JP2012511526A - アミロイドベータを検出するためのベンゾチアゾールアミド - Google Patents
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Abstract
本発明は、18Fによる標識に適した、又は18Fによってすでに標識された化合物(ベンゾチアゾール)、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び画像診断用のこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
Description
本発明は、18Fによる標識に適した、又は18Fによってすでに標識された化合物、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び画像診断用のこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
アルツハイマー病(AD)は、記憶力、認知力、及び行動の安定性の喪失によって特徴付けられる進行性神経変性障害である。ADは、病理学的には、ベータ−アミロイドペプチド(A−ベータ)の線維沈着で構成される細胞外老人斑、及び過リン酸化タウの対になったらせん状繊維で構成される神経原線維変化によって定義される。A−ベータを構成する39〜43個のアミノ酸は、大きなアミロイド前駆体タンパク質(APP)由来である。アミロイド生成経路において、A−ベータペプチドは、ベータ−及びガンマ−セクレターゼによる連続的タンパク質分化によってAPPから開裂される。A−ベータペプチドは、可溶性タンパク質として放出され、正常な加齢脳における脳脊髄液(CSF)中に低レベルで検出される。ADの進行中、A−ベータペプチドは凝集し、脳の実質部分及び血管系においてアミロイド沈着を形成し、それは、死体解剖において、組織学的検査中に、拡散性の老人斑及び血管アミロイドとして検出され得る(最近の概説として、Blennow et al.Lancet.2006 Jul 29;368(9533):387−403参照)。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で大規模な健康及び社会経済的問題となりつつある。この疾患の初期検出と有効治療のための技術及び方法の開発に向けて多大に努力されている。現在、アカデミックな記憶障害の臨床的状況におけるADの診断は、約85〜90%の精度である(Petrella JR et al.Radiology.2003 226:315−36)。それは、類似の症状を引き起こす疾患の多様性、注意深い神経科及び精神科検査、並びに神経心理学試験の除外に基づいている。
分子像は、神経学、腫瘍学及び心臓病学の分野における最も慣用的な方法よりも初期に、疾患の進行又は治療有効性を検出する潜在力を有する。光学画像、MRI、SPECT及びPETなどの開発されてきたいくつかの有望な分子画像技術のうち、PETは、定量的かつ動的データを与えるその高い感度及び能力のため、薬物開発にとって特に関心がある。
例えば、陽電子放出アイソトープには、炭素、要素、窒素、及び酸素が挙げられる。これらのアイソトープは、標的化合物においてそれらの非放射性対応物と置換し、生物学的に機能し、PET画像のための元の分子と化学的に同じであるトレーサーを生じさせ得る。これらのアイソトープのうち、18Fは、最も簡便な標識アイソトープであり、それは、診断トレーサーの調製、及び生化学的プロセスの逐次研究を可能にする、111分の半減期によるためである。さらに、その低いβ+エネルギー(634keV)もまた有利である。
求核芳香族及び脂肪族化合物の[18F]−フルオロ−フッ素化反応は、固形腫瘍や脳の疾患などの疾患を標的とし、視覚化するインビボの造影剤として使用される[18F]−フルオロ標識された放射性医薬品にとって非常に重要である。[18F]−フルオロ標識された放射性医薬品の使用における非常に重要な技術的目標は、18Fアイソトープがたった約111分の短い半減期を有するという事実に起因した、放射活性化合物の迅速な調製及び投与である。
例えば、芳香族環にF−18を導入するいくつかの方法は知られている(Coenen,Fluorine−18 Labeling Methods:Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET−Chemistry−The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15−50)。後者の発見の1つは、[18F]フッ素によるヨードニウム脱離基の置換である。例えば、WO2005061415(A1)、WO2005097713(A1)、WO2007010534(A2)、WO2007073200(A1)及びWO2007141529(A1)も比較されたい。
脳の死体解剖の組織学的検査は、なおもこの疾患の唯一の決定的な診断である。つまり、この疾患の1つの病理学的特徴のインビボ検出−脳におけるアミロイド凝集体沈着−は、ADの初期の検出、及びそれと他の形態の認知症との区別に大きな衝撃を与えると考えられている。さらに、開発中の大部分の疾患修正治療薬は、脳のアミロイド蓄積を低下させることを目的としている。このようにして、脳におけるアミロイド蓄積の画像化は、患者の層別化と治療モニタリングにとって本質的なツールを与えることができる(最近の概要については、Nordberg.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2008 Mar;35 Suppl 1:S46−50参照)。
さらに、アミロイド沈着はまた、アミドイド症の一因となることが知られ、この場合、アミドイドタンパク質(例えば、タウ)は異なる臓器及び/又は組織に異常に沈着し、疾患を引き起こす。最近の概要については、Chiti et al.Annu Rev Biochem.2006;75:333−66を参照されたい。
脳におけるアミドイド凝集体を視覚化するための潜在的なリガンドは、アミドイドプラークに対して高い結合親和性を示さなければならず、血液脳関門を横切る必要がある。AD患者の脳における蓄積に関する、ヒトにおいてすでに調査されたPETトレーサーは、[F−18]FDDNP(1)(Shoghi−Jadid et.al,Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:24−35)、[C−11]PIB(2)(Klunk et.al,Ann Neurol.2004 55:306−319),[C−11]SB−13(3)(Verhoeff et.al,Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:584−595,BAY94−9172(4)(Lancet Neurol.(2008),7(2):114−5.),[C−11]BF227(Kudo et.al,J Nucl.Med 2007;49:554−561)、及び[F−18]PIB(Farrar et.al Turku PET Symposium,Abstract 49)である。
また、スチルベン誘導体(3及び4)はPETアイソトープで標識されており、特許出願US7250525(B2)やWO2006078384(A2,A3)、対応する特許ファミリーのメンバーによってカバーされている。
脳における薬物動態を最適化するのに十分なCNS−PETトレーサーの設計にとって重要な目標である。したがって、PETリガンドは、十分量で迅速に脳に入る必要がある。次に、これらの分子の高い分画が、標的にしっかりと結合しなければならない。その後、結合しなかった分子は、高いシグナル対バックグランド比の画像に到達するために、周辺領域から排除されなければならない(脳からの「洗い出し」)。さらに、アミドイドプラークへの特異的な結合を示す利用可能なリガンドを有することが重要である。(図1参照)。
本発明は、式Iで表される新規化合物を提供する。式Iのこれらの化合物は、例えば、18F−標識及び19F−標識されていないが、その代わりに適切な脱離基を含む場合、式Iを有する18F−標識又は19F−標識された化合物の合成のための前駆体化合物である。式Iを有する19F−標識された式Iの化合物は、式Iの18F−標識された化合物についての合成の標準参照化合物(同定ツールとして、かつ品質検査のため)である。適切な脱離基を含み、18F及び19Fを含まない式Iの以下の化合物もまた「式Iを有する前駆体化合物」として呼ばれる。さらに、適切な脱離基又は適切な脱離基に変換されるのに適切な部分の代わりに19Fを含む式Iのそれらの化合物もまた「式Iを有する19F標準参照化合物」と呼ばれる。さらに、19Fを含み、適切な脱離基及び適切な脱離基に変換されるのに適切な部分を含まない式Iのそれらの化合物もまた、「式Iを有する19F−標識された化合物」と呼ばれる。さらに、式Iの前駆体化合物の部分である適切な脱離基に変換されるのに適切な部分を含む式Iのそれらの化合物もまた、「式Iを有する出発材料」と呼ばれる。
さらに、本発明は、疾患を撮像する方法を提供し、該方法は、式Iの18F−標識された化合物、又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの検出可能な量を患者に導入することを含む。
本発明はまた、医薬として使用するための式Iを有する18F−標識された又は19F−標識された化合物を提供する。
本発明はまた、放射線標識された化合物、好ましくは式Iを有する18F−標識された化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈物を含む診断組成物を提供する。
本発明の別の局面は、医薬を製造するための式Iの化合物、具体的には式Iを有する18F−又は19F−標識された化合物の使用に関する。
本発明はまた、式Iを有する前駆体化合物から式Iを有する18F−標識された化合物を合成するための方法を提供する。
本発明はまた、式Iを有する前駆体化合物から式Iを有する19F−標識された化合物を合成するための方法を提供する。
本発明は、式VIで表される新規化合物を提供する。これらの化合物は、式IVの化合物と式VIの化合物を反応させることによって、式Ibの化合物に対する前駆体化合物として利用する。式XIVの化合物は、式XVの18F−又は19F−フッ素化化合物によって生じさせることができる。
本発明はまた、式XIVの化合物と式XVIの化合物を反応させることによって、式Icを有する18F−標識された化合物を合成するための方法を提供する。式XIVの化合物は、式XVの18F−又は19F−フッ素化された化合物によって生じさせることができる。
本発明はまた、放射性医薬調合物を調製するためのキットを提供し、該キットは、
式Iを有する前駆体化合物、
式V及びVIの化合物、
式XV及びXVIの化合物
を含む密閉されたバイアルを含む。
式Iを有する前駆体化合物、
式V及びVIの化合物、
式XV及びXVIの化合物
を含む密閉されたバイアルを含む。
本発明はまた、式Iを有する出発化合物から「式Iを有する前駆体化合物」(ここで、式Iを有する前駆体化合物の脱離基はsp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合している)を合成するための方法を提供する(ここで、式Iを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基はまたsp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合されている)。
本発明はまた、式Iを有する出発化合物から「式Iを有する前駆体化合物」(ここで、式Iを有する前駆体化合物の脱離基はsp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合している)を合成するための方法を提供する(ここで、式Iを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基はまたsp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合されている)。
本発明はまた、疾患を撮像するためのキットを提供する。より具体的には、本発明の化合物は、CNS疾患、限定されないが、例えば、アルツハイマー病、他の形態の認知症(例えば、レヴィー小体認知症)及び/又はアミドイド症及び/又はミエリン障害の撮像に有用である。したがって、本発明はまた、これらの疾患を診断し、並びに治療及び治療モニタリングの層別化のための造影化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の放射線標識された化合物を用いたアミロイドプラークを撮像する方法に関する。
第1の局面では、本発明は、式I:
{式中、
Aは、1−(N−R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R9)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、L−(CH2−CH2−O)n−、L,L−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C5)スルファニル及びL−(C1−C5)スルファニルを含む群から選択され;
R4は、水素及び(C1−C4)アルキルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C5)アルキル、L−(C2−C5)アルケニル、L−(C1−C5)アルコキシ、L−(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、L−(C1−C5)スルファニル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R8)(L−(C1−C5)アルキル)、−N(L−(C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−N(R8)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
Lは、R10、R3、F、[19F]フルオロ及び[18F]フルオロを含む群から選択され;
R3は、脱離基であり;
R10は、R20及びR30を含む群から選択され;
R20は、ヨード、−Sn((C1−C6)アルキル)3、−B(OR60)(OR61)及び−NMe2を含む群から選択され;
R30は、ヒドロキシであり;
R7は、水素及びR17を含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
R8は、水素及びR18を含む群から選択され;
R18は、アミノ保護基であり;
R9は、(C1−C5)アルキル、L−(C1−C5)アルキル及びR8を含む群から選択され;
ここで、nは、2〜6の整数である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Iで表される化合物は正確に1つのLを含む化合物、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグに関する。
Aは、1−(N−R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R9)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、L−(CH2−CH2−O)n−、L,L−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C5)スルファニル及びL−(C1−C5)スルファニルを含む群から選択され;
R4は、水素及び(C1−C4)アルキルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C5)アルキル、L−(C2−C5)アルケニル、L−(C1−C5)アルコキシ、L−(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、L−(C1−C5)スルファニル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R8)(L−(C1−C5)アルキル)、−N(L−(C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−N(R8)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
Lは、R10、R3、F、[19F]フルオロ及び[18F]フルオロを含む群から選択され;
R3は、脱離基であり;
R10は、R20及びR30を含む群から選択され;
R20は、ヨード、−Sn((C1−C6)アルキル)3、−B(OR60)(OR61)及び−NMe2を含む群から選択され;
R30は、ヒドロキシであり;
R7は、水素及びR17を含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
R8は、水素及びR18を含む群から選択され;
R18は、アミノ保護基であり;
R9は、(C1−C5)アルキル、L−(C1−C5)アルキル及びR8を含む群から選択され;
ここで、nは、2〜6の整数である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Iで表される化合物は正確に1つのLを含む化合物、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグに関する。
好ましい態様では、Aは、1−(R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリド−2−イルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換されている。
より好ましい態様では、Aは、フェニル及びピリド−2−イルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換されている。
一態様では、Aはフェニルであり、一方、AはR5及びR6で置換されている。
一態様では、Aはピリド−2−イルであり、一方、AはR5及びR6で置換されている。
好ましい態様では、R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、L、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(R7)O−及びL−(C1−C3)アルコキシを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、L、(C1−C3)アルキル及び(C1−C3)アルコキシを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L、メチル、エチル及びメトキシを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素及びメトキシを含む群から選択される。
別の態様では、R1及びR2は、独立してかつ個別に、式Iのベンゾチアゾール部分
の5位及び6位に位置される。
好ましい態様では、R4は、水素及びメチルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R4は、水素である。
好ましい態様では、R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R8)((C1−C2)アルキル)及び−N((C1−C2)アルキル)2を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C3)アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R8)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L、メチル、ブロモ、−N(R8)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択される。
最も好ましい態様では、R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素及びLを含む群から選択される。
好ましい態様では、R5及びR6は、「A」の芳香族環のパラ位又はメタ位に位置している。
一態様では、Lは、[18F]フルオロである(これらの化合物は前述の「式Iを有する[18F]−標識された化合物」である)。
一態様では、Lは、[19F]フルオロである(これらの化合物は前述の「式Iを有する[19F]−標識された化合物」である)。
一態様では、Lは、R3である(これらの化合物は前述の「式Iを有する前駆体化合物」である)。
一態様では、Lは、R10である(これらの化合物は前述の「式Iを有する開始化合物」である)。
好ましい態様では、R3は、R33及びR34を含む群から選択され;
R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、−S+(R26)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択され;
R33はまた、−S(O)2Meであってもよい。
R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、−S+(R26)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択され;
R33はまた、−S(O)2Meであってもよい。
より好ましい態様では、R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、及びブロモを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、及び−N+(Me)3(X-)を含む群から選択される。
一態様では、R33は、−I+(R25)(X-)及び−I+(R26)(X-)を含む群から選択される。
別の態様では、R33は、ニトロ含む群から選択される。
さらに別の態様では、R33はN+(Me)3(X-)である。
さらに別の態様では、R33は−S(O)2Meであり、この態様は、R33がピリド−2−イル部分に結合している場合に好ましい。
一態様では、R3はR33であり、この態様は、L及びR3がsp2−ハイブリダイズしたC−原子に結合している場合に好ましい。
一態様では、R3はR34であり、この態様は、L及びR3がsp3−ハイブリダイズしたC−原子に結合している場合に好ましい。
R34は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、(4−ブロモ−フェニル)スルホニルオキシ、(4−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシ、(2−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシ、(4−イソプロピル−フェニル)スルホニルオキシ、(2,4,6−tri−イソプロピル−フェニル)スルホニルオキシ、(2,4,6−トリメチル−フェニル)スルホニルオキシ、(4−tert−ブチル−フェニル)スルホニルオキシ及び(4−メトキシ−フェニル)スルホニルオキシを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R34は、ブロモ、メシルオキシ、トシルオキシ、(4−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシ、(2−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R34は、メシルオキシ、トシルオキシ及び(4−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシを含む群から選択され;
R25はアリールであり;
R26はヘテロアリールである。
R25はアリールであり;
R26はヘテロアリールである。
好ましい態様では、R25は、フェニル、(4−メチル)−フェニル、(4−メトキシ)−フェニル、(3−メチル)−フェニル、(3−メトキシ)−フェニル、(4−(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ)フェニル及びナフチルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R25は、フェニル、(4−メチル)−フェニル及び(4−メトキシ)−フェニルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R25は、フェニル及び(4−メチル)−フェニルを含む群から選択される。
