WO2012057312A1 - タウイメージングプローブ - Google Patents

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工藤　幸司
祥三 古本
岡村　信行
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クリノ株式会社
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    • G01N2800/2821—Alzheimer

Definitions

  • the present invention relates to a ⁇ -sheet structural protein imaging probe for diagnosing conformation disease, particularly a disease mainly having tau protein accumulation in the brain (tauopathy: tauopathy), for example, Alzheimer's disease.
  • tau neurofibrillary tangles as components
  • a ⁇ and tau accumulation in the Alzheimer's disease brain is believed to be preceded by A ⁇ for more than 10 years, as shown in FIG.
  • PET probes for diagnosing Alzheimer's disease from the 20th century to the 21st century Almost all of these were so-called amyloid imaging probes that track A ⁇ .
  • [ 11 C] -labeled probes were mainly used, but after that, development of [ 18 F] -labeled probes that have a long half-life and are easy to use clinically has been attempted.
  • An example of an amyloid imaging probe developed so far is shown in FIG.
  • Non-Patent Document 1 An image in which a PET probe for amyloid imaging was administered to Alzheimer's disease patients for the first time in the world was introduced (see Non-Patent Document 1). It was the team of UCLA Barrio et al. Who received this honor, and the probe was [ 18 F] FDDNP. But then, it became the mainstream of amyloid imaging probes are [11 C] PIB for now will more than clinical cases 1000 Example Pittsburgh ⁇ General Electric (see Non-Patent Document 2).
  • Amyloid imaging in the diagnosis of Alzheimer's disease can diagnose the disease with high sensitivity and specificity, as well as early diagnosis, differential diagnosis, severity (or progression) diagnosis, and pre-diagnosis diagnosis (so-called high-risk pre-onset detection) Many researchers assumed that this would be a so-called universal diagnostic method.
  • amyloid imaging which was considered a universal diagnostic method, gradually began to break down. These failures are described below using [ 11 C] PIB as an example.
  • the severity (or progression) diagnosis is impossible. That is, in 2 years after a patient diagnosed with Alzheimer's disease by [ 11 C] PIB, there was no increase or decrease in the accumulation of the probe regardless of whether the progression of clinical symptoms was early or late (see Non-Patent Document 3). . This is thought to be because the accumulation of A ⁇ bound by [ 11 C] PIB has already reached a plateau state long before MCI dating onset of Alzheimer's disease. Therefore, the severity or progression of Alzheimer's disease cannot be diagnosed with [ 11 C] PIB.
  • FIG. 3 shows the Braak stage of A ⁇ and tau accumulation in Alzheimer's disease, but looking at the stage of Braak after death in cases 7 and 8 reported by Lancet, there is no A ⁇ accumulation (or stage A)
  • Tau accumulation was stage VI. That is, in both cases, A ⁇ accumulation is mild or less, but tau means stage VI with the highest accumulation level.
  • amyloid (or A ⁇ ) has no threshold and tau has a threshold”.
  • tau imaging is considered to be superior for diagnosing the severity (or progression) of Alzheimer's disease and for accurately extracting high-risk individuals before the onset of true Alzheimer's disease.
  • tau imaging is the leading role in the future diagnosis of Alzheimer's disease, and that it is amyloid imaging that complements this”.
  • references in the technical field include, for example, (i) Okamura et al, J. Neurosci., 25 (4 &), 10857-10862 (2005), (ii) EP 1574500 A1, (iii) Siemens US 2010/0239496 A1, And (iv) Korea KR 2010-0112423 A.
  • the present invention provides a compound having high specificity for tau, capable of imaging tau with good sensitivity, high brain migration, low or no bone accumulation, and low or no toxicity.
  • the purpose is to do.
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof has high specificity for tau and has high sensitivity. It has been found that the compound is capable of imaging, has high brain migration, low or no bone accumulation, and low or no toxicity. It has also been found that the compound represented by the formula (I ′) can be used as a precursor of the compound represented by the formula (I), a salt thereof or a solvate thereof. Thus, the present inventors have completed the present invention.
  • a lower alkyl group (the alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group), an —O-lower alkyl group (the Each alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy groups) or
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other form a 3 to 8 member.
  • a nitrogen-containing aliphatic ring (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing aliphatic ring may be replaced by a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom)
  • the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group), or
  • R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8- to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are A nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group), and
  • R 5 Is hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group;
  • the line where the dotted lines intersect means a bond with another structural part of the above general formula, R 2 or R 3 is each
  • a lower alkyl group (the alkyl groups may each independently be substituted with one or more substituents selected from halogen optionally substituted), Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl group is Each independently substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy groups) and —O-lower alkyl groups (the alkyl groups are each independently selected from halogen and hydroxy groups).
  • R a and R b are independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups may each independently be substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group).
  • m is an integer from 0 to 4
  • n is an integer of 0 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups may be each independently substituted with NH 2 ), lower alkyl group (the alkyl group is Each independently may be substituted with a hydroxy group), -O-lower alkyl group or Where The compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the above (1), wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen or a lower alkyl group. (3) The compound according to (1) or (2) above, wherein at least one of R 2 , R 3 and R 6 is an —O-lower alkyl group substituted with one hydroxy group and one halogen, A pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • At least one of R 2 , R 3 , R 6 is Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the above (3), which is a group represented by the formula: (5) The above (1) or (2), wherein at least one of R 2 , R 3 and R 6 is NR a R b , and R a and R b are each independently hydrogen or an unsubstituted lower alkyl group Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the following group 2- (4-aminophenyl) -8- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -6- (1-fluoromethyl-2-hydroxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (2-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -8- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -4- (3-fluoro-2-hydroxypropoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -5- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -3
  • Positron emission nuclei are 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 35 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66 Ga, 89 Zr, The compound according to (10) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which is selected from the group consisting of 94m Tc and 124 I. (12) The compound according to (11) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the positron emitting nucleus is 11 C or 18 F.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a solubilizing agent.
  • the pharmaceutical composition according to any one of (13) to (15) which is an injection.
  • a composition for diagnosing conformation disease comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating and / or preventing conformational disease comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a kit for diagnosing a conformation disease comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an essential component.
  • a composition for detecting or staining a ⁇ -sheet structure protein comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an essential component. Thing or kit.
  • a method for producing a compound of the above formula (I), comprising the following steps: (I) Formula (II) (Wherein, R2 and m are as defined above formula (I), R 7 is means NH 2 or NO 2) And a compound of formula (III) (Wherein, A and R 1 are as defined in the above Formula (I)), Is reacted with a compound of formula (IV) To obtain a compound of This is isolated as a compound of formula (I) or, if desired, (Ii) A method comprising converting a compound of formula (IV) above into another compound of formula (I) and isolating.
  • a method for producing a compound of formula (I), comprising the following steps: (I) Formula (V) Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in formula (I) above and R 8 is a hydroxyl group or a halogen, provided that at least one R 2 or R 3 is a hydroxy group is there) And a compound of the formula OH-Ark (wherein Ark independently represents a lower alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy groups) , Formula (V ') Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in formula (I) above, and R 8 is a hydroxyl group or halogen, provided that at least one R 2 or R 3 is —O—.
  • Ark (Ark is as defined above) is obtained, (Ii) the compound of the above formula (V ′) is represented by the formula (VI) or (VII) (Wherein, A and R 1 are as defined in the above Formula (I)), And at least one of R 2 and R 3 is —O-lower alkyl group (the alkyl group is each independently substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy group). Which may be isolated), and may be isolated or, if desired, (Iii) converting the resulting compound of formula (I) into another compound of formula (I) and isolating.
  • At least one of R 2 and R 3 is —O-lower alkyl group (the alkyl groups may each independently be substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy group)
  • a process for the preparation of a compound of formula (I) above which comprises the following steps: (I) Formula (V) Wherein R 2 , R 3 , m and n are as defined in formula (I) above and R 8 is a hydroxyl group or a halogen, provided that at least one R 2 or R 3 is a hydroxy group is there)
  • a compound of formula (VI) or (VII) (Wherein, A and R 1 are as defined in the above Formula (I)), Is reacted with a compound of formula (V ′′) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, m and n are as defined in the above formula (I), provided that at least one R 2 or R 3 is a hydroxy group)
  • a compound of (Ii) a compound of the above
  • the compound of formula (I) is 6-[(3-fluoro-2-hydroxy) propoxy] -2- (4-dimethylaminophenyl) quinoline; 6-[(3-Fluoro-2-hydroxy) propoxy] -2- (4-methylaminophenyl) quinoline and 2- (4-ethylaminophenyl) -6-[(3-fluoro-2-hydroxy) propoxy]
  • the method according to (31) which is selected from quinoline.
  • a lower alkyl group (the alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group), an —O-lower alkyl group (the Each alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy groups) or
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other form a 3 to 8 member.
  • a nitrogen-containing aliphatic ring (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing aliphatic ring may be replaced by a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom)
  • the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group), or
  • R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8- to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are A nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group) to form R 5 Is hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group;
  • the line where the dotted lines intersect means a bond with another structural part of the above general formula, R 2 or R 3 each independently represents
  • Ring A is unsubstituted or R 6 (wherein R 6 is halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the lower alkyl group is Each independently selected from p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group, TsO), methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or 2-tetrahydropyranyloxy (OTHP), halogen and hydroxy group Optionally substituted with the above substituents) and -O-lower alkyl group (the alkyl groups are each independently, the lower alkyl groups are each independently p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group)).
  • R a and R b are independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups are each independently, the lower alkyl groups are each independently a p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group, TsO)).
  • m is an integer from 0 to 4
  • n is an integer of 0-4.
  • R 2 , R 3 and R 6 is an —O-lower alkyl group (the lower alkyl group is a p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group, TsO), methanesulfonyloxy group, trifluoro)
  • the lower alkyl group is a p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group, TsO), methanesulfonyloxy group, trifluoro
  • a methanesulfonyloxy group or a 2-tetrahydropyranyloxy (OTHP) group which may be further substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group.
  • OTHP 2-tetrahydropyranyloxy
  • R 2 , R 3 , and R 6 are a formula The compound of (33), which is a group represented by:
  • the compound represented by the formula (I ′) is 2- (4-diethylaminophenyl) -6-[(2-hydroxy-1-tosyloxymethyl) ethoxy] quinoline, 2- (4-aminophenyl) -8- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -8- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -8-[[2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -3-tosyloxy] propoxy] quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline, 2- (4-diethylaminophenyl) -7-[[(2-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -3-tosyloxy] propoxy] quino
  • the labeling agent is a radionuclide.
  • the radionuclide is a ⁇ -ray-emitting nuclide.
  • the labeling agent is a positron emitting nucleus.
  • the positron emission nucleus is 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 35 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66 Ga, 89 Zr, it is those selected from the group consisting of 94m Tc and 124 I, (39) the kit according. (41) The kit according to (40), wherein the positron emitting nucleus is 11 C or 18 F. (42) A method for producing the compound according to (7), comprising a step of reacting the compound according to (34) with a labeling agent. (43) The method according to (42), wherein the labeling agent is a radionuclide.
  • the specificity for tau is high, tau can be imaged with good sensitivity, and brain migration is high, bone accumulation is low or not recognized, toxicity is low or not recognized, A very safe compound and its precursor are provided. Therefore, the compound of the present invention can be used to diagnose, treat and / or prevent tauopathy.
  • tauopathy image diagnosis, particularly image diagnosis using PET is also possible. Therefore, the present invention enables accurate diagnosis, effective treatment and prevention at an early stage of tauopathy, particularly Alzheimer's disease.
  • FIG. 1 is a diagram showing the difference between a clinical image and a pathological image in Alzheimer's disease.
  • Yasuo Ihara and Keiyuki Arai Alzheimer's disease, Asahi Shimbun, 2007, Tokyo. More quoted, partially modified.
  • FIG. 2 illustrates a PET probe for amyloid imaging that has been developed so far.
  • FIG. 3 shows the stages of A ⁇ accumulation and tau accumulation in Alzheimer's disease.
  • Braak & Braak Neurobiol aging. Cited from 18.351-357.1997, partially modified.
  • FIG. 4 is a diagram showing the relationship between amyloid (or A ⁇ ) and tau (proposed by the present inventors) in Alzheimer's disease. As shown in the upper, middle, and lower stages, even when amyloid accumulation is not so much, when Tau accumulation reaches the threshold, MCI and Alzheimer's disease develop, and even when amyloid accumulation is extremely large, Tau accumulation does not reach the threshold In this case, MCI and Alzheimer's disease do not develop.
  • the amount of amyloid accumulation is independent of the onset of MCI and Alzheimer's disease, and tau accumulation defines this. In other words, amyloid (or A ⁇ ) has no threshold and tau has a threshold.
  • the upper panel of FIG. 5 is a THK-5035 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 5 is a THK-5038 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 6 is a THK-5058 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 6 is a THK-5064 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 7 is a THK-5065 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 7 is a THK-5066 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 8 is a THK-5071 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 6 is a THK-5064 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 7 is a THK-5065
  • FIG. 8 is a THK-5077 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 9 is a THK-5078 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 9 is a THK-5079 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 10 is a THK-5080 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 10 is a THK-5081 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 11 is a THK-5082 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 11 is a THK-5087 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 12 is a THK-5088 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 12 is a THK-5089 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 13 is a THK-5091 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 13 is a THK-5092 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 14 is a THK-5097 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 10 is a THK-5098 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 15 is a THK-5059 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 15 is a THK-5075 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 16 is a THK-5076 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 15 is a THK-5086 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 17 is a THK-5100 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 17 is a THK-5105 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 18 is a THK-5106 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient.
  • Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 18 is a THK-5107 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 19 is a THK-5112 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 19 is a THK-5116 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 20 is a THK-5117 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 20 is a THK-932 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles. Autoradiographic images of [ 18 F] BF-227 and [ 18 F] THK-5035 (upper left and upper right, respectively), thioflavin S (TF-S) stained images in serial sections (lower left), and anti-tau antibody (Tau) ) Shows staining (bottom right). Autoradiographic image (upper left) and anti-phosphorylated tau antibody (pTau) staining of [ 18 F] THK-5105 in hippocampal slices of Alzheimer's disease patient (female, 83 years old, brain weight 900 g).
  • the lower row shows an autoradiographic image of [ 18 F] THK-5105, anti-phosphorylated tau antibody (pTau) staining and unlabeled THK-5105 staining from the left.
  • the insets were further enhanced by anti-phosphorylated tau antibody (pTau) staining and unlabeled THK-5105 staining, respectively.
  • Autoradiographic images of THK-5117 and [ 18 F] THK-5125 are shown.
  • the binding affinity (Ki) of each probe for tau is shown.
  • Tau was a mutant tau (K18- ⁇ K280) aggregate, and [ 18 F] THK-5105 was used as a radioligand.
  • the upper panel of FIG. 25 is a THK-5136 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 25 is a THK-5153 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 26 is a THK-5157-stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • FIG. 26 is a THK-5128 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the panel of FIG. 27 is a THK-5147 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 28 is a THK-5155 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 28 is a THK-5156 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 27 is a THK-5147 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the upper panel of FIG. 28 is a THK-5155 stained image in
  • FIG. 29 is a THK-5164 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the lower panel of FIG. 29 is a THK-5154 stained image in a brain section of an Alzheimer's disease patient. Open arrowheads indicate neurofibrillary tangles.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the formulas (I) and (I ′) described below, or a salt or solvate thereof.
  • the terms “the compound of the present invention” and “the compound of the present invention” refer to compounds of the formulas (I) and (I ′), and salts and solvates thereof, unless otherwise specified. It shall be included.
  • the “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, isopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2- Dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl Group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-
  • cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and specifically includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. Can be mentioned.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • tau protein and “tau” are synonymous.
  • amyloid beta protein and “amyloid ⁇ protein” are synonymous.
  • a ⁇ protein and “amyloid beta” are synonymous.
  • optically active compounds are synthesized separately from each other, or each optical isomer is separated by column chromatography.
  • examples of the column used include Chiral Pack AD (manufactured by Daicel).
  • the solvent used for column chromatography may be any solvent that is usually used to separate isomers, such as chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol, acetone, hexane, water, etc. These solvents can be used, or two or more of these solvents can be used in combination.
  • Ring A is
  • the line where the dotted lines intersect means a bond with another structural part of the above general formula. That is, the bonds present at the 2-position and 5-position of the pyridine ring are respectively bonded to R 1 and the quinoline ring of the above general formula (I).
  • Ring A is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents, preferably unsubstituted, or fluorine, (3-fluoro-2-hydroxy) propoxy, (3-fluoro- Substituted with one substituent selected from 2-hydroxy-1,1-dimethyl) propoxy, 2- [2- (2-fluoroethoxy) ethoxy] ethoxy and methoxy.
  • R 1 is halogen, —C ( ⁇ O) -lower alkyl group (the alkyl groups are each independently substituted with one or more substituents selected from NR a R b , halogen and hydroxy group).
  • a lower alkyl group (the alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group), an —O-lower alkyl group (the Each alkyl group may be independently substituted with one or more substituents selected from halogen and hydroxy groups) or
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group, or R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded to each other form a 3 to 8 member.
  • a nitrogen-containing aliphatic ring (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing aliphatic ring may be replaced by a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom)
  • the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group), or
  • R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are combined with ring A to form an 8- to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are A nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group), and
  • R 5 Is hydrogen, a lower alkyl group or a cycloalkyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 4 and R 5 means the same group as the lower alkyl group defined above, and among them, a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the “cycloalkyl group” represented by R 4 and R 5 means the same group as the cycloalkyl group defined above.
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic ring formed by R 4 , R 5 and the nitrogen atom to which they are bonded together (the carbon atom constituting the nitrogen-containing aliphatic ring is a nitrogen atom, a sulfur atom or Specifically, for example, the oxygen atom may be substituted, and when the carbon atom is substituted with a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group.
  • Z is O, S, CH 2 or NR e
  • R e represents hydrogen or a C 1-4 alkyl group, among which a morpholino group Piperazine groups and 4-methylpiperazine groups are preferred.
  • An 8- to 16-membered nitrogen-containing fused bicyclic system in which R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are formed integrally with ring A one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are A nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced with a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group).
  • R 4 and the nitrogen atom to which it is bonded are formed integrally with ring A (one or more carbon atoms constituting the nitrogen-containing fused bicyclic system are A nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and when the carbon atom is replaced with a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group).
  • Z represents O, S, CH 2 or NR e
  • R e represents hydrogen or a C 1-4 alkyl group.
  • R 2 , R 3 and R 6 are each independently halogen, OH, COOH, SO 3 H, NO 2 , SH, NR a R b , a lower alkyl group (the alkyl group is substituted with a halogen atom) Further, it may be substituted with a hydroxy group), —O-lower alkyl group (the alkyl group is independently halogen, hydroxy group and —O-lower alkyl group —O-lower alkyl group (including Each of the alkyl groups may be independently substituted with one or more substituents selected from (which may be substituted with halogen).
  • At least one of R 2 , R 3 , and R 6 is an —O-lower alkyl group (the alkyl group is substituted with a halogen atom, and may be further substituted with a hydroxy group).
  • the alkyl group is substituted with a halogen atom, and may be further substituted with a hydroxy group.
  • —O-lower alkyl groups substituted with halogen atoms or —O-lower alkyl groups substituted with halogen atoms and hydroxy groups are preferred. Is more preferable.
  • R a and R b are independently hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl group is substituted with a halogen atom, and may further be substituted with a hydroxy group).
  • Preferred R a and R b are hydrogen.
  • n is an integer of 0 to 4, preferably 1.
  • n is an integer of 0-4.
  • R 4 are hydrogen.
  • Preferred compounds of formula (I) include: 2- (4-aminophenyl) -8- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline (THK-5004), 2- (4-diethylaminophenyl) -6- (1-fluoromethyl-2-hydroxy) quinoline (THK-5035), 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (2-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline (THK-5038), 2- (4-diethylaminophenyl) -8- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline (THK-5051), 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (1-fluoromethyl-2-hydroxyethoxy) quinoline (THK-5058), 2- (4-diethylaminophenyl) -4- (3-fluoro-2-hydroxypropoxy) quinoline (THK-5059), 2- (4-diethylaminophenyl) -5- (1-fluoromethyl-2
  • More preferred compounds of formula (I) include 6-[(3-fluoro-2-hydroxy) propoxy] -2- (4-dimethylaminophenyl) quinoline (THK-5105), 6-[(3-Fluoro-2-hydroxy) propoxy] -2- (4-methylaminophenyl) quinoline (THK-5117) and 2- (4-ethylaminophenyl) -6-[(3-fluoro-2 -Hydroxy) propoxy] quinoline (THK-5125) Is exemplified.
  • the compound of the formula (I) has high specificity for tau and high brain migration. Further, the compound of the formula (I) is an extremely safe compound having low or no bone accumulation and low or no toxicity. Therefore, tauopathy can be diagnosed using the compound of formula (I) as a probe for tau, and tauopathy can be treated and / or prevented using the compound of formula (I).
  • the compound of the formula (I) is suitable for image diagnosis of tauopathy, particularly image diagnosis using PET. Therefore, accurate diagnosis, effective treatment and prevention in the early stage of tauopathy, particularly Alzheimer's disease, are possible using the compound of formula (I).
  • Conformation disease is a disease characterized by accumulation of a protein having a unique ⁇ -sheet structure, and there are various diseases characterized by deposition of insoluble fibrillar proteins in various organs and tissues in the body. These diseases include Alzheimer's disease, prion disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, bulbar spinal muscular atrophy, dentate nucleus / palliary bulbous atrophy, spinal cord / cerebellar degeneration, Machado- joseph disease, Amyophic Lateral Sclerosis (ALS), down's syndrome, pick's disease, FTDP-17 (Frontotemporal Dementia and Parkinsonism linked to Chromosome 17), LNTD (Limbic neurofibrillary Tangle Demetia), Sudanophiloc Leukodystrophy, include amyloidosis like.
  • conformational disease preferably means a disease (tauopathy) whose main feature is accumulation of tau protein in the brain.
  • Tauopathy includes Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy (PSP) and the like.
  • R 1 are the same as defined in formula (I) and are as described above.
  • R a and R b are the same as defined in formula (I) and are as described above.
  • R 2 , R 3 , R 6 are each independently halogen, —OH, —COOH, —SO 3 H, —NO 2 , —SH, —NR a R b (R a and R b are independently , Hydrogen or a lower alkyl group (the alkyl groups may each independently be substituted with one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group), a lower alkyl group (the lower alkyl group)
  • the groups are each independently selected from p-toluenesulfonyloxy group (tosyloxy group, TsO), methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or 2-tetrahydropyranyloxy (OTHP), halogen and hydroxy group Optionally substituted with one or more substituents), —O-lower alkyl groups (the lower alkyl groups are each independently p- Ruenesulfonyloxy group (tos
  • R 2, R 3, at least one of R 6, The group represented by these is preferable.
  • M is an integer from 0 to 4.
  • m is 0.
  • N is an integer from 0 to 4.
  • n is 0.
  • Preferred compounds of formula (I ′) include 2- (4-diethylaminophenyl) -6-[(2-hydroxy-1-tosyloxymethyl) ethoxy] quinoline (THK-5039), 2- (4-aminophenyl) -8- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline (THK-5041), 2- (4-diethylaminophenyl) -8- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline (THK-5050), 2- (4-diethylaminophenyl) -8-[[2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -3-tosyloxy] propoxy] quinoline (THK-5070), 2- (4-diethylaminophenyl) -7- (2-hydroxy-1-tosyloxymethylethoxy) quinoline (THK-5072), 2- (4-diethylaminophenyl) -7-[[(2-tetrahydro-2
  • the compound of the formula (I ′) can be used as a synthesis precursor of the compound of the formula (I).
  • Methods for converting a compound of formula (I ') to a compound of formula (I) are well known to those skilled in the art, and the compound of formula (I) can be easily obtained.
  • the salts of the compounds of the present invention are also included in the present invention.
  • the salt can be produced according to a conventional method using the compound represented by the formula (I) or (I ′) provided by the present invention.
  • the compound of the above formula (I) or (I ′) has a basic group derived from, for example, an amino group or a pyridyl group in the molecule, the compound is converted to an acid. Can be converted to the corresponding salt.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, carbonate Inorganic acid salts such as salts; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; Organic acid salts such as acid salts, succinates, citrates, tartrates, oxalates, maleates and the like; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamates and aspartates it can.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
  • the compound of the present invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxyl group or the like, the corresponding pharmaceutically acceptable can also be obtained by treating the compound with a base.
  • a base can be converted to a salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salts, guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine.
  • the compound of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or a salt thereof.
  • the compounds of the invention may be in one of the possible isomer forms or mixtures thereof, such as substantially pure geometric (cis or trans) isomers, optical It may exist as isomers (enantiomers, antipodes), racemates, or mixtures thereof.
  • the possible isomers or mixtures thereof are within the scope of the present invention.
  • racemates of the final product or intermediate are separated into their optical antipods by known methods, for example their diastereoisomeric salts obtained with optically active acid or base compounds, Resolution can be achieved by liberating each of the optically active acid or base compounds. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, eg, high performance liquid chromatography using a chiral adsorbent.
  • functional groups such as amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups present are optionally common in preparative organic chemistry. It may be protected with a conventional protecting group. Protected amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups are converted to free amino, thiol, carboxyl and hydroxy groups under mild conditions without disrupting the molecular backbone or causing other undesirable side reactions It can be done.
  • the purpose of inserting the protecting group is to protect the functional group from undesired reactions with the reaction components under the conditions used to perform the desired chemical transformation.
  • the necessity and selection of protecting groups for a particular reaction are known to those skilled in the art, the nature of the functional group to be protected (hydroxy group, amino group, etc.), the structure of the molecule of which the substituent is a part Depending on stability and reaction conditions.
  • examples of the protecting group include OTs, OTHP, methoxymethyl, and OAc.
  • the protecting group is preferably removed under acidic conditions.
  • the compound of the present invention can be used as a probe without labeling.
  • the compound of the present invention may be brought into contact with a biopsy sample to examine the presence or absence of a portion to be stained.
  • labeled compounds of the present invention may include fluorescent materials, affinity materials, enzyme substrates, radionuclides, and the like.
  • a probe labeled with a radionuclide is usually used for diagnostic imaging of tauopathy.
  • the compounds of the present invention can be labeled with various radionuclides by methods well known in the art.
  • 3 H, 14 C, 35 S, 131 I and the like are radionuclides that have been used for a long time, and are frequently used in vitro.
  • General requirements for diagnostic imaging probes and detection means include: in vivo diagnostic imaging, minimal damage to the patient (especially noninvasive), high detection sensitivity, and appropriate half-life Long length (label probe preparation time and diagnosis time are appropriate). Therefore, recently, positron tomography (PET) using ⁇ -rays exhibiting high detection sensitivity and substance permeability, or computed tomography (SPECT) using ⁇ -ray emitting nuclides has been used.
  • PET positron tomography
  • SPECT computed tomography
  • PET is preferable because it detects two ⁇ -rays radiated from the positron emitting nuclide in the opposite directions by a coincidence method with a pair of detectors, so that information excellent in resolving power and quantification can be obtained.
  • the compound of the present invention can be labeled with ⁇ -ray emitting nuclides such as 99m Tc, 111 In, 67 Ga, 201 Tl, 123 I, 133 Xe. 99m Tc and 123 I are commonly used for SPECT.
  • the compound of the present invention can be labeled with a positron emitting nuclide such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 62 Cu, 64 Cu, 68 Ga, and 76 Br.
  • a positron emitting nuclide such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 62 Cu, 64 Cu, 68 Ga, and 76 Br.
  • positron emitting nuclides 11 C, 13 N, 15 O, and 18 F are preferable, 18 F and 11 C are more preferable, and 18 F is more preferable from the viewpoint of appropriate half-life and ease of labeling. Particularly preferred.
  • the labeling position of the compound of the present invention may be any position on the radionuclide, for example, the radiation emitting nuclide such as positron emitting nuclide, ⁇ -ray emitting nuclide, etc., but preferred labeling positions are alkyl group and / phenyl in the compound. On the ring.
  • labeled compounds of the present invention are also encompassed by the present invention.
  • any group in the side chain may be labeled with 18 F, or the hydrogen on the ring may be replaced with 18 F.
  • hydrogen contained in any of the alkyl substituents may be substituted with 18 F.
  • m in 99m Tc represents a metastable nucleoisomer .
  • the radionuclide used for the compound according to the present invention is produced by a device called a cyclotron or a generator.
  • a person skilled in the art can select a production method and apparatus according to the production nuclide.
  • the nuclide thus produced can be used to label the compound of the present invention.
