JP2020023455A - モノアミンオキシダーゼbイメージングプローブ - Google Patents
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Abstract
Description
項[1] 式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいは適宜1個以上のR5で置換されていてもよく、各R5は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
R1基は、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
Zは、式:
式中、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、ヒドロキシ基であり、
各R6は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり、
oは、0〜1の整数であり、
pは、0〜1の整数であり、
qは、0〜2の整数であり;
R4は各々独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、0〜5の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物(以下、本明細書中、「本発明の化合物」と呼称することがある)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[2] 環Aが、式:
R1が、C1−C3アルキル基であり;
Zが、式:
式中、
R2およびR3が、項[1]に定義する通りであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、C1−C3アルキル基であり;
mが、0〜1の整数であり;そして、
nが、0〜1の整数である、
項[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[3] 式(I’):
A、R1、R2およびR3が、項[1]に定義する通りである]
で示される項[1]記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[4] 式(I−1)、(I−2)または(I−3):
R1が、C1−C3アルキル基であり、
R2が、フッ素原子である、そして
R3が、ヒドロキシ基であり、
項[1]乃至項[3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[4−2] R1が、メチル基またはエチル基である、項[1]乃至項[3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[4−3] R1が、メチル基である、項[1]乃至項[3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[5] 下記化合物:
項[7] 陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群から選択されるものである、項[6]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[7−2] 陽電子放出核種が11Cまたは18Fである、項[6]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[8] R2が18Fである、項[1]乃至項[7]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[9] 下記化合物:
項[10] 項[1]乃至[9](例えば、項[6]乃至[9])のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断用医薬組成物。
項[10−2] モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の識別診断用の、項[10]に記載の画像診断用医薬組成物。
項[11] 項[1]乃至[9](例えば、項[6]乃至[9])のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断用キット。
項[12] モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる1つ以上の疾患である、項[10]に記載の画像診断用医薬組成物または項[11]に記載の画像診断用キット。
項[12−2] 項[1]乃至[5]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患を治療および/または予防するための医薬組成物。
項[12−3] モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる1つ以上の疾患である、項[12−2]に記載の医薬組成物。
項[13] 項[1]乃至[9](例えば、項[6]乃至[9])のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるモノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断方法。
項[13−2] 項[1]乃至[9](例えば、項[6]乃至[9])のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することにより、試料中のモノアミンオキシダーゼBを検出または染色することを含む、画像診断方法。
項[13−4] モノアミンオキシダーゼBを検出または染色するための画像診断医薬組成物またはキットを製造するための、項[1]乃至[9](例えば、項[6]乃至[9]のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
項[14] 式(II’):
AおよびR1は、項[1]において定義する通りであり、
R2は、脱離基であり、そして、
R3は、ヒドロキシ保護基である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以下、本明細書中、「前駆体」と呼称することがある)。
項[14−2] R2が、メタンスルホニルオキシ(メシルオキシ;Ms−O−)基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(Tf−O−)基、p−トルエンスルホニルオキシ(Ts−O−)基であり、好ましくはp−トルエンスルホニルオキシ(Ts−O−)基である、項[14]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[14−3] R3が、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、またはt−ブチルジメチルシリル(TBS)基であり、好ましくは2−テトラヒドロピラニル(THP)基である、項[14]または項[14−2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項[15] 項[1]乃至項[5]に記載のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、
工程(i) 式(III):
工程(ii) 式(III)で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させることにより、式(V):
工程(iii) 式(V)で示される化合物を、式(VI)または式(VII):
で示される化合物と反応させて、式(I’):
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
項[16] 項[1]乃至項[5]に記載のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