一態様では、R25は、(4−(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ)フェニルである。
好ましい態様では、R26は、2−フラニル及び2−チエニルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R26は、2−チエニルである。
ここで、X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される。
好ましい態様では、X-は、CH3S(O)2O-、CH3CH2O-、CH3O-、((4−メチル)フェニル)S(O)2O-、CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、CF3C(O)O-、H3CC(O)O-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン、塩素アニオン、過塩素酸アニオン(ClO4 -)、及びリン酸アニオンを含む群から選択される。
より好ましい態様では、X-は、CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン及びCF3C(O)O-を含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、X-は、CF3S(O)2O-、臭素アニオン及びCF3C(O)O-を含む群から選択される。
一態様では、X-は、CH3CH2O-及びCH3O-を含む群から選択される。
別の態様では、X-は、CH3S(O)2O-、((4−メチル)フェニル)S(O)2O-、CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、CF3C(O)O-、H3CC(O)O-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン、塩素アニオン、過塩素酸アニオン(ClO4 -)、及びリン酸アニオンを含む群から選択される。
一態様では、R7は水素である。
別の態様では、R7はR17である。
別の態様では、R7はR17である。
一態様では、R8は水素である。
別の態様では、R8はR18である。
別の態様では、R8はR18である。
好ましい態様では、R8は、(C1−C3)アルキル、L−(C2−C3)アルキル及びR9を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R8は、メチル及びR8を含む群から選択される。
一態様では、R10はR20であり、この態様は、Lがsp2−ハイブリダイズしたC−原子に結合している場合に好ましい。
別の態様では、R10はR30であり、この態様は、Lがsp3−ハイブリダイズしたC−原子に結合している場合に好ましい。
好ましい態様では、R20は、−Sn((C1−C6)アルキル)3、及び−B(OR60)(OR61)を含む群から選択される。
別の態様では、R20は−NMe2である。
さらに別の態様では、R20はヨードである。
さらに別の態様では、R20はヨードである。
R60及びR61は、独立してかつ個別に、水素、(C1−C6)アルキル及びシクロアルキルを含む群から選択され、一方、R60及びR61は、メチレン「ブリッジ」によって互いに連結され得る。
R17は、エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、2−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、シクロヘキシル、tert−ブチル、ベンジル、(H3C−)C(O)−、(CH3O−)C(O)−、(H3C−CH2−O−)C(O)−、(ベンジル−O−)C(O)−及び(フェニル−)C(O)−を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R17は、エトキシ−メチル、tert−ブチル、H3C−C(O)−、及びH3C−CH2−O−C(O)−を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R17は、エトキシ−メチル、及びH3C−C(O)−を含む群から選択される
好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニル、トルフェニルメチル、((パラ−メトキシ)フェニル−ジフェニル)メチル、(1−アダマンチルオキシ)カルボニル、(ジフェニルメトキシ)カルボニル、(シンナモイルオキシ)カルボニル、(シクロブチルオキシ)カルボニル、((1−メチル)シクロブチルオキシ)カルボニル、((1−メチル−1−フェニル)エチルオキシ)カルボニル、((1−メチル−1−(4−ビフェニルyl))エチルオキシ)カルボニル、(ビニルオキシ)カルボニル、ホルミル、ピバロイルオキシメチル及びジフェニルホスフィニルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニル、トリフェニルメチル、(ジフェニルメトキシ)カルボニル、((1−メチル−1−フェニル)エトキシ)カルボニル及びホルミルを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニルを含む群から選択される。
好ましい態様では、nは、2〜5の整数である。
より好ましい態様では、nは、2〜4の整数である。
さらにより好ましい態様では、nは、2〜3の整数である。
より好ましい態様では、nは、2〜4の整数である。
さらにより好ましい態様では、nは、2〜3の整数である。
一般式Iの一態様では、LはR10であり、これらは前述の「出発化合物」である。
式Iを有する好ましい出発化合物では、R8は、上記で定義されるR18であり、R7は、上記で定義されるR17である。
好ましい「式Iを有する出発化合物」は、以下の通りである。
一般式Iの一態様では、LはR3であり、これらは前述の「式Iを有する前駆体化合物」である。
好ましい式Iを有する前駆体化合物では、R7はR17である。
好ましい式Iを有する前駆体化合物では、R8はR18である。
好ましい式Iを有する前駆体化合物では、R8はR18である。
好ましい「式Iを有する前駆体化合物」は以下の通りである。
式中、X-は上記で定義される通りである。
式中、X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される。
より好ましい「式Iを有する前駆体化合物」は以下の通りである。
一般式Iの別の態様では、Lは[18F]フルオロであり、これらは、式Iを有する18F−標識された化合物である。
好ましい「式Iを有するF−18標識された化合物」は以下の通りである。
一般式Iのさらなる別の態様では、Lは[19F]フルオロであり、これらは、式Iを有する前述の「標準参照化合物」である。
用語「アミン保護基」とは、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、限定されないが、それは、ある種の保護基、即ち、カルバメート、アミド、イミド、N−アルキルアミン、N−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、N−P保護基、N−スルフェニル、N−スルホニル及びN−シリルから選択され、さらに、限定されないが、参照により本明細書に援用される書籍(Greene and Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,third edition,page 494−653)に記載されている保護基が挙げられる。
用語「フェノール保護基」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、それは、限定されないが、ある種の保護基、即ち、エーテル、エステル、カルボネート、ホスフィネート、スルホネート、アセタール及びケタールから選択され、さらに、限定されないが、参照により本明細書に援用される書籍(Greene and Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,third edition,page 249−290)に記載されている保護基が挙げられる。
用語「有機酸又は無機酸のアニオン」とは、本明細書中で使用するとき、鉱酸の対応する塩基を意味し、限定されないが、例えば、炭酸、硝酸又は硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、過塩素酸が挙げられ、あるいは適切な有機酸の対応する塩を意味し、例えば、限定されないが、アルコール((C1−C10)アルキルアルコール)、酸、例えば、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられ、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸であり;当業者に明らかであるが、いわゆる有機酸は、1以上の適切な置換基、例えば、OH、ハロ、(C1−C6)アルキル、CF3、CN、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ、NH2、NO2、SO3H、−SO2NH2、−N(H)C(O)(C1−C5)アルキル、−C(O)N(H)(C1−C5)アルキル、ペルフルオロ−アルキル鎖など、並びに、各置換基が互いに置換されるようなそれらの組み合わせが挙げられる。
用語「脱離基」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、それは、原子又は原子のグループが求核剤(例えば、フッ化物原子)によって化学物質から離脱することを意味する。典型的には、脱離基は、それと結合電子とが一緒になって安定種として置換される。
R3は、当業者に知られ又は明らかである脱離基であり、限定されないが、Synthesis(1982),p.85−125,table 2(p.86;(この表2の最後の入力は、“n−C4H9S(O)2−O−nonaflat”に代えて“n−C4F9S(O)2−O−nonaflat”に訂正させる必要がある);Carey and Sundberg,Organische Synthese,(1995),page 279−281,table 5.8;Netscher,Recent Res.Dev.Org.Chem.,2003,7,71−83,scheme 1,2,10 and 15 and others);Journal of Fluorine Chemistry,80,2,(1996),163−166(sulphonium as electrophile);Coenen,Fluorine−18 Labeling Methods:Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET−Chemistry−The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15−50,explicitly:scheme 4 pp.25,scheme 5 pp 28,table 4 pp 30,Fig 7 pp 33)に記載され、又は命名されているものが挙げられる。
本明細書において、用語「アリール」、「ヘテロアリール」、又は芳香族系に言及する任意の他の用語が使用されるときはいつでも、これはまた、このような芳香族系が1以上の適切な置換基、例えば、OH、ハロ、(C1−C6)アルキル、CF3、CN、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ、NH2、NO2、SO3H、−SO2NH2、−N(H)C(O)(C1−C5)アルキル、−C(O)N(H)(C1−C5)アルキルなどによって置換されることは明らかである。
用語「アリール」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、環部分に6〜12個の炭素、好ましくは6〜10個の炭素を含む単環式又は二環式芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、それら自体は、独立してかつ個別に、ハロ、ニトロ、(C1−C6)カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、ペルフルオロ−(C1−C16)アルキル、具体的には、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(ジメチルカルバモイル)メチルアミノ及び(C1−C6)アルキルスルファニルを含む群から選択される1、2又は3個の置換気で置換され得る。上記で概要されるように、このような「アリール」は、1又は複数個の置換基でさらに置換されてもよい。前述の置換基はまた、1つの及び同じ置換基(例えば、ハロ−アルキル、ペルフルオロアルキル−アルコキシなど)内で組み合わせられ得ることは当業者に明らかである。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用するとき、5〜14環原子;環状アレイ中に共有される6、10又は14π電子を有する基を指し、(ハロ、ニトロ、((C1−C6)アルキル)カルボニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(C1−C6)スルホニル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ又は((C1−C6)アルキル)スルファニル及び1、2、3又は4個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子で置換され得る)炭素原子を含む(この場合、ヘテロアリール基の例は以下の通りである:チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基)。上記で概要されるように、このような「ヘテロアリール」は、1又は複数個の置換基でさらに置換されてもよい。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下使用されるとき、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルが挙げられる。アルキル基はまた、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基又はC6−C12アリール基(順に、1〜3個のハロゲン原子によって置換され得る)によって置換され得る。より好ましくは、アルキルは、(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキル又は(C1−C4)アルキルである。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルと同様に定義されるが、それぞれ、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「アルコキシ(又はアルキルオキシ)」とは、酸素原子によってそれぞれ連結されたアルキル基を意味し、アルキル部分は上記で定義される通りである。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、上記で定義され、置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などの部分である置換基Lは、対応する置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などの任意の炭素で結合することができる。このようにして、例えば、用語「L−(C1−C5)アルコキシ」は、位置異性体に関する異なる可能性を含み、例えば、L−(C5)ペントキシは、例えば、L−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−O−、CH3−C(L)H−CH2−CH2−CH2−O−又はCH(−CH2−L)(−CH3)−CH2−CH2−O−を意味し得る。
用語「置換された」が使用されるときはいつでも、「置換された」を用いた表現において指示された原子に結合した1以上の水素が、指示された基からの選択で置換されることを指示するものとして意図され、ただし、指示された原子の通常の価数は超えることなく、その置換は、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物からの有用な程度の精製への単離、医薬組成物への形成を生き残るのに十分に強固な化合物をもたらす。置換基は、ハロゲン原子(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシル基、−SO3H、ニトロ、(C1−C6)アルキルカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルスルファニルから選択されてもよい。
用語「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、及びヨウ素(I)を意味する。
キラル中心又は異性体中心の別の形態が本発明に係る化合物に存在する場合、このような立体異性体の全ての形態は、鏡像体及びジアステレオマーを含み、本明細書においてカバーされることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物又は鏡像異性的に富んだ混合物として使用されてもよく、あるいはラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されてもよく、個々の鏡像体を単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合において、(Z)−異性体及び(E)−異性体は、本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性体は、平衡して又は1つの形態に優先して存在しようとしまいと、本発明の範囲内に含まれるものとして意図される。
他に特定がなければ、本発明の式の化合物それ自体、並びにその任意の医薬組成物に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の水和物、塩、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグを含む。プロドラッグは、式Iに従う活性な親医薬を放出する任意の共有結合された化合物である。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「無機酸」及び「有機酸」は、鉱酸を意味し、限定されないが、カルボン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、過塩素酸若しくは硫酸などの酸、又は硫酸水素カリウムを含み、あるいは、適切な有機酸、例えば、限定されないが、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられ、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸がそれぞれ挙げられる。
本発明の第2の局面では、式Iを有する18F−標識された化合物、及び式Iを有する19F参照化合物は、薬剤又は医薬として提供される。
また、本発明は、治療のための薬剤又は医薬の製造のための、式Iを有する18F−標識された化合物の使用、式Iを有する19F参照化合物の使用に関する。
より好ましい態様では、この使用は、CNS疾患の治療に関する。CNS疾患には、限定されないが、認知症、神経変性疾患及びアミロイド症が挙げられる。
より好ましくは、CNS疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ミエリン障害、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳障害から選択される。
また、本発明は、上記で定義される中枢神経系の疾患の治療又は予防法に関し、適切な量の式Iの化合物、好ましく式Iの18F−標識された化合物、又は式Iの19F標準参照を患者に導入する工程を含む。
本発明の第3の局面では、式Iを有する18F−標識された化合物は、診断用造影剤、又は造影剤、好ましくはPET適用のための造影剤として提供される。式Iの化合物、例えば、Lがヨードであり、式Iのsp2−ハイブリダイズしたC−原子に結合している式Iの化合物は、SPECT用途(例えば、L=I−123)又はPET用途(L=I−124)の造影剤として適していることは当業者に明らかである。
さらに、式Iの化合物及び関連誘導体、例えば、Lが基11CH3、−O(11CH3)、−N(11CH3)(C1−C5)アルキルなどから選択され、好ましくは式Iのsp2−ハイブリダイズしたC−原子に結合した化合物は、PET用途の造影剤として適していることは当業者に明らかである。
造影剤として提供される式Iを有する好ましい[18F]−標識された化合物において、R7は水素であり、R8は水素である。
また、本発明は、造影剤を製造するための、式Iを有する18F−標識された化合物の使用に関する。
より好ましい態様では、本使用はCNS疾患の画像化に関する。CNSには、限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ミエリン障害、原因不明の疾患が含まれる。
また、本発明は、検出可能な量の式Iの18F−標識された化合物を患者に誘導し、該患者を画像化する工程を含む画像化方法に関する。
上述の及び本明細書中の化合物は、本発明の好ましい態様において、Aβペプチドに結合する。
上述の及び本明細書中の化合物は、本発明の好ましい態様において、タウフィラメント又はもつれに結合する。
本発明の別の局面は、患者、具体的には哺乳動物、例えば、ヒトにおけるアルツハイマー病及び/又はアミロイド症を診断及び/又は治療するための、上述の及び本明細書中の式Iの化合物の使用である。
アルツハイマー病及び/又はアミロイド症を有する患者の治療は、放射線標識を持たないが、Lが、例えば水素である式Iに係る本発明の化合物を用いて行うことができる。
好ましくは、診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放出断層撮影法(PET)、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、磁気共鳴(MR)−スペクトロスコピー又はトモグラフィーを用いて行うことができる。
本発明の別の局面は、アミロイド沈着を画像化する方法に関する。このような方法は、a)検出可能な標識を含む、上記の及び本明細書中の化合物を哺乳動物に投与し、b)アミロイド沈着に特異的に結合する化合物に起因するシグナルを検出することを含む。特異的結合は、アミロイド沈着に対する本発明の化合物の高い結合親和性の結果である。
さらなる局面では、本発明は、アルツハイマー病又はアミロイド症を有する患者を診断するための方法に関する。この方法は、a)上記の及び本明細書に記載されるように、ヒトにおいて該化合物を検出するために検出可能なレベルである本発明の化合物をこのような診断を必要とするヒトに投与し、b)好ましくはガンマカメラを用いて、陽電子放出断層撮影法によって、又は単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)によって、ヒトへの該化合物の投与から生じる検出可能なレベル由来のシグナルを測定することを含む。
本発明のさらなる態様は、患者におけるアルツハイマー病の排除を含むアルツハイマー病などの他の神経障害のための診断方法を含む、該方法は、本発明の化合物を患者に投与し、本発明の画像検査法に適用することを含む。
本発明のさらなる局面は、アミロイド沈着を画像化するための診断組成物に言及し、式Iによる放射線標識化合物を含む。
また、本発明の診断法は、検視診断方法として用いることもできる。
さらに、本発明の診断方法は、アルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイド症をモニターするために使用することもできる。
さらに、本発明の診断方法は、アルツハイマー病を排除することによって、アルツハイマー病以外の神経障害の診断に用いることもできる。
本発明のさらなる局面では、本発明は、アミロイド症又はアルツハイマー病を治療又は予防するための方法を含み、該方法は、本明細書に記載される式Iの化合物をこのような治療を必要とするヒトに投与することを含む。