  • Typical methods include chemical synthesis methods, isotope exchange methods, and biosynthesis methods. Chemical synthesis methods have been widely used in the past, and are essentially the same as ordinary chemical synthesis methods except that radioactive starting materials are used. By this method, various nuclides are introduced into the compound.
  • isotope exchange method 3 H, 35 S, 125 I, etc. in a compound with a simple structure are transferred into a compound with a complex structure, and a compound with a complex structure labeled with these nuclides is obtained.
  • the biosynthetic method is a method in which a compound labeled with 14 C, 35 S or the like is given to a cell such as a microorganism to obtain a metabolite introduced with these nuclides.
  • the labeling position it is possible to introduce a labeling at a desired position by designing a synthesis scheme according to the purpose in the same manner as in ordinary synthesis. Such designs are well known to those skilled in the art.
  • a desired nuclide is obtained from an (ultra) small cyclotron installed in a facility such as a hospital. It is also possible to label a desired compound at a predetermined position by the above method and immediately use it for diagnosis, examination, treatment or the like.
  • the administration of the labeled compound of the present invention to the subject may be local or systemic.
  • the administration route includes intradermal, intraperitoneal, intravenous, arterial, or spinal fluid injection or infusion, but can be selected depending on the type of disease, the nuclide used, the compound used, the condition of the subject, and the factors of the examination site.
  • the test site can be examined by means of PET, SPECT or the like. These means can be appropriately selected depending on factors such as the type of disease, the nuclide used, the compound used, the condition of the subject, and the site to be examined.
  • the dose of the compound of the present invention labeled with a radionuclide varies depending on the type of disease, the nuclide used, the compound used, the age, physical condition, sex, degree of disease, examination site, etc. of the subject. In particular, it is necessary to pay close attention to the target exposure.
  • the radioactivity of a compound of the present invention labeled with a positron emitting nuclide such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F is usually 3.7 to 3.7 gigabecrel, preferably 18 to It is in the range of 740 megabecquerel.
  • the compound of the present invention or a salt or solvate thereof includes a tauopathy treatment method, a diagnostic method, a therapeutic composition, a diagnostic composition, a diagnostic kit, and a composition and a kit for producing these described below.
  • a tauopathy treatment method a diagnostic method, a therapeutic composition, a diagnostic composition, a diagnostic kit, and a composition and a kit for producing these described below.
  • the compounds exemplified in the above description relating to the compounds of formulas (I)-(VI) or salts or solvates thereof are preferred, the compounds of formula (I) or salts or solvents thereof What is included in a Japanese thing is especially preferable.
  • R 2 , R 3 or R 6 in formula (I) Are suitable for administration to the human body because they have very low or little accumulation in the bone.
  • the present invention provides a composition for diagnostic imaging of tauopathy comprising the compound of the present invention.
  • the composition of the invention comprises a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of the present invention in the composition is preferably labeled. There are various labeling methods as described above, but for in vivo diagnostic imaging, it must be labeled with a radionuclide (especially positron emitting nuclides such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F for PET). Is desirable.
  • a radionuclide especially positron emitting nuclides such as 11 C, 13 N, 15 O, 18 F for PET.
  • it is preferably in a form that can be injected or infused.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is preferably a liquid, and is an aqueous solvent such as potassium phosphate buffer, physiological saline, Ringer's solution, distilled water, or polyethylene glycol, vegetable oil, ethanol, glycerin, dimethyl.
  • aqueous solvent such as potassium phosphate buffer, physiological saline, Ringer's solution, distilled water, or polyethylene glycol, vegetable oil, ethanol, glycerin, dimethyl.
  • non-aqueous solvents such as, but not limited to, sulfoxide, propylene glycol and the like.
  • the mixing ratio of the carrier and the compound of the present invention can be appropriately selected according to the application site, detection means, etc., but is usually a ratio of 100,000 to 1 to 2: 1, preferably 10,000 to 1 to 10 pairs. The ratio is 1.
  • composition of the present invention further comprises known antibacterial agents (eg, antibiotics), local anesthetics (eg, procaine hydrochloride), buffers (eg, Tris-HCl buffer, hepes buffer, etc.), osmotic pressure regulators (eg, For example, glucose, sorbitol, sodium chloride, etc.) may be contained.
  • known antibacterial agents eg, antibiotics
  • local anesthetics eg, procaine hydrochloride
  • buffers eg, Tris-HCl buffer, hepes buffer, etc.
  • osmotic pressure regulators eg, For example, glucose, sorbitol, sodium chloride, etc.
  • the present invention provides a tauopathy diagnostic imaging kit comprising the compound of the present invention as an essential component.
  • the kit contains each component of the compound of the present invention, a solvent for dissolving it, a buffer, an osmotic pressure adjusting agent, an antibacterial agent, a local anesthetic agent, etc. separately or together in each container. It is a collection of what you put in.
  • the compound of the present invention may be unlabeled or labeled. When unlabeled, the compound of the present invention can be labeled before use by a conventional method as described above.
  • the compound of the present invention may be provided as a solid such as a lyophilized powder or may be provided by dissolving in a suitable solvent.
  • the solvent may be the same as the carrier used in the above-described composition of the present invention.
  • each component such as a buffer, an osmotic pressure regulator, an antibacterial agent, and a local anesthetic may be the same as that used in the above-described composition of the present invention.
  • Various containers can be selected as appropriate, but the container can have a shape suitable for the label-introducing operation to the compound of the present invention, and can be made of a light-shielding material depending on the properties of the compound. For convenience of administration, it may be shaped like a vial or a syringe.
  • the kit may appropriately include instruments necessary for diagnosis, for example, a syringe, an infusion set, or an instrument used for a PET apparatus or a SPECT apparatus. Usually, instructions are attached to the kit.
  • the compound of the present invention specifically binds to tau protein
  • the compound of the present invention is left unlabeled or labeled and brought into contact with a sample specimen in vitro, whereby the tau protein in the specimen is It can also be used for detection, quantification and the like.
  • the compound of the present invention may be used for staining tau protein in a microscope specimen, colorimetric determination of tau protein in a sample, or determination of tau protein using a scintillation counter.
  • the preparation of the microscope specimen and the staining using the compound of the present invention can be carried out by a usual method known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention has high specificity for tau protein. Therefore, the compound of the present invention is useful for, for example, research of tau protein accumulation disease or diagnosis before birth or after death, and for example, useful for staining neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease patients.
  • a specimen such as a brain section using the compound of the present invention can be stained by a conventional method known to those skilled in the art.
  • R 2 , R 3 or R 6 in the formula (I) Have a very low or almost no accumulation in the bone. Accordingly, these compounds of the present invention are not only extremely safe tauopathy diagnostic probes, but also have high safety when used as therapeutic or prophylactic agents as described below.
  • the present invention relates to a composition for staining amyloid ⁇ protein, and particularly tau, in a sample containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a compound of the present invention or a compound thereof.
  • the present invention relates to a kit for staining amyloid ⁇ protein in a sample, and particularly tau, which contains a pharmaceutically acceptable salt or solvate as an essential component.
  • the present invention relates to a method for staining amyloid ⁇ protein in a sample, and in particular tau, characterized by using the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a suitable sample for these stains is a brain section.
  • the compound of the present invention specifically binds to amyloid ⁇ protein having a ⁇ sheet structure, particularly tau, it is considered to suppress the neuronal cytotoxicity. Therefore, the compound of the present invention is considered to be a therapeutic or prophylactic agent for pathogenesis, particularly tauopathy, for example, Alzheimer's disease, by the protein itself having a ⁇ sheet structure.
  • the present invention A method for the treatment and / or prophylaxis of amyloid ⁇ protein accumulating diseases, and in particular tauopathy, comprising administering a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof;
  • a method for diagnosing amyloid ⁇ protein accumulating disease, and particularly tauopathy, characterized by using a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof; and treatment, prevention or prevention of amyloid ⁇ protein accumulating disease, and in particular tauopathy There is provided the use of a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof for the manufacture of a composition or kit for diagnosis.
  • Such a pharmaceutical composition is not particularly limited, but a liquid formulation is preferable, and an injection formulation is particularly preferable.
  • injectable formulations can be injected directly into the brain, or, as shown in the Examples, the compounds of the present invention have high blood / brain barrier permeability, so that the pharmaceutical composition can be used for intravenous injection or intravenous infusion. It can also be prescribed and administered.
  • a liquid formulation can be prepared by a method known in the art. For preparing the solution, for example, the compound of the present invention is dissolved in an appropriate carrier, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc., sterilized with a filter or the like, and then filled into an appropriate container such as a vial or an ampoule.
  • Suspension preparation can be accomplished, for example, by sterilizing the compound of the invention, for example, by exposure to ethylene oxide and then suspending in a sterile liquid carrier.
  • a solubilizing agent can be added to the quinoline derivative according to the present invention to give an injection.
  • nonionic surfactants cationic surfactants, amphoteric surfactants and the like used in the technical field can be used.
  • solubilizing agent polysorbate 80, polyethylene glycol, ethanol or propylene glycol is preferable, and polysorbate 80 is more preferable.
  • the dose of the compound of the present invention to the human subject in the above treatment method, prevention method, and use depends on the patient's medical condition, sex, age, weight, etc., but generally in the case of an adult weighing 70 kg.
  • the daily dose is 0.1 mg to 1 g, preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 5 mg to 50 mg. Treatment can be carried out at such dose for a certain period, and the dose can be increased or decreased depending on the result.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be used as a diagnostic probe for conformation disease, particularly tauopathy, preferably as a diagnostic imaging probe labeled with a radionuclide.
  • the compounds of the invention are also effective in the treatment and / or prevention of conformation diseases, in particular tauopathy.
  • the present invention A compound of the present invention or a salt or solvate thereof used as a diagnostic imaging probe for conformation disease, particularly tauopathy;
  • a method for diagnosing conformation disease, particularly tauopathy comprising using a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;
  • a method for the prophylaxis and / or treatment of conformation disease, particularly tauopathy which comprises administering to a subject a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;
  • the dose of the compound of the present invention to the human subject is as described above.
  • the compound of the present invention recognizes neurofibrillary tangles containing hyperphosphorylated tau protein as a main constituent, it can be used as a probe for detecting neurofibrillary tangles or as a stain for neurofibrillary tangles. it can. Therefore, the present invention also relates to the use of the compound of the present invention or a salt or solvate thereof as a diagnostic probe for neurofibrillary tangle, particularly as an imaging diagnostic probe.
  • the preferred compounds of the present invention as a staining agent for neurofibrillary tangles are THK-5004, THK-5035, THK-5038, THK-5051, THK-5058, THK-5064, THK-5065, THK-5066, THK-5071. THK-5077, THK-5078, THK-5105, THK-5106, THK-5107, THK-5112, THK-5116, THK-5117, THK-5122, and the like.
  • the present invention provides: A composition for detecting or staining a neurofibrillary tangle comprising the compound of the present invention or a salt or solvate thereof; A kit for detecting or staining a neurofibrillary tangle comprising the compound of the present invention or a salt or solvate thereof; A method for detecting or staining a neurofibrillary tangle characterized by using the compound of the present invention or a salt or solvate thereof; and the present invention for producing a composition for detecting or staining a neurofibrillary tangle. Or a salt or solvate thereof.
  • the present invention provides a kit for preparing the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and comprises the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a kit comprising a labeling agent, and optionally instructions for performing the labeling.
  • the labeling agent is a radionuclide or a positron emitting nucleus.
  • the radionuclide is a gamma emitting nuclide.
  • positron emission nuclei are 11 C, 13 N, 15 O, 18 F, 35 mCl, 76 Br, 45 Ti, 48 V, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 66 Ga, 89 Zr, 94 m It is selected from the group consisting of Tc and 124I .
  • the positron emitting nucleus is 11 C or 18 F.
  • a labeling agent is an agent suitable for labeling a compound and is known to those skilled in the art.
  • THK-5039 is a synthetic precursor of THK-5035
  • THK-5041 is a synthetic precursor of THK-500
  • THK-5050 is a synthetic precursor of THK-5051
  • THK-5070 is a synthetic precursor of THK-5066.
  • THK-5072 is a synthetic precursor of THK-5058
  • THK-5073 is a synthetic precursor of THK-5038
  • THK-5090 is a synthetic precursor of THK-5071
  • THK-5095 is THK- As a synthetic precursor of 5077
  • THK-5096 is a synthetic precursor of THK-5078
  • THK-5099 is a synthetic precursor of THK-5064
  • THK-5111 is a synthetic precursor of THK-5112
  • THK-5113 is As a synthetic precursor of THK-5106
  • TH -5115 is a synthetic precursor of THK-5107
  • THK-5119 is a synthetic precursor of THK-5117
  • THK-5120 is a synthetic precursor of THK-5122
  • THK-5121 is a synthetic precursor of THK-5105
  • THK-5123 is a synthetic precursor of THK-5116
  • THK-5131 is a synthetic precursor of THK-5125
  • THK-5150 is a synthetic precursor of THK-5127
  • THK-5152 is a synthetic precursor
  • THK-5135 is a synthetic precursor of THK-5129
  • THK-5138 is a synthetic precursor of THK-5130
  • THK-5143 is a synthetic precursor of THK-5142
  • THK-5163 is THK-5164.
  • THK-5167 As a synthetic precursor of THK-5136, THK-5168 as synthetic precursors of THK-5156, it can be used. *
  • Silica gel BW300 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used for silica gel column chromatography in the synthesis examples of the compounds of the present invention .
  • Chromatrex NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used for basic silica gel column chromatography using amino group-bonded silica gel.
  • 1 H-NMR was measured using UNITY INOVA500 (500 MHz) manufactured by VARIAN, JNM-LA400 (400 MHz) manufactured by JEOL Ltd., Gemini 2000 (300 MHz) tetramethylsilane manufactured by VARIAN as a standard substance, and all ⁇ values were measured in ppm.
  • Mass spectra were measured by an atmospheric pressure chemical ionization method (APCI) using LCQ-Advantage manufactured by ThermoQuest or SSQ-7000C manufactured by FinniganMAT.
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization method
  • LCQ-Advantage manufactured by ThermoQuest
  • SSQ-7000C manufactured by FinniganMAT.
  • Paragon 1000 FT-IR manufactured by Perkin-Elmer
  • B-545 manufactured by BUCHI was used for melting point measurement.
  • THK-5035 To a solution of 14 (400 mg, 1.09 mmol) in ethanol (10 ml) was added 4M HCl / ethyl acetate (1 ml, 4 mmol), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and recrystallized from isopropanol-acetone to obtain THK-5035 (368 mg, 84%) as orange crystals.
  • THK-5050 27 (638 mg, 1.23 mmol) was dissolved in ethyl acetate and subjected to short silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to remove the starting material, and oxalic acid (221 mg, 2.. 45 mmol) was added and dissolved, and the solvent was concentrated under reduced pressure to about 100 ml.
  • Ethanol 100 ml was added to dissolve the precipitate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to about 100 ml. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 50 ml.
  • THK-5051 To an acetone solution of 32 (576 mg, 1.56 mmol), oxalic acid (281 mg, 3.12 mmol) was added to form an oxalate salt, which was recrystallized from methanol-diethyl ether to give THK-5051 (414 mg, 414 mg, 53%) was obtained as orange crystals.
  • THK-5059 To a solution of 40 (700 mg, 1.90 mmol) in ethyl acetate (100 ml) was added an ethyl acetate suspension of silica gel (10 g / 20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The silica gel was filtered off and washed with ethyl acetate, and the filtrate and washings were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from n-hexane / ethyl acetate (1/1) to obtain THK-5059 (484 mg, 69%) as pale yellow crystals.
  • THK-5066 To a solution of 49 (494 mg, 1.30 mmol) in acetone (10 ml), oxalic acid (181 mg, 2.01 mmol) was added to form an oxalate salt. The acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether. To give THK-5066 (584 mg, 87%) as a dark orange solid.
  • Methanesulfonic acid (12 ml) was added dropwise to the anisole (4 ml) solution of this product under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction mixture was poured into ice water, ethyl acetate was added, and the mixture was adjusted to pH 9 with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • THK-5076 4M hydrochloric acid / ethyl acetate (1.02 ml) was added dropwise to a methanol (20 ml) solution of 76 (540 mg, 2.03 mmol), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropanol to give THK-5076 (478 mg) as orange crystals.
  • THK-5079 A mixture of 81 (1.29 g, 4.81 mmol), 10% Pd-C (130 mg) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with n-hexane to obtain THK-5079 (1.087 g, 95%) as a yellow-orange solid.
  • THK-5082 A solution of THK-5081 (450 mg, 1.9 mmol) and 35% aqueous formalin (1.51 ml, 18.9 mmol) in methanol (21 ml) -acetic acid (2.1 ml) was stirred under ice-cooling with picoline borane. The complex (605 mg, 5.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. A potassium carbonate aqueous solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 8, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • THK-5087 A solution of THK-5086 (440 mg, 1.85 mmol) and 37% formalin aqueous solution (1.48 ml, 18.5 mmol) in methanol (21 ml) -acetic acid (2.1 ml) was stirred under ice-cooling with picoline borane. The complex (590 mg, 5.55 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. A potassium carbonate aqueous solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 9, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • THK-5112 A solution of THK-5106 (478 mg, 1.46 mmol) and acetoaldehyde (323 mg, 7.3 mmol) in methanol (10 ml) -acetic acid (1 ml) was stirred under ice-cooling with a picoline borane complex (204 mg, 1 mg 0.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour, then acetoaldehyde (323 mg, 7.3 mmol) and picoline borane complex (204 mg, 1.9 mmol) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and potassium carbonate was added to make it basic.
  • the reaction solution was extracted with chloroform, the extract was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Oxalic acid (292 mg, 2.9 mmol) was added to an acetone (10 ml) solution of this product and dissolved, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 63 (640 mg, 1.78 mmol), triphenylphosphine (470 mg, 1.78 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (0.35 ml, 1.78 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Further, 63 (640 mg, 1.78 mmol), triphenylphosphine (470 mg, 1.78 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (0.35 ml, 1.78 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • THK-5115 A solution of THK-5113 (1.02 g, 1.81 mmol) and 37% formalin aqueous solution (1.45 ml, 18.1 mmol) in methanol (20 ml) -acetic acid (2 ml) was stirred with ice-cooling under ice-cooling. The complex (580 mg, 5.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and at room temperature for 1 hour. Ice water was added to the reaction solution to adjust the pH to 9 with an aqueous potassium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 63 500 mg, 1.39 mmol and triphenylphosphine (370 mg, 1.39 mmol) were added to the reaction mixture, and diisopropyl azodicarboxylate (0.28 ml, 1.39 mmol) was added under ice-cooling and stirring at room temperature. For 3 days. Further, 63 (170 mg, 0.46 mmol) and triphenylphosphine (120 mg, 0.46 mmol) were added to the reaction solution, and diisopropyl azodicarboxylate (0.09 ml, 0.46 mmol) was added with stirring under ice cooling. And stirred at room temperature for 1 day.
  • THK-5121 A solution of THK-5119 (600 mg, 1.07 mmol) and 20% aqueous formaldehyde (1.60 ml, 10.7 mmol) in methanol (12 ml) -acetic acid (1.2 ml) -chloroform (10 ml) was ice-cooled. While stirring, picoline borane complex (342 mg, 3.21 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, adjusted to pH 8 with aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • elution solvent: ethyl acetate / n-hexane 1/4.
  • To a chloroform (16 ml) solution of the obtained main fraction trifluoroacetic acid (11 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling, water (2.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was diluted with chloroform, adjusted to pH 8 with an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with chloroform.
  • THK-5129 Synthesis of THK-5129 A solution of THK-5127 (123 mg, 0.39 mmol) and 20% aqueous formaldehyde solution (1.18 ml, 7.8 mmol) in methanol (8.6 ml) -acetic acid (0.86 ml) was stirred with ice cooling. A picoline borane complex (252 mg, 2.36 mmol) was added in small portions and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • THK-5130 Synthesis of THK-5130 A suspension of THK-5127 (449 mg, 1.43 mmol) and acetaldehyde (78 mg / ml in methanol: 3.24 ml, 5.73 mmol) in methanol (16 ml) -acetic acid (1.6 ml) was cooled with ice. While stirring, picoline borane complex (460 mg, 4.30 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Acetaldehyde (78 mg / ml methanol solution: 3.24 ml, 5.73 mmol) and picoline borane complex (460 mg, 4.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution to adjust the pH to 9 with an aqueous potassium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • THK-5177 189 (75.0 mg, 0.147 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3.0 ml), 1M tetrabutylammonium fluoride / acetonitrile solution (0.37 ml, 0.37 mmol) was added, and 90 ° C. at room temperature was added. Reacted for 1 minute. Then, water (30 ml) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 ml), and dried over magnesium sulfate.
  • THK-5178 (milky white crystals, 13.3 mg, 54%) was synthesized from 191 (30.4 mg, 0.065 mmol) by the same synthesis method as THK-5177.
  • THK-5180 THK-5180 (white crystals, 48.6 mg, 73%) was synthesized from 195 (86.0 mg, 0.168 mmol) by the same synthesis method as THK-5177. EI-MS m / z 396 [M] + .
  • THK-5128 306 (900 mg, 2.36 mmol) in methylene chloride (15 ml) was added dropwise with trifluoroacetic acid (3 ml) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was ice-cooled, diluted with ethyl acetate, and made basic with 28% aqueous ammonia.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction solution was brought to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was basified with potassium carbonate and extracted with chloroform.
  • the extract was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 356 Synthesis of 355 (1.20 g, 2.55 mmol), 35% aqueous formaldehyde solution (2.2 g, 26 mmol) and ethanol (20 ml) -acetic acid (2 ml) with a small amount of picoline borane complex (545 mg, 5.1 mmol) The solution was added in portions and stirred at room temperature for 6 hours. A 35% aqueous formaldehyde solution (2.2 g, 26 mmol) and a picoline borane complex (545 mg, 5.1 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • THK-5165 370 (676 mg, 1.48 mmol) and a mixture of 1M tetra-n-butylammonium fluoride / tetrahydrofuran (5.0 ml, 5.0 mmol) were stirred at room temperature for 1 hour.
  • THK-5165 (453 mg, 85%) was obtained as an orange solid.
  • THK-5154 Synthesis 352 (300 mg, 0.68 mmol) and 48% HBr (3 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with water, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give THK-5154 (220 mg, 84%) as a yellow solid.
  • Synthesis of 375 was added to a mixture of 374 (773 mg, 2.9 mmol), 311 (844 mg, 4.0 mmol), triphenylphosphine (1.21 g, 4.6 mmol) and tetrahydrofuran (10 ml) with stirring under ice-cooling. A solution of rate (936 mg, 4.6 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • THK-5168, THK-5170, THK-5171, THK-5172, THK-5173, THK-5174, THK-5175, THK-5176, THK-5179, THK-5181 and THK-5182 This is the same as the synthesis method.
  • a DMSO solution (0.7 mL) in which the labeling precursor THK-5039 (4 mg) was dissolved was added thereto, and the mixture was heated and stirred in an oil bath (110 ° C.) for 10 minutes. Thereafter, the reaction solution was diluted with distilled water (7 mL) and loaded onto a Sep-Pak tC18 cartridge (manufactured by Waters). After washing the cartridge with distilled water, the crude product was eluted with ethanol.
  • the ethanol solution was appropriately diluted and used.
  • polysorbate 80 was added to the ethanol solution and the ethanol was distilled off by an evaporator. Then, the radioactive residue in the flask containing [ 18 F] THK-5035 was dissolved in physiological saline and transferred to the brain as an injection solution. Used for sex evaluation experiments.
  • Staining test of compound of the present invention on brain section of Alzheimer's disease patient The procedure of staining test on the brain section of Alzheimer's disease patient of the compound of the present invention will be described below.
  • a brain specimen in the temporal lobe or hippocampus of a patient pathologically confirmed as having Alzheimer's disease was used. Specimens were provided by the collaborative research welfare village hospital Longevity Medical Research Institute, and have been approved by the bereaved family for use for research purposes (license No. 20 of the welfare village hospital ethics committee).
  • the paraffin-embedded brain tissue was sliced at a thickness of 6 ⁇ m or 8 ⁇ m, spread on a slide glass, and dried.
  • Paraffin brain sections were deparaffinized in the order of xylene 10 minutes ⁇ 2, 100% ethanol 5 minutes ⁇ 2, 90% ethanol 5 minutes, and running water 10 minutes.
  • a treatment for removing autofluorescence by lipofuscin was performed as a pretreatment for staining with a compound.
  • the brain paraffinized section was immersed in a 0.25% KM n O 4 solution for 20 minutes. After washing with PBS for 2 minutes ⁇ 2 times, it was immersed in a 0.1% K 2 S 2 O 5 / oxalic acid solution for about 5 seconds, and further washed with PBS for 2 minutes ⁇ 3 times.
  • the compound of formula (I) of the present invention has specificity for tau Was found to be high (FIGS. 5-20).
  • FIGS. THK-5136, THK-5153, THK-5157, THK-5128, THK-5147, THK-5155, THK-5156, THK-5164, and THK-5154 are all selectively specific in brain sections of Alzheimer's disease patients. It was found that the compound of formula (I) of the present invention, which binds to neurofibrillary tangles, has high specificity for tau (FIGS. 25-29). *
  • FIG. 21 shows autoradiographic images of [ 18 F] BF-227 and [ 18 F] THK-5035, thioflavin S (TF-S) stained images in serial sections, and anti-tau antibody (Tau) staining.
  • [ 18 F] THK-5035 accumulation was observed (the area surrounded by a rectangle), and no accumulation of [ 18 F] BF-227 showing high affinity for amyloid ⁇ was observed.
  • anti-tau antibody immunostaining-positive constructs are abundant in the same site, and in addition, the thioflavin S-stained image that stains neurofibrillary tangles from the morphological image indicates that the construct found in the same site is neurofibrillary tangles. It was strongly suggested. From the above, it was confirmed that [ 18 F] THK-5035 has higher affinity for neurofibrillary tangle (tau protein) than amyloid ⁇ .
  • the labeled compound was administered into the tail vein, and after 2 minutes, the mouse was subjected to cervical dislocation under ether anesthesia, and blood was collected from the heart immediately, and then the whole brain (including the cerebellum and brain stem) was removed. And the radioactivity and tissue weight of each sample were measured, and% ID / g was calculated using the data.
  • the [ 18 F] -labeled compound of the formula (I) of the present invention is a [ 18 F] -labeled compound having extremely high brain migration.
  • Acetonitrile was completely removed while water was azeotroped. Furthermore, the operation of adding acetonitrile (1.5 mL) and removing acetonitrile under the same heating conditions was repeated twice to make the inside of the vial anhydrous.
  • a DMSO solution (0.70 mL) in which the labeling precursor THK-5121 (3.0 mg) was dissolved was added thereto, and the mixture was heated and stirred in an oil bath (110 ° C.) for 10 minutes. After that, hydrochloric acid (2M, 0.2 mL) was added to the reaction solution and reacted at 110 ° C for 3 minutes, and then the reaction solution was diluted with potassium acetate solution (4M, 0.1 mL) and distilled water (7.0 mL).
  • a gamma counter (1480 WIZARD, manufactured by PerkinElmer) was used.
  • the labeled compound was administered into the tail vein, and 2 minutes later, the mouse was subjected to cervical dislocation under ether anesthesia, and the whole brain (including the cerebellum and brain stem) was immediately removed.
  • the radioactivity and tissue weight of each sample were measured, and% ID / g was calculated using the data.
  • Table 4 shows the value obtained by dividing% ID / g after 2 minutes and 60 minutes after administration and% ID / g after 2 minutes by% ID / g after 60 minutes.
  • a labeled probe that targets a specific pathological image in the brain is quickly taken into the brain, and must be washed out from other than the specific pathological image, but [ 18 F] THK-5105, [ 18 F] THK-5117 and [ 18 F] THK-5125 show sufficient brain content 2 minutes after administration, and the quotient of brain content 2 minutes and 60 minutes later is known as a probe for amyloid imaging and that [18 F] BAY94-9172, was greater than that of [18 F] their AV-45, also [18 F] FDDNP.
  • FIG. 22 shows autoradiographic images of hippocampal sections of [ 18 F] THK-5105, and unlabeled THK-5105 stained and anti-phosphorylated tau antibody (AT8) stained images of adjacent sections.
  • [ 18 F] THK-5105 autoradiography and anti-phosphorylated tau antibody immunostaining were in good agreement, and unlabeled THK-5105-stained image and anti-phosphorylated tau antibody immunostaining Agreed well with the morphological image.
