何れかである、
項[33]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
項[35] Aが、式:
環Aが、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲンおよび-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1が、式:
R4およびR5が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2が、式:
mが1の整数であり;
nが0の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも前記一般式I’の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される、項[33]記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
項[36] 下記化合物:
標識化剤またはそれを調整するための試薬、溶剤、
標識合成や製剤化で使用する容器や器具(注射器、三方活栓、注射針、固相抽出カートリッジ、滅菌フィルター等)および
所望により、標識化を実施するための説明書
を含むキット。
項[38] 標識化剤が、放射性核種もしくは陽電子放出核種のいずれか1種またはそれらを含有する剤である、項[37]に記載のキット。
項[39] 放射性核種がγ線放射性核種である、項[37]に記載のキット。
項[40] 標識化剤として陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、項[37]に記載のキット。
項[41] 陽電子放出核種が11Cまたは18Fである、項[40]に記載のキット。
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~4の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6に係る定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
各R9は互いに独立して、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
oは0~1の整数であり;
pは0~1の整数であり;
qは0~2の整数であり;
記号*は不斉中心であり;そして、
点線が交差する線はいずれも上記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示されるラセミ体化合物を光学活性カラムを用いて、一方の対象体として項[1]乃至[3]のいずれか1項に記載の光学活性な化合物に分離する方法。
項[42a] 前記の該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
項[42]に記載の分離する方法。
項[44] 項[33]乃至[36]のいずれか1項に記載の化合物を含有する溶液を18Fアニオンを担持したイオン交換樹脂と接触させることによって、18Fで標識化された項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物を合成する、項[42]記載の製造方法。
項[45] 項[33]乃至[36]のいずれか1項に記載の化合物を標識前駆体として、それと18Fアニオンを用いて18Fで標識化された項[7]乃至[14]のいずれか1項に記載の化合物を合成する製造方法。
項[46] 18Fアニオンを無水高極性溶媒(例えば、DMSO、アセトニトリル、DMFなど)中で加温して反応させることにより、当該化合物に求核置換反応によって18Fを導入し、続いて酸性もしくはアルカリ性条件下で水酸基の保護基を除去することを特徴とする項[45]記載の製造方法。
該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上(例えば、1~3個)の置換基で適宜置換されていてもよい。
環Aは非置換であるか、あるいは1~4個(好ましくは1個)の置換基R6で置換されている。
より好ましくは、該環Aは、非置換であるか、あるいはフッ素、(3-フルオロ-2-ヒドロキシ)プロポキシ基、または(3-フルオロ-2-ヒドロキシ)-1,2-ジメチル-プロポキシ基から選択される1個の置換基で置換されている。
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基である。
好ましくは、該R1が、式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基である。
で示される基であり、式中、
各R9は互いに独立して、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
oは0~1の整数であり;
pは0~1の整数であり;
qは0~2の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。
該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つ、例えばR2が、上記式中、oが0~1の整数であり、pが0~1の整数であって、そしてqが0の整数である、下記式:
なお、本発明の化合物は、下式の置換基:
mは0~4の整数であり、好ましくは1である。
nは0~2の整数であり、好ましくは0である。
本発明において、コンフォメーション病は、好ましくは、タウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病(タウオパチー)を意味する。タウオパチーには、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺(PSP)、皮質基底核変性症などが含まれる。
ここで好ましくは、R1、R2、R3、R6の少なくとも1つは、-O-低級アルキル基(該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である。
該R1が、式:
さらに好ましくは、Aが式:
ここで、置換基Qは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示すとともに、酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基であり、例えば、2-テトラヒドロピラニル(2-THP)基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、アセチル基、またはピバロイル基の何れかであり、また、置換基Rは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基であり、例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基の何れかである。
nは0~2の整数である。好ましくは、nは0である。
式(I’)の化合物は、式(I)の化合物の合成前駆体として使用することができる。式(I’)の化合物から式(I)の化合物への変換方法は当業者によく知られており、容易に式(I)の化合物を得ることができる。
本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。
該求核置換反応後に、得られた生成物中の水酸基の保護基を酸性もしくはアルカリ性条件下で除去することによって、目的の18F標識化された化合物を得ることができる。
また、本発明の標識前駆体化合物を含有する溶液を18F-を担持したイオン交換樹脂と接触させることによっても、18F-で標識化された本発明の化合物を得てもよい。
を有する化合物、好ましくは式:
式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療および/または予防方法;
式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの診断方法;ならびに
アミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療、予防または診断するための組成物またはキットを製造するための式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。
コンフォメーション病、特にタウオパチーの画像診断プローブとして使用される本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物;
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むコンフォメーション病、特にタウオパチーの画像診断用組成物またはキット;
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォメーション病、特にタウオパチーの予防および/または治療用医薬組成物;
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする、コンフォメーション病、特にタウオパチーの診断方法;
コンフォメーション病、特にタウオパチーを診断するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用;
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、コンフォメーション病、特にタウオパチーの予防および/または治療方法;
コンフォメーション病、特にタウオパチーを予防および/または治療するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用;ならびに
コンフォメーション病、特にタウオパチーを予防および/または治療するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物の使用
にも関する。
本発明の光学活性な化合物は、本発明の化合物の光学活性を有するキラルシントンを用いることによって、立体特異的に本発明の化合物を得ることができる。以下に、本発明の化合物の製造に用いることができるキラルシントンの例を示す。
まず、キラルシントンを用いて、本発明の化合物における光学活性を供与する式(II)の化合物へ誘導化する。
次に、当該式(II)の化合物は、式(V)の化合物と反応させて、式(V)の中間体化合物を製造する(工程i))。なお、キラルシントンと式(V)の化合物の結合反応工程を行い、得られた化合物のキラル側鎖の構造を変換して、式(V’)の化合物を製造しても良い。
更に、式(V)の中間体化合物を製造後に、式(VI)または式(VII)で示される-A-R1基を供するホウ素化合物と反応させた後、目的の式(I)または式(I’)で示される化合物を製造することができる(工程ii))。
上記製法中、各反応工程における操作は、有機化学分野において一般的に知られる反応条件(例えば、試薬、反応温度、反応時間)に従って行うことができる。