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載される本発明の化合物、場合により適切な担体及び/又は付加物とともに含む医薬組成物に言及する。
さらに、本発明の化合物はまた、スクリーニング、例えば、ハイスループットスクリーニング法及びインビトロアッセイにおけるツールとして用いることもできる。本発明のさらに別の局面は、哺乳動物においてアミロイド形成を阻害し、アミロイドの病原性を調節するための方法に言及する。この方法は、本明細書に記載される式Iの化合物を、アミロイド形成を阻害し、又はアミロイドの病原性を調節するのに有効な量で投与することを含む。
本発明はまた、本明細書に記載される式Iによる本発明の化合物を合成する方法に言及する。本発明の化合物の一般的な合成法は以下のとおりである。
驚くべきことに、式Iの化合物は、Aβアミロイドに対して良好な結合を示す(図2、4、6及び7を比較)だけでなく、初期時間点での脳への高い取り込みに関する改善された薬物動態、及び後期時間点でのマウス脳からの加速された排除を示し(図1、3及び5を比較)、これは、1g組織あたりに注射された投薬量の割合(%ID/g)の2分/30分比の高い値によって特徴付けられる(図8を比較)ことが見出された。さらに、式Iの好ましい化合物は、驚くべきことに、例えば、WO2007/086800において言及されたいる化合物と比較して、より短い化学経路で合成される。
本発明の第4の局面では、式Iの化合物、好ましくは式Iを有する18F−標識された化合物、又は式Iを有する19F標準参照化合物、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。好ましくは、該医薬組成物は、生理学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含む。
好ましい態様では、本発明に係る医薬組成物は、その医薬として許容される塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである式Iの化合物を含む。
本発明の第5の局面では、式Iの18F−標識された化合物、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む放射性医薬組成物が提供される。
放射性医薬組成物
放射性医薬組成物
好ましくは、該医薬組成物は、生理学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含む。
本発明に係る化合物、好ましくは本発明によって提供される式Iによる放射活性標識された化合物は、任意の医薬として許容される担体、例えば、伝統的な培地(例えば、生理食塩水培地)で又は血漿培地で、静脈注射用の医薬組成物として、静脈内に投与されてもよい。また、このような培地は、伝統的な製剤材料、例えば、浸透圧を調節するための医薬として許容される塩、緩衝液、防腐剤などを含んでもよい。好ましい培地のうちには、通常の生理食塩水及び血漿が挙げられる。
適切な医薬として許容される担体は、当業者に知られている。これに関連して、例えば、参照により本明細書に援用される、Remington’s Practice of Pharmacy,13th ed.及びJ.of.Pharmaceutical Science & Technology,Vol.52,No.5,Sept−Oct.,p.238−311を参照されたい。
式Iの化合物、好ましくは本発明に係る18F−標識された化合物及び医薬として許容される担体の、例えば、水溶液中の濃度は、使用の特定の分野により変更される。画像標的(例えば、腫瘍)の満足のいく視覚化が達成可能である場合、医薬として許容される担体に十分量が存在する。
本発明に係る化合物、具体的には、本発明に係る18F−放射線標識された化合物、即ち、本発明によって提供される式Iを有する18F−標識された化合物は、医薬として許容される担体、例えば、生理食塩水などの伝統的な培地、又は血漿培地に静脈投与されてもよい。また、このような培地は、伝統的な製剤材料、例えば、浸透圧を調節するための医薬として許容される塩、防腐剤などを含んでもよい。好ましい培地には、通常の生理食塩水及び血漿が含まれる。適した医薬として許容される担体は当業者に知られている。これに関連して、例えば、Remington’s Practice of Pharmacy,11th ed.及びJ.of.Pharmaceutical Science & Technology,Vol.52,No.5,Sept−Oct.,p.238−311.xを参照することができる。
本発明によれば、中性組成物又は医薬として許容される対イオンを有する塩のいずれかとして、一般的な化学式Iを有する放射線標識された化合物は、注射可能な1回の単位用量で投与される。当業者に知られている通常の担体のいずれか、例えば、無菌生理食塩水又は血漿は、種々の臓器、腫瘍などを本発明に従って診断的に撮像する注射可能な溶液を調製するために放射線標識後に利用可能である。一般に、診断用薬について投与される単位用量は、約0.1mCi〜約100mCi、好ましくは1mCi〜20mCiの放射活性を有する。放射線治療薬について、治療的単位用量の放射活性は、約10mCi〜700mCi、好ましくは50mCi〜400mCiである。単位用量で注射される溶液は、約0.01ml〜約30mlである。静脈内投与後の診断目的に関して、インビボにおける臓器又は疾患の画像化は、ほんの数分以内で起こすことができる。しかしながら、画像化は、所望により、患者に注射された後、数時間からそれよりも長い間で起こす。大部分の場合、十分量を投与される投薬量は、シンチグラフ画像を得ることを可能にする、約0.1時間以内に画像化される量で累積される。診断目的のためのシンチグラフ画像の任意の伝統的な方法は、本発明に従って利用することができる。
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「プロドラッグ」とは、式Iによる活性な親製剤、好ましくは式Iの18F標識された化合物を放出する、任意の共有結合された化合物を意味する。
用語「プロドラッグ」は、本明細書全体を通じて使用するとき、医薬として許容される誘導体、例えば、エステル、アミド、及びリン酸塩を意味し、その結果、誘導体の得られたインビボ生体変化産物は、式(I)の化合物において定義されるように活性な薬物である。一般的なプロドラッグについて報告しているGoodman及びGilman(The Pharmaco−logical Basis of Therapeutics,8 ed,McGraw−HiM,Int.Ed.1992,”Biotransformation of Drugs”,p 13−15)による参考文献は本明細書に援用される。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はインビボのいずれかで、修飾が親化合物に開裂するようなやり方で、該化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、例えば、不斉炭素原子上のヒドロキシ基、又はアミノ基は、プロドラッグが患者に投与される場合、遊離ヒドロキシル又は遊離アミノをそれぞれ形成する任意の基に結合する化合物を含む。
プロドラッグの典型的な例は、例えば、WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793及びWO99/33792に報告され、それら全ては参照により本明細書に援用される。
プロドラッグは、優れた水溶性によって特徴付けられ、生物学的利用能を増加させ、インビボにおいて活性阻害剤に容易に代謝される。
プロドラッグは、優れた水溶性によって特徴付けられ、生物学的利用能を増加させ、インビボにおいて活性阻害剤に容易に代謝される。
第6の局面では、本発明は、Lが[19F]フルオロである式Iの化合物に関する。式Iの好ましい化合物(「標準参照化合物」)はLが[19F]フルオロである:
第7の局面では、本発明は、式VIの化合物に関する。
式中、
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、GはR13及びR15で置換される。
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、GはR13及びR15で置換される。
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及びR14−O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−及び−N((C1−C4)アルキル)R14を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R18は、アミン保護基である。
R12は、水素及びR14−O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−及び−N((C1−C4)アルキル)R14を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R18は、アミン保護基である。
前記化合物は、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式IVで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを含む。
一態様では、Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル及び1−(N−R11)−1H−インドール−5−イルを含む群から選択され、一方、Gは、R15及びR12で置換される。
一態様では、Gは、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Gは、R15及びR13で置換される。
好ましい態様では、Gは、フェニル及びピリド−2−イルを含む群から選択され、一方、Gは、R15及びR13で置換される。
好ましい態様では、R11は、メチル、R18及びR14を含む群から選択される。
好ましい態様では、R13は、水素、(R14)O−及び−N(メチル)(R14)を含む群から選択され;
好ましい態様では、R15及びR55は、独立して及び個別に、水素、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシを含む群から選択される。
好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニル、トリフェニルメチル、((パラ−メトキシ)フェニル−ジフェニル)メチル、(1−アダマンチルオキシ)カルボニル、(ジフェニルメトキシ)カルボニル、(シンナモイルオキシ)カルボニル、(シクロブチルオキシ)カルボニル、((1−メチル)シクロブチルオキシ)カルボニル、((1−メチル−1−フェニル)エチルオキシ)カルボニル、((1−メチル−1−(4−ビフェニルイル))エチルオキシ)カルボニル、(ビニルオキシ)カルボニル、ホルミル、ピバロイルオキシメチル及びジフェニルホスフィニルを含む群から選択される。
より好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニル、トリフェニルメチル、(ジフェニルメトキシ)カルボニル、((1−メチル−1−フェニル)エトキシ)カルボニル及びホルミルを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R18は、(tert−ブトキシ)−カルボニル及びホルミルを含む群から選択され、ただし、式VIで表される化合物は正確に1つのR14を含む。
第8の局面では、本発明は、式Iで表される化合物を得るための方法に関し、ここで、Lは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロである。
驚くべきことに、3つの方法は、このような化合物を得るために特定されている。
第1の態様では、式I(Lは上記で定義されるR3であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)による前駆体化合物をF−フッ素化剤と反応させ、場合により、次に式I(例えば、式中、Lはフルオロであり、R7又はR8は水素でない)で表される化合物を脱保護する。
好ましくは、該F−フッ素化剤は、F−アニオンを含む化合物、好ましくは、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキサコサンKF、即ち、クラウンエーテル塩Kryptofix KF、KF、HF、KHF2、CsF、NaF及びFのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフロリドを含む群から選択される化合物であり、ここで、F=18F又は19Fである。
より具体的には、式Iを有する18F−標識された化合物に関して、式Iで表される18F−標識された化合物を得るための放射線標識法の第1の態様は、以下の工程を含む:
−式Iで表される18F−標識された化合物を得るためのフッ素化剤を用いて、適切な脱離基を有する式Iの化合物を18F−放射線標識し、
−場合により、式I(ここで、R7及びR8は水素である)の18F−標識された化合物を得るために、適切な試薬を用いて、式I(ここで、R7又はR8は水素でない)の化合物内のアミン−又はフェノール−保護基を脱保護する。
−式Iで表される18F−標識された化合物を得るためのフッ素化剤を用いて、適切な脱離基を有する式Iの化合物を18F−放射線標識し、
−場合により、式I(ここで、R7及びR8は水素である)の18F−標識された化合物を得るために、適切な試薬を用いて、式I(ここで、R7又はR8は水素でない)の化合物内のアミン−又はフェノール−保護基を脱保護する。
用語「適切な試薬」とは、本明細書で使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかである、反応条件を引き起こす試薬を意味し、その条件は、限定されないが、酸性、塩基性、水素化分解、酸化、光分解、好ましくは酸性開裂条件であり、限定されないが、それぞれ、Greene and Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,third edition,page 494−653 and 249−290に記載されている条件である。
用語「放射線標識」分子は、本明細書で使用するとき、通常、18F−原子をその分子に導入することを指す。フッ素化原子は上記で定義され、ここでは、F=18Fである。
好ましい態様では、
は、[18F]フッ素化試薬と反応して、
別の好ましい態様では、
又は
又は
又は
又は
又は
又は
は、[18F]フッ素化試薬と反応して、
第2の態様では、式Ibの化合物を合成する方法は、以下を含む。
−式V
の化合物をF−フッ素化試薬を用いてF−フッ素化し、式IVの化合物を得る工程。
−該式IVの化合物を式VIの化合物を用いて置換する工程。
−式VIの化合物がR18又はR17を含む場合に脱保護する工程。
式中、R70は、1−(N−R71)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R71)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、R70は、R73又はR75で置換される。
R71は、(C1−C4)アルキル、水素、R18及び(L−CH2−(CH2)a)−を含む群から選択される。
R71は、(C1−C4)アルキル、水素、R18及び(L−CH2−(CH2)a)−を含む群から選択される。
R73は、水素、(L−CH2−(CH2)a−)O−、−N(L−CH2−(CH2)a−)(H)及び−N((C1−C4)アルキル)(L−CH2−(CH2)a−)を含む群から選択される。
R75又はR76は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択される。
R75又はR76は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択される。
R77は、水素及び(L−CH2−(CH2)a)−Oを含む群から選択され、ここで、式Ib中のLは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり、ただし、式Ibの化合物は正確に1つのLを含む。
式IV中のFは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロである。
aは、0〜5の整数であり、好ましくは0〜2であり、より好ましくは0〜1である。
aは、0〜5の整数であり、好ましくは0〜2であり、より好ましくは0〜1である。
Bは、脱離基であり、好ましくはハロ、具体的にはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、(4−ブロモ−フェニル)スルホニルオキシ、(4−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシ、(2−ニトロ−フェニル)スルホニルオキシ、(4−イソプロピル−フェニル)スルホニルオキシ、(2,4,6−トリ−イソプロピル−フェニル)スルホニルオキシ、(2,4,6−トリメチル−フェニル)スルホニルオキシ、(4−tertブチル−フェニル)スルホニルオキシ、及び(4−メトキシ−フェニル)スルホニルオキシである。
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Gは、R13及びR15で置換される。
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択される。
R12は、水素及び(R14)O−を含む群から選択される。
R13は、水素、(R14)O−、−N(R14)(R18)及び−N((C1−C4)アルキル)(R14)を含む群から選択される。
R14は、水素である。
R12は、水素及び(R14)O−を含む群から選択される。
R13は、水素、(R14)O−、−N(R14)(R18)及び−N((C1−C4)アルキル)(R14)を含む群から選択される。
R14は、水素である。
R15及びR55は、独立して及び個別に、水素、(R17)O−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択される。
R17は、上記で定義される通りである。
R18は、上記で定義される通りである。
R17は、上記で定義される通りである。
R18は、上記で定義される通りである。
上記本発明化合物は、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグである。
ここで、該F−フッ素化試薬は上記で定義される通りであり、F=18F又は19Fである。ただし、式VIで表される化合物は正確に1つのR14を含む。
好ましい態様では、Bは、ヨード、ブロモ、クロロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシを含む群から選択される。
より具体的には、式Iの18F−標識された化合物を得るための放射線標識法の第2の態様は、
−式Vの化合物を[18F]フッ素化試薬で18F放射線標識し、式IVの化合物を得る工程、及び
−式IVの化合物を式IVの化合物で置換する工程
を含む。
−式Vの化合物を[18F]フッ素化試薬で18F放射線標識し、式IVの化合物を得る工程、及び
−式IVの化合物を式IVの化合物で置換する工程
を含む。
式IVの18F−標識された化合物は、
であり、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである。
式中、Bは脱離基であり、該脱離基Bは、当業者に知られているか又は明らかであり、限定されないが、Synthesis(1982),p.85−125,table 2(p.86;(この表2の最後の入力は、“n−C4H9S(O)2−O−nonaflat”に代えて“n−C4F9S(O)2−O−nonaflat”に訂正させる必要がある),Carey and Sundberg,Organische Synthese,(1995),page 279−281,table 5.8;又はNetscher,Recent Res.Dev.Org.Chem.,2003,7,71−83,scheme 1,2,10及び15に記載されたもの又は命名されたものから選択される。
より好ましい態様では、Bは、以下の基:
a)ヨード、
b)ブロモ、
c)クロロ、
d)メシルオキシ、
e)トシルオキシ、
f)トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及び
g)ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
から選択される。
a)ヨード、
b)ブロモ、
c)クロロ、
d)メシルオキシ、
e)トシルオキシ、
f)トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及び
g)ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
から選択される。
aは、0〜4の整数であり、好ましくは、aは、0〜2の整数であり、より好ましくはaは、0〜1の整数である。
式Vの化合物は、
であるか、あるいはその無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである。ここで、
Bは、式IVの化合物について上記で定義した通りであり、
aは、式IVの化合物について上記で定義した通りであり、
フッ素化剤は上記で定義された通りである。
Bは、式IVの化合物について上記で定義した通りであり、
aは、式IVの化合物について上記で定義した通りであり、
フッ素化剤は上記で定義された通りである。
第3の態様では、式Ic
の化合物(ここで、式Ic中のFは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロである)は、以下の工程を含む。
−式XV
−式XV
の化合物をF−フッ素化剤を用いてフッ素化し、式XIVの化合物を得る。
−該式XIVの化合物(又は該式XIVの化合物の活性化誘導体(例えば、活性エステル))を式XVI
の化合物(式中、式XIV中及び式Ic中のFは[18F]フルオロ又は[19F]フルオロである)とカップリングさせる。
一態様では、式XIV及びIc中のFは[18F]フルオロである。
一態様では、式XIV及びIc中のFは[19F]フルオロである。
一態様では、式XIV及びIc中のFは[19F]フルオロである。
Qは、窒素及びC(H)を含む群から選択される。
R33は、上記で定義される通りである。
R33は、上記で定義される通りである。
R89は、水素、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R18)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択される。
R18は、上記で定義される通りである。
R18は、上記で定義される通りである。
R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ及び(R17)O−を含む群から選択される。
R17は、上記で定義される通りである。
R17は、上記で定義される通りである。
一態様では、Fは[18F]フルオロである。
一態様では、Fは[19F]フルオロである。
一態様では、Fは[19F]フルオロである。
好ましい態様では、QはC(H)である。
R25は、上記で定義される通りである。
R26は、上記で定義される通りである。
R25は、上記で定義される通りである。
R26は、上記で定義される通りである。
好ましい態様では、R89は、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R18)((C1−C2)アルキル)及び−N((C1−C2)アルキル)2を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R89は、水素、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R18)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R89は、水素、メチル、ブロモ、−N(R18)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択される。
最も好ましい態様では、R89は、水素である。
