CN103380118B - Tau成像探针 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个目的是，为诊断构象疾病特别是其中观察到脑tau蛋白积累为主特征症状的疾病(Tau病变)例如阿尔茨海默氏病的目的，提供用于具有β‑折叠结构的蛋白质成像的探针。本发明的另一个目的是提供对tau具有高度特异性、能以满意的灵敏度使tau成像、具有高的脑迁移性质、以微小量在骨中积累或在骨中不积累、和具有低的毒性或没有毒性的化合物。本发明通过提供式(I)表示的化合物(其中A、R1、R3及其它如本说明书中所定义)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，实现上述目的。

Description

TAU成像探针
技术领域
本发明涉及β-折叠结构蛋白质成像的探针，其可用于诊断构象疾病，尤其是具有主要症状诸如tau(滔)蛋白大脑累积的疾病(Tau病变(tauopathy))，例如阿尔茨海默氏病。
背景技术
已知在阿尔茨海默氏病中，当患者周围的人或医生注意到该疾病的特异性临床症状时，含有淀粉样β蛋白(下文中统称为Aβ)作为主要成分的老年斑和含有过度磷酸化的tau蛋白(下文中统称为tau)作为主要成分的神经原纤维缠结的累积到了无法治疗的程度。换句话说，如果将阿尔茨海默氏病的当前诊断与癌症的当前诊断相比，它只有达到末期时才被检测到。
据最近揭示，即使在很轻度的阿尔茨海默氏病，对应于被认为是阿尔茨海默氏病部分预兆状态的轻度认知损害(MCI)，的极早阶段情况中，解剖的样品显示出许多Aβ和tau的累积，且该状态几乎是病理上阿尔茨海默氏病。因此，在阿尔茨海默氏病中，远在记忆丧失症状出现前，已经表现在组织病理学上。换句话说，阿尔茨海默氏病的组织病理学和临床现象之间存在相当大的差异(所谓病理学上阿尔茨海默氏病和临床学上阿尔茨海默氏病的差异)。
如图1所示，在阿尔茨海默氏病的脑中，Aβ积累被认为是比tau积累早于10年或更多年前开始的。这根据图1是显然的，为了在极早阶段或其发展前诊断阿尔茨海默氏病，由于Aβ的痕迹被认为是最适当的，因此从20至21世纪，几乎所有诊断阿尔茨海默氏病的PET探针是所谓的示踪Aβ的淀粉样蛋白成像探针。首先，主要应用的是[11C]标记的探针，但后来，已经尝试研发了[18F]标记的探针，它具有长的半衰期，并且容易在临床情况中应用。图2说明了到现在为止已经开发的淀粉样蛋白成像探针的实例。
在2002年开始，世界上第一次介绍了给阿尔茨海默氏病患者施用淀粉样蛋白成像的PET探针所显示的图像(参照非专利文献1)。UCLA的Barrio等人的团队获得了这个荣誉，并将该探针用于[18F] FDDNP。但是后来，Pittsburgh大学的General Electric开发了[11C]PIB，它现在可能已被用于超过1,000个临床病例，成了淀粉样蛋白成像的主流探针(参照非专利文献2)。
许多研究者假定，在诊断阿尔茨海默氏病中淀粉样蛋白成像应是所谓的通用诊断方法，其能够高灵敏度和特异性诊断疾病，以及早期诊断、鉴别诊断、严重性(或进展)诊断、和临床前诊断(所谓症状发生前高危个体的检测)。
然而，随着临床研究的进行，在认为是通用诊断方法的淀粉样蛋白成像中逐渐出现了问题。这些问题以[11C] PIB为例解释如下：
首先，严重性(或进展)诊断是不可能的。换句话说，患者经[11C] PIB诊断为阿尔茨海默氏后2年，不管患者临床症状的进展情况如何，在探针积累中没有变化(参照非专利文献3)。其原因被认为是，远在先于阿尔茨海默氏病发展的MCI被发现前，[11C] PIB结合的Aβ积累到达稳定水平。因此，阿尔茨海默氏病的严重性(或进展)不能用[11C] PIB诊断。
其次，所看到的大量假阳性是个问题。令人惊讶地，ADNI(阿尔茨海默氏病影像学倡议)于2008年7月在Chicago举行了在前的阿尔茨海默氏病国际会议，据其报道，53％的健康老人是[11C] PIB阳性(参见非专利文献4)。尽管阿尔茨海默氏病的发病率被认为是65或以上岁人口的4％至6％，但ADNI报道了除阿尔茨海默氏病患者外53％的老人是[11C] PIB阳性。虽然本发明人认为53％的数字是过高估计，但[11C] PIB的开发者自己认识到大量假阳性的可能性(参见非专利文献5)。
据认为，这些大量假阳性的原因是Aβ积累在所有正常健康受试者、MCI和阿尔茨海默氏病中存在相当的分散。
此外，在2008年6月至7月，先后报道了治疗药物(疫苗和分泌酶抑制剂)组的效果均远远低于预期，而根据阿尔茨海默氏病/淀粉样蛋白(或Aβ)假说预期其可提供基本治疗。最令人震惊的是Holmes等人在Lancet中的报告，Aβ疫苗丝毫不能停止临床症状的进展，即使Aβ从阿尔茨海默氏病患者的脑中除去(参见非专利文献6)。
然而，在Lancet报告中提供了另一个重要的信息；在Lancet中所有患者的tau积累发展到了终末期。图3说明了阿尔茨海默氏病中Aβ和tau积累的Braak阶段。对于Lancet报告中验尸情况7和8中的Braak阶段，Aβ被认为是不积累的(或阶段A)，而tau积累的程度为阶段VI。这意味着在这两种情况中的Aβ积累是轻度或更小的，而tau积累是最高水平的阶段VI。
据20世纪90年代初有一些报道：与阿尔茨海默氏病临床症状相关的组织病理学是tau而不是Aβ(非专利文献7)。这由Holmes等人的报告意外地得到重申。
这些发现强烈地提示在发展阿尔茨海默氏病后，Aβ疫苗作为治疗药物是较少有效的，和Aβ积累的程度不一定反映阿尔茨海默氏病的严重性，以及为诊断阿尔茨海默氏病的严重性而跟踪tau而不是Aβ，是更合理的。
本发明人认为，通过考虑疫苗、其他的治疗药物、和淀粉样蛋白成像探针的临床结果，在阿尔茨海默氏病中淀粉样蛋白(或Aβ)和tau之间的关系应修正为图4。如图4所示，当存在淀粉样蛋白低积累时，MCI和阿尔茨海默氏病发展同时tau积累达到阈值，和当淀粉样蛋白积累是非常高时，MCI和阿尔茨海默氏病不发展同时tau积累没有达到阈值。也就是说，淀粉样蛋白积累的量是与MCI和阿尔茨海默氏病的发展不相关的，而tau积累界定该发展。建议宣称“淀粉样蛋白(或Aβ)没有阈值，但tau有阈值”。
如上所述，为了诊断阿尔茨海默氏病的严重性(或进展)，或为了正确地检测阿尔茨海默氏病的症状发生前的高危个体，tau成像可能优于淀粉样蛋白成像。
本发明人认为，“tau成像将在未来诊断阿尔茨海默氏病中发挥主导作用，并辅以淀粉样蛋白成像”是可能的。
相关技术领域中的文献包括例如(i) Okamura等人, J. Neurosci., 25 (4&)，10857-10862 (2005)，(ii) EP 1574500 A1, (iii) Siemens US 2010/0239496 A1,和(iv) 韩国KR 2010-0112423 A。
现有技术文献
专利文献
非专利文献1：Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, Kepe V, Ercoli LM,Siddarth P, Read S, Satyamurthy N, Petric A, Huang SC, Barrio JR：Localizationof neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of livingpatients with Alzheimer disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 10, 24-35. 2002。
非专利文献2：Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, HoltDP, Bergstrom M, Savitcheva I, Huang GF, Estrada S, Ausen B, Debnath ML,Barletta J, Price JC, Sandell J, Lopresti BJ, Wall A, Koivisto P, Antoni G,Mathis CA和Langstrom B.：Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease withPittsburgh Compound-B. Ann. Neurol. 55. 306-319 (2004)。
非专利文献3：Engler H, Forsberg A, Almkvist O, Blomquist G, Larsson E,Savitcheva I, Wall A, Ringheim A, Långström B, Nordberg A：Two-year follow-upof amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Brain. 129. 2856-2866. 2006。
非专利文献4：Weiner：InternationalConference onAlzheimer'sDisease(ICAD) meeting, Chicago, 2008. Jul 19。
非专利文献5：Aizenstein HJ, Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA, PriceJC, Mathis CA, Tsopelas ND, Ziolko SK, James JA, Snitz BE, Houck PR, Bi W,Cohen AD, Lopresti BJ, DeKosky ST, Halligan EM, Klunk WE.：Frequent amyloiddeposition without significant cognitive impairment among the elderly. ArchNeurol. 65. 1509-1517. 2008。
非专利文献6：Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V,Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA ：Long-termeffects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease：follow-up of arandomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet. 372. 2132-2142. 2008。
非专利文献7：Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT：Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severityof Alzheimer's disease. Neurology. 42. 631-639. 1992。
本发明的公开内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种化合物，其对tau是高度特异性的，可具有满意的灵敏度使tau成像，并且还具有高度脑转换，低的或不能识别的亲骨性能和低的或未检测到的毒性。
解决问题的手段
鉴于上述问题，本发明人进行了深入的研究，并发现式(I)的化合物、其盐或其溶剂化物是对tau高度特异性的化合物，可具有满意的灵敏度使tau成像，并且还具有高度脑转换，低或不能识别的亲骨性能和低的或不能识别的毒性。他们还发现，式(I')的化合物可以用作式(I)化合物、其盐或其溶剂化物的前体。因此，本发明人已经完成了本发明。
即，本发明提供了以下内容。
(1) 式(I)的化合物：
其中
A是
R1是卤素、-C(=O)-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自NRaRb、卤素和羟基的取代基取代)、低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、或
其中
R4和R5各自独立地表示氢、低级烷基或环烷基，或R4、R5和连接它们的氮原子一起形成3-至8-元的含氮脂肪族环(构成含氮脂肪族环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，
或R4和连接它的氮原子与环A一起形成8-至16-元的含氮稠合双环(构成含氮稠合双环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，和R5表示氢、低级烷基或环烷基，
其中与虚线相交的线是指上述通式与其他结构部分的连接，
R2或R3各自独立地表示卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、或-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基和-O-低级烷基-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被卤素取代)的取代基取代)，
环A是未取代的，或被R6取代的(其中R6是一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、和-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)，
Ra和Rb各自独立地表示氢或低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)，
m是0到4的整数，和
n是0到4的整数，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(2) 根据(1)的化合物, 其中R1是卤素、-C(=O)-低级烷基(该烷基可以各自独立地被NH2取代)、低级烷基(该烷基可以各自独立地被羟基取代)、-O-低级烷基、或
其中
R4和R5各自独立地表示氢或低级烷基, 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(3) 根据(1)或(2)的化合物, 其中R2、R3和R6中至少一个是被一个羟基和一个卤素取代的-O-低级烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(4) 根据(3)的化合物, 其中R2、R3和R6中至少一个表示为：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(5) 根据(1)或(2)的化合物, 其中R2、R3和R6中至少一个是NRaRb, 且Ra和Rb各自独立地表示氢或未取代的低级烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(6) 根据(1)的化合物, 其中式(I)的化合物是选自下列的化合物：
2-(4-氨基苯基)-8-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-(1-氟甲基-2-羟基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(2-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-5-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-3-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
2-(4-氟甲基-2-羟基乙氧基)-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉，
7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)-喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉，
7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉，
7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
2-(4-氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二乙基氨基苯基)喹啉，
7-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉，
2-(4-氟苯基)-7-二甲基氨基喹啉，
5-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉，
2-(4-氟苯基)-5-二甲基氨基喹啉草酸盐，
8-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉，
2-(4-氟苯基)-8-二甲基氨基喹啉，
6-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉，
2-(4-氟苯基)-6-二甲基氨基喹啉，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉，
6-乙基甲基氨基-2-(4-氟苯基)喹啉，
6-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
8-乙基甲基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
5-乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
5-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
7-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
7-乙基甲基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉，
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
2-(2-甲基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)喹啉，
2-(2-二乙基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
2-(2-乙基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉，
1-氟-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹啉-6-基氧基)丙-2-醇，
1-氟-3-{2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹啉-6-基氧基}丙-2-醇，
1-氟-3-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹啉-6-基氧基}丙-2-醇，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基-1,1-二甲基)丙氧基]-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)喹啉，
2-(4-氨基-3-氟苯基)-6-二甲基氨基喹啉，
2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]-6-甲基氨基喹啉，
2-[3-(3-氟-2-羟基-1,1-二甲基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)-苯基]-6-二甲基氨基喹啉，
6-氨基-2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-6-甲基氨基喹啉，
2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉，
6-氨基-2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-6-甲基氨基喹啉，
2-[3-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基-4-(甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉，
6-氨基-2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(二甲基氨基)吡啶-5-基]-6-二甲基氨基喹啉，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(二甲基氨基)吡啶-5-基]喹啉，
6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-乙酮苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-乙氧基苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(苯甲酰氨-4-基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(3-氨基苯基)喹啉，和
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(1-甲基-吡唑-4-基)喹啉，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(7) 根据(1)～(6)任何一项的化合物, 其中化合物是标记的, 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(8) 根据(7)的化合物, 其中标记是放射性核素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(9) 根据(8)的化合物, 其中放射性核素是γ-射线发射核素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(10) 根据(7)的化合物, 其中标记是正电子发射核素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(11) 根据(10)的化合物，其中正电子发射核素选自11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTc和124I, 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(12) 根据(11)的化合物, 其中正电子发射核素是11C或18F, 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(13) 药物组合物，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物, 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(14) 药物组合物，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和增溶剂。
(15) 根据(14)的药物组合物，其中增溶剂选自聚山梨酯80、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和它们中的两种或更多种的组合。
(16) 根据(13)～(15)任何一项的药物组合物，其为注射剂。
(17) 用于诊断构象疾病的组合物，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(18) 用于治疗和/或预防构象疾病的药物组合物，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(19) 用于诊断构象疾病的试剂盒，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为基本成分。
(20) 用于β-折叠结构(β-sheet structure)的蛋白质检测或染色的组合物或试剂盒，其包含根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为基本成分。
(21) 根据(19)或(20)的试剂盒，用于影像诊断。
(22) 治疗和/或预防受试者中构象疾病的方法，其包括给所述受试者施用根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(23) 诊断受试者中构象疾病的方法，其包括给所述受试者施用根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(24) 根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于诊断受试者中构象疾病的组合物或试剂盒中的用途。
(25) 根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防受试者中构象疾病的药物组合物中的用途。
(26) 检测或染色样品中β-折叠结构蛋白质的方法，其包括用根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物染色样品。
(27) 根据(1)～(12)任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于β-折叠结构蛋白质检测或染色的组合物或试剂盒中的用途。
(28) 根据(17)～(27)任何一项的组合物、试剂盒、方法或用途，其中构象疾病是Tau病变，特别是阿尔茨海默氏病，和β-折叠结构蛋白质是tau蛋白质。
(29) 制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i) 使式(II)的化合物：
其中，R2和m如同式(I)中定义，且R7表示NH2或NO2，与式(III)的化合物：
其中A和R1如同式(I)中定义，发生反应以得到式(IV)的化合物：
且分离为式(I)化合物的该化合物，或
(ii) 任选地将式(IV)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该化合物。
(30) 制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i) 使式(V)的化合物：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是羟基，与式OH-Ark的化合物(Ark各自独立地表示低级烷基，其可被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，发生反应以得到式(V')的化合物：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是-O-Ark(Ark定义如上)，和
(ii) 使式(V')的化合物与式(VI)或(VII)的化合物发生反应：
其中A和R1如同式(I)中定义, 得到其中R2和R3至少一个是-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)的式(I)化合物，或分离化合物，或
(iii) 任选将所得式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该化合物。
(31) 制备其中R2和R3至少一个是-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)的式(I)化合物方法，该方法包括以下步骤：
(i) 使式(V)的化合物：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是羟基，与式(VI)或(VII)化合物：
其中A和R1如同式(I)中定义，发生反应以得到式(V'')的化合物：
其中R1、R2、R3、A、m和n如同式(I)中定义，条件是R2或R3至少一个是羟基，和
(ii) 使式(V'')的化合物与式OH-Ark的化合物(Ark各自独立地表示低级烷基，其可被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)，发生反应以得到其中R2和R3至少一个是-O-低级烷基(所述烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)的式(I)化合物，且分离化合物，或
(iii) 任选将所得式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该化合物。
(32) 根据(31)的方法, 其中式(I)化合物选自：
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉，和
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉。
(33) 式(I')的化合物：
其中
A是
R1是卤素、-C(=O)-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自NRaRb、卤素和羟基的取代基取代)、低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、或
其中
R4和R5各自独立地表示氢、低级烷基或环烷基，或R4、R5和连接它们的氮原子一起形成3-至8-元的含氮脂肪族环(构成含氮脂肪族环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，或R4和连接它的氮原子与环A一起形成8-至16-元的含氮稠合双环(构成含氮稠合双环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，R5是氢、低级烷基或环烷基，
其中与虚线相交的线是指上述通式与其他结构部分的连接，
R2或R3可以各自独立地被卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(所述低级烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素和羟基的取代基取代)或-O-低级烷基(该低级烷基被对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)取代，还可以被羟基取代)替代，
环A是未取代的或被R6取代的(其中R6是一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低级烷基(该低级烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素和羟基的取代基取代)和-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素、羟基和-O-低级烷基-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被卤素取代)的取代基取代))，
Ra和Rb独立地表示氢或低级烷基(该烷基和低级烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素和羟基的取代基取代)，
m是0到4的整数，和
n是0到4的整数，
条件是R2、R3和R6中至少一个表示-O-低级烷基(该低级烷基被对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)取代，还可以被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(34) 根据(33)的化合物, 其中R2、R3和R6中至少一个是下式的基团：
。
(35) 根据(33)的化合物，其中式(I')的化合物是选自下列的化合物：
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-[(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基)乙氧基]喹啉，
2-(4-氨基苯基)-8-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-[[(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉，
7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-5-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-二甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-甲基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-二甲基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(2-甲基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(2-二乙基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-(2-乙基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉，
2-[4-(甲基氨基)-3-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉，和
2-[4-(二甲基氨基)-3-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉。
(36) 用于制备根据(1)～(6)任何一项的标记化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的试剂盒，其包括：
根据(33)～(35)任何一项的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
标记试剂，和
任选地，进行标记的指示。
(37) 根据(36)的试剂盒，其中标记试剂是放射性核素。
(38) 根据(37)的试剂盒，其中放射性核素是γ-射线发射核素。
(39) 根据(36)的试剂盒，其中标记试剂是正电子发射核素。
(40) 根据(39)的试剂盒，其中正电子发射核素选自11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTc和124I。
(41) 根据(40)的试剂盒，其中正电子发射核素是11C或18F。
(42) 制备根据(7)的化合物的方法，其包括将根据(34)的化合物与标记试剂进行反应的步骤。
(43) 根据(42)的方法, 其中标记试剂是放射性核素。
本发明的效果
根据本发明，提供具有很高安全性的化合物，其对tau是高度特异性的，可具有满意的灵敏度使tau成像，并且还具有高度脑转换，低或未检测到的亲骨性能和低的或未检测到的毒性，和它们的前体。因此，诊断、治疗和/或预防Tau病变可以使用本发明的化合物来进行。另外，根据本发明，进行Tau病变的影像诊断特别是使用PET的影像诊断是可行的。因此，根据本发明，在Tau病变特别是阿尔茨海默氏病的早期阶段中，进行准确的诊断、有效的治疗和预防是可行的。
附图简述
图1是显示阿尔茨海默氏病中临床图像和组织学图像之间偏差的图。引自阿尔茨海默氏病(由Yasuo IHARA, Hiroyuki ARAKI著述)，Asahi Shimbun Company, 2007,Tokyo, 部分修订。在阿尔茨海默氏病80岁患者的发病中，Aβ累积开始在50岁，并在60岁已经达到稳定水平。另一方面，tau积累是在70岁时以年龄依赖性进行的。
图2说明目前为止已开发的用于淀粉样蛋白成像的PET探针。
图3是显示阿尔茨海默氏病中Aβ积累和tau积累的阶段图。引自Braak & Braak：Neurobiol aging. 18. 351-357. 1997, 部分修订。关于非专利文献6中情况(Cases)7和8死亡后的Braak阶段，Aβ积累被认为是缺乏淀粉样蛋白的情况(或阶段A)，而tau积累位于阶段VI。也就是说，这意味着，在这两种情况下虽然Aβ积累是轻度或总体轻度的，tau积累位于其中积累水平是最高的阶段VI。
图4是显示阿尔茨海默氏病中淀粉样蛋白(或Aβ)和tau之间关系的曲线图(由本发明人提出)。如上、中和下栏所示，当淀粉样蛋白没有很多积累时，MCI和阿尔茨海默氏病发展同时tau积累达到阈值，和当淀粉样蛋白强积累时，MCI和阿尔茨海默氏病不发展同时tau积累没有达到阈值。也就是说，淀粉样蛋白积累的量与MCI和阿尔茨海默氏病的发展不相关，而tau积累界定这种发展。换句话说，“淀粉样蛋白(或Aβ)没有阈值，但tau有阈值”。
图5上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5035染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图5下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5038染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。PANEL
图6上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5058染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图6下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5064染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图7上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5065染色的图像。箭头外形 表示神经原纤维缠结。图7下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5066染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图8上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5071染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图8下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5077染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图9上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5078染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图9下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5079染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图10上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5080染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图10下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5081染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图11上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5082染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图11下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5087染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图12上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5088染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图12下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5089染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图13上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5091染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图13下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5092染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图14上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5097染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图10下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5098染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图15上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5059染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图15下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5075染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图16上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5076染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图15下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5086染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图17上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5100染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图17下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5105染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图18上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5106染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图18下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5107染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图19上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5112染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图19下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5116染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图20上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5117染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图20下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-932染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图21显示[18F] BF-227和[18F] THK-5035的放射自显影术图像(分别在左上角和右上角)、在系列切片中硫黄素S(TF-S)染色的图像(左下角)、和抗tau抗体(Tau)染色的图像(右下角)。