  • FIG. 23 shows lateral temporal cortex (outside temporal lobe) and medial temporal cortex (inside temporal lobe) sections of [ 18 F] THK-5105, [ 18 F] THK-5117 and [ 18 F] THK-5125. An autoradiographic image of was shown. Accumulation of [ 18 F] THK-5105, [ 18 F] THK-5117 and [ 18 F] THK-5125 in the lateral temporal lobe and medial temporal lobe, known as later sites of tau in Alzheimer's disease Observed.
  • binding was performed using a K18- ⁇ K280 construct containing a 4-repeat structure involved in the beta sheet structure formation of htau40 protein. Tests were conducted and evaluated.
  • K18- ⁇ K280 (Martin von Bergen, et al., THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2001) Vol. 276, pp. 48165-48174; M. Goedert, et al., NEURON (1989) Vol. 3, pp. 519-526)
  • An artificial gene fragment prepared based on the amino acid sequence was cloned into the pET-3a vector, and the resulting plasmid was used to transform E.
  • K18- ⁇ K280 was purified according to literature methods (Stefan Barghorn, et al., Methods in Molecular Biology, Vol. 299, pp. 35-51). In the binding test, this purified K18- ⁇ K280 aggregate was prepared and used.
  • the aggregate of K18- ⁇ K280 was prepared by preparing 20 ⁇ M PBS (pH 7.4) and incubating at 37 ° C. for 4 days. The formation state of the beta sheet structure of the K18- ⁇ K280 aggregate was confirmed by a fluorescent binding test of thioflavin S. The aggregate solution was diluted to 400 nM with assay buffer (PBS, 0.1% BSA) and used for the binding test.
  • Non-specific binding was calculated by adding the unlabeled THK-5105 (2 ⁇ M, final concentration) to the reaction system and performing the same experimental work. Then, using the data of total binding and non-specific binding, analysis with the analysis software GraphPad Prism (Ver. 5) revealed that the dissociation constant Kd was as low as 3.9 nM, and THK-5105 was a K18- ⁇ K280 aggregate. Showed high binding affinity.
  • the [18 F] THK-5105 Tau imaging probe other than competition binding assays THK-5105 which was radioligand, by competitive binding tests with the radioligand [18 F] THK-5105, binding to K18- ⁇ K280 aggregates Sex was evaluated.
  • [ 18 F] THK-5105 final concentration 1.76 nM
  • the test compound final concentration 0.1 to 1000 nM
  • K18- ⁇ K280 aggregate final concentration 200 nM
  • the binding ratio of [ 18 F] THK-5105 in the absence of the test compound is taken as 100%, the binding ratio at each concentration of the test compound is determined, and the inhibition constant Ki is obtained from the data using the analysis software GraphPad Prism (Ver. 5). Was calculated. The results are shown in Table 5 and FIG. All the test compounds showed high binding affinity for K18- ⁇ K280 aggregates.
  • the compound of the present invention is extremely useful in, for example, early detection, treatment and prevention of neurofibrillary tangles including Alzheimer's disease. And can be used in the field of manufacturing preventive drugs, as well as research on these diseases.

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Abstract

本発明は、コンフォメーション病、特にタウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病（タウオパチー：tauopathy）、例えばアルツハイマー病の診断のための、βシート構造蛋白イメージング用プローブを提供することを目的とする。また、本発明は、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない化合物を提供することを目的とする。本発明は、式(I)（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３等は、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供することにより上記課題を解決する。

Description

タウイメージングプローブ
　本発明は、コンフォメーション病、特にタウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病（タウオパチー：ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、例えばアルツハイマー病の診断のための、βシート構造蛋白イメージング用プローブに関する。
　アルツハイマー病においては患者の周辺または臨床医がこの疾患特有の臨床症状に気付いた時には、アミロイドβ蛋白を主構成成分とする老人斑（以下これらをまとめてＡβ）および過剰リン酸化タウ蛋白を主構成成分とする神経原線維変化（以下これらをまとめてタウ）の蓄積はもはや手の施しようのない状態まで進んでいることが知られている。すなわち、現状のアルツハイマー病診断を癌のそれに例えるなら、末期状態に達した時点でしか検出されていないことになる。
　近年、アルツハイマー病の一部前駆状態と考えられているＭＣＩ（Ｍｉｌｄ　Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；軽度認知障害）に相当するＶｅｒｙ　Ｍｉｌｄ　アルツハイマー病という極めて早期の症例であっても、その剖検例ではすでに多数のＡβおよびタウ蓄積が出現し、病理学的にはすでに立派なアルツハイマー病状態であることが明らかにされていることから、アルツハイマー病は物忘れ症状が発現するかなり以前からその病理像がスタートしていることになる。つまりアルツハイマー病の病理像と臨床像との間には極めて大きな乖離が存在していることになる（いわゆるＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　アルツハイマー病とＣｌｉｎｉｃａｌ　アルツハイマー病との乖離）。
　アルツハイマー病脳におけるＡβとタウの蓄積のスタートは図１に示すようにＡβの方が１０年以上先行していると考えられている。図１からも明らかなようにアルツハイマー病を超早期ないしは発症前に診断するためにはＡβを追跡することが最も妥当と考えられたことから、２０世紀から２１世紀にかけてのアルツハイマー病診断用ＰＥＴプローブの殆どすべてがＡβを追跡する、いわゆるアミロイドイメージング用プローブであった。当初は［１１Ｃ］標識プローブが主であったが、その後、半減期が長く、臨床で使用しやすい［１８Ｆ］標識プローブの開発が試みられている。これまでに開発されたアミロイドイメージング用プローブの例を図２に示す。
　２００２年初頭、世界で初めてアルツハイマー病患者にアミロイドイメージング用ＰＥＴプローブが投与された画像が紹介された（非特許文献１参照）。この栄誉に浴したのはＵＣＬＡ　Ｂａｒｒｉｏらのチーム、プローブは［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰであった。しかし、その後、アミロイドイメージングプローブの主流となったのは、今や臨床例１０００例を超すであろうピッツバーグ大学・Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃの［１１Ｃ］ＰＩＢである（非特許文献２参照）。
　アルツハイマー病診断におけるアミロイドイメージングは高い感度および特異度をもって同病を診断できると共に、早期診断、鑑別診断、重症度（ないしは進行度）診断、さらに発症前診断（いわゆる発症前高リスク者の検出）をも可能にする、いわゆる万能診断法であろうと多くの研究者が想定していた。
　しかし臨床研究が進むにつれ、万能診断法と考えられていたアミロイドイメージングにも少しずつ綻びが表れてきた。それらの綻びを［１１Ｃ］ＰＩＢを例に説明すると、以下のとおりである。
　まず第１に重症度（ないしは進行度）診断が不可能であることが挙げられる。すなわち［１１Ｃ］ＰＩＢによってアルツハイマー病と診断された患者の２年後においては、臨床症状の進行の早遅に関係なく同プローブの集積に増減が全く見られなかった（非特許文献３参照）。これはアルツハイマー病発症をさかのぼるＭＣＩのはるか以前にすでに［１１Ｃ］ＰＩＢが結合するＡβの蓄積がプラトー状態に達しているためと考えられている。したがって［１１Ｃ］ＰＩＢではアルツハイマー病の重症度ないしは進行度は診断不可能である。
　第２にはかなりの偽陽性者が見られるという問題がある。２００８年７月シカゴでの国際アルツハイマー病学会に先駆けて開催されたＡＤＮＩ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）において健常高齢者の５３％が［１１Ｃ］ＰＩＢ陽性であったという驚くべき報告がなされた（非特許文献４参照）。アルツハイマー病発症率は６５歳以上人口の４から６％と考えられているが、ＡＤＮＩの報告はアルツハイマー病患者を除いた高齢者の５３％が［１１Ｃ］ＰＩＢ陽性であったということである。５３％は多少過剰な推定と本発明者らは考えるが、［１１Ｃ］ＰＩＢの開発者自身、かなりの偽陽性が現れることを認めている（非特許文献５参照）。
　なぜこれほどの偽陽性者が出るかについては、正常健常者、ＭＣＩおよびアルツハイマー病のいずれにおいてもＡβ蓄積にはかなりのばらつきが存在するためであると考えられている。
　さらに２００８年６月から７月にかけて、それまでアルツハイマー病の病因の主流を占めていたアルツハイマー病・アミロイド（ないしはＡβ）仮説に基づく根本治療薬として大きな期待をかけられていた治療薬（ワクチンおよびセクレターゼ阻害薬類）群の効果がいずれもはるかに期待を下回る成績しか得られなかったことが次々と報告された。その中でも最も衝撃を受けたのはＡβワクチンによりアルツハイマー病患者の脳内からＡβは除去されたが、それにもかかわらず臨床症状の進行は全く食い止めることができなかった、というＬａｎｃｅｔのＨｏｌｍｅｓらの報告であった（非特許文献６参照）。
　しかしこのＬａｎｃｅｔの報告にはもう１つの重要な情報が記載されていた。即ちＬａｎｃｅｔの患者のタウ蓄積度はすべて最終ステージまで進行していたことであった。図３にアルツハイマー病におけるＡβとタウの蓄積のＢｒａａｋのステージ　を示したが、Ｌａｎｃｅｔの報告の症例７および８の死亡後のＢｒａａｋのステージを見てみると、Ａβ蓄積はない（またはステージ　Ａ）と考えられたが、一方タウ蓄積はステージ　ＶＩであった。すなわち両症例においては、Ａβ蓄積は軽度以下であるが、タウは最も蓄積レベルの高いステージ　ＶＩであったことを意味している。
　１９９０年代初頭にアルツハイマー病の臨床症状に相関する病理像はＡβよりもタウであるとする幾つかの報告がある（非特許文献７）が、Ｈｏｌｍｅｓの報告によって図らずもこれが再認識される結果となった。
　これらのことはアルツハイマー病発症後のＡβワクチンは治療薬としての効果が乏しいこと、およびＡβの蓄積度は必ずしもアルツハイマー病の重症度を反映していないことを強く示唆するとともに、アルツハイマー病の重症度診断はＡβを追跡するよりも、タウを追跡する方がより妥当性が高いことをも強く示唆している。
　ワクチン類、その他の治療薬およびアミロイドイメージングプローブの臨床成績から、アルツハイマー病におけるアミロイド（ないしはＡβ）とタウとの関連は図４に改められるべきであろう、と本発明者らは考えている。図４に示すようにアミロイド蓄積がそれほど多くない場合でも、タウ蓄積が閾値に達するとＭＣＩ、アルツハイマー病が発症し、またアミロイド蓄積が極めて多くても、タウ蓄積が閾値に達しない場合、ＭＣＩ、アルツハイマー病は発症しない。つまり、アミロイド蓄積の多寡は、ＭＣＩ、アルツハイマー病発症には関係なく、タウ蓄積がこれを規定する。言い換えると「アミロイド（ないしはＡβ）には閾値がない、タウには閾値がある」、ということが提唱される。
　以上述べてきたようにアルツハイマー病の重症度（ないしは進行度）診断、また真のアルツハイマー病の発症前高リスク者の正確な抽出にはタウイメージングの方が優れていると考えられる。
　「将来のアルツハイマー病診断はタウイメージングが主役であり、これを補うのがアミロイドイメージング」であることは確実であろうと本発明者らは考えている。
　当該技術分野における文献として、例えば、（ｉ）Okamura et al,J.Neurosci.,25(4&),10857-10862(2005)、（ｉｉ）EP 1574500 A1、（ｉｉｉ）Siemens US 2010/0239496 A1、および（ｉｖ）Korea KR 2010-0112423 Aが挙げられる。
Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, Kepe V, Ercoli LM, Siddarth P, Read S, Satyamurthy N, Petric A, Huang SC, Barrio JR: Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 10, 24-35 .2002. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP, Bergstrom M, Savitcheva I, Huang GF, Estrada S, Ausen B, Debnath ML, Barletta J, Price JC, Sandell J, Lopresti BJ, Wall A, Koivisto P, Antoni G, Mathis CA and Langstrom B. : Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann. Neurol.55.306-319(2004). Engler H, Forsberg A, Almkvist O, Blomquist G, Larsson E, Savitcheva I, Wall A, Ringheim A, Langstrom B, Nordberg A: Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Brain. 129.2856-2866.2006. Weiner: International Conference on Alzheimer’s Disease (ICAD) meeting, Chicago, 2008. Jul 19. Aizenstein HJ,Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA, Price JC, Mathis CA, Tsopelas ND, Ziolko SK, James JA, Snitz BE, Houck PR, Bi W, Cohen AD, Lopresti BJ, DeKosky ST, Halligan EM, Klunk WE.：Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly. Arch Neurol. 65.1509-1517. 2008. Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA : Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet. 372.2132-2142. 2008. Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT: Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology. 42. 631-639. 1992.
　本発明は、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物が、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない化合物であることを見出した。また、式（Ｉ’）で示される化合物が、式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物の前駆体として使用できることも見出した。かくして本発明者らは本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は下記のものを提供する。
　（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり、
Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＲａＲｂ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 であり、式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成するか、
または、Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、
ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、
Ｒ２またはＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
環Ａは、非置換であるか、あるいはＲ６（式中、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）および－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上の置換基である）で置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍは０～４の整数であり、
ｎは０～４の整数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（２）Ｒ１が、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＨ２で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 であり、式中、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素または低級アルキル基である、上記（１）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（３）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが１個のヒドロキシ基および１個のハロゲンで置換された－Ｏ－低級アルキル基である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（４）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される基である上記（３）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（５）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つがＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立して、水素または非置換低級アルキル基である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（６）式（Ｉ）で示される化合物が、下記群
２－（４－アミノフェニル）－８－（１―フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－３－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
２－（４－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン、
７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン、
２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン、
７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
２－（４－アミノフェニール）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジエチルアミノフェニール）キノリン、
７－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
２－（４－フルオロフェニル）－７－ジメチルアミノキノリン、
５－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
２－（４－フルオロフェニル）－５－ジメチルアミノキノリンオキサレート、
８－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
２－（４－フルオロフェニル）－８－ジメチルアミノキノリン、
６－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
２－（４－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
６－エチルメチルアミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
６－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
８－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
５－エチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
５－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
７－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
７－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）キノリン、
２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
１－フルオロ－３－｛２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イロキシ）プロパン－２－オール、
１－フルオロ－３－｛２－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール、
１－フルオロ－３－｛２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン、
２－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン、
２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
２－［３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）－フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
６－アミノ－２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］キノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－キノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
２－［３－［２－［２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－キノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］－６－ジメチルアミノキノリン、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］キノリン、
６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イロキシ）－トシロキシ］プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリン、６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メトキシフェニル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エタノンフェニル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エトキシフェニル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ベンズアミド－４－イル）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（３－アミノフェニル）キノリンおよび
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－ピラゾール－４－イル）キノリン
からなる群より選択される化合物である、上記（１）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（７）標識された（１）乃至（６）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（８）標識が放射性核種によるものである、（７）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（９）放射性核種がγ線放出核種である、（８）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（１０）標識が陽電子放出核である、（７）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（１１）陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである、（１０）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（１２）陽電子放出核が１１Ｃまたは１８Ｆである、（１１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
　（１３）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（１４）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物。
　（１５）溶解補助剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールおよびそれらの２種以上の組合せからなる群より選択されるものである、（１４）記載の医薬組成物。
　（１６）注射剤である（１３）乃至（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　（１７）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病診断用組成物。
　（１８）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病を治療および／または予防するための医薬組成物。
　（１９）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォメーション病診断用キット。
　（２０）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキット。
　（２１）画像診断用である、（１９）または（２０）記載のキット。
　（２２）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の治療および／または予防方法。
　（２３）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の診断方法。
　（２４）対象におけるコンフォメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
　（２５）対象におけるコンフォメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
　（２６）（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色する方法。
　（２７）βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキットを製造するための、（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
　（２８）コンフォメーション病がタウオパチー、特にアルツハイマー病であり、βシート構造蛋白がタウ蛋白である、（１７）～（２７）のいずれかに記載の組成物、キット、方法または使用。
　（２９）上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ２およびｍは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ７はＮＨ２またはＮＯ２を意味する）
の化合物と式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
の化合物を反応させて式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 の化合物を得て、
これを式（Ｉ）の化合物として単離するか、あるいは所望により、
（ｉｉ）上記式（ＩＶ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
　（３０）式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
の化合物を式ＯＨ－Ａｒｋ（Ａｒｋは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する）の化合物と反応させて、式（Ｖ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３が－Ｏ－Ａｒｋ（Ａｒｋは上記定義のとおりである）である）の化合物を得て、
（ｉｉ）上記式（Ｖ’）の化合物を式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
の化合物と反応させて、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
（ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
を含む方法。
　（３１）Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
の化合物を式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｖ’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
の化合物を得て、
（ｉｉ）上記式（Ｖ’’）の化合物を式ＯＨ－Ａｒｋ（Ａｒｋは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する）の化合物と反応させて、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
（ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
を含む方法。　
　（３２）式（Ｉ）の化合物が
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリンおよび
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン
から選択される、（３１）に記載の方法。
　（３３）式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、
Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
であり、
Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＲａＲｂ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 であり、式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成するか、
または、Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、
ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、
Ｒ２またはＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）であり、
環Ａは、非置換であるか、あるいはＲ６（式中、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）および－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上の置換基である）で置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍは０～４の整数であり、
ｎは０～４の整数である。
ただし、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）で置換されており、さらにハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
　（３４）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される基である（３３）記載の化合物。
　（３５）式（Ｉ’）で表される化合物が、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－［（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチル）エトキシ］キノリン、
２－（４－アミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－［［（２－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン、
７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン、
２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－メチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－ジメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－メチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－ジエチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－ジメチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（４－アミノフェニル）－６－[[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ]－ピロキシ]キノリン、
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
２－［４－（メチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジエメルアミノキノリンおよび
２－［４－（ジメチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジチルアミノキノリン
からなる群より選択されるものである（３３）記載の化合物。
　（３６）標識された（３３）乃至（３５）のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、
（３３）乃至（３５）のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、
標識化剤、および
所望により、標識を実施するための説明書
を含むキット。
　（３７）標識化剤が放射性核種である、（３６）記載のキット。
　（３８）放射性核種がγ線放出核種である、（３７）記載のキット。
　（３９）標識化剤が陽電子放出核である、（３６）記載のキット。
　（４０）陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである、（３９）記載のキット。
　（４１）陽電子放出核が１１Ｃまたは１８Ｆである、（４０）記載のキット。
　（４２）（７）に記載の化合物の製造方法であって、（３４）に記載の化合物を標識化剤と反応させる工程を含む方法。
　（４３）標識化剤が放射性核種である、（４２）に記載の方法。
　本発明によれば、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない、極めて安全性の高い化合物、およびその前駆体が提供される。したがって、本発明の化合物を用いて、タウオパチーの診断、治療および／または予防を行うことができる。また、本発明によれば、タウオパチーの画像診断、特にＰＥＴを用いた画像診断も可能となる。したがって、本発明により、タウオパチー、特にアルツハイマー病の早期における正確な診断、効果的な治療および予防が可能となる。
図１はアルツハイマー病における臨床像と病理像の乖離を示す図である。井原康夫、荒井啓行　著：アルツハイマー病、朝日新聞社、２００７、東京．より引用、一部改変。８０歳でのアルツハイマー病発症では５０歳からＡβの蓄積が始まり６０歳ではすでにプラトーに達している。一方、タウは７０歳から年齢依存的に蓄積が進行する。 図２はこれまでに開発されたアミロイドイメージング用ＰＥＴプローブを例示する。 図３はアルツハイマー病におけるＡβ蓄積とタウ蓄積のステージを示す図である。Ｂｒａａｋ　＆　Ｂｒａａｋ：　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ　ａｇｉｎｇ．１８．３５１－３５７．１９９７より引用、一部改変。非特許文献６の症例７および８の死亡後のＢｒａａｋのステージを見てみると、　Ａβ蓄積はＣａｓｅｓ　ｄｅｖｏｉｄ　ｏｆ　ａｍｙｌｏｉｄ（またはステージ　Ａ）と考えられたが、一方タウ蓄積はステージ　VIであった。　すなわち両症例においてはＡβ蓄積は軽度以下であるが、タウは最も蓄積レベルの高い　ステージ　VIであったことを意味している。 図４はアルツハイマー病におけるアミロイド（ないしはＡβ）とタウの関係（本発明者ら提唱）を示す図である。上、中および下段に示すように、アミロイド蓄積がそれほど多くない場合でも、タウ蓄積が閾値に達するとＭＣＩ、アルツハイマー病が発症し、またアミロイド蓄積が極めて多くても、タウ蓄積が閾値に達しない場合、ＭＣＩ、アルツハイマー病は発症しない。つまり、アミロイド蓄積の多寡は、ＭＣＩ，アルツハイマー病発症には関係なく、タウ蓄積がこれを規定する。言い換えると、アミロイド（ないしはＡβ）には閾値がなく、タウには閾値がある、ということである。 図５の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０３５染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図５の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０３８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図６の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０５８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図６の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０６４染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図７の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０６５染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図７の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０６６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図８の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７１染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図８の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図９の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図９の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７９染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１０の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８０染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１０の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８１染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１１の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８２染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１１の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１２の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１２の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８９染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１３の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０９１染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１３の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０９２染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１４の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０９７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１０の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０９８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１５の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０５９染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１５の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７５染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１6の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０７６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１５の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５０８６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１７の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１００染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１７の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１０５染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１８の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１０６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１８の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１０７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図１９の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１１２染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図１９の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１１６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図２０の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１１７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図２０の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－９３２染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 ［１８Ｆ］ＢＦ－２２７および［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５のオートラジオグラフィー画像（それぞれ、左上および右上）、連続切片におけるチオフラビンＳ（ＴＦ－Ｓ）染色画像（左下）、ならびに抗タウ抗体（Ｔａｕ）染色（右下）を示す。 アルツハイマー病患者（女性、８３歳、脳重量900 g）海馬切片における［１８Ｆ］ＴＨＫ-５１０５のオートラジオグラフィ画像（左上）および抗リン酸化タウ抗体（ｐＴａｕ）染色。下段は左から［１８Ｆ］ＴＨＫ-５１０５のオートラジオグラフィ画像、抗リン酸化タウ抗体（ｐＴａｕ）染色および非標識ＴＨＫ-５１０５染色の強拡大。インセットはそれぞれ抗リン酸化タウ抗体（ｐＴａｕ）染色および非標識ＴＨＫ-５１０５染色の更なる強拡大。 アルツハイマー病患者（女性、７７歳、脳重量1100 g）のlateral temporal cortex(側頭葉外側部)およびmedial temporal cortex（側頭葉内側部）切片における［１８Ｆ］ＴＨＫ-５１０５、［１８Ｆ］ＴＨＫ-５１１７および［１８Ｆ］ＴＨＫ－５１２５のオートラジオグラフィ画像を示す。 タウに対する各プローブの結合親和性（Ｋｉ）を示す。タウは変異型タウ（K18-ΔK280）凝集体を、放射性リガンドは[１８Ｆ]THK-5105を使用した。 図２５の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１３６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図２５の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１５３染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図２６の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１５７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図２６の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１２８染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図２７のパネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１４７染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図２８の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１５５染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図２８の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１５６染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。 図２９の上パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１６４染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。図２９の下パネルはアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ－５１５４染色像である。白抜きアロウヘッドは神経原線維変化を示す。
　本発明の化合物は以下に説明する式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、「本発明の化合物」、「本発明に係る化合物」という場合には、特に断らないかぎり、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。
　本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖または分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基等が挙げられる。低級アルコキシは、－Ｏ－低級アルキルを意味する。
　本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本明細書において、「タウ蛋白」、「タウ」は同義である。また、本明細書において、「アミロイドベータ蛋白」、「アミロイドβ蛋白」、「Ａβ蛋白」、「アミロイドベータ」、「アミロイドβ」、「Ａβ」は同義である。
　本発明の化合物中に、不斉炭素原子が存在する場合には、異性体の混合物、それらの個々の異性体も本発明の化合物に包含される。
　例えば、本発明の化合物に不斉炭素が１つ存在する場合には、光学的に活性な化合物は、それぞれを別個に合成するか、或いは、カラムクロマトグラフィーによって、各々の光学異性体を分離することができる。例えばカラムクロマトグラフィーによって光学異性体を分離する場合、用いられるカラムとしては、例えば、キラルパックＡＤ（ダイセル社製）等が挙げられる。また、カラムクロマトグラフィーに用いられる溶媒としては、通常異性体を分離するのに用いられる溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトン、ヘキサン、水等を単独で用いるか、或いは、これらの溶媒を２またはそれ以上組み合わせて用いることもできる。
　本発明に係る式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、さらに、具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
　環Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味する。すなわちピリジン環の２位および５位に存在する結合手は、それぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１およびキノリン環と結合する。環Ａは非置換であるか、あるいは１～４個の置換基で置換されており、好ましくは非置換であるか、あるいはフッ素、（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ、（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ、２－［２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシおよびメトキシから選択される１個の置換基で置換されている。
　Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＲａＲｂ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 であり、式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成するか、
または、Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基である。
　Ｒ４およびＲ５が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、中でも、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒ４およびＲ５が示す「シクロアルキル基」とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基を意味する。
　Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）としては、具体的には、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲｅであり、Ｒｅは、水素またはＣ１－４アルキル基を示す］で表される基等が挙げられ、これらのうち、モルホリノ基、ピペラジン基および４－メチルピペラジン基が好ましい。
　Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって形成される、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）としては、具体的には、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲｅであり、Ｒｅは、水素またはＣ１－４アルキル基を示す］で表される基等が挙げらる。これらのうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 が特に好ましい。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。　
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つは、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）であることが好ましいが、これらのうち、ハロゲン原子で置換された－Ｏ－低級アルキル基またはハロゲン原子およびヒドロキシ基で置換された－Ｏ－低級アルキル基が好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 で表される基がより好ましい。
　ＲａおよびＲｂは独立して水素または低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）である。好ましいＲａおよびＲｂは水素である。
　ｍは０～４の整数であり、好ましくは１である。
　ｎは０～４の整数である。好ましくは、Ｒ４はすべて水素である。
　好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
２－（４－アミノフェニル）－８－（１―フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５００４）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０３５）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０３８）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０５１）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０５８）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０５９）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０６４）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－３－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０６５）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５０６６）、
２－（４－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０７１）、
７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０７７）、
２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－キノリン（ＴＨＫ－５０７８）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１０５）、
７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１０６）、
７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ５１０７）、
２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１２）、
２－（４－アミノフェニール）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１６）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１１７）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジエチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１２２）、
７－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０７５）、
２－（４－フルオロフェニル）－７－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５０７６）、
５－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０７９）、
２－（４－フルオロフェニル）－５－ジメチルアミノキノリンオキサレート（ＴＨＫ－５０８０）、
８－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０８１）、
２－（４－フルオロフェニル）－８－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５０８２）、
６－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０８６）、
２－（４－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５０８７）、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－９３２）、
６－エチルメチルアミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１００）、
６－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０８８）、
８－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０８９）、
５－エチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０９１）、
５－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０９２）、
７－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０９７）、
７－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５０９８）、
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１２５）、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１２７）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１２９）、
２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１３０）、
２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１４２）、
２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１５１）、
１－フルオロ－３－｛２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イロキシ）プロパン－２－オール（ＴＨＫ－５１７７）、
１－フルオロ－３－｛２－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール（ＴＨＫ－５１７８）、
１－フルオロ－３－｛２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール（ＴＨＫ－５１８０）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１３６）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１５３）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１５７）、
２－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１２８）、
２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－メチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１４７）、
２－［３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）－フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１４８）、
６－アミノ－２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］キノリン（ＴＨＫ－５１５５）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１５６）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１５８）、
２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１５９）、
６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－キノリン（ＴＨＫ－５１６０）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１６１）、
２－［３－［２－［２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１６２）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１６４）、
６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－キノリン（ＴＨＫ－５１６５）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］－６－ジメチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１５４）、
２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］キノリン（ＴＨＫ－５１６６）、６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１７０）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メトキシフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１７１）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン（ＴＨＫ－５１７２）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エタノンフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１７３）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１７４）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エトキシフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１７５）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１７６）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ベンズアミド－４－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１７９）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（３－アミノフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５１８１）および
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－ピラゾール－４－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１８２）
が例示される。
　より好ましい式（Ｉ）の化合物としては、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１０５）、
６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン（ＴＨＫ－５１１７）および
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１２５）
が例示される。
　式（Ｉ）の化合物は、実施例にも示すように、タウに対する特異性が高く、しかも脳移行性が高い。また式（Ｉ）の化合物は、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない、極めて安全性の高い化合物である。したがって、式（Ｉ）の化合物をタウに対するプローブとして用いて、タウオパチーの診断を行うことができるほか、式（Ｉ）の化合物を用いてタウオパチーの治療および／または予防を行うことができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、タウオパチーの画像診断、特にＰＥＴを用いた画像診断に適している。したがって、式（Ｉ）の化合物を用いて、タウオパチー、特にアルツハイマー病の早期における正確な診断、効果的な治療および予防が可能となる。
　コンフォメーション病は特有のβシート構造を有する蛋白が蓄積することを特徴とする疾患であり、体内の種々の器官や組織への不溶性原線維性蛋白の沈着を特徴とする種々の疾病がある。これらの疾病には、アルツハイマー病、プリオン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核・淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄・小脳変性症、Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ　Ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｍｙｏｐｈｉｃ　Ｌａｔｅｒａｌ　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ），　ダウン症候群、ピック病、ＦＴＤＰ－１７（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ　ａｎｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ　ｌｉｎｋｅｄ　ｔｏ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１７）、ＬＮＴＤ（Ｌｉｍｂｉｃ　Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　Ｔａｎｇｌｅ　Ｄｅｍｅｔｉａ）、Ｓｕｄａｎｏｐｈｉｌｏｃ　Ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、アミロイドーシス等が含まれる。
　本発明において、コンフォメーション病は、好ましくは、タウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病（タウオパチー）を意味する。タウオパチーには、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などが含まれる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物の前駆体である式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、さらに、具体的に開示するために、式（Ｉ’）において用いられる各種記号について具体例を挙げて説明する。
　ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、上で説明したとおりである。ＲａおよびＲｂについても、式（Ｉ）における定義と同じであり、上で説明したとおりである。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）で置換されており、さらにハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で表される基が好ましい。
　ｍは０～４の整数である。好ましくは、ｍは０である。
　ｎは０～４の整数である。好ましくは、ｎは０である。
　好ましい式（Ｉ’）の化合物としては、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－［（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチル）エトキシ］キノリン（ＴＨＫ－５０３９）、
２－（４－アミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０４１）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０５０）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５０７０）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０７２）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－［［（２－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５０７３）、
７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０９０）、
７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン（ＴＨＫ－５０９５）、
２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０９６）、
２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン（ＴＨＫ－５０９９）、
２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１１）、
２－（４－メチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１３）、
２－（４－ジメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１５）、
２－（４－メチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１１９）、
２－（４－ジエチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１２０）、
２－（４－ジメチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１２１）、
２－（４－アミノフェニル）－６－[[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ]－ピロキシ]キノリン（ＴＨＫ－５１２３）、
２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１３１）、
２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１５０）、
２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１５２）、
２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１３５）、
２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１３８）、
２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン（ＴＨＫ－５１４３）、
２－［４－（メチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジエメルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１６３）、
６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イロキシ）－トシロキシ］プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリン（ＴＨＫ－５１６７）および
２－［４－（ジメチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジチルアミノキノリン（ＴＨＫ－５１６８）
が例示される。
　式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成前駆体として使用することができる。式（Ｉ’）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換方法は当業者によく知られており、容易に式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
　本発明の化合物の塩も本発明に包含される。当該塩は、本発明によって提供される式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物を用いて、常法にしたがって製造することができる。