最も好ましい態様では、R89は、水素である。
好ましい態様では、R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(R17)O−を含む群から選択される。
より好ましい態様では、R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、(C1−C3)アルキル及び(C1−C3)アルコキシを含む群から選択される。
さらにより好ましい態様では、R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、メチル、エチル及びメトキシを含む群から選択される。
好ましい態様では、
を[18F]フッ素化剤とさせ、続いて、活性エステルに変換し(Kabalka et al.,Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals,(2008),51,68−71と比較)、
を得て、次に、それと
とを反応させ、
を得た。
好ましい態様では、フッ素化剤は、フッ素放射線活性同位元素誘導体である。
より好ましくは、フッ素放射線活性同位元素誘導体は18F誘導体である。より好ましくは、18F誘導体は、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキサコサンK18F(クラウンエーテル塩Kryptofix K18F)、K18F、H18F、KH18F2、Cs18F、Na18F又は18Fのテトラアルキルアンモニウム塩(例えば、[F−18]テトラブチルアンモニウムフロリド)である。より好ましくは、フッ素化剤は、K18F、H18F、又はKH18F2、最も好ましくはK18F(18Fフッ素アニオン)である。
放射線フッ素化反応は、例えば、当業者に知られている典型的な反応容器(例えば、Wheatonバイアル)又はマイクロリアクター内で行うことができる。この反応を典型的な方法、例えば、油浴、ヒートブロック又は電子レンジによって加熱することができる。放射線フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム及びクラウンエーテルとして「Kryptofix」を用いてジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、また、当業者に周知である他の溶媒を用いることができる。これらの可能な条件には、限定されないが、溶媒としてジメチルスフホキシド及びアセトニトリル、塩基としてテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキル塩化ホスホニウムが挙げられる。水及びアルコールは、共溶媒としてこのような反応に関与させることができる。放射線フッ素化反応は、1〜60分間行われる。好ましい反応時間は、5〜50分である。さらに好ましい反応時間は、10〜40分である。このような放射線フッ素化のためのこの条件及び他の条件は、当業者に知られている(Coenen、Fluorine−18 Labeling Methods:Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET−Chemistry−The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15−50)。放射線フッ素化は、「ホット−セル」において、及び/又は自動化若しくは半自動化された合成を可能にする分子(概説:Krasikowa,Synthesis Modules and Automation in F−18 labeling(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET−Chemistry−The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.289−316)の使用によって実施され得る。
用語「該式XIVの化合物と式XVIの化合物とのカップリング」には、式XIVの化合物が当業者に知られているように活性化される場合が含まれる。このようにして、化合物XIV及びXVの一部であるカルボン酸は、当業者に知られている活性化剤、及び、限定されないが、N−スクシンイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、HOBT、TFFH、PyBOP、HATU、PyAOP(例えば、Chan and White(“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis−A Practical Approach”,2000,chapter 7)、さらに他の縮合剤(例えば、TBCR(J.Am.Chem.Soc.2005,127,16912−16920))から選択される活性化剤と反応させ、活性化種(当業者によっては「活性エステル」とも呼ばれる)を得ることができ、それは、単離され、続いてカップリングされるか、又は式XVIの化合物とインサイチュでカップリングされる。
本発明の第9の局面は、本発明による化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物に関する。
一態様では、該化合物は、18F−標識された化合物である。
一態様では、該化合物は、19F−標識された化合物である。
さらに別の態様では、該化合物は、前駆体化合物である。
また、本発明は、本発明による化合物、好ましくは本発明による18F−若しくは19F−標識された化合物、あるいは医薬若しくは診断薬又は造影剤として使用するための本発明による組成物を提供する。
また本発明は、中枢神経系(CNS)の疾患の治療及び/又は診断及び/又は画像化のための医薬の製造のための、本発明による化合物、好ましくは本発明による18F−若しくは19F−標識された化合物、あるいは本発明による組成物の使用を提供する。
また、本発明は、特に中枢神経系の疾患における診断薬若しくは造影剤として使用するための、式Iの18F−標識された化合物又はこのような化合物を含む組成物を提供する。
本発明の第10の局面は、
a)式Iを有する前駆体化合物であるか、
b)上記で定義される、式Vの化合物及び式VIの化合物であるか、又は
c)上記で定義される、式XVの化合物及び式XVIの化合物である
化合物の所定量を含む密封されたバイアルを含むキットに関する。
a)式Iを有する前駆体化合物であるか、
b)上記で定義される、式Vの化合物及び式VIの化合物であるか、又は
c)上記で定義される、式XVの化合物及び式XVIの化合物である
化合物の所定量を含む密封されたバイアルを含むキットに関する。
また、患者生体におけるA−ベータアミロイドプラークの存在を検出するため、好ましくは患者における中枢神経系の疾患を画像化するための方法を提供し、該方法は、本発明による18F−標識された化合物の検出可能な量、又はこのような化合物を含む組成物の検出可能な量を患者生体に導入し、陽電子放出断層撮影法(PET)によって該化合物又は該組成物を検出することを含む。
また、本発明は、本発明による化合物の適切な量、好ましくは本発明による18F−又は19F−標識された化合物の適切な量を患者に導入する工程を含む、中枢神経系の疾患を治療するための方法を提供する。
本発明の第11の局面は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR3であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)を有する前駆体化合物を得るための方法に関する。
驚くべきことに、2つの方法はこのような化合物をえるために特定されている。
一態様では、本発明は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR3であり、R3は上記で定義されるR34であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション(electrophilization)試薬」とを反応させる工程
を含む。
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション(electrophilization)試薬」とを反応させる工程
を含む。
好ましい態様では、本発明は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR3であり、R3は上記で定義されるR34であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、L及びR3はsp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合している)を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション試薬」とを反応させる工程であって、ただし、L、R10及びR3はsp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション試薬」とを反応させる工程であって、ただし、L、R10及びR3はsp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
別の態様では、本発明は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR3であり、R3は上記で定義されるR34であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程
を含む。
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR30である)の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程
を含む。
好ましい態様では、本発明は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR3であり、R3は上記で定義されるR33であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR20である)の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程であって、ただし、式Iを有する化合物に含まれるL、R20及びR3は、sp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
−式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18であり、R10は上記で定義されるR20である)の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程であって、ただし、式Iを有する化合物に含まれるL、R20及びR3は、sp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
さらに別の態様では、本発明は、式I(ここで、Lは上記で定義されるR10であり、R10は上記で定義されるR20であり、R7は上記で定義されるR17であり、R8は上記で定義されるR18である)を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式XII
−式XII
の化合物と、式XV
の化合物とを反応させる工程であって、ここで、R33、R89、R80、及びR82は上記で定義される通りである工程
を含む。
を含む。
用語「エレクトロフィライゼーション試薬」とは、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られているか又は明らかであり、sp3−ハイブリダイズした炭素原子に結合されたヒドロキシ基を脱離基に変換するのに適しており、限定されないが、塩化チオニル(例えば、Organic and Biomolecular Chemistry;4;22;(2006);4101−4112)、五塩化リン(例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry;16;6;(2008);3309−3320)、塩化メタンスルホニル(例えば、Organic and Biomolecular Chemistry;English;4;24;(2006);4514−4525)、四塩化炭素/トリフェニルホスフィン(Tetrahedron: Asymmetry;English;19;5;2008;577−583)、塩化水素(例えば、Russian Chemical Bulletin;English;56;6;2007;1119−1124)、N−クロロ−スクシンイミド/ジメチルスルフィド(例えば、Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry 72;3;(2008);851−855)、臭化水素(例えば、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals;51;1;(2008);12−18)、三臭化リン(Journal of the American Chemical Society;130;12;(2008);3726−3727)、四臭化炭素/トリフェニルホスフィン(例えば、Journal of the American Chemical Society;130;12;(2008);4153−4157)、N−ブロモ−スクシミド/SMe2(例えば、Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom);1;(2008);120−122)、臭素/トリフェニルホスフィン(例えば、Journal of the American Chemical Society;130;12;(2008);4153−4157)、N−ブロモ−スクシミド/SMe2(例えば、Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom);1;(2008);120−122)、Br2/PPh3(例えば、European Journal of Organic Chemistry;9;(2007);1510−1516)、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、ノナ−フルオロブチルスルホニルクロリド、(4−ブロモ−フェニル)スルホニルクロリド、(4−ニトロ−フェニル)スルホニルクロリド、(2−ニトロ−フェニル)スルホニルクロリド、(4−イソプロピル−フェニル)スルホニルクロリド、(2,4,6−トリ−イソプロピル−フェニル)スルホニルクロリド、(2,4,6−トリメチル−フェニル)スルホニルクロリド、(4−tertブチル−フェニル)スルホニルクロリド、(4−メトキシ−フェニル)スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオロメチルスルホニル無水物、ノナ−フルオロブチルスルホニル無水物、(4−ブロモ−フェニル)スルホニル無水物、(4−ニトロ−フェニル)スルホニル無水物、(2−ニトロ−フェニル)スルホニルクロリド、(4−イソプロピル−フェニル)スルホニルクロリド、(2,4,6−トリ−イソプロピル−フェニル)スルホニルクロリド、(2,4,6−トリメチル−フェニル)スルホニルクロリド、(4−tertブチル−フェニル)スルホニルクロリド、(4−メトキシ−フェニル)スルホニルクロリドなどから選択される。
用語「超原子価ヨード−化合物又は酸化剤」は、それ自体で又は別の基の一部として使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかであり、sp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合されたスタニル−、ヨード又はボラン基を式I(ここで、R33は、−I+(R26)(X-)又は−I+(R25)(X-)である)を有する前駆体化合物の一部である脱離基に変換し、限定されないが、ヨードソベンゼン二酢酸塩、Koser試薬(J.Org.Chem.1977,42,1476)などから選択される(例えば、Tetrahedron Letters 48(2007)8632−8635,J.Labelled Compd.Radiopharm.(2004),47,429;Synthesis,(1994),147;例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1995),21,2215,J.Labelled Compd.Radiopharm.(1997),40,50;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1998),2043;Chem.Commun.,(2000),649);boronic−group:例えば、Tetrahedron;63;46;(2007);11349−11354と比較)。
用語「メチル化剤」は、それ自体で又は別の基の一部として使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかであり、式I(ここで、R20はNMe2である)を有する出発化合物のsp2−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているジメチルアミノ基を式I(ここで、R33は−N+Me3(X--)である)を有する前駆体化合物の一部である脱離基に変換するのに適していて、限定されないが、ヨウ化メチル(Journal of Organic Chemistry;72;14;(2007);5046−5055)及びトリフル酸メチル(例えば、Journal of Medicinal Chemistry;50;23;(2007);5752−5764)から選択される。
当業者に明らかなように、式Iを有する前駆体化合物は、互いに変換可能であり、例えば、式Iを有する前駆体化合物がスルホン酸エステル、例えば、メシルオキシ又はトシルオキシ基を含む化合物は、例えば、対応する塩素(例えば、New Journal of Chemistry;32;3;(2008);547−553)又は臭素(例えば、Journal of the American Chemical Society;130;9;(2008);2722−2723)に変換することができる。
環系A、B及びCを含む式Iの化合物を合成するための一般的なストラテジーがスキーム1に示される:このようにして、タイプA4の化合物は、アミド化反応でカルボン酸誘導体(A5)に変換されて、式Iの化合物(例えば、A6)になる。それらの反応は、当業者に知られている。典型的な反応は、A5が、タイプA4の化合物で変換されるカルボン酸クロリドである場合であり、タイプA6の化合物を得る(Heterocycles;68;11;(2006);2285−2299を比較)。タイプA4の化合物は、経路A1→A2→A3→A4を介して調製され得て、ここで、タイプA1のニトロ化合物は、アセチルイソチオシアネートで変換されるアニリン誘導体A2に還元され、タイプA3の化合物を得る。これらの誘導体は、塩基を用いて開環反応に供され得て、タイプA4の化合物を得る(例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters;15;14;2005;3328−3332)。タイプA4を得るための別のアプローチは、ローダニド塩(例えば、ロダンアンモニウム)の使用にる実質的な開環反応を受けるパラ置換されたアニリン誘導体のハロゲン化(例えば、臭素化)である。別のアプローチは、アミドのアニオン(タイプA8の化合物)を用いた、タイプA7の化合物(ここで、X’は、ハロ、好ましくはブロモ又はクロロである)の変換であり得る。それらのタイプの反応は、文献European Journal of Medicinal Chemistry,13,(1978),171−175で知られている。
いくつかの具体的な例はスキーム2に示されている:例えば、化合物7は、カルボン酸8及び縮合剤(J.Am.Chem.Soc.2005,127,16912−16920)又はカルボン酸塩化物を用いてアミド結合を生じさせて、化合物9に変換することができる。対応する前駆体分子13は、カルボン酸11から合成することができ、これは、ジイソプロピルマグネシウムブロミド−THF溶液、水素化ナトリウム、1,1’−ジベンゼンスルフィニル及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(Synthesis(2002),565−596、及びSynthesis(2004),1648−1654と比較)を用いて、続くTBSRによる縮合(J.Am.Chem.Soc.,2005,127,16912−16920)により、中間体スルホニウム誘導体12に変換される。また、他のアミド化条件が可能である:限定されないが、スクシンイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、HOBT、TFFH、PyBOP、HATU、PyAOPから選択される(例えば、Chan and White(“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis−A Practical Approach”,2000,chapter 7参照)。化合物13は、フッ素化剤、例えば、DMF中の[F−18]フッ化カリウム及びkryptofixを用いて、F−18標識された誘導体14に変換可能である。式Iの化合物を得るための別の例は、縮合剤としてTBCRを用いて、アミン7とカルボン酸17(ABCR)との反応によって実現される。芳香族ニトロ誘導体18は、[F−18]フッ化カリウム及びkryptofixを用いてフッ素化されて、[F−18]標識された化合物19となる。対応するF−19誘導体16は、当業者に知られているアミド−結合−形成反応によって、アミン7とカルボン酸15から合成される。
化合物22、23、25及び26によって示される式Iの化合物は、対応する手法によって調製され得る(スキーム3)。このようにして、アミン20(Aldrich)は、カルボン酸21(Butt−Park)で縮合され、アミド22となる。Boc保護基は、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて切断され、標準参照化合物23を得る。ヨード誘導体25は、アミン24(Spectra)及びカルボン酸21から合成され、一方、前駆体26は、チオフェン及びm−CPBA(Synlett(2008),No.4,592−596)を用いて25から合成される。Boc保護基の酸性脱保護を含むヨードニウム誘導体26からF−18標識された誘導体27への放射線フッ素化のための方法は、当業者に知られている。
記載されている方法によって生じさせることができる式Iを有する類似の前駆体化合物は以下の通りである。
第10局面では、本発明は、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の製造に関し、それらの製造において、0.01〜50重量パーセントの対応する対イオンX-の対応する酸HXが添加される。
一態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、1〜40重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、5〜35重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、5〜20重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
さらに別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、10〜35重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、10〜15重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、15〜20重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、20〜25重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、25〜30重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、30〜35重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