图22显示来自阿尔茨海默氏病患者(83岁的女性且脑重量900 g)海马切片的[18F]THK-5105放射自显影术的图像(左上)和抗磷酸化tau抗体(pTau)染色的图像。下画面由左到右显示[18F] THK-5105放射自显影术的、抗磷酸化tau抗体(pTau)染色的、和未标记THK-5105染色的较高放大倍数的图像，其插图表示抗磷酸化tau抗体(pTau)染色的和未标记THK-5105染色的非常高放大倍数的图像。
图23显示来自阿尔茨海默氏病患者(77岁的女性且脑重量1,100 g)的外侧颞皮层和内侧颞皮层切片的[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F] THK-5125放射自显影术的图像。
图24显示各种探针对tau的结合亲和性(Kis)。所用的tau是突变tau聚集体(K18-ΔK280)和所用的放射性配体是[18F] THK-5105。
图25上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5136染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图25下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5153染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图26上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5157染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图26下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5128染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图27上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5147染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图28上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5155染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图28下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5156染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
图29上画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5164染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。图29下画面是阿尔茨海默氏病患者脑切片中THK-5154染色的图像。箭头外形表示神经原纤维缠结。
实施本发明的方式
本发明的化合物是下述式(I)和(I')的化合物、或其盐或溶剂化物。本文所用的“本发明的化合物”和“根据本发明的化合物”包括下述式(I)和(I')的化合物、和其盐和溶剂化物，除非另有规定。
本文所用的“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，且其具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamylgroup)、新戊基、异戊基(isopentyl group)、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、和1-乙基-2-甲基丙基等。术语“低级烷氧基”是指-O-低级烷基。
本文所用的“环烷基”是指具有3～7个碳原子的环烷基，且其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的“tau蛋白”和“tau”具有相同的含义。本文所用的“淀粉样β蛋白”、“淀粉样β蛋白”、“Aβ蛋白”、“淀粉样蛋白β”、“淀粉样蛋白β”和“Aβ”具有相同的含义。
在本发明化合物存在不对称碳原子的情况下，异构体的混合物、和个体异构体也包括在本发明的化合物中。
例如，在本发明化合物存在一个不对称碳原子的情况中，各旋光活性化合物可以单独地合成，或个体旋光异构体可通过柱色谱法分离。例如，在通过柱色谱法分离旋光异构体的情况中，要使用的柱包括例如CHIRALPAK AD (由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.制造)等。另外，在柱色谱法中所用的溶剂可以是通常用于分离异构体的溶剂。例如，单独使用氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、己烷、和水等，或也可组合使用两种或多种的这些溶剂。
为了更具体公开根据本发明的式(I)化合物：
[其中各符号如上定义]，式(I)中使用的各种符号将通过具体实例的方式进行说明。
环A是指
其中与虚线相交的线是指上述通式与其他结构部分的连接。也就是说，存在于吡啶环2-和5-位的连接分别接到R1和通式(I)的喹啉环上。环A是未取代的或被一至四个取代基取代，且优选为未取代的或被一个选自氟、(3-氟-2-羟基)丙氧基、(3-氟-2-羟基-1,1-二甲基)丙氧基、2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基和甲氧基的取代基取代。
R1是卤素、-C(=O)-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自NRaRb、卤素和羟基的取代基取代)、低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)、或
其中
R4和R5各自独立地表示氢、低级烷基或环烷基，或R4、R5和连接它们的氮原子一起形成3-至8-元的含氮脂肪族环(构成含氮脂肪族环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，或R4和连接它的氮原子与环A一起形成8-至16-元的含氮稠合双环(构成含氮稠合双环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子是氮原子碳原子被氮原子取代时，氮原子可被低级烷基取代)，R5是氢、低级烷基或环烷基。
由R4和R5表示的“低级烷基”是指与上述定义的低级烷基相同的基团。在这些基团中，甲基、乙基和丙基是优选的，和甲基是更优选的。
由R4和R5表示的“环烷基”是指与上述定义的环烷基相同的基团。
由R4、R5和连接它们的氮原子一起形成的3-至8-元的含氮脂肪族环(构成含氮脂肪族环的碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和在碳原子被氮原子取代情况中，氮原子可被低级烷基取代)的具体实例包括下式：
其中Z是O、S、CH2或NRe,和Re表示氢或C1-4烷基。在这些基团中，吗啉代、哌嗪基和4-甲基哌嗪基是优选的。
由R4和连接它的氮原子与环A一起形成的8-至16-元的含氮稠合双环(构成含氮稠合双环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和在碳原子被氮原子取代情况中，氮原子可被低级烷基取代)的具体实例包括下式：
其中Z是O、S、CH2或NRe,和Re表示氢或C1-4烷基。在这些基团中，
是特别优选的。
R2、R3和R6各自独立地表示卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb或低级烷基(该烷基被卤素原子取代，且还可以被羟基取代)或-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基和-O-低级烷基-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被卤素取代)的取代基取代)。
R2、R3和R6中至少一个优选为-O-低级烷基(该烷基被卤素原子取代，且还可以被羟基取代)。在这些基团中，被卤素原子取代的-O-低级烷基或被卤素原子和羟基取代的-O-低级烷基是优选的，和下式：
是特别优选的。
Ra和Rb独立地表示氢或低级烷基(该烷基被卤素原子取代，且还可以被羟基取代)。Ra和Rb优选是氢。
m是0到4的整数，和优选为1。
n是0到4的整数。优选地，所有的R4是氢。
优选的式(I)化合物的实例包括：
2-(4-氨基苯基)-8-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5004)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-(1-氟甲基-2-羟基)喹啉 (THK-5035)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(2-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5038)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5051)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5058)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)喹啉 (THK-5059)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-5-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5064)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-3-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-5065)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5066)，
2-(4-氟甲基-2-羟基乙氧基)-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5071)，
7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5077)，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)-喹啉 (THK-5078)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5105)，
7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5106)，
7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉 (THK5107)，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5112)，
2-(4-氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5116)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5117)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二乙基氨基苯基)喹啉 (THK-5122)，
7-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉 (THK-5075)，
2-(4-氟苯基)-7-二甲基氨基喹啉 (THK-5076)，
5-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉 (THK-5079)，
2-(4-氟苯基)-5-二甲基氨基喹啉草酸盐 (THK-5080)，
8-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉 (THK-5081)，
2-(4-氟苯基)-8-二甲基氨基喹啉 (THK-5082)，
6-氨基-2-(4-氟苯基)喹啉 (THK-5086)，
2-(4-氟苯基)-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5087)，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-7-(1-氟甲基-2-羟基乙氧基)喹啉 (THK-932)，
6-乙基甲基氨基-2-(4-氟苯基)喹啉 (THK-5100)，
6-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5088)，
8-乙基甲基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5089)，
5-乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5091)，
5-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5092)，
7-二乙基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5097)，
7-乙基甲基氨基-2-(2-氟吡啶-5-基)喹啉 (THK-5098)，
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5125)，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5127)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)喹啉 (THK-5129)，
2-(2-二乙基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5130)，
2-(2-乙基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5142)，
2-(2-甲基氨基吡啶-5-基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5151)，
1-氟-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹啉-6-基氧基)丙-2-醇 (THK-5177)，
1-氟-3-{2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹啉-6-基氧基}丙-2-醇 (THK-5178)，
1-氟-3-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹啉-6-基氧基}丙-2-醇 (THK-5180)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉 (THK-5136)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)喹啉 (THK-5153)，
6-[(3-氟-2-羟基-1,1-二甲基)丙氧基]-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)喹啉 (THK-5157)，
2-(4-氨基-3-氟苯基)-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5128)，
2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]-6-甲基氨基喹啉 (THK-5147)，
2-[3-(3-氟-2-羟基-1,1-二甲基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)-苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5148)，
6-氨基-2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]喹啉 (THK-5155)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5156)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-6-甲基氨基喹啉 (THK-5158)，
2-[4-(氨基)-3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5159)，
6-氨基-2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-喹啉 (THK-5160)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(二甲基氨基)苯基]-6-甲基氨基喹啉 (THK-5161)，
2-[3-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基-4-(甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5162)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5164)，
6-氨基-2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-4-(甲基氨基)苯基]-喹啉 (THK-5165)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(二甲基氨基)吡啶-5-基]-6-二甲基氨基喹啉(THK-5154)，
2-[3-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(二甲基氨基)吡啶-5-基]喹啉 (THK-5166)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉 (THK-5170)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)喹啉 (THK-5171)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]喹啉 (THK-5172)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-乙酮苯基)喹啉 (THK-5173)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉 (THK-5174)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-乙氧基苯基)喹啉 (THK-5175)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)喹啉 (THK-5176)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(苯甲酰氨-4-基)喹啉 (THK-5179)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(3-氨基苯基)喹啉 (THK-5181)，和
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(1-甲基-吡唑-4-基)喹啉 (THK-5182)。
更优选的式(I)化合物的实例包括：
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5105)，
6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5117)，和
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]喹啉 (THK-5125)。
如实施例所示，式(I)化合物对tau是高度特异性的，且具有高度的脑摄取。另外，式(I)化合物是具有很高安全性的化合物，其具有低的或不能识别的亲骨性能和低的或不能识别的毒性。因此，可用式(I)化合物作为对抗tau的探针进行Tau病变的诊断，且可通过使用式(I)化合物进行Tau病变的治疗和/或预防。特别地，式(I)化合物适合于Tau病变的影像诊断，特别是使用PET的影像诊断。因此，在Tau病变特别是阿尔茨海默氏病早期阶段中，使用式(I)化合物以进行准确的诊断、有效的治疗和预防，是成为可能的。
构象疾病是其中特定β-折叠结构蛋白质积累的疾病，并有特征在于不溶性纤维状蛋白沉积至多种内部器官和组织的多种疾病。这些疾病包括阿尔茨海默氏病、朊病毒病、路易体痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊髓和延髓萎缩、齿状核-红核-苍白球-丘脑下核萎缩(dentate-rubro-pallido-luysian atrophy)、脊髓小脑变性(SpinocerebellarDegeneration)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph Disease)、
肌萎缩性(Amyophic)侧索硬化 (ALS)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、匹克氏病(Pick’s disease)、FTDP-17 (与17号染色体相关的额颞性痴呆和帕金森病)、LNTD(边缘性神经原纤维缠结痴呆)、嗜苏丹型(Sudanophiloc)脑白质营养不良、和淀粉样变性病等。
在本发明中，构象疾病优选地是指具有主要症状诸如tau蛋白大脑内积累的疾病(Tau病变)。Tau病变包括阿尔茨海默氏病、皮克氏病、和进行性核上性麻痹(PSP)等。
为了更具体公开根据本发明式(I)化合物的前体的式(I')化合物：
[其中各符号如上定义]，式(I')中使用的各种符号通过具体实例的方式进行说明。
A和R1与如上所述式(I)中的定义相同。Ra和Rb也与如上所述式(I)中的定义相同。
R2、R3和R6各自独立地表示卤素、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb(Ra和Rb独立地表示氢或低级烷基(该烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代))、低级烷基(该低级烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基,TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素和羟基的取代基取代)、-O-低级烷基(该低级烷基可以各自独立地被一个或多个选自对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)、卤素、羟基和-O-低级烷基-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被卤素取代)的取代基取代)，其中R2、R3和R6中至少一个是-O-低级烷基(该低级烷基被对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酰基氧基, TsO)、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基(OTHP)取代，还可以被一个或多个选自卤素、羟基和-O-低级烷基-O-低级烷基(该烷基可以各自独立地被卤素取代)的取代基取代)。
优选地，R2、R3和R6中至少一个是下式的基团：
。
m是0到4的整数。优选地，m为0。
n是0到4的整数。优选地，n为0。
式(I')化合物的优选实例包括：
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-[(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基)乙氧基]喹啉(THK-5039)，
2-(4-氨基苯基)-8-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉 (THK-5041)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉 (THK-5050)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-8-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5070)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉 (THK-5072)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-7-[[(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5073)，
7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5090)，
7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉 (THK-5095)，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉(THK-5096)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-5-(2-羟基-1-甲苯磺酰基氧基甲基乙氧基)喹啉 (THK-5099)，
2-(4-乙基甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5111)，
2-(4-甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5113)，
2-(4-二甲基氨基苯基)-7-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5115)，
2-(4-甲基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5119)，
2-(4-二乙基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5120)，
2-(4-二甲基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5121)，
2-(4-氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]-丙氧基]喹啉 (THK-5123)，
2-(4-乙基氨基苯基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5131)，
2-(2-氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5150)，
2-(2-甲基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5152)，
2-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5135)，
2-(2-二乙基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5138)，
2-(2-乙基氨基吡啶-5-基)-6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]喹啉 (THK-5143)，
2-[4-(甲基氨基)-3-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5163)，
6-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉 (THK-5167)，和
2-[4-(二甲基氨基)-3-[[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-甲苯磺酰基氧基]丙氧基]苯基]-6-二甲基氨基喹啉 (THK-5168)。
式(I')化合物可以用作式(I)化合物的合成前体。由式(I')化合物转换成式(I)化合物的方法是本领域普通技术人员公知的，且式(I)化合物可以很容易地获得。
本发明也包括本发明化合物的盐。该盐可以按照常规方法用本发明提供的式(I)或(I')的化合物来产生。
具体地，当式(I)或(I')的化合物在分子中具有例如来自氨基和吡啶基等碱性基团时，该化合物可用酸处理以转化成相应的盐。
酸加成盐的实例包括氢卤化物盐诸如盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐诸如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐和碳酸盐；低级烷基磺酸盐诸如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐诸如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐诸如富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸的酸加成盐，诸如谷氨酸盐和天门冬氨酸盐。
此外，当本发明化合物在分子中具有酸性基团如羧基时，该化合物也可以用碱处理以转换成相应的药学上可接受的盐。碱加成盐的实例包括碱金属盐如钠和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；和有机碱的盐，如铵盐、胍、三乙胺和二环己基胺。
此外，本发明的化合物可为游离化合物、或其盐的任意水合物或溶剂化物。
根据所选的起始原料和方法，本发明化合物可以以可能的异构体或其混合物的形式存在，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映异构体、对映体(antipodes))、消旋体形式、或它们的混合物。上述可能的异构体或其混合物落在本发明的范围内。
所有可得到的异构体混合物可以基于组分的物理化学差异，通过例如色谱法和/或分步结晶，将其分离成纯的几何或光学的异构体、非对映异构体或消旋体的形式。
所有可得到的消旋形式的最终产物或中间体，可以通过已知的方法进行旋光拆分成旋光对映体，例如分开由光学活性酸或碱的化合物所得到的非对映异构体的盐，并分离各光学活性酸或碱的化合物。来自消旋形式的产品，也可通过手性色谱法例如高效液相色谱法用手性吸附剂来进行拆分。
在起始化合物和前体(其通过本说明书的方法转换成本发明化合物)中，存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基基团可任选用制备有机化学中通常的常规保护基团进行保护。这样保护的氨基、巯基、羧基和羟基基团，在不引起分子框架的断裂或其它不希望的轻微反应的温和条件下，可以转化成游离的氨基、巯基、羧基和羟基基团。
插入保护基团，以在用于执行希望的化学转化的条件下，保护官能团免于与反应组分进行不希望的反应。特定反应的保护基团的必要性和选择是本领域技术人员是已知的，且取决于要保护的官能团(羟基、氨基等)的性能、含有构成其部分的取代基的分子的结构和稳定性、和反应条件。保护基团的实例包括OTs、OTHP、甲氧基甲基和 OAc。保护基团优选是在酸性条件下消除的保护基团。
在诊断Tau病变中，本发明化合物可以未标记地用作探针。例如，在存在或不存在染色部分下，可以通过使本发明化合物接触活检组织样品以进行检查。但是，为诊断 Tau病变，使用标记的本发明化合物作为探针是常见的。标记的实例包括荧光物质、亲和性物质、酶底物、和放射性核素等。用放射性核素标记的探针通常用于Tau病变的影像诊断。通过本领域众所周知的方法用各种放射性核素标记本发明化合物是可能的。例如3H、14C、35S、和131I等是放射性核素，其已经使用了很长时间，且经常用于体内。对于影像诊断探针和它们检测的装置的一般要求是，允许进行体内诊断、对患者造成较少的伤害(特别是非侵入性的)、具有检测的高灵敏度、和具有适当的半衰期(具有制备标记探针和诊断的恰当时期)等。因此，最近倾向于利用γ-射线显示高灵敏度和通透性材料来应用正电子发射断层摄影术(PET)，或应用γ-射线放射核素的计算机断层摄影术(SPECT)。其中，PET通过同时用一对检测器计数的方式检测由正电子发射核素在相反方向发射的两种γ-射线，提供优异的分辨率和量化的信息，因此是优选的。对于SPECT，本发明化合物可标记γ-射线发射核素诸如99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I、和133Xe等。99mTc和123I通常用于SPECT。对于PET, 本发明化合物可标记正电子发射核素诸如11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、68Ga、和76Br等。在正电子发射核素中，根据具有合适的半衰期和易于标记等观点，11C、13N、15O、和18F是优选的，18F和11C是更优选的，18F是特别优选的。虽然用放射性发射核素如正电子发射核素或γ-射线发射核素标记本发明化合物的位置可以是任何位置，但标记可优选在化合物的烷基和苯环上进行。本发明也包括这样标记的本发明化合物。例如，当本发明的化合物用18F标记时，侧链上的任何位置可用18F标记，或环上的氢可用18F取代。例如，包含在任何一个烷基取代基中的氢可用18F取代。此外，当用11C标记本发明化合物时，包含在侧链中任何一个烷基取代基上的碳可用11C取代。尽管对本领域普通技术人员来说是显而易见的，99mTc的m表示在准稳定状态的同核异构体。
根据本发明化合物中所用的放射性核素于称为回旋加速器或发生器的仪器上产生。本领域普通技术人员可以取决于要生产的核素来选择生产的方法和仪器。这样产生的核素可用于标记本发明化合物。
制造标记化合物(其已用这些放射性核素标记)的方法是本领域众所周知的。一般的方法包括化学合成、同位素交换、和生物合成法。化学合成法是传统和广泛应用的，除了使用放射性起始原料外其基本上与通常化学合成法是一样的。多种核素通过这些化学方法被引入到化合物上。同位素交换法是一种方法，其中包含在简单结构化合物中的3H、35S、或125I等转移到具有复杂结构的化合物，由此得到已用这些核素标记的具有复杂结构的化合物。生物合成法是一种方法，其中将用14C或35S等标记的化合物给予细胞如微生物，以获得具有这些核素引入其中的其代谢产物。
关于标记位置，类似于通常的合成，合成方案可以根据该目的进行设计，使得标记在预期位置上引入。这样的设计是本领域普通技术人员众所周知的。
在利用半衰期相对短的诸如11C、13N、15O和18F的正电子发射核素时，例如，所需核素也可能由置于设施诸如医院中的(高度)小型回旋加速器产生，这又用来在其所需位置通过任何上述方法标记所需化合物，随后立即进行诊断、检查、或治疗等。
本领域普通技术人员公知这些方法，并能够通过引入所需核素至本发明化合物的所需位置进行标记。
本发明已标记的化合物，可以局部或全身给受试者施用。给药的途径包括皮内、腹膜内、静脉内、动脉内注射或输注到脊髓液等，并可以取决于因素诸如疾病类型、所用核素、所用化合物、受试者的状况、要检查的位置进行选择。通过施用本发明的探针，随后经过足够的时间以允许其结合tau蛋白和衰变，要检查的位置可用方法诸如PET、SPECT进行调查。这些操作可取决于因素诸如疾病类型、所用核素、所用化合物、受试者的状况、要检查的位置进行适当的选择。
本发明化合物(其已标记放射性核素)的剂量根据疾病类型、所用核素、所用化合物、受试者的年龄、身体状况和性别、疾病的程度、和要检查的位置等进行变化。特别地，给受试者用的大约暴露剂量必须足够的小心。例如，本发明标记了正电子发射核素诸如11C、13N、15O和18F的化合物的放射性的量通常范围在3.7兆贝可～3.7千兆贝可，和优选18兆贝可～740兆贝可。
本发明的化合物或其盐或溶剂化物适合用于Tau病变的治疗方法、诊断方法、治疗用组合物、诊断用组合物、诊断用试剂盒、制备这些组合物和试剂盒的用途、以及其它用途，这将在下面进行说明。在上述式(I)～(VI)化合物中例示的化合物或其盐或溶剂化物是优选的，且那些包括在式(I)化合物或其盐或溶剂化物中的是特别优选的。本发明的化合物中，由于非常少或稀少的骨积累，因此具有式(I)中R2、R3或R6为如下基团的化合物
适用于对人体给药。
本发明提供用于Tau病变影像诊断的组合物，其包含本发明的化合物。本发明的组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。优选地，在组合物中本发明化合物是标记的。虽然如上所述各种标记方法是可行的，用放射性核素(特别是用于PET的正电子发射核素诸如11C、13N、15O和18F)的标记在体内影像诊断应用中是期望的。根据它们的目的，本发明组合物的形式优选是允许注射或输注的形式。因此，药学上可接受的载体优选是液体的，且其实例包括但不限于水性溶剂诸如磷酸钾缓冲液、生理盐水、林格溶液和蒸馏水；和非水性溶剂诸如聚乙二醇、植物油、乙醇、甘油、二甲亚砜和丙二醇。载体与本发明的化合物的混合比率可以根据应用位置和检测方法等适当选择，且通常是100,000:1～2:1，优选为10,000:1～10 :1。本发明的组合物可进一步包含已知的抗微生物剂(例如抗微生物药物等)、局部麻醉剂(例如盐酸普鲁卡因等)、缓冲剂(例如Tris-盐酸缓冲剂、HEPES缓冲剂等)、渗透剂(例如葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠等)等。
此外，本发明提供用于Tau病变影像诊断的试剂盒，其包含作为基本成分的本发明化合物。一般地，试剂盒是一种包装，其中各组分诸如本发明的化合物、溶解化合物的溶剂、缓冲剂、渗透压调节剂、抗微生物剂、局部麻醉剂被分开包装在各自的容器中，或一些组分一起包装在各自的容器。本发明的化合物可为未标记或标记的。当没有标记时，本发明的化合物可以在使用前通过上述的通常方法进行标记。此外，本发明的化合物可为固体如冻干粉末，或者在适当溶剂中的溶液。溶剂可以是类似于本发明上述组合物中所用的载体。各组分如缓冲剂、渗透压调节剂、抗微生物剂、局部麻醉剂也可以是类似于本发明上述组合物中所用的那些。虽然各容器可以被适当选择，但它们可以是适于进行将标记引入至本发明化合物的形状，或根据化合物的性质为光屏蔽材料的，或采取如小瓶或注射器的形式，以方便对患者给药。在适当情况下，试剂盒还可以包含诊断必需的工具，例如注射器、输液装置、或在PET或SPECT仪器中所用的装置。试剂盒通常具有其所附的指示。
此外，本发明化合物特异性结合tau蛋白，因此本发明化合物也可以与或不与标记一起，通过在体外接触样品标本用于例如检测和定量tau蛋白。例如，本发明化合物可用于显微标本中染色tau蛋白，用于样品中tau蛋白的比色测定，或用于使用闪烁计数器量化tau蛋白。制备显微标本和使用本发明化合物染色可以通过本领域普通技术人员已知的常规方法进行。
如上所述，本发明化合物对tau蛋白是高度特异性的。因此，本发明化合物是有用的，例如用于tau蛋白积累的疾病研究或在其死亡前和后的诊断中；还可以是有用的，例如用于阿尔茨海默氏病患者脑切片中作为神经原纤维缠结的染色试剂。使用本发明化合物染色样品例如脑切片，可以用本领域普通技术人员已知的常规方法进行。
如上所述，在本发明的化合物中，具有式(I)中R2、R3或R6为如下基团的化合物：
可引起相当少的或稀少的骨积累。因此，本发明的这些化合物不仅是相当安全的用于Tau病变诊断的探针，而且即使在下文中描述的治疗或预防使用时也显示出高度的安全性。
因此，本发明涉及用于样品中淀粉样β蛋白特别是tau染色的组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和用于样品中淀粉样β蛋白特别是tau染色的试剂盒，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为基本成分。另外，本发明涉及样品中淀粉样β蛋白特别是tau染色的方法，该方法包括使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。适合上述染色的样品是脑切片。
如上所述，已经发现，神经毒性存在于β-折叠结构的淀粉样β蛋白或tau中。本发明化合物被认为是特异性结合β-折叠结构的淀粉样β蛋白特别是tau，并因此抑制了神经毒性。因此，本发明化合物被认为是治疗或预防剂，其用于疾病尤其Tau病变例如阿尔茨海默氏病的原因，是由于蛋白质本身具有β-折叠结构。
因此，本发明提供：
治疗和/或预防淀粉样β蛋白积累的疾病特别是Tau病变的方法，该方法包括施用式(I)的化合物或其盐或溶剂化物；
诊断淀粉样β蛋白积累的疾病特别是Tau病变的方法，该方法包括施用式(I)的化合物或其盐或溶剂化物；