まず、キラルシントンを用いて、本発明の化合物における光学活性を供与する式(II)の化合物へ誘導化する。
次に、式(V)の化合物を式(VI)または式(VII)で示される-A-R1基を供するホウ素化合物と反応させて、式(V’’)の中間体化合物を製造する(工程i))。
更に、式(V’’)の中間体化合物を、式(II)の化合物と反応させて、目的の式(I)または式(I’)で示される化合物を製造することができる(工程ii))。
上記製法中、各反応工程における操作は、有機化学分野において一般的に知られる反応条件(例えば、試薬、反応温度、反応時間)に従って行うことができる。なお、キラルシントンとして式:
化合物1(25.02g、152mmol)、KHF2(23.8g、305mmol)およびBu4N+H2F3 -(4.95g、15.2mmol)の懸濁液を120℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9)で精製して、化合物2(9.98g、35%)を無色油状物質として得た。
化合物2(9.97g、54.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にイミダゾール(4.05g、60mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(8.97g、60mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に冷水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/50)で精製して、化合物3(14.77g、91%)を無色油状物質として得た。
化合物3(14.76g、49.5mmol)のテトラヒドロフラン-水(190ml-10ml)溶液に10%Pd-C(水分約50%;8.86g)を加えて、常温、常圧で4日間、水素添加した。触媒をろ去して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/9)で精製して、化合物4(6.65g、64%)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 0.06(3H、s)、0.06(3H、s)、0.08(9H、s)、3.25~3.33(2H、m)、3.72~3.84(1H、m)、4.16~4.46(2H、m)、4.69(1H、t、J=5.5Hz)
化合物5(2.00g、7.95mmol)および化合物6(2.16g、8.74mmol)の1,2-ジメトキシエタン(65ml)溶液に炭酸カリウム(3.3g、23.9mmol)、水(1.38ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.46g、0.398mmol)を加えてアルゴン雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルと硫酸ナトリウムを加えて5分間撹拌後、セライトろ過して酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせて溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9)で精製して、化合物7(1.83g、68%)を淡黄色固体として得た。
mp92~93℃
ESI-MS m/z 337[M+H]+
化合物7(1.82g、5.41mmol)のクロロホルム(20ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(4ml)を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として、テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンで再結晶して、化合物8(1.14g、80%)を黄色結晶として得た。
mp 273~275℃
ESI-MS m/z 265[M+H]+
化合物8(400mg、1.51mmol)、化合物4(760mg、3.63mmol)、トリフェニルホスフィン(0.95g、3.63mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.72ml、3.63mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)を10分かけて滴下し、氷冷で1時間、室温で3日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン(1/9)で洗浄して、化合物9(563mg、82%)を淡黄色固体として得た。
mp154~155℃
ESI-MS m/z 455[M+H]+
化合物9(605mg、1.33mmol)のクロロホルム(18ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(12ml)を滴下後、水(3ml)を加えて室温で3日間撹拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1)で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5105S(394mg、87%)を淡黄色結晶として得た。
mp 178~179℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 2.99(6H、s)、4.06~4.20(3H、m)、4.44~4.65(2H、m)、5.55(1H、br)、6.83(2H、d、J=9.1Hz)、7.35~7.40(2H、m)、7.89(1H、d、J=9.1Hz)、7.98(2H、d、J=8.8Hz)、8.09(2H、d、J=8.8Hz)、8.22(1H、d、J=8.8Hz)
IR (Nujol)3409、1616cm-1
APCI-MS m/z 341[M+H]+
化合物10(25.26g、111mmol)のクロロホルム(250ml)溶液にベンジルアルコール(23.93g、221mmol)加え、氷冷撹拌下、BF3・Et2O(25滴)を滴下して同温で1日、室温で1日撹拌した。反応液は炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分取した。有機層は乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)で精製して、化合物11(35.17g、94%)を無色油状物質として得た。
化合物11(35.16g、105mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200ml)溶液にイミダゾール(7.83g、115mmol)および50%t-ブチルジメチルシリルクロリド/トルエン溶液(34.66g、115mmol)を加えて、室温で3日間撹拌した。反応液に冷水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9)で精製して、化合物12(42.16g、89%)を無色油状物質として得た。
化合物12(42.15g、93.5mmol)のテトラヒドロフラン-水(270ml-30ml)溶液に10%Pd-C(水分約50%;16.9g)を加えて、常温、常圧で4日間、水素添加した。触媒をろ去して溶媒を減圧で約半量まで濃縮し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4、1/2)で精製して、化合物13(11.12g、33%)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 0.00(3H、s)、0.02(3H、s)、0.81(9H、s)、2.43(3H、s)、3.23~3.37(2H、m)、3.78~3.84(1H、m)、3.87(1H、dd、J=9.9、6.6Hz)、4.06(1H、dd、J=9.6、3.0Hz)、4.78(1H、t、J=5.5Hz)、7.49(2H、d、J=8.0Hz)、7.77(2H、d、J=8.5Hz)
化合物8(900mg、3.41mmol)、化合物13(2.95g、8.17mmol)、トリフェニルホスフィン(2.14g、8.17mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.62ml、8.17mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、化合物14(1.72g、83%)を黄色結晶として得た。
mp 128~130℃
ESI-MS m/z 607[M+H]+
化合物14(1.715g、2.83mmol)のクロロホルム(18ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸(12ml)を滴下後、水(3ml)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、酢酸エチル、酢酸エチル/テトラヒドロフラン=1/1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン(1/2)で洗浄して、15(1.288g、92%)を淡黄色固体として得た。
mp 188~189℃
ESI-MS m/z 493[M+H]+
化合物15(200mg、0.41mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.74ml、8.12mmol)およびクロロホルム(20ml)の混合物に室温でパラトルエンスルホン酸一水和物(162mg、0.94mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH9として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン(1/2)で再結晶して、THK-5121S(205mg、87%)を淡黄色結晶として得た。
mp 118~119℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 1.33~1.52(4H、m)、1.52~1.73(2H、m)、2.34(3H、s)、3.00(6H、s)、3.34~3.48(1H、m)、3.65~3.73、3.81~3.89(1H、各m)、4.08~4.37(5H、m)、4.69~4.72、4.84~4.88(1H、各m)、6.84(2H、d、J=9.1Hz)、7.23、7.24(1H、各dd、J=9.4、1.5Hz)、7.28~7.30(1H、m)、7.39~7.43(2H、m)、7.77~7.82(2H、m)、7.87(1H、d、J=9.1Hz)、7.99(1H、d、J=8.8Hz)、8.11(2H、d、J=9.1Hz)、8.20(1H、d、J=8.8Hz)
IR (Nujol)1600cm-1
APCI-MS m/z 577[M+H]+