別の態様では、イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、35〜50重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンX-の酸HXを含む。
好ましい態様では、そのタイプの「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は以下の通りである。
式中、HXは、X−の対応する酸であり、X-は上記で定義される通りである;それは、それらの調製物に存在する0.01〜50%の対イオンを有するイオン性前駆体化合物から開始する[18F]−化合物のお合成収率が、前駆体に酸HXがない場合よりも高いという驚くべき所見に言及される。
イオン性の「式Iを有する前駆体化合物」の調製物は、対応する対イオンX−の対イオン酸HXを含み、ここで、HXはHO−S(O)2−C6H4−Meである。
「式Iを有する前駆体化合物」のより好ましい態様は、以下の通りである。
「式Iを有する前駆体化合物」のさらにより好ましい態様は、以下の通りである。
さらに、本発明は、以下に関する。
1.式I:
1.式I:
{式中、
Aは、1−(N−R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R9)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、L−(CH2−CH2−O)n−、L,L−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C5)スルファニル及びL−(C1−C5)スルファニルを含む群から選択され;
R4は、水素及び(C1−C4)アルキルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C5)アルキル、L−(C2−C5)アルケニル、L−(C1−C5)アルコキシ、L−(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、L−(C1−C5)スルファニル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R8)(L−(C1−C5)アルキル)、−N(L−(C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−N(R8)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
Lは、R10、R3、F、[19F]フルオロ及び[18F]フルオロを含む群から選択され;
R3は、脱離基であり;
R10は、R20及びR30を含む群から選択され;
R20は、ヨード、−Sn((C1−C6)アルキル)3、−B(OR60)(OR61)及び−NMe2を含む群から選択され;
R30は、ヒドロキシであり;
R7は、水素及びR17を含む群から選択され;
R8は、水素及びR18を含む群から選択され;
ここで、nは、2〜6の整数である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Iで表される化合物は正確に1つのLを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
Aは、1−(N−R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R9)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、L−(CH2−CH2−O)n−、L,L−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C5)スルファニル及びL−(C1−C5)スルファニルを含む群から選択され;
R4は、水素及び(C1−C4)アルキルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C5)アルキル、L−(C2−C5)アルケニル、L−(C1−C5)アルコキシ、L−(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、L−(C1−C5)スルファニル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R8)(L−(C1−C5)アルキル)、−N(L−(C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−N(R8)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
Lは、R10、R3、F、[19F]フルオロ及び[18F]フルオロを含む群から選択され;
R3は、脱離基であり;
R10は、R20及びR30を含む群から選択され;
R20は、ヨード、−Sn((C1−C6)アルキル)3、−B(OR60)(OR61)及び−NMe2を含む群から選択され;
R30は、ヒドロキシであり;
R7は、水素及びR17を含む群から選択され;
R8は、水素及びR18を含む群から選択され;
ここで、nは、2〜6の整数である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Iで表される化合物は正確に1つのLを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
2.Aが、フェニル及びピリド−2−イルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、L、(C1−C3)アルキル及び(C1−C3)アルコキシを含む群から選択され;
R4は、水素及びメチルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C3)アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R8)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択され;
Lは、[18F]フルオロ、[19F]フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、上記「1」に記載の化合物。
R1及びR2が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、L、(C1−C3)アルキル及び(C1−C3)アルコキシを含む群から選択され;
R4は、水素及びメチルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C3)アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R8)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択され;
Lは、[18F]フルオロ、[19F]フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、上記「1」に記載の化合物。
3.式:
を有する化合物からなる群から選択され、ここで、X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される、上記「1」に記載の化合物。
5.下記:
6.画像診断用の化合物としての上記「1」、「2」、「4」又は「5」に記載の放射線標識され、ハロゲン化された化合物。
7.前記放射線標識が[F−18]である、上記「6」に記載の化合物。
8.アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される疾患の画像診断用化合物としての上記「6」又は「7」に記載の化合物。
9.適切な前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、上記「1」、「2」、「4」又は「5」に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
10.上記「3」に記載の反応性前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、上記「4」又は「5」に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
11.上記「1」、「2」、「4」又は「5」に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される、哺乳動物における疾患を診断する方法。
12.前記化合物が、上記「4」に記載の[18F]標識された化合物又は上記「5」に記載の化合物である、上記「11」に記載の方法。
13.前記撮像が、PET、SPECT、MR−分光法、及びMR−断層撮影法からなる群から選択される方法を用いて行われる、上記「12」に記載の方法。
14.治療効果がモニターされる、上記「11」〜「13」に記載の方法。
15.上記「1」、「2」、「4」又は「5」に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークを撮像するための方法。
16.式VI:
{式中、
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、GはR13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及びR14−O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−及び−N((C1−C4)アルキル)R14を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式IVで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、GはR13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及びR14−O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−及び−N((C1−C4)アルキル)R14を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式IVで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
17.式Ib:
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記:
−式V:
−式V:
で表される化合物をF−フッ素化剤を用いてF−フッ素化し、式IV:
で表される化合物を得て、
−式IVで表される化合物を式VI:
−式IVで表される化合物を式VI:
で表される化合物で置換し:
−式VIで表される化合物がR18又はR17を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
R70は、1−(N−R71)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R71)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、R70は、R73及びR75で置換され;
R71は、(C1−C4)アルキル、水素、R18及び(L−CH2−(CH2)a)−を含む群から選択され;
R73は、水素、(L−CH2−(CH2)a−)O−、−N(L−CH2−(CH2)a−)(H)及び−N((C1−C4)アルキル)(L−CH2−(CH2)a−)を含み群から選択され;
R75及びR76は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R77は、水素及び(L−CH2−(CH2)a)−Oを含む群から選択され;
ここで、式Ib中のLは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり、ただし、式Ibで表される化合物は正確に1つのLを含み;
式IV中のFは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり;
aは、0〜5の整数であり;
Bは、脱離基であり;
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Gは、R13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及び(R14)O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−、−N(R14)(R18)及び−N((C1−C4)アルキル)(R14)を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、(R17)O−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該F−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、F=18F又は19Fであり、
ただし、式VIで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。
−式VIで表される化合物がR18又はR17を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
R70は、1−(N−R71)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R71)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、R70は、R73及びR75で置換され;
R71は、(C1−C4)アルキル、水素、R18及び(L−CH2−(CH2)a)−を含む群から選択され;
R73は、水素、(L−CH2−(CH2)a−)O−、−N(L−CH2−(CH2)a−)(H)及び−N((C1−C4)アルキル)(L−CH2−(CH2)a−)を含み群から選択され;
R75及びR76は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R77は、水素及び(L−CH2−(CH2)a)−Oを含む群から選択され;
ここで、式Ib中のLは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり、ただし、式Ibで表される化合物は正確に1つのLを含み;
式IV中のFは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり;
aは、0〜5の整数であり;
Bは、脱離基であり;
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Gは、R13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及び(R14)O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−、−N(R14)(R18)及び−N((C1−C4)アルキル)(R14)を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、(R17)O−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該F−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、F=18F又は19Fであり、
ただし、式VIで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。
18.式Ic:
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記:
−式XV:
−式XV:
で表される化合物をF−フッ素化剤を用いてF−フッ素化し、式XIV:
で表される化合物を得て、
−式XIVで表される該化合物(又は式XIVで表される該化合物の活性化誘導体(例えば、活性エステル))と式XIV:
−式XIVで表される該化合物(又は式XIVで表される該化合物の活性化誘導体(例えば、活性エステル))と式XIV:
で表される化合物とをカップリングさせる工程を含み、
ここで、式XIV及び式Ic中のFは、[18F]フルオロ及び[19F]フルオロを含む群から選択され;
Qは、窒素及びC(H)を含む群から選択され;
R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、−S+(R26)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択され;
R89は、水素、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R18)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
R18は、アミン保護基であり;
R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ及び(R17)O−を含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され;
R25は、アリールであり;並びに
R26は、ヘテロアリールである方法。
ここで、式XIV及び式Ic中のFは、[18F]フルオロ及び[19F]フルオロを含む群から選択され;
Qは、窒素及びC(H)を含む群から選択され;
R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、−S+(R26)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択され;
R89は、水素、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R18)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
R18は、アミン保護基であり;
R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ及び(R17)O−を含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され;
R25は、アリールであり;並びに
R26は、ヘテロアリールである方法。
19.上記「1」〜「5」、又は「16」に記載の化合物を含むキット。
実験部
生物学的データ(方法)
ヒト脳ホモジネートを用いた結合試験
トリチウム化リガンドを用いた競合アッセイは、AD患者の脳ホモジネートを用いて、96ウェルプレート(Greiner bio−one;Cat.651201;Lot.06260130)において行われた。
生物学的データ(方法)
ヒト脳ホモジネートを用いた結合試験
トリチウム化リガンドを用いた競合アッセイは、AD患者の脳ホモジネートを用いて、96ウェルプレート(Greiner bio−one;Cat.651201;Lot.06260130)において行われた。
ホモジネートは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)に、AD患者由来の灰白質及び白質を含む切り裂いた前頭皮質をホモジネート(Ultra−Turrax、セッティング2、30秒、24000rpm)によって調製された。100mg湿組織/mlの濃度であるホモジネートを300μlのアリコートに分け、−80℃で保存した。
濃度変化させた非標識試験基質を、PBS、0.1%BSA中の100μg/mlホモジネートと10nMトリチウム化リガンド(最終体積200μl)とともに、3時間、室温にてインキュベートした。次に、結合混合物は、Filtermateの196ハーベスター(Packard)を用いて、Whatman GF/Bフィルター(PBS、0.1%BSAで湿らせた)を通してろ過した。その後、フィルターをPBS、0.1%BSAで2回洗浄し、40μlシンチレーターを各ウェルに添加し、その後、結合した放射活性をTopCount装置(Perkin Elmer)で測定した。非特異的結合は、反応混合物に対して1000倍過剰のトリチウム化リガンドを添加することによって評価された。最終的にIC50値は、適切な分析ソフトウェアの助けにより計算された。
オートラジオグラフ分析
アルツハイマーの認知症患者、前頭側頭認知症及び年齢に合致した対照由来の前頭葉の新鮮な凍結かつパラフィン包埋した切片を試験に用いた。
アルツハイマーの認知症患者、前頭側頭認知症及び年齢に合致した対照由来の前頭葉の新鮮な凍結かつパラフィン包埋した切片を試験に用いた。
凍結切片は、クリオステート(Leica、ドイツ)上で18μm厚にスライスされ、パラフィン切片は、スライディングマイクロトーム(Leica)上で6μm厚にスライスされ、ガラススライド(Superfrost Plus,Fa.Menzel,ブラウンシュワイク、ドイツ)に置かれた。凍結切片は、数夜間、−20℃でスライドに接着させた。パラフィン切片は、日常的な組織学的方法を用いて脱パラフィン化された。結合試験について、切片は、25mM Hepes緩衝液、pH7.4、0.1%(BSA)(200〜300μl/スライド)に記載した10Bq/μlのF−18標識された試験化合物とともに、1.5時間、室温にて、加湿チャンバー内でインキュベートされた。ブロッキング実験について、1000倍過剰の非標識試験基質をインキュベーション混合物に添加した。ハイブリダイゼーション後、切片をHepes緩衝液、0.1%BSAで4回(又は40%エタノールで2回)洗浄し、最終的に、蒸留水で10秒間、2回浸した。空気乾燥させた切片を撮像プレートに晒し、ホスホイメージャー装置(Fuji BAS5000)によってシグナルを検出した。
生体内分布
生体内分布及び排出試験は、雄性NMRIマウス(体重約30g;3匹の動物/時間点)において実施された。22±2℃の温度、12時間の暗/明リズムで、通常の実験室条件下で動物を維持した。食餌及び水は自由に与えた。試験開始前の少なくとも3日の順応期間中に、異常な臨床的兆候がないことを確認するために動物を臨床的に調べた。試験化合物の100μl中の約150kBqの尾静脈を介した静脈内注射後の2、5、30、60、240分で、糞尿を定量的に回収した。同時間で、イソフラン麻酔下で、断頭により動物を屠殺し、以下の臓器及び組織を、ガンマ−カウンターを用いて放射線活性の決定のために取り出した:脾臓、肝臓、腎臓、肺、大腿骨、心臓、脳、脂肪、甲状腺、筋肉、皮膚、血液、尾、胃(内容物なし)、睾丸、腸(内容物なし)、膵臓、副腎、及び残りの胴体。分析のために、組織重量あたりの注射された投薬量の減衰補正率(%ID/g±標準偏差)を計算した。
生体内分布及び排出試験は、雄性NMRIマウス(体重約30g;3匹の動物/時間点)において実施された。22±2℃の温度、12時間の暗/明リズムで、通常の実験室条件下で動物を維持した。食餌及び水は自由に与えた。試験開始前の少なくとも3日の順応期間中に、異常な臨床的兆候がないことを確認するために動物を臨床的に調べた。試験化合物の100μl中の約150kBqの尾静脈を介した静脈内注射後の2、5、30、60、240分で、糞尿を定量的に回収した。同時間で、イソフラン麻酔下で、断頭により動物を屠殺し、以下の臓器及び組織を、ガンマ−カウンターを用いて放射線活性の決定のために取り出した:脾臓、肝臓、腎臓、肺、大腿骨、心臓、脳、脂肪、甲状腺、筋肉、皮膚、血液、尾、胃(内容物なし)、睾丸、腸(内容物なし)、膵臓、副腎、及び残りの胴体。分析のために、組織重量あたりの注射された投薬量の減衰補正率(%ID/g±標準偏差)を計算した。
一般的な化学的手法:
1:縮合剤としてのTBCRを用いたカルボン酸誘導体及び1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン誘導体のアミド形成
DMF(4.3ml/mmolカルボン酸)中の1.3当量のカルボン酸の溶液に1.3当量の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウム テトラフルオロボレート(TBCR(J.Am.Chem.Soc.2005,127,16912−16920))及び1.95当量のN−メチルモルホリンを添加する。反応混合物を40分間撹拌する。DMF(1.5ml/mmol)中の1当量のアミンを一滴ずつ添加する。反応混合物を4〜20時間撹拌する。反応混合物をエバポレーションにより還元する。粗生産物の一部をDMSOに溶解し、所望の生産物は調製用HPLCによって精製され、次に、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。