工程(i) 式(III):
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
で示される化合物を得る、
工程(ii) 式(VIII)で示される化合物を、式(IX):
R2は、項[14]に定義の通りであり、そして、
R3は、OTBSである]
で示される化合物と反応させて、式(II’):
R2は、項[14]に定義の通りであり、そして、
R3は、OTBSである]
で示される化合物を得る;
工程(iii) 式(II’)で示される化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、OTBS基を脱保護し、次いで、3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させて、R3をOTHP基に変換する;
工程(iv) 工程(iii)で得られた化合物中のR3のOTHP基を脱保護して、R3をヒドロキシ基に変換する;
工程(v) 工程(iv)で得られた化合物中のR2の脱離基をフッ化剤と反応させて、R2をフッ素原子に変換して、式(I’):
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
本発明の化合物は、以下に説明する式(I)(式(I’)、式(I−1)、式(I−2)および式(I−3)を含む)で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、「本発明の化合物」、「本発明に係る化合物」という場合には、特に断らない限り、式(I)の化合物、並びにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。
例えば、アルツハイマー病については、側頭葉などの大脳皮質におけるモノアミンオキシダーゼBの発現レベルの上昇が観察される(Gulyas et al., 2011 Neurochem Int; 58(1): 60-68)。
また、パーキンソン病については、前頭葉(frontal cortex)において著明なモノアミンオキシダーゼBレベルの上昇がみられる(Tong et al., 2017 .Brain ;140.2460-2474)。
また、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy;PSP)については、尾状核(caudate)、被殻(putamen)、前頭葉(frontal cortex)、黒質(substantia nigra)において著明なモノアミンオキシダーゼBレベルの上昇がみられる(Tong et al., 017 .Brain ;140.2460-2474)。
また、多系統萎縮症(Multiple system atrophy; MSA)については、被殻(putamen)において著明な程度の、黒質においては軽度のモノアミンオキシダーゼBレベルの上昇がみられる(Tong et al., 2017 .Brain ;140.2460-2474)。
さらに、筋委縮性側索硬化症については、脊髄の前角(ventral horn)および皮質脊髄路(corticospinal tract)において著明なモノアミンオキシダーゼBレベルの上昇がみられる(Ekblom et al., 1993 .Glia ;8.122-132)。
従って、生体内におけるモノアミンオキシダーゼBイメージング用プローブの空間的分布(=アストロサイトの空間的分布)の局在の違いから、各神経性疾患を診断するとともに、広範な神経疾患の鑑別診断をも可能となる。
本発明の化合物を説明する。
本発明の化合物の1態様によれば、本発明は、モノアミンオキシダーゼBに対する、高い特異性および選択性を示す、式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいは適宜1個以上のR5で置換されていてもよく、各R5は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
R1基は、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
Zは、式:
式中、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、ヒドロキシ基であり、
各R6は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり、
oは、0〜1の整数であり、
pは、0〜1の整数であり、
qは、0〜2の整数であり;
R4は各々独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、0〜5の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、を提供する。
当該環Aは、非置換であるか、あるいは適宜1個以上のR5基で置換されていてもよく、各R5基は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基である。
式中、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、ヒドロキシ基であり、
R6は各々独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
oは、0〜1の整数であり、
pは、0〜1の整数であり、
qは、0〜2の整数である。
で示される基であることが好ましい。Z基は、式:
で示される基であることがより好ましい。
A基が、式:
R1が、C1−C3アルキル基であり;
Z基が、式:
式中、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、ヒドロキシ基であり、
R4およびR5がそれぞれ独立して、C1−C3アルキル基であり;
mが、0〜1の整数であり;そして、
nが、0〜1の整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
AおよびR1は、上記式(I)で定義する通りである」で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
R1が、C1−C3アルキル基であり、
R2が、フッ素原子である、そして
R3が、ヒドロキシ基である、
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
1.MAO−Bに対して、高い特異性および選択性を持って結合すること。
2.MAO−B以外の酵素(特に、MAO−A)、受容体にはほとんど結合しないこと。
3.タウなどのミスフォールディング蛋白質には結合しないこと。
4.生体に静脈内投与されたプローブは、速やかに血液および脳関門を透過して脳へ移行すること。
5.脳内に移行したプローブは、MAO−Bに結合すること。
6.MAO−Bに結合しないプローブは、比較的速やかに脳からウォッシュアウトされること。
特に、本発明の式(I)の化合物は、モノアミンオキシダーゼBとの結合の画像診断、特にPETを用いた画像診断に適している。従って、式(I)の化合物を用いて、モノアミンオキシダーゼBの増加に関連する神経疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋委縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病など)の早期における正確な発見、診断、効果的な治療および予防が可能となる。
本発明における前駆体を説明する。
次に、本発明化合物である式(I)で示される化合物のための前駆体として、式(II):
環AおよびR5は、上記式(I)で定義するとおりである]
で示され、
R1は、上記式(I)で定義する通りであり、
Zは、式:
R2は、ハロゲン原子または脱離基であり、
R3は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ保護基であり、