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗、预防或诊断淀粉样β蛋白积累的疾病特别是Tau病变的组合物或试剂盒中的用途。
这样药物组合物的形式没有特别的限制，但液体制剂特别是注射用制剂，是优选的。这样的注射用制剂可以直接输注入大脑，或者替代选择地上述药物组合物可以配制为静脉注射或滴注并施用，因为本发明化合物具有如实施例所示的通过血-脑屏障的高通透性。这样的液体制剂可以通过本领域中熟知的方法来制备。例如，通过将本发明的化合物溶解在适当的载体、注射用水、生理盐水、或林格氏溶液等中，通过过滤等灭菌溶液，然后灌装灭菌溶液至合适的容器，例如小瓶或安瓿中，可以制备溶液。溶液也可以冷冻干燥，并在使用时用适当的载体重构。例如，通过将本发明化合物灭菌，例如通过暴露于环氧乙烷，然后将其悬浮在灭菌的液体载体中，可以制备悬浮液。
当这样的药物组合物以液体制剂特别是注射用制剂使用时，注射剂可以通过给根据本发明的喹啉衍生物添加增溶剂来制备。
可作为增溶剂，使用本领域中所用的非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂等。在这些增溶剂中，聚山梨酯80、聚乙二醇、乙醇或丙二醇是优选的，且聚山梨酯80是更优选的。
本发明化合物在上述治疗方法、预防方法和用途中给人类受试者施用的量，根据患者的条件、性别、年龄、和体重等进行变化，且对于体重70 kg的成人每天通常范围在0.1mg～1 g，优选1 mg～100 mg，和更优选5 mg～50 mg。可以用这样的剂量进行治疗一段指定的时间，随后根据结果增加或减少剂量。
此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可以用作构象疾病特别是Tau病变的诊断探针，优选为用放射线核素标记的影像诊断探针。此外，本发明的化合物对治疗和/或预防构象疾病特别是Tau病变具有效果。
因此, 本发明还涉及：
用作构象疾病特别是Tau病变的影像诊断探针的本发明化合物，或其盐或溶剂化物；
用于构象疾病特别是Tau病变的影像诊断的组合物或试剂盒，其包括本发明的化合物或其盐或溶剂化物；
用于预防和/或治疗构象疾病特别是Tau病变的药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体；
诊断构象疾病特别是Tau病变的方法，该方法包括使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于诊断构象疾病特别是Tau病变的用途；
预防和/或治疗构象疾病特别是Tau病变的方法，该方法包括给受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于预防和/或治疗构象疾病特别是Tau病变的用途；和
本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗构象疾病特别是Tau病变的药物组合物中的用途。
本发明化合物在上述治疗方法和预防方法中给人类受试者施用的剂量如上面所述。
本发明的化合物识别包含过度磷酸化tau蛋白为构成成分的神经原纤维缠结，因此化合物可用作检测神经原纤维缠结的探针，或用作神经原纤维缠结的染色试剂。因此，本发明还涉及本发明化合物或其盐或溶剂化物作为检测神经原纤维缠结的探针特别是影像诊断探针的用途。本发明化合物优选用于神经原纤维缠结染色的实例包括THK-5004、THK-5035、THK-5038、THK-5051、THK-5058、THK-5064、THK-5065、THK-5066、THK-5071、THK-5077、THK-5078、THK-5105、THK-5106、THK-5107、THK-5112、THK-5116、THK-5117、和THK-5122等。
因此，本发明提供用于检测或染色神经原纤维缠结的组合物，其包含本发明的化合物或其盐或溶剂化物;
用于检测或染色神经原纤维缠结的试剂盒，其包含本发明的化合物或其盐或溶剂化物;
检测或染色神经原纤维缠结的方法，该方法包括使用本发明的化合物或其盐或溶剂化物；和
本发明的化合物或其盐或溶剂化物在制备用于检测或染色神经原纤维缠结的组合物中的用途。
在检测或染色上述神经原纤维缠结中，可将本领域的普通技术人员已知的方法用于制备和染色样品样本的方法中。
此外，本发明提供用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的试剂盒，该试剂盒包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、标记试剂、和任选的用于标记化合物的说明书。标记试剂是例如放射性核素或正电子发射核素。放射性核素是例如γ-射线发射核素。正电子发射核素例如选自11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTc、和124I。优选地，正电子发射核素是11C或18F。标记试剂是适合标记化合物的试剂，且是本领域技术人员已知的。
本发明中优选使用的式(I)化合物的一般实例如下所示。
以下显示本发明优选使用的式(I')化合物的一般实例。在这些化合物中，THK-5039可以用作THK-5035的合成前体，THK-5041可以用作THK-5004的合成前体，THK-5050可以用作THK-5051的合成前体，THK-5070可以用作THK-5066的合成前体，THK-5072可以用作THK-5058的合成前体，THK-5073可以用作THK-5038的合成前体，THK-5090可以用作THK-5071的合成前体，THK-5095可以用作THK-5077的合成前体，THK-5096可以用作THK-5078的合成前体，THK-5099可以用作THK-5064的合成前体，THK-5111可以用作THK-5112的合成前体，THK-5113可以用作THK-5106的合成前体，THK-5115可以用作THK-5107的合成前体，THK-5119可以用作THK-5117的合成前体，THK-5120可以用作THK-5122的合成前体，THK-5121可以用作THK-5105的合成前体，THK-5123可以用作THK-5116的合成前体，THK-5131可以用作THK-5125的合成前体，THK-5150可以用作THK-5127的合成前体，THK-5152可以用作THK-5151的合成前体，THK-5135可以用作THK-5129的合成前体，THK-5138可以用作THK-5130的合成前体，THK-5143可以用作THK-5142的合成前体，THK-5163可以用作THK-5164的合成前体，THK-5167可以用作THK-5136的合成前体，和THK-5168可以用作THK-5156的合成前体。
本发明将通过实施例的方式在下面更详细和具体地描述，但本发明并不限于实施例。
[实施例1]
本发明化合物的合成
实施例的硅胶柱色谱法中使用了Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的硅胶BW300。应用氨基键合型硅胶的碱性硅胶柱色谱法中使用了Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex NH-DM1020。
使用VARIAN制造的UNITY INOVA500 (500 MHz)、JEOL, Ltd.制造的JNM-LA400(400 MHz)和Gemini 2000 (300 MHz)，VARIAN制造的四甲基硅烷作为标准物质测量了1H-NMR，且所有δ值以ppm进行了测量。
通过大气压化学电离(APCI)，使用ThermoQuest制造的LCQ-Advantage或FinniganMAT制造的SSQ-7000C，测量了质谱。
使用Perkin-Elmer制造的Paragon1000 FT-IR测量了红外光谱，和使用BUCHI制造的B-545测量了熔点。
在NMR测量中缩写的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双重双峰
ddd：双重双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
本发明化合物的合成实施例和标记实施例如下所示。
THK-5004的合成方法
3的合成
在冰冷却和搅拌下，向1 (1.29 g, 8.0 mmol)、2 (1.66 g, 9.0 mmol)、三苯基膦(2.36 g, 9.0 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.82g, 9.0 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，并将该混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/3)纯化，得到3(2.62 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
5的合成
在冰冷却和搅拌下，向3 (2.62 g, 8.0 mmol)和4 (2.2 g, 10.4 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(2.7 g, 9.6 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液，并将混合溶液在室温搅拌16小时。加入4 (2.2 g, 10.4 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(2.7 g,9.6 mmol)，随后在室温下再搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，并用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1)纯化，得到5 (1.47 g, 40%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 460[M+H]+。
7的合成
向5 (1.45 g, 3.15 mmol)、6a (1.00 g, 3.15 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(3.5 ml, 7.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(146 mg,0.126 mmol)，并在氩气氛下将混合物回流加热16小时。让反应溶液回到室温，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将水加入到剩余物中，并用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，得到7 (1.55 g, 98%)，为浅黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 503[M+H]+。
THK-5004的合成
向7 (1.54 g, 3.0 mmol)和茴香醚(0.98 ml)的混合物中，加入甲磺酸(4.9 ml)，并将该混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，将溶液用碳酸钾水溶液调成碱性，然后用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1 → 3/2 → 1/4)纯化，然后用二异丙醚洗涤，得到THK-5004(593 mg, 62%)，为黄色固体。
mp 97-100℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 3.70-3.80 (2H,m)，3.80-3.90 (2H,brs)，4.40-4.50 (1H,m)，4.70～5.00 (2H,m)，6.29 (1H,t,J=6.4Hz)，6.75-6.85 (2H,m)，7.49 (1H,t,J=7.6Hz)，7.59 (1H,d,J=7.6Hz)，7.82 (1H,d,J=8.8Hz)，7.92 (2H,d,J=8.8Hz)，8.19 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol(矿物油) ) 1600 cm-1
APCI-MS m/z 313[M+H]+。
THK-5035的合成方法
9的合成
向8 (3.00 g, 18.6 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50 ml)的悬浮液中，加入碳酸钾(2.83 g, 20.5 mmol)和苄基氯(2.25 ml, 19.6 mmol)，并在105℃搅拌该混合物1小时。允许反应溶液回到室温，加入水，然后将该溶液用温的乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，然后在减压下浓缩溶剂至约100 ml。在让其冷却后，将析出的结晶通过过滤收集，然后干燥，得到9 (2.66 g, 57%)，为无色晶体。
mp 220-221℃，IR (Nujol) 1661, 1623 cm-1
APCI-MS m/z 252[M+H]+。
10的合成
在冰冷却和搅拌下，向9 (2.66 g, 10.6 mmol)和4 (3.04 g, 14.8 mmol)的二氯甲烷(70 ml)的悬浮液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(2.14 ml, 12.7 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。加入4 (1.52 g, 7.41 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(1.07 ml, 6.35mmol)，随后在室温下再搅拌3天。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1, 9/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到10 (3.75 g, 92%)，为无色晶体。
mp 109.5-110℃，APCI-MS m/z 384[M+H]+。
11的合成
向10 (2.19 g, 5.7 mmol)、6 (1.65 g, 6.0 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(5.5 ml, 11 mmol)和四(三苯基膦)钯(277 mg, 0.240mmol)，并在氩气氛下将该混合物在90℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，然后用氯仿洗涤。将滤液和洗涤液合并，用氯仿萃取该混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，然后干燥，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)纯化，得到11 (1.86 g, 85%)，为橙色固体。
APCI-MS m/z 383[M+H]+。
12的合成
向11 (1.85 g, 4.84 mmol)和茴香醚(1 ml)的混合物中，加入甲磺酸(5 ml)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯洗涤该溶液。将水层用碳酸氢钠调成碱性，并用氯仿-四氢呋喃萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用正己烷洗涤，得到12 (1.25 g, 88%)，为橙色固体。
APCI-MS m/z 293[M+H]+。
13的合成
在冰冷却和搅拌下，向12 (468 mg, 1.6 mmol)、2 (354 mg, 1.9 mmol)、三苯基膦(504 mg, 1.9 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(388 mg, 1.9 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，并将该混合物在室温搅拌16小时。加入三苯基膦(150 mg, 0.57 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(120 mg, 0.59 mmol)，随后在室温下再搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)纯化，得到13 (733 mg, 100%)，为橙色固体。
14的合成
在冰冷却和搅拌下，向13 (733 mg, 1.6 mmol)和茴香醚(1 ml)的混合物中，加入甲磺酸(5 ml)，将混合物在室温搅拌50分钟。向反应溶液中，加入冰水(40 ml)，并用乙酸乙酯洗涤该溶液。将水层用碳酸钾调成碱性，并用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=99/1)纯化，然后用二异丙醚洗涤，得到14 (400 mg, 68%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5035的合成
向14 (400 mg, 1.09 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，加入4M HCl/乙酸乙酯(1 ml,4 mmol)，并在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二乙醚洗涤，然后用异丙醇-丙酮重结晶，得到THK-5035 (368 mg, 84%)，为橙色晶体。
mp 207-209℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6+D2O)δ 2.53 (6H,t,J=7.0Hz)，3.52(4H,q,J=7.0Hz)，4.6-4.9 (3H,m)，6.99 (2H,d,J=8.5Hz)，7.7-7.8 (2H,m)，8.13 (2H,d,J=9.1Hz)，8.27 (2H,d,J=9.1Hz)，8.71 (1H,d,J=9.1Hz)
IR (Nujol) 1595, 1460, 1216 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5038的合成方法
17的合成
在冰冷却和搅拌下，向15 (1.00 g, 6.21 mmol)、16 (1.55 g, 7.45 mmol)，三苯基膦(1.95 g, 7.45 mmol)和四氢呋喃(80 ml)的混合物中，滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.48 ml, 7.45 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，得到17 (1.80 g,82%)，为浅粉红色的固体。
mp 132-135℃,APCI-MS m/z 352[M+H]+。
18的合成
在冰冷却和搅拌下，向17 (1.80 g, 5.12 mmol)和4 (1.47 g, 7.17 mmol)的二氯甲烷(25 ml)的溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.03 ml, 6.14 mmol)，并将该混合物在室温搅拌70分钟。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=50/1 → 30/1)纯化，得到18 (2.09 g, 84%)，为浅粉红色油状物。
APCI-MS m/z 484[M+H]+。
19的合成
向18 (1.20 g, 2.48 mmol)、6 (680 mg, 2.48 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物中，加入碳酸钾(1.03 g, 7.44 mmol)和水(0.62 ml)，在氩气氛下加入四(三苯基膦)钯(124 mg, 0.124 mmol)，随后在80℃搅拌2.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1)纯化，然后用正己烷重结晶，得到19(700 mg, 59%)，为淡黄色晶体。
mp 102-102.5℃，APCI-MS m/z 483[M+H]+。
THK-5038的合成
向19 (700 mg, 1.45 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液中，加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(1.45 ml, 1.45 mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5038 (482 mg, 90%)。
mp 110-110.5℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.14 (6H,t,J=7.0Hz)，3.42 (4H,q,J=7.0Hz)，4.10-4.19 (3H,m)，4.45～4.64 (2H,m)，5.55 (1H,d,J=4.8Hz)，6.78 (2H,d,J=9.0Hz)，7.12 (1H,dd,J=8.7,2.6Hz)，7.35 (1H,d,J=2.6Hz)，7.81 (1H,d,J=9.0Hz)，7.85 (1H,d,J=9.0Hz)，8.10 (2H,d,J=9.0Hz)，8.21 (1H,d,J=9.0Hz)
IR (Nujol) 1622, 1596 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5039的合成方法
21的合成
在冰冷却和搅拌下，向12 (400 mg, 1.37 mmol)、20 (592 mg, 1.64 mmol)、三苯基膦(431 mg, 1.64 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.325 ml, 1.64 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。加入20 (592 mg, 1.64 mmol)、三苯基膦(431 mg, 1.64 mmol)和四氢呋喃(10 ml)，随后在室温下再搅拌24小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到21 (870 mg, 100%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 635[M+H]+。
THK-5039的合成
在冰冷却和搅拌下，向21 (870 mg, 1.37 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，滴加入三氟乙酸(8 ml)，然后滴加水(2 ml)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应液中加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5039 (219 mg, 31%)。
mp 119-120℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.14 (6H,t,J=7.0Hz)，2.33 (3H,s)，3.42 (4H,q,J=7.0Hz)，4.07 (5H,m)，5.62 (1H,d,J=4.8Hz)，6.78 (2H,d,J=9.0Hz)，7.21 (2H,m)，7.40 (2H,d,J=8.0Hz)，7.78 (2H,d,J=8.0Hz)，7.86 (1H,d,J=8.0Hz)，7.97(1H,d,J=8.7Hz)，8.07 (2H,d,J=8.7Hz)，8.20 (1H,d,J=8.7Hz)
APCI-MS m/z 521[M+H]+。
THK-5050的合成方法
23的合成
在冰冷却和搅拌下，向1 (2.00 g, 12.4 mmol)、22 (4.06 g, 14.9 mmol)、三苯基膦(3.91 g, 14.9 mmol)和四氢呋喃(40 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.95 ml, 14.9 mmol)，将混合物在室温搅拌3天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 2/3)纯化，得到23 (3.45 g,67%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 416[M+H]+。
24的合成
在冰冷却和搅拌下，向23 (3.44 g, 8.28 mmol)和4 (2.38 g, 11.6 mmol)的二氯甲烷(40 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.67 ml, 9.94 mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，得到24 (4.16 g, 92%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 548[M+H]+。
25的合成
向24 (2.00 g, 3.65 mmol)、6 (1.01 g, 3.65 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物中，加入碳酸钾(1.51 g, 11 mmol)和水(0.63 ml)，在氩气氛下加入四(三苯基膦)钯(210 mg, 0.183 mmol)，并在80℃将混合物搅拌2小时。让反应溶液回到室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，得到25 (1.95 g, 98%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 547[M+H]+。
26的合成
在冰冷却和搅拌下，向25 (1.94 g, 3.55 mmol)和茴香醚(3 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(9 ml)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1 → 1/2 → 1/3)纯化，得到26 (1.22 g, 94%)，为黄色粉末。
APCI-MS m/z 367[M+H]+。
27的合成
向26 (1.36 g, 3.71 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(120 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸酐(1.21 g, 3.71 mmol)和三乙胺(0.78 ml, 5.57 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应溶液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化，得到27 (500 mg, 26%)，为橙色泡沫状物质。
THK-5050的合成
将27 (638 mg, 1.23 mmol)溶解在乙酸乙酯中，并将该溶液经短硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)以去除原点物质。通过向洗脱液中加入草酸(221 mg, 2.45 mmol)溶解后，将溶剂在减压下浓缩至约100ml。在加入乙醇(100 ml)溶解沉淀物后，将溶剂在减压下浓缩至约100ml。通过过滤除去不溶物，将滤液在减压下浓缩至约50ml。加入异丙醇(50ml)，在减压下浓缩溶剂，以沉淀析出结晶。在5℃静置16小时后，通过过滤收集析出的结晶，干燥，得到THK-5050 (520 mg, 69%)，为橙色晶体。
mp 124-125℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.15 (6H,t,J=7.0Hz)，2.30 (3H,s)，3.50 (4H,q,J=7.0Hz)，3.82-3.88 (2H,m)，4.42～4.49 (1H,m)，4.85 (1H,dd,J=14,3.0Hz)，4.92 (1H,dd,J=14,9.4Hz)，6.93 (2H,d,J=9.1Hz)，7.15 (2H,d,J=7.9Hz)，7.46(2H,d,J=7.9Hz)，7.66-7.70 (3H,m)，7.85 (1H,t,J=8.2Hz)，7.93 (1H,dd,J=8.2,1.2Hz)，8.06 (1H,d,J=9.0Hz)，8.95 (1H,d,J=9.0Hz)
IR (Nujol )1633, 1590 cm-1
APCI-MS m/z 521[M+H]+。
THK-5051的合成方法
29的合成
在氩气气氛下，向28 (894 mg, 2.30 mmol)、6 (706 mg, 2.57 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(2.5 ml, 5.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(119 mg, 0.10 mmol)，并在90℃搅拌该混合物2小时。让反应溶液回到室温，并通过过滤除去不溶物，然后该溶液用氯仿洗涤。将滤液和洗涤液合并，用氯仿萃取该混合物。将萃取液干燥并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1 → 4/1)纯化，得到29 (880 mg, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 383[M+H]+。
30的合成
在冰冷却和搅拌下，向29 (880 mg, 2.30 mmol)和茴香醚(1 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(5 ml)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯洗涤该溶液。在用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9后，用氯仿萃取水层。将萃取液干燥并在减压下蒸馏出溶剂，得到30 (670 mg, 100%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 293[M+H]+。
31的合成
在冰冷却和搅拌下，向30 (670 mg, 2.3 mmol)、2 (516 mg, 2.8 mmol)、三苯基膦(918 mg, 3.5 mmol)和四氢呋喃(10 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(708 mg, 3.5 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19 → 1/9)纯化，得到31 (780 mg, 73%)，浅绿色油状物质。
APCI-MS m/z 459[M+H]+。
32的合成
在冰冷却和搅拌下，向31 (775 mg, 1.69 mmol)和茴香醚(1 ml)的混合物中，加入甲磺酸(5 ml)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤溶液。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到32 (608 mg, 97%)，为橙色油状物质。
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5051的合成
向32 (576 mg, 1.56 mmol)的丙酮溶液中，加入草酸(281 mg, 3.12 mmol)以形成草酸盐，将其用甲醇-二乙醚重结晶，得到THK-5051 (414 mg, 53%)，为橙色结晶。
mp 126-128℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6+D2O)δ 1.15 (6H,t,J=7.0Hz)，3.44(4H,q,J=7.0Hz)，3.6-3.8 (1H,m)，4.7～4.9 (3H,m)，6.84 (2H,d,J=9.0Hz)，7.39 (1H,d,J=7.4Hz)，7.44 (1H,t,J=7.7Hz)，7.60 (1H,d,J=7.7Hz)，8.05 (1H,d,J=9.0Hz)，8.12(2H,d,J=9.0Hz)，8.35 (1H,d,J=9.0Hz)
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5058的合成方法
33的合成
在冰冷却和搅拌下，向15 (1.00 g, 6.2 mmol)、2 (1.37 g, 7.45 mmol)、三苯基膦(1.95 g, 7.45 mmol)和四氢呋喃(50 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.48 ml, 7.45 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入2 (0.67 g,3.73 mmol)、三苯基膦(0.98 g, 3.73 mmol)、四氢呋喃(10 ml)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.74 ml, 3.73 mmol)，随后在室温下再搅拌6小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇/浓氨水=50/1/0.1)纯化，得到33(1.66 g, 82%)，为浅棕色油状物质。
APCI-MS m/z 328[M+H]+。
34的合成
在冰冷却和搅拌下，向33 (1.65 g, 5.0 mmol)和4 (1.45 g, 7.06 mmol)的二氯甲烷(25 ml)的溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.02 ml, 6.05 mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入4 (0.21 g, 1.01 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.17 ml, 1.01 mmol)，随后在室温下再搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到34 (1.94 g, 84%)，为无色固体。
mp 81-82℃，APCI-MS m/z 460[M+H]+。
35的合成
在氩气气氛下，向34 (1.00 g, 2.18 mmol)、6 (0.6 g, 2.18 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(18 ml)的混合物中，加入碳酸钾(0.90 g, 6.54 mmol)、水(0.38 ml)和四(三苯基膦)钯(130 mg, 0.109 mmol)，并在80℃搅拌该混合物1.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 6/1)纯化，得到35 (1.00 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 459[M+H]+。
THK-5058的合成
在冰冷却和搅拌下，向35 (0.99 g, 2.16 mmol)和茴香醚(3 ml)的混合物中，加入甲磺酸(9 ml)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯。将溶液用碳酸钾水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 2/1)纯化，然后用正己烷/乙酸乙酯(4/1)洗涤，得到THK-5058 (636 mg, 80%)，为淡黄色晶体。
mp 89-90℃，1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 1.14 (6H, t,J=7.0Hz)，3.42 (4H,q,J=7.0Hz)，3.65-3.77 (2H,m)，4.65-4.87 (3H,m)，5.14 (1H,t,J=5.6Hz)，6.78 (2H,d,J=8.7Hz)，7.17 (1H,dd,J=8.8, 2.4Hz)，7.47 (1H,d,J=2.4Hz)，7.82 (1H,d,J=8.8Hz)，7.85(1H,d,J=8.8Hz)，8.10 (2H,d,J=8.8Hz)，8.21 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1598 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5059的合成方法
37的合成
在氩气气氛下，向36 (1.68 g, 4.38 mmol)、6 (1.21 g, 4.38 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(36 ml)的混合物中，加入碳酸钾(1.82 g, 13.2 mmol)、水(0.76 ml)和四(三苯基膦)钯(250 mg, 0.22 mmol)，并在80℃搅拌该混合物1.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1, 9/1)纯化，得到37 (1.73 g)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 383[M+H]+。
38的合成
在冰冷却和搅拌下，向37 (1.73 g)和茴香醚(4 ml)的混合物中，加入甲磺酸(12ml)，并将该混合物在室温搅拌3天。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯。将溶液用碳酸钾水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗涤，然后干燥得到38 (1.20 g,根据36为94%)，为浅黄色结晶。
mp 290-291℃，APCI-MS m/z 293[M+H]+。
39的合成
在冰冷却和搅拌下，向38 (600 mg, 2.05 mmol)、2 (454 mg, 2.46 mmol)、三苯基膦(646 mg, 2.46 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.49 ml, 2.46 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，得到39(940 mg,100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 459[M+H]+。
40的合成
在冰冷却和搅拌下，向39 (940 mg, 2.05 mmol)和茴香醚(2 ml)的混合物中，加入甲磺酸(6 ml)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯。将溶液用碳酸钾水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到40 (627 mg, 83%)，为淡黄色晶体。
mp 146-147℃，APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5059的合成
向40 (700 mg, 1.90 mmol)乙酸乙酯(100 ml)的溶液中，加入硅胶的乙酸乙酯悬浮液(10 g/20 ml)，并将该混合物在室温搅拌3天。通过过滤除去硅胶，用乙酸乙酯洗涤该溶液。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用正己烷/乙酸乙酯(1/1)重结晶，得到THK-5059 (484 mg, 69%)，为淡黄色晶体。
mp 155-155.5℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15 (6H,t,J=7.0Hz)，3.42(4H,q,J=7.0Hz)，4.19-4.41 (3H,m)，4.61 (1H,ddd,J=48,9.7,5.0Hz)，4.65(1H,ddd,J=48,10,4.5Hz)，5.64 (1H,d,J=5.4Hz)，6.77 (2H,d,J=9.1Hz)，7.42 (1H,s)，7.42-7.47(1H,m)，7.66-7.71 (1H,m)，7.89 (1H,d,J=8.2Hz)，8.10-8.13 3H,m)
IR (Nujol) 3150, 1610 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5064的合成方法
42的合成
在冰冷却和搅拌下，向41 (520 mg, 3.23 mmol)、2 (710 mg, 3.87 mmol)、三苯基膦(1.02 g, 3.87 mmol)和四氢呋喃(30 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.77 ml, 3.87 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入2 (360 mg,1.94 mmol)、三苯基膦(0.51 g, 1.94 mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.38 ml, 1.94 mmol)和四氢呋喃(10 ml)，随后在室温下进一步搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1)纯化，得到42 (600 mg,57%)，为浅棕色固体。
APCI-MS m/z 328[M+H]+。
43的合成
在冰冷却和搅拌下，向42 (590 mg, 1.80 mmol)和4 (520 mg, 2.52 mmol)的二氯甲烷(15 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.36 ml, 2.16 mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入4 (74 mg, 0.36 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.061 ml, 0.37 mmol)，随后在室温下再搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，得到43 (560 mg, 68%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 460[M+H]+。
44的合成