化合物16(2.48g、5.87mmol)のクロロホルム(20ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸(4ml)を滴下して、同温で1時間撹拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンで再結晶して、化合物17(1.71g、83%)を淡黄色結晶として得た。
mp 198~200℃
ESI-MS m/z 351[M+H]+
化合物17(600mg、1.71mmol)、化合物4(860mg、4.11mmol)、トリフェニルホスフィン(1.08g、4.11mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.81ml、4.11mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9)に付し、淡黄色油状物質(1.84g)を得た。本品(1.84g)のクロロホルム(18ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸(12ml)を滴下して、水(3ml)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4、1/2)で精製後酢酸エチルから再結晶して、THK-5117S(503mg、90%)を淡黄色結晶として得た。
mp 144~145℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 2.75(3H、d、J=4.8Hz)、4.00~4.20(3H、m)、4.44~4.65(2H、m)、5.55(1H、d、J=3.3Hz)、6.08(1H、m)、6.65(2H、d、J=8.8Hz)、7.33~7.39(2H、m)、7.87(1H、d、J=8.8Hz)、7.94(1H、d、J=8.8Hz)、8.02(2H、d、J=9.1Hz)、8.20(1H、d、J=8.8Hz)
IR (Nujol)3429、3190、1621、1599cm-1
APCI-MS m/z 327[M+H]+
化合物17(600mg、1.71mmol)、化合物13(1.48g、4.11mmol)、トリフェニルホスフィン(1.08g、4.11mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.81ml、4.11mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4)に付し、粗製の化合物18(2.15g)を淡黄色粘性油状物質として得た。
粗製の化合物18(2.15g)のクロロホルム(18ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸(12ml)を滴下後、水(3ml)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を約50mlまで減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチルから再結晶して、化合物19(722mg、88%/17から2工程の収率)を淡黄色結晶として得た。
mp 163.5~164℃
ESI-MS m/z 479[M+H]+
化合物19(511mg、1.07mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.94ml、21mmol)およびクロロホルム(50ml)の混合物に室温でパラトルエンスルホン酸一水和物(239mg、1.39mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を氷冷してトリエチルアミンでpH8とし、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2、1/1)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン(1/4)で再結晶して、THK-5119S(474mg、79%)を淡黄色結晶として得た。
mp 143~144℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 1.33~1.51(4H、m)、1.51~1.71(2H、m)、2.33、2.34(3H、各s)、2.75(3H、d、J=4.8Hz)、3.30~3.47(1H、m)、3.65~3.73、3.81~3.88(1H、各m)、4.00~4.37(5H、m)、4.70、4.86(1H、各m)、6.08(1H、q、J=4.8Hz)、6.66(2H、d、J=8.8Hz)、7.21~7.25(1H、m)、7.26~7.29(1H、m)、7.39~7.43(2H、m)、7.77~7.81(2H、m)、7.85(1H、d、J=9.4Hz)、7.95(1H、d、J=9.4Hz)、8.03(2H、d、J=8.8Hz)、8.17(1H、d、J=8.8Hz)
IR (Nujol)3378、1622、1600cm-1
APCI-MS m/z 563[M+H]+
化合物20(1.00g、2.86mmol)、化合物4(1.43g、6.86mmol)、トリフェニルホスフィン(1.80g、6.86mmol)およびテトラヒドロフラン(40ml)の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.40g、6.92mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を30分かけて滴下し、同温で3時間、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10、次いで酢酸エチル/クロロホルム=1/1、酢酸エチル)に付し、粗製の化合物21(2.77g)を無色ろう状物質として得た。
粗製の化合物21(2.77g)のクロロホルム(20ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(10ml)を滴下して、室温で16時間撹拌後、水(10ml)を加えて室温でさらに2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して水(20ml)を加え、炭酸カリウムで塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/クロロホルム=1/1、酢酸エチル)で精製後、エタノールから再結晶して、THK-5151S(632mg、68%/20から2工程の収率)を無色結晶として得た。
mp 165~166℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 2.85(3H、d、J=4.8Hz)、3.99~4.28(3H、m)、4.41~4.71(2H、m)、5.55(1H、s)、6.58(1H、d、J=8.8Hz)、6.90(1H、q、J=4.6Hz)、7.28~7.51(2H、m)、7.80~7.94(1H、m)、7.98(1H、d、J=8.8Hz)、8.18~8.36(2H、m)、8.87(1H、d、J=2.4Hz)
IR (Nujol)1623、1595cm-1
APCI-MS m/z 328[M+H]+
化合物20(800mg、2.28mmol)、化合物13(1.64g、4.55mmol)、トリフェニルホスフィン(1.19g、4.54mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.90ml、4.54mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/6、1/4)に付し、粗製の化合物22(1.87g)を無色固体として得た。
化合物22(1.87g)のクロロホルム(24ml)溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸(16ml)を滴下後、水(3ml)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水および酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン(1/1)で洗浄して、化合物23(806mg、74%/20から2工程の収率)を淡黄色結晶として得た。
mp 167~168℃
ESI-MS m/z 480[M+H]+
化合物23(895mg、1.87mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.38ml、37.3mmol)およびクロロホルム(90ml)の混合物に室温でパラトルエンスルホン酸一水和物(707mg、4.11mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を氷冷してトリエチルアミンでpH8とし、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/1、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン(1/2)で再結晶して、THK-5152S(961mg、91%)を無色結晶として得た。
mp 146~147℃
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 1.33~1.51(4H、m)、1.51~1.71(2H、m)、2,34(3H、s)、2.85(3H、d、J=4.8Hz)、3.35~3.45(1H、m)、3.65~3.72、3.81~3.88(1H、各m)、4.09~4.39(5H、m)、4.70、4.86(1H、t、J=3.5Hz および br)、6.58(1H、d、J=8.8Hz)、6.90(1H、q、J=4.7Hz)、7.25(1H、dd、J=9.1、2.7Hz)、7.30、7.31(1H、各d、J=2.1、2.7Hz)、7.39~7.43(2H、m)、7.79(1H、d、J=8.5Hz)、7.80(1H、d、J=8.5Hz)、7.87(1H、d、J=9.4Hz)、7.99(1H、d、J=8.8Hz)、8.22(1H、d、J=9.1Hz)、8.27(1H、dd、J=8.8、2.4Hz)、8.87(1H、d、J=2.4Hz)
IR (Nujol)3356、1623、1604cm-1
APCI-MS m/z 564[M+H]+
キラルカラムによるラセミ体の分離
本実験では、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、ラセミ体のTHK-5105(rac-THK-5105)をR体(THK-5105R)とS体(THK-5105S)に分離できることを示す。THK-5105R、THK-5105S、そしてrac-THK-5105についてそれぞれエタノール溶液(0.25 mg/mL)を調製し、高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IA-3 ((株)ダイセル、粒径3μm、カラムサイズ4.6×150 mm)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 50/50/0.1、流速:0.5 mL/min、吸光度測定波長:315 nm)により分析した。その結果、THK-5105RおよびTHK-5105Sのクロマトグラムとして、それぞれ図8A及び図8Bが得られ、R体とS体の各保持時間はそれぞれ9.1分と10.5分となった。そしてラセミ体のTHK-5105を同じ条件で高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、図8Cのクロマトグラムが得られ、R体及びS体と保持時間が同じ2本のピークが観察され、キラルカラムによりラセミ体を分離出来ることが示された。