1:縮合剤としてのTBCRを用いたカルボン酸誘導体及び1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン誘導体のアミド形成
DMF(4.3ml/mmolカルボン酸)中の1.3当量のカルボン酸の溶液に1.3当量の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウム テトラフルオロボレート(TBCR(J.Am.Chem.Soc.2005,127,16912−16920))及び1.95当量のN−メチルモルホリンを添加する。反応混合物を40分間撹拌する。DMF(1.5ml/mmol)中の1当量のアミンを一滴ずつ添加する。反応混合物を4〜20時間撹拌する。反応混合物をエバポレーションにより還元する。粗生産物の一部をDMSOに溶解し、所望の生産物は調製用HPLCによって精製され、次に、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。
2:非放射線活性[F−19]フッ化物を用いたフッ素化
アセトニトリル(2ml/当量)中の1当量の出発材料の溶液に、1.1当量のフッ化カリウム及びkryptofix(1.1当量)を添加する。反応混合物を電子レンジ(130℃、15分間)で加熱し、再び、室温に冷却する。反応混合物を10mlのジエチルエーテルに及び10ml水で希釈する。有機相を分離する。水相を10mlジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
アセトニトリル(2ml/当量)中の1当量の出発材料の溶液に、1.1当量のフッ化カリウム及びkryptofix(1.1当量)を添加する。反応混合物を電子レンジ(130℃、15分間)で加熱し、再び、室温に冷却する。反応混合物を10mlのジエチルエーテルに及び10ml水で希釈する。有機相を分離する。水相を10mlジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3:放射線活性[F−18]フッ素を用いたフッ素化
水性[18F]フッ素(0.1〜5GBq)をQMAカートリッジに入れ、0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムでWheatonバイアル(5ml)に溶出する。溶媒を120℃で10分間、窒素気流下で加熱することによって除去する。水性アセトニトリル(1ml)を添加し、従前通り蒸発させる。この工程を3回繰り返す。300μlの無水DMF中の開始材料(1m)を添加する。10分間120℃で加熱後、粗反応混合物を分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mmを用いて分析する;溶媒勾配:開始水中5%アセトニトリル−95%アセトニトリルで7分、流速:2ml/分。所望のF−18標識された製造物は、分析用HPLC上で、対応する非放射線活性F−19フルオロ−標準を用いた同時注入によって確認する。粗生産物は、C18 SPEカートリッジを介してプレ精製され、そのプレ精製された生産物の(50〜2500MBq)は、調製用HPLC:ACE5−C18−HL 250mm×10mmによって精製される。水中の62%アイソクラチックアセトニトリル、流速:3ml/分。所望の生産物は、非放射活性F−19フルオロ標準を用いた同時注入により、分析用HPLC上で再度確認するために得る(30〜2000MBq)。60ml水で試料を希釈し、Chromafix C18(S)カートリッジ上に固定し、5ml水で洗浄し、1mlエタノールで溶出して、1000μlエタノール中に20〜1800MBq生産物を送達する。
水性[18F]フッ素(0.1〜5GBq)をQMAカートリッジに入れ、0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムでWheatonバイアル(5ml)に溶出する。溶媒を120℃で10分間、窒素気流下で加熱することによって除去する。水性アセトニトリル(1ml)を添加し、従前通り蒸発させる。この工程を3回繰り返す。300μlの無水DMF中の開始材料(1m)を添加する。10分間120℃で加熱後、粗反応混合物を分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mmを用いて分析する;溶媒勾配:開始水中5%アセトニトリル−95%アセトニトリルで7分、流速:2ml/分。所望のF−18標識された製造物は、分析用HPLC上で、対応する非放射線活性F−19フルオロ−標準を用いた同時注入によって確認する。粗生産物は、C18 SPEカートリッジを介してプレ精製され、そのプレ精製された生産物の(50〜2500MBq)は、調製用HPLC:ACE5−C18−HL 250mm×10mmによって精製される。水中の62%アイソクラチックアセトニトリル、流速:3ml/分。所望の生産物は、非放射活性F−19フルオロ標準を用いた同時注入により、分析用HPLC上で再度確認するために得る(30〜2000MBq)。60ml水で試料を希釈し、Chromafix C18(S)カートリッジ上に固定し、5ml水で洗浄し、1mlエタノールで溶出して、1000μlエタノール中に20〜1800MBq生産物を送達する。
4:フェノールのアルカリ化
ジメチルホルムアミド(3ml/1当量)中の1当量の出発材料(フェノール誘導体)と1.5当量の炭酸カリウムの撹拌溶液に、2.5mmolアルキル化剤を添加する。反応混合物を70℃で6時間、又はで110℃で15分間、加熱する。反応混合物の溶媒を蒸発させる。水及びメチルtert−ブチルエーテルを添加する。有機相を分離する。水相をメチルtert−ブチルエステルジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発し、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
ジメチルホルムアミド(3ml/1当量)中の1当量の出発材料(フェノール誘導体)と1.5当量の炭酸カリウムの撹拌溶液に、2.5mmolアルキル化剤を添加する。反応混合物を70℃で6時間、又はで110℃で15分間、加熱する。反応混合物の溶媒を蒸発させる。水及びメチルtert−ブチルエーテルを添加する。有機相を分離する。水相をメチルtert−ブチルエステルジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発し、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
5:アルコールの対応するO−スルホネートへの変換
3ml/mmolジクロロメタン中の1当量出発材料及び1.5当量ジイソプロピルエチルアミンの溶液にいくらかのジクロロメタン中の1.3当量のクロロメシルを−10℃で滴下して添加する。撹拌した反応混合物は、4.5時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン勾配)により精製される。
3ml/mmolジクロロメタン中の1当量出発材料及び1.5当量ジイソプロピルエチルアミンの溶液にいくらかのジクロロメタン中の1.3当量のクロロメシルを−10℃で滴下して添加する。撹拌した反応混合物は、4.5時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン勾配)により精製される。
6:アルコールの対応するO−スルホネートへの変換(バージョン2)
ジクロロメタン(1.4ml/当量)及びピリジン(1.4ml/当量)中の1当量の出発材料の溶液にジクロロメタン(1ml/当量)中の(1.1当量)塩化アリールスルホニルを滴下して添加する。撹拌した反応混合物を4.5時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を0.25N硫酸で(3回)、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製造物は、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン勾配)により精製される。
ジクロロメタン(1.4ml/当量)及びピリジン(1.4ml/当量)中の1当量の出発材料の溶液にジクロロメタン(1ml/当量)中の(1.1当量)塩化アリールスルホニルを滴下して添加する。撹拌した反応混合物を4.5時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を0.25N硫酸で(3回)、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製造物は、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン勾配)により精製される。
7:異種水素化
コール(10%)上の約20〜50mgパラジウムの撹拌溶液に、イソプロパノール(8ml/1mmol出発材料)ベンジルエーテル(遊離体)をいくらかのイソプロパノール中で添加した。反応混合物を水素雰囲気で16〜20時間撹拌する。この反応混合物をろ過する;溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
コール(10%)上の約20〜50mgパラジウムの撹拌溶液に、イソプロパノール(8ml/1mmol出発材料)ベンジルエーテル(遊離体)をいくらかのイソプロパノール中で添加した。反応混合物を水素雰囲気で16〜20時間撹拌する。この反応混合物をろ過する;溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
8:鉄を用いた水素化
エタノール(約86当量)中の1当量の撹拌材料(ニトロ誘導体)と5当量の鉄粉の撹拌溶液に、1ml/当量の塩酸(37%水溶液)を添加する。溶液を1時間還流する。溶液を0℃に冷却する。1NのNaOH(40ml/mmol撹拌材料)を滴下して添加する。ジクロロメタンとブラインを添加する。有機相を分離する。水溶液をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
エタノール(約86当量)中の1当量の撹拌材料(ニトロ誘導体)と5当量の鉄粉の撹拌溶液に、1ml/当量の塩酸(37%水溶液)を添加する。溶液を1時間還流する。溶液を0℃に冷却する。1NのNaOH(40ml/mmol撹拌材料)を滴下して添加する。ジクロロメタンとブラインを添加する。有機相を分離する。水溶液をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
9:還元アミノ化及び続くアセチル化
60mlのジクロロエタン中のアルデヒド(1当量)とアミン(1当量)の撹拌溶液を氷冷した酢酸でpH=5に調整する。この溶液に、70mmolのトリス−アセトキシヒドロホウ酸ナトリウムを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、5mlの水で希釈する。pH値を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9に調整する。混合物をジクロロエタンで3回抽出する。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。所望の粗生成物を蒸発後に得る。粗生成物を乾燥ピリジン(1.3ml/mmol撹拌材料)中に希釈し、0℃に冷却する。この撹拌溶液に1.25当量の無水酢酸を一滴ずつ添加する。反応混合物を一晩撹拌し、その体積の3分の1に減少させ、ジクロロメタン(2ml/mmol)と水(2ml/mmol)で希釈する。水相をジクロロエタンで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
60mlのジクロロエタン中のアルデヒド(1当量)とアミン(1当量)の撹拌溶液を氷冷した酢酸でpH=5に調整する。この溶液に、70mmolのトリス−アセトキシヒドロホウ酸ナトリウムを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、5mlの水で希釈する。pH値を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9に調整する。混合物をジクロロエタンで3回抽出する。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。所望の粗生成物を蒸発後に得る。粗生成物を乾燥ピリジン(1.3ml/mmol撹拌材料)中に希釈し、0℃に冷却する。この撹拌溶液に1.25当量の無水酢酸を一滴ずつ添加する。反応混合物を一晩撹拌し、その体積の3分の1に減少させ、ジクロロメタン(2ml/mmol)と水(2ml/mmol)で希釈する。水相をジクロロエタンで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
10:THPエーテルの脱保護
0.15当量んpPPTSを7ml/mmolメタノール中の1当量のテトラヒドロピラニルエーテルの溶液に添加する。反応混合物を一晩撹拌し、氷水とtert−ブチルメチルエーテルの撹拌溶液に注ぐ。有機相を分離する。水相をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を希釈した炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
0.15当量んpPPTSを7ml/mmolメタノール中の1当量のテトラヒドロピラニルエーテルの溶液に添加する。反応混合物を一晩撹拌し、氷水とtert−ブチルメチルエーテルの撹拌溶液に注ぐ。有機相を分離する。水相をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を希釈した炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
11:カルボン酸塩化物誘導体と1,3−ベンゾチアゾール−2−アミドを用いたアミド形成
トルエン(2.5ml/1mmolアミン)中の1当量の1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンの溶液に1.5当量のカルボン酸塩化物誘導体を添加する。反応混合物を4時間還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈する。固体をろ過により得る。固体をエタノールで洗浄する。精製法1:粗生成物の一部をDMSOに溶解し、所望の生成物を調製用HPLCにより精製し、次に、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。精製法2:固体を0.5NのNaOH溶液に懸濁させる。固体をろ過し、0.5NのNaOH溶液で3回以上処理する。固体をDMFで(2回)洗浄する。固体を油圧式ポンプの真空中で乾燥させる。
トルエン(2.5ml/1mmolアミン)中の1当量の1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンの溶液に1.5当量のカルボン酸塩化物誘導体を添加する。反応混合物を4時間還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈する。固体をろ過により得る。固体をエタノールで洗浄する。精製法1:粗生成物の一部をDMSOに溶解し、所望の生成物を調製用HPLCにより精製し、次に、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。精製法2:固体を0.5NのNaOH溶液に懸濁させる。固体をろ過し、0.5NのNaOH溶液で3回以上処理する。固体をDMFで(2回)洗浄する。固体を油圧式ポンプの真空中で乾燥させる。
12:対応するヨウ化物からの(チオフェン−2−イル)ヨードニウム 4−メチルベンゼンスルホネートの形成
ジクロロメタン(9ml/1mmolヨード誘導体)と1,1,1−トルフルオロ−エタノール(9ml/1mmolヨード誘導体)中の0.44当量のヨード誘導体(開始物質)の溶液に1当量のクロロ過安息香酸、1当量のエオフェンと1当量のトルエンスルホン酸一水和物を添加する。反応混合物を約20時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を調製用HPLCにより精製し、その後、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。
ジクロロメタン(9ml/1mmolヨード誘導体)と1,1,1−トルフルオロ−エタノール(9ml/1mmolヨード誘導体)中の0.44当量のヨード誘導体(開始物質)の溶液に1当量のクロロ過安息香酸、1当量のエオフェンと1当量のトルエンスルホン酸一水和物を添加する。反応混合物を約20時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を調製用HPLCにより精製し、その後、対応するHPLC画分を凍結乾燥させる。
13:DASTを用いたアルコールのフッ化物への変換
60当量のジクロロメタン中の1当量のアルコールの撹拌溶液に1.5当量のDASTを一滴ずつ0℃にて添加する。反応混合物を室温にて2時間撹拌する。飽和した炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を20分間、激しく撹拌する。水とジクロロメタンを添加する。有機相を分離する。水槽をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させる。粗生成物をクロマトグラフィーを用いて精製する。
60当量のジクロロメタン中の1当量のアルコールの撹拌溶液に1.5当量のDASTを一滴ずつ0℃にて添加する。反応混合物を室温にて2時間撹拌する。飽和した炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を20分間、激しく撹拌する。水とジクロロメタンを添加する。有機相を分離する。水槽をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させる。粗生成物をクロマトグラフィーを用いて精製する。
14:Boc−保護基の脱保護
湿ったトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合物(1:1;約10ml/g開始物質)中の1当量の撹拌材料の溶液を4〜7時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、この溶液を再び蒸発させる。最終行程を3回繰り返す。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ペンタン勾配、アミノ相)によって残渣を精製する。
湿ったトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合物(1:1;約10ml/g開始物質)中の1当量の撹拌材料の溶液を4〜7時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、この溶液を再び蒸発させる。最終行程を3回繰り返す。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ペンタン勾配、アミノ相)によって残渣を精製する。
実施例1
a)4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(1a)の合成
所望の生成物1a(587mg)は、一般的な手法11と精製法1に従って、1.8gの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンと4−フルオロベンゾイルクロリドから得た。
UPLC−MS(ESI):303(M++1,100)。
a)4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(1a)の合成
所望の生成物1a(587mg)は、一般的な手法11と精製法1に従って、1.8gの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンと4−フルオロベンゾイルクロリドから得た。
UPLC−MS(ESI):303(M++1,100)。
b)(4−カルボキシフェニル)(ジフェニル)スルホニウム トリフルオロメタンスルホネート(1b)の合成
150mlのTHF中の10g(40.3mmol)の4−ヨード安息香酸の溶液に1.77g(44.35mmol)の水酸化ナトリウムを一度に添加した。溶液を10分間撹拌し、−40℃に冷却した。この溶液に59ml(THF中の0.53mM)30.83mmol)のジイソプロピルマグネシウムブロミドを添加した。温度を1時間以内で−10℃に上昇させ、さらに2.5時間撹拌した(フラスコA)。別のフラスコ(フラスコB)に、16.64g(80.64mmol)の1,1’−スルフィニルジゼンゼンと50mlのTHFを不活性及び乾燥雰囲気下、−40℃で撹拌した。14.6g(80.6mmol)のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを一滴ずつ添加した。フラスコB中の溶液を−40℃で10分間撹拌し、一度に、−20℃にてフラスコA中の溶液に添加した。混合物を1時間以内に−10℃に加温した。反応混合物を−70℃に冷却し、100mlの0.5M臭化水素酸溶液を反応混合物に添加した。混合物を室温に加温し、ジエチルエーテル(300ml)と0.5M臭化水素酸−溶液(200ml)で希釈した。有機相を分離した。水相をジエチルエーテル(1×200ml)とジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール5:1→2:1)によって精製した。
UPLC−MS(ESI):307(M+,100)。
150mlのTHF中の10g(40.3mmol)の4−ヨード安息香酸の溶液に1.77g(44.35mmol)の水酸化ナトリウムを一度に添加した。溶液を10分間撹拌し、−40℃に冷却した。この溶液に59ml(THF中の0.53mM)30.83mmol)のジイソプロピルマグネシウムブロミドを添加した。温度を1時間以内で−10℃に上昇させ、さらに2.5時間撹拌した(フラスコA)。別のフラスコ(フラスコB)に、16.64g(80.64mmol)の1,1’−スルフィニルジゼンゼンと50mlのTHFを不活性及び乾燥雰囲気下、−40℃で撹拌した。14.6g(80.6mmol)のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを一滴ずつ添加した。フラスコB中の溶液を−40℃で10分間撹拌し、一度に、−20℃にてフラスコA中の溶液に添加した。混合物を1時間以内に−10℃に加温した。反応混合物を−70℃に冷却し、100mlの0.5M臭化水素酸溶液を反応混合物に添加した。混合物を室温に加温し、ジエチルエーテル(300ml)と0.5M臭化水素酸−溶液(200ml)で希釈した。有機相を分離した。水相をジエチルエーテル(1×200ml)とジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール5:1→2:1)によって精製した。
UPLC−MS(ESI):307(M+,100)。
c){4−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]フェニル}(ジフェニル)スルホニウム トリフルオロメタンスルホネート(1c)
所望の生成物1c(25.9mg)を一般的な手法1に従って、87mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得た。
UPLC−MS(ESI):469(M+,100)。
所望の生成物1c(25.9mg)を一般的な手法1に従って、87mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得た。
UPLC−MS(ESI):469(M+,100)。
d)4−ヨード−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(1d)