在氩气气氛下，向43 (550 mg, 1.20 mmol)、6 (330 mg, 1.20 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物中，加入碳酸钾(500 mg, 3.59 mmol)、水(0.21 ml)和四(三苯基膦)钯(69 mg, 0.06 mmol)，在80℃搅拌该混合物1.5小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到44 (550 mg, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 459[M+H]+。
THK-5064的合成
在冰冷却和搅拌下，向44 (540 mg, 1.18 mmol)和茴香醚(1.0 ml)的混合物中，加入甲磺酸(3.0 ml)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯。将溶液用碳酸钾水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到THK-5064 (403 mg, 93%)，为橙色粉末。
1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.14 (6H,t,J=7.0Hz)，3.42 (4H,q,J=7.0Hz)，3.73-3.78 (2H,m)，4.70-4.88 (3H,m)，5.14 (1H,t,J=5.3Hz)，6.79 (2H,d,J=9.0Hz)，7.10 (1H,d,J=7.4Hz)，7.56(1H,d,J=8.7Hz)，7.61 (1H,t,J=8.4Hz)，7.98 (1H,d,J=8.7Hz)，8.11 (2H,d,J=9.0Hz)，8.51 (1H,d,J=9.0Hz)
IR (Nujol) 3400, 1610 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5065的合成方法
46的合成
在冰冷却和搅拌下，向45 (3.0 g, 18.6 mmol)、2 (3.5 g, 19.0 mmol)、三苯基膦(5.77 g, 22.0 mmol)和四氢呋喃(60 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.45 g, 22.0 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1)纯化，得到46 (3.0 g,49%)，为无色固体。
mp 124-125℃。
47的合成
在冰冷却和搅拌下，向46 (2.62 g, 8.0 mmol)和4 (2.2 g, 10.4 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(2.7 g, 9.6 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。加入4 (2.2 g, 10.4 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(2.7 g,9.6 mmol)，随后在室温下再搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，并用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=20/1)纯化，得到47 (1.47 g, 40%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 460[M+H]+。
48的合成
在氩气气氛下，向47 (1.20 g, 2.61 mmol)、6 (0.72 g, 2.61 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)的混合物中，加入碳酸钠(560 mg, 5.28 mmol)、水(3 ml)和四(三苯基膦)钯(150 mg, 0.13 mmol)，将混合物回流加热3小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，然后干燥。在减压下蒸馏出溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=8/1, 6/1)纯化，得到48 (1.06 g, 88%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 459[M+H]+。
THK-5065的合成
向48 (1.27 g, 2.77 mmol)和茴香醚(1.0 ml)的混合物中，加入甲磺酸(10 ml)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，倾入冰水中，随后分离液体。水层用浓氨水调成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，然后干燥。在减压下蒸馏出溶剂，将剩余物用二异丙醚重结晶，得到THK-5065 (758 mg, 74%)，为淡黄色晶体。
mp 135-136℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 1.20 (6H,t,J=7.1Hz)，1.95(1H,br)，3.42 (4H,q,J=7.1Hz)，3.77-3.88 (2H,m)，4.56-4.65(1H,m)，4.65-4.69 (1H,m)，4.77-4.81 (1H,m)，6.75(2H,d,J=9.0Hz)，7.47 (1H,m)，7.57 (1H,m)，7.61 (1H,s)，7.68 (1H,dd,J=8.2,1.5Hz)，7.93 (2H,d,J=9.0Hz)，8.07 (1H,d,J=8.5Hz)
IR (Nujol) 3200, 1617, 1606 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5066的合成方法
49的合成
向30 (648 mg, 2.2 mmol)、16 (559 mg, 2.7 mmol)、三苯基膦(880 mg, 3.36mmol)和四氢呋喃(10 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(678 mg, 3.36mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。加入16 (447 mg, 2.15mmol)、三苯基膦(700 mg, 2.67 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(542 mg, 2.68 mmol)，随后在室温下再搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到油状产物(1.24 g)。向所得油状产物中，加入四氢呋喃(8 ml)和四丁基氟化铵(2.2 ml/1M四氢呋喃溶液)，随后在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物溶解在氯仿中。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥。在减压下将有机层的溶剂蒸馏除去，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19 → 1/9 → 1/4 → 1/2)纯化，得到49 (497 mg, 61%)，为淡黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5066的合成
向49 (494 mg, 1.30 mmol)的丙酮(10 ml)溶液中，加入草酸(181 mg, 2.01mmol)以形成草酸盐。在减压下蒸馏除去丙酮，剩余物用二乙醚结晶，得到THK-5066 (584mg, 87%)，为暗橙色固体。
1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.15(6H,q,J=7.0Hz)，3.43 (4H,q,J=7.0Hz)，4.15-4.30 (3H,m)，4.6-4.8 (2H,m)，6.81 (2H,d,J=9.0Hz)，7.24 (1H,d,J=7.7Hz)，7.40 (1H,t,J=7.7Hz)，7.49 (1H,d,J=7.7Hz)，8.03 (1H,d,J=8.6Hz)，8.14 (2H,d,J=9.0Hz)，8.27(1H,d,J=8.6Hz)
IR (Nujol) 1592, 1461 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5070的合成方法
50的合成
在冰冷却和搅拌下，向1 (2.00 g, 12.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)悬浮液中，逐滴加入亚硫酰氯(3.56 ml, 49.6 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后加入亚硫酰氯(3.56 ml, 49.6 mmol)，随后在50℃进一步搅拌3.5小时。让反应溶液回到室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20)纯化，得到50 (1.72 g, 77%)，为浅黄色固体。
mp 79-80℃，APCI-MS m/z 180/182[M+H]+。
52的合成
在冰冷却和搅拌下，向50 (1.71 g, 9.52 mmol)、51 (1.51 g, 11.4 mmol)、三苯基膦(3.00 g, 11.4 mmol)和四氢呋喃(50 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.27 ml, 11.4 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19, 1/9)纯化，得到52 (2.05g, 73%)，为无色固体。
mp 94-95℃，APCI-MS m/z 294/296[M+H]+。
53的合成
在氩气气氛下，向52 (600 mg, 2.04 mmol)、6 (560 mg, 2.04 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物中，加入碳酸钾(850 mg, 6.12 mmol)、水(0.36 ml)、四(三苯基膦)钯(120 mg, 0.102 mmol)，在80℃搅拌该混合物16小时。让反应溶液回到室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤除去不溶物，随后将滤液分液。有机层用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到53 (820 mg, 98%)，为浅黄色固体。
mp 87-89℃。
54的合成
将53 (820 mg, 2.02 mmol)、甲醇(50 ml)和1N盐酸(2.02 ml)的混合物在70℃搅拌1小时。让反应溶液回到室温，用碳酸氢钠中和，然后加入乙酸乙酯和硫酸钠，随后在室温搅拌。通过过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到54 (720 mg, 97%)，为淡黄色泡沫状物质。
55的合成
在冰冷却和搅拌下，向54 (480 mg, 1.31 mmol)的吡啶(5 ml)-四氢呋喃(5 ml)的溶液中，经20分钟内逐滴加入对甲苯磺酸酐(641 mg, 1.97 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。向反应溶液中，加入甲醇，并在减压下蒸馏出溶剂，然后加入含三乙胺的甲苯，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到55 (340 mg, 50%)，为黄色泡沫状物质。
THK-5070的合成
向55 (390 mg, 0.749 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.204 ml, 2.25 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(168 mg, 0.976 mmol)，并将该混合物在室温搅拌18小时，然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.475 ml, 5.24 mmol)，随后在室温下再搅拌24小时。反应溶液用三乙胺中和，并在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，用甲醇(15 ml)结晶，得到THK-5070 (96 mg, 21%)，为淡黄色晶体。
mp 80-81℃
IR (Nujol) 1597 cm-1, APCI-MS m/z 605[M+H]+。
THK-5071的合成方法
57的合成
在氩气气氛下，向34 (735 mg, 1.6 mmol)、56 (435 mg, 1.76 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(8 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(1.6 ml, 3.2 mmol)和四(三苯基膦)钯(92 mg, 0.08 mmol)，在90℃搅拌该混合物16小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，用氯仿洗涤该溶液。将滤液和洗涤液合并，并将该混合物干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/5, 1/2)纯化，得到57(678 mg, 98%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 431[M+H]+。
THK-5071的合成
在冰冷却和搅拌下，向57 (638 mg, 1.48 mmol)和茴香醚(5 ml)的混合物中，加入甲磺酸(1 ml)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤该溶液。水层用碳酸钾调成碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，然后用二异丙醚-氯仿洗涤，得到THK-5071 (394 mg, 78%)，为黄色固体。
mp 134-135.5℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 3.01 (6H,s)，3.7-3.8 (2H,m)，4.7-4.9 (3H,m)，6.84 (2H,d,J=9Hz)，7.18 (1H,dd,J=8.7,2.3Hz)，7.48 (1H,d,J=2.3Hz)，7.83 (1H,d,J=9Hz)，7.88 (1H,d,J=8.7Hz)，8.13 (2H,d,J=9Hz)，8.23 (1H,d,J=8.4Hz)
IR (Nujol) 1597, 1505, 1202 cm-1,
APCI-MS m/z 341[M+H]+。
THK-5072的合成方法
58的合成
在冰冷却和搅拌下，向15 (2.87 g, 17.81 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)悬浮液中，逐滴加入亚硫酰氯(5.11 ml, 71.23 mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟，随后在70℃搅拌30分钟。让反应溶液回到室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到为褐色固体的58 (3.04 g, 95%)。
APCI-MS m/z 180/182[M+H]+。
59的合成
向58 (1.50 g, 8.35 mmol)和乙烯基乙醚(1.21 g, 16.7 mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(210 mg, 0.84 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。在用三乙胺调节该反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/3)纯化，得到59 (1.91 g, 91%)，为粉红色油状物质。
APCI-MS m/z 252[M+H]+。
60的合成
在氩气气氛下，向59 (1.90 g, 7.55 mmol)和6 (2.08 g, 7.55 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(62 ml)溶液中，加入碳酸钾(3.13 g, 22.65 mmol)、水(1.31 ml)和四(三苯基膦)钯(436 mg, 0.38 mmol)，并将该混合物在80℃搅拌27小时。让反应溶液回到室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷(1/9)重结晶，得到60 (1.50 g, 54%)，为黄色结晶。
mp 86-87℃
APCI-MS m/z 365[M+H]+。
61的合成
在冰冷却和搅拌下，向60 (1.50 g, 4.12 mmol)的二氯甲烷(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，并将该混合物在室温搅拌15分钟。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到61 (1.13 g, 94%)，为黄色晶体。
mp 223-224℃
APCI-MS m/z 293[M+H]+。
THK-5072的合成
在冰冷却和搅拌下，向61 (500 mg, 1.71 mmol)、62 (690 mg, 2.05 mmol)、三苯基膦(540 mg, 2.05 mmol)和四氢呋喃(25 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.41 ml, 2.05 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在冰冷却和搅拌下， 向反应溶液中，加入62 (690 mg, 2.05 mmol)、三苯基膦(540 mg, 2.05 mmol)和四氢呋喃(5 ml)，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.41 ml, 2.05 mmol)，随后在室温下再搅拌6小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到淡黄色油状物质(1.47 g)。在冰冷却和搅拌下，向本产品的茴香醚(4 ml)的溶液中，逐滴加入甲磺酸(12 ml)，随后在室温搅拌15分钟。将反应溶液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9,1/1)纯化，得到THK-5072 (620 mg, 69%)，为黄色泡沫状物质。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.15(6H,t,J=7.3Hz)，2.33 (3H,s)，3.43 (4H,q,J=7.3Hz)，3.57-3.71 (2H,m)，4.30 (1H,dd,J=11,5.7Hz)，4.38 (1H,dd,J=11,3.0Hz)，4.71-4.77 (1H,m)，5.11 (1H,t,J=5.6Hz)，6.79 (2H,d,J=9.1Hz)，7.01 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.32 (1H,d,J=2.1Hz)，7.39 (2H,d,J=8.2Hz)，7.75(2H,d,J=8.5Hz)，7.78 (1H,d,J=8.8Hz)，7.85(1H,d,J=8.5Hz)，8.10 (2H,d,J=9.1Hz)，8.21 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1619, 1593 cm-1,
APCI-MS m/z 521[M+H]+。
THK-5073的合成方法
64的合成
在冰冷却和搅拌下，向61 (630 mg, 2.16 mmol)、63 (932 mg, 2.59 mmol)和三苯基膦(678 mg, 2.59 mmol)的四氢呋喃(45 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.513 ml, 2.59 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在冰冷却和搅拌下，向反应溶液中，加入63 (788 mg, 2.18 mmol)、三苯基膦(573 mg, 2.18 mmol)和四氢呋喃(5 ml)，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.433 ml, 2.18 mmol)，随后在室温下再搅拌3天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到64 (720 mg, 53%)，为浅黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 635[M+H]+。
65的合成
在冰冷却和搅拌下，向64 (710 mg, 1.12 mmol)的二氯甲烷(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，加入水(2 ml)，并将该混合物在室温搅拌5.5小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/2)纯化，得到65 (520 mg, 85%)，为黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 221[M+H]+。
THK-5073的合成
向65 (290 mg, 0.557 mmol)的二氯甲烷(60 ml)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.51 ml, 5.6 mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(182 mg, 0.724 mmol)，并将该混合物在室温搅拌3天。向反应溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(125 mg, 0.724 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.51 ml, 5.6 mmol)，随后在室温下再搅拌1小时。反应溶液用三乙胺中和，并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/3, 1/2)纯化，得到THK-5073 (336 mg, 100%)，为黄色油状物质。
1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.15(6H,t,J=7.2Hz)，1.36-1.74 (7H,m)，2.34(3H,s)，3.43 (4H,q,J=7.2Hz)，3.69-3.75, 3.84-3.90 (1H,m)，4.13-4.37 (5H,m)，4.71-4.76, 4.86-4.88 (1H,m)，6.79 (2H,d,J=9.0Hz)，7.04 (1H,dd,J=9.0,1.9Hz)，7.25-7.29(1H,m)，7.39-7.44 (2H,m)，7.77-7.82 (3H,m)，7.86(1H,d,J=8.7Hz)，8.11 (2H,d,J=8.7Hz)，8.19-8.25(1H,m)
APCI-MS m/z 605[M+H]+。
THK-5077的合成方法
67的合成
在氩气气氛下，向34 (1.50 g, 3.3 mmol)、66 (1.2 g, 3.6 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)的混合物中，加入2M 碳酸钠水溶液(3.3 ml, 6.6 mmol)和四(三苯基膦)钯(189 mg, 0.16 mmol)，在90℃搅拌该混合物1.5小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，用氯仿洗涤该溶液。将滤液和洗涤液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4, 1/2)纯化，得到67 (1.70 g, 100%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 517[M+H]+。
68的合成
在冰冷却和搅拌下，向67 (1.70 g, 3.29 mmol)的二氯甲烷(8 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(2 ml)，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，加入氯仿。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾调成碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化，得到68 (1.34 g, 97%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 417[M+H]+。
THK-5077的合成
在冰冷却和搅拌下，向68 (101 mg, 0.243 mmol)和茴香硫醚(2 ml)的混合物中，加入甲磺酸(0.4 ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤该溶液。用水萃取乙酸乙酯层，将萃取层和先前的水层合并。该混合物用碳酸钾调成碱性，并用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1, 1/2)纯化，然后用甲醇-二异丙醚重结晶，得到THK-5077 (54 mg, 68%)，为黄色固体。
mp 143.5-145.5℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.75(3H,d,J=4.9Hz)，3.6-3.8(2H,m)，4.6～4.9 (3H,m)，5.10～5.13 (1H,m)，5.12 (1H,q,J=4.9Hz)，6.10 (1H,brs)，6.66(2H,d,J=9.0Hz)，7.16(1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.45(1H,d,J=2.4Hz)，7.81 (1H,d,J=8.9Hz)，7.84 (1H,d,J=8.8Hz)，8.07 (2H,d,J=9.0Hz)，8.20 (1H,d,J=7.5Hz)
IR (Nujol) 2854, 1612, 1461 cm-1
APCI-MS m/z 327[M+H]+。
THK-5078的合成方法
69的合成
将68 (637 mg, 1.50 mmol)、乙醛(acetoaldehyde) (115 mg, 2.60 mmol)、甲基吡啶硼烷络合物(279 mg, 2.60 mmol)和甲醇(10 ml)-乙酸(1 ml)的混合物在室温搅拌16小时。加入乙醛(1.15 g, 26 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(279 mg, 2.60 mmol)，随后在室温下再搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将10%盐酸水溶液(10 ml)加入到剩余物中。在室温搅拌30分钟后，通过加入碳酸钾将溶液调成碱性。用氯仿萃取反应溶液，干燥萃取液，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到69 (640 mg, 94%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 445[M+H]+。
THK-5078的合成
在冰冷却和搅拌下，向69 (639 mg, 1.44 mmol)和茴香硫醚(5 ml) 的混合物中，加入甲磺酸(1 ml)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤该溶液。用水萃取乙酸乙酯层，将萃取层和先前的水层合并。该混合物用碳酸钾调成碱性，并用氯仿萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1)纯化，然后在丙酮中形成草酸盐，得到THK-5078 (460 mg, 71%)，为橙色晶体。
mp 134-136℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.10 (3H,t,J=7.0Hz)，3.49 (2H,q,J=7.0Hz)，3.7-3.8 (2H,m)，4.6-4.9 (3H,m)，6.83 (2H,d,J=9.0Hz)，7.20 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.49 (1H,d,J=2.4Hz)，7.85(1H,d,J=9.0Hz)，7.89 (1H,d,J=7.3Hz)，8.11(2H,d,J=9.0Hz)，8.26(1H,d,J=9.0Hz)
IR (Nujol) 1603, 1458, 1214 cm-1
APCI-MS m/z 355[M+H]+。
THK-5090的合成方法
70的合成
在冰冷却和搅拌下，向58 (1.36 g, 7.57 mmol)、22 (2.48 g, 9.09 mmol)和三苯基膦(2.38 g, 9.09 mmol)的四氢呋喃(60 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8 ml, 9.09 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。在冰冷却和搅拌下，向反应溶液中，加入22 (1.24 g, 4.55 mmol)、三苯基膦(1.19 g, 4.55 mmol)和四氢呋喃(10 ml)，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.9 ml, 4.55 mmol)，随后在室温下再搅拌4小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到70 (3.04 g, 93%)，为浅粉红色油状物质。
APCI-MS m/z 434[M+H]+。
71的合成
在氩气气氛下，向70 (2.00 g, 4.61 mmol)和56 (1.14 g, 4.61 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(40 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.91 g, 13.83 mmol)、水(0.8 ml)和四(三苯基膦)钯(270 mg, 0.23 mmol)，并将该混合物在80℃搅拌2天。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到71 (1.22 g, 51%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 519[M+H]+。
72的合成
在冰冷却和搅拌下，向71 (1.21 g, 2.33 mmol)和茴香醚(3 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(9 ml)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液倾入冰水中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用乙酸乙酯-正己烷(1/2)洗涤，得到72 (680 mg, 86%)，为黄色晶体。
mp 193-194℃
APCI-MS m/z 339[M+H]+。
THK-5090的合成
在冰冷却和搅拌下，向72 (690 mg, 2.04 mmol)的吡啶(15 ml)溶液中，经35分钟内逐滴加入对甲苯磺酸酐(1.00 g, 3.06 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂(甲苯共沸 (azeotrope))。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5090 (459 mg, 46%)，为淡黄色晶体。
mp 100-102℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.33 (3H,s)，3.03 (6H,s)，3.56-3.71 (2H,m)，4.30 (1H,dd,J=11,6.0Hz)，4.39 (1H,dd,J=11,2.7Hz)，4.72-4.78 (1H,m)，5.12 (1H,t,J=5.4Hz)，6.84 (2H,d,J=9.1Hz)，7.02 (1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，7.33 (1H,d,J=2.4Hz)，7.39 (2H,d,J=7.9Hz)，7.75(2H,d,J=8.2Hz)，7.79 (1H,d,J=9.1Hz)，7.88 (1H,d,J=8.5Hz)，8.13 (2H,d,J=9.1Hz)，8.23 (1H,d,J=7.9Hz)
IR (Nujol) 1731, 1609, 1597 cm-1
APCI-MS m/z 493[M+H]+。
THK-5075的合成方法
THK-5075的合成
将73 (1.19 g, 8.74 mmol)、74 (1.06 ml, 8.74 mmol)、氢氧化钾(590 mg,10.5 mmol)和甲苯(40 ml)的混合物回流加热16小时。让反应溶液回到室温，加入水和饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用硅藻土过滤除去不溶物。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5075 (737 mg, 35%)，为淡黄色晶体。
mp 160-161℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 5.80 (2H,s)，6.96-7.00 (2H,m)，7.33 (2H,t,J=8.8Hz)，7.63 (1H,d,J=9.6Hz)，7.68 (1H,d,J=8.4Hz)，8.11 (1H,d,J=8.4Hz)，8.24 (2H,dd,J=9.0,5.5Hz)
IR (Nujol) 3388, 1619, 1600 cm-1
APCI-MS m/z 239[M+H]+。
THK-5076的合成方法
76的合成
向75 (1.00 g, 5.15 mmol)的乙醇(20 ml)悬浮液中，加入铁粉(1.15 g)和0.1N盐酸(2.58 ml)，将混合物回流加热16小时，然后加入0.1N盐酸(7.72 ml)，随后进一步回流加热6小时。向反应溶液中，加入74 (0.625 ml, 5.15 mmol)和氢氧化钾(0.347 g, 6.18mmol)，并将该混合物在回流下加热3天。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，用甲醇洗涤该溶液。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸馏出溶剂。将水加入到剩余物中，并用乙酸乙酯萃取该溶液。将乙酸乙酯层用10％盐酸水溶液萃取，在盐酸萃取液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 4/1)纯化，得到76 (225 mg,16%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-5076的合成
向76 (540 mg, 2.03 mmol)的甲醇(20 ml)溶液中，逐滴加入4M 盐酸/乙酸乙酯(1.02 ml)，并在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，得到THK-5076(478 mg)，为橙色晶体。
mp 250-251℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.26 (6H,s)，7.46-7.57 (4H,m)，7.85 (1H,d,J=8.2Hz)，8.06 (1H,d,J=9.4Hz)，8.23～8.29 (2H,m)，8.77 (1H,d,J=8.2Hz)，15.0 (1H,br)
IR (Nujol) 1634, 1599 cm-1
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-5079的合成方法
78的合成
在室温下向77 (5.00 g, 28.71 mmol)的氯仿(65 ml)溶液中，逐滴加入间氯苯甲酸(10.9 g, 63.16 mmol)的氯仿(27 ml)-甲醇(7 ml)溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入硫代硫酸钠水溶液，将混合溶液室温搅拌10分钟，用氯仿萃取。将萃取液用碳酸钾水溶液洗涤，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯(2/1)洗涤，得到78 (4.96 g, 91%)，为黄色结晶。
mp 164-165℃
APCI-MS m/z 191[M+H]+。
79的合成
在冰冷却和搅拌下向78 (4.94 g, 26 mmol)中，逐滴加入三氯氧化磷(22 ml)，并将混合物回流加热3小时。将反应溶液冰浴冷却，加入冰水，然后用氨水将该溶液调成碱性，用氯仿萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/二氯甲烷=2/1, 1/1, 1/2)纯化，然后用正己烷洗涤，得到79 (2.25 g, 42%)，为浅黄色固体。
APCI-MS m/z 209/211[M+H]+。
81的合成
在氩气气氛下，向79 (1.04 g, 5 mmol)、80 (770 mg, 5.5 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(25 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(5 ml, 10 mmol)和四(三苯基膦)钯(289mg, 0.25 mmol)，将混合物在90℃搅拌3小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入氯仿，通过过滤除去不溶物，用氯仿洗涤溶液。将滤液和洗涤液合并，混合物用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/正己烷=1/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到81 (1.30 g, 97%)，为浅黄色固体。
APCI-MS m/z 269[M+H]+。
THK-5079的合成
在氢气氛下将81 (1.29 g, 4.81 mmol)、10% Pd-C (130 mg)和乙醇(30 ml)的混合物在室温搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，然后将剩余物用正己烷洗涤，得到THK-5079 (1.087 g, 95%)，为黄橙色固体。
mp 105-108℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 5.9-6.3 (2H,brs)，6.70 (1H,dd,J=8,1Hz)，7.23 (1H,d,J=8Hz)，7.36(2H,t,J=9Hz)，7.44 (1H,t,J=8Hz)，7.98 (1H,d,J=9Hz)，8.31 (2H,dd,J=9,5Hz)，8.63 (1H,d,J=9Hz)
IR (Nujol) 1614, 1592 cm-1
APCI-MS m/z 239[M+H]+。
THK-5080的合成方法
82的合成
将THK-5079 (450 mg, 1.9 mmol)、35%福尔马林水溶液(0.81 g, 9.4 mmol)、甲基吡啶硼烷络合物(303 mg, 2.8 mmol)和甲醇(10 ml)-乙酸(1 ml)的混合物在室温搅拌30分钟，加入甲基吡啶硼烷络合物(100 mg, 0.93 mmol)，随后在室温搅拌30分钟。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将10％盐酸水溶液(5 ml)加入到剩余物中。在室温搅拌30分钟后，通过加入碳酸钾将溶液调成碱性。反应溶液用氯仿萃取，干燥萃取液，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=49/1, 19/1)纯化，得到82(465 mg, 92%)，为黄绿色油状物。
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-5080的合成
通过向82 (462 mg, 1.73 mmol)的丙酮(10 ml)溶液中加入草酸(312 mg, 3.47mmol)溶解后，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到THK-5080 (620 mg,89%)，为橙色固体。
mp 118-120℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 2.87 (2H,s)，7.15(1H,dd,J=6,1.5Hz)，7.39 (2H,t,J=9Hz)，7.6-7.7 (2H,m)，8.11 (1H,d,J=9Hz)，8.33 (2H,dd,J=9,5Hz)，8.59 (1H,d,J=9Hz)
IR (Nujol) 1638, 1603 cm-1
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-5081的合成方法
84的合成
将83 (4.78 g, 29.84 mmol)和Boc2O (10.28 ml, 44.8 mmol)的混合物在80℃搅拌2小时，在100℃搅拌1小时，随后在120℃搅拌30分钟。反应溶液通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 1/1)纯化，得到84 (6.54 g, 84%)，为黄色固体。
mp 126-128℃
APCI-MS m/z 261[M+H]+。
85的合成