但し、R2がハロゲン原子である場合には、R3がヒドロキシ基でない;
R6、o、pおよびqは、上記式(1)に定義する通りである]
によって示される基であり;
R4、mおよびnは、上記式(1)に定義する通りである。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、を挙げられる。
AおよびR1は、上記式(1)において定義する通りであり、
R2は、脱離基であり、そして、
R3は、ヒドロキシ保護基である」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を挙げることができる。
本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。
該求核置換反応後に、得られた生成物中の水酸基の保護基を酸性もしくはアルカリ性条件下で除去することによって、目的の18F標識化された化合物を得ることができる。
また、本発明の標識前駆体化合物を含有する溶液を18F-を担持したイオン交換樹脂と接触させることによっても、18F-で標識化された本発明の化合物を得てもよい。
次に、本発明の化合物の製造法を下記に説明するが、これらの製造法に限定されるものではない。
中間体として、下記式(IV)または式(V)で示される化合物を経由して、本発明の化合物(式(I’)で示される化合物)を得ることができる。
式(III)で示される化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアジド試薬の存在下で、(R)−(+)−グリシドールを用いて光延反応を行うことにより、式(V)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロエタン)、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)、水、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
光延反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、アジド化試薬(例えば、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を、アゾジカルボン酸ジエステル(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD))、およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)の存在下で行う)で行うことができる。
反応には、式(III)で示される化合物1モルに対して、(R)−(+)−グリシドールが通常1モル〜過剰モル量、例えば1モル〜1.5モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−78℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃で進行する。反応時間は、通常0.1時間〜数日間、例えば1〜24時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶)を行うことにより、式(IV)で示される化合物を単離することができる。
式(iv)で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させて、式(V)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、クロルベンゼン)、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
フッ化試薬および還元試薬の組み合わせとしては、例えばKHF2およびBu4N・H2F3 −との組み合わせが挙げられる。
反応には、式(IV)で示される化合物1モルに対して、KHF2とBu4N・H2F3 −とを1モル〜5モル、例えば1.5モル〜3モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−78℃〜反応溶媒の還流温度(例えば、120℃)、好ましくは室温〜120℃で進行する。反応時間は、通常0.1〜24時間、例えば1〜12時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶)を行うことにより、式(V)で示される化合物を単離することができる。
式(V)で示される化合物を、式(VI)または式(VII)で示されるホウ素試薬とを用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下、鈴木カップリング反応を行うことにより、式(I’)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在過で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、1,2−ジメトキシエタン)、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)、脂肪族炭化水素類(例えば、ヘキサン)等、またはそれらの2種以上の混合溶媒が挙げられる。
式(VI)または式(VII)で示されるホウ素試薬としては、式中、AおよびR1が前記式(I)で定義する通りである化合物が挙げられ、例えば、下記式:
鈴木カップリング反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)および塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下で行うことができる。
反応は、式(V)で示される化合物1モルに対して、式(VI)または式(VII)で示される化合物が通常1モル〜過剰モル量、例えば1モル〜1.5モルの割合で用いられ、パラジウム触媒が触媒量(例えば、10−1〜10−3モル)で、塩基が通常1モル〜5モル、例えば1.5〜3モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜反応溶媒の還流温度(例えば、90℃)、好ましくは室温〜100℃で進行する。反応時間は、通常0.1〜24時間、例えば、1〜12時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶)を行うことにより、化合物(II’)で示される化合物を単離することができる。
別製造法として、下記式(II)で示される化合物を経由して、本発明の化合物(式(I’)で示される化合物)を得ることもできる。
式(III)で示される化合物を、式(VI)または式(VII)で示されるホウ素試薬とを用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下、鈴木カップリング反応を行うことにより、式(VIII)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在過で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、1,2−ジメトキシエタン)、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)、脂肪族炭化水素類(例えば、ヘキサン)等、またはそれらの2種以上の混合溶媒が挙げられる。
式(VI)または式(VII)で示されるホウ素試薬としては、式中、AおよびR1が前記式(I)で定義する通りである化合物が挙げられ、例えば、下記式:
鈴木カップリング反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)および塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下で行うことができる。