トルエン(255mL)中の6−メトキシ−2−ベンゾチアゾールアミン(42.3g、235mmol)撹拌溶液に、氷/水槽中で4−ヨードベンゾイルクロリド(75.1g、282mmol)を滴下して(20〜45℃の内部温度)添加した。添加が完了した後、混合物を75℃に5時間加熱した。油槽を取り除き、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を2.4Lの氷/水混合物に注ぎ、得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、208gの黄色の固体を得た。粗生成物を1.4Lの10%炭酸ナトリウム水溶液(2×)に懸濁させた。懸濁液をろ過し、水(2L)で洗浄し、乾燥させた(98g)。黄色の固体を55〜75℃にて、DMF(4mL/g)中に繰り返し溶解させることによって精製し、10%炭酸ナトリウム水溶液(1mL/g)を添加して沈殿させ、その後、ろ過し、45℃で真空により乾燥させ、所望の生成物1d(79.0g,192mmol,81%)をベージュ色の固体として得た。
トルエン(255mL)中の6−メトキシ−2−ベンゾチアゾールアミン(42.3g、235mmol)撹拌溶液に、氷/水槽中で4−ヨードベンゾイルクロリド(75.1g、282mmol)を滴下して(20〜45℃の内部温度)添加した。添加が完了した後、混合物を75℃に5時間加熱した。油槽を取り除き、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を2.4Lの氷/水混合物に注ぎ、得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、208gの黄色の固体を得た。粗生成物を1.4Lの10%炭酸ナトリウム水溶液(2×)に懸濁させた。懸濁液をろ過し、水(2L)で洗浄し、乾燥させた(98g)。黄色の固体を55〜75℃にて、DMF(4mL/g)中に繰り返し溶解させることによって精製し、10%炭酸ナトリウム水溶液(1mL/g)を添加して沈殿させ、その後、ろ過し、45℃で真空により乾燥させ、所望の生成物1d(79.0g,192mmol,81%)をベージュ色の固体として得た。
e){4−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]フェニル}(チオフェン−2−イル)ヨードニウム 4−メチルベンゼンスルホネート(1e)の合成
ジクロロメタン(595mL)と2,2,2−トリフルオロエタノール(650mL)中の1d(33.0g、88.4mmol)の撹拌懸濁液に、室温にて77%のm−クロロ過安息香酸(39.6g、177mmol)を添加した。15分後、p−トルエンスルホン酸一水和物(34.6g、182mmol)とチオフェン(14.2mL、177mmol)を添加した。10時間後、粗生成物をt−ブチルメチルエーテル(3L)をゆっくり添加して褐色溶液から沈殿させた。懸濁液を一晩撹拌し、固体(66g)を吸引ろ過により単離した。粗生成物は、アセトニトリル(960mL)、クロロホルム/水(640/16mL)で3回、クロロホルム(640mL)とともに連続撹拌することにより精製し、次にろ過して、真空中で乾燥させて、1e(25.3g、34.7mmol、47%;7%w/wのp−トルエンスルホン酸含有)をベージュ色の固体として得た。
ジクロロメタン(595mL)と2,2,2−トリフルオロエタノール(650mL)中の1d(33.0g、88.4mmol)の撹拌懸濁液に、室温にて77%のm−クロロ過安息香酸(39.6g、177mmol)を添加した。15分後、p−トルエンスルホン酸一水和物(34.6g、182mmol)とチオフェン(14.2mL、177mmol)を添加した。10時間後、粗生成物をt−ブチルメチルエーテル(3L)をゆっくり添加して褐色溶液から沈殿させた。懸濁液を一晩撹拌し、固体(66g)を吸引ろ過により単離した。粗生成物は、アセトニトリル(960mL)、クロロホルム/水(640/16mL)で3回、クロロホルム(640mL)とともに連続撹拌することにより精製し、次にろ過して、真空中で乾燥させて、1e(25.3g、34.7mmol、47%;7%w/wのp−トルエンスルホン酸含有)をベージュ色の固体として得た。
f)4−(18F)フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(1f)
方法1:
水性[18F]フッ素(4.2GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のチエニル−ヨードニウム−前駆体1e(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を130℃にて20分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C1850mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=4.9分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準1aとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約27分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、230MBq生成物(10%、崩壊のために補正;1000μlのエタノール中で放射化学的純度>97%(TLC))を送達した。全合成時間は90分であった。
方法1:
水性[18F]フッ素(4.2GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のチエニル−ヨードニウム−前駆体1e(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を130℃にて20分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C1850mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=4.9分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準1aとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約27分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、230MBq生成物(10%、崩壊のために補正;1000μlのエタノール中で放射化学的純度>97%(TLC))を送達した。全合成時間は90分であった。
方法2:
[18F]SFBは、GE tracerlabにおいて、ワンポット合成で、文献[Kabalka et al.,Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals,2008,51,68−71.]に従って合成され、アイソクラチック半精製用HPLC(tR=16.5分;65/35の水/MeCN+0.1%TFA;ACE5 C18−HL 250*10mm;5μm;Advanced Chromatography Technologies;Cat.No.:ACE321−2510)によって精製された。典型的な実験では、[18F]SFBは、崩壊のために補正された30〜35%の放射化学的収量で、65分後に400〜800MBqの量で単離された。純度をHPLCによって決定し、99%よりも高かった(tR=4.7分;Zorbax 300DB−C18、250×4.6分;5μm;アイソクラチック、0.1%TFA中の50%アセトニトリル、流速:1ml/分)。セミプレップHPLC後、[18F]SFBの体積はC−18 SPEによって減少し、[18F]SFBは、2mLアセトニトリルに調合され、窒素気流中、55℃にて、乾燥するまで乾燥した。[18F]SFBをアセトニトリル(200μL)中に再度溶解し、6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(300μLのMeCN中の10mg)を添加した。30分間、125℃でインキュベートした。コンジュゲーション率は、分析用HPLCによって確認された(tR=7.0分;Zorbax 300SB−C18、250×4.6分;5μm;アイソクラチック、0.1%TFA中の50%アセトニトリル、流速:1ml/分)。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 50mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トルフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR=28.6分)。所望の生成物は、分析用HPLC上に、非放射活性F−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認するものとして得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlエタノール中で、全放射化学収率が8〜12%でF−18化合物1f(崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は150分であった。
[18F]SFBは、GE tracerlabにおいて、ワンポット合成で、文献[Kabalka et al.,Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals,2008,51,68−71.]に従って合成され、アイソクラチック半精製用HPLC(tR=16.5分;65/35の水/MeCN+0.1%TFA;ACE5 C18−HL 250*10mm;5μm;Advanced Chromatography Technologies;Cat.No.:ACE321−2510)によって精製された。典型的な実験では、[18F]SFBは、崩壊のために補正された30〜35%の放射化学的収量で、65分後に400〜800MBqの量で単離された。純度をHPLCによって決定し、99%よりも高かった(tR=4.7分;Zorbax 300DB−C18、250×4.6分;5μm;アイソクラチック、0.1%TFA中の50%アセトニトリル、流速:1ml/分)。セミプレップHPLC後、[18F]SFBの体積はC−18 SPEによって減少し、[18F]SFBは、2mLアセトニトリルに調合され、窒素気流中、55℃にて、乾燥するまで乾燥した。[18F]SFBをアセトニトリル(200μL)中に再度溶解し、6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(300μLのMeCN中の10mg)を添加した。30分間、125℃でインキュベートした。コンジュゲーション率は、分析用HPLCによって確認された(tR=7.0分;Zorbax 300SB−C18、250×4.6分;5μm;アイソクラチック、0.1%TFA中の50%アセトニトリル、流速:1ml/分)。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 50mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トルフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR=28.6分)。所望の生成物は、分析用HPLC上に、非放射活性F−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認するものとして得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlエタノール中で、全放射化学収率が8〜12%でF−18化合物1f(崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は150分であった。
実施例2
a)N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−ニトロピリジン−2−カルボキサミド(2a)の合成
所望の生成物(2a;40mg)は、一般的手法1に従って、4−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と162mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−ニトロピリジン−2−カルボキサミド(2a)の合成
所望の生成物(2a;40mg)は、一般的手法1に従って、4−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と162mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
b)4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(2b)の合成
所望の生成物(2b;33mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(European Journal of Organic Chemistry;10;(2005);2116−2123)と125mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
所望の生成物(2b;33mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(European Journal of Organic Chemistry;10;(2005);2116−2123)と125mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
c)4−(18F)フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(2c)の合成
水性[18F]フッ素(6.3GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のNO2−前駆体2a(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を180℃にて20分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=5.1分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準2bとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の48%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約29分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlのエタノール中、309MBq生成物(10%、崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は90分であった(図13と14を比較)。
水性[18F]フッ素(6.3GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のNO2−前駆体2a(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を180℃にて20分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=5.1分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準2bとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の48%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約29分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlのエタノール中、309MBq生成物(10%、崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は90分であった(図13と14を比較)。
実施例3
a)N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−ニトロピリジン−2−カルボキサミド(3a)の合成
所望の生成物(3a:60mg)は、一般的手法1に従って、6−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と207mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得た。
a)N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−6−ニトロピリジン−2−カルボキサミド(3a)の合成
所望の生成物(3a:60mg)は、一般的手法1に従って、6−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と207mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得た。
b)6−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3b)の合成
所望の生成物(3b;21m)は、一般的手法1に従って、6−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(Aldrich)と100mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
所望の生成物(3b;21m)は、一般的手法1に従って、6−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(Aldrich)と100mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
c)6−[18F]フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(3c)の合成
水性[18F]フッ素(4.8GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のNO2−前駆体3b(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を180℃にて30分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=4.8分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準3bとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約20.5分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlのエタノール中、1014MBq生成物(36%、崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は83分であった(図15と16を比較)。
水性[18F]フッ素(4.8GBq)をQMAカートリッジ(Waters)に入れ、Wheatonバイアル(5ml)中で0.95mlアセトニトリル中の5mgのK2.2.2+50μl水中の1mg炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、120℃で10分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル(1ml)を添加し、上記の通り蒸発させた。500μl無水DMF中のNO2−前駆体3b(5mg)の溶液を添加した。粗反応混合物を180℃にて30分間加熱した後、分析用HPLC:ACE3−C18 50mm×4.6mm;溶媒勾配:0.1%トリフルオロ酢酸中の開始5%アセトニトリル−95%アセトニトリル、7分、流速:2ml/分を用いて分析した。所望のF−18標識生産物は、分析用HPLC(tR=4.8分)上に、対応する非放射活性のF−19フルオロ−標準3bとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用HPLCによって精製した:ACE5−C18−HL 250mm×10mm;アイソクラチック、0.1%トリフルオロ酢酸中の45%アセトニトリル、流速:4ml/分;tR約20.5分。所望の生成物は、分析用HPLC上に非放射活性なF−19フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したHPLC画分を40mlの水に希釈し、Sep−PakライトC18カートリッジ(Waters)上に固相し、5mlの水で洗浄し、1mlのエタノールで溶出し、1000μlのエタノール中、1014MBq生成物(36%、崩壊のために補正;放射化学的純度>99%)を送達した。全合成時間は83分であった(図15と16を比較)。
実施例4
a)3−ブロモ−4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(4a)の合成
所望の生成物(4;640mg)は、一般的手法11に従って、6−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と207mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)3−ブロモ−4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(4a)の合成
所望の生成物(4;640mg)は、一般的手法11に従って、6−ニトロピリジン−2−カルボン酸(ABCR)と207mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
実施例5
a)6−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(5a)の合成
17.1mgの所望の生成物5aは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の6−フルオロピリジン−3−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)6−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(5a)の合成
17.1mgの所望の生成物5aは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の6−フルオロピリジン−3−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
実施例6
a)2−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(6a)の合成
所望の生成物6aの21mgは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の6−フルオロピリジン−3−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)2−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(6a)の合成
所望の生成物6aの21mgは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の6−フルオロピリジン−3−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
実施例7
a)5−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(7a)の合成
所望の生成物7aの3.8mgは、199mg(1.4mmol)の5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)5−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(7a)の合成
所望の生成物7aの3.8mgは、199mg(1.4mmol)の5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(Aldrich)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
実施例8
a)2−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−4−カルボキサミド(8a)の合成