　具体的には、上記式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、当該分子内に例えば、アミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する塩に変換することができる。
　当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
　また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
　さらに本発明の化合物は、遊離化合物またはその塩の任意の水和物または溶媒和物として存在してもよい。
　出発物質および方法の選択に依存して、本発明の化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
　すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
　最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
　本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および前駆体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護してよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
　保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。例えば、保護基として、ＯＴｓ、ＯＴＨＰ、メトキシメチル、ＯＡｃが挙げられる。保護基は、酸性条件下で脱離されるものが好ましい。
　タウオパチーの診断においては、本発明の化合物を標識せずにプローブとして用いることができる。例えば、生検試料に本発明の化合物を接触させて、染色される部分の有無を調べてもよい。しかしながら、標識した本発明の化合物をタウオパチーの診断用プローブとして使用するのが一般的である。標識には、蛍光物質、アフィニティー物質、酵素基質、放射性核種等があろう。タウオパチーの画像診断には通常、放射性核種で標識したプローブを使用する。当該分野においてよく知られた方法により種々の放射性核種で本発明の化合物を標識することができる。例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１３１Ｉ等は以前から使用されている放射性核種であり、インビトロでの利用が多い。画像診断プローブおよびその検出手段に求められる一般的要件としては、インビボで画像診断できること、患者へのダメージが少ないこと（特に、非侵襲的であること）、検出感度が高いこと、半減期が適当な長さであること（標識プローブ調製時間、診断時間が適当であること）等が挙げられる。そこで最近では、高い検出感度と物質透過性を示すγ線を利用した陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはγ線放出核種によるコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）が用いられるようになってきた。このうち、ＰＥＴは、陽電子放出核種から正反対の方向に放射される２本のγ線を１対の検出器により同時計数法により検出するので、解像力や定量性に優れた情報が得られるので好ましい。ＳＰＥＣＴ用には、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ等のγ線放出核種で本発明の化合物を標識することができる。９９ｍＴｃおよび１２３ＩがＳＰＥＣＴ用によく用いられている。ＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ，６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ等の陽電子放出核種で本発明の化合物を標識することができる。陽電子放出核種のなかでも、半減期が適当であること、標識しやすさ等の点から、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆが好ましく、１８Ｆおよび１１Ｃがより好ましく、１８Ｆが特に好ましい。放射性核種、例えば、陽電子放出核種、γ線放出核種等の放射線放出核種での本発明の化合物の標識位置はいずれの位置であってもよいが、好ましい標識位置は化合物中のアルキル基および／フェニル環上である。このような標識された本発明の化合物も本発明に包含される。例えば、本発明の化合物を１８Ｆで標識する場合、側鎖のいずれかの基が１８Ｆで標識されていてもよく、あるいは環上の水素が１８Ｆで置換されていてもよい。また、例えば、アルキル置換基のいずれかに含まれる水素を１８Ｆで置換してもよい。また、本発明の化合物を１１Ｃで標識する場合、側鎖のアルキル置換基のいずれかに含まれる炭素を１１Ｃで置換してもよい。なお、当業者には自明であるが、９９ｍＴｃのｍとは準安定状態の核異性体を示す。
　本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。
　これらの放射性核種で標識された標識化合物の製造方法は当該分野においてよく知られている。代表的な方法としては、化学合成法、同位体交換法および生合成法がある。化学合成法は従来から広く用いられており、放射性の出発物質を用いること以外は通常の化学合成法と本質的に変わらない。この方法により種々の核種が化合物に導入されている。同位体交換法は、簡単な構造の化合物中の３Ｈ、３５Ｓ、１２５Ｉ等を複雑な構造の化合物中に移して、これらの核種で標識された複雑な構造の化合物を得る方法である。生合成法は、１４Ｃ、３５Ｓ等で標識した化合物を微生物等の細胞に与えてこれらの核種が導入された代謝産物を得る方法である。
　標識位置については、通常の合成と同様に合成スキームを目的に応じて設計することにより、所望位置に標識を導入することができる。かかる設計は当業者によく知られている。
　また、例えば、比較的半減期の短い１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ等の陽電子放出核種を用いる場合、病院等の施設内の設置された（超）小型サイクロトロンから所望核種を得て、上記の方法により所望化合物を所定位置で標識して、即座に診断、検査、治療等に使用することも可能となっている。
　これらの当業者に公知の方法により、本発明の化合物の所望位置に所望核種を導入して標識することができる。
　本発明の標識化合物の対象への投与は局所的であってもよく、あるいは全身的であってもよい。投与経路としては、皮内、腹腔内、静脈、動脈、もしくは脊髄液への注射または輸液等があるが、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位の要因により選択できる。本発明プローブを投与して、タウ蛋白への結合および崩壊のための十分な時間経過後、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等の手段で検査部位を調べることができる。これらの手段は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択できる。
　放射性核種で標識された本発明の化合物の用量は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の年齢、身体的状態、性別、疾病の程度、検査部位等により様々である。特に、対象の被爆量については十分注意する必要がある。例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種により標識された本発明の化合物の放射能量は、通常には、３．７メガベクレル乃至３．７ギガベクレル、好ましくは１８メガベクレル乃至７４０メガベクレルの範囲である。
　本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物には、以下に述べるタウオパチーの治療方法、診断方法、治療用組成物、診断用組成物、診断用キット、これらの組成物およびキットを製造するための使用、ならびにその他の使用に適しているが、式（Ｉ）－（ＶＩ）の化合物に関する上記説明において例示した化合物またはその塩もしくは溶媒和物が好ましく、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に包含されるものが特に好ましい。また、本発明化合物のうち、式（Ｉ）中のＲ２、Ｒ３またはＲ６として
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 を有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどないので人体への投与に適している。
　本発明は、本発明の化合物を含む、タウオパチーの画像診断用組成物を提供する。本発明組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。組成物中の本発明の化合物は標識されていることが好ましい。上記のごとき標識法は様々であるが、インビボでの画像診断用途には放射性核種（特にＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種）で標識されていることが望ましい。本発明組成物の携帯は、その目的からすれば注射あるいは輸液可能な形態であることが好ましい。したがって、薬学的に許容される担体は液体であるものが好ましく、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール等のごとき非水性溶媒があるが、これらに限らない。担体と本発明の化合物の配合比率は、適用部位、検出手段等に応じて適宜選択できるが、通常には１０万対１乃至２対１の比率であり、好ましくは１万対１乃至１０対１の比率である。また本発明組成物はさらに公知の抗菌剤（例えば、抗生剤等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン等）、バッファー（例えば、トリス－塩酸バッファー、ヘペスバッファー等）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム等）等を含有していてもよい。
　さらに本発明は、本発明の化合物を必須の構成成分として含む、タウオパチーの画像診断用キットを提供する。通常には、キットは、本発明の化合物、それを溶解する溶剤、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分を別個に、あるいはいくつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れたものをひとまとめにしたものである。本発明の化合物は未標識であっても、標識されていてもよい。未標識の場合、上記で説明したような通常の方法により、使用前に本発明の化合物を標識することができる。また、本発明の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提供してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解して提供してもよい。溶剤としては上述の本発明組成物に用いる担体と同様のものであってよい。また、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発明組成物に使用するものと同様のものであってよい。容器は種々のものを適宜選択できるが、本発明の化合物への標識導入操作に適した形状とすることもでき、化合物の性質に応じて遮光性の材質のものとしてもよく、あるいは、患者への投与に便利なようにバイアル、または注射器等の形状とすることもできる。また、キットは診断に必要な器具類、例えば、注射器、輸液セット、あるいはＰＥＴ装置やＳＰＥＣＴ装置に使用する器具等を適宜含んでいてもよい。通常、キットには説明書を添付する。
　さらに、本発明の化合物がタウ蛋白に特異的に結合することから、本発明の化合物を未標識のまま、あるいは標識して、インビトロにて試料標本と接触させることにより、標本中のタウ蛋白の検出、定量等に使用することもできる。例えば、顕微鏡標本のタウ蛋白染色、試料中のタウ蛋白の比色定量、あるいはシンチレーションカウンターを用いたタウ蛋白の定量等に本発明の化合物を使用してもよい。顕微鏡標本の調製ならびに本発明の化合物を用いた染色は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
　先にも述べたように、本発明の化合物はタウ蛋白に特異性が高い。したがって、本発明の化合物は、例えば、タウ蛋白蓄積性疾患の研究あるいは生前または死後における診断等に有用であり、例えば、アルツハイマー病患者脳の神経原線維変化の染色剤として有用と考えられる。本発明の化合物を用いた標本、例えば脳切片の染色は、当業者に知られた通常の方法で行うことができる。
　上述のごとく、本発明化合物のうち、式（Ｉ）中のＲ２、Ｒ３またはＲ６として、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 を有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどない。したがって、これらの本発明の化合物は極めて安全なタウオパチー診断プローブであるばかりでなく、後述のような治療薬または予防薬として用いた場合にも安全性が高い。
　しがたって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色用組成物、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成成分として含む、試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色用キットに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色方法にも関する。これらの染色に適した試料は、脳切片である。
　上述のごとく、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白やタウに神経細胞毒性がみられることが判明している。本発明の化合物は、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白、とりわけタウに特異的に結合するので、その神経細胞毒性を抑制すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、蛋白自身がβシート構造をとることによって病因、とりわけタウオパチー、例えばアルツハイマー病の治療薬または予防薬になると考えられる。
　したがって、本発明は、
　式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療および／または予防方法；
　式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの診断方法；ならびに
　アミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療、予防または診断するための組成物またはキットを製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。
　かかる医薬組成物の形態は特に限定されないが、液体処方が好ましく、特に注射用処方が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直接注入することもでき、あるいは、実施例に示すように本発明の化合物は血液／脳関門透過性が高いので、上記医薬組成物を静脈注射または静脈点滴用に処方して投与することもできる。かかる液体処方の調製は当該分野にて、公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な担体、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁することにより行うことができる。
　かかる医薬組成物を液体処方、特に注射用処方として用いる場合、本発明に係るキノリン誘導体に溶解補助剤を加えて、注射剤とすることができる。
　該溶解補助剤としては、当該技術分野で用いられる非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。これらのうち、溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノールまたはプロピレングリコールが好ましく、ポリソルベート８０がより好ましい。
　上記治療方法、予防方法、および使用における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右されるが、一般的には、体重７０ｋｇの成人の場合、１日あたり０．１ｍｇ乃至１ｇ、好ましくは１ｍｇ乃至１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ乃至５０ｍｇである。一定期間かかる投与量で処置を行い、結果により投与量を増減することができる。
　さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの診断プローブとして、好ましくは放射線核種にて標識された画像診断プローブとしても使用できる。さらに、本発明の化合物は、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの治療および／または予防にも効果を有する。
　したがって、本発明は、
　コンフォーメーション病、特にタウオパチーの画像診断プローブとして使用される本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
　本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むコンフォーメーション病、特にタウオパチーの画像診断用組成物またはキット；
　本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの予防および／または治療用医薬組成物；
　本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの診断方法；
　コンフォーメーション病、特にタウオパチーを診断するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；
　本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの予防および／または治療方法；
　コンフォーメーション病、特にタウオパチーを予防および／または治療するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；ならびに
　コンフォーメーション病、特にタウオパチーを予防および／または治療するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物の使用
にも関する。
　上記治療方法および予防方法における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、上述のとおりである。
　本発明の化合物は、過剰リン酸化されたタウ蛋白を主構成成分とする神経原線維変化を認識するので、神経原線維変化の検出用プローブ、あるいは神経原線維変化の染色剤として使用することができる。したがって、本発明は、神経原線維変化の診断プローブ、特に画像診断プローブとしての、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の用途にも関する。神経原線維変化の染色剤として好ましい本発明の化合物は、ＴＨＫ－５００４、ＴＨＫ－５０３５、ＴＨＫ－５０３８、ＴＨＫ－５０５１、ＴＨＫ－５０５８、ＴＨＫ－５０６４、ＴＨＫ－５０６５、ＴＨＫ－５０６６、ＴＨＫ－５０７１、ＴＨＫ－５０７７、ＴＨＫ－５０７８、ＴＨＫ－５１０５、ＴＨＫ－５１０６、ＴＨＫ－５１０７、ＴＨＫ－５１１２、ＴＨＫ-５１１６、ＴＨＫ-５１１７、ＴＨＫ-５１２２などである。
　したがって、本発明は：
　本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物；
　本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するためのキット；
　本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする神経原線維変化を検出あるいは染色する方法；ならびに
　神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。
　上述の神経原線維変化を検出あるいは染色における試料標本の調製、染色などの方法は当業者に公知の方法を適用することができる。
　さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、標識化剤、および所望により、標識を実施するための説明書を含むキットを提供する。例えば、標識化剤は放射性核種、または陽電子放出核である。例えば、放射性核種はγ線放出核種である。例えば、陽電子放出核は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである。好ましくは、陽電子放出核は１１Ｃまたは１８Ｆである。標識化剤とは、化合物を標識するために適当な薬剤であり、当業者に公知である。
　以下に、本発明において好ましく用いられる式（Ｉ）の化合物の典型例を示す。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　以下に、本発明において好ましく用いられる式（Ｉ’）の化合物の典型例でを示す。このうち例えばＴＨＫ－５０３９はＴＨＫ－５０３５の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０４１はＴＨＫ－５００４の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０５０はＴＨＫ－５０５１の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０７０はＴＨＫ－５０６６の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０７２はＴＨＫ－５０５８の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０７３はＴＨＫ－５０３８の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０９０はＴＨＫ－５０７１の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０９５はＴＨＫ－５０７７の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０９６はＴＨＫ－５０７８の合成前駆体として、ＴＨＫ－５０９９はＴＨＫ－５０６４の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１１１はＴＨＫ－５１１２の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１１３はＴＨＫ－５１０６の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１１５はＴＨＫ－５１０７の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１１９はＴＨＫ－５１１７の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１２０はＴＨＫ－５１２２の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１２１はＴＨＫ－５１０５の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１２３はＴＨＫ－５１１６の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１３１はＴＨＫ－５１２５の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１５０はＴＨＫ－５１２７の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１５２はＴＨＫ－５１５１の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１３５はＴＨＫ－５１２９の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１３８はＴＨＫ－５１３０の合成前駆体として、およびＴＨＫ－５１４３はＴＨＫ－５１４２の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１６３はＴＨＫ－５１６４の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１６７はＴＨＫ－５１３６の合成前駆体として、ＴＨＫ－５１６８はＴＨＫ－５１５６の合成前駆体として、用いることができる。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　以下に実施例を示して、本発明をより詳細かつ具体的に説明するが、実施例によって、本発明は何ら限定されるものではない。
本発明の化合物の合成
　実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製のシリカゲルＢＷ３００を用いた。アミノ基結合型シリカゲルを用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製クロマトレックスＮＨ－ＤＭ１０２０を用いた。
　１Ｈ－ＮＭＲはＶＡＲＩＡＮ社製ＵＮＩＴＹ　ＩＮＯＶＡ５００（５００ＭＨｚ）、日本電子社製ＪＮＭ－ＬＡ４００（４００ＭＨｚ）、ＶＡＲＩＡＮ社製Ｇｅｍｉｎｉ　２０００（３００ＭＨｚ）テトラメチルシランを標準物質として用いて測定し、全δ値をｐｐｍで測定した。
　またマススペクトルはＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ社製ＬＣＱ－Ａｄｖａｎｔａｇｅ、またはＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴ社製ＳＳＱ－７０００Ｃを使用し、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
　赤外線スペクトルについてはＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社製Ｐａｒａｇｏｎ１０００　ＦＴ－ＩＲを用い、融点測定にはＢＵＣＨＩ社製Ｂ－５４５を用いた。
　ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
　ｓ：シングレット
　ｄ：ダブレット
　ｄｄ：ダブルダブレット
　ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
　ｔ：トリプレット
　ｄｔ：ダブルトリプレット
　ｑ：カルテット
　ｍ：マルチプレット
　ｂｒ：ブロード
　Ｊ：カップリング定数
　Ｈｚ：ヘルツ
　ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　以下に本発明の化合物の合成例および標識例を示す。
ＴＨＫ－５００４の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
３の合成
　１（１．２９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２（１．６６g、９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３６g、９．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８２g、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／３）で精製して３（２．６２g、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
５の合成
　３（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（２．７ｇ、９．６ｍｍoｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下して室温で１６時間撹拌した。４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリフロロメタンスルホン酸無水物（２．７ｇ、９．６ｍｍoｌ）を追加して、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、５（１．４７ｇ、４０％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
７の合成
　５（１．４５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、６a（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５ｍｌ、７．０ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して７（１．５５ｇ、９８％）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５００４の合成
　７（１．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．９８ｍｌ）の混合物にメタンスルホン酸（４．９ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→３／２→１／４）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄してＴＨＫ-５００４（５９３mｇ、６２％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　９７～１００℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　３．７０～３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８０～３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０～４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７０～５．００（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７５～６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)，７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ)，８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６００ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０３５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
９の合成
　８（３．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ml）懸濁液に炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびベンジルクロリド（２．２５ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で１時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、温酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を約１００ｍｌまで減圧濃縮した。放冷して、析出結晶をろ取後乾燥して、９（２．６６ｇ、５７％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　２２０～２２１℃，ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １６６１，１６２３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２５２[Ｍ＋Ｈ]＋
１０の合成
　９（２．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および４（３．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（２．１４ｍｌ、１２．７ｍｍoｌ）を滴下して、室温で２時間撹拌した。４（１．５２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、トリフロロメタンスルホン酸無水物（１．０７ｍｌ、６．３５ｍｍoｌ）を追加して室温で３日撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、９／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、１０（３．７５ｇ、９２％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０９．５～１１０℃，ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８４[Ｍ＋Ｈ]＋
１１の合成
　１０（２．１９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、６（１．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ、１１ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７７ｍｇ、０．２４０ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せてクロロホルムで抽出し、抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して１１（１．８６ｇ、８５％）を橙色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３[Ｍ＋Ｈ]＋
１２の合成
　１１（１．８５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物にメタンスルホン酸（５ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸水素ナトリウムで塩基性にして、クロロホルム－テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をｎ－ヘキサンで洗浄して１２（１．２５ｇ、８８％）を橙色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９３[Ｍ＋Ｈ]＋
１３の合成
　１２（４６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２（３５４ｍg、１．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０４ｍg、１．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３８８ｍg、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１５０ｍg、０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２０ｍg、０．５９ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、１３（７３３ｍg、１００％）を橙色固体として得た。
１４の合成
　１３（７３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（５ｍｌ）を加えて室温で５０分撹拌した。反応液に氷水（４０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製後、
ジイソプロピルエーテルで洗浄して１４（４００mｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０３５の合成
　１４（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄後、イソプロパノール－アセトンから再結晶して、ＴＨＫ-５０３５（３６８mｇ、８４％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　２０７～２０９℃，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ　２．５３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６～４．９（３Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７～７．８（２Ｈ，ｍ），８．１３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ)，８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９５，１４６０，１２１６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０３８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
１７の合成
　１５（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、１６（１．５５g、７．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９５g、７．４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４８ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製し、１７（１．８０g、８２％）を淡桃色固体として得た。
ｍｐ　１３２～１３５℃，ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５２[Ｍ＋Ｈ]＋
１８の合成
　１７（１．８０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および４（１．４７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（１．０３ｍｌ、６．１４ｍｍoｌ）を滴下して、室温で７０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→３０／１）で精製して、１８（２．０９ｇ、８４％）を淡桃色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
１９の合成
　１８（１．２０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、６（６８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、水（０．６２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２４ｍｇ、０．１２４ｍｍoｌ）を加えて、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製後ｎ－ヘキサンから再結晶して、１９（７００ｍｇ、５９％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１０２～１０２．５℃，ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０３８の合成
　１９（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１．４５ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０３８（４８２mｇ、９０％）を得た。
ｍｐ　１１０～１１０．５℃，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０～４．１９（３Ｈ，ｍ），４．４５～４．６４（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ)，７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２２，１５９６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０３９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
２１の合成
　１２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２０（５９２ｍg、１．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３１ｍg、１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３２５ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。２０（５９２ｍg、１．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３１ｍg、１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を追加して室温でさらに２４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製し、２１（８７０ｍg、１００％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　６３５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０３９の合成
　２１（８７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下トリフロロ酢酸（８ｍｌ）ついで水（２ｍｌ）を滴下して室温で１．５時間撹拌した。反応液に冷水、酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶してＴＨＫ-５０３９（２１９mｇ、３１％）を得た。
ｍｐ　１１９～１２０℃，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．４２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（５Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)，７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ)，８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０５０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
２３の合成
　１（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２２（４．０６g、１４．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９１g、１４．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９５ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３日撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、２／３）で精製して２３（３．４５g、６７％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６[Ｍ＋Ｈ]＋
２４の合成
　２３（３．４４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および４（２．３８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（１．６７ｍｌ、９．９４ｍｍoｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、２４（４．１６ｇ、９２％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５４８[Ｍ＋Ｈ]＋
２５の合成
　２４（２．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、６（１．０１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水（０．６３ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ、０．１８３ｍｍoｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して２５（１．９５ｇ、９８％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５４７[Ｍ＋Ｈ]＋
２６の合成
　２５（１．９４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびアニソール（３ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（９ｍｌ）を滴下して、室温で２０分撹拌した。反応液に氷水ついで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／２→１／３）で精製して２６（１．２２ｇ、９４％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６７[Ｍ＋Ｈ]＋
２７の合成
　２６（１．３６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１２０ml）溶液に、パラトルエンスルフホン酸無水物（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２７（５００mｇ、２６％）を橙色アワ状物質として得た。
ＴＨＫ-５０５０の合成
　２７（６３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解してショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）に付し原点物質を除き、溶出液にシュウ酸（２２１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、溶媒を約１００ｍｌまで減圧濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）を加えて析出物を溶解させ、溶媒を約１００ｍｌまで減圧濃縮した。不溶物をろ去して、ろ液を約５０ｍｌまで減圧濃縮した。イソプロパノール（５０ｍｌ）を加えて、溶媒を減圧濃縮して結晶を析出させた。５℃で１６時間放置し、析出結晶をろ取して乾燥し、ＴＨＫ-５０５０（５２０mｇ、６９％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１２４～１２５℃，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．５０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２～３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４２～４．４９（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，３．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，９．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)，７．６６～７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６３３，１５９０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０５１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
２９の合成
　２８（８９４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、６（７０６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ、５．０ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１９ｍｇ、０．１０ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せてクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製して２９（８８０ｍｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３[Ｍ＋Ｈ]＋
３０の合成
　２９（８８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（５ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９としてクロロホルムで抽出した。抽出液は、乾燥して溶媒を減圧留去して３０（６７０ｍｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９３[Ｍ＋Ｈ]＋
３１の合成
　３０（６７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２（５１６ｍg、２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１８ｍg、３．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７０８ｍg、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９→１／９）で精製して３１（７８０ｍg、７３％）を淡緑色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
３２の合成
　３１（７７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（５ｍｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して３２（６０８mｇ、９７％）を橙色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０５１の合成
　３２（５７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液にシュウ酸（２８１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えてシュウ酸塩とし、メタノール－ジエチルエーテルから再結晶して、ＴＨＫ-５０５１（４１４mｇ、５３％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１２６～１２８℃，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ　１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６～３．８（１Ｈ，ｍ），４．７～４．９（３Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ)，８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０５８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
３３の合成
　１５（１．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、２（１．３７g、７．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９５g、７．４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４８ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に２（０．６７g、３．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９８g、３．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７４ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝５０／１／０．１）で精製して３３（１．６６g、８２％）を淡褐色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２８[Ｍ＋Ｈ]＋
３４の合成
　３３（１．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４（１．４５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（１．０２ｍｌ、６．０５ｍｍoｌ）を滴下して室温で２時間撹拌した。４（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリフロロメタンスルホン酸無水物（０．１７ｍｌ、１．０１ｍｍoｌ）を追加して、室温でさらに３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、３４（１．９４ｇ、８４％）を無色固体として得た。
ｍｐ８１～８２℃、ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
３５の合成
　３４（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、６（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（１８ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５４ｍｍoｌ）、水（０．３８ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３０ｍｇ、０．１０９ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、６／１）で精製して３５（１．００ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０５８の合成
　３５（０．９９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびアニソール（３ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（９ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷水、次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で洗浄してＴＨＫ-５０５８（６３６mｇ、８０％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　８９～９０℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．６５～３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．６５～４．８７（３Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０５９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
３７の合成
　３６（１．６８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、６（１．２１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３６ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍoｌ）、水（０．７６ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、９／１）で精製して３７（１．７３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８３[Ｍ＋Ｈ]＋
３８の合成
　３７（１．７３ｇ）およびアニソール（４ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（１２ｍｌ）を加えて室温で３日撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄後乾燥して３８（１．２０ｇ、９４％　from ３６ ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ２９０～２９１℃、ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９３[Ｍ＋Ｈ]＋
３９の合成
　３８（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、２（４５４ｍg、２．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４６ｍg、２．４６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４９ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、３９（９４０ｍg、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
４０の合成
　３９（９４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアニソール（２ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（６ｍｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製後、酢酸エチルから再結晶して４０（６２７mｇ、８３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ１４６～１４７℃、ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０５９の合成
　４０（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液にシリカゲルの酢酸エチル懸濁液（１０ｇ／２０ｍｌ）を加えて、室温で３日撹拌した。シリカゲルをろ別して酢酸エチルで洗浄し、ろ液、洗液を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（1／１）から再結晶して、ＴＨＫ-５０５９（４８４mｇ、６９％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ１５５～１５５．５℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１９～４．４１（３Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４８、９．７、５．０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４８、１０、４．５Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．４２～７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．６６～７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．８９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ)、８．１０～８．１３（３Ｈ、ｍ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３１５０、１６１０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０６４の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
４２の合成
　４１（５２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、２（７１０ｍg、３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２g、３．８７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に２（３６０ｍg、１．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５１g、１．９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３８ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を追加して、室温でさらに２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製して４２（６００ｍg、５７％）を淡褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２８[Ｍ＋Ｈ]＋
４３の合成
　４２（５９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および４（５２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（０．３６ｍｌ、２．１６ｍｍoｌ）を滴下して室温で１時間撹拌した。４（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフロロメタンスルホン酸無水物（０．０６１ｍｌ、０．３７ｍｍoｌ）を追加して、室温でさらに３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、４３（５６０ｍｇ、６８％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
４４の合成
　４３（５５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、６（３３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．５９ｍｍoｌ）、水（０．２１ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６９ｍｇ、０．０６ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して４４（５５０ｍｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０６４の合成
　４４（５４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（３．０ｍｌ）を加えて室温で２０分撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製してＴＨＫ-５０６４
（４０３mｇ、９３％）を橙色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７３～３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．７０～４．８８（３Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６１(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．９８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、８．１１(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、８．５１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４００、１６１０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０６５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
４６の合成
　４５（３．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、２（３．５g、１９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７７g、２２．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．４５g、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製して４６（３．０g、４９％）を無色固体として得た。
ｍｐ１２４～１２５℃
４７の合成
　４６（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（２．７ｇ、９．６ｍｍoｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下して室温で１６時間撹拌した。４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリフロロメタンスルホン酸無水物（２．７ｇ、９．６ｍｍoｌ）を追加して、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、４７（１．４７ｇ、４０％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
４８の合成
　４７（１．２０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、６（０．７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（５６０ｍｇ、５．２８ｍｍoｌ）、水（３ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温とし、酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８／１、６／１）で精製して４８（１．０６ｇ、８８％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０６５の合成
　４８（１．２７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．０ｍｌ）の混合物にメタンスルホン酸（１０ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、氷水中に注ぎ込み分液した。水層は、濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶してＴＨＫ-５０６５（７５８mｇ、７４％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ１３５～１３６℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．２０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｂｒ）、３．４２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７７～３．８８（２Ｈ、ｍ）、４．５６～４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．６５～４．６９（１Ｈ、ｍ）、４．７７～４．８１（１Ｈ、ｍ）、６．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６１(１Ｈ、ｓ)、７．６８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ)、７．９３(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、８．０７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３２００、１６１７、１６０６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０６６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
４９の合成
　３０（６４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１６（５５９ｍg、２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８０ｍg、３．３６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６７８ｍg、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。１６（４４７ｍg、２．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７００ｍg、２．６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５４２ｍg、２．６８ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して得た油状物（１．２４ｇ）にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．２ｍｌ／１Mテトラヒドロフラン溶液）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をクロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥した。有機層の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９→１／９→１／４→1／２）で精製して、４９（４９７ｍg、６１％）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０６６の合成
　４９（４９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にシュウ酸（１８１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えてシュウ酸塩とし、アセトンを減圧留去して残渣をジエチルエーテルから結晶化して、ＴＨＫ-５０６６（５８４mｇ、８７％）を暗橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４３（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１５～４．３０（３Ｈ、ｍ）、４．６～４．８（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４０(１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ)、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９２、１４６１ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
５０の合成
　１（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ml）懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド（３．５６ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２時間撹拌後、チオニルクロリド（３．５６ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）を追加して５０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温として氷水の中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０）で精製して、５０（１．７２g、７７％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　７９～８０℃、ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１８０／１８２[Ｍ＋Ｈ]＋
５２の合成
　５０（１．７１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、５１（１．５１g、１１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．００g、１１．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９、１／９）で精製して５２（２．０５g、７３％）を無色固体として得た。
ｍｐ　９４～９５℃、ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９４／２９６[Ｍ＋Ｈ]＋
５３の合成
　５２（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、６（５６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に炭酸カリリウム（８５０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、水（０．３６ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２０ｍｇ、０．１０２ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水、酢酸エチルを加えて不溶物をセライトでろ去して、ろ液を分液した。有機層は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して５３（８２０ｍｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　８７～８９℃
５４の合成
　５３（８２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および1Ｎ塩酸（２．０２ｍｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温として、炭酸水素ナトリウムで中和後酢酸エチル、硫酸ナトリウムを加えて、室温で撹拌した。不溶物をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）で精製して５４（７２０ｍｇ、９７％）を淡黄色アワ状物質として得た。
５５の合成
　５４（４８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物（６４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、同温で１０分撹拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去した後、トリエチルアミンを含むトルエンを加えて溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１）で精製して、５５（３４０mｇ、５０％）を黄色アワ状物質として得た。
ＴＨＫ-５０７０の合成
　５５（３９０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２０４ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（１６８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４７５ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに２４時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）ついでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製後、メタノール（１５ｍｌ）で結晶化して、ＴＨＫ-５０７０（９６mｇ、２１％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　８０～８１℃
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９７ｃｍ－1、ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
５７の合成
　３４（７３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、５６（４３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（８ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ、３．２ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９２ｍｇ、０．０８ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５、１／２）で精製して５７（６７８ｍｇ、９８％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７１の合成
　５７（６３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびアニソール（５ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（１ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製後、ジイソプロピルエーテル－クロロホルムで洗浄してＴＨＫ-５０７１（３９４mｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１３４～１３５．５℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．０１（６Ｈ、ｓ）、３．７～３．８（２Ｈ、ｍ）、４．７～４．９（３Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、７．４８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ)、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１３(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ)、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９７、１５０５、１２０２ｃｍ－1、
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
５８の合成