向84 (6.62 g, 25.43 mmol)的氯仿(120 ml)溶液中，在室温搅拌下加入对甲苯磺酰氯(5.82 g, 30.5 mmol)和碳酸钾(4.22 g, 30.5 mmol)，将混合物回流加热5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用氯仿萃取该溶液。将萃取液通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)、和然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=100/1～乙酸乙酯)纯化，得到85 (3.70 g, 52%)，为浅黄色固体。
mp 99-100℃
APCI-MS m/z 279[M+H]+。
87的合成
在氩气气氛下，向85 (1.50 g, 5.38 mmol)和86 (1.20 g, 5.38 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(44 ml)溶液中，加入碳酸钾(2.23 g, 16.13 mmol)、水(0.94 ml)和四(三苯基膦)钯(310 mg, 0.27 mmol)，在80℃搅拌该混合物3小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯提取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/500, 1/100)纯化，得到87 (1.68 g, 92%)，为无色固体。
APCI-MS m/z 339[M+H]+。
THK-5081的合成
在冰冷却和搅拌下，向87 (1.50 g, 4.43 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中，加入水，该溶液在用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，然后用正己烷重结晶，得到THK-5081 (404 mg, 38%)，为淡黄色晶体。
mp 87.5-88℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 6.25 (2H,br)，6.91 (1H,d,J=7.7Hz)，7.09 (1H,d,J=8.0Hz)，7.29 (1H,t,J=8.0Hz)，7.35 (2H,t,J=9.0Hz)，8.08 (1H,d,J=8.7Hz)，8.26 (1H,d,J=8.7Hz)，8.43 (2H,dd,J=8.7,5.5Hz)
IR (Nujol) 3433, 1616, 1600 cm-1
APCI-MS m/z 239[M+H]+。
THK-5082的合成方法
THK-5082的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5081 (450 mg, 1.9 mmol)和35％福尔马林水溶液(1.51 ml, 18.9 mmol)的甲醇(21 ml)-乙酸(2.1 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(605 mg, 5.67 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入碳酸钾水溶液，从而调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=50/1)和然后通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=100/1)纯化，得到游离形式的THK-5082(430 mg)，为黄色油状物质。将本产物溶于乙酸乙酯(10 ml)，滴加入4M盐酸/乙酸乙酯(0.4 ml)，随后在室温搅拌30分钟。沉淀物通过过滤收集，干燥，得到THK-5082 (430 mg, 75%)，为无色晶体。
mp 216-216.5℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 3.57 (6H,s)，7.41-7.48 (2H,m)，7.76(1H,t,J=7.9Hz)，8.15(1H,d,J=7.9Hz)，8.24 (1H,d,J=7.6Hz)，8.38 (1H,d,J=8.8Hz)，8.56-8.62 (2H,m)，8.66(1H,d,J=8.8Hz)，12.2 (1H,br)
IR (Nujol) 2252, 1602 cm-1
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-5086的合成方法
89的合成
在氢气氛下向88 (5.00 g, 28.71 mmol)的甲醇(50 ml)-四氢呋喃(50 ml)的悬浮液中，加入10% Pd-C(湿度约50%; 1.00 g)，并将该混合物在室温搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到89 (4.14 g, 100%)，为浅黄色固体。
mp 116-117℃
APCI-MS m/z 145[M+H]+。
90的合成
将89 (4.14 g, 28.71 mmol)和Boc2O (9.9 ml, 43.1 mmol)的混合物在120℃搅拌30分钟。向反应溶液中，加入硅胶(30 ml)和甲苯(100 ml)，随后在80℃搅拌1小时。让反应溶液回到室温，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 乙酸乙酯)纯化，得到90 (5.92 g, 84%)，为淡黄色固体。
mp 132-133℃
APCI-MS m/z 245[M+H]+。
91的合成
在室温下向90 (5.91 g, 24.19 mmol)氯仿(55 ml)溶液中，逐滴加入间氯苯甲酸(9.19 g, 53.2 mmol)的氯仿(22 ml)-甲醇(6 ml)溶液，将混合溶液在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入硫代硫酸钠水溶液，随后在室温搅拌10分钟，并进一步用氯仿萃取。萃取液用碳酸钾水溶液洗涤，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯(2/1)洗涤，得到91 (5.25 g, 83%)，为无色结晶。
mp 212-213℃
APCI-MS m/z 261[M+H]+。
92的合成
在室温搅拌下，向91 (5.25 g, 20.17 mmol)的氯仿(200 ml)溶液中，加入对甲苯磺酰氯(4.61 g, 24.2 mmol)和碳酸钾(3.35 g, 24.2 mmol)，将混合物回流加热3.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，并用氯仿萃取该溶液。将萃取液通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)和然后通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 4/1)纯化，得到92 (1.87 g, 33%)，为无色固体。
mp 152-153℃
APCI-MS m/z 279/281[M+H]+。
93的合成
在氩气气氛下，向92 (1.00 g, 3.59 mmol)和80 (0.60 g, 4.31 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.50 g, 10.8 mmol)、水(0.62 ml)和四(三苯基膦)钯(210 mg, 0.18 mmol)，并将该混合物在80℃搅拌5.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到93(990 mg, 82%)，为无色晶体。
mp 194-195℃
APCI-MS m/z 339[M+H]+。
THK-5086的合成
在冰冷却和搅拌下，向93 (980 mg, 2.90 mmol)的氯仿(12 ml)悬浮液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中，加入水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5086 (635 mg, 92%)，为淡黄色结晶。
mp 145.5-146℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 5.71 (2H,s)，6.82 (1H,d,J=2.6Hz)，7.19 (1H,dd,J=9.0,2.6Hz)，7.29-7.35(2H,m)，7.75(1H,d,J=9.0Hz)，7.89 (1H,d,J=8.7Hz)，8.03 (1H,d,J=8.7Hz)，8.19-8.24 (2H,m)
IR (Nujol) 3342, 1628 cm-1
APCI-MS m/z 239[M+H]+。
THK-5087的合成方法
THK-5087的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5086 (440 mg, 1.85 mmol)和37％福尔马林水溶液(1.48 ml, 18.5 mmol)的甲醇(21 ml)-乙酸(2.1 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(590 mg, 5.55 mmol)，将混合物在室温搅拌3.5小时。通过加入碳酸钾水溶液调节反应溶液的pH值至9后，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 4/1)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得到THK-5087 (415 mg, 84%)，为淡黄色晶体。
mp 172-173℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 3.06(6H,s)，6.96(1H,d,J=2.7Hz)，7.30-7.37 (2H,m)，7.47 (1H,dd,J=9.4,3.0Hz)，7.88 (1H,d,J=9.4Hz)，7.96(1H,d,J=8.8Hz)，8.17 (1H,d,J=8.8Hz)，8.22-8.28 (2H,m)
IR (Nujol) 1618 cm-1
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
THK-932的合成方法
95的合成
在氩气气氛下，向34 (1.05 g, 2.28 mmol)和94 (720 mg, 2.28 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(27 ml)的溶液中，加入碳酸钾(940 mg, 6.83 mmol)、水(0.57 ml)和四(三苯基膦)钯(131 mg, 0.114 mmol)，在80℃搅拌该混合物1.5小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后干燥。在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1 → 3/1)纯化，得到95 (900 mg, 78%)，为浅黄色固体。
mp 150-152℃，APCI-MS m/z 504[M+H]+。
96的合成
在冰冷却和搅拌下，向95 (900 mg, 1.79 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液冰浴冷却后，用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥，然后在减压下浓缩溶剂，得到96 (720mg, 99%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 404[M+H]+。
THK-932的合成
在冰冷却和搅拌下，向96 (720 mg, 1.78 mmol)的茴香醚(5 ml)溶液中，逐滴加入甲磺酸(20 ml)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液冰浴冷却，滴加入冰水，用乙酸乙酯洗涤该溶液。在用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水洗涤，干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1 → 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-932 (390 mg, 69%)，为无色晶体。
mp 160-161℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 3.66-3.77 (2H,m)，4.65-4.86(3H,m)，5.14 (1H,t,J=5.8Hz)，6.41 (2H,s)，6.57 (1H,d,J=9.0Hz)，7.20 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.48 (1H,d,J=2.4Hz)，7.84 (1H,d,J=8.8Hz)，7.87 (1H,d,J=8.8Hz)，8.18-8.38(2H,m)，8.83 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 3335, 1638, 1613 cm-1
APCI-MS m/z 314[M+H]+。
THK-5088的合成方法
98的合成
在冰冷却和搅拌下，向97 (387 mg, 2.17 mmol)、乙醛(2.39 g, 54.3 mmol)和甲醇(10 ml)-乙酸(1 ml)的混合物中，加入甲基吡啶硼烷络合物(1.16 g, 10.8 mmol)，将混合物在室温搅拌3.5小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将10％盐酸水溶液(5 ml)加入到剩余物中。在室温搅拌30分钟后，通过加入碳酸钾将溶液调成碱性。用氯仿萃取反应溶液，干燥萃取液，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=19/1)纯化，得到98 (353 mg, 69%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 235/237[M+H]+。
THK-5088的合成
在氩气气氛下，向98 (348 mg, 1.48 mmol)、99 (230 mg, 1.6 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(7.5 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(1.5 ml, 3.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(86 mg, 0.074 mmol)，在90℃搅拌该混合物6小时。在氩气气氛下，向反应溶液中，加入99 (115 mg, 0.816 mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.75 ml, 1.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(43mg, 0.037 mmol)，随后在90 ℃下进一步搅拌6小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1)和然后经NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=49/1, 19/1)纯化，然后用冷的正己烷洗涤，得到THK-5088 (380 mg, 87%)，为黄棕色固体。
mp 118-120℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 1.18 (6H,t,J=7.0Hz)，3.50 (4H,q,J=7.0Hz)，6.94 (1H,s)，7.32 (1H,dd,J=6.1,1.5Hz)，7.43 (1H,d,J=8.4Hz)，7.89 (1H,d,J=9Hz)，8.01 (1H,d,J=9Hz)，8.20 (1H,d,J=8.3Hz)，8.74 (1H,dt,J=8.3,2.6Hz)，9.01(1H,d,J=2.6Hz)
IR (Nujol) 1465, 1376 cm-1
APCI-MS m/z 296[M+H]+。
THK-5089的合成方法
100的合成
在氩气气氛下，向85 (1.00 g, 3.59 mmol)、99 (0.61 g, 4.31 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)的混合物中，加入碳酸钾(1.49 g, 10.76 mmol)、水(0.62 ml)和四(三苯基膦)钯(210 mg, 0.18 mmol)，在80℃搅拌该混合物2.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到100 (1.01 g, 83%)，为无色晶体。
mp 189.5-190℃
APCI-MS m/z 340[M+H]+。
101的合成
在氩气气氛下，向100 (1.00 g, 2.95 mmol)的 N,N-二甲基甲酰胺(33 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下加入60％氢化钠(131 mg, 3.28 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌10分钟，在相同温度下逐滴加入甲基碘(0.22 ml, 3.54 mmol)，随后在室温搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，得到101 (1.03 g, 98%)，为无色固体。
mp 147-148℃
APCI-MS m/z 354[M+H]+。
102的合成
在冰冷却和搅拌下，向101 (1.02 g, 2.89 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中，加入水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到102 (732mg, 100%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 254[M+H]+。
THK-5089的合成
在冰冷却和搅拌下，向102 (730 mg, 2.88 mmol)和乙醛(1.63 ml, 28.8 mmol)的甲醇(32 ml)-乙酸(3.2 ml)溶液中，逐渐地加入甲基吡啶硼烷络合物(930 mg, 8.64mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入水和碳酸钾水溶液，从而调节pH值至9，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 4/1)纯化，然后用正己烷重结晶，得到THK-5089 (680 mg, 84%)，为浅黄色晶体。
mp 71-72℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.20 (3H,t,J=7.1Hz)，3.04 (3H,s)，3.72 (2H,q,J=7.1Hz)，7.07-7.12 (1H,br)，7.39 (1H,dd,J=8.5,2.7Hz)，7.42-7.49 (2H,m)，8.16(1H,d,J=8.5Hz)，8.40 (1H,d,J=8.5Hz)，8.79 (1H,td,J=8.3,2.7Hz)，9.09 (1H,d,J=2.7Hz)
IR (Nujol) 1598 cm-1
APCI-MS m/z 282[M+H]+。
THK-5095的合成方法
103的合成
在氩气气氛下，向70 (2.02 g, 4.66 mmol)和66 (1.55 g, 4.66 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(38 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.93 g, 13.97 mmol)、水(0.81 ml)和四(三苯基膦)钯(540 mg, 0.47 mmol)，将该混合物在80℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到103 (2.82 g, 100%)，为浅粉红色油状物。
APCI-MS m/z 605[M+H]+。
104的合成
在冰冷却和搅拌下，向103 (2.81 g, 4.65 mmol)的氯仿(24 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，并将该混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液将该溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1, 2/1)纯化，得到104 (2.28 g, 97%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 505[M+H]+。
105的合成
在冰冷却和搅拌下，向104 (1.14 g, 2.26 mmol)的氯仿(20 ml)溶液中，滴加三乙胺(0.473 ml, 3.39 mmol)，然后滴加三氟乙酸酐(0.383 ml, 2.71 mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中，加入冰水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到105 (1.36 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 601[M+H]+。
106的合成
在冰冷却和搅拌下，向105 (1.36 g, 2.26 mmol)和茴香醚(2 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(6 ml)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。将反应溶液冰浴冷却，加入冰水，用碳酸钾水溶液将溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到106 (890 mg, 94%)，为浅黄色无定形物。
APCI-MS m/z 421[M+H]+。
107的合成
在冰冷却和搅拌下，向106 (880 mg, 2.09 mmol)的吡啶(10 ml)溶液中，在20分钟内逐滴加入对甲苯磺酸酐(1.03 g, 3.14 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，在减压下蒸馏出溶剂(甲苯共沸)。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到无色无定形的107 (750 mg, 63%)。
APCI-MS m/z 575[M+H]+。
THK-5095的合成
在冰冷却和搅拌下，向107 (750 mg, 1.31 mmol)的四氢呋喃(10 ml)-水(1 ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(82 mg, 1.97 mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时，随后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5095 (563 mg, 90%)，为无色晶体。
mp 109-111℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 2.33 (3H,s)，2.76(3H,d,J=4.5Hz)，3.56-3.71 (2H,m)，4.30 (1H,dd,J=11,5.7Hz)，4.38 (1H,dd,J=11,3.0Hz)，4.71-4.76(1H,m)，5.11 (1H,t,J=5.6Hz)6.14 (1H,br)，6.66(2H,d,J=8.8Hz)，7.01 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.31 (1H,d,J=2.1Hz)，7.39 (2H,d,J=8.5Hz)，7.75(2H,d,J=8.8Hz)，7.78 (1H,d,J=9.1Hz)，7.84 (1H,d,J=8.8Hz)，8.06(2H,d,J=8.8Hz)，8.20 (1H,d,J=8.5Hz)
IR (Nujol) 3359, 1741, 1608 cm-1
APCI-MS m/z 479[M+H]+。
THK-5096的合成方法
108的合成
在冰冷却和搅拌下，向104 (1.13 g, 2.24 mmol)和乙醛(1.26 ml, 22.4 mmol)的甲醇(25 ml)-乙酸(2.5 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(720 mg, 6.72 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，用碳酸钾水溶液调节pH值至9，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1, 4/1)纯化，得到108 (1.08 g, 91%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 533[M+H]+。
109的合成
在冰冷却和搅拌下，向108 (1.15 g, 2.16 mmol)和茴香醚(3 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(9 ml)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。将反应溶液冰浴冷却，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用乙酸乙酯-正己烷(1/1)洗涤，得到109 (640 mg, 84%)，为黄色晶体。
mp 136-137℃
APCI-MS m/z 353[M+H]+。
THK-5096的合成
在冰冷却和搅拌下，向109 (630 mg, 1.79 mmol)的吡啶(10 ml)溶液中，在30分钟内逐滴加入对甲苯磺酸酐(875 mg, 2.68 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂(甲苯共沸)。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到THK-5096 (450 mg, 50%)，为黄色结晶。
mp 89-90℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.10 (3H,t,J=7.0Hz)，2.33 (3H,s)，2.96 (3H,s)，3.48 (2H,q,J=7.0Hz)，3.37-3.71 (2H,m)，4.30 (1H,dd,J=11,5.7Hz)，4.38(1H,dd,J=11,2.7Hz)，4.71-4.78 (1H,m)，5.11 (1H,t,J=5.4Hz)，6.83 (2H,d,J=9.1Hz)，7.02 (1H,dd,J=8.9,2.3Hz)，7.33 (1H,d,J=1.8Hz)，7.39 (2H,d,J=7.9Hz)，7.75 (2H,d,J=8.2Hz)，7.79 (1H,d,J=8.8Hz)，7.87 (1H,d,J=8.8Hz)，8.11 (2H,d,J=9.1Hz)，8.21 (1H,d,J=9.1Hz)
IR (Nujol) 1620, 1597 cm-1
APCI-MS m/z 507[M+H]+。
THK-5099的合成方法
110的合成
在冰冷却和搅拌下，向41 (5.84 g, 36.24 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)悬浮液中，逐滴加入亚硫酰氯(10.39 ml, 145 mmol)，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。将反应溶液冰浴冷却，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至7后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，然后用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到110 (3.88 g, 60%)，为浅黄色晶体。
mp 176-177℃
APCI-MS m/z 180[M+H]+。
111的合成
在冰冷却和搅拌下，向110 (700 mg, 3.90 mmol)、22 (1.27 g, 4.68 mmol)和三苯基膦(1.23 g, 4.68 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.93 ml, 4.68 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，将该混合物在室温搅拌3天。向反应溶液中，加入22 (1.27 g, 4.68 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(0.93ml, 4.68 mmol)，随后在室温下再搅拌2小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/15)纯化，得到111 (1.18 g,70%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 434[M+H]+。
112的合成
在氩气气氛下，向111 (1.17 g, 2.70 mmol)和6 (740 mg, 2.70 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(25 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.12 g, 8.09 mmol)、水(0.5 ml)和四(三苯基膦)钯(310 mg, 0.27 mmol)，在80℃搅拌该混合物7小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，得到112 (1.48 g, 100%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 547[M+H]+。
113的合成
在冰冷却和搅拌下，向112 (1.47 g, 2.69 mmol)和茴香醚(4 ml)的混合物中，逐滴加入甲磺酸(12 ml)，将该混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倒入冰水中，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用己烷洗涤，得到113 (900 mg, 91%)，为淡黄色晶体。
mp 165-166℃
APCI-MS m/z 367[M+H]+。
THK-5099的合成
在冰冷却和搅拌下，向113 (890 mg, 2.43 mmol)的吡啶(15 ml)溶液中，在30分钟内逐滴加入对甲苯磺酸酐(1.19 g, 3.64 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂(甲苯共沸)。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5099 (658 mg, 52%)，为黄色晶体。
mp 143-143.5℃，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.15(6H,t,J=7.0Hz)，2.31 (3H,s)，3.43 (4H,q,J=7.0Hz)，3.67-3.72 (2H,m)，4.37 (1H,dd,J=11,5.7Hz)，4.42 (1H,dd,J=11,3.0Hz)，4.71-4.77 (1H,m)，5.13 (1H,t,J=5.6Hz)，6.80 (2H,d,J=9.1Hz)，6.94 (1H,dd,J=5.6,3.2Hz)，7.28 (2H,d,J=8.2Hz)，7.51-7.54 (2H,m)，7.68 (2H,d,J=8.2Hz)，7.93(1H,d,J=9.1Hz)，8.12 (2H,d,J=9.1Hz)，8.25(1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1593 cm-1
APCI-MS m/z 521[M+H]+。
THK-5105的合成方法
114的合成
在冰冷却和搅拌下，向8 (1.16 g, 10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)的悬浮液中，逐滴加入亚硫酰氯(5 g, 42 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到114(1.12 g, 62%)，为无色固体。
mp 190-191℃。
115的合成
在冰冷却和搅拌下，向114 (1.0 g, 5.57 mmol)、16 (1.2 g, 5.76 mmol)和三苯基膦(1.9 g, 7.24 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.46g, 7.22 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/7)纯化，得到115 (1.78 g, 86%)，为淡黄色固体。
mp 50～52℃。
117的合成
在氩气气氛下，向115 (600 mg, 1.62 mmol)和116 (294 mg, 1.78 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(14 ml)溶液中，加入碳酸钾(670 mg, 4.87 mmol)、水(0.28 ml)和四(三苯基膦)钯(190 mg, 0.16 mmol)，在80℃搅拌该混合物3小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19, 1/9)纯化，得到117 (690 mg, 94%)，为浅黄色固体。
mp 131-133℃
APCI-MS m/z 455[M+H]+。
THK-5105的合成
向117 (690 mg, 1.52 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，加入四丁基氟化铵(1.52 ml/1M四氢呋喃溶液)，在室温搅拌该混合物1小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5105(437 mg, 85%)，为淡黄色结晶。
mp 178-179℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 4.07-4.18 (3H,m)，4.44-4.65(2H,m)，5.52 (1H,br)，6.84 (2H,d,J=9.1Hz)，7.36-7.41 (2H,m)，7.90 (1H,d,J=10Hz)，7.99(1H,d,J=8.8Hz)，8.10 (2H,d,J=9.1Hz)，8.23 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3406, 1616 cm-1
APCI-MS m/z 341[M+H]+。
THK-5106的合成方法
118的合成
在冰冷却和搅拌下，向58 (2.00 g, 10.6 mmol)、16 (2.64 g, 12.7 mmol)和三苯基膦(3.32 g, 12.7 mmol)的四氢呋喃(40 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.51 ml, 12.7 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20)纯化，得到118 (3.90 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 370/372[M+H]+。
119的合成
在氩气氛下，将118 (1.83 g, 4.9 mmol)、66 (1.73 g, 5.2 mmol)、碳酸钾(1.37g, 9.9 mmol)、四(三苯基膦)钯(300 mg, 0.26 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(45 ml)-水(5ml)的混合物于85℃搅拌2小时，加入四(三苯基膦)钯(283 mg, 0.245 mmol)和碳酸钾(678mg, 4.9 mmol)，随后在相同温度下搅拌4小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到119 (2.28 g, 85%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 541[M+H]+。
THK-5106的合成
在冰冷却和搅拌下，向119 (2.25 g, 3.33 mmol)的氯仿(21 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(14 ml)，将该混合物在室温搅拌1小时，逐滴加入水(7 ml)，然后在室温下再搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，加入氯仿，用碳酸氢钠饱和水溶液将溶液调成碱性，用氯仿/甲醇(19/1)萃取。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇=19/1)纯化，然后用正己烷和二异丙醚洗涤，得到THK-5106 (1.0 g, 92%)，为黄色固体。
mp 137-139℃，1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ 2.76(3H,d,J=4.4Hz)，4.1-4.2 (3H,m)，4.4-4.7 (2H,m)，5.53 (1H,d,J=4.8Hz)，6.13 (1H,brs)6.66(2H,d,J=8.7Hz)，7.15(1H,dd,J=9.0,2.6Hz)，7.35(1H,d,J=2.6Hz)，7.80 (1H,d,J=9.0Hz)，7.83 (1H,d,J=8.7Hz)，8.06(2H,d,J=9.0Hz)，8.20 (1H,d,J=8.3Hz)
IR (Nujol)1612, 1598 cm-1
APCI-MS m/z 327[M+H]+。
THK-5107的合成方法
120的合成
在氩气气氛下，向118 (800 mg, 2.16 mmol)和116 (390 mg, 2.38 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)溶液中，加入碳酸钾(900 mg, 6.49 mmol)、水(0.38 ml)和四(三苯基膦)钯(380 mg, 0.22 mmol)，在80℃搅拌该混合物3.5小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19)纯化，得到120 (860 mg, 88%)，为浅黄色固体。
mp 102-106℃
APCI-MS m/z 455[M+H]+。
THK-5107的合成
向120 (850 mg, 1.87 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液中，加入四丁基氟化铵(1.87 ml/1M四氢呋喃溶液)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/2)纯化，得到THK-5107 (352 mg, 55%)，为黄色晶体。
mp 163.5-164℃，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 3.01 (6H,s)，4.09-4.22 (3H,m)，4.44-4.65(2H,m)，5.53 (1H,br)，6.84 (2H,d,J=9.1Hz)，7.18 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.38 (1H,d,J=2.4Hz)，7.83 (1H,d,J=9.1Hz)，7.89 (1H,d,J=8.5Hz)，8.13 (2H,d,J=9.1Hz)，8.25(1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1619, 1608, 1595 cm-1
APCI-MS m/z 341[M+H]+。
THK-5111的合成方法
121的合成
在氩气气氛下，向59 (2.01 g, 7.99 mmol)和66 (2.66 g, 7.99 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(65 ml)溶液中，加入碳酸钾(3.31 g, 24.0 mmol)、水(1.39 ml)和四(三苯基膦)钯(920 mg, 0.80 mmol)，在80℃搅拌该混合物8小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19, 1/9, 1/4)纯化，得到121 (3.38 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 423[M+H]+。
122的合成
在冰冷却和搅拌下，向121 (3.37 g, 7.98 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，将该混合物在室温搅拌2小时。向反应溶液中，加入水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到122 (1.71 g, 86%)，为黄色晶体。
mp 262-265℃
APCI-MS m/z 251[M+H]+。
123的合成
在冰冷却和搅拌下，向122 (800 mg, 3.20 mmol)和乙醛(1.80 ml, 32.0 mmol)的甲醇(35 ml)-乙酸(3.5 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(1.03 g, 9.59 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到123 (840 mg, 94%)，为黄色晶体。
mp 212-213℃
APCI-MS m/z 279[M+H]+。
124的合成