反応は、式(III)で示される化合物1モルに対して、式(VI)または式(VII)で示される化合物が通常1モル〜過剰モル量、例えば1モル〜1.5モルの割合で用いられ、パラジウム触媒が触媒量(例えば、10−1〜10−3モル)で、塩基が通常1モル〜5モル、例えば1.5〜3モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜反応溶媒の還流温度(例えば、90℃)、好ましくは室温〜100℃で進行する。反応時間は、通常0.1〜24時間、例えば、1〜12時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶)を行うことにより、式(VIII)で示される化合物を単離することができる。
式(VIII)で示される化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアジド試薬の存在下で、(式(ix)で示される化合物を用いて光延反応を行うことにより、式(II’)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロエタン)、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)、水、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
光延反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、アジド化試薬(例えば、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を、アゾジカルボン酸ジエステル(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD))、およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)の存在下で行う)で行うことができる。
反応には、式(VIII)で示される化合物1モルに対して、式(ix)で示される化合物が通常1モル〜過剰モル量、例えば1モル〜1.5モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−78℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃で進行する。反応時間は、通常0.1時間〜数日間、例えば1〜24時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー、再結晶)を行うことにより、式(II’)で示される化合物を単離することができる。
式(II’)で示される化合物を、3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させて、R3がOTHP基に変換された、式(II’’)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム)、エーテル類(例えば、THF)、芳香族炭化水素類(例えば、トルエン)、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
反応は、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下で行ってもよい。
反応には、式(II’)で示される化合物1モルに対して、3,4−ジヒドロ−2H−ピランが通常1モル〜100モル、例えば5〜20モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−78℃〜100℃、好ましくは0℃〜室温で進行する。反応時間は、通常1時間〜数日間、例えば1〜24時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー、再結晶)を行うことにより、式(II’’)で示される化合物を単離することができる。
式(II’’)で示される化合物を、酸の存在下、水と反応させることにより、式(II’’’)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであって、水と混和することができる溶媒であればよく、エーテル溶媒(例えば、THF)、ケトン(例えば、アセトン)、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、およびパラトルエンスルホン酸等が挙げられる。
反応には、式(II’’)で示される化合物1モルに対して、大過剰モル量の水を用いる。
反応には、式(II’’)で示される化合物1モルに対して、触媒量〜過剰モル量、例えば10−1〜102モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃で進行する。反応時間は、通常1〜24時間、例えば1〜12時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー、再結晶)を行うことにより、式(II’’’)で示される化合物を単離することができる。
式(II’’’)で示される化合物を、フッ化試薬と反応させて、R2がフッ素原子に変換された、式(I’)で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロエタン)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル)、またはそれらの2種以上の混合溶媒を挙げられる。
フッ化試薬としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、フッ化水素酸(HF)、およびフッ化セシウム(CsF)などを挙げられる。
反応には、式(II’’’)で示される化合物1モルに対して、フッ化試薬が通常1〜10モル、例えば1〜5モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば0℃〜100℃、好ましくは0℃〜室温で進行する。反応時間は、通常1時間〜数日間、例えば1〜24時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作(例えば、クロマトグラフィー、再結晶)を行うことにより、式(I’)で示される化合物を単離することができる。
ここで、すべての試薬は市販のものを精製せずに使用した。中圧分取液体クロマトグラフィー装置には、山善株式会社製の自動設定中圧分取液体クロマトグラフシステム(AI-580S)とHiFlashおよびUniversal columnを用いた。マススペクトルは、EI法またはMALDI法をそれぞれJEOL JMS-DX3030(日本電子)、MALDI LTQ XL(Thermo Scientific)を用いて測定した。1H−NMRは、JEOL ECA-600(日本電子)またはBruker AVANCE600(Bruker)を用いて測定し、すべての化学シフトはテトラメチルシラン(0ppm)を内部標準とした。[18F]フルオロエチルハルミン(Fluoroethyl harmine)、および[18F]THK−5351は、Blom E et al., Synthesis and in vitro evaluation of 18F-β-carboline alkaloids as PET ligands. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2008, 51 27-282に記載の方法に従って製造した。
製造例1
THK−5470の製造
化合物THK−5470の1製造法を記載する。
化合物1(500mg、2.78mmol)、(R)−(+)グリシドール(184μL、2.78mmol)、トリフェニルホスフィン(860mg、3.34mmmol)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、氷冷撹拌下、ジエチルアゾカルボキシレート(1.5mL、3.34mmol)のトルエン溶液を10分かけて滴下し、得られた混合物を氷冷で1時間および室温で24時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン16/64→37/53)にて精製し、溶媒を減圧留去して、粗生成物としての白色固体の化合物2(457.7mg)を得た。