　１５（２．８７ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ml）懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド（５．１１ｍｌ、７１．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分、７０℃で３０分撹拌した。反応液を室温として氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）で精製して、５８（３．０４ｇ、９５％）を微褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１８０／１８２[Ｍ＋Ｈ]＋
５９の合成
　５８（１．５０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル（１．２１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジン塩（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／３）で精製して、５９（１．９１ｇ、９１％）を桃色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２５２[Ｍ＋Ｈ]＋
６０の合成
　５９（１．９０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および６（２．０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（６２ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（３．１３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、水（１．３１ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４３６ｍｇ、０．３８ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で２７時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサン（１／９）から再結晶して、６０（１．５０ｇ、５４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　８６～８７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６５[Ｍ＋Ｈ]＋
６1の合成
　６０（１．５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１５分撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、６１（１．１３ｇ、９４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　２２３～２２４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７２の合成
　６１（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、６２（６９０ｍg、２．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４０ｍg、２．０５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４１ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に６２（６９０ｍg、２．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４０ｍg、２．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４１ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温でさらに６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製し、淡黄色油状物質（１．４７ｇ）を得た。本品のアニソール（４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（１２ｍｌ）を滴下して室温で１５分撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、1／１）で精製してＴＨＫ-５０７２（６２０mｇ、６９％）を黄色アワ状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５７～３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、５．７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、３．０Ｈｚ）、４．７１～４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．３２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ)、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１９、１５９３ｃｍ－1、
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
６４の合成
　６１（６３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、６３（９３２ｍg、２．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６７８ｍg、２．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５１３ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に６３（７８８ｍg、２．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７３ｍg、２．１８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４３３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下して、室温でさらに３日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して６４（７２０ｍg、５３％）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６３５[Ｍ＋Ｈ]＋
６５の合成
　６４（７１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、水（２ｍｌ）を加えて室温で５．５時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、1／２）で精製して、６５（５２０ｍｇ、８５％）を黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７３の合成
　６５（２９０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩（１８２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液にパラトルエンスルホン酸一水和物（１２５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３、１／２）で精製して、ＴＨＫ-５０７３（３３６mｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６～１．７４（７Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６９～３．７５、３．８４～３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．１３～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７１～４．７６、４．８６～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ）、７．２５～７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８２（３Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１９～８．２５（１Ｈ、ｍ）
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
６７の合成
　３４（１．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、６６（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．３ｍｌ、６．６ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８９ｍｇ、０．１６ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４、１／２）で精製して６７（１．７０ｇ、１００％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１７[Ｍ＋Ｈ]＋
６８の合成
　６７（１．７０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（２ｍｌ）を滴下して、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸カリウムで塩基性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して６８（１．３４ｇ、９７％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４１７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７７の合成
　６８（１０１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（２ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（０．４ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層は水で抽出し、その抽出層と前の水層を併せて、炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、1／１、1／２）で精製後、メタノール－ジイソプロピルエーテルから再結晶してＴＨＫ-５０７７（５４mｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１４３．５～１４５．５℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６～３．８（２Ｈ、ｍ）、４．６～４．９（３Ｈ、ｍ）、５．１０～５．１３（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ)、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)２８５４、１６１２、１４６１ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
６９の合成
　６８（６３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アセトアルテヒド（１１５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ピコリンボラン錯体（２７９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。アセトアルテヒド（１．１５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ピコリンボラン錯体（２７９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に１０％塩酸水（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して６９（６４０ｍｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７８の合成
　６９（６３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（５ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（１ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層は水で抽出し、その抽出層と前の水層を併せて、炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、1／１）で精製後、アセトン中でシュウ酸塩として、ＴＨＫ-５０７８（４６０mｇ、７１％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１３４～１３６℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７～３．８（２Ｈ、ｍ）、４．６～４．９（３Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ)、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６０３、１４５８、１２１４ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
７０の合成
　５８（１．３６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、２２（２．４８g、９．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３８g、９．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｍｌ、９．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に２２（１．２４g、４．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１９g、４．５５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えて氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温でさらに４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、７０（３．０４g、９３％）を淡桃色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
７１の合成
　７０（２．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および５６（１．１４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（１．９１ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で２日間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、７１（１．２２ｇ、５１％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５１９[Ｍ＋Ｈ]＋
７２の合成
　７１（１．２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびアニソール（３ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（９ｍｌ）を滴下して、室温で３０分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル－テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル－ｎ－ヘキサン（１／２）で洗浄して７２（６８０mｇ、８６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１９３～１９４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９０の合成
　７２（６９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を３５分かけて滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去（トルエン共沸）し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、1／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０９０（４５９ｍｇ、４６％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１００～１０２℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．３３（３Ｈ、ｓ）、３．０３（６Ｈ、ｓ）、３．５６～３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、６．０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．７Ｈｚ）、４．７２～４．７８（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１７３１、１６０９、１５９７ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
ＴＨＫ-５０７５の合成
　７３（１．１９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、７４（１．０６ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）水酸化カリウム（５９０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応液を室温として水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。不溶物はセライトでろ去した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、２／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０７５（７３７ｍｇ、３５％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６０～１６１℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　５．８０（２Ｈ、ｓ）、６．９６～７．００（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２４(２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ)
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３８８、１６１９、１６００ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
７６の合成
　７５（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液に鉄粉（１．１５ｇ）、０．１Ｎ塩酸（２．５８ｍｌ）を加えて１６時間加熱還流した後、０．１Ｎ塩酸（７．７２ｍｌ）を追加して、さらに６時間加熱還流した。反応液に７４（０．６２５ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３４７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えて、３日間加熱還流した。反応液を室温として不溶物をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は１０％塩酸水で抽出し、塩酸抽出液を炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製して７６（２２５ｍｇ、１６％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７６の合成
　７６（５４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（１．０２ｍｌ）を滴下して、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル－イソプロパノールから再結晶して、ＴＨＫ-５０７６（４７８ｍｇ）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　２５０～２５１℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．２６（６Ｈ、ｓ）、７．４６～７．５７（４Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．２３～８．２９（２Ｈ、ｍ）、８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１５．０（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６３４、１５９９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０７９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
７８の合成
　７７（５．００ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）、のクロロホルム（６５ｍｌ）溶液に室温でメタクロロ過安息香酸（１０．９ｇ、６３．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２７ｍｌ）－メタノール（７ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１６時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で１０分撹拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液は炭酸カリウム水溶液で洗浄して、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２／１）で洗浄して７８（４．９６ｇ、９１％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６４～１６５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１９１[Ｍ＋Ｈ]＋
７９の合成
　７８（４．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）に氷冷撹拌下、オキシ塩化リン（２２ｍｌ）を滴下して、３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、氷水を加えた後アンモニア水で塩基性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／塩化メチレン＝２／１、１／１、1／２）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、７９（２．２５ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２０９／２１１[Ｍ＋Ｈ]＋
８１の合成
　７９（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）、８０（７７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２５ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１０ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加えて不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、８１（１．３０ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０７９の合成
　８１（１．２９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１３０ｍｇ）、エタノール（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ-５０７９（１．０８７ｇ、９５％）を黄橙色固体として得た。
ｍｐ　１０５～１０８℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　５．９～６．３（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１４、１５９２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
８２の合成
　ＴＨＫ-５０７９（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３５％ホルマリン水溶液（０．８１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ピコリンボラン錯体（３０３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、ピコリンボラン錯体（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに３０分撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に１０％塩酸水（５ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、炭酸カリウムを加えて塩基性にした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１、１９／１）で精製して８２（４６５ｍｇ、９２％）を緑黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０８０の合成
　８２（４６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にシュウ酸（３１２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５０８０（６２０ｍｇ、８９％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１１８～１２０℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．８７（２Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６、１．５Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６～７．７（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６３８、１６０３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
８４の合成
　８３（４．７８ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．２８ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間、１００℃で１時間、１２０℃で３０分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、１／１）で精製して８４（６．５４ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１２６～１２８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６１[Ｍ＋Ｈ]＋
８５の合成
　８４（６．６２ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）溶液に室温撹拌下、パラトルエンスルホニルクロリド（５．８２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、そのままＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１～酢酸エチル）で精製して、８５（３．７０ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　９９～１００℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２７９[Ｍ＋Ｈ]＋
８７の合成
　８５（１．５０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および８６（１．２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（４４ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（２．２３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）、水（０．９４ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１０ｍｇ、０．２７ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５００、１／１００）で精製して、８７（１．６８ｇ、９２％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０８１の合成
　８７（１．５０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製後、ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０８１（４０４ｍｇ、３８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　８７．５～８８℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　６．２５（２Ｈ、ｂｒ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４３３、１６１６、１６００ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
ＴＨＫ-５０８２の合成
　ＴＨＫ-５０８１（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および３５％ホルマリン水溶液（１．５１ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍｌ）－酢酸（２．１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（６０５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）ついでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１）で精製してＴＨＫ-５０８２のフリー体（４３０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。本品を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させて室温撹拌下、４Ｍ塩酸／酢酸エチル（０．４ｍｌ）を滴下して、室温で３０分撹拌した。析出物をろ取して乾燥し、ＴＨＫ-５０８２（４３０ｍｇ、７５％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　２１６～２１６．５℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．５７（６Ｈ、ｓ）、７．４１～７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５６～８．６２（２Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２．２（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)２２５２、１６０２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
８９の合成
　８８（５．００ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；１．００ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、８９（４．１４ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１１６～１１７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　１４５[Ｍ＋Ｈ]＋
９０の合成
　８９（４．１４ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．９ｍｌ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３０分撹拌した。反応液にシリカゲル（３０ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）を加えて、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温として、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、酢酸エチル）で精製して、９０（５．９２ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１３２～１３３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２４５[Ｍ＋Ｈ]＋
９１の合成
　９０（５．９１ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）、のクロロホルム（５５ｍｌ）溶液に室温でメタクロロ過安息香酸（９．１９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２２ｍｌ）－メタノール（６ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１６時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で１０分撹拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液は炭酸カリウム水溶液で洗浄して、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２／１）で洗浄して、９１（５．２５ｇ、８３％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　２１２～２１３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６１[Ｍ＋Ｈ]＋
９２の合成
　９１（５．２５ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に室温撹拌下、パラトルエンスルホニルクロリド（４．６１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、そのままＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製して、９２（１．８７ｇ、３３％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１５２～１５３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２７９／２８１[Ｍ＋Ｈ]＋
９３の合成
　９２（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および８０（０．６０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、水（０．６２ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、９３（９９０ｍｇ、８２％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１９４～１９５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０８６の合成
　９３（９８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０８６（６３５ｍｇ、９２％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１４５．５～１４６℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　５．７１（２Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ）、７．２９～７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１９～８．２４（２Ｈ、ｍ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３４２、１６２８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
ＴＨＫ-５０８７の合成
　ＴＨＫ-５０８６（４４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン水溶液（１．４８ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍｌ）－酢酸（２．１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（５９０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５０８７（４１５ｍｇ、８４％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１７２～１７３℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．０６（６Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３０～７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２～８．２８（２Ｈ、ｍ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－９３２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
９５の合成
　３４（１．０５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および９４（７２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２７ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（９４０ｍｇ、６．８３ｍｍoｌ）、水（０．５７ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３１ｍｇ、０．１１４ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈して、水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）で精製して９５（９００ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ１５０～１５２℃、　ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０４[Ｍ＋Ｈ]＋
９６の合成
　９５（９００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸カリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して乾燥後、溶媒を減圧濃縮して、９６（７２０ｍｇ、９９％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-９３２の合成
　９６（７２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（２０ｍｌ）を滴下して、室温で３０分撹拌した。反応液を氷水し冷水を滴下して、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製後、酢酸エチルから再結晶してＴＨＫ-９３２（３９０mｇ、６９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１６０～１６１℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．６６～３．７７(２Ｈ、ｍ)、４．６５～４．８６（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４１（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．４８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ)、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．１８～８．３８(２Ｈ、ｍ)、８．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３３５、１６３８、１６１３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
９８の合成
　９７（３８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２．３９ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）混合物に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（１．１６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に１０％塩酸水（５ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、炭酸カリウムを加えて塩基性にした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製して、９８（３５３ｍｇ、６９％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２３５／２３７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０８８の合成
　９８（３４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、９９（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（７．５ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ、３．０ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応液に９９（１１５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍｌ、１．５ｍｍoｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、９０℃でさらに６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）ついでＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１、１９／１）で精製後、冷ｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ-５０８８（３８０ｍｇ、８７％）を黄褐色固体として得た。
ｍｐ　１１８～１２０℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５０（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ)、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １４６５、１３７６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０８９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
１００の合成
　８５（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、９９（０．６１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の混合物に炭酸カリリウム（１．４９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、水（０．６２ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、１００（１．０１ｇ、８３％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１８９．５～１９０℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４０[Ｍ＋Ｈ]＋
１０１の合成
　１００（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えて、同温で１０分撹拌後、同温でヨウ化メチル（０．２２ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製して、１０１（１．０３ｇ、９８％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１４７～１４８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５４[Ｍ＋Ｈ]＋
１０２の合成
　１０１（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、１０２（７３２ｍｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２５４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０８９の合成
　１０２（７３０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．６３ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍｌ）－酢酸（３．２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（９３０ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製後、ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０８９（６８０ｍｇ、８４％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　７１～７２℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０７～７．１２（１Ｈ、ｂｒ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ）、７．４２～７．４９（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、８．７９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ）、９．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
１０３の合成
　７０（２．０２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および６６（１．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３８ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（１．９３ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、水（０．８１ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５４０ｍｇ、０．４７ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、１０３（２．８２ｇ、１００％）を淡桃色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０５[Ｍ＋Ｈ]＋
１０４の合成
　１０３（２．８１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、２／１）で精製して１０４（２．２８ｇ、９７％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５０５[Ｍ＋Ｈ]＋
１０５の合成
　１０４（１．１４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（０．４７３ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）ついでトリフロロ酢酸無水物（０．３８３ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、１０５（１．３６ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０１[Ｍ＋Ｈ]＋
１０６の合成
　１０５（１．３６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびアニソール（２ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（６ｍｌ）を滴下して、室温で２０分撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）で精製して、１０６（８９０mｇ、９４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２１[Ｍ＋Ｈ]＋
１０７の合成
　１０６（８８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物（１．０３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下して、同温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去（トルエン共沸）し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、1／１、酢酸エチル）で精製して、１０７（７５０ｍｇ、６３％）を無色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９５の合成
　１０７（７５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）－水（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）加えて、同温で１時間、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、２／１）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０９５（５６３ｍｇ、９０％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１０９～１１１℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５６～３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、５．７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、３．０Ｈｚ）、４．７１～４．７６（１Ｈ、ｍ）、５．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．１４（１Ｈ、ｂｒ）、６．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３５９、１７４１、１６０８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４７９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
１０８の合成
　１０４（１．１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびアセトアルテヒド（１．２６ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）－酢酸（２．５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（７２０ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製して１０８（１．０８ｇ、９１％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５３３[Ｍ＋Ｈ]＋
１０９の合成
　１０８（１．１５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびアニソール（３ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（９ｍｌ）を滴下して、室温で２０分撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐH９にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル－ｎ－ヘキサン（１／１）で洗浄して１０９（６４０mｇ、８４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３６～１３７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９６の合成
　１０９（６３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物（８７５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下して、同温で２０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去（トルエン共沸）し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５０９６（４５０ｍｇ、５０％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　８９～９０℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３７～３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、５．７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．７Ｈｚ）、４．７１～４．７８（１Ｈ、ｍ）、５．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２０、１５９７ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
１１０の合成
　４１（５．８４ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ml）懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド（１０．３９ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐH７にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製後、酢酸エチル―ｎ－ヘキサンから再結晶して、１１０（３．８８ｇ、６０％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１７６～１７７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１８０[Ｍ＋Ｈ]＋
１１１の合成
　１１０（７００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、２２（１．２７g、４．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２３g、４．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３日撹拌した。反応液に２２（１．２７g、４．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温でさらに２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／１５）で精製して、１１１（１．１８g、７０％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
１１２の合成
　１１１（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および６（７４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２５ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（１．１２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１０ｍｇ、０．２７ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で７時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製して、１１２（１．４８ｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５４７[Ｍ＋Ｈ]＋
１１３の合成
　１１２（１．４７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびアニソール（４ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸（１２ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、炭酸カリウム水溶液でｐH８にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで洗浄して１１３（９００mｇ、９１％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６５～１６６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９９の合成
　１１３（８９０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物（１．１９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去（トルエン共沸）し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５０９９（６５８ｍｇ、５２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１４３～１４３．５℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６７～３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、５．７Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、３．０Ｈｚ）、４．７１～４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．２Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１～７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．６８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１０５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
１１４の合成
　８（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ml）懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、１１４（１．１２ｇ、６２％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１９０～１９１℃
１１５の合成
　１１４（１．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、１６（１．２g、５．７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９g、７．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／７）で精製して、１１５（１．７８g、８６％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　５０～５２℃
１１７の合成
　１１５（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１１６（２９４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１４ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（６７０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、水（０．２８ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９、１／９）で精製して、１１７（６９０ｍｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１３１～１３３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１０５の合成
　１１７（６９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５２ｍｌ／１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、1／１）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１０５（４３７ｍg、８５％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１７８～１７９℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　４．０７～４．１８（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３６～７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４０６、１６１６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１０６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
１１８の合成
　５８（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１６（２．６４g、１２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３２g、１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５１ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０）で精製して、１１８（３．９０g、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７０／３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
１１９の合成
　１１８（１．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、６６（１．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３００ｍｇ、０．２６ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（４５ｍｌ）―水（５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で２時間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８３ｍｇ、０．２４５ｍｍoｌ）および炭酸カリリウム（６７８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を追加して、同温でさらに４時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、１１９（２．２８ｇ、８５％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１０６の合成
　１１９（２．２５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１４ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌後、水（７ｍｌ）を滴下して室温でさらに１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルム／メタノール（１９／１）で抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製後、ｎ－ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５１０６（１．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１３７～１３９℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．１～４．２（３Ｈ、ｍ）、４．４～４．７（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）６．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１２、１５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１０７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
１２０の合成
　１１８（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および１１６（３９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（９００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、水（０．３８ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３８０ｍｇ、０．２２ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９）で精製して、１２０（８６０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１０２～１０６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１０７の合成
　１２０（８５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８７ｍｌ／１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、1／２）で精製して、ＴＨＫ-５１０７（３５２ｍg、５５％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６３．５～１６４℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．０１（６Ｈ、ｓ）、４．０９～４．２２（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｂｒ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１９、１６０８、１５９５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
１２１の合成
　５９（２．０１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および６６（２．６６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（６５ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（３．３１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、水（１．３９ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９２０ｍｇ、０．８０ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９、１／９、１／４）で精製して、１２１（３．３８ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２３[Ｍ＋Ｈ]＋
１２２の合成
　１２１（３．３７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して１２２（１．７１ｇ、８６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　２６２～２６５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２５１[Ｍ＋Ｈ]＋
１２３の合成
　１２２（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびアセトアルテヒド（１．８０ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）－酢酸（３．５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（１．０３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、１２３（８４０ｍｇ、９４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　２１２～２１３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２７９[Ｍ＋Ｈ]＋
１２４の合成
　１２３（８３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、６３（１．２９g、３．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４０ｍg、３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７１ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液に６３（５４０ｍg、１．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９０ｍg、１．４９ｍｍｏｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を追加して、室温でさらに３日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して１２４（２．２１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６２１[Ｍ＋Ｈ]＋
１２５の合成
　１２４（２．２１ｇ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、水（２ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、1／１）で精製して、１２５（１．２７ｇ、８４％ ｆｒｏｍ １２３）を黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１１１の合成
　１２５（９４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．３６ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（４１５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、ＴＨＫ-５１１１（１．０５ｇ、９６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６～１．７０（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、３．３７～３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６８～３．７４、３．８４～３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．１３～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７１～４．７４、４．８６～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｂｒ）、７．３９～７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．７８～７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｂｒ）
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ＴＨＫ-５１１２の合成
　ＴＨＫ-５１０６（４７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、アセトアルテヒド（３２３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（２０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌後、アセトアルテヒド（３２３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（２０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に１０％塩酸水（５ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して黄色油状物質を得た。本品のアセトン（１０ｍｌ）溶液にシュウ酸（２９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとジエチルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５１１２（６６０ｍｇ、９１％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１９３～１９４．５℃（ｄｅｃ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、３．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０～４．２（３Ｈ、ｍ）、４．４～４．７（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)２９２２、２８５２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
１２６の合成
　１２２（９００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５１ｍｌ、１０．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酸無水物（１．２２ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶して、１２６（１．２４ｇ、９９％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１７６～１７８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４７[Ｍ＋Ｈ]＋
１２７の合成
　１２６（１．２３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、６３（１．５４g、４．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１２g、４．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８４ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、同温で２時間、室温で１６時間撹拌した。反応液に６３（６４０ｍg、１．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７０ｍg、１．７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３５ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を追加して、室温で４時間撹拌した。さらに反応液に６３（６４０ｍg、１．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７０ｍg、１．７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３５ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を追加して、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して１２７（３．２８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４７[Ｍ＋Ｈ]＋