[18F]THK-5105Sの標識合成の例
サイクロトロンHM12(住友重機械工業)で加速した12MeVの陽子ビームを同位体純度98%以上の[18O]H2Oに照射して18F-を製造した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂(AG1-X8)に通して18F-を樹脂上に捕捉し、33mM K2CO3溶液で溶出させた。この18F-含有K2CO3水溶液300μL(2.78GBq)を褐色バイアルにとり、Kryptofix222(16mg)、アセトニトリル(2.3mL)を加えてオイルバス(110℃)で加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル(1.5mL)を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を2回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のTHK-5121S (2.0mg)を溶解したDMSO溶液(0.70mL)を加え、オイルバス(110℃)で10分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に塩酸(2M、0.2mL)を添加してさらに110℃で3分間反応させた後、酢酸カリウム溶液(4M、0.1mL)と蒸留水(7.0mL)で反応溶液を希釈してSep-Pak tC18カートリッジ(Waters)にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。もっとも放射能の高いエタノール画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Inertsil ODS-4 (10×250mm)、移動相:MeCN/NaH2PO4(20mM)=45/55、流速:6.0mL/min)にかけ、約21-22分に溶出する[18F]THK-5105S由来の放射性ピーク(1.00GBq、減衰未補正値)を分取した。
病理学的にアルツハイマー病と確定診断された患者の海馬における脳標本を使用した。パラフィン包埋された脳組織は厚さ6μmあるいは8μmで薄切し、スライドグラス上に伸展、乾燥させた。パラフィン脳切片はキシレン10分×2、100%エタノール5分×2、90%エタノール5分、流水洗10分の順で脱パラフィン化した。
脱パラフィン後、PBSに10分浸した。約400 μCi/mlの[18F]THK-5105S及び[18F]THK-5105Rを切片に滴下し、室温で10分間反応させた。その後、蒸留水に2分間浸漬し、続いて50% EtOH内で2分間軽く振盪し、その後再び蒸留水に2分間浸漬した後、パラフィン伸展器にて切片を乾燥させた。その後、切片をイメージングプレートにコンタクトして一晩静置し、翌日BAS5000(富士フィルム)にて画像の読み取りを行った。
[18F]THK-5151S、および[18F]THK-5151Rについても同様にオートラジオグラフィーを行った。
図5にはそれぞれの海馬切片におけるオートラジオグラフィー画像を示した。[18F]THK-5105S及び[18F]THK-5151Sは、明らかにタウ病変存在領域で対応する各R体([18F]THK-5105R及び[18F]THK-5151R)よりも強い画像シグナルを与えていることがわかり、タウ病理に対してより強く結合していることを示している。
[3H]THK-5117を放射性リガンドとした競合結合試験
アッセイバッファーにはPBS(0.1%BSA)を使用し、100μgのホモジネートを含む反応系内(200μL)で、2nMの[3H]THK-5117を用いて、THK-5105SまたはTHK-5105Rが、10-5~10-10Mとなるよう調整して競合実験を行った。非特異的結合については、2μMのTHK-5117を加えて測定した。室温で3時間インキュベートした後、グラスフィルタープレートでホモジネートに結合した[3H]THK-5117と非結合の[3H]THK-5117を分離し、そのフィルタープレートを洗浄後、分離したフィルターに液体シンチレーションカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターで結合放射能を測定した。そしてそのデータを用いて、解析ソフトGraphPad Prism(Ver.5)で解析した。THK-5117S、THK-5117R、THK-5151S、及びTHK-5151Rについても同様に競合結合試験を行った。
その結果は以下の表の通りとなり、いずれの化合物も、S体がR体よりもかなり小さなKi値を与えることが明らかとなり、結合親和性がより強いことを示している。
[18F]THK-5105Sの組織結合性評価実験
上記と同様のアッセイバッファー、非特異的結合測定、そしてフィルター分離操作によって、タウ濃度およびアミロイドβ(Aβ)濃度がそれぞれ異なる10種類のADホモジネート試料を使用して、組織濃度が100μg、[18F]THK-5105S濃度が1nMとなるよう調整した系内で、結合試験(1時間インキュベーション)を行った。比較として、[18F]THK-5105Rについても同じ方法で、結合試験を実施した。そして、横軸にタウ濃度またはAβ濃度をプロットし、縦軸に[18F]THK-5105Sおよび[18F]THK-5105Rの結合量をプロットして、相関性を評価した。
その結果、図6Aに示すように、[18F]THK-5105Sの組織結合量は、[18F]THK-5105Rと比較して、タウ濃度との相関性が非常に高く、また、結合量もより多く、その変化幅も大きくなることが明らかになった。これは、イメージングを行った場合、[18F]THK-5105Sの方がタウ濃度の変化をより鋭敏に検出できることを意味している。また、両標識化合物の組織結合量は、Aβの濃度と相関性は見られなかった(図6B)。これらの結果から、[18F]THK-5105Sはタウ選択的プローブであり、[18F]THK-5105Rよりも優れたタウ結合性を有し、タウの濃度変化をより高い感度(精度)で評価できることが示された。
さらに、上記と同様のアッセイバッファー、非特異的結合測定方法、そしてフィルター分離操作によって、AD海馬組織ホモジネートを用いた[18F]THK-5151S及び[18F]THK-5151Rの飽和結合試験を行った。各被験物質を0.1~100nMの濃度で海馬ホモジネートとインキュベーションした後、フィルターで濾過し、洗浄後にフィルターに補足された放射能を計測して、各濃度における全結合と非特異的結合を求めた。そのデータから、GraphPad Prism(Ver.5)を用いて結合解離定数KdとBmaxを算出した。その結果の結合曲線及び解析結果は図6Cに示すとおりで、[18F]THK-5151Sは、[18F]THK-5151Rと比較して約10分の1の小さいKd値をとり、結合ポテンシャルのBmax/Kdは、約4倍大きい値を示したことから、[18F]THK-5151Sのタウ病変結合親和性は、[18F]THK-5151Rよりも大きいことが示された。
小動物PETによる評価
本実験では、[18F]THK-5105Sまたは[18F]THK-5105Rを、イソフルラン麻酔下(1.5%)にあるICRマウス(雄6~7週齢)の尾静脈内に投与し、ClairvivoPET/CT((株)島津製作所製、京都)で脳内の放射能分布の時間変化を測定した。そのプローブ投与と同時にエミッションスキャンを開始し、3Dリストモードで120分間測定した。撮像後、35フレーム(10×60 s, 10×120 s, 10×300 s, 5×480 s)に再構成し、脳に関心領域を設定してSUVとして定量し、その時間放射能曲線(TAC)を作成して、両プローブの動態を比較した。
その結果、図7Aに示すように、[18F]THK-5105Sは、投与直後からの正常脳組織からの消失が速やかで、[18F]THK-5105Rよりも正常脳組織への滞留性が低いことが明らかになった。その消失の変化を比較するために、両プローブのTACのピーク値を100%に換算して場合、TACは図7Bのようになった。そのTACを比べて明らかなように、[18F]THK-5105Sは、[18F]THK-5105Rよりも単位時間あたりに消失する割合が大きい、すなわち消失速度が速いといえる。
さらに、このSUV値を用いて、各プローブの5分/30分比、5分/60分比、5分/120分比を比べたところ、[18F]THK-5105Sが優位に大きい値を示し、消失性が優れ、脳内滞留性が低いことを示している。これは、PETイメージング行った場合、[18F]THK-5105Sの方が、[18F]THK-5105Rよりも正常脳組織への非特異的集積が低くなり、コントラストよくタウの病変を画像化できることを意味しており、より優れた感度でタウ病変を検出できることを示している。
体内分布法による評価
[18F]THK-5151Sまたは[18F]THK-5151Rを含有する生理食塩液を雄性ICRマウス(6~7週齢)に尾静脈内投与し、2、10、30、60、120分後における脳組織の放射能の集積率の経時変化から標識化合物の脳動態性を評価した。
放射集積率は、全投与放射能に対する評価組織の単位重量あたりの放射能の割合(% Injected Dose/g of tissue;%ID/g)として算出した。放射能の計測には、ガンマーカウンター(AccuFLEX γ7000、日立アロカメディカル(株)、東京)を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して2、10、30、60、120分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、臓器組織を摘出した。そして各サンプルの放射能および組織重量の計測を行い、そのデータを用いて%ID/gを算出した。また、脳内からの消失性の評価指標として、投与2分後の集積率を60分後の集積率で割った値(2分/60分比)も算出した。この値は、大きいほど脳からの消失性に優れていることを意味する。以上の結果は、表5にまとめたとおりである。[18F]THK-5151Sと[18F]THK-5151Rはいずれも投与直後は約4%ID/gとほぼ同等の十分な取込み値を示したが、その後の集積率は、[18F]THK-5151Sの方がより低い値を示した。2分/60分比を比べると[18F]THK-5151Sの方が十分大きい値を示し、脳からの消失性に優れていることが示された。
Claims (46)