在冰冷却和搅拌下，向123 (830 mg, 2.98 mmol)、63 (1.29 g, 3.58 mmol)和三苯基膦(940 mg, 3.58 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，在1小时内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.71 ml, 3.58 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。在冰冷却和搅拌下，向反应溶液中，加入63 (540 mg, 1.49mmol)和三苯基膦(390 mg, 1.49 mmol)，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.3 ml, 1.49 mmol)和四氢呋喃(10 ml)，然后在室温下进一步搅拌3天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到124 (2.21 g)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 621[M+H]+。
125的合成
在冰冷却和搅拌下，向124 (2.21 g)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8ml)，加入水(2 ml)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到125 (1.27 g, 根据123为84%)，为黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 507[M+H]+。
THK-5111的合成
向125 (940 mg, 1.86 mmol)的二氯甲烷(30 ml)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.36 ml, 37.2 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(415 mg, 2.42 mmol)，将该混合物在室温搅拌40分钟。将反应溶液用三乙胺中和，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到黄色无定形的THK-5111 (1.05 g, 96%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 1.10 (3H,t,J=7.2Hz)，1.36-1.70 (6H,m)，2.34(3H,s)，2.97 (3H,s)，3.37-3.45(1H,m)，3.49 (2H,q,J=7.2Hz)，3.68-3.74, 3.84-3.90(1H,m)，4.13-4.37 (5H,m)，4.71-4.74, 4.86-4.88 (1H,m)，6.84 (2H,d,J=8.7Hz)，7.06(1H,d,J=8.7Hz)，7.31 (1H,br)，7.39-7.44 (2H,m)，7.78-7.84 (3H,m)，7.90 (1H,d,J=9.0Hz)，8.12 (2H,d,J=9.0Hz)，8.27 (1H,br)
APCI-MS m/z 591[M+H]+。
THK-5112的合成方法
THK-5112的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5106 (478 mg, 1.46 mmol)和乙醛(323 mg, 7.3mmol)的甲醇(10 ml)-乙酸(1 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(204 mg, 1.9 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时，加入乙醛(323 mg, 7.3 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(204mg, 1.9 mmol)，然后在室温下再搅拌5小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将10％盐酸水溶液(5 ml)加入到剩余物中。在室温搅拌30分钟后，通过加入碳酸钾将溶液调成碱性。用氯仿萃取反应溶液，将萃取液干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，得到为黄色油状物质。通过向本产品的丙酮(10 ml)溶液中加入草酸(292 mg, 2.9 mmol)溶解后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用二异丙醚和二乙醚洗涤，得到THK-5112 (660 mg, 91%)，为橙色固体。
mp 193-194.5℃ (dec)，1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.10 (3H,t,J=7.0Hz)，2.97 (3H,s)，3.49 (2H,q,J=7.0Hz)，4.0-4.2 (3H,m)，4.4-4.7 (2H,m)，6.83 (2H,d,J=9.1Hz)，7.18 (1H,dd,J=8.7,2.4Hz)，7.38 (1H,d,J=2.4Hz)，7.84 (1H,d,J=9.1Hz)，7.89(1H,d,J=8.7Hz)，8.12 (2H,d,J=9.0Hz)，8.27 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 2922, 2852 cm-1
APCI-MS m/z 355[M+H]+。
THK-5113的合成方法
126的合成
在冰冷却和搅拌下，向122 (900 mg, 3.60 mmol)和三乙胺(1.51 ml, 10.79mmol)的二氯甲烷(20 ml)悬浮液中，逐滴加入三氟乙酸(trifluoro acid )酐(1.22 ml,8.63 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用氯仿/甲醇萃取溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到126 (1.24 g, 99%)，为橙色晶体。
mp 176-178℃
APCI-MS m/z 347[M+H]+。
127的合成
在冰冷却和搅拌下，向126 (1.23 g, 3.55 mmol)、63 (1.54 g, 4.26 mmol)和三苯基膦(1.12 g, 4.26 mmol)的四氢呋喃(30 ml)悬浮液中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.84 ml, 4.26 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入63 (640 mg, 1.78 mmol)、三苯基膦(470 mg, 1.78 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.35 ml, 1.78 mmol)，随后在室温搅拌4小时。此外，向反应溶液中，加入63 (640 mg, 1.78 mmol)、三苯基膦(470 mg, 1.78 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.35 ml, 1.78 mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到127(3.28 g)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 347[M+H]+。
128的合成
在冰冷却和搅拌下，向127 (3.27 g)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8ml)，加入水(2 ml)，将该混合物在室温搅拌8小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至7后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到128 (1.85 g, 根据126为91%)，为淡黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 575[M+H]+。
129的合成
向128 (1.84 g, 3.20 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(5.81 ml, 64.1 mmol)的四氢呋喃(60 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(720 mg, 4.16 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。反应溶液用三乙胺中和，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4, 1/2)纯化，得到129 (2.10 g, 99%)，为淡黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 659[M+H]+。
THK-5113的合成
在冰冷却和搅拌下，向129 (2.09 g, 3.17 mmol)的四氢呋喃(25 ml)-水(10 ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(200 mg, 4.76 mmol)，在相同温度下搅拌该混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取反应溶液，干燥萃取液，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，得到THK-5113 (1.70 g, 95%)，为浅黄色无定形物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.36-1.72 (6H,m)，2.34 (3H,s)，2.76(3H,d,J=4.2Hz)，3.35-3.48, 3.67-3.76, 3.83-3.91 (2H,m)，4.11-4.37 (5H,m)，4.70-4.74,4.85-4.88 (1H,m)，6.14 (1H,br)，6.66(2H,d,J=8.8Hz)，7.03 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，7.24-7.28 (1H,m)，7.39-7.44 (2H,m)，7.76-7.87 (4H,m)，8.07 (2H,d,J=8.8Hz)，8.21(1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3422, 1609, 1596 cm-1
APCI-MS m/z 563[M+H]+。
THK-5115的合成方法
THK-5115的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5113 (1.02 g, 1.81 mmol)和37%福尔马林水溶液(1.45 ml, 18.1 mmol)的甲醇(20 ml)-乙酸(2 ml)溶液中，加入甲基吡啶硼烷络合物(580mg, 5.44 mmol)，将该混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到THK-5115 (980 mg, 93%)，为黄色无定形物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 1.36-1.71 (6H,m)，2.34 (3H,s)，3.01 (6H,s)，3.37-3.47 (1H,m)，3.69-3.74, 3.84-3.90 (1H,m)，4.13-4.37 (5H,m)，4.71-4.74,4.85-4.88 (1H,m)，6.85(2H,d,J=9.0Hz)，7.05(1H,d,J=8.7Hz)，7.30 (1H,br)，7.40-7.44(2H,m)，7.78-7.84 (3H,m)，7.90 (1H,d,J=9.3Hz)，8.14 (2H,d,J=8.7Hz)，8.25(1H,br)
IR (Nujol) 1731, 1620, 1595 cm-1
APCI-MS m/z 577[M+H]+。
THK-5116的合成方法
131的合成
在氩气氛下，将115 (625 mg, 1.69 mmol)、130 (593 mg, 1.86 mmol)、碳酸钾(467 mg, 3.40 mmol)，四(三苯基膦)钯(195 mg, 0.169 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(4.5ml)-水(0.5 ml)的混合物于85℃搅拌16小时，加入四(三苯基膦)钯(98 mg, 0.085 mmol)，然后在相同温度下再搅拌8小时。让反应溶液回到室温，加入氯仿，然后通过过滤除去不溶物，用氯仿洗涤该溶液。将氯仿层合并，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/19, 1/9, 1/6)纯化，得到131 (799 mg, 90%)，为浅棕色固体。
APCI-MS m/z 527[M+H]+。
THK-5116的合成
在冰冷却和搅拌下，向131 (790 mg, 1.50 mmol)的氯仿(10 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(5 ml)，将该混合物在室温搅拌1小时，逐滴加入水(5 ml)，然后在室温下再搅拌1小时。在减压下蒸馏出有机溶剂后，在冰冷却下用饱和碳酸钾水溶液将反应溶液调成碱性。沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后干燥。将所得固体用NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇=9/1, 1/1)纯化，然后用甲醇洗涤，得到THK-5116 (396 mg, 84%)，为黄色固体。
mp 219-221℃，1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.0-4.2 (3H,m)，4.4-4.7 (2H,m)，5.53 (3H,brs)，6.67 (2H,d,J=8.6Hz)，7.3-7.4 (2H,m)，7.87 (1H,d,J=7.3Hz)，7.92(1H,d,J=8.6Hz)，7.95(2H,d,J=8.7Hz)，8.19 (1H,d,J=8.6Hz)
IR (Nujol) 1623, 1600 cm-1
APCI-MS m/z 313[M+H]+。
THK-5117的合成方法
132的合成
在氩气氛下，将115 (625 mg, 1.69 mmol)、66 (619 mg, 1.86 mmol)、碳酸钾(467 mg, 3.4 mmol)、四(三苯基膦)钯(195 mg, 0.169 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(4.5ml)-水(0.5 ml)的混合物于85℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，乙酸乙酯/正己烷=1/19, 1/9, 1/6)纯化，得到132 (920 mg, 100%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 541[M+H]+。
THK-5117的合成
在冰冷却和搅拌下，向132 (912 mg, 1.69 mmol)的氯仿(10 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(5 ml)，将混合物在室温搅拌1小时，逐滴加入水(5 ml)，然后在室温下再搅拌1小时。在减压下蒸馏出有机溶剂后，在冰冷却下将反应溶液用饱和碳酸钾水溶液调成碱性，用氯仿-甲醇萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用二异丙醚洗涤，得到THK-5117 (468 mg, 85%)，为黄色固体。
mp 158-159℃，1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 2.75(3H, d,J=1.8Hz)，4.0-4.2(3H, m)，4.4-4.7 (2H, m)，5.53 (1H,d,J=4.8Hz)，6.09 (1H,brs)，6.65(2H,d,J=8.9Hz)，7.3-7.4 (2H,m)，7.87 (1H,d,J=8.7Hz)，7.94 (1H,d,J=8.7Hz)，8.03 (2H,d,J=8.6Hz)，8.20 (1H,d,J=8.7Hz)
IR (Nujol) 1600 cm-1
APCI-MS m/z 327[M+H]+。
THK-5100的合成方法
133的合成
在氩气气氛下，向93 (790 mg, 2.34 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下加入60％氢化钠(112 mg, 2.81 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌5分钟，逐滴加入甲基碘(0.22 ml, 3.5 mmol)，然后在相同温度下搅拌10分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，得到133 (800 mg,97%)，为浅黄色固体。
mp 144-145℃
APCI-MS m/z 353[M+H]+。
134的合成
在冰冷却和搅拌下，向133 (790 mg, 2.24 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到134 (568 mg,100%)，为浅黄色固体。
mp 134-134.5℃
APCI-MS m/z 253[M+H]+。
THK-5100的合成
在冰冷却和搅拌下，向134 (560 mg, 2.22 mmol)和乙醛(1.25 ml, 22.2 mmol)的甲醇(24 ml)-乙酸(2.4 ml)溶液中，逐渐地加入甲基吡啶硼烷络合物(710 mg, 6.66mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到THK-5100 (475 mg, 76%)，为淡黄色晶体。
mp 137-138℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.11 (3H,t,J=7.1Hz)，3.01 (3H,s)，3.55(2H,q,J=7.1Hz)，6.93 (1H,d,J=2.7Hz)，7.33 (2H,t,J=8.9Hz)，7.46(1H,dd,J=9.4,3.0Hz)，7.87 (1H,d,J=9.4Hz)，7.95(1H,d,J=8.8Hz)，8.15(1H,d,J=8.8Hz)，8.24(2H,dd,J=9.1,5.7Hz)
IR (Nujol) 1618 cm-1
APCI-MS m/z 281[M+H]+。
THK-5091和THK-5092的合成方法
135的合成
在氩气气氛下，向79 (627 mg, 3.0 mmol)、99 (465 mg, 3.3 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物中，加入2M碳酸钠水溶液(3 ml, 6.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(173 mg, 0.15 mmol)，将混合物回流加热3小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和饱和盐水洗涤。将有机层干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 3/1)纯化，得到135 (700 mg, 87%)，为浅黄色固体。
mp 159-161℃
APCI-MS m/z 270[M+H]+。
136的合成
在氢气氛下，将135 (260 mg, 0.96 mmol)、10% Pd-C (100 mg)、乙醇(30 ml)和乙酸乙酯 (10 ml)的混合物在室温搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，然后将剩余物用二异丙醚洗涤，得到固体136 (178 mg, 77%)。
mp 156-157℃
APCI-MS m/z 240[M+H]+。
THK-5091、THK-5092的合成
在冰冷却和搅拌下，向136 (170 mg, 0.71 mmol)和乙醛(300 mg, 7 mmol)的甲醇(20 ml)-乙酸(1 ml) 溶液中，逐渐地加入甲基吡啶硼烷络合物(230 mg, 2.14 mmol)，将混合物在室温搅拌8小时。向反应溶液中，加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。 剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，以洗脱次序得到THK-5092 (120 mg, 57%)和THK-5091(70mg, 41%)。
THK-5092
黄色油状物质, 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 1.07 (6H,t,J=7.2Hz)，3.22 (4H,q,J=7.2Hz)，7.09 (1H,dd,J=8.2,2.4Hz)，7.20 (1H,dd,J=7.3,0.9Hz)，7.67 (1H,dd,J=9.6,8.6Hz)，7.80 (1H,d,J=9.1Hz)，7.85(1H,d,J=8.5Hz)，8.66(1H,m)，8.72 (1H,dd,J=8.8,0.9Hz)，8.94 (1H,d,J=2.7Hz)
IR (Nujol) 1586 cm-1
APCI-MS m/z 296[M+H]+。
THK-5091
mp 175-176℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 1.48 (3H,t,J=7.3Hz)，3.35(2H,q,J=7.3Hz)，4.27 (1H,brs)，6.66(1H,d,J=7.0Hz)，7.08 (1H,dd,J=7.9,2.1Hz)，7.52 (1H,d,J=8.5Hz)，7.61 (1H,t)，7.75(1H,d,J=8.8Hz)，8.27 (1H,d,J=8.8Hz)，8.66(1H,m)，8.93(1H,d,J=2.7Hz)
IR (Nujol) 3332, 1610 cm-1
APCI-MS m/z 268[M+H]+。
THK-5097的合成方法
137的合成
将15 (3.73 g, 23 mmol)、三异丙基氯硅烷(5.0 g, 26 mmol)、咪唑(2.07 g, 26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50 ml)的混合物，在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=3/1, 1/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到137 (6.52 g, 89%)，为淡棕色固体。
138的合成
在冰冷却和搅拌下，向137 (6.36 g, 20 mmol)和4 (5.76 g, 28 mmol)的二氯甲烷(40 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(4.3 ml, 26 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液，在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应溶液中，加入冰水，通过过滤除去不溶物，然后用氯仿洗涤。将有机层合并，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=19/1, 9/1)纯化，得到138 (8.60 g, 95%)，为棕色油状物。
139的合成
在氩气气氛下，向138 (4.24 g, 9.4 mmol)、99 (1.54 g, 10.9 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(80 ml)的混合物中，加入磷酸三钾(3.98 g)和四(三苯基膦)钯(575 mg,0.498 mmol)，将混合物在回流下加热16小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，然后用氯仿洗涤。将有机层合并，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入氯仿-水，用氯仿萃取溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=50/1, 20/1)纯化，得到139 (3.31 g, 88%)，为浅棕色油状物质。
140的合成
向139 (3.31 g, 8.35 mmol)中，加入四氢呋喃(4 ml)，然后加入四丁基氟化铵(8.5 ml/1M四氢呋喃溶液)，将混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物溶于氯仿，用水洗涤。将有机层干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇=50/1, 20/1, 10/1)纯化，然后用正己烷和二异丙醚洗涤，得到140 (1.87 g, 93%)，为浅棕色固体。
141的合成
在冰冷却和搅拌下，向140 (1.87 g, 7.8 mmol)和乙基二异丙基胺(2.6 ml,15.3 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(2.35 ml, 14.3 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液，将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应溶液倾入冰水中，用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，正己烷/乙酸乙酯=50/1, 20/1, 10/1)纯化，得到141 (1.81 g, 62%)，为浅黄色固体。
142的合成
在氩气气氛下，向141 (2.03 g, 5.3 mmol)、乙酰胺(acetoamide) (393 mg,6.65 mmol)和1,4-二噁烷(50 ml)的混合物中，加入碳酸铯(2.49 g)、Pd2(dba)3 (251 mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos) (316 mg)，将混合物回流加热16小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，然后用氯仿洗涤。将有机层合并，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入氯仿-水，用氯仿萃取溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇=50/1, 20/1)纯化，得到142 (1.35 g, 88%)，为浅棕色固体。
143的合成
在氩气气氛下，向142 (650 mg, 2.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下加入60％氢化钠(111 mg, 2.7 mmol)，在相同温度下搅拌该混合物20分钟，在相同温度下逐滴加入乙基碘(396 mg, 2.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)溶液，然后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1, 2/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到143 (575 mg, 80%)，为淡棕色固体。
APCI-MS m/z 310[M+H]+。
144的合成
在冰冷却和搅拌下，向143 (531 mg, 1.7 mmol)的四氢呋喃(2 ml)溶液中，逐滴加入Zr(BH4)2 (14 ml/0.24M四氢呋喃溶液)，在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中，加入甲醇，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中，加入饱和碳酸氢钠水溶液-氯仿，通过过滤除去不溶物，然后用氯仿萃取水层。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/10)纯化，得到144 (249 mg,49%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 296[M+H]+。
THK-5097的合成
通过向144 (246 mg, 0.83 mmol)的丙酮(10 ml)溶液中加入草酸(150 mg, 1.7mmol)溶解后，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到THK-5097 (305 mg,84%)，为橙色固体。
mp 127-129℃，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (6H,t,J=7.0Hz)，3.52 (4H,q,J=7.0Hz)，7.01 (1H,d,J=2.5Hz)，7.27 (1H,d,J=2.5Hz)，7.34 (1H,dd,J=8.6,2.5Hz)，7.7-7.8 (2H,m)，8.24 (1H,d,J=8.5Hz)，8.7-8.8 (1H,m)，9.02 (1H,d,J=9.7Hz)
IR (Nujol) 1659 cm-1
APCI-MS m/z 296[M+H]+。
THK-5098的合成
145的合成
在氩气气氛下，向142 (650 mg, 2.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下加入60%氢化钠(111 mg, 2.7 mmol)，在相同温度下搅拌该混合物20分钟，在相同温度下逐滴加入乙基碘(360 mg, 2.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)溶液，然后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1, 2/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到145 (518 mg, 76%)，为淡棕色固体。
146的合成
在冰冷却和搅拌下，向145 (517 mg, 1.75 mmol)的四氢呋喃(4 ml)溶液中，逐滴加入Zr(BH4)2 (14 ml/0.24M四氢呋喃溶液)，将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液冰浴冷却，加入甲醇，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入甲醇，在减压下蒸馏除去甲醇。向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物，然后用乙酸乙酯萃取水层。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/10)纯化，得到146 (258 mg, 52%)，为黄色油状物质。
THK-5098的合成
通过向146 (257 mg, 0.91 mmol)的丙酮(10 ml)溶液中加入草酸(164 mg, 1.8mmol)溶解后，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到THK-5098 (333 mg,88%)，为橙色固体。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.13 (3H,t,J=7.0Hz)，3.05(3H,s)，3.58 (2H,q,J=7.0Hz)，7.03 (1H,d,J=2.5Hz)，7.3-7.4 (2H,m)，7.8-7.9 (2H,m)，8.25(1H,d,J=8.1Hz)，8.7-8.8 (1H,m)，9.03 (1H,d,J=2.5Hz)
IR (Nujol) 1646 cm-1
APCI-MS m/z 282[M+H]+。
THK-5119的合成方法
147的合成
向114 (840 mg, 4.68 mmol)和乙烯基乙醚(1.35 ml, 10.0 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(120 mg, 0.47 mmol)，在室温搅拌混合物2.5小时。通过加入三乙胺调节反应溶液的pH值至9后，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到147 (970 mg, 82%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 252/254[M+H]+。
148的合成
在氩气气氛下，向147 (2.08 g, 8.26 mmol)和6a (2.90 g, 9.09 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(70 ml)溶液中，加入碳酸钾(3.43 g, 24.8 mmol)、水(1.44 ml)和四(三苯基膦)钯(960 mg, 0.83 mmol)，将该混合物在80℃搅拌9小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到148 (3.00 g, 89%)，为无色固体。
mp 115-117℃
APCI-MS m/z 409[M+H]+。
149的合成
在冰冷却和搅拌下，向148 (1.79 g, 4.38 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25 ml)的溶液中，在氩气气氛和相同温度下加入60％氢化钠(210 mg, 5.25 mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，逐滴加入甲基碘(0.41 ml, 6.57 mmol)，并在相同温度下搅拌混合物10分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到149(1.85 g, 100%)，为无色树脂物质。
APCI-MS m/z 423[M+H]+。
150的合成
在冰冷却和搅拌下，向149 (1.85 g, 4.38 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物研磨，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/4)洗涤，得到150 (1.04 g, 95%)，为橙色晶体。
mp 273-275℃
APCI-MS m/z 251[M+H]+。
151的合成
在冰冷却和搅拌下，向150 (1.03 g, 4.12 mmol)和三乙胺(1.72 ml, 12.36mmol)的二氯甲烷(40 ml)悬浮液中，逐滴加入三氟乙酸酐(1.40 ml, 9.89 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到151 (1.40 g, 98%)，为浅黄色固体。
mp 214-216℃
APCI-MS m/z 347[M+H]+。
152的合成
在冰冷却和搅拌下，向151 (1.39 g, 4.01 mmol)、63 (1.74 g, 4.82 mmol)和三苯基膦(1.26 g, 4.82 mmol)的四氢呋喃(40 ml)的悬浮液中，在30分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.95 ml, 4.82 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入63 (1.45 g, 4.01 mmol)、三苯基膦(1.05 g, 4.01 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.80 ml, 4.01 mmol)，随后在室温下再搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到无色油状物(5.65 g)。在冰冷却和搅拌下，向该产品(5.65 g)的氯仿(24 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，加入水(16 ml)，然后在室温搅拌3天。在该反应溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 2/3)纯化，得到黄色无定形的152 (2.15 g, 93%)。
APCI-MS m/z 575[M+H]+。
153的合成
向152 (2.14 g, 3.72 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(6.75 ml, 74 mmol)的二氯甲烷(60 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(830 mg, 4.84 mmol)，在室温搅拌该混合物1小时。在用三乙胺调整反应溶液的pH值至9后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/2)纯化，得到153 (2.36 g, 96%)，为浅黄色无定形物。
APCI-MS m/z 659[M+H]+。
THK-5119的合成
在冰冷却和搅拌下，向153 (2.35 g, 3.57 mmol)的四氢呋喃(28 ml)-水(11 ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(225 mg, 5.35 mmol)，在相同温度下搅拌该混合物30分钟。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/3)纯化，得到THK-5119 (1.78 g, 89%)，为淡黄色晶体。
mp 126-126.5℃
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.71 (6H,m)，2.34, 2.34 (3H,s)，2.75 (3H,br)，3.38-3.46 (1H,m)，3.66-3.72, 3.81-3.88 (1H,m)，4.08-4.37 (5H,m)，4.69-4.72,4.85-4.87 (1H,m)，6.10 (1H,br)，6.66 (2H,d,J=9.0Hz)，7.22-7.25 (1H,m)，7.27-7.29(1H,m)，7.39-7.43 (2H,m)，7.77-7.81 (2H,m)，7.85 (1H,d,J=9.0Hz)，7.96 (1H,d,J=8.7Hz)，8.03 (2H,d,J=8.7Hz)，8.18 (1H,d,J=8.7Hz)
IR (Nujol) 3377, 1621, 1610 cm-1
APCI-MS m/z 563[M+H]+。
THK-5120的合成方法
154的合成
在冰冷却和搅拌下，向12 (340 mg, 1.16 mmol)、63 (500 mg, 1.39 mmol)和三苯基膦(370 mg, 1.39 mmol)的四氢呋喃(25 ml)的悬浮液中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.28 ml, 1.39 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入 63 (500 mg, 1.39 mmol)、三苯基膦(370 mg, 1.39 mmol)，在冰冷却和搅拌下加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.28 ml, 1.39 mmol)，随后在室温下再搅拌3天。向反应溶液中，加入63 (170 mg, 0.46 mmol)、三苯基膦(120 mg, 0.46 mmol)，在冰冷却和搅拌下加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.09 ml, 0.46 mmol)，随后在室温下再搅拌1天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化。在冰冷却和搅拌下，向所得主要级分的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8ml)，加入水(2 ml)，随后在室温下再搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/3, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/2)洗涤，得到154 (410 mg, 68%)，为浅黄色晶体。
mp 167-168℃
APCI-MS m/z 521[M+H]+。
THK-5120的合成
向154 (400 mg, 0.77 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.39 ml, 15.4 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(172 mg, 1.00 mmol)，在室温搅拌该混合物10分钟。在用三乙胺调节反应溶液的pH值至9后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到THK-5120 (466 mg, 100%)，为浅黄色无定形物。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.14 (6H,t,J=6.9Hz)，1.34-1.69 (6H,m)，2.33,2.34 (3H,s)，3.22-3.32 (1H,m)，3.42 (4H, q,J=7.3Hz)，3.66-3.72, 3.82-3.87 (1H,m)，4.09-4.37 (5H,m)，4.69-4.72, 4.85-4.87 (1H,m)，6.78 (2H,d,J=9.0Hz)，7.22-7.26(1H,m)，7.28-7.31 (1H,m)，7.38-7.43 (2H,m)，7.77-7.82 (2H,m)，7.86 (1H,d,J=9.0Hz)，7.97 (1H,d,J=8.7Hz)，8.07 (2H,d,J=9.0Hz)，8.20 (1H,d,J=8.3Hz)
APCI-MS m/z 605[M+H]+。