化合物2(436mg)、KHF2(216mg、2.77mmol)、Bu4N・H2F3 −(1.85mmol)、クロルベンゼン(1mL)の混合物を、120℃で7時間撹拌した。反応終了後に、反応混合物に氷冷下、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後に、ろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン27/73→48/52)により精製して、白色固体の化合物3(203mg、工程1および工程2の総計として42.8%)を得た。
MALDI MS m/z = 256 [M+H]+
化合物3(202mg、0.79mmol)、化合物4(208mg、0.95mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.7 mL)に炭酸ナトリウム(251mg、2.37mmol)、水(0.75mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.6mg、0.008mmol)を加えて、反応混合物を90℃で5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。該抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製して、白色固体の化合物THK−5470(112mg、0.36mmol)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
THK−5471の製造
化合物THK−5471の1製造法を記載する。
化合物3(製造例1に記載の方法に従って製造)(79.3mg、0.31mmol)、化合物5(67.9mg、0.31mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.7mL)に、炭酸ナトリウム(98.6mg、0.93mmol)、水(0.75mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.8mg、0.008mmol)を加えて、混合物を90℃で2時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製して、白色固体の化合物THK−5471(28.9mg、0.09mmol、29.8%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.7, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 2.69 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
THK−5472の製造
化合物THK−5472の1製造法を記載する。
化合物3(製造例1に記載の方法に従って製造)(143mg、0.56mmol)、化合物6(147 mg, 0.67 mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.7mmL)に、炭酸ナトリウム(178mg、1.68mmol)、水(0.75mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.8mg、0.008 mmol)を加えて、混合物を90℃で12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=100/0→90/10)で精製し、白色固体の化合物THK−5472(37.3mg、0.12mmol、21.3%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.5 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 3H), 2.57 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
THK−5473の製造
化合物THK−5473の1製造法を記載する。
化合物3(製造例1に記載の方法に従って製造)(156.5mg、0.60mmol)、化合物7(98.6mg、0.7 mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.7mL)に炭酸ナトリウム(190.7mg、1.8mmol)、水(0.75mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.8mg、0.007mmol)を加えて、混合物を90℃で24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=100/0→90/10)で精製し、白色固体の化合物THK−5473(13.7mg、0.004mmol、7.3%)を製造した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.5 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
THK−5474の製造
化合物THK−5474の1製造法を記載する。
化合物3(製造例1に記載の方法に従って製造)(159.7mg、0.62mmol)、化合物8(163mg、0.74mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.7mL)に炭酸ナトリウム(178mg、1.68mmol)、水(0.75mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.3mg、0.006mmol)を加えて、混合物を90℃で2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル:メタノール=100/0→90/10)で精製し、白色固体の化合物THK−5474(7.7mg、0.025mmol、4%)を製造した。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
製造例6
THK−5475(THK−5470の前駆体)の製造
化合物THK−5475の1製造法を記載する。
化合物1(1.12g、6.24mmol)、化合物4(1.64mg、7.49mmol)、炭酸ナトリウム(1.32g、12.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(42.5mg、0.006mmol)を、水、エタノール、および1,2−ジメトキシエタン混合溶液(20mL)に加えて、混合物を90℃で2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=32/68→47/53)で精製し、白色固体の化合物5(1.09g、74%)を得た。
EI-MS m/z 236 [M]+.
化合物9(57mg、0.24mmol)、化合物10(86.5mg、0.24mmol)、トリフェニルホスフィン(75.5mg、0.29mmol)のジクロロメタン(3mL)の懸濁液に、氷冷撹拌下、ジエチルアゾカルボキシレート(133μL、0.29mmol)のトルエン溶液を10分間かけて滴下し、混合物を氷冷下で1時間、および室温で24時間撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール100/0→93/7)にて精製して、溶媒を減圧留去し、白色固体の化合物11(108.8mg、0.18mmol、78%)を得た。
MALDI MS m/z = 579[M]+.