- 式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~2の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6に係る定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
各R9は互いに独立して、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
oは0~1の整数であり;
pは0~1の整数であり;
qは0~2の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが、式:
環Aが、非置換であるか、あるいはR6(該R6は、ハロゲンおよび-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1が、式:
R4およびR5が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2が、式:
mが1の整数であり;
nが0の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも前記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォメーション病を治療および/または予防するための医薬組成物。
- 注射剤である、請求項4または5のいずれか記載の医薬組成物。
- 標識化された請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 標識が放射性核種または陽電子放出核種のいずれか1種である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 放射性核種がγ線放射性核種である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 陽電子放出核種が18Fである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物でハロゲンであるFが18Fへ標識化された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項2に記載の化合物でハロゲンであるFが18Fへ標識化された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、画像診断用医薬組成物。
- コンフォメーション病診断用の請求項15記載の医薬組成物。
- βシート構造蛋白質を検出または染色するための請求項15記載の医薬組成物。
- 請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、画像診断用キット。
- コンフォメーション病診断用の請求項18記載のキット。
- βシート構造蛋白質を検出または染色するための請求項18記載のキット。
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防方法。
- 請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるコンフォメーション病の画像診断方法。
- 請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することにより、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色することを含む、画像診断方法。
- 対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 対象におけるコンフォメーション病の画像診断用医薬組成物またはキットを製造するための、請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- βシート構造蛋白を検出または染色するための画像診断用医薬組成物またはキットを製造するための、請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- コンフォメーション病がアルツハイマー病を含めたタウオパチーであり、βシート構造蛋白質がタウ蛋白質である、請求項15乃至26のいずれか1項に記載の医薬組成物、キット、方法または使用。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(i)式(V):
で示される化合物を
式:
のいずれかで示される化合物と反応させる工程を経て、式(V’):
で示されるいずれかの基である)で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’)で示される化合物を式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが式:
で示される基である前記式(I)で示される化合物を得て、これを単離するか;あるいは所望により、
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。 - 請求項2記載の化合物の製造方法であって、以下の工程:
(i)式(V):
で示される化合物を
式:
(ii)上記式(V’)で示される化合物を式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが式:
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。 - R2、R3の少なくとも1つが、式:
で示される基である、請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、以下の工程:
(i)式(V):
で示される化合物を
式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、式(V’’):
で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’’)で示される化合物を式:
で示される化合物と反応させる工程を経て、R2、R3の少なくとも1つが式:
で示される基である前記式(I)で示される化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。 - R2、R3の少なくとも1つが、式:
(i)式(V):
で示される化合物を
式(VI)または(VII):
で示される化合物と反応させて、式(V’’):
で示される化合物を得て、
(ii)上記式(V’’)で示される化合物を式:
(iii)得られた式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換して、単離すること
を含む方法。 - 式(I’):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ基、アセトキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、およびヒドロキシ基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~2の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6の定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
ここで、置換基Qは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示す酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基であり、また、置換基Rは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基であり;そして、
点線が交差する線はいずれも上記一般式I’の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示す酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基が、2-テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、アセチル基、またはピバロイル基の何れかであり、そして、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基が、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の何れかである、
請求項33に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが、式:
環Aが、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲンおよび-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1が、式:
R4およびR5が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2が、式:
mが1の整数であり;
nが0の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも前記一般式I’の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示される、請求項33記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 標識された請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、
請求項33乃至36のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、
標識化剤またはそれを調整するための試薬、溶剤、
標識合成および製剤化で使用する容器や器具等、
および
所望により、標識化を実施するための説明書
を含むキット。 - 標識化剤が、放射性核種もしくは陽電子放出核種のいずれか1種またはそれらを含有する剤である、請求項37に記載のキット。
- 放射性核種がγ線放射性核種である、請求項37に記載のキット。
- 標識化剤として陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、請求項37に記載のキット。
- 陽電子放出核種が18Fである、請求項40に記載のキット。
- 請求項1記載の式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいはR6(式中、該R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、および-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基である)で置換されており;