THK-5121的合成方法
THK-5121的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5119(600 mg, 1.07 mmol)和20％甲醛水溶液(1.60ml, 10.7 mmol)的乙醇(12 ml)-乙酸(1.2 ml)-氯仿(10 ml)溶液中，逐渐地加入甲基吡啶硼烷络合物(342 mg, 3.21 mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，在用碳酸钾水溶液调节pH值至8后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，然后用正己烷/乙酸乙酯重结晶，得到THK-5121 (566 mg, 92%)，为淡黄色晶体。
mp 152-154℃
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.68 (6H,m)，2.34 (3H,s)，3.01 (6H,s)，3.41-3.47 (1H,m)，3.65-3.72, 3.81-3.87 (1H,m)，4.10-4.37 (5H,m)，4.68-4.72,4.85-4.87 (1H,m)，6.85 (2H,d,J=7.4Hz)，7.25-7.37 (2H,m)，7.39-7.43 (2H,m)，7.77-7.81 (2H,m)，7.88-7.96 (1H,m)，8.01-8.07 (1H,m)，8.11 (2H,d,J=8.7Hz)，8.23-8.32(1H,m)
IR (Nujol) 1622 cm-1
APCI-MS m/z 577[M+H]+。
THK-5122的合成方法
156的合成
向115 (650 mg, 1.76 mmol)、6 (580 mg, 2.11 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物中，加入碳酸钠(372 mg, 3.50 mmol)和水(2 ml)，在氩气氛下加入四(三苯基膦)钯(102 mg, 0.088 mmol)，将混合物回流加热48小时。在氩气氛下，向反应溶液中，加入四(三苯基膦)钯(102 mg, 0.088 mmol)，将混合物回流加热24小时。让反应溶液回到室温，加入硅胶，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，得到156 (750 mg, 89%)，为浅黄色固体。
mp 104-105℃。
THK-5122的合成
向156 (740 mg, 1.55 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，加入1M 四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(2.0 ml, 2.00 mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/1)重结晶，得到晶体THK-5122 (448 mg, 78%)。
mp 126-127℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 1.21 (6H,t,J=7.0Hz)，2.60 (1H,brs)，3.43 (4H, q,J=7.0Hz)，4.14-4.23 (2H,m)，4.26-4.37 (1H,m)，4.53-4.62 (1H,m)，4.66-4.74 (1H,m)，6.78 (2H,d,J=8.8Hz)，7.06 (1H,d,J=2.7Hz)，7.32 (1H,dd,J=9.0, 2.7Hz)，7.78 (1H,d,J=9.0Hz)，7.99 (1H,d,J=7.0Hz)，8.01 (1H,d,J=7.0Hz)，8.03 (2H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3378, 1620, 1596 cm-1
APCI-MS m/z 369[M+H]+。
THK-5123的合成方法
157的合成
在冰冷却和搅拌下，向148 (1.20 g, 2.94 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用氯仿/甲醇萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化。在冰冷却和搅拌下，向所得橙色固体(650 mg)和三乙胺(1.13 ml, 8.13 mmol)的二氯甲烷(20 ml)悬浮液中，逐滴加入三氟乙酸酐(0.92 ml, 6.5 mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用氯仿/甲醇萃取溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/4)洗涤，得到157 (360 mg, 37%)，为浅棕色晶体。
mp 253-254℃
APCI-MS m/z 333[M+H]+。
158的合成
在冰冷却和搅拌下，向157 (350 mg, 1.05 mmol)、63 (911 mg, 2.53 mmol)和三苯基膦(664 mg, 2.53 mmol)的四氢呋喃(25 ml)悬浮液中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.5 ml, 2.52 mmol)的四氢呋喃(8 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌3天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化。在冰冷却和搅拌下，向所得主要级分的氯仿(16 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(11 ml)，加入水(2.5 ml)，接着在室温下再搅拌16小时。将反应溶液用氯仿稀释，在用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用氯仿萃取。将萃取液干燥，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到158 (490 mg, 83%)，为浅黄色固体。
mp 186-188℃
APCI-MS m/z 561[M+H]+。
159的合成
向158 (480 mg, 0.86 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.55 ml, 17.2 mmol)的二氯甲烷(20 ml)悬浮液中，加入对甲苯磺酸一水合物(192 mg, 1.12 mmol)，在室温搅拌该混合物10分钟。通过加入三乙胺调节反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/2)纯化，得到159 (480 mg, 87%)，为浅黄色固体。
mp 112-115℃
APCI-MS m/z 645[M+H]+。
THK-5123的合成
在冰冷却和搅拌下，向159 (470 mg, 0.73 mmol)的四氢呋喃(9 ml)-水(3 ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(46 mg, 1.09 mmol)，将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，然后在室温搅拌1小时。加入氢氧化锂一水合物(46 mg, 1.09 mmol)和甲醇(2 ml)，然后在室温下再搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/3, 1/1)纯化，得到THK-5123 (380 mg, 95%)，为浅黄色无定形物。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.71 (6H,m)，2.33, 2.34 (3H,s)，3.37-3.46(1H,m)，3.66-3.72, 3.82-3.87 (1H,m)，4.08-4.36 (5H,m)，4.69-4.72, 4.84-4.87 (1H,m)，5.52 (2H,br)，6.68 (2H,d,J=8.7Hz)，7.21-7.25 (1H,m)，7.26-7.29 (1H,m)，7.38-7.43 (2H,m)，7.77-7.81 (2H,m)，7.84 (1H,d,J=9.3Hz)，7.93 (1H,d,J=8.7Hz)，7.96(1H,d,J=8.7Hz)，8.17 (1H,d,J=8.7Hz)
IR (Nujol) 3452, 1728, 1622 cm-1
APCI-MS m/z 549[M+H]+。
THK-5125的合成方法
161的合成
向115 (650 mg, 1.76 mmol)、160 (733 mg, 2.11 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物中，加入碳酸钠(372 mg, 3.50 mmol)和水(2 ml)，在氩气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(102 mg, 0.088 mmol)，然后将混合物回流加热33小时。让反应溶液回到室温，用硅藻土过滤，然后用硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，得到161 (900 mg, 93%)，为粘稠油状物质。
THK-5125的合成
向161 (900 mg, 1.62 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，加入1M 四正丁基氟化铵/四氢呋喃(2.0 ml, 2.00 mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物的二氯甲烷(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(4 ml)，然后在室温搅拌1.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液使溶液呈碱性。有机层用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5125 (350mg, 63%)，为浅棕色晶体。
mp 146-147℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 1.29 (3H,t,J=7.1Hz)，2.61 (1H,br)，3.24 (2H, q,J=7.1Hz)，3.80 (1H,br)，4.14-4.23 (2H,m)，4.32 (1H,brd,J=18Hz)，4.54-4.62 (1H,m)，4.65-4.74 (1H,m)，6.71 (2H,d,J=8.8Hz)，7.07 (1H,d,J=2.7Hz)，7.33 (1H,dd,J=9.0,2.7Hz)，7.76 (1H,d,J=8.8Hz)，8.01 (2H,d,J=8.8Hz)，8.02 (1H,d,J=9.0Hz)，7.90-8.20(1H,br)
IR (Nujol) 3432, 3356, 1621, 1598 cm-1
APCI-MS m/z 341[M+H]+。
THK-5131的合成方法
162的合成
在氩气气氛下，向147 (600 mg, 2.38 mmol)和160 (830 mg, 2.38 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)溶液中，加入碳酸钾(990 mg, 7.14 mmol)、水(0.41 ml)和四(三苯基膦)钯(275 mg, 0.24 mmol)，将该混合物在80℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到162 (1.02 g, 98%)，为浅黄色粘稠油状物质。
APCI-MS m/z 437[M+H]+。
163的合成
在冰冷却和搅拌下，向162 (1.01 g, 2.31 mmol)的氯仿(10 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(1 ml)，并在相同温度下将混合物搅拌40分钟，加入三氟乙酸(0.5 ml)，然后在相同温度下搅拌10分钟。向反应溶液中，加入冰水-乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 2/1)纯化，得到163 (740 mg, 88%)，为浅黄色固体。
mp 205-206℃
APCI-MS m/z 365[M+H]+。
164的合成
在冰冷却和搅拌下，向163 (730 mg, 2.00 mmol)、63 (1.74 g, 4.81 mmol)和三苯基膦(1.26 g, 4.81 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.95 ml, 4.81 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌4天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化。向所得无色油状物质(2.53 g)的氯仿(24 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，加入水(4 ml)，接着在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/2)洗涤，得到164 (880 mg, 89%)，为黄色晶体。
mp 162-164℃
APCI-MS m/z 493[M+H]+。
THK-5131的合成
向164 (440 mg, 0.893 mmol)的二氯甲烷(20 ml)悬浮液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.62 ml, 17.9 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(200 mg, 1.16 mmol)，在室温搅拌混合物15分钟。在用三乙胺调节反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5131 (389 mg, 76%)，为淡黄色晶体。
mp 103-105℃
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.20 (3H,t,J=7.1Hz)，1.34-1.69 (6H,m)，2.33,2.34 (3H,s)，3.09-3.15 (2H,m)，3.37-3.46 (1H,m)，3.66-3.72, 3.80-3.88 (1H,m)，4.09-4.37 (5H,m)，4.69-4.72, 4.84-4.87 (1H,m)，6.01 (1H,br)，6.67 (2H,d,J=8.3Hz)，7.23 (1H,d,J=9.0Hz)，7.26-7.29 (1H,m)，7.38-7.43 (2H,m)，7.77-7.81 (2H,m)，7.85 (1H,d,J=9.0Hz)，7.95 (1H,d,J=8.7Hz)，8.01 (2H,d,J=8.7Hz)，8.18 (1H,d,J=8.0Hz)
IR (Nujol) 3360, 1619, 1608 cm-1
APCI-MS m/z 577[M+H]+。
THK-5127的合成方法
165的合成
在氩气气氛下，向147 (1.94 g, 7.71 mmol)和94 (2.72 g, 8.48 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(63 ml)悬浮液中，加入碳酸钾(3.20 g, 23.1 mmol)、水(1.34 ml)和四(三苯基膦)钯(890 mg, 0.77 mmol)，将混合物在80℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到165 (2.78 g, 88%)，为淡黄色晶体。
mp 182-183℃
APCI-MS m/z 410[M+H]+。
166的合成
在冰冷却和搅拌下，向165 (2.77 g, 6.76 mmol)的氯仿(40 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(4 ml)，将该混合物在室温搅拌20分钟。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到166 (2.00 g, 88%)，为淡黄色晶体。
mp 325-326℃
APCI-MS m/z 338[M+H]+。
167的合成
在冰冷却和搅拌下，向166 (1.50 g, 4.45 mmol)、16 (1.11 g, 5.35 mmol)和三苯基膦(1.40 g, 5.35 mmol)的四氢呋喃(40 ml)溶液中，在30分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.06 ml, 5.35 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌3天。向反应溶液中，另外加入16 (830 mg, 4.00 mmol)和三苯基膦(1.05 g, 4.00 mmol)，在冰冷却和搅拌下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.79 ml, 4.00mmol)，随后在室温下再搅拌5小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到167 (1.51 g, 64%)，为无色晶体。
mp 188-189℃
APCI-MS m/z 528[M+H]+。
THK-5127的合成
在冰冷却和搅拌下，向167 (1.50 g, 2.84 mmol)的氯仿(24 ml)溶液中逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，加入水(4 ml)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5127 (717 mg, 81%)，为淡黄色晶体。
mp 196-197℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 4.06-4.19 (3H,m)，4.44-4.65 (2H,m)，5.54 (1H,d,J=5.7Hz)，6.33 (2H,s)，6.57 (1H,d,J=8.8Hz)，7.36-7.41 (2H,m)，7.87-7.91 (1H,m)，7.97 (1H,d,J=8.8Hz)，8.21-8.27 (2H,m)，8.80 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 3440, 1651, 1619 cm-1
APCI-MS m/z 314[M+H]+。
THK-5150的合成方法
168的合成
在冰冷却和搅拌下，向166 (980 mg, 2.91 mmol)、63 (2.51 g, 6.98 mmol)和三苯基膦(1.83 g, 6.98 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶液中，在10分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.38 ml, 6.98 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌2天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物在研磨后用乙酸乙酯/正己烷=1/4)洗涤，得到168 (1.38 g, 70%)，为无色晶体。
mp 204-206℃
APCI-MS m/z 680[M+H]+。
169的合成
向168 (1.98 g, 2.91 mmol)的氯仿(24 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，加入(4 ml)水，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取，和在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/1)洗涤，得到无色晶体的169 (940 mg, 69%)。
mp 168-169℃
APCI-MS m/z 466[M+H]+。
THK-5150的合成
向169 (930 mg, 2.00 mmol)的氯化乙烯(20 ml)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.62 ml, 40.0 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(447 mg, 2.60 mmol)，在室温搅拌混合物40分钟。加入对甲苯磺酸一水合物(344 mg, 2.0 mmol)，然后在室温搅拌10分钟。通过加入三乙胺调整反应溶液的pH值至8后，加入乙酸乙酯和水，随后在室温搅拌10分钟。分离有机层，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 2/1, 乙酸乙酯)纯化，得到THK-5150 (510 mg, 46%)，为无色泡沫状物质。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.68 (6H,m)，2.34, 2.34 (3H,s)，3.36-3.46(1H,m)，3.66-3.71, 3.82-3.87 (1H,m)，4.09-4.37 (5H,m)，4.70, 4.84-4.87 (1H,m)，6.37 (2H,s)，6.57 (1H,d,J=8.7Hz)，7.23-7.27 (1H,m)，7.29-7.31 (1H,m)，7.41 (2H,dd,J=8.2, 1.8Hz)，7.79 (2H,dd,J=8.7,2.6Hz)，7.87 (1H,d,J=9.0Hz)，7.98 (1H,d,J=8.7Hz)，8.21 (1H,d,J=8.7Hz)，8.25 (1H,dd,J=8.7,2.6Hz)，8.80 (1H,d,J=2.2Hz)
IR (Nujol) 1621 cm-1
APCI-MS m/z 550[M+H]+。
THK-5152的合成方法
170的合成
在氩气氛下，向165 (1.87 g, 4.57 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)的悬浮液中，在冰冷却和搅拌下逐渐地加入60％氢化钠(220 mg, 5.5 mmol)，将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，在相同温度下逐滴加入甲基碘(0.43 ml, 6.9 mmol)，然后在相同温度下搅拌5分钟，再在室温搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，得到170 (1.93 g, 100%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 424[M+H]+。
171的合成
在冰冷却和搅拌下，向170 (1.93 g, 4.56 mmol)的氯仿(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(4 ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯=2/1洗涤，得到171 (1.57 g, 98%)，为浅黄色晶体。
mp 179-180℃
APCI-MS m/z 352[M+H]+。
172的合成
在冰冷却和搅拌下，向171 (500 mg, 1.42 mmol)、63 (1.23 g, 3.42 mmol)和三苯基膦(900 mg, 3.42 mmol)的四氢呋喃(20 ml)悬浮液中，在5分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.68 ml, 3.42 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(1/9)重结晶，得到172 (950 mg, 96%)，为无色晶体。
mp 112-113℃
APCI-MS m/z 694[M+H]+。
173的合成
向172 (940 mg, 1.35 mmol)的氯仿(18 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下逐滴加入三氟乙酸(12 ml)，加入水(3 ml)，将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到173 (400 mg, 62%)，为浅黄色固体。
mp 162-163℃
APCI-MS m/z 480[M+H]+。
THK-5152的合成
向173 (390 mg, 0.81 mmol)的氯仿(20 ml)悬浮液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.47 ml, 16.3 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(322 mg, 1.87 mmol)，将混合物在室温搅拌20分钟。通过加入三乙胺调节反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/1, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5152 (442 mg, 97%)，为无色晶体。
mp 129-130℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.33-1.71 (6H,m)，2.32 (3H,s)，2.85 (3H,d,J=4.8Hz)，3.36-3.51 (1H,m)，3.65-3.73, 3.81-3.89 (1H,m)，4.09-4.38 (5H,m)，4.70,4.86 (1H,m)，6.58 (1H,d,J=8.8Hz)，6.89 (1H,q,J=4.8Hz)，7.23-7.27 (1H,m)，7.29-7.32 (1H,m)，7.39-7.43 (2H,m)，7.79 (2H,dd,J=8.3, 2.0Hz)，7.87 (1H,d,J=9.1Hz)，7.99 (1H,d,J=8.8Hz)，8.21 (1H,d,J=8.8Hz)，8.26 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz)，8.87 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 3355, 1623, 1604 cm-1
APCI-MS m/z 564[M+H]+。
THK-5129的合成方法
THK-5129的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5127 (123 mg, 0.39 mmol)和20％的甲醛水溶液(1.18 ml, 7.8 mmol)的甲醇(8.6 ml)-乙酸(0.86 ml)溶液中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(252 mg, 2.36 mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5129 (100 mg, 75%)，为淡黄色晶体。
mp 172-173℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 3.12 (6H,s)，4.06-4.19 (3H,m)，4.44-4.65 (2H,m)，5.54 (1H,d,J=4.8Hz)，6.78 (1H,d,J=9.1Hz)，7.37-7.41 (2H,m)，7.88-7.93 (1H,m)，8.01 (1H,d,J=8.8Hz)，8.25 (1H,d,J=8.8Hz)，8.36 (1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，8.95 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 3378, 1620, 1611 cm-1
APCI-MS m/z 342[M+H]+。
THK-5135的合成方法
THK-5135的合成
在室温搅拌下，向THK-5150 (500 mg, 0.91 mmol)和20％的甲醛水溶液(2.73ml, 18.2 mmol)的甲醇(20 ml)-乙酸(2 ml)溶液中，一点一点加入甲基吡啶硼烷络合物(584 mg, 5.46 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5135 (331 mg, 63%)，为淡黄色晶体。
mp 135-138℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.70 (6H,m)，2.34 (3H,s)，3.12 (6H,s)，3.38-3.51 (1H,m)，3.65-3.73, 3.81-3.89 (1H,m)，4.08-4.38 (5H,m)，4.69-4.73,4.84-4.88 (1H,m)，6.79 (1H,d,J=9.1Hz)，7.24-7.28 (1H,m)，7.30-7.33 (1H,m)，7.39-7.43 (2H,m)，7.79 (2H,dd,J=8.5,2.1Hz)，7.88 (1H,d,J=9.1Hz)，8.02 (1H,d,J=8.8Hz)，8.23 (1H,d,J=8.8Hz)，8.37 (1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，8.96 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 1624 cm-1
APCI-MS m/z 578[M+H]+。
THK-5130的合成方法
THK-5130的合成
在冰冷却和搅拌下，向THK-5127 (449 mg, 1.43 mmol)和乙醛(78 mg/ml甲醇溶液：3.24 ml, 5.73 mmol)的甲醇(16 ml)-乙酸(1.6 ml)悬浮液中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(460 mg, 4.30 mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。加入乙醛(78 mg/ml甲醇溶液：3.24 ml, 5.73 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(460 mg, 4.30 mmol)，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5130 (479 mg, 91%)，为淡黄色晶体。
mp 131-132℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.15 (6H,t,J=7.1Hz)，3.57 (4H, q,J=7.1Hz)，4.00-4.19 (3H,m)，4.44-4.65 (2H,m)，5.54 (1H,d,J=4.8Hz)，6.74 (1H,d,J=9.1Hz)，7.36-7.41 (2H,m)，7.87-7.92 (1H,m)，8.00 (1H,d,J=8.8Hz)，8.24 (1H,d,J=8.8Hz)，8.33 (1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，8.93 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 3275, 1622 cm-1
APCI-MS m/z 370[M+H]+。
THK-5138的合成方法
174的合成
在冰冷却和搅拌下，向169 (550 mg, 1.18 mmol)和乙醛(0.66 ml, 11.8 mmol)的甲醇(13 ml)-乙酸(1.3 ml)-氯仿(10 ml)溶液中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(890 mg, 8.32 mmol)，并将混合物在室温搅拌4天。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1, 乙酸乙酯)纯化，得到174 (560 mg, 91%)，为淡黄色泡沫状物质。
APCI-MS m/z 522[M+H]+。
THK-5138的合成
向174 (550 mg, 1.05 mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.19 ml, 21.1 mmol)的氯仿(20 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(420 mg, 2.43 mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。通过加入三乙胺调节该反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷洗涤，得到THK-5138 (477 mg, 75%)，为淡黄色晶体。
mp 102-104℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.15 (6H,t,J=7.0Hz)，1.30-1.50 (4H,m)，1.52-1.69 (2H,m)，2.34 (3H,s)，3.36-3.46 (1H,m)，3.57 (4H, q,J=6.7Hz)，3.65-3.73,3.81-3.88 (1H,m)，4.08-4.38 (5H,m)，4.69-4.72, 4.84-4.88 (1H,m)，6.73 (1H,d,J=9.1Hz)，7.23-7.27 (1H,m)，7.29-7.32 (1H,m)，7.41 (2H,d,J=7.3Hz)，7.79 (2H,dd,J=8.2,2.1Hz)，7.87 (1H,d,J=9.1Hz)，8.00 (1H,d,J=8.8Hz)，8.22 (1H,d,J=8.8Hz)，8.34(1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，8.94 (1H,d,J=2.4Hz)
IR (Nujol) 1620 cm-1
APCI-MS m/z 606[M+H]+。
THK-5151的合成方法
175的合成
向115 (175 mg, 0.473 mmol)、99 (71.1 mg, 0.505 mmol)、碳酸钠(105 mg,0.992 mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(3.6 mg, 0.00513 mmol)中，加入2.5 ml水/乙醇/ 1,2-二甲氧基乙烷(各比例=0.55：0.4：1.25)的混合溶液，将混合物在90℃回流加热90分钟。让反应溶液回到室温，加入水(40 ml)，用乙酸乙酯萃取(2× 40 ml)该溶液，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去萃取溶剂，将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=85/15, 60/40)纯化，得到175 (191 mg, 94%)，为结晶物质。EI-MS m/z 430[M]+。
176的合成
将175 (106 mg, 0.247 mmol)溶于四氢呋喃(3.0 ml)，加入1M四丁氟化铵/乙腈溶液(0.37 ml, 0.37 mmol)，将混合物在室温进行反应90分钟。向反应溶液中，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(3× 30 ml)该溶液，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去萃取溶剂，将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=45/55, 20/80)纯化，得到176 (74.1mg, 95%)，为白色结晶。EI-MS m/z 316[M]+。
THK-5151的合成
将176 (52.4 mg, 0.166 mmol)溶于甲醇(2.0 ml)，加入40％一甲胺/甲醇溶液(0.60 ml, 5.8 mmol)，将混合物在40℃加热7小时，随后在50℃加热搅拌17小时。在反应溶液回到室温后，蒸馏除去溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇=100/0, 70/30)纯化，得到THK-5151 (46.0 mg, 85%)，为黄色晶体。EI-MS m/z 327[M]+。
1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 3.01 (3H,d,J=4.8Hz)，4.20-4.25 (2H,m)，4.32-4.38(1H,m)，4.59-4.65 (1H,m)，4.67-4.73 (1H,m)，4.85 (1H,br)，6.54 (1H,d,J=8.4Hz)，7.11 (1H,d,J=3.0Hz)，7.37 (1H,dd,J=3.0, 9.6Hz)，7.76 (1H,d,J=8.4Hz)，8.02 (1H,d,J=9.6Hz)，8.06 (1H,d,J=8.4Hz)，8.36 (1H,dd,J=1.8, 9.0Hz)，8.82 (1H,d,J=1.8Hz)。
THK-5177的合成方法
189的合成
以化合物175中相同的方式，由115 (112 mg, 0.302 mmol)和188 (91.0 mg,0.301 mmol)合成了189 (黄色晶体，94.6 mg, 62%)。EI-MS m/z 509[M]+。
THK-5177的合成
将189 (75.0 mg, 0.147 mmol)溶于四氢呋喃(3.0 ml)，加入1M四丁氟化铵/乙腈溶液(0.37 ml, 0.37 mmol)，将混合物在室温进行反应90分钟。向反应溶液中，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(3× 30 ml)该溶液，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去萃取溶剂，将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=45/55, 20/80)纯化，合成THK-5177(黄色晶体, 40.8 mg, 70%)。
EI-MS m/z 395[M]+。
1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 2.38 (3H,s)，2.54 (1H,br)，2.61 (4H,t,J=4.8Hz)，3.33 (4H,t,J=4.8Hz)，4.20-4.24 (2H,m)，4.31-4.38 (1H,m)，4.59-4.65 (1H,m)，4.67-4.73 (1H,m)，7.04 (1H,d,J=9.0Hz)，7.10 (1H,d,J=3.0Hz)，7.36 (1H,dd,J=3.0,9.0Hz)，7.81 (1H,d,J=8.4Hz)，8.04 (1H,d,J=9.6Hz)，8.05 (1H,d,J=9.0Hz)，8.08 (2H,d,J=9.0Hz)。
THK-5178的合成方法
191的合成
以化合物175中相同的方式，由115 (134 mg, 0.361 mmol)和190 (146 mg,0.505 mmol)，合成了191 (黄色晶体，144 mg, 80%)。EI-MS m/z 496[M]+。
THK-5178的合成
以THK-5177中相同的方式，由191 (30.4 mg, 0.065 mmol)合成了THK-5178 (乳白色晶体, 13.3 mg, 54%)。EI-MS m/z 382[M]+。
1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 2.19 (1H,s)，2.54 (1H,br)，3.02 (4H,t,J=5.4Hz)，3.63 (4H,t,J=5.4Hz)，4.20-4.24 (2H,m)，4.32-4.38 (1H,m)，4.59-4.65 (1H,m)，4.67-4.73 (1H,m)，6.78 (1H,d,J=9.0Hz)，7.11 (1H,d,J=2.4Hz)，7.37 (1H,dd,J=2.4,9.0Hz)，7.78 (1H,d,J=9.0Hz)，8.02 (1H,d,J=9.6Hz)，8.06 (1H,d,J=8.4Hz)，8.38 (1H,dd,J=2.4,9.0Hz)，8.90 (1H,d,J=2.4Hz)。
THK-5180的合成方法
195的合成
以化合物175中相同的方式，由115 (180 mg, 0.486 mmol)和194 (157 mg,0.517 mmol)合成了195 (白色晶体, 119 mg, 48%)。EI-MS m/z 510[M]+。
THK-5180的合成
以THK-5177中相同的方式，由195 (86.0 mg, 0.168 mmol)合成了THK-5180 (白色晶体，48.6 mg, 73%)。EI-MS m/z 396[M]+。
1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 2.37 (3H,s)，2.46 (1H,d,J=5.4Hz)，2.55 (4H,t,J=5.4Hz)，3.69 (4H,t,J=5.4Hz)，4.20-4.25 (2H,m)，4.31-4.38 (1H,m)，4.59-4.65 (1H,m)，4.67-4.73 (1H,m)，6.79 (1H,d,J=9.0Hz)，7.11 (1H,d,J=2.4Hz)，7.37 (1H,dd,J=3.0, 9.6Hz)，7.76 (1H,d,J=9.0Hz)，8.02 (1H,d,J=9.0Hz)，8.06 (1H,d,J=8.4Hz)，8.38(1H,dd,J=2.4, 9.0Hz)，8.90 (1H,d,J=2.4Hz)。
THK-5142的合成方法
200
在氩气气氛下，向165 (2.09 g, 5.10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)悬浮液中，在冰冷却和搅拌下逐渐地加入60％氢化钠(245 mg, 6.12 mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，逐滴加入乙基碘(0.616 ml, 7.66 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到200 (2.07 g, 92%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 438[M+H]+。