得られた白色固体の化合物11(108.8mg、0.18mmol)のクロロホルム(1.5mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下し、水(0.25mL)を加えて、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、炭酸カリウム水溶液でpH8とした調節後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後に、フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製した。得られた油状物(58.4mg)をクロロホルム(3mL)に溶解させ、該混合物に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(233μL、2.5mmol)、パラトルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.25mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンを用いてpH8に調節し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン89/11→100/0)にて精製して、白色固体の化合物THK−5475(22.6mg、0.04mmol、工程3および工程4をあわせて計21%)を得た。
1H-NMR (597 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.85-7.64 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 5.51-5.17 (m, 1H), 4.42-4.17 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
MALDI MS m/z = 549[M+H]+.
製造例7
標識化合物[18F]THK−5470の製造
サイクロトロンHM12(住友重機械工業)で加速した12eVの陽子ビームを同位体純度98%以上の[18O]H2Oに照射して18F−を製造した。続いてその溶液を陽イオン交換樹脂(AG1−X8)に通して18F−を樹脂上に捕捉し、33mM K2CO3溶液で溶出させた。この18F−含有K2CO3水溶液200μL(3.2 GBq)を褐色バイアルにとり、Kryptofix222(16mg)、アセトニトリル(2.3mL)を加えて、110℃でHeガスを吹き付け、共沸乾燥させた。THK−5475 3mgをDMSO溶液(0.70mL)に溶解させ、反応バイアルに加え、110℃で10分間反応させた。その後、反応液に塩酸(2M、0.5mL)を添加してさらに110℃で5分間反応させた後、酢酸カリウム溶液(4M、0.25mL)と蒸留水(7.0mL)で反応液を希釈して、Sep−Pak tC18カートリッジ(Waters)にロードし、蒸留水(5.0mL)でカートリッジを洗浄後、粗生成物をアセトニトリルで溶出した。最も放射能の高い画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Inertsil ODS−4 (10×250mm)、移動相:アセトニトリル/20mM NaH2PO4=35/65、流速:5.0mL/min、波長:340nm)にかけ、精製を行った。放射性ピークを回収し、蒸留水15mLで希釈し、Sep−Pak Plus Short tC18カートリッジに通した。蒸留水10mLで洗浄し、エタノール1.5mLで溶出した。この溶液を、In−vitroオートラジオグラフィー実験で使用した。体内分布実験では、エタノール溶液にポリソルベート80を加えて、エバポレーターでエタノールを留去した後、[18F]THK−5470を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩水に溶解して、注射液とした。同様に、[18F]THK−5351を、文献(Harada R et al., 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease. Journal of Nuclear Medicine. 2016, 57(2): 208-214)に記載の方法に従って放射合成を実施した。
試験例1
モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)、およびモノアミンオキシダーゼA(MAO−A)に対する結合親和性
MAO−B(M7441)は、Sigma Aldrich社(St. Louis, MO)より購入した。MAO−B膜画分(0.5μg)、非標識試験化合物としての0.1−10,000nMの[3H]THK−5351(1μM)を混合し(200μL)、混合物を室温で2時間反応させた。反応液をMultiScreen HTS 96−well 0.65μm filtration plate(Millipore,Billerica,MA)に移し、MultiScreen HTS Vacuum ManifoldによりB/F分離を行い、Dulbecco’s PBS、0.1%BSAで3回洗浄を行い、フィルターを2mLのScintillation fluid(Emulssifer−Safe;Perkin Elemer,Boston,MA)でインキュベートした後、ベータカウンター(LS6500 liquid scintillation counter, Beckman Counter, Brea, CA)を用いて測定した。IC50値は、Graph Pad Prism Version 7(GraphPad Software, San Diego, CA)を用いて算出した。