１２８の合成
　１２７（３．２７ｇ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、水（２ｍｌ）を加えて室温で８時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ７として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、1／１）で精製して、１２８（１．８５ｇ、９１％ ｆｒｏｍ １２６）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７５[Ｍ＋Ｈ]＋
１２９の合成
　１２８（１．８４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．８１ｍｌ、６４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（７２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４、１／２）で精製して、１２９（２．１０ｇ、９９％）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１１３の合成
　１２９（２．０９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）－水（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）加えて、同温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製して、ＴＨＫ-５１１３（１．７０ｇ、９５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３６～１．７２（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．３５～３．４８、３．６７～３．７６、３．８３～３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．１１～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７０～４．７４、４．８５～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．１４（１Ｈ、ｂｒ）、６．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．２４～７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．７６～７．８７（４Ｈ、ｍ）、８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４２２、１６０９、１５９６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
ＴＨＫ-５１１５の合成
　ＴＨＫ-５１１３（１．０２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン水溶液（１．４５ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）－酢酸（２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（５８０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えて同温で５分、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、）で精製して、ＴＨＫ-５１１５（９８０ｍｇ、９３％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３６～１．７１（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０１（６Ｈ、ｓ）、３．３７～３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６９～３．７４、３．８４～３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．１３～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７１～４．７４、４．８５～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒ）、７．４０～７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．７８～７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１７３１、１６２０、１５９５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
１３１の合成
　１１５（６２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１３０（５９３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９５ｍｇ、０．１６９ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（４．５ｍｌ）―水（０．５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９８ｍｇ、０．０８５ｍｍoｌ）を追加して同温でさらに８時間撹拌した。反応液を室温としてクロロホルムを加えて、不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９、１／９、１／６）で精製して、１３１（７９９ｍｇ、９０％）を淡褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１１６の合成
　１３１（７９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（５ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌後、水（５ｍｌ）を滴下して室温でさらに１時間撹拌した。反応液は有機溶媒を減圧留去し、氷冷下、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、析出物をろ取して水洗後乾燥した。得られた固体は、ＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝９／１、１／１）で精製後、メタノールで洗浄して、ＴＨＫ-５１１６（３９６ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　２１９～２２１℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．０～４．２（３Ｈ、ｍ）、４．４～４．７（２Ｈ、ｍ）、５．５３（３Ｈ、ｂｒｓ）、６．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３～７．４（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２３、１６００ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
１３２の合成
　１１５（６２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、６６（６１９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９５ｍｇ、０．１６９ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（４．５ｍｌ）－水（０．５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１９、１／９、１／６）で精製して、１３２（９２０ｍｇ、１００％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１１７の合成
　１３２（９１２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（５ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌後、水（５ｍｌ）を滴下して室温でさらに１時間撹拌した。反応液は有機溶媒を減圧留去し、氷冷下、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルム―メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５１１７（４６８ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１５８～１５９℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．０～４．２（３Ｈ、ｍ）、４．４～４．７（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３～７．４（２Ｈ、ｍ）、７．８７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６００ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１００の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
１３３の合成
　９３（７９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えて、同温で５分撹拌後、ヨウ化メチル（０．２２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で１０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製して、１３３（８００ｍｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１４４～１４５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５３[Ｍ＋Ｈ]＋
１３４の合成
　１３３（７９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、１３４（５６８ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１３４～１３４．５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２５３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１００の合成
　１３４（５６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．２５ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍｌ）－酢酸（２．４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（７１０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ-５１００（４７５ｍｇ、７６％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３７～１３８℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４(２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．７Ｈｚ) 
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １６１８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２８１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９１およびＴＨＫ－５０９２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
１３５の合成
　７９（６２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、９９（４６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ、６．０ｍｍoｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、３／１）で精製して、１３５（７００ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１５９～１６１℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２７０[Ｍ＋Ｈ]＋
１３６の合成
　１３５（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、１３６（１７８ｍｇ、７７％）を固体として得た。
ｍｐ　１５６～１５７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９１、ＴＨＫ-５０９２の合成
　１３６（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（３００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（２３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で８時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、溶出順にＴＨＫ-５０９２（１２０ｍｇ、５７％）、ＴＨＫ-５０９１（７０ｍｇ、４１％）を得た。
ＴＨＫ-５０９２
　黄色油状物質、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．０７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、０．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｍ）、８．７２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．９Ｈｚ)、８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １５８６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９１
　ｍｐ　１７５～１７６℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．４８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６６(１Ｈ、ｍ)、８．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３３２、１６１０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
１３７の合成
　１５（３．７３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、塩化トリイソプロプロピルシラン（５．０g、２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０７g、２６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、１／１）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、１３７（６．５２g、８９％）を淡褐色色固体として得た。
１３８の合成
　１３７（６．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４（５．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（４．３ｍｌ、２６ｍｍoｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下して同温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄した。有機層を合わせて乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１、９／１）で精製して、１３８（８．６０ｇ、９５％）を褐色油状物質として得た。
１３９の合成
　１３８（４．２４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、９９（１．５４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（８０ｍｌ）の混合物にリン酸三カリウム（３．９８ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７５ｍｇ、０．４９８ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応液を室温とし、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄し、有機層を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム―水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１、２０／１）で精製して、１３９（３．３１ｇ、８８％）を淡褐色油状物質として得た。
１４０の合成
　１３９（３．３１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）ついでフッ化テトラブチルアンモニウム（８．５ｍｌ／１Mテトラヒドロフラン溶液）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルムに溶解して水洗した。有機層は乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝５０／１、２０／１、１０／1）で精製後、ｎ－ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、１４０（１．８７g、９３％）を淡褐色固体として得た。
１４１の合成
　１４０（１．８７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．６ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物（２．３５ｍｌ、１４．３ｍｍoｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１、２０／１、１０／１）で精製して、１４１（１．８１ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
１４２の合成
　１４１（２．０３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３９３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物に炭酸セシウム（２．４９ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１６ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応液を室温とし、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄し、有機層を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム―水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝５０／１、２０／１）で精製して、１４２（１．３５ｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。
１４３の合成
　１４２（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて、同温で２０分撹拌後、同温でヨウ化エチル（３９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１、２／１）で精製後ｎ－ヘキサンで洗浄して、１４３（５７５ｍｇ、８０％）を淡褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３１０[Ｍ＋Ｈ]＋
１４４の合成
　１４３（５３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｚｒ(ＢＨ４)２（１４ｍｌ／０．２４Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液―クロロホルムを加えて不溶物をろ去し、水層をクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、1／１０）で精製して、１４４（２４９ｍｇ、４９％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５０９７の合成
　１４４（２４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にシュウ酸（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５０９７（３０５ｍｇ、８４％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１２７～１２９℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ）、７．７～７．８（２Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．７～８．８（１Ｈ、ｍ）、９．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６５９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５０９８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
１４５の合成
　１４２（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて、同温で２０分撹拌後、同温でヨウ化エチル（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１、２／１）で精製後ｎ－ヘキサンで洗浄して、１４５（５１８ｍｇ、７６％）を淡褐色固体として得た。
１４６の合成
　１４５（５１７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、Ｚｒ(ＢＨ４)２（１４ｍｌ／０．２４Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下して、室温で３０分撹拌した。反応液を氷冷してメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加えて、メタノールを減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液―酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、1／１０）で精製して、１４６（２５８ｍｇ、５２％）を黄色油状物質として得た。
ＴＨＫ-５０９８の合成
　１４６（２５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にシュウ酸（１６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ-５０９８（３３３ｍｇ、８８％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３～７．４（２Ｈ、ｍ）、７．８～７．９（２Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．７～８．８（１Ｈ、ｍ）、９．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６４６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１１９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
１４７の合成
　１１４（８４０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル（１．３５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジン塩（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ９として溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、１４７（９７０ｍｇ、８２％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２５２／２５４[Ｍ＋Ｈ]＋
１４８の合成
　１４７（２．０８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）および６a（２．９０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（７０ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、水（１．４４ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９６０ｍｇ、０．８３ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で９時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、１４８（３．００ｇ、８９％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１１５～１１７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０９[Ｍ＋Ｈ]＋
１４９の合成
　１４８（１．７９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えて、同温で１０分撹拌後、同温でヨウ化メチル（０．４１ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で１０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、１４９（１．８５ｇ、１００％）を無色樹脂状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２３[Ｍ＋Ｈ]＋
１５０の合成
　１４９（１．８５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／４）で粉砕後洗浄して、１５０（１．０４ｇ、９５％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　２７３～２７５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２５１[Ｍ＋Ｈ]＋
１５１の合成
　１５０（１．０３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７２ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸無水物（１．４０ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）で精製して、１５１（１．４０ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　２１４～２１６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４７[Ｍ＋Ｈ]＋
１５２の合成
　１５１（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、６３（１．７４g、４．８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６g、４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液に６３（１．４５g、４．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０５g、４．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を追加して、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）に付し、無色油状物質（５．６５ｇ）を得た。本品（５．６５ｇ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下して、水（１６ｍｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、２／３）で精製して、１５２（２．１５ｇ、９３％）を黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７５[Ｍ＋Ｈ]＋
１５３の合成
　１５２（２．１４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．７５ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（８３０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ９として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／２）で精製して、１５３（２．３６ｇ、９６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１１９の合成
　１５３（２．３５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）－水（１１ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物（２２５ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）加えて、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／３）で精製して、ＴＨＫ－５１１９（１．７８ｇ、８９％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１２６～１２６．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３５～１．７１（６Ｈ、ｍ）、２．３４、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．７５（３Ｈ、ｂｒ）、３．３８～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６６～３．７２、３．８１～３．８８（１Ｈ、ｍ）、４．０８～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７２、４．８５～４．８７（１Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒ）、６．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２～７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２７～７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３７７、１６２１、１６１０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
１５４の合成
　１２（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、６３（５００ｍg、１．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍg、１．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２８ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に６３（５００ｍg、１．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍg、１．３９ｍｍｏｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２８ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を追加して、室温で３日間撹拌した。さらに、反応液に６３（１７０ｍg、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍg、０．４６ｍｍｏｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０９ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を追加して、室温で１日撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）に付した。得られた主分画のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、水（２ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３、1／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／２）で洗浄して、１５４（４１０ｍｇ、６８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６７～１６８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１２０の合成
　１５４（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３９ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ９として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、ＴＨＫ-５１２０（４６６ｍｇ、１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３４～１．６９（６Ｈ、ｍ）、２．３３、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．２２～３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．４２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６６～３．７２、３．８２～３．８７（１Ｈ、ｍ）、４．０９～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７２、４．８５～４．８７（１Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２～７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２８～７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．３８～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
ＴＨＫ-５１２１の合成
　ＴＨＫ－５１１９（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２０％ホルムアルデヒド水溶液（１．６０ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）－酢酸（１．２ｍｌ）－クロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（３４２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１２１（５６６ｍｇ、９２％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１５２～１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３４～１．６８（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０１（６Ｈ、ｓ）、３．４１～３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６５～３．７２、３．８１～３．８７（１Ｈ、ｍ）、４．１０～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．６８～４．７２、４．８５～４．８７（１Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５～７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．８８～７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．０１～８．０７（１Ｈ、ｍ）、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３～８．３２（１Ｈ、ｍ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １６２２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
１５６の合成
　１１５（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、６（５８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（３７２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍoｌ）を加えて、４８時間加熱還流した。反応液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍoｌ）を追加して、アルゴン雰囲気下２４時間加熱還流した。反応液を室温として、シリカゲルを加えて溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、１５６（７５０ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１０４～１０５℃
ＴＨＫ-５１２２の合成
　１５６（７４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、２／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／１）から再結晶して、ＴＨＫ-５１２２（４４８mｇ、７８％）を結晶として得た。
ｍｐ　１２６～１２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．２１（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４３（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１４～４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．２６～４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．５３～４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．６６～４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３７８、１６２０、１５９６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
１５７の合成
　１４８（１．２０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、室温で１．５時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）に付した。得られた橙色固体（６５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１３ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸無水物（０．９２ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／４）で洗浄して、１５７（３６０ｍｇ、３７％）を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ　２５３～２５４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３３３[Ｍ＋Ｈ]＋
１５８の合成
　１５７（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６３（９１１ｍg、２．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６４ｍg、２．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で３日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）に付した。得られた主分画のクロロホルム（１６ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１１ｍｌ）を滴下して、水（２．５ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８としてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、1／１）で精製して、１５８（４９０ｍｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１８６～１８８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５６１[Ｍ＋Ｈ]＋
１５９の合成
　１５８（４８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．５５ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液にパラトルエンスルホン酸一水和物（１９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／２）で精製して、１５９（４８０ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１１２～１１５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６４５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１２３の合成
　１５９（４７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）－水（３ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）加えて、同温で１．５時間、室温で１時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）を加えて、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／３、１／１）で精製して、ＴＨＫ-５１２３（３８０ｍｇ、９５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３４～１．７１（６Ｈ、ｍ）、２．３３、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．３７～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６６～３．７２、３．８２～３．８７（１Ｈ、ｍ）、４．０８～４．３６（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７２、４．８４～４．８７（１Ｈ、ｍ）、５．５２（２Ｈ、ｂｒ）、６．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１～７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２６～７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４５２、１７２８、１６２２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
１６１の合成
　１１５（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１６０（７３３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（３７２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍoｌ）を加えて、３３時間加熱還流した。反応液を室温としてセライトろ過後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、１６１（９００ｍｇ、９３％）を粘性油状物質として得た。
ＴＨＫ-５１２５の合成
　１６１（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にトリフロロ酢酸（４ｍｌ）を滴下して、室温で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。有機層は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１２５（３５０ｍｇ、６３％）を微褐色結晶として得た。
ｍｐ　１４６～１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ、ｂｒ）、３．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｂｒ）、４．１４～４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．５４～４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．６５～４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０～８．２０（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４３２、３３５６、１６２１、１５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
１６２の合成
　１４７（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および１６０（８３０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（９９０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、水（０．４１ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７５ｍｇ、０．２４ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、１６２（１．０２ｇ、９８％）を淡黄色粘稠油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３７[Ｍ＋Ｈ]＋
１６３の合成
　１６２（１．０１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１ｍｌ）を滴下して、同温で４０分撹拌後、トリフロロ酢酸（０．５ｍｌ）を追加して、同温で１０分撹拌した。反応液に氷水―酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製して１６３（７４０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　２０５～２０６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６５[Ｍ＋Ｈ]＋
１６４の合成
　１６３（７３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、６３（１．７４g、４．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６g、４．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９５ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で４日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）に付した。得られた無色油状物質（２．５３ｇ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下して、水（４ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／２）で洗浄して、１６４（８８０ｍｇ、８９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６２～１６４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１３１の合成
　１６４（４４０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．６２ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１３１（３８９ｍｇ、７６％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１０３～１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３４～１．６９（６Ｈ、ｍ）、２．３３、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０９～３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．３７～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６６～３．７２、３．８０～３．８８（１Ｈ、ｍ）、４．０９～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７２、４．８４～４．８７（１Ｈ、ｍ）、６．０１（１Ｈ、ｂｒ）、６．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２６～７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３６０、１６１９、１６０８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
１６５の合成
　１４７（１．９４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）および９４（２．７２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（６３ｍｌ）懸濁液に炭酸カリリウム（３．２０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、水（１．３４ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８９０ｍｇ、０．７７ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、１６５（２．７８ｇ、８８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１８２～１８３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１０[Ｍ＋Ｈ]＋
１６６の合成
　１６５（２．７７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（４ｍｌ）を滴下して、室温で２０分撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチル－テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、１６６（２．００ｇ、８８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　３２５～３２６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３３８[Ｍ＋Ｈ]＋
１６７の合成
　１６６（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、１６（１．１１g、５．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４０g、５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０６ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で３日間撹拌した。反応液に１６（８３０ｍg、４．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０５g、４．００ｍｍｏｌ）を追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７９ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下して、室温でさらに５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、１６７（１．５１ｇ、６４％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１８８～１８９℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２７の合成
　１６７（１．５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下して、水（４ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ－５１２７（７１７ｍｇ、８１％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１９６～１９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　４．０６～４．１９（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．３３（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６～７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．８７～７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．９７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．２１～８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４４０、１６５１、１６１９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
１６８の合成
　１６６（９８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、６３（２．５１g、６．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８３g、６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３８ｍｌ、６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で２日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で粉砕後洗浄して、１６８（１．３８ｇ、７０％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　２０４～２０６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６８０[Ｍ＋Ｈ]＋
１６９の合成
　１６８（１．９８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下して、水（４ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／１）で洗浄して、１６９（９４０ｍｇ、６９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１６８～１６９℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１５０の合成
　１６９（９３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．６２ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（４４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌後、パラトルエンスルホン酸一水和物（３４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を追加して室温で１０分撹拌後した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として、酢酸エチル、水を加えて室温で１０分撹拌した。有機層を分取して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、２／１、酢酸エチル）で精製して、ＴＨＫ-５１５０（５１０ｍｇ、４６％）を無色アワ状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３５～１．６８（６Ｈ、ｍ）、２．３４、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．３６～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６６～３．７１、３．８２～３．８７（１Ｈ、ｍ）、４．０９～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７０、４．８４～４．８７（１Ｈ、ｍ）、６．３７（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３～７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２９～７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２１ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５５０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
１７０の合成
　１６５（１．８７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、同温で１５分撹拌後、同温でヨウ化メチル（０．４３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で５分、室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製して、１７０（１．９３ｇ、１００％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
１７１の合成
　１７０（１．９３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（４ｍｌ）を滴下して、同温で１時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄して、１７１（１．５７ｇ、９８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１７９～１８０℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５２[Ｍ＋Ｈ]＋
１７２の合成
　１７１（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、６３（１．２３g、３．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９００ｍg、３．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６８ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／９）から再結晶して、１７２（９５０ｍｇ、９６％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１１２～１１３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６９４[Ｍ＋Ｈ]＋
１７３の合成
　１７２（９４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下して、水（３ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝1／１、酢酸エチル）で精製して、１７３（４００ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１６２～１６３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１５２の合成
　１７３（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）懸濁液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．４７ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（３２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１５２（４４２ｍｇ、９７％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１２９～１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３３～１．７１（６Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３６～３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６５～３．７３、３．８１～３．８９（１Ｈ、ｍ）、４．０９～４．３８（５Ｈ、ｍ）、４．７０、４．８６（１Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２３～７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２９～７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３５５、１６２３、１６０４ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５６４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 ＴＨＫ-５１２９の合成
　ＴＨＫ－５１２７（１２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２０％ホルムアルデヒド水溶液（１．１８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．６ｍｌ）－酢酸（０．８６ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（２５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１２９（１００ｍｇ、７５％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１７２～１７３℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．１２（６Ｈ、ｓ）、４．０６～４．１９（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３７～７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．８８～７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ)、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３７８、１６２０、１６１１ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 ＴＨＫ-５１３５の合成
　ＴＨＫ－５１５０（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および２０％ホルムアルデヒド水溶液（２．７３ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）－酢酸（２ｍｌ）溶液に室温撹拌下、ピコリンボラン錯体（５８４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１３５（３３１ｍｇ、６３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３５～１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３４～１．７０（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．１２（６Ｈ、ｓ）、３．３８～３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６５～３．７３、３．８１～３．８９（１Ｈ、ｍ）、４．０８～４．３８（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７３、４．８４～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２４～７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３０～７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １６２４ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 ＴＨＫ-５１３０の合成
　ＴＨＫ－５１２７（４４９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（７８ｍｇ／ｍｌメタノール溶液：３．２４ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍｌ）－酢酸（１．６ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（４６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で４時間撹拌した。アセトアルデヒド（７８ｍｇ／ｍｌメタノール溶液：３．２４ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（４６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を追加して、室温で１６時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１３０（４７９ｍｇ、９１％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３１～１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５７（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．００～４．１９（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３６～７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．８７～７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、８．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３２７５、１６２２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
１７４の合成
　１６９（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．６６ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍｌ）－酢酸（１．３ｍｌ）－クロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（８９０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で４日間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、酢酸エチル）で精製して、１７４（５６０ｍｇ、９１％）を淡黄色アワ状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１３８の合成
　１７４（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１９ｍｌ、２１．１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（４２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／２）で精製後酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ-５１３８（４７７ｍｇ、７５％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１０２～１０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０～１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．５２～１．６９（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．３６～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．６５～３．７３、３．８１～３．８８（１Ｈ、ｍ）、４．０８～４．３８（５Ｈ、ｍ）、４．６９～４．７２、４．８４～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２３～７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２９～７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) １６２０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
１７５の合成
　１１５（１７５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、９９（７１．１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（３．６ｍｇ、０．００５１３ｍｍoｌ）に、水／エタノール／１，２－ジメトキシエタン（各比率＝０．５５：０．４：１．２５）の混合溶液２．５ｍｌを加え、９０℃で９０分間加熱還流した。反応液を室温として水(４０ml)を加え、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５、６０／４０）で精製して、１７５（１９１ｍｇ、９４％）を結晶性物質として得た。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３０[Ｍ]＋　　　
１７６の合成
　１７５（１０６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロライド／アセトニトリル溶液（０．３７ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で９０分間反応させた。その後、反応液に水(３０ml)を加え、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４５／５５、２０／８０）で精製して、１７６（７４．１ｍｇ、９５％）を白色結晶として得た。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１６[Ｍ]＋。
ＴＨＫ-５１５１の合成
　１７６（５２．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、４０％モノメチルアミン／メタノール溶液（０．６０ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で７時間、続けて５０℃で１７時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０、７０／３０）で精製して、ＴＨＫ-５１５１（４６．０ｍｇ、８５％）を黄色結晶として得た。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２７[Ｍ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　３．０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．２０～４．２５（２Ｈ、ｍ）、４．３２～４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．５９～４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．６７～４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｂｒ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
ＴＨＫ－５１７７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
１８９の合成
　１１５（１１２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）と１８８（９１．０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）から、化合物１７５と同様の合成方法で、１８９（黄色結晶、９４．６ｍｇ、６２％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５０９[Ｍ]＋。
ＴＨＫ-５１７７の合成
　１８９（７５．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロライド／アセトニトリル溶液（０．３７ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で９０分間反応させた。その後、反応液に水(３０ml)を加え、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４５／５５、２０／８０）で精製して、ＴＨＫ－５１７７（黄色結晶、４０．８ｍｇ、７０％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９５[Ｍ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５４（１Ｈ、ｂｒ）、２．６１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．２０～４．２４（２Ｈ、ｍ）、４．３１～４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．５９～４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．６７～４．７３（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
ＴＨＫ－５１７８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
１９１の合成
　１１５（１３４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）と１９０（１４６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）から、化合物１７５と同様の合成方法で、１９１（黄色結晶、１４４ｍｇ、８０％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９６[Ｍ]＋。
ＴＨＫ-５１７８の合成