R1は、ハロゲン、-C(=O)-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)、-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または式:
R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらがそれぞれ結合する窒素原子が互いに一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環(該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子はそれぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成するか、または、
R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系(該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、適宜窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、適宜1個または2個の低級アルキル基で置換されていてもよい)を形成し、R5は、水素、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)もしくはシクロアルキル基であり;
R2またはR3は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)または-O-低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
RaおよびRbは、それぞれ互いに独立して、水素または低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
mは0~2の整数であり;
nは0~2の整数であり;
ただし、前記のR1、R2、R3、R6に係る定義にかかわらず、該R1、R2、R3、R6の少なくとも1つが、式:
各R9は互いに独立して、低級アルキル基(該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてもよい)であり;
oは0~1の整数であり;
pは0~1の整数であり;
qは0~2の整数であり;
記号*は不斉中心であり;そして、
点線が交差する線はいずれも上記一般式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。]
で示されるラセミ体化合物を光学活性カラムを用いて、一方の対象体として請求項1乃至3のいずれか1項または請求項7乃至14のいずれか1項に記載の光学活性な化合物に分離する方法。 - 標識化剤を用いる化学合成法または同位体交換法により、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物を、請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物を標識合成する製造方法。
- 請求項33乃至36のいずれか1項に記載の化合物を含有する溶液を18F-を担持したイオン交換樹脂と接触させることによって、18F-で標識化された請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物に変換する、請求項42記載の製造方法。
- 請求項33乃至36のいずれか1項に記載の化合物を標識前駆体として、それと18Fアニオンを用いて18Fで標識化された請求項7乃至14のいずれか1項に記載の化合物を合成する製造方法。
- 18Fアニオンを無水高極性溶媒中で加温して反応させることにより、当該化合物に求核置換反応によって18Fを導入し、続いて酸性もしくはアルカリ性条件下で水酸基の保護基を除去することを特徴とする請求項45記載の製造方法。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016119524A RU2016119524A (ru) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Зонд для визуализации тау белка |
EP14855618.6A EP3061748A4 (en) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Tau imaging probe |
JP2015543896A JPWO2015060365A1 (ja) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | タウイメージングプローブ |
AU2014338155A AU2014338155B2 (en) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Tau imaging probe |
BR112016008871A BR112016008871A8 (pt) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | sonda de imageamento tau, seu método de produção composição farmacêutica, kit, uso, métodos de separação de compostos racêmico |
CN201480070144.2A CN105814023A (zh) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | tau成像探针 |
CA2928313A CA2928313A1 (en) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Tau imaging probe |
SG11201603131RA SG11201603131RA (en) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Tau imaging probe |
KR1020167013070A KR20160072226A (ko) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | 타우 이미징 프로브 |
US15/030,924 US20160244411A1 (en) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Tau imaging probe |
MX2016005233A MX2016005233A (es) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | Sonda de formacion de imagenes para tau. |
IL245221A IL245221A0 (en) | 2013-10-22 | 2016-04-20 | Tau image testing device |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013233470 | 2013-10-22 | ||
JP2013-233470 | 2013-10-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2015060365A1 true WO2015060365A1 (ja) | 2015-04-30 |
Family
ID=52992954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2014/078146 WO2015060365A1 (ja) | 2013-10-22 | 2014-10-22 | タウイメージングプローブ |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160244411A1 (ja) |
EP (1) | EP3061748A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2015060365A1 (ja) |
KR (1) | KR20160072226A (ja) |
CN (1) | CN105814023A (ja) |
AU (1) | AU2014338155B2 (ja) |
BR (1) | BR112016008871A8 (ja) |
CA (1) | CA2928313A1 (ja) |
IL (1) | IL245221A0 (ja) |
MX (1) | MX2016005233A (ja) |
RU (1) | RU2016119524A (ja) |
SG (2) | SG11201603131RA (ja) |
WO (1) | WO2015060365A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017103257A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Clino Limited | Monoamine oxidase b binders for use in the treatment and the diagnostic of alzheimer disease |
JP2019528249A (ja) * | 2016-07-18 | 2019-10-10 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | タウpet画像化リガンド |
WO2020032038A1 (ja) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | 国立大学法人東北大学 | モノアミンオキシダーゼbイメージングプローブ |
JP2020527559A (ja) * | 2017-07-12 | 2020-09-10 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | タウタンパク質分解の化合物 |
US12006302B2 (en) | 2016-12-15 | 2024-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tau PET imaging ligands |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107488144B (zh) * | 2017-08-09 | 2021-06-04 | 复旦大学 | 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用 |
KR102369838B1 (ko) * | 2020-04-16 | 2022-03-04 | 연세대학교 산학협력단 | 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 포함하는 성상교세포증 관련 질환의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 |