MAO−A(M7316)は、Sigma Aldrich社(St. Louis, MO)より購入した。MAO−B膜画分(0.5μg)、非標識試験化合物としての0.1−10,000nMの[18F]Fluoroethyl harmine(10μCi/mL、2nM)を混合し(200μL)、混合物を室温で1時間反応させた。反応液をMultiScreen HTS 96−well 0.65μm filtration plate(Millipore,Billerica,MA)に移し、MultiScreen HTS Vacuum ManifoldによりB/F分離を行い、Dulbecco’s PBS、0.1%BSAで3回洗浄を行い、フィルターに含まれる放射能をガンマカウンター(AccFLEX γ7000, ALOKA)を用いて測定した。IC50値は、MAO−Bの場合と同様に算出した。
AD脳に含まれるタウに対する結合親和性は、アルツハイマー病脳(Braak stage VI)と標識リガンドとして[3H]MK−6240(メルク社)を用いて実施した。IC50値は、MAO−Bの場合と同様に算出した。
MAO−B、MAO−Aおよびタウに対する競合結合試験の結果を、下記表1に示す。対照化合物であるTHK−5351はMAO−Bに対して高い結合性を示したが、タウに対しても結合性を示した。本発明化合物THK−5470、THK−5471、THK−5472、THK−5473、およびTHK−5474はいずれも、MAO−Aおよびタウに対する結合性は低かった。一方で、これら本発明化合物はMAO−Bに対して高い結合性を示し、例えばTHK−5470、化合物THK−5471、およびTHK−5474はいずれも、MAO−Bに対して有意に高い結合性を示した。特に、本発明化合物THK−5470は、MAO−Bに対してIC50=4.2nMときわめて高い結合親和性を示し、タウに対してIC50=4462nMと低い結合性を示し、MAO−B/タウの結合選択性比は1000倍以上であった。
以上の結果より、上述の本発明化合物はいずれもMAO−Aやタウと比較して、MAO−Bに対して顕著に高い結合性を示し、このことより、選択的結合性および高親和性を有することが分かった。
ヒト部検脳に対するIn vivoオートラジオグラフィー
正常部検脳(55歳男性)およびアルツハイマー病部検脳(77歳男性、神経原線維変化ステージがBraak stage VI)の12μm薄切凍結切片を室温で乾燥させた後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えて30分間ウェッティング30分間を行った。1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBS用いて30分間プレ−インキュベートした。18F標識化合物の1%BSAを含むPBS(370kBq/mL)を当該切片に滴下し、室温で30分間反応させた。MAO−Bへの特異的結合を評価するため、MAO−B選択的阻害剤ラゼベミド(Lazabemide)(10μM)の存在下で上記と同様に反応させた。その後、当該切片を1%BSAを含むPBS中に5分間、さらにPBS中に5分間2回浸漬させて洗浄させた。切片を室温で乾燥させた後、イメージングプレート(GEヘルスケア、BAS−MS2025)に露光させ、FLA−9500イメージングアナライザープレート(GEヘルスケア)にて画像(空間分解能25μm×25μm)を取得した。隣接切片をMAO−B(Singma Aldrich)、AT8 tau(Innogenetics)、6F/3D 6−アミロイド(DAKO)抗体を用いて免疫染色を行い、トレーサーの結合分布との比較を行った。比較化合物としては、下記構造式をそれぞれ有する、(S)−[18F]THK−5174(WO2017/103257A1)、および(S)−[18F]THK−5351に関しても同様に実施した。
オートラジオグラフィーの結果を図1に示す。比較化合物である(S)−[18F]THK−5351はアルツハイマー病(AD)前頭葉切片で高い集積を示し、MAO−B選択的阻害剤ラザベミド存在下で結合の減少が確認されたが、ラミナー状の集積の残存が確認され、その分布はタウの免疫染色のものと一致した(矢印)。すなわち、[18F]THK−5351はMAO−Bとタウの両方に結合していることが分かった。一方で、比較化合物である(S)−[18F]THK−5174は、白質ミエリン線維に対して非特異的結合が高く(図1中段)、MAO−Bに対する特異的結合は認められなかった。
一方で、本発明化合物である(S)−[18F]THK5470はコントロールとしての前頭葉切片と比較して、ADの前頭葉切片において高い集積を示した。この結合はラザベミドによって完全に置換されたことから、MAO−Bに対する選択的かつ特異的結合であると判断された。
以上の結果より、本発明化合物[18F]THK−5470は、MAO−Bに対して選択的かつ特異的に結合することが示され、このことより、MAO−B PETプローブとして優れた特性を有していることが分かった。
正常マウスにおける、本発明化合物[18F]THK−5470の体内動態評価
本発明化合物[18F]THK−5470、および比較化合物である(S)−[18F]THK−5174または[18F]−5351である18F標識化合物を含有する生理食塩水(740kBq)を、雄性ICR系マウス(6週齢)に尾静脈内注射による投与を行い、2分、10分、30分、60分、120分後において、イソフルラン麻酔下で頸椎脱臼を行い、脳を含む各臓器を摘出し、各臓器の重量と放射能をガンマカウンター(AccuFLEX y7000、ALOKA製)で測定した。放射能集積の評価は、全投与放射能に対する組織の単位重量当たりの放射能の割合(%注入用量/組織g;%ID/g)を指標とした。一群4匹で実施した。
正常マウスにおける体内分布の結果(脳、血液、骨)の結果を図2に示す。本発明化合物である[18F]THK−5470は投与2分後に、7.9%ID/gと高い脳移行性が確認され、その後の消失も速かった。
一方で、比較化合物である(S)−[18F]THK−5174は投与2分後における脳への取り込みは9.5%ID/gと高いものの、その後の消失は緩やかであった。
本発明化合物[18F]THK−5470は、2分/30分比、2分/60分比、2分/120分比がそれぞれ25、39、57と、比較化合物[18F]THK−5351より優れていた。
また、比較化合物[18F]THK−5351と同様に、骨への脱フッ素をも確認されなかった。