　１９１（３０．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＫ－５１７７と同様の合成方法で、ＴＨＫ－５１７８（乳白色結晶、１３．３ｍｇ、５４％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８２[Ｍ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．１９（１Ｈ、ｓ）、２．５４（１Ｈ、ｂｒ）、３．０２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２０～４．２４（２Ｈ、ｍ）、４．３２～４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．５９～４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．６７～４．７３（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ＴＨＫ－５１８０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
１９５の合成
　１１５（１８０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）と１９４（１５７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）から、化合物１７５と同様の合成方法で、１９５（白色結晶、１１９ｍｇ、４８％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１０[Ｍ]＋。
ＴＨＫ-５１８０の合成
１９５（８６．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、ＴＨＫ－５１７７と同様の合成方法で、ＴＨＫ－５１８０（白色結晶、４８．６ｍｇ、７３％）を合成した。ＥＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９６[Ｍ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２０～４．２５（２Ｈ、ｍ）、４．３１～４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．５９～４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．６７～４．７３（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ＴＨＫ－５１４２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
２００
　１６５（２．０９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、６０％水素化ナトリウム（２４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、同温で１０分撹拌後、同温でヨウ化エチル（０．６１６ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下して、同温で１時間、室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、２００（２．０７ｇ、９２％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４３８[Ｍ＋Ｈ]＋
２０１
　２００（２．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（５ｍｌ）を滴下して、同温で２０分撹拌した。反応液に水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ７として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、２０１（１．２６ｇ、７３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１８１～１８２℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４２の合成
　２０１（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１６（１．０３g、４．９３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２９g、４．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９８ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／９）に付し、目的物を含む無色油状物質（１．６９ｇ）を得た。本品（１．６９ｇ）のクロロホルム（１８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下して、水（３ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、２／１）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ－５１４２（４６５ｍｇ、６６％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１５４～１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２９～３．３８（２Ｈ、ｍ）、４．０６～４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３３３、１６２５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
２０２
　２０１（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、６３（１．１８g、３．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６０ｍg、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６５ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間、室温で２日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）に付し、目的物を含む無色固体（１．５１ｇ）を得た。本品（１．５１ｇ）のクロロホルム（１８ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下して、水（３ｍｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１で洗浄して、２０２（５２０ｍｇ、７７％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　１５８～１５９℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ-５１４３の合成
　２０２（５１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）懸濁液に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．８７ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（４０９ｍｇ、２・３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えてｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、２／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ－５１４３（５０８ｍｇ、８５％）を無色結晶として得た。
ｍｐ　９３～９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３～１．７２（６Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．３０～３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．３７～３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６９～３．７３、３．８１～３．８８（１Ｈ、ｍ）、４．０９～４．３７（５Ｈ、ｍ）、４．７１、４．８４～４．８８（１Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．２３～７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２９～７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．３９～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７～７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｂｒ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３４７、１６２２、１６０２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５７８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 ３０９の合成
３０７（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および３０８（９９０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、水（０．６２ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４１０ｍｇ、０．３６ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製して、３０９（１．３１ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１１２～１１３℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６６[Ｍ＋Ｈ]＋
３１０の合成
３０９（１．３１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（２ｍｌ）を滴下して、同温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で洗浄して、３１０（９５０ｍｇ、９０％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　２７３～２７４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９４[Ｍ＋Ｈ]＋
３１２の合成
３１０（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３１１（８５２ｍg、４．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０７g、４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８１ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、同温で１時間、室温で４日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／２）で精製して、３１２（７１０ｍｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１３９～１４０℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１３６の合成
３１２（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温撹拌下、１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１．４５ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／１）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ－５１３６（４６６ｍｇ、８７％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６９～１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　３．１２（３Ｈ、ｓ）、３．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０６～４．１９（３Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４４～４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３７～７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８８～７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．００(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
３３２の合成
３３１（５．２５ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、－７８℃でＮ－ブロモスクシンイミド（６．３５ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を加えて同温で３時間、室温で１６時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５０）で精製して、３３２（７．３８ｇ、９１％）を無色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２２６／２２８[Ｍ＋Ｈ]＋
３３３の合成
３３２（７．３７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および３１４（９．９３g、３９ｍｍｏｌ）の１、４－ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に酢酸カリウム（９．６ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１９ｇ、１．４６ｍｍoｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間加熱還流した。反応液を室温として不溶物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５０）で精製して、３３３（４．７１ｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１２９～１３０℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２７４[Ｍ＋Ｈ]＋
３３４の合成
３３３（４．４６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、３０７（３．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１０７ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５．４０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、水（２．２７ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．５１ｇ、１．３ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、３３４（４．５２ｇ、９５％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６３[Ｍ＋Ｈ]＋
３３５の合成
３３４（４．５１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（１６ｍｌ）を滴下し、同温で２０分撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１で洗浄して、３３５（３．１７ｇ、８８％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　３２３～３２５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２９１[Ｍ＋Ｈ]＋
３３６の合成
３３５（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、３１１（８６１ｍg、４．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０８g、４．１３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８２ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、同温で１時間、室温で４日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、３３６（８２０ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　８４～８５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４８１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５３の合成
３３６（８１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温撹拌下、１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１．６９ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ－５１５３（３５３ｍｇ、５７％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３７～１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．８９～１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０６～４．１８（３Ｈ、ｍ）、４．４６～４．６３（２Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８～７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ）、７．９２～７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３６７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 ３３９の合成
３３５（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に室温撹拌下、アルゴン雰囲気で１Ｍ ｔ－ブトキシカリウム／テトラヒドロフラン（７．５８ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を滴下し溶解させた。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に１８－クラウン－６（１．８２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍｌ）を加え、－７８℃として３３８（１．８７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、アルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１００で洗浄して、３３９（１．８１ｇ、７３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１３５～１３６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６１[Ｍ＋Ｈ]＋
３４０の合成
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．６５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を氷冷し、３３９（１．８０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、３４０（１．７４ｇ、９３％）を淡黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５７の合成
３４０（１．７３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ｎ－Ｂｕ４ＮＨ２Ｆ３（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫＨＦ２（７２２ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温として、水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でｐＨ８として、酢酸エチルで抽出した。。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／３）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ－５１５７（４７４ｍｇ、２６％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ　１６３～１６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．９０～１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４～４．６１（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４８、１０、７．１Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４８、１０、２．９Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４４～７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８９～７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３２６７、１６２０、１５９９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３９５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
３０２の合成
３０１（３．６５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、７５％メタクロロ過安息香酸（５．２０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（４０ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１、１０／１）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３０２（３．３０ｇ、８３％）を固体として得た。
ｍｐ　１４５～１４６℃
３０３の合成
３０２（３．２０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルクロリド（３．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（６０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、３０３（２．３０ｇ、６４％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１１０～１１１℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２２１[Ｍ＋Ｈ]＋
３０５の合成
３０３（８８３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３０４（１．２２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３１ｍｇ、０．２ｍｍoｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１８時間加熱還流した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／トルエン＝１／１０、１／４）で精製して、３０５（１．３８ｇ、８７％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１６０～１６１℃
３０６の合成
ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．８６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下して、同温で３０分撹拌した。本反応液に３０５（１．３０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０～５℃で滴下して、同温で２０分、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／３）で精製後、精製後、ｎ－ヘキサン―ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３０６（９８０ｍｇ、７８％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１７５～１７６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１２８の合成
３０６（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（３ｍｌ）を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷して酢酸エチルで希釈し、２８％アンモニア水で塩基性として分液した。有機層は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン、酢酸エチル／トルエン＝１／３）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１２８（５４５ｍｇ、８２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ　２０４～２０５℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　３．０８（６Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３、１．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）．　　　　　
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４６０、３３０４、３１８１、１６４５、１６１９、１５８９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
３１５の合成
３１３（１８．７６ｇ、０．１ｍｏｌ）、３１４（２７．９３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．７２ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７５ｇ、３ｍｍoｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０２ｇ、７．２ｍｍoｌ）および1、4－ジオキサン（２００ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチル－水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１、９／１、６／１、４／１）で精製して、３１５（２６．７４ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２８０[Ｍ＋Ｈ]＋
３１７の合成
３１６（２９．５１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のピリジン（１Ｌ）懸濁液に－３０～－２０℃でトリフロロメタンスルホン酸無水物（４８ｍｌ、２９２ｍｍoｌ）を滴下して、１０℃で１時間撹拌した。反応液は４０℃以下で揮発性物質を留去して氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／１、１／２、１／５）で精製後、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルから再結晶して、３１７（３０．８６ｇ、６３％）を淡桃色結晶として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３３５[Ｍ＋Ｈ]＋
３１８の合成
３１７（２９．１１ｇ、８７ｍｍｏｌ）、３１５（２６．７４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｇ、４．３ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（３００ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として１，２－ジメトキシエタンを減圧留去し、クロロホルム／メタノール＝１／１を加えて不溶物をろ去した。ろ液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／テトラヒドロフラン＝４／１）で精製後、クロロホルム－ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３１８（２０．５ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３３８[Ｍ＋Ｈ]＋
３１９の合成
３１８（１．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．２６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（５ml）の混合物を１１０℃で２日撹拌した。反応液は室温として水を加え、１０％塩酸水で酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性として酢酸エチル－テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／テトラヒドロフラン＝４／１、３／２）で精製後、テトラヒドロフラン－ジイソプロピルエーテルから再結晶して、３１９（７４５ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
３２０の合成
３１９（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３１１（２０８ｍg、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９４ｍg、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分、室温で２０時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製して、３２０（４０３ｍｇ、７８％）を黄色カラメルとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５１４[Ｍ＋Ｈ]＋
３２１の合成
６０％水素化ナトリウム（３４５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０～５℃で３２０（３．７０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下し、～１５℃で３０分撹拌した。反応液を０～５℃としてヨウ化メチル（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製して、３２１（３．３０ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　９７～９９℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２８[Ｍ＋Ｈ]＋
３２２の合成
３２１（２．１８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（２５ｍｌ）の混合物を９０～９５℃で２時間撹拌した。反応液を冷却して２８％アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３２２（１．４５ｇ、９５％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１３０～１３２℃
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ) ３３７９、１６２４、１６０５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４７の合成
３２２（２５０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈し、２８％アンモニア水で塩基性とした。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液の有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、ＴＨＫ-５１４７（１７５ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１２２～１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．９５（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｂｒ）、４．２３～４．３７（３Ｈ、ｍ）、４．４９～４．６１（１Ｈ、ｍ）、４．６２～４．７３（１Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４２９、３３４２、１６２５、１５９５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
３２５の合成
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に室温で３２４（３．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、３０分加熱還流した。反応液を０～５℃として、３２３（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５０、１／２０）で精製して、３２５（８．４６ｇ、９０％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３０３／３０５[Ｍ＋ＮＨ４]＋
３２６の合成
３２５（７．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、７５％メタクロロ過安息香酸（２０．２６ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（７０ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／１０）で精製して、３２６（４．１９７ｇ、５７％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１９／３２１[Ｍ＋ＮＨ４]＋
３２７の合成
３２６（４．１１９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｎ－Ｂｕ４ＮＨ２Ｆ３（４１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫＨＦ２（２．１３ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応液を室温として、クロロホルムを加えて不溶物をろ去した。ろ液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／１０、１／６，１／４）で精製して、３２７（１．３ｇ、３０％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３３９／３４１[Ｍ＋ＮＨ４]＋
３２８の合成
３２７（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３１４（１．０６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２９ｍｇ、０．２８ｍｍoｌ）および１、４－ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０、１／４、１／２）で精製して、３２８（１．４３８ｇ、９７％）を褐色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８７[Ｍ＋ＮＨ４]＋
３３０の合成
３２８（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３２９（７２９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０２ｍｇ、０．１７５ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温として１，２－ジメトキシエタンを減圧留去し、クロロホルムを加えて不溶物をろ去し、クロロホルム／メタノール＝９／１で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０、１／４、１／２）で精製後ｎ－ヘキサンで洗浄して、３３０（１．４４８ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１４８の合成
３３０（１．４４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（３００ｍｇ）およびエタノール－メタノール（６０ｍｌ－２０ｍｌ）を水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去してろ液にＰｄ－Ｃ（１５０ｍｇ）を加えて水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温でさらに１．５時間撹拌した。触媒をろ去して、溶媒を減圧で留去した。残渣にメタノール（５０ｍｌ）－酢酸（５ｍｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（３．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ピコリンボラン錯体（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製後クロロホルム－ｎ－ヘキサンから再結晶して、ＴＨＫ-５１４８（８３２ｍｇ、５８％）を黄橙色固体として得た。
ｍｐ　１８２～１８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．２５、１．２３（６Ｈ、ｅａｃｈ　ｓ）、２．０５（６Ｈ、ｓ）、２．８２（６Ｈ、ｓ）、４．４５～４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４８、１０、６．５Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４６、１０、２．４Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１８１９、１３７５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
３３７の合成
３２０（１．１８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分５０％；２５０ｍｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）を水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧で留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して、３３７（１．０３ｇ、９３％）を黄色泡状物質として得た。
ＴＨＫ－５１５５の合成
３３７（１．０２５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（１０ｍｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル－テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、淡褐色アモルファス（６８４ｍｇ）を得た。本品を常法により４Ｍ塩酸／酢酸エチルで塩酸塩にして、ＴＨＫ-５１５５（６７０ｍｇ、７９％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　２３２～２３５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　４．０５～４．２５（３Ｈ、ｍ）、４．５０～４．７０（２Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２４、１４６０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
ＴＨＫ－５１５６の合成
ＴＨＫ－５１５５（フリー体）（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）－酢酸（１ｍｌ）の混合物にピコリンボラン錯体（４４１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に１０％塩酸水を加えて室温で１０分撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で塩基性として、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／テトラヒドロフラン＝９／１、６／１、４／１）で精製して、ＴＨＫ－５１５６（３２８ｍｇ、６２％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１８７～１８８．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．８２（６Ｈ、ｓ）、３．０５（６Ｈ、ｓ）、４．１０～４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．４０～４．７０（２Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２０、１４６３、１３７５ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５８の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
３４２の合成
３４１（９．１４ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）および３１５（１４．５７ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３６４ｍｌ）溶液に炭酸カリリウム（１８．３４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、水（７．７ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．１１ｇ、４．４２ｍｍoｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトろ過してクロロホルム／メタノール＝１／１で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、３／１）で精製後、酢酸エチルで洗浄して、３４２（９．５５ｇ、６７％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　２１６～２１７℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
３４３の合成
３４２（６．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８．４８ｇ、０．２ｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（６５ml）の混合物を１１０℃で４１時間撹拌した。反応液は室温として、クエン酸水溶液に注ぎ込み撹拌した。析出物はろ取して水で洗浄後、テトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン溶液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、３４３（５．７４ｇ、９２％）を褐色固体として得た。
ｍｐ　２２２～２２３℃
３４４の合成
３４３（５．７３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、３１１（５．６５g、２７．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．２６g、３１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に－５～０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．３７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、同温で３０分、室温で６６時間撹拌した。反応液に３１１（５６５ｍg、２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２６ｍg、３．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６３８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１）で精製後、して、３４４（７．６７ｇ、８３％）を固体として得た。
ｍｐ　１５０～１５２℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５００[Ｍ＋Ｈ]＋
３４５の合成
３４４（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１５０ｍｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）を水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去して、溶媒を減圧留去した。残渣の淡褐色アモルファスはギ酸エチル（２０ｍｌ）を加えて溶解し、１６時間加熱還流した。反応液は室温として、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン／クロロホルム＝１／１９、１／９、１／４、１／３、１／１、メタノール／クロロホルム＝１／９、１／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで洗浄して、３４５（８６０ｍｇ、８６％）を橙色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５８の合成
ＮａＢＨ４（３９２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した後、室温で１時間撹拌した。本反応液に３４５（８５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０～５℃で滴下して、室温で２時間、加熱還流下３時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に１０％塩酸水を加えて室温で１時間撹拌した。反応液は炭酸カリウムを加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→テトラヒドロフラン／クロロホルム＝１／１９、１／９、１／４、）で精製後、再度シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、６／４、）で精製し、ジイソプロピルエーテル、ｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ-５１５８（３３１ｍｇ、５４％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１５０～１５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．７９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．９５～４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．５０～４．７０（２Ｈ、ｍ）、５．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、７．６４～７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２１ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５９の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
３５３の合成
３２０（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（１ｍｌ）の混合物を９０～９５℃で１時間撹拌した。反応液を室温として濃アンモニア水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３５３（４５ｍｇ、６５％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１５３～１５４℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５８[Ｍ＋Ｈ]＋
３５４の合成
３５３（１６７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）－酢酸（０．５ｍｌ）の混合物にピコリンボラン錯体（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３で洗浄して、３５４（１６１ｍｇ、８９％）を褐色固体として得た。
ｍｐ　１６９～１７１℃
ＴＨＫ－５１５９の合成
３５４（２７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；１００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４４０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈して、不溶物をろ去した。ろ液は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、１／２、１／３、１／４、１／５）で精製後、ｎ－ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ－５１５９（２１６ｍｇ、８７％）を微褐色固体として得た。
ｍｐ　１６９～１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．９４（１Ｈ、ｂｒ）、３．０８（６Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｂｒ）、４．２４～４．３６（３Ｈ、ｍ）、４．５２～４．６１（１Ｈ、ｍ）、４．６４～４．７３（１Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ）、７．９６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３４５、１６２１、１５９０ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６０の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
３５５の合成
３４４（２．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；３５０ｍｇ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を水素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；３００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、２／３、酢酸エチル）で精製して、３５５（２．２７ｇ、９１％）を得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７０[Ｍ＋Ｈ]＋
３５６の合成
３５５（１．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（２．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）－酢酸（２ｍｌ）の混合物にピコリンボラン錯体（５４５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で６時間撹拌した。反応液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（２．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（５４５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに２時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、水、希アンモニア水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３５６（９２２ｍｇ、７３％）を微褐色固体として得た。
ｍｐ　１６４～１６６℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６０の合成
３５６（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（３ｍｌ）の混合物を９０～９５℃で１時間撹拌した。反応液は室温として酢酸エチルで希釈し、氷水を加えて濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、１／４、酢酸エチル）で精製して、ＴＨＫ-５１６０（１７９ｍｇ、７２％）をベージュ色固体として得た。
ｍｐ　１５８～１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．８５（６Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０４～４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２４～４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．４３～４．５２（１Ｈ、ｍ）、４．５５～４．６３（１Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｂｒ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４６２、３３４５、１６３３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３５６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６１の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
３５７の合成
アルゴン雰囲気下、ＮａＢＨ４（２５２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．２３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した後、同温で２０分撹拌した。本反応液に３５６（６３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を０～５℃で滴下して、５℃で１時間撹拌した。反応液は氷水、酢酸エチルを加えて、濃アンモニア水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８、１／６）で精製し、３５７（４４０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６１の合成
３５７（４４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（３ｍｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。反応液は氷冷下、濃アンモニア水で塩基性として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１、３／１）で精製して、ＴＨＫ-５１６１（２８０ｍｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１４０～１４１℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．８４（６Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｂｒｓ）、４．００～４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．２４～４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．４３～４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．５５～４．６３（１Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｂｒ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４６２、１６２７ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６２の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
３８１の合成
３６１（９００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および３８０（４．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に室温撹拌下、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で４日撹拌した。反応液は水、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１）で精製して、３８１（１．７３ｇ、１００％）を赤色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５９６[Ｍ＋Ｈ]＋
３８２の合成
３８１（１．７３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１４．６ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／３）で精製して、３８２（９６０ｍｇ、７４％）を赤色樹脂状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４４４[Ｍ＋Ｈ]＋
３８３の合成
３８２（９５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；１９０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．３５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／１）で精製して、３８３（８５０ｍｇ、９６％）を黄色樹脂状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６２の合成
３８３（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（３７３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（７ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（２７４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日撹拌した。反応液は不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１）で精製し、得られた橙色樹脂状物質（５８０ｍｇ；フリー体）を４Ｍ塩酸／酢酸エチルで塩酸塩としてエタノールから再結晶し、ＴＨＫ－５１６２（５１６ｍｇ、７１％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１９７～１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．８７（３Ｈ、ｓ）、３．１０（６Ｈ、ｓ）、３．５６～３．６４（３Ｈ、ｍ）、３．６４～３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．６９～３．７２（１Ｈ、ｍ）、３．８４～３．８８（２Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．９Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４８、４．３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３３７６、２５８２、１６４３、１６０３ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６３の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
３５９の合成
３５８（２．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（２０．５ｇ、２４６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５０ｍｌ）－酢酸（２０ｍｌ）の混合物にピコリンボラン錯体（７．９１ｇ、７３．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル－水を加えて炭酸カリウム水溶液でｐH８として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、３５９（２．５４ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　７４～７５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２０７[Ｍ＋Ｈ]＋
３６０の合成
３５９（２．５４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、３１５（４．３６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４２ｇ、１．２３ｍｍoｌ）および水（２．２ｍｌ）－１，２－ジメトキシエタン（１００ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈後、硫酸ナトリウムで乾燥してセライトろ過した。ろ液は、約１００ｍｌまで減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２で洗浄して、３６０（３．６６ｇ、９２％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１７５～１７５．５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
３６１の合成
３６０（３．１１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４．０８ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（３１ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応液は室温として、酢酸エチル、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、３６１（２．９７ｇ、１００％）を褐色結晶として得た。
ｍｐ　２２４～２２５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１０[Ｍ＋Ｈ]＋
３６３の合成
３６１（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、３６２（１．４０g、３．８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２g、３．８８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７ml、３．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を２０分かけ滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液に３６２（７００ｍg、１．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１０ｍg、１．９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３８ml、１．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を追加して、室温でさらに３時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９、１／４）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４から再結晶して、３６３（１．９４ｇ、９２％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ　１４４～１４５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６５２[Ｍ＋Ｈ]＋
３６４の合成
３６３（１．００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；１３０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（９６５ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２７時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、２／１）で精製浄して、３６４（９００ｍｇ、９４％）を橙色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６２２[Ｍ＋Ｈ]＋
３６５の合成
３６４（８９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．６１ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にほぼ溶解し、硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えて同温で１０分、室温で１６時間撹拌した。反応液は不溶物をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣はイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）にほぼ溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．６１ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を氷冷し、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日撹拌し、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を追加して室温でさらに６日撹拌した。反応液は不溶物をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチルに溶解し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製して、３６５（６５０ｍｇ、７１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６３６[Ｍ＋Ｈ]＋
３６６の合成
３６５（６４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸（８ｍｌ）を滴下して、水（２ｍｌ）を加えて室温で２日撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製して、３６６（５２０ｍｇ、９９％）を橙色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６３の合成
３６６（５１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．７７ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（３８７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液はトリエチルアミンでｐＨ８として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／３、１／１）で精製して、ＴＨＫ-５１６３（５６９ｍｇ、９６％）を橙色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１．３２～１．５１（４Ｈ、ｍ）、１．５２～１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．３４～３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６４～３．７２、３．７８～３．８６（１Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．１４～４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．２９～４．４４（２Ｈ、ｍ）、４．６５～４．７０、４．８５～４．８８（１Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、７．６１～７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４３３、１７３３、１６１９ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６４の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
３６７の合成
３６１（１．０９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３１１（１．０４g、５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５７g、５．９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液はＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９）で精製して、３６７（１．６６ｇ、９４％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１１９～１２０℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５００[Ｍ＋Ｈ]＋
３６８の合成
３６７（１．６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；３５０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２．０８ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル－テトラヒドロフランに溶解し、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、３６８（１．４０ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　９０～９２℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４７０[Ｍ＋Ｈ]＋
３６９の合成
３６８（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（７０８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に硫酸マグネシウム（５ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（３２３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌後、イソプロパノール（５ｍｌ）、ＮａＢＨ４（３２３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を追加して、８０℃で１時間撹拌した。反応液は室温として不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）で精製して、３６９（７２０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１３４～１３５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６４の合成
３６９（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（７ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。反応液は氷水に注ぎ込み、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５で洗浄後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１６４（４９０ｍｇ、９１％）を微黄色固体として得た。
ｍｐ　１９３～１９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　２．７５（１Ｈ、ｂｒ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．０８（６Ｈ、ｓ）、４．２５～４．３８（３Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｂｒ）、４．５２～４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．６５～４．７４（１Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)３４１７、３２５０、１６２０、１５９２ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６５の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
３７０の合成
３５５（８３６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍｌ）溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（７６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液にＮａＢＨ４（３４０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を３回２４時間おきに加え、室温で２日撹拌後、１時間加熱還流した。反応液は室温として不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／５）で精製して、３７０（６８３ｍｇ、８４％）を淡褐色アモルファスとして得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６５の合成
３７０（６７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１、２４／１）で精製後、ｎ－ヘキサン－ジイソプルピルエーテルで洗浄して、ＴＨＫ－５１６５（４５３ｍｇ、８５％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　７９～８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、４．００～４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．５０～４．７０（２Ｈ、ｍ）、５．４５～５．５５（４Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ）、７．６０～７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５０３、１４６２、１３７７ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１５４の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
３４７の合成
３４６（１．４０ｇ、６ｍｏｌ）、３１４（１．５３ｇ、６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３６ｇ、２４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍoｌ）および1、4－ジオキサン（２５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、３４７（１．１７ｇ、７０％）を無色固体として得た。
ｍｐ　１３０～１３１℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２８１[Ｍ＋Ｈ]＋
３４８の合成
３４７（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、３２９（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３０ｍｇ、０．２ｍｍoｌ）水（２ｍｌ）および１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ取後、乾燥して、３４８（８３６ｍｇ、６６％）を得た。
ｍｐ　２５３～２５５℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３２７[Ｍ＋Ｈ]＋
３４９の合成