所望の生成物7aの20mgは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の2−フルオロピリジン−4−カルボン酸(Chempur)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
a)2−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピリジン−4−カルボキサミド(8a)の合成
所望の生成物7aの20mgは、一般的手法1に従って、102mg(0.72mmol)の2−フルオロピリジン−4−カルボン酸(Chempur)と6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
実施例9
a)2−[(フェニルカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル ベンゾエート(9a)
所望の生成物9aは、一般的手法11に従うが、1.5当量の代わりに3当量の塩化ベンジルを用いて、500mg(3mmol)の2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−オール(ABCR)から得て、収量が770mgであった。
a)2−[(フェニルカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル ベンゾエート(9a)
所望の生成物9aは、一般的手法11に従うが、1.5当量の代わりに3当量の塩化ベンジルを用いて、500mg(3mmol)の2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−オール(ABCR)から得て、収量が770mgであった。
b)N−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(9b)の合成
70mlメタノール中の720mg(1.92mmol)の9aの撹拌溶液に、670mgの粉末にした水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物の体積を減少させ、水と希釈した塩酸(水溶液)を添加し、pH値を3に調整した。水相をジクロロメタン:イソプロパノール混合物で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させた。粗生成物をRP−HPLCによって精製した。所望の生成物9bを油状物として340mg得た。
70mlメタノール中の720mg(1.92mmol)の9aの撹拌溶液に、670mgの粉末にした水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物の体積を減少させ、水と希釈した塩酸(水溶液)を添加し、pH値を3に調整した。水相をジクロロメタン:イソプロパノール混合物で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させた。粗生成物をRP−HPLCによって精製した。所望の生成物9bを油状物として340mg得た。
c)N−[6−(3−フルオロpropoxy)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ベンズアミド(9c)の合成
所望の生成物9cは、一般的手法4に従って、163mg(0.6mmol)の9bとフルオロ−プロピルブロミドから得て、収率が44%(88mg)であった。
所望の生成物9cは、一般的手法4に従って、163mg(0.6mmol)の9bとフルオロ−プロピルブロミドから得て、収率が44%(88mg)であった。
実施例10
a)4−メトキシ−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(10a)の合成
所望の生成物10a(120mg)は、一般的手法11に従って、0.72mmolの6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(Aldrich)とp−メトキシベンジルクロリド(Aldrich)から得た。
a)4−メトキシ−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(10a)の合成
所望の生成物10a(120mg)は、一般的手法11に従って、0.72mmolの6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(Aldrich)とp−メトキシベンジルクロリド(Aldrich)から得た。
b)4−ヒドロキシ−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(10b)の合成
7mlの氷酸中の73mg(0.24mmol)の10aの撹拌溶液に、7mlの塩酸水溶液(48%)を添加した。混合物を30分間、還流して撹拌した。溶液を真空中で減少させ、水を添加した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール(10:1)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少した。粗生成物をRP−HPLCにより精製した。所望の生成物10bを固体として得た(21mg)。
UPLC−MS(ESI):285(M++1,100)。
7mlの氷酸中の73mg(0.24mmol)の10aの撹拌溶液に、7mlの塩酸水溶液(48%)を添加した。混合物を30分間、還流して撹拌した。溶液を真空中で減少させ、水を添加した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール(10:1)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少した。粗生成物をRP−HPLCにより精製した。所望の生成物10bを固体として得た(21mg)。
UPLC−MS(ESI):285(M++1,100)。
c)4−(2−フルオロエトキシ)−N−(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(10c)の合成
所望の生成物10c(5mg)は、一般的手法4に従って、10b(20mg)とフルオロエチルブロミドから得られた。
所望の生成物10c(5mg)は、一般的手法4に従って、10b(20mg)とフルオロエチルブロミドから得られた。
実施例11
a)N−(6−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(11a)の合成
所望の11a(18mg)は、一般的手法13に従って、(2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(Journal of Medicinal Chemistry;English;50;9;2007;2157−2165)から調製可能である)(シリカカラムクロマトグラフィーにより精製)と一般的手法4に従う9b(49mg)から得られる。
UPLC−MS(ESI):405(M++1,100)。
a)N−(6−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(11a)の合成
所望の11a(18mg)は、一般的手法13に従って、(2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(Journal of Medicinal Chemistry;English;50;9;2007;2157−2165)から調製可能である)(シリカカラムクロマトグラフィーにより精製)と一般的手法4に従う9b(49mg)から得られる。
UPLC−MS(ESI):405(M++1,100)。
実施例12
a)tert−ブチル[6−(2−フルオロエトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメート(12a)の合成
所望の生成物(14.9mg)は、一般的手法4に従って、37mgのtert−ブチル(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート(US2007/93488)と市販の2−フルオロ−エチルヨードから得られた。
a)tert−ブチル[6−(2−フルオロエトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメート(12a)の合成
所望の生成物(14.9mg)は、一般的手法4に従って、37mgのtert−ブチル(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート(US2007/93488)と市販の2−フルオロ−エチルヨードから得られた。
b)6−(2−フルオロエトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(12b)の合成
所望の生成物12b(約40mg)は、一般的手法14に従って12a(60mg)から得られた。所望の粗生成物は、次の反応のために精製しなかった。
所望の生成物12b(約40mg)は、一般的手法14に従って12a(60mg)から得られた。所望の粗生成物は、次の反応のために精製しなかった。
c)4−フルオロ−N−[6−(2−フルオロエトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ベンズアミド(12c)の合成
所望の生成物(12c)(21mg)は、一般的手法1に従って、12b(73mg、0.34mmol)と4−フルオロ−安息香酸から得られた。
所望の生成物(12c)(21mg)は、一般的手法1に従って、12b(73mg、0.34mmol)と4−フルオロ−安息香酸から得られた。
実施例13
a)3−シアノ−4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(13a)
所望の生成物(13a:25mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Apollo)と200mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
UPLC−MS(ESI):328(M++1,100)。
a)3−シアノ−4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド(13a)
所望の生成物(13a:25mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Apollo)と200mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
UPLC−MS(ESI):328(M++1,100)。
実施例14
a)4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(14a)の合成
所望の生成物(14a;22mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Aldrich)と200mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
UPLC−MS(ESI):371(M++1,100)。
a)4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(14a)の合成
所望の生成物(14a;22mg)は、一般的手法1に従って、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Aldrich)と200mgの6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンから得られた。
UPLC−MS(ESI):371(M++1,100)。
省略形と頭字語
当業者の有機化学者によって使用される省略形の包括的なリストは、The ACS Style Guide(第3版)又はJournal of Organic Chemistryの著者のためのガイドラインに見られる。該リストに含まれる省略形、及び当業者の有機化学者によって利用される全ての省略形は、参照により本明細書に援用される。本発明の目的のために、化学エレメントは、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って特定される。
当業者の有機化学者によって使用される省略形の包括的なリストは、The ACS Style Guide(第3版)又はJournal of Organic Chemistryの著者のためのガイドラインに見られる。該リストに含まれる省略形、及び当業者の有機化学者によって利用される全ての省略形は、参照により本明細書に援用される。本発明の目的のために、化学エレメントは、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って特定される。
より具体的には、以下の省略形は本開示全体で使用される場合、それらは以下の意味を有する:
Boc tert−ブトキシカルボニル
DAST ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ESI エレクトロスプレイイオン化
eq.;equiv. 当量
h 時間
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
TFA トリフルオロ酢酸
UPLC−MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分析計
Boc tert−ブトキシカルボニル
DAST ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ESI エレクトロスプレイイオン化
eq.;equiv. 当量
h 時間
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
TFA トリフルオロ酢酸
UPLC−MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分析計
Claims (19)
- 式I:
Aは、1−(N−R9)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R9)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、L−(CH2−CH2−O)n−、L,L−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C5)スルファニル及びL−(C1−C5)スルファニルを含む群から選択され;
R4は、水素及び(C1−C4)アルキルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C5)アルキル、L−(C2−C5)アルケニル、L−(C1−C5)アルコキシ、L−(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、L−(C1−C5)スルファニル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、(R7)O−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R8)(L−(C1−C5)アルキル)、−N(L−(C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−N(R8)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
Lは、R10、R3、F、[19F]フルオロ及び[18F]フルオロを含む群から選択され;
R3は、脱離基であり;
R10は、R20及びR30を含む群から選択され;
R20は、ヨード、−Sn((C1−C6)アルキル)3、−B(OR60)(OR61)及び−NMe2を含む群から選択され;
R30は、ヒドロキシであり;
R7は、水素及びR17を含む群から選択され;
R8は、水素及びR18を含む群から選択され;
ここで、nは、2〜6の整数である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Iで表される化合物は正確に1つのLを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。 - Aが、フェニル及びピリド−2−イルを含む群から選択され、一方、AはR5及びR6で置換され;
R1及びR2が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、L、(C1−C3)アルキル及び(C1−C3)アルコキシを含む群から選択され;
R4は、水素及びメチルを含む群から選択され;
R5及びR6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、L,L−(C1−C3)アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−N(R8)(メチル)及び−N(メチル)2を含む群から選択され;
Lは、[18F]フルオロ、[19F]フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式:
- 式:
を有する化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 画像診断用の化合物としての請求項1、2、4又は5に記載の放射線標識され、ハロゲン化された化合物。
- 前記放射線標識が[F−18]である、請求項6に記載の化合物。
- アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される疾患の画像診断用化合物としての請求項6又は7に記載の化合物。
- 適切な前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項1、2、4又は5に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
- 請求項3に記載の反応性前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項4又は5に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
- 請求項1、2、4又は5に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される、哺乳動物における疾患を診断する方法。
- 前記化合物が、請求項4に記載の[18F]標識された化合物又は請求項5に記載の化合物である、請求項11に記載の方法。
- 前記撮像が、PET、SPECT、MR−分光法、及びMR−断層撮影法からなる群から選択される方法を用いて行われる、請求項12に記載の方法。
- 治療効果がモニターされる、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1、2、4又は5に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークを撮像するための方法。
- 式VI:
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、GはR13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及びR14−O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−及び−N((C1−C4)アルキル)R14を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式IVで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。 - 式Ib:
−式V:
−式IVで表される化合物を式VI:
−式VIで表される化合物がR18又はR17を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
R70は、1−(N−R71)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R71)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、R70は、R73及びR75で置換され;
R71は、(C1−C4)アルキル、水素、R18及び(L−CH2−(CH2)a)−を含む群から選択され;
R73は、水素、(L−CH2−(CH2)a−)O−、−N(L−CH2−(CH2)a−)(H)及び−N((C1−C4)アルキル)(L−CH2−(CH2)a−)を含み群から選択され;
R75及びR76は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R77は、水素及び(L−CH2−(CH2)a)−Oを含む群から選択され;
ここで、式Ib中のLは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり、ただし、式Ibで表される化合物は正確に1つのLを含み;
式IV中のFは、[18F]フルオロ又は[19F]フルオロであり;
aは、0〜5の整数であり;
Bは、脱離基であり;
Gは、1−(N−R11)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−(N−R11)−1H−インドール−5−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Gは、R13及びR15で置換され;
R11は、(C1−C4)アルキル、R18及びR14を含む群から選択され;
R12は、水素及び(R14)O−を含む群から選択され;
R13は、水素、(R14)O−、−N(R14)(R18)及び−N((C1−C4)アルキル)(R14)を含む群から選択され;
R14は、水素であり;
R15及びR55は、独立してかつ個別に、水素、(R17)O−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C1−C5)スルファニル、(C2−C5)アルケニル及び(C1−C5)アルコキシを含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
R18は、アミン保護基である}
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該F−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、F=18F又は19Fであり、
ただし、式VIで表される化合物は正確に1つのR14を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。 - 式Ic:
−式XV:
−式XIVで表される該化合物(又は式XIVで表される該化合物の活性化誘導体(例えば、活性エステル))と式XIV:
ここで、式XIV及び式Ic中のFは、[18F]フルオロ及び[19F]フルオロを含む群から選択され;
Qは、窒素及びC(H)を含む群から選択され;
R33は、−I+(R25)(X-)、−I+(R26)(X-)、ニトロ、−N+(Me)3(X-)、−S+(R25)(R25)(X-)、−S+(R25)(R26)(X-)、−S+(R26)(R26)(X-)、クロロ及びブロモを含む群から選択され;
R89は、水素、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)O−((C1−C5)アルキル)、−N(R18)((C1−C4)アルキル)及び−N((C1−C4)アルキル)2を含む群から選択され;
R18は、アミン保護基であり;
R80及びR82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルキニル、(C2−C5)アルケニル、(C1−C5)アルコキシ及び(R17)O−を含む群から選択され;
R17は、フェノール保護基であり;
X-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され;
R25は、アリールであり;並びに
R26は、ヘテロアリールである方法。 - 請求項1〜5、又は16に記載の化合物を含むキット。
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