以上の結果より、本発明化合物[18F]THK−5470は、MAO−B PETトレーサーとして優れた薬物動態を示した。
Claims (16)
- 式(I):
Aは、式:
環Aは、非置換であるか、あるいは適宜1個以上のR5で置換されていてもよく、各R5は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
R1基は、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
Zは、式:
式中、
R2は、ハロゲン原子であり、
R3は、ヒドロキシ基であり、
各R6は独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり、
oは、0〜1の整数であり、
pは、0〜1の整数であり、
qは、0〜2の整数であり;
R4は各々独立して、C1−C6アルキル基、またはC3−C6シクロアルキル基であり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、0〜5の整数であり;そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式(I)の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 環Aが、式:
R1が、C1−C3アルキル基であり;
Zが、式:
式中、
R2およびR3が、前記請求項1に定義する通りであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、C1−C3アルキル基であり;
mが、0〜1の整数であり;そして、
nが、0〜1の整数である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(I’):
A、R1、R2およびR3が、前記請求項1に定義する通りである]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(I−1)、(I−2)または(I−3):
R1が、C1−C3アルキル基であり、
R2が、フッ素原子である、そして
R3が、ヒドロキシ基であり、
請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記化合物:
- 放射性核種または陽電子放出核種のいずれか1種で標識化された請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 陽電子放出核種が、11C、13N、15O、18F、34mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群から選択されるものである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2が18Fである、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 下記化合物:
- 請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断用医薬組成物。
- 請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断用キット。
- モノアミンオキシダーゼB関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる1つ以上の疾患である、請求項10に記載の画像診断用医薬組成物、または請求項11に記載の画像診断用キット。
- 請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるモノアミンオキシダーゼB関連神経疾患の画像診断方法。
- 式(II’):
AおよびR1は、前記請求項1において定義する通りであり、
R2は、脱離基であり、そして、
R3は、ヒドロキシ保護基である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1乃至5に記載のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、
工程(i) 式(III):
工程(ii) 式(III)で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させることにより、式(V):
工程(iii) 式(V)で示される化合物を、式(VI)または式(VII):
で示される化合物と反応させて、式(I’):
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。 - 請求項1乃至5に記載のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
工程(i) 式(III):
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
で示される化合物を得る、
工程(ii) 式(VIII)で示される化合物を、式(IX):
R2は、前記請求項14に定義の通りであり、そして、
R3は、OTBSである]
で示される化合物と反応させて、式(II’):
R2は、前記請求項14に定義の通りであり、そして、
R3は、OTBSである]
で示される化合物を得る;
工程(iii) 式(II’)で示される化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、OTBS基を脱保護し、次いで、3,4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させて、R3をOTHP基に変換する;
工程(iv) 工程(iii)で得られた化合物中のR3のOTHP基を脱保護して、R3をヒドロキシ基に変換する;
工程(v) 工程(iv)で得られた化合物中のR2の脱離基をフッ化剤と反応させて、R2をフッ素原子に変換して、式(I’):
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
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