KR20210128125A (ko) * | 2020-04-16 | 2021-10-26 | 연세대학교 산학협력단 | 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 |
CN111892534A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-11-06 | 中国科学技术大学 | 一种pH敏感的荧光探针、其制备方法及其应用 |
CN113754583A (zh) * | 2021-09-03 | 2021-12-07 | 湖南工程学院 | 2-([2,2′-联喹啉基]-3-醚基)-1-乙醇及其衍生物及合成方法 |
CN113999172A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-02-01 | 湖南工程学院 | 2-((2-苯基喹啉-3-基)醚基)-1-乙醇及其衍生物及合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004054978A1 (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Bf Research Institute, Inc. | タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのキノリン誘導体 |
US20100239496A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
KR20100112423A (ko) | 2009-04-09 | 2010-10-19 | 서강대학교기술지주 주식회사 | 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2011119565A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
WO2012057312A1 (ja) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | クリノ株式会社 | タウイメージングプローブ |
WO2012067863A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Ge Healthcare Limited | Heterocyclic compounds as imaging probes of tau pathology |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8483197B2 (en) * | 2009-03-23 | 2013-07-09 | Qualcomm Incorporated | AP to legacy station SDMA protocol |
GB201411571D0 (en) * | 2014-06-30 | 2014-08-13 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method |
-
2014
- 2014-10-22 CN CN201480070144.2A patent/CN105814023A/zh active Pending
- 2014-10-22 CA CA2928313A patent/CA2928313A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-22 BR BR112016008871A patent/BR112016008871A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-10-22 KR KR1020167013070A patent/KR20160072226A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-22 JP JP2015543896A patent/JPWO2015060365A1/ja active Pending
- 2014-10-22 MX MX2016005233A patent/MX2016005233A/es unknown
- 2014-10-22 US US15/030,924 patent/US20160244411A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-22 SG SG11201603131RA patent/SG11201603131RA/en unknown
- 2014-10-22 WO PCT/JP2014/078146 patent/WO2015060365A1/ja active Application Filing
- 2014-10-22 RU RU2016119524A patent/RU2016119524A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-10-22 EP EP14855618.6A patent/EP3061748A4/en not_active Withdrawn
- 2014-10-22 AU AU2014338155A patent/AU2014338155B2/en not_active Ceased
- 2014-10-22 SG SG10201803294PA patent/SG10201803294PA/en unknown
-
2016
- 2016-04-20 IL IL245221A patent/IL245221A0/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004054978A1 (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Bf Research Institute, Inc. | タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのキノリン誘導体 |
EP1574500A1 (en) | 2002-12-16 | 2005-09-14 | BF Research Institute, Inc. | Quinoline derivative as diagnostic probe for disease with tau protein accumulation |
US20100239496A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
WO2010111303A2 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
KR20100112423A (ko) | 2009-04-09 | 2010-10-19 | 서강대학교기술지주 주식회사 | 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2011119565A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
WO2012057312A1 (ja) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | クリノ株式会社 | タウイメージングプローブ |
WO2012067863A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Ge Healthcare Limited | Heterocyclic compounds as imaging probes of tau pathology |
Non-Patent Citations (15)
Title |
---|
"ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative", INTERNATIONAL CONFERENCE ON ALZHEIMER' S DISEASE, July 2008 (2008-07-01) |
AIZENSTEIN HJ; AIZENSTEIN HJ; NEBES RD; SAXTON JA; PRICE JC; MATHIS CA; TSOPELAS ND; ZIOLKO SK; JAMES JA; SNITZ BE: "Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly", ARCH NEUROL., vol. 65, 2008, pages 1509 - 1517 |
ARRIAGADA PV; GROWDON JH; HEDLEY-WHYTE ET; HYMAN BT: "Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease", NEUROLOGY, vol. 42, 1992, pages 631 - 639 |
BARRIO ET AL., UCLA GOT THE HONOR OF THIS, AND THE PROBES USED WERE [18F] FDDNP |
BRAAK & BRAAK: NEUROBIOL AGING, vol. 18, 1997, pages 351 - 357 |
ENGLER H; FORSBERG A; ALMKVIST 0; BLOMQUIST G; LARSSON E; SAVITCHEVA I; WALL A; RINGHEIM A; LANGSTROM B; NORDBERG A: "Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease", BRAIN, vol. 129, 2006, pages 2856 - 2866 |
HOLMES C; BOCHE D; WILKINSON D; YADEGARFAR G; HOPKINS V; BAYER A; JONES RW; BULLOCK R; LOVE S; NEAL JW: "Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial", LANCET, vol. 372, 2008, pages 2132 - 2142 |
HOLMES ET AL., THE LANCET IT WAS OBSERVED THAT A? VACCINES CANNOT STOP THE PROGRESS OF THE CLINICAL SYMPTOMS AT ALL ALTHOUGH A? WAS REMOVED FROM THE BRAIN OF ALZHEIMER'S DISEASE PATIENTS |