３４８（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４２４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（７ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌した。反応液は室温とし、水を加えてクエン酸水溶液で酸性として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３４９（３１２ｍｇ、１００％）を得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１３[Ｍ＋Ｈ]＋
３５０の合成
３４９（６８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、３１１（６８０ｍg、３．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９７３ｍg、３．７１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／９～１／５）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３５０（８２０ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
ｍｐ　１６７～１６８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５０３[Ｍ＋Ｈ]＋
３５１の合成
３５０（５１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０３ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（３２５ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）および水（３ｍｌ）－エタノール（１５ｍｌ）の混合物を７０～７５℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液をアンモニア水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製して、３５１（３８５ｍｇ、８６％）を橙色固体として得た。
ｍｐ　１３９～１４１℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４４３[Ｍ＋Ｈ]＋
３５２の合成
３５１（５２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）－酢酸（３ｍｌ）の混合物にピコリンボラン錯体（７５１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で４時間撹拌した。３６％ホルムアルデヒド水溶液（３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍｌ）およびピコリンボラン錯体（１．０５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を追加して反応を完結させた。反応液を氷冷下、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）で精製して、３５２（４３０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４９９[Ｍ＋Ｈ]＋
ｍｐ　１３６～１３７℃
ＴＨＫ－５１５４の合成
３５２（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（３ｍｌ）の混合物を室温で１０分撹拌した。反応液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、ＴＨＫ-５１５４（２２０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ｍｐ　１５４～１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　３．０６（６Ｈ、ｓ）、３．１０（６Ｈ、ｓ）、３．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２４～４．３２（３Ｈ、ｍ）、４．５１～４．６０（１Ｈ、ｍ）、４．６４～４．７２（１Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）．　　　　　
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６１８、１５８８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６６の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
３７３の合成
３７１（６５４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、３７２（１．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３１ｍｇ、０．２ｍｍoｌ）および１，２－ジメトキシエタン（７ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温とし、溶媒を留去してクロロホルムを加えて不溶物をろ去した。ろ液のクロロホルム層を分取して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、クロロホルム／ｎ－ヘキサン＝１／４、２／３、３／２）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、３７３（９８６ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　２６９[Ｍ＋Ｈ]＋
３７４の合成
３７３（９８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２－メタンスルホニルエタノール（６７９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温撹拌下、６０％ＮａＨ（４３８ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液は水、１０％塩酸水を加えて酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサンから再結晶して、３７４（７７８ｍｇ、８０％）を淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６７[Ｍ＋Ｈ]＋
３７５の合成
３７４（７７３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、３１１（８４４ｍg、４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２１g、４．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９３６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、３７５（１．１０ｇ、８３％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
３７６の合成
３７５（１．０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（水分約５０％；２００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．５０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥し、溶媒を減圧留去して、３７６（１．０２ｇ、１００％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４２７[Ｍ＋Ｈ]＋
３７７の合成
３７６（１．０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）－酢酸（２ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体（３８５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（２６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに１６時間撹拌した。反応液は溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２０、１／１２）で精製後、冷ｎ－ヘキサンで洗浄して、３７７（８２７ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６６の合成
３７７（８０２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１）次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１、３／２）で精製後、ｎ－ヘキサンで洗浄して、ＴＨＫ－５１６６（４５３ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　８１～８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　２．８６（６Ｈ、ｓ）、４．１０～４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．４０～４．７０（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４～７．５８（１Ｈ、ｔ　ｌｉｋｅ）、７．７４～７．７８（１Ｈ、ｔ　ｌｉｋｅ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１５９５、１４９７、１４５７、１４３６ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　３４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６７の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
３７８の合成
３１０（４５２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、３６２（５６０ｍg、１．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３０ｍg、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温で２０分、室温で１６時間撹拌した。反応液に３６２（２５０ｍg、０．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２０ｍg、１．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を追加して、室温でさらに２０時間撹拌した。反応液をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４、１／３、１／２、酢酸エチル、クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製後、ｎ－ヘキサン／酢酸エチルで洗浄して、３７８（６８３ｍｇ、７０％）を得た。
ｍｐ　１３５～１３８℃
３７９の合成
３７８（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびトリフロロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、１／１、２／１）で精製して、３７９（４９０ｍｇ、８５％）を固体として得た。
ｍｐ　１５６～１５８℃
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　５２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６７の合成
３７９（４８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．５５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７８時間撹拌した。反応液は酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２、２／３、１／１）で精製後、酢酸エチルから再結晶して、ＴＨＫ-５１６７（３８０ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ　１５３～１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　１．４５～１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．６６～１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．３４、２．３５（３Ｈ、ｅａｃｈ　ｓ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．４４～３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．８３、３．９２（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｍ）、４．０６～４．３９（７Ｈ、ｍ）、４．７４、４．８３（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｂｒｔ）、６．９８、７．００（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１８、７．１９（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ）、７．２２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７３、７．７４（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３６、７．８３８（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．００、８．０１（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４８６、８．４８９（１Ｈ、ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＩＲ　(Ｎｕｊｏｌ)１６２１、１５９８ｃｍ－1
ＡＰＣＩ－ＭＳ 　ｍ／ｚ　６０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＫ－５１６８、ＴＨＫ－５１７０、ＴＨＫ－５１７１、ＴＨＫ－５１７２、ＴＨＫ－５１７３、ＴＨＫ－５１７４、ＴＨＫ－５１７５、ＴＨＫ－５１７６、ＴＨＫ－５１７９、ＴＨＫ－５１８１およびＴＨＫ－５１８２の合成法
　上記いずれかの合成法と同様である。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５０３５の標識合成
　サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに照射して１８Ｆ－を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１－Ｘ８）に通して１８Ｆ－を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ　Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ－含有Ｋ２ＣＯ３水溶液２００μＬ（３．５ＧＢｑ）を褐色バイアルにとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（１ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ－５０３９（４ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．７ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水（７ｍＬ）で希釈してＳｅｐ－Ｐａｋ　ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。そのエタノール溶液の一部を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｐｒｏ　Ｃ１８　ＲＳ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／２０ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４＝６０／４０、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけ、約１４～１５分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５由来の放射性ピーク（１２１ＭＢｑ、減衰補正なし）を分取した。同フラクションを蒸留水で希釈した後、［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５をＳｅｐ－Ｐａｋ　ｔＣ１８カートリッジを用いて固相抽出し、エタノールで溶出した。オートラジオグラフィー実験ではそのエタノール溶液を適宜希釈して使用した。体内分布実験ではそのエタノール溶液にポリソルベート８０を加えてエバポレーターでエタノールを留去した後、［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩液に溶解し、注射液として脳移行性評価実験に使用した。
本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性試験
　本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性試験の手順について、以下に説明する。
　（１）病理学的にアルツハイマー病と確定診断された患者の側頭葉または海馬における脳標本を使用した。標本は共同研究先である福祉村病院長寿医学研究所から提供を受け、患者遺族から研究目的での使用に対する承諾を得ている（福祉村病院倫理委員会許可Ｎｏ．２０）。
　（２）パラフィン包埋された脳組織は厚さ６μｍあるいは８μｍで薄切し、スライドグラス上に伸展、乾燥させた。パラフィン脳切片はキシレン１０分×２、１００％エタノール５分×２、９０％エタノール５分、流水洗１０分の順で脱パラフィン化した。
　（３）本発明に化合物による染色の前処理として、リポフスチンによる自己蛍光を除去する処置を行った。はじめに、脳パラフィン化した切片を０．２５％、ＫＭｎＯ４溶液に２０分間浸漬した。ＰＢＳにて２分間×２回洗浄した後、０．１％Ｋ２Ｓ２Ｏ５／シュウ酸溶液中に約５秒間浸し、さらにＰＢＳにて２分間×３回洗浄を行った。
（４）５０％エタノールに溶解した１００μＭ本発明化合物溶液を約１５０μｌ滴下し、１０分間反応させた。水道水中に５回つけた後、Ｆｌｏｕｒ　Ｓａｖｅ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で封入し、蛍光顕微鏡（ニコン、エクリプス８０ｉ）を用いて鏡検した。画像はデジタルカメラ（ニコンＤｘｉｎ１２００ＦまたはＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ社Ｃｏｏｌ　ＳＮＡＰ　ＥＳ）にて撮影した。
　本発明の化合物についての上記染色試験の結果を図５から図２０に示す。ＴＨＫ-５０３５、ＴＨＫ－５０３８、ＴＨＫ－５０５８、ＴＨＫ-５０６４、ＴＨＫ-５０６５、ＴＨＫ-５０６６、ＴＨＫ-５０７１、ＴＨＫ-５０７７、ＴＨＫ-５０７８、ＴＨＫ-５０７９、ＴＨＫ-５０８０、ＴＨＫ－５０８１、ＴＨＫ-５０８２、ＴＨＫ-５０８７、ＴＨＫ-５０８８、ＴＨＫ-５０８９、ＴＨＫ-５０９１、ＴＨＫ-５０９２、ＴＨＫ-５０９７、ＴＨＫ-５０９８、ＴＨＫ-５０５９、ＴＨＫ-５０７５、ＴＨＫ－５０７６、ＴＨＫ-５０８６、ＴＨＫ-５１００、ＴＨＫ-５１０５、ＴＨＫ-５１０６、ＴＨＫ-５１０７、ＴＨＫ-５１１２、ＴＨＫ-５１１６、ＴＨＫ-５１１７およびＴＨＫ-９３２は、いずれもアルツハイマー病患者脳切片において特異的選択的に神経原線維変化に結合し、本発明の式（Ｉ）の化合物はタウに対する特異性が高いことが判明した（図５-図２０）。
　本発明の化合物についての上記染色試験の結果を図２５から図２９に示す。ＴＨＫ－５１３６、ＴＨＫ－５１５３、ＴＨＫ－５１５７、ＴＨＫ－５１２８、ＴＨＫ－５１４７、ＴＨＫ－５１５５、ＴＨＫ－５１５６、ＴＨＫ－５１６４およびＴＨＫ－５１５４は、いずれもアルツハイマー病患者脳切片において特異的選択的に神経原線維変化に結合し、本発明の式（Ｉ）の化合物はタウに対する特異性が高いことが判明した（図２５-図２９）。　
オートラジオグラフィー実験
　パラフィン包埋アルツハイマー病患者脳切片を脱パラフィン後、ＰＢＳに１０分浸した。約４００　μＣｉ／ｍｌの［１８Ｆ］ＢＦ－２２７および［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５を切片に滴下し、室温で１０分間反応させた。その後、蒸留水に２分間浸漬し、続いて５０％　ＥｔＯＨ内で２分間軽く振盪、その後再び蒸留水に２分間浸漬した後、パラフィン伸展器にて切片を乾燥させた。その後、切片をイメージングプレートにコンタクトして一晩静置し、翌日ＢＡＳ５０００（富士フィルム）にて画像の読み取りを行った。さらに連続切片をチオフラビンＳ染色および抗タウ抗体（ＡＴ８）を用いて免疫染色した。
　図２１に［１８Ｆ］ＢＦ－２２７および［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５のオートラジオグラフィー画像、連続切片におけるチオフラビンＳ（ＴＦ－Ｓ）染色画像、ならびに抗タウ抗体（Ｔａｕ）染色を示した。オートラジオグラフィ画像において［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５集積が見られた部位（長方形で囲った部位）では、アミロイドβに高い親和性を示す［１８Ｆ］ＢＦ－２２７の集積は全く認められなかった。また同部位では抗タウ抗体免疫染色陽性構築物が豊富にみられ、さらに神経原線維変化を染色するチオフラビンＳ染色像ではその形態像から、同部位に見られる構築物は神経原線維変化であることが強く示唆された。以上より、［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５はアミロイドβよりは神経原線維変化（タウ蛋白）に高い親和性を示すことが確認された。
標識化合物のマウス脳移行性の評価
　［１８Ｆ］ＴＨＫ－５０３５を含有する生理食塩液を雄性ＩＣＲマウス（６～７週齢）に尾静脈内投与し、２分後における脳組織および血漿組織における放射能の集積性から標識化合物の脳移行性を評価した。
　放射集積性の評価では、全投与放射能に対する評価組織の単位重量あたりの放射能の割合（% Injected Dose/g of tissue;%ID/g）を指標とした。放射能の計測には、ガンマーカウンター（１４８０　ＷＩＺＡＲＤ、パーキンエルマー社製）を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して２分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、速やかに心臓から血液を採取したのち、全脳（小脳、脳幹含む）を摘出した。そして各サンプルの放射能および組織重量の計測を行い、そのデータを用いて％ＩＤ／ｇを算出した。
　表３にこの評価実験の結果をまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
　中枢神経系を対象としたＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ用標識化合物の脳移行性は、０．５％ＩＤ／ｇ以上あれば十分と考えられている。その意味で本発明の［１８Ｆ］標識された式（Ｉ）の化合物は、極めて脳移行性の高い［１８Ｆ］標識化合物であることが判明した。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５１０５の標識合成
　サイクロトロンHM12(住友重機械工業)で加速した12 MeVの陽子ビームを同位体純度98%以上の[18O]H2Oに照射して18F－を製造した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂(AG1-X8)に通して18F－を樹脂上に捕捉し、33 mM K2CO3溶液で溶出させた。この18F－含有K2CO3水溶液200 μL (3.13 GBq)を褐色バイアルにとり、Kryptofix222 (16 mg)、アセトニトリル(2.3 mL)を加えてオイルバス(110℃)で加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル(1.5 mL)を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を2回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のTHK-5121 (3.0 mg)を溶解したDMSO溶液(0.70 mL)を加え、オイルバス(110℃)で10分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に塩酸(2M、0.2 mL)を添加してさらに110℃で3分間反応させた後、酢酸カリウム溶液(4M、0.1 mL)と蒸留水(7.0 mL)で反応溶液を希釈してSep-Pak tC18カートリッジ(Waters)にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。もっとも放射能の高いエタノール画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー(カラム: Inertsil ODS-4 (10×250 mm)、移動相: MeCN/NaH2PO4 (20 mM) = 50/50、流速: 5.0 mL/min)にかけ、約18.5分に溶出する[18F]THK-5105由来の放射性ピーク(988 MBq、減衰未補正値)を分取した。分取サンプルを分析したところ、放射化学的純度は98％以上、比放射能は137 GBq/μmol (分析時)であった。
　この合成法に従って合成した[18F]THK-5105について、その分取HPLCフラクションを蒸留水で希釈した後、Sep-Pak tC18カートリッジを用いて固相抽出し、エタノールまたはDMSOで溶出して、適宜希釈して結合試験およびオートラジオグラフィー実験で使用した。体内分布実験(脳移行性評価)では、そのエタノール溶出液にポリソルベート80を加えてエバポレーターでエタノールを留去した後、[18F]THK-5105を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩液に溶解し、注射液として使用した。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５１１７の標識合成
　[18F]THK-5117の合成は、[18F]THK-5105の標識合成法に従って行った。その際、18F－含有K2CO3水溶液を500 μL (3.10 GBq)、標識前駆体THK-5119を3.0 mg、セミ分取高速液体クロマトグラフィーの移動相としてMeCN/NaH2PO4 (20 mM) = 45/55を使用して合成を行い、770 MBq(減衰未補正値)の[18F]THK-5117を得ることができた。そして、[18F]THK-5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５１２５の標識合成
　[18F]THK-5125の合成は、[18F]THK-5105の標識合成法に従って行った。その際、18F－含有K2CO3水溶液を200 μL (3.14 GBq)、標識前駆体THK-5131を3.3 mg、セミ分取高速液体クロマトグラフィーの移動相としてMeCN/NaH2PO4(20 mM) = 45/55を使用して合成を行い、1.36 GBq(減衰未補正値)の[18F]THK-5125を得ることができた。そして、[18F]THK-5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。
［ １８ Ｆ］ＦＤＤＮＰの標識合成
　[18F]THK-5105の場合と同様にして調製した18F－含有K2CO3水溶液300 μL (3.87 GBq)を褐色バイアルにとり、Kryptofix222 (16 mg)、アセトニトリル(2.3 mL)を加えてオイルバス(110℃)で加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を3回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、FDDNPのフッ素の部位に脱離基としてトシル基を有する標識前駆体(2.7 mg；Jie Liu他、Molecular Imaging and Biology (2007)、Vol. 9、pp. 6-16)を溶解したアセトニトリル溶液(0.70 mL)を加え、非密封状態でその後1分おきに0.1 mLのアセトニトリルを追加しながら、オイルバス(110℃)で10分間加熱攪拌した。その後反応液を空冷し、蒸留水(7.0 mL)で反応溶液を希釈してSep-Pak tC18カートリッジ(Waters)にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。もっとも放射能の高いエタノール画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー(カラム: Inertsil ODS-4 (10×250 mm)、移動相: MeCN/NaH2PO4 (20 mM) = 60/40、流速: 5.0 mL/min)にかけ、約19.5分に溶出する[18F]FDDNP由来の放射性ピーク(814 MBq、減衰未補正値)を分取した。そして、[18F]THK-5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ-５１０５、［ １８ Ｆ］ＴＨＫ-５１１７および［ １８ Ｆ］ＴＨＫ-５１２５のマウスにおける脳移行性の評価
　[18F]THK-5105、[18F]THK-5117または[18F]THK-5125を含有する生理食塩液を雄性ICRマウス（6～7週齢）に尾静脈内投与し、2分後における脳組織および血漿組織における放射能の集積性から標識化合物の脳移行性を評価した。
　放射集積性の評価では、全投与放射能に対する脳の単位重量あたりの放射能の割合（% Injected Dose/g of tissue;%ID/g）を指標とした。放射能の計測には、ガンマーカウンター（1480 WIZARD、パーキンエルマー社製）を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して2分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、速やかに全脳（小脳、脳幹含む）を摘出した。そして各サンプルの放射能および組織重量の計測を行い、そのデータを用いて%ID/gを算出した。
　表4に投与2分後および60分後の％ＩＤ／ｇと、2分後の％ＩＤ／ｇを60分後の％ＩＤ／ｇで除した値を示す。脳内の特定の病理像を標的とする標識プローブは速やかに脳に取り込まれ、また特定の病理像以外からは速やかにウオッシュアウトされる必要があるが、[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125は投与2分後では十分な脳内含量を示し、また2分後と60分後の脳内含量の商は、アミロイドイメージング用プローブとして知られている[18F]BAY94-9172、[18F]AV-45のそれら、また[18F]FDDNPのそれよりも大であった。以上より[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125は脳移行性および脳からのウオッシュアウトに優れていることが判った（但し、[18F]BAY94-9172のデータはZhang et al. Nuclear Medicine and Biology.32. 799-809.2005より、また[18F]AV-45のデータは Choi et al. J Nucl Med 50.1887-1894.2009より引用）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ-５１０５、［ １８ Ｆ］ＴＨＫ-５１１７および［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５１２５のオートラジオグラフィー実験
　パラフィン包埋アルツハイマー病患者脳切片を脱パラフィン後、PBSに10分浸した。約400 μCi/mlの[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125を切片に滴下し、室温で10分間反応させた。その後、蒸留水に2分間浸漬し、続いて50%　EtOH内で2分間軽く振盪し、その後再び蒸留水に2分間浸漬した後、パラフィン伸展器にて切片を乾燥させた。その後、切片をイメージングプレートにコンタクトして一晩静置し、翌日BAS5000（富士フィルム）にて画像の読み取りを行った。さらに近接切片において抗リン酸化タウ抗体（AT8）を用いて免疫染色を実施した。
　図２２には[18F]THK-5105の海馬切片におけるオートラジオグラフィー画像を、また近接切片における非標識THK-5105染色、抗リン酸化タウ抗体（AT8）染色像を示した。オートラジオグラフィ画像において[18F]THK-5105集積がみられた部位には抗リン酸化タウ抗体免疫染色（pTau）陽性構築物が豊富にみられた。またそれぞれの強拡大像においても[18F]THK-5105のオートラジオグラフィ像と抗リン酸化タウ抗体免疫染色とはよく一致し、さらに非標識THK-5105染色像と抗リン酸化タウ抗体免疫染色とは形態像を含めてよく一致した。
　図２３には[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125のlateral temporal cortex(側頭葉外側部)およびmedial temporal cortex（側頭葉内側部）切片におけるオートラジオグラフィー画像を示した。アルツハイマー病におけるタウの後発部位として知られている側頭葉外側部および側頭葉内側部において[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125の集積が観察された。
　以上より、[18F]THK-5105、[18F]THK-5117および[18F]THK-5125は神経原線維変化（タウ蛋白）に高い親和性を示すことが確認された。
タウタンパク質凝集体に対する結合性評価
　タウイメージングプローブのタウタンパク質凝集体に対する結合性に関しては、htau40タンパク質のベータシート構造形成に関与している4-リピート構造を含むK18-ΔK280コンストラクトを使用して、結合試験を実施し、評価した。K18-ΔK280（Martin von Bergen、他、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2001) Vol. 276、pp. 48165-48174；M. Goedert、他、NEURON（1989）Vol. 3、pp. 519-526）は、そのアミノ酸配列を基にして作製した人工遺伝子断片をpET-3aベクターにクローニングし、得られたプラスミドを用いてタンパク質発現用の大腸菌コンピテントセルBL21(DE3)の形質転換を行い、その組み換え大腸菌を培養して発現させた。発現させたK18-ΔK280は、文献の方法（Stefan Barghorn、他、Methods in Molecular Biology、Vol. 299、pp.35-51）に従って精製した。結合試験では、この精製K18-ΔK280の凝集体を作製して使用した。
　K18-ΔK280の凝集体は、20μMのPBS（pH7.4）を調製し、37℃で4日間インキュベートして作製した。K18-ΔK280凝集体のベータシート構造の形成状態については、チオフラビンSの蛍光結合試験で確認した。その凝集体溶液はアッセイバッファー（PBS、0.1％BSA）で400 nMに希釈し、結合試験に使用した。
ＴＨＫ－５１０５の飽和結合試験
　[18F]THK-5105の結合試験では、反応系における最終濃度としてK18-ΔK280凝集体が200 nM、[18F]THK-5105が0.1～100 nMとなるように調製し、室温で1時間インキュベートした後、マルチスクリーンHTSフィルタープレート(96ウェル、ミリポア社)でK18-ΔK280凝集体に結合した[18F]THK-5105とその非結合体を分離し、さらにフィルターをアッセイバッファーで洗浄(200μL×3)した。K18-ΔK280凝集体への[18F]THK-5105の全結合に関しては、ガンマーカウンター（AccuFLEX γ7000、アロカ）で測定したフィルターの放射能から算出した。非特異的結合については、反応系に非標識体のTHK-5105（2μM、最終濃度）を添加して同様の実験作業を行い、算出した。そして、その全結合および非特異的結合のデータを用いて、解析ソフトGraphPad Prism（Ver. 5）で解析したところ、解離定数Kdは3.9 nMと低い値となり、THK-5105はK18-ΔK280凝集体に対して高い結合親和性を示した。
［ １８ Ｆ］ＴＨＫ－５１０５を放射性リガンドとした競合結合試験
　THK-5105以外のタウイメージングプローブについては、[18F]THK-5105を放射性リガンドとした競合結合試験により、K18-ΔK280凝集体に対する結合性を評価した。結合試験では、反応系に[18F]THK-5105（最終濃度1.76 nM）と被験化合物（最終濃度0.1～1000 nM）を共存させ、そこにK18-ΔK280凝集体（最終濃度200 nM）を加えて室温で1時間インキュベートした後、THK-5105の飽和結合試験と同様の手順で、[18F]THK-5105結合体の放射能を測定した。被験化合物が存在しない場合の[18F]THK-5105の結合割合を100％として、被験化合物の各濃度における結合割合を求め、それらのデータから解析ソフトGraphPad Prism（Ver. 5）で阻害定数Kiを算出した。結果を表5および図24に示す。いずれの被験化合物もK18-ΔK280凝集体に対して高い結合親和性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
　本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病をはじめとする神経原線維変化の早期発見、治療および予防において極めて有用であり、これらの疾病の診断薬や診断キットの製造分野、これらの疾病の治療薬および予防薬の製造分野、ならびにこれらの疾病の研究等に利用可能である。

Claims (43)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ａは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＲａＲｂ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     であり、式中、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成するか、
    または、Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、
    ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、
    Ｒ２またはＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
    環Ａは、非置換であるか、あるいはＲ６（式中、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）および－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上の置換基である）で置換されており、
    ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
    ｍは０～４の整数であり、
    ｎは０～４の整数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 　Ｒ１が、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＨ２で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     であり、式中、
    Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素または低級アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが１個のヒドロキシ基および１個のハロゲンで置換された－Ｏ－低級アルキル基である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される基である請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つがＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立して、水素または非置換低級アルキル基である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 　式（Ｉ）で示される化合物が、下記群
    ２－（４－アミノフェニル）－８－（１―フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－３－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン、
    ７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン、
    ２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）－キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
    ７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン、
    ７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
    ２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－アミノフェニール）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジエチルアミノフェニール）キノリン、
    ７－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
    ２－（４－フルオロフェニル）－７－ジメチルアミノキノリン、
    ５－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
    ２－（４－フルオロフェニル）－５－ジメチルアミノキノリンオキサレート、
    ８－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
    ２－（４－フルオロフェニル）－８－ジメチルアミノキノリン、
    ６－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
    ２－（４－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン、
    ２－（２－アミノピリド－５－イル）－７－（１－フルオロメチル－２－ヒドロキシエトキシ）キノリン、
    ６－エチルメチルアミノ－２－（４－フルオロフェニル）キノリン、
    ６－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ８－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ５－エチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ５－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ７－ジエチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ７－エチルメチルアミノ－２－（２－フルオロピリド－５－イル）キノリン、
    ２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）キノリン、
    ２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン、
    １－フルオロ－３－｛２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イロキシ）プロパン－２－オール、
    １－フルオロ－３－｛２－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール、
    １－フルオロ－３－｛２－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－イロキシ｝プロパン－２－オール、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）キノリン、
    ２－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－６－ジメチルアミノキノリン、
    ２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
    ２－［３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）－フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ６－アミノ－２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］キノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
    ２－［４－（アミノ）－３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－キノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（ジメチルアミノ）フェニル］－６－メチルアミノキノリン、
    ２－［３－［２－［２－（２－フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ６－アミノ－２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－４－（メチルアミノ）フェニル］－キノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］－６－ジメチルアミノキノリン、
    ２－［３－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ジメチルアミノ）ピリド－５－イル］キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メトキシフェニル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エタノンフェニル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－エトキシフェニル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（ベンズアミド－４－イル）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（３－アミノフェニル）キノリンおよび
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（１－メチル－ピラゾール－４－イル）キノリン
    からなる群より選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 　標識された請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 　標識が放射性核種によるものである、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 　放射性核種がγ線放出核種である、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 　標識が陽電子放出核である、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 　陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである、請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 　陽電子放出核が１１Ｃまたは１８Ｆである、請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物。
  15. 　溶解補助剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールおよびそれらの２種以上の組合せからなる群より選択されるものである、（１４）記載の医薬組成物。
  16. 　注射剤である請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病診断用組成物。
  18. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病を治療および／または予防するための医薬組成物。
  19. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォメーション病診断用キット。
  20. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキット。
  21. 　画像診断用である、請求項１９または２０記載のキット。
  22. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の治療および／または予防方法。
  23. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の診断方法。
  24. 　対象におけるコンフォメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  25. 　対象におけるコンフォメーション病の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  26. 　請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色する方法。
  27. 　βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキットを製造するための、請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  28. 　コンフォメーション病がタウオパチー、特にアルツハイマー病であり、βシート構造蛋白がタウ蛋白である、請求項１７乃至２７のいずれかに記載の組成物、キット、方法または使用。
  29. 　上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    （ｉ）式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ２およびｍは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ７はＮＨ２またはＮＯ２を意味する）
    の化合物と式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
    の化合物を反応させて式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の化合物を得て、
    これを式（Ｉ）の化合物として単離するか、あるいは所望により、
    （ｉｉ）上記式（ＩＶ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
    を含む方法。
  30. 　式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    （ｉ）式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
    の化合物を式ＯＨ－Ａｒｋ（Ａｒｋは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する）の化合物と反応させて、式（Ｖ’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３が－Ｏ－Ａｒｋ（Ａｒｋは上記定義のとおりである）である）の化合物を得て、
    （ｉｉ）上記式（Ｖ’）の化合物を式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
    の化合物と反応させて、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
    （ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
    を含む方法。
  31. 　Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    （ｉ）式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりであり、Ｒ８はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
    の化合物を式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、ＡおよびＲ１は上記式（Ｉ）に定義のとおりである）
    の化合物と反応させて、式（Ｖ’’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）に定義のとおりである。ただし少なくとも１個のＲ２またはＲ３がヒドロキシ基である）
    の化合物を得て、
    （ｉｉ）上記式（Ｖ’’）の化合物を式ＯＨ－Ａｒｋ（Ａｒｋは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する）の化合物と反応させて、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つが－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である上記式（Ｉ）の化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、
    （ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換して、単離すること
    を含む方法。
  32. 　式（Ｉ）の化合物が
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－ジメチルアミノフェニール）キノリン、
    ６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］－２－（４－メチルアミノフェニール）キノリンおよび
    ２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ）プロポキシ］キノリン
    から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 　式（Ｉ’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、
    Ａは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ＮＲａＲｂ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     であり、式中、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成するか、
    または、Ｒ４およびそれが結合する窒素原子が環Ａと一体となって、８乃至１６員の含窒素縮合二環系（該含窒素縮合二環系を構成する１個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ５は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、
    Ｒ２またはＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）または－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシで置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）であり、
    環Ａは、非置換であるか、あるいはＲ６（式中、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲａＲｂ、低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよび、ヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）および－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ基および－Ｏ－低級アルキル基－Ｏ－低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１個以上の置換基である）で置換されており、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または低級アルキル基（該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
    ｍは０～４の整数であり、
    ｎは０～４の整数である。
    ただし、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが、－Ｏ－低級アルキル基（該低級アルキル基は、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基（トシロキシ基、ＴｓＯ）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または２－テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）で置換されており、さらにハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  34. 　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６の少なくとも１つが式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    で表される基である請求項３３記載の化合物。
  35. 　式（Ｉ’）で表される化合物が、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－６－［（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチル）エトキシ］キノリン、
    ２－（４－アミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－８－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－７－［［（２－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－ジメチルアミノフェニル）キノリン、
    ７－（２－ヒドロキシ－１－トシロキシメチルエトキシ）－２－（４－メチルアミノフェニル）キノリン、
    ２－（４－エチルメチルアミノフェニル）－７－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニル）－５－（２－ヒドロキシ－１－トシルオキシメチルエトキシ）キノリン、
    ２－（４－エチルメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－メチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－ジメチルアミノフェニール）－７－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－メチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－ジエチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－ジメチルアミノフェニール）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（４－アミノフェニル）－６－[[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ]－ピロキシ]キノリン、
    ２－（４－エチルアミノフェニル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－アミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－メチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－ジメチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－ジエチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－（２－エチルアミノピリド－５－イル）－６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］キノリン、
    ２－［４－（メチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジエメルアミノキノリン、
    ６－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イロキシ）－トシロキシ］プロポキシ］－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）キノリンおよび
    ２－［４－（ジメチルアミノ）－３－［［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イロキシ）－３－トシロキシ］プロポキシ］フェニル］－６－ジチルアミノキノリン
    からなる群より選択されるものである請求項３３記載の化合物。
  36. 標識された請求項３３乃至３５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、
    請求項３３乃至３５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、
    標識化剤、および
    所望により、標識を実施するための説明書
    を含むキット。
  37. 　標識化剤が放射性核種である、請求項３６記載のキット。
  38. 　放射性核種がγ線放出核種である、請求項３７記載のキット。
  39. 　標識化剤が陽電子放出核である、請求項３６記載のキット。
  40. 　陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである、請求項３９記載のキット。
  41. 　陽電子放出核が１１Ｃまたは１８Ｆである、請求項４０記載のキット。
  42. 　請求項７に記載の化合物の製造方法であって、請求項３４に記載の化合物を標識化剤と反応させる工程を含む方法。
  43. 　標識化剤が放射性核種である、請求項４２に記載の方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242229A (zh) * 2013-04-10 2013-08-14 常熟华益化工有限公司 一种用于神经退行性疾病领域的pet显像剂thk523前体的合成方法
WO2015060365A1 (ja) 2013-10-22 2015-04-30 クリノ株式会社 タウイメージングプローブ
WO2016000798A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Ge Healthcare Limited Radiolabelling method
JP2017516866A (ja) * 2014-06-06 2017-06-22 ベイジン ズィボォ バイオメディカル テクノロジー カンパニー、リミテッド Ａβプラークと親和性を有するキラル側鎖の置換基を含む、フッ素置換２−アリールベンゾ複素環式化合物、その製法および応用
WO2020032038A1 (ja) 2018-08-07 2020-02-13 国立大学法人東北大学 モノアミンオキシダーゼｂイメージングプローブ

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2842614A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-04 Biotage AB Sample preparation method for analysis of acrylamide
GB201322197D0 (en) * 2013-12-16 2014-01-29 Ge Healthcare Ltd Precursor and radiolabelling method
CN104447538A (zh) * 2014-12-02 2015-03-25 江南大学 一种2-烷基-8-氨基喹啉的制备
US20180141911A1 (en) * 2015-05-14 2018-05-24 Northeastern University Quinoline Derivatives for Diagnosis and Treatment of Alzheimer's Disease
GB201522414D0 (en) * 2015-12-18 2016-02-03 Clino Ltd Monoamine oxidase B binders
TW201906818A (zh) 2017-05-31 2019-02-16 美商５１１製藥公司 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用
CN107488144B (zh) * 2017-08-09 2021-06-04 复旦大学 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CA3154481A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-25 Amydis, Inc. Methods of detecting neurological disorders via binding to phosphorylated tau protein
CN113754583A (zh) * 2021-09-03 2021-12-07 湖南工程学院 2-([2，2′-联喹啉基]-3-醚基)-1-乙醇及其衍生物及合成方法
CN113999172A (zh) * 2021-11-17 2022-02-01 湖南工程学院 2-((2-苯基喹啉-3-基)醚基)-1-乙醇及其衍生物及合成方法
WO2024049976A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Abbvie Inc. N-methyl-4-(quinolin-2-yl)pyridin-2-amine compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
WO2002036569A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2002036567A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2004054978A1 (ja) * 2002-12-16 2004-07-01 Bf Research Institute, Inc. タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのキノリン誘導体
US20100239496A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
KR20100112423A (ko) 2009-04-09 2010-10-19 서강대학교기술지주 주식회사 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011119565A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000985A1 (es) * 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
EP2129666A2 (en) * 2007-04-05 2009-12-09 Siemens Medical Solutions USA, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
PL2247558T3 (pl) * 2008-02-14 2022-05-02 Eli Lilly And Company Nowe środki obrazujące do wykrywania czynnościowych zaburzeń neurologicznych
CN101857611A (zh) * 2010-05-14 2010-10-13 南京邮电大学 含米基硼单元的铱配合物及制备方法和作为荧光探针的应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
WO2002036569A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2002036567A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2004054978A1 (ja) * 2002-12-16 2004-07-01 Bf Research Institute, Inc. タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのキノリン誘導体
EP1574500A1 (en) 2002-12-16 2005-09-14 BF Research Institute, Inc. Quinoline derivative as diagnostic probe for disease with tau protein accumulation
US20100239496A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010111303A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
KR20100112423A (ko) 2009-04-09 2010-10-19 서강대학교기술지주 주식회사 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011119565A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIZENSTEIN HJ; AIZENSTEIN HJ; NEBES RD; SAXTON JA; PRICE JC; MATHIS CA; TSOPELAS ND; ZIOLKO SK; JAMES JA; SNITZ BE: "Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly", ARCH NEUROL., vol. 65, 2008, pages 1509 - 1517
ARRIAGADA PV; GROWDON JH; HEDLEY-WHYTE ET; HYMAN BT: "Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease", NEUROLOGY, vol. 42, 1992, pages 631 - 639
BRAAK; BRAAK, NEUROBIOL AGING., vol. 18, 1997, pages 351 - 357
CHOI ET AL., J NUCL MED, vol. 50, 2009, pages 1887 - 1894
ENGLER H; FORSBERG A; ALMKVIST 0; BLOMQUIST G; LARSSON E; SAVITCHEVA I; WALL A; RINGHEIMA; LÅNGSTRÖM B; NORDBERG A: "Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease", BRAIN, vol. 129, 2006, pages 2856 - 2866
GIACALONE, A. ET AL.: "Syntheses of quinoline derivatives", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, vol. 65, 1935, pages 124 - 128 *
HOLMES C; BOCHE D; WILKINSON D; YADEGARFAR G; HOPKINS V; BAYERA; JONES RW; BULLOCK R; LOVE S; NEAL JW: "Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial", LANCET, vol. 372, 2008, pages 2132 - 2142
JIE LIU ET AL., MOLECULAR IMAGING AND BIOLOGY, vol. 9, 2007, pages 6 - 16
KLUNK WE; ENGLER H; NORDBERG A; WANG Y; BLOMQVIST G; HOLT DP; BERGSTROM M; SAVITCHEVA I; HUANG GF; ESTRADA S: "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B", ANN. NEUROL., vol. 55, 2004, pages 306 - 319, XP008031485, DOI: doi:10.1002/ana.20009
OKAMURAETAL., J. NEUROSCI., vol. 25, no. 4, 2005, pages 10857 - 10862
PINARD E. ET AL.: "4-Aminoquinolines as a novel class of NR1/2B subtype selective NMDA receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 18, 2002, pages 2615 - 2619, XP002323495 *
See also references of EP2634177A4
SHOGHI-JADID K; SMALL GW; AGDEPPA ED; KEPE V; ERCOLI LM; SIDDARTH P; READ S; SATYAMURTHY N; PETRIC A; HUANG SC: "Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease", AM. J. GERIATR. PSYCHIATRY, vol. 10, 2002, pages 24 - 35
STREKOWSKI L. ET AL.: "Synthesis of Bis(2-arylquinolin-4-yl)amines by Lithium Bis(trimethylsilyl)amide-Mediated Cyclization of Ketimines Derived from 2-(Trifluoromethyl) anilines and Aryl Methyl Ketones", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 62, no. 12, 1997, pages 4193 - 4196, XP002907107 *
WEINER, INTERNATIONAL CONFERENCE ON ALZHEIMER'S DISEASE (ICAD) MEETING, 19 July 2008 (2008-07-19)
YASUO IHARA; HIROYUKI ARAKI: "Alzheimer' s disease . Cited from Alzheimer's s Disease", 2007, ASAHI SHIMBUN COMPANY
ZHANG ET AL., NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, vol. 32, 2005, pages 799 - 809

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242229A (zh) * 2013-04-10 2013-08-14 常熟华益化工有限公司 一种用于神经退行性疾病领域的pet显像剂thk523前体的合成方法
WO2015060365A1 (ja) 2013-10-22 2015-04-30 クリノ株式会社 タウイメージングプローブ
KR20160072226A (ko) 2013-10-22 2016-06-22 클리노 가부시끼가이샤 타우 이미징 프로브
JPWO2015060365A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 クリノ株式会社 タウイメージングプローブ
JP2017516866A (ja) * 2014-06-06 2017-06-22 ベイジン ズィボォ バイオメディカル テクノロジー カンパニー、リミテッド Ａβプラークと親和性を有するキラル側鎖の置換基を含む、フッ素置換２−アリールベンゾ複素環式化合物、その製法および応用
WO2016000798A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Ge Healthcare Limited Radiolabelling method
JP2017519032A (ja) * 2014-06-30 2017-07-13 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性標識方法
US10220105B2 (en) 2014-06-30 2019-03-05 Ge Healthcare Limited Radiolabelling method
WO2020032038A1 (ja) 2018-08-07 2020-02-13 国立大学法人東北大学 モノアミンオキシダーゼｂイメージングプローブ
JP2020023455A (ja) * 2018-08-07 2020-02-13 国立大学法人東北大学 モノアミンオキシダーゼｂイメージングプローブ
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