INTERNATIONAL CONFERENCE ON ALZHEIMER'S DISEASE (ICAD) MEETING, 19 July 2008 (2008-07-19) |
KLUNK WE; ENGLER H; NORDBERG A; WANG Y; BLOMQVIST G; HOLT DP; BERGSTROM M; SAVITCHEVA I; HUANG GF; ESTRADA S: "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B", ANN. NEUROL., vol. 55, 2004, pages 306 - 319, XP008031485, DOI: doi:10.1002/ana.20009 |
OKAMURA N.; SUEMOTO T.; FURUMOTO S.; SUZUKI M.; SHIMADZU H.; AKATSU H.; YAMAMOTO T.; FUJIWARA H.; NEMOTO M.; MARUYAMA M.: "Quinoline and benzimidazole derivatives: Candidate probes for in vivo imaging of tau pathology in Alzheimer's disease", JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 25, 2005, pages 10857 - 10862, XP003015011, DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.1738-05.2005 |
OKAMURA, N. ET AL.: "Novel 18F-labeled arylquinoline derivatives for noninvasive imaging of tau pathology in Alzheimer disease", J. NUCL. MED., vol. 54, 15 July 2013 (2013-07-15), pages 1420 - 1427, XP055180329 * |
See also references of EP3061748A4 |
SHOGHI-JADID K; SMALL GW; AGDEPPA ED; KEPE V; ERCOLI LM; SIDDARTH P; READ S; SATYAMURTHY N; PETRIC A; HUANG SC: "Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease", AM. J. GERIATR. PSYCHIATRY, vol. 10, 2002, pages 24 - 35 |
YASUO IHARA; HIROYUKI ARAKI: "Alzheimer's Disease", 2007, ASAHI SHIMBUN COMPANY |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017103257A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Clino Limited | Monoamine oxidase b binders for use in the treatment and the diagnostic of alzheimer disease |
JP2019528249A (ja) * | 2016-07-18 | 2019-10-10 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | タウpet画像化リガンド |
US11168068B2 (en) | 2016-07-18 | 2021-11-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tau PET imaging ligands |
US12006302B2 (en) | 2016-12-15 | 2024-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tau PET imaging ligands |
JP2020527559A (ja) * | 2017-07-12 | 2020-09-10 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | タウタンパク質分解の化合物 |
JP7260521B2 (ja) | 2017-07-12 | 2023-04-18 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | タウタンパク質分解の化合物 |
WO2020032038A1 (ja) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | 国立大学法人東北大学 | モノアミンオキシダーゼbイメージングプローブ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2015060365A1 (ja) | 2017-03-09 |
AU2014338155A1 (en) | 2016-05-19 |
RU2016119524A (ru) | 2017-11-28 |
US20160244411A1 (en) | 2016-08-25 |
SG10201803294PA (en) | 2018-06-28 |
CN105814023A (zh) | 2016-07-27 |
MX2016005233A (es) | 2017-01-05 |
IL245221A0 (en) | 2016-06-30 |
RU2016119524A3 (ja) | 2018-06-14 |
KR20160072226A (ko) | 2016-06-22 |
EP3061748A1 (en) | 2016-08-31 |
CA2928313A1 (en) | 2015-04-30 |
AU2014338155B2 (en) | 2018-08-23 |
SG11201603131RA (en) | 2016-05-30 |
EP3061748A4 (en) | 2017-04-05 |
BR112016008871A8 (pt) | 2020-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2015060365A1 (ja) | タウイメージングプローブ | |
US9701637B2 (en) | Tau imaging probe | |
JPWO2005016888A1 (ja) | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 | |
JP6987840B2 (ja) | Ido1酵素イメージングのための放射性リガンド | |
JP5322180B2 (ja) | フッ素およびヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を有するpetプローブ | |
JP2007223952A (ja) | アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の画像診断プローブ | |
US20210094920A1 (en) | Nr2b ligands; method of making; and use thereof | |
JP7284490B2 (ja) | モノアミンオキシダーゼbイメージングプローブ | |
JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
JP5190893B2 (ja) | ベンゾキサゾール誘導体 | |
US20230158178A1 (en) | Radionuclide Tracers of 1-Amino-3,4-Difluorocyclopentane-1-Carboxylic Acid, Derivatives, and Uses Thereof | |
EA025823B1 (ru) | Способ получения f-18 меченых лигандов бета-амилоида |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14855618 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015543896 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2928313 Country of ref document: CA |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 245221 Country of ref document: IL |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15030924 Country of ref document: US Ref document number: MX/A/2016/005233 Country of ref document: MX |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: IDP00201603143 Country of ref document: ID |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2014855618 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2014855618 Country of ref document: EP |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20167013070 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2014338155 Country of ref document: AU Date of ref document: 20141022 Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2016119524 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |
|
REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112016008871 Country of ref document: BR |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112016008871 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20160420 |