201
在冰冷却和搅拌下，向200 (2.06 g, 4.71 mmol)的氯仿(30 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(5 ml)，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应溶液中，加入水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至7后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得到201 (1.26 g, 73%)，为淡黄色晶体。
mp 181-182℃
APCI-MS m/z 366[M+H]+。
THK-5142的合成
在冰冷却和搅拌下，向201 (750 mg, 2.05 mmol)、16 (1.03 g, 4.93 mmol)和三苯基膦(1.29 g, 4.93 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.98 ml, 4.93 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/9)纯化，得到含有目标产物的无色油状物质(1.69 g)。向该产品(1.69 g)的氯仿(18 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下逐滴加入三氟乙酸(12 ml)，加入水(3 ml)，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5142 (465 mg, 66%)，为无色晶体。
mp 154-155℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.17 (3H,t,J=7.3Hz)，3.29-3.38 (2H,m)，4.06-4.20 (3H,m)，4.44-4.65 (2H,m)，5.53 (1H,d,J=5.7Hz)，6.58 (1H,d,J=8.8Hz)，6.90(1H,t,J=5.4Hz)，7.39 (1H,d,J=2.7Hz)，7.39 (1H,dd,J=8.8,2.7Hz)，7.90 (1H,d,J=8.8Hz)，7.97 (1H,d,J=8.5Hz)，8.23 (1H,d,J=8.5Hz)，8.25 (1H,dd,J=8.8,2.7Hz)，8.85(1H,br)
IR (Nujol) 3333, 1625 cm-1
APCI-MS m/z 342[M+H]+。
THK-5143的合成方法
202
在冰冷却和搅拌下，向201 (500 mg, 1.37 mmol)、63 (1.18 g, 3.28 mmol)和三苯基膦(860 mg, 3.28 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.65 ml, 3.28 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，然后在相同温度下搅拌1小时，在室温下进一步搅拌2天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到含有目标产品的无色固体(1.51 g)。向该产品(1.51 g)的氯仿(18 ml)溶液中，在冰冷却和搅拌下逐滴加入三氟乙酸(12 ml)，加入水(3 ml)，然后在室温搅拌3天。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/1, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷=1洗涤，得到202(520 mg, 77%)，为无色晶体。
mp 158-159℃
APCI-MS m/z 494[M+H]+。
THK-5143的合成
向202 (510 mg, 1.03 mmol)的氯仿(20 ml)悬浮液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.87 ml, 20.7 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(409 mg, 2.38 mmol)，在室温搅拌混合物20分钟。通过加入三乙胺调节反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到THK-5143 (508 mg, 85%)，为无色晶体。
mp 93-94℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.17 (3H,t,J=7.3Hz)，1.33-1.72 (6H,m)，2.34(3H,s)，3.30-3.37 (2H,m)，3.37-3.47 (1H,m)，3.69-3.73, 3.81-3.88 (1H,m)，4.09-4.37 (5H,m)，4.71, 4.84-4.88 (1H,m)，6.58 (1H,d,J=8.8Hz)，6.91 (1H,t,J=5.3Hz)，7.23-7.27 (1H,m)，7.29-7.31 (1H,m)，7.39-7.43 (2H,m)，7.77-7.82 (2H,m)，7.98 (1H,d,J=8.8Hz)，7.97 (1H,d,J=8.5Hz)，8.21 (1H,d,J=8.5Hz)，8.25 (1H,dd,J=9.1, 2.4Hz)，8.86 (1H,br)
IR (Nujol) 3347, 1622, 1602 cm-1
APCI-MS m/z 578[M+H]+。
THK-5136的合成方法
309的合成
在氩气气氛下，向307 (900 mg, 3.58 mmol)和308 (990 mg, 3.58 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)溶液中，加入碳酸钾(1.48 g, 10.7 mmol)、水(0.62 ml)和四(三苯基膦)钯(410 mg, 0.36 mmol)，将混合物在80℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，得到309 (1.31 g, 100%)，为浅黄色固体。
mp 112-113℃
APCI-MS m/z 366[M+H]+。
310的合成
在冰冷却和搅拌下，向309 (1.31 g, 3.58 mmol)的氯仿(20 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(2 ml)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中，加入冰水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用正己烷/乙酸乙酯=4/1洗涤，得到310 (950 mg, 90%)，为淡黄色晶体。
mp 273-274℃
APCI-MS m/z 294[M+H]+。
312的合成
在冰冷却和搅拌下，向310 (500 mg, 1.71 mmol)、311 (852 mg, 4.09 mmol)和三苯基膦(1.07 g, 4.09 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，在15分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.81 ml, 4.09 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌4天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/2)纯化，得到312 (710 mg, 86%)，为浅黄色固体。
mp 139-140℃
APCI-MS m/z 484[M+H]+。
THK-5136的合成
在室温搅拌下，向312 (700 mg, 1.45 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液中，逐滴加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(1.45 ml, 1.45 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/1)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5136 (466 mg, 87%)，为淡黄色结晶。
mp 169-170℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 3.12 (3H,s)，3.52 (2H,t,J=4.5Hz)，4.06-4.19(3H,m)，4.27 (2H,t,J=4.5Hz)，4.44-4.65 (2H,m)，5.53 (1H,d,J=4.2Hz)，7.37-7.41(2H,m)，7.78 (1H,d,J=1.8Hz)，7.88-7.92 (1H,m)，8.00 (1H,d,J=8.5Hz)，8.24 (1H,d,J=8.8Hz)，8.56 (1H,d,J=2.1Hz)
IR (Nujol) 1620 cm-1
APCI-MS m/z 370[M+H]+。
THK-5153的合成方法
332的合成
在-78℃氩气气氛下，向331 (5.25 g, 35.66 mmol)的四氢呋喃(70 ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.35 g, 35.66 mmol)，将混合物在相同温度下搅拌3小时，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/50)纯化，得到332 (7.38 g, 91%)，为无色油状物质。
APCI-MS m/z 226/228[M+H]+。
333的合成
在氩气气氛下，向332 (7.37 g, 32.6 mmol)和314 (9.93 g, 39 mmol)的1,4-二噁烷(200 ml)溶液中，加入乙酸钾(9.6 g, 97.8 mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.19 g,1.46 mmol)，将混合物在100℃回流加热8小时。让反应溶液回到室温，不溶物用硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/50)纯化，得到333 (4.71 g, 53%)，为浅黄色固体。
mp 129-130℃
APCI-MS m/z 274[M+H]+。
334的合成
在氩气气氛下，向333 (4.46 g, 16.3 mmol)和307 (3.28 g, 13.0 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(107 ml)溶液中，加入碳酸钾(5.40 g, 39.0 mmol)、水(2.27 ml)和四(三苯基膦)钯(1.51 g, 1.3 mmol)，在80℃搅拌该混合物16小时。让反应溶液回到室温，加入硫酸钠，随后干燥，用硅藻土进一步过滤。在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到334 (4.52 g, 95%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 363[M+H]+。
335的合成
在冰冷却和搅拌下，向334 (4.51 g, 12.4 mmol)的氯仿(24 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(16 ml)，在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应溶液中，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用乙酸乙酯/正己烷=1/1洗涤，得到335 (3.17 g, 88%)，为橙色晶体。
mp 323-325℃
APCI-MS m/z 291[M+H]+。
336的合成
在冰冷却和搅拌下，向335 (500 mg, 1.72 mmol)、311 (861 mg, 4.13 mmol)、三苯基膦(1.08 g, 4.13 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，在10分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.82 ml, 4.13 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌4天。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到336 (820 mg, 99%)，为淡黄色固体。
mp 84-85℃
APCI-MS m/z 481[M+H]+。
THK-5153的合成
在室温搅拌下，向336 (810 mg, 1.69 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液中，逐滴加入1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(1.69 ml, 1.69 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5153 (353 mg, 57%)，为淡黄色晶体。
mp 137-138℃
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 1.89-1.97 (2H,m)，2.81 (2H,t,J=6.4Hz)，2.94(3H,s)，3.30 (2H,t,J=5.8Hz)，4.06-4.18 (3H,m)，4.46-4.63 (2H,m)，5.55 (1H,s)，6.68(1H,d,J=9.0Hz)，7.38-7.43 (2H,m)，7.84 (1H,d,J=1.9Hz)，7.91 (1H,dd,J=8.7,2.2Hz)，7.92-7.95 (1H,m)，7.99 (1H,d,J=8.7Hz)，8.26 (1H,d,J=8.7Hz)
IR (Nujol) 1598 cm-1
APCI-MS m/z 367[M+H]+。
THK-5157的合成方法
339的合成
在氩气气氛下，向335 (2.00 g, 6.89 mmol)的四氢呋喃(100 ml)悬浮液中，在室温搅拌下逐滴加入1M叔丁氧基钾/四氢呋喃(7.58 ml, 7.58 mmol)并溶解。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，向剩余物中加入18-冠醚-6(1.82 g, 6.89 mmol)和乙腈(40 ml)。在冷却至-78℃后，逐滴加入338 (1.87 g, 12.4 mmol)的乙腈(10 ml)溶液，在氩气气氛下将混合物室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 乙酸乙酯)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷=1/100洗涤，得到339 (1.81 g, 73%)，为淡黄色晶体。
mp 135-136℃
APCI-MS m/z 361[M+H]+。
340的合成
在冰冷却和搅拌下，向三甲基碘化亚砜(1.65 g, 7.50 mmol)和DMSO (20 ml)的混合物中，加入60％氢化钠(300 mg, 7.50 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液用冰冷却，逐滴加入339 (1.80 g, 4.99 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，然后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到340 (1.74 g, 93%)，为浅黄色油状物质。
APCI-MS m/z 375[M+H]+。
THK-5157的合成
将340 (1.73 g, 4.62 mmol)、n-Bu4NH2F3 (232 mg, 0.46 mmol)和KHF2 (722mg, 9.24 mmol)的混合物在120℃搅拌2小时。让反应溶液回到室温，加入水和乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/3)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5157 (474 mg, 26%)，为淡黄色晶体。
mp 163-164℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.21 (3H,s)，1.22 (3H,s)，1.90-1.96 (2H,m)，2.81(2H,t,J=6.3Hz)，2.93 (3H,s)，3.30 (2H,t,J=5.8Hz)，4.54-4.61 (1H,m)，4.67 (1H,ddd,J=48,10, 7.1Hz)，4.93 (1H,ddd,J=48,10,2.9Hz)，4.95 (1H,d,J=6.7Hz)，6.68 (1H,d,J=8.7Hz)，7.44-7.49 (2H,m)，7.85 (1H,d,J=2.2Hz)，7.89-7.94 (2H,m)，7.97 (1H,d,J=8.7Hz)，8.22 (1H,d,J=8.3Hz)
IR (Nujol) 3267, 1620, 1599 cm-1
APCI-MS m/z 395[M+H]+。
THK-5128的合成方法
302的合成
将301 (3.65 g, 19.6 mmol)、75%间氯苯甲酸(5.20 g, 22.6 mmol)和氯仿(40ml)的混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液依次用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=30/1, 10/1)纯化，用二异丙醚洗涤，得到固体302 (3.30 g, 83%)。
mp 145-146℃。
303的合成
将302 (3.20 g, 16.3 mmol)、对甲苯磺酰氯(3.3 g, 17.3 mmol)、碳酸钾(2.5g, 18.1 mmol)和氯仿(60 ml)的混合物回流加热3小时。让反应溶液回到室温，加入水，用氯仿萃取该溶液。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐洗涤，干燥后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，得到303 (2.30g, 64%)，为无色固体。
mp 110-111℃
APCI-MS m/z 221[M+H]+。
305的合成
将303 (883 mg, 4.0 mmol)、304 (1.224 g, 4.8 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(20ml)、碳酸钠(848 mg, 8.0 mmol)、水(2 ml)和四(三苯基膦)钯(231 mg, 0.2 mmol)的混合物，在氩气气氛下回流加热18小时。让反应溶液回到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲苯=1/10, 1/4)纯化，得到305 (1.38 g, 87%)，为无色固体。
mp 160-161℃。
306的合成
向NaBH4 (380 mg, 10 mmol)的四氢呋喃(30 ml)悬浮液中，在0℃逐滴加入BF3·Et2O (1.86 g, 13.1 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，在相同温度下搅拌混合物30分钟。向本反应溶液中，在0～5℃逐滴加入305 (1.30 g, 3.28 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将溶液在相同温度下搅拌20分钟，然后在室温搅拌1小时。将反应溶液冰浴冷却，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/3)纯化，然后用正己烷-二异丙醚洗涤，得到306 (980 mg, 78%)，为橙色固体。
mp 175-176℃
APCI-MS m/z 382[M+H]+。
THK-5128的合成
在冰冷却和搅拌下，向306 (900 mg, 2.36 mmol)的二氯甲烷(15 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(3 ml)，在室温搅拌混合物1小时。将反应溶液冰浴冷却，用乙酸乙酯稀释，将溶液用28％的氨水调成碱性，随后分离液体。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯，乙酸乙酯/甲苯=1/3)纯化，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到THK-5128 (545 mg, 82%)，为黄色晶体。
mp 204-205℃ (分解)
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 3.08 (6H,s)，3.86 (2H,brs)，6.80 (1H,d,J=2.7Hz)，6.87 (1H,dd,J=9.2,8.8Hz)，7.36 (1H,dd,J=9.4, 2.7Hz)，7.66 (1H,d,J=8.8Hz)，7.72(1H,dd,J=8.8, 1.8Hz)，7.86 (1H,dd,J=13, 1.8Hz)，7.96 (1H,d,J=8.8Hz)，7.97 (1H,d,J=9.4Hz)
IR (Nujol) 3460, 3304, 3181, 1645, 1619, 1589 cm-1
APCI-MS m/z 282[M+H]+。
THK-5147的合成
315的合成
在氩气氛下，将313 (18.76 g, 0.1 mol)、314 (27.93 g, 0.11 mol)、乙酸钾(14.72 g, 0.15mol)、Pd2(dba)3 (2.75 g, 3 mmol)、三环己基膦(2.02 g, 7.2 mmol)和1,4-二噁烷(200 ml)的混合物，在90℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，倾入乙酸乙酯-水中，然后用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=19/1, 9/1, 6/1,4/1)纯化，得到315 (26.74 g, 96%)，为浅黄色固体。
APCI-MS m/z 280[M+H]+。
317的合成
向316 (29.51 g, 146 mmol)的吡啶(1 L)悬浮液中，在-30至-20℃逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(48 ml, 292 mmol)，将混合物在10℃搅拌1小时。在40℃或更低温度下蒸馏除去挥发性物质，然后向反应溶液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯=2/1, 1/1, 1/2, 1/5)纯化，然后用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到317(30.86 g, 63%)，为淡粉红色晶体。
APCI-MS m/z 335[M+H]+。
318的合成
在氩气氛下，将317 (29.11 g, 87 mmol)、315 (26.74 g, 96 mmol)、2M碳酸钠水溶液(100 ml)、四(三苯基膦)钯(5 g, 4.3 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(300 ml)的混合物在90℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏除去1,2-二甲氧基乙烷，加入氯仿/甲醇(=1/1)，然后通过过滤除去不溶物。将滤液用饱和盐水洗涤，干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿/四氢呋喃=4/1)纯化，然后用氯仿-二异丙醚洗涤，得到318 (20.5 g, 76%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 338[M+H]+。
319的合成
将318 (1.0 g, 29.6 mmol)、氯化锂(1.26 g, 29.7 mmol)和六甲基磷酰三胺(5ml)的混合物在110℃搅拌2天。让反应溶液回到室温，加入水。溶液用10％盐酸水酸化，并用饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿/四氢呋喃=4/1,3/2)纯化，然后用四氢呋喃-二异丙醚重结晶，得到319 (745 mg, 78%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 324[M+H]+。
320的合成
在冰冷却和搅拌下，向319 (323 mg, 1.0 mmol)、311 (208 mg, 1.0 mmol)、三苯基膦(394 mg, 1.5 mmol)和四氢呋喃(5 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(300 mg, 1.5 mmol)的四氢呋喃(2 ml)溶液，然后在相同温度下搅拌30分钟，在室温进一步搅拌20小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，得到320 (403 mg, 78%)，为黄色焦糖。
APCI-MS m/z 514[M+H]+。
321的合成
在氩气气氛下，向60％氢化钠(345 mg, 8.6 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)悬浮液中，逐滴加入320 (3.70 g, 7.2 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)溶液，并将混合物在0～5℃搅拌，然后在-15℃搅拌30分钟。让反应溶液回到0～5℃，逐滴加入甲基碘(2.2g, 15 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)溶液，在室温搅拌溶液1小时。将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，得到321 (3.30g, 89%)，为浅黄色固体。
mp 97-99℃
APCI-MS m/z 528[M+H]+。
322的合成
将321 (2.18 g, 4.13 mmol)和48% HBr (25 ml)的混合物在90～95℃搅拌2小时。将反应溶液冷却，用28％的氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到322 (1.45 g,95%)，为橙色固体。
mp 130-132℃
IR (Nujol) 3379, 1624, 1605 cm-1
APCI-MS m/z 372[M+H]+。
THK-5147的合成
将322 (250 mg, 0.673 mmol)、SnCl2·2H2O (450 mg, 1.99 mmol)和乙醇(10ml)的混合物回流加热1小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，然后用28％的氨水调成碱性。用硅藻土过滤除去不溶物，将滤液的有机层分离并用饱和盐水洗涤。干燥后，在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到THK-5147 (175 mg, 76%)，为黄色固体。
mp 122-124℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 2.95 (3H,s)，3.96 (3H,br)，4.23-4.37 (3H,m)，4.49-4.61 (1H,m)，4.62-4.73 (1H,m)，6.69 (1H,d,J=2.7Hz)，6.81 (1H,d,J=8.2Hz)，7.08(1H,dd,J=9.0, 2.7Hz)，7.53 (1H,dd,J=8.2, 1.8Hz)，7.68 (1H,d,J=8.8Hz)，7.74 (1H,d,J=1.8Hz)，7.91 (1H,d,J=9.0Hz)，7.94 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3429, 3342, 1625, 1595 cm-1
APCI-MS m/z 342[M+H]+。
THK-5148的合成方法
325的合成
在氩气气氛下，向60％氢化钠(1.44 g, 36 mmol)的四氢呋喃(30 ml)混悬液中，在室温逐滴加入324 (3.1 g, 36 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液，将混合物回流加热30分钟。将反应溶液冷却至0～5℃，逐滴加入323 (7.2 g, 33 mmol)的四氢呋喃(15 ml)溶液，在室温搅拌溶液16小时。将反应溶液倾入冷却的氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→ 乙酸乙酯/正己烷=1/50, 1/20)纯化，得到325 (8.46 g, 90%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 303/305[M+NH4]+。
326的合成
将325 (7.0 g, 24.5 mmol)、75% 间氯苯甲酸(20.26 g, 88.1 mmol)和氯仿(70ml)的混合物在室温搅拌2天。将反应溶液冰浴冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/10)纯化，得到326 (4.197 g, 57%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 319/321[M+NH4]+。
327的合成
将326 (4.119 g, 13.6 mmol)、n-Bu4NH2F3 (410 mg, 1.36 mmol)和KHF2 (2.13g, 27.27 mmol)的混合物在120℃搅拌6小时。让反应溶液回到室温，加入氯仿，然后通过过滤除去不溶物。干燥滤液，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→ 乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/10, 1/6,1/4)纯化，得到327 (1.3 g, 30%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 339/341[M+NH4]+。
328的合成
在氩气氛下，将327 (1.29 g, 4.0 mmol)、314 (1.06 g, 4.16 mmol)、乙酸钾(1.18 g, 12 mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (229 mg, 0.28 mmol)和1,4-二噁烷(20 ml)的混合物回流加热16小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，并在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→ 乙酸乙酯/正己烷=1/10,1/4, 1/2)纯化，得到328 (1.438 g, 97%)，为棕色油状物质。
APCI-MS m/z 387[M+NH4]+。
330的合成
在氩气氛下，将328 (1.4 g, 3.8 mmol)、329 (729 mg, 3.5 mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.5 ml)、四(三苯基膦)钯(202 mg, 0.175 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)的混合物在90℃搅拌5小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏除去1,2-二甲氧基乙烷。加入氯仿，并通过过滤除去不溶物，然后用氯仿/甲醇(=9/1)洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→ 乙酸乙酯/正己烷=1/10,1/4, 1/2)纯化，然后用正己烷洗涤，得到330 (1.448 g, 99%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 416[M+H]+。
THK-5148的合成
在氢气压力(40 psi)下，将330 (1.44 g, 3.47 mmol)、10% Pd-C (300 mg)和乙醇-甲醇(60 ml-20 ml)在室温搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，将Pd-C (150 mg)加入到滤液中，然后再在氢气压力(40 psi)下室温搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。向剩留物中，加入甲醇(50 ml)-乙酸(5 ml)、36%甲醛水溶液(3.1 g,37.2 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(1.5 g, 14 mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，向剩留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇=50/1)纯化，然后用氯仿-正己烷重结晶，得到THK-5148 (832 mg, 58%)，为黄橙色固体。
mp 182-184℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.25, 1.23 (6H,各自s)，2.05 (6H,s)，2.82 (6H,s)，4.45-4.51 (1H,m)，4.81 (1H,ddd,J=48,10,6.5Hz)，4.90 (1H,ddd,J=46,10,2.4Hz)，5.09 (1H,brs)，6.94 (1H,d,J=2.7Hz)，7.02 (1H,d,J=8.4Hz)，7.44 (1H,dd,J=9.4,2.7Hz)，7.73 (1H,dd,J=8.5, 1.8Hz)，7.85 (1H,d,J=9.4Hz)，7.89 (1H,d,J=8.7Hz)，7.91(1H,d,J=2.1Hz)，8.13 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1819, 1375 cm-1
APCI-MS m/z 412[M+H]+。
THK-5155的合成方法
337的合成
在氢气压力(40 psi)下，将320 (1.18 g, 2.3 mmol)、10% Pd-C (湿度50%; 250mg)和乙醇(30 ml)在室温搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，然后将剩余物通过NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿)纯化，得到337 (1.03 g,93%)，为黄色泡沫状物质。
THK-5155的合成
将337 (1.025 g, 2.12 mmol)和48% HBr (10 ml)的混合物在110℃搅拌5小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏出溶剂。向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物通过NH硅胶快速柱色谱法 (洗脱溶剂：氯仿/甲醇=50/1)纯化，得到淡黄色无定形物(684 mg)。通过常规方法，用4M盐酸/乙酸乙酯将本产品转变为盐酸盐，得到THK-5155 (670 mg, 79%)，为橙色固体。
mp 232-235℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 4.05-4.25 (3H,m)，4.50-4.70 (2H,m)，6.94 (1H,d,J=8.2Hz)，7.18 (1H,brs)，7.49 (1H,dd,J=9.0, 2.4Hz)，7.72 (1H,dd,J=8.4,1.8Hz)，7.81 (1H,d,J=1.8Hz)，8.19 (1H,d,J=9.0Hz)，8.39 (1H,d,J=9.0Hz)，8.62 (1H,d,J=9.0Hz)
IR (Nujol) 1624, 1460 cm-1
APCI-MS m/z 328[M+H]+。
THK-5156的合成方法
THK-5156的合成
向THK-5155 (游离形式)(450 mg, 1.4 mmol)、36％甲醛水溶液(0.97 g, 11.6mmol)和甲醇(10 ml)-乙酸(1 ml)的混合物中，一点一点加入甲基吡啶硼烷络合物(441mg, 4.1 mmol)，在室温搅拌混合物16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，将10％的盐酸水溶液加入到剩余物中，在室温搅拌溶液10分钟。在反应溶液用碳酸钾水溶液调成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后将剩余物用硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿→氯仿/四氢呋喃=9/1, 6/1, 4/1)纯化，得到THK-5156 (328 mg, 62%)，为橙色固体。
mp 187-188.5℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 2.82 (6H,s)，3.05 (6H,s)，4.10-4.20 (3H,m)，4.40-4.70 (2H,m)，5.50 (1H,brs)，6.95 (1H,d,J=2.4Hz)，6.98 (1H,d,J=8.5Hz)，7.45(1H,dd,J=9.0, 2.4Hz)，7.72 (1H,dd,J=8.4,1.8Hz)，7.78 (1H,d,J=1.8Hz)，7.87 (1H,d,J=9.4Hz)，7.95 (1H,d,J=8.8Hz)，8.14 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1620, 1463, 1375 cm-1
APCI-MS m/z 384[M+H]+。
THK-5158的合成方法
342的合成
在氩气气氛下，向341 (9.14 g, 44.23 mmol)和315 (14.57 g, 52.20 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(364 ml)溶液中，加入碳酸钾(18.34 g, 133 mmol)、水(7.7 ml)和四(三苯基膦)钯(5.11 g, 4.42 mmol)，在80℃搅拌该混合物16小时。让反应溶液回到室温，加入乙酸乙酯，然后通过用硅藻土过滤除去不溶物，用氯仿/甲醇(=1/1)洗涤该溶液。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1, 3/1)纯化，然后用乙酸乙酯洗涤，得到342 (9.55 g, 67%)，为橙色晶体。
mp 216-217℃
APCI-MS m/z 324[M+H]+。
343的合成
将342 (6.5 g, 20.1 mmol)、氯化锂(8.48 g, 0.2 mol)和六甲基磷酰三胺(65ml)的混合物在110℃搅拌41小时。让反应溶液回到室温，并倾入柠檬酸水溶液中，搅拌溶液。沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后将其溶于四氢呋喃。将四氢呋喃溶液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，然后用乙酸乙酯洗涤剩余物，得到343 (5.74 g, 92%)，为棕色固体。
mp 222-223℃。
344的合成
在-5～0℃下，向343 (5.73 g, 18.5 mmol)、311 (5.65 g, 27.1 mmol)和三苯基膦(8.26 g, 31.5 mmol)的四氢呋喃(110 ml)溶液中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(6.37 g, 31.5 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温搅拌66小时。向反应溶液中，加入311 (565 mg, 2.7 mmol)、三苯基膦(826mg, 3.15 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(638 mg, 3.15 mmol)，在室温下再搅拌溶液6小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到固体344 (7.67 g, 83%)。
mp 150-152℃
APCI-MS m/z 500[M+H]+。
345的合成
在氢气压力(40 psi)下，将344 (1.0 g, 2 mmol)、10% Pd-C (150 mg)和乙醇(20ml)在室温搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏出溶剂。将作为剩余物的淡黄色无定形物通过加入甲酸乙酯(20 ml)溶解，将溶液在回流下加热16小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：四氢呋喃/氯仿=1/19,1/9, 1/4, 1/3, 1/1, 甲醇/氯仿=1/9, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷洗涤，得到345(860 mg, 86%)，为橙色固体。
APCI-MS m/z 498[M+H]+。
THK-5158的合成
在0℃向NaBH4 (392 mg, 10.4 mmol)的四氢呋喃(10 ml)悬浮液中，逐滴加入BF3·Et2O (1.96 g, 13.8 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将混合物室温搅拌1小时。向本反应溶液中，在0～5℃逐滴加入345 (855 mg, 1.7 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，将溶液在室温搅拌2小时，然后在加热回流下搅拌3小时。让反应溶液回到室温，在减压下蒸馏出溶剂。向剩留物中加入10％的盐酸水溶液，然后在室温搅拌1小时。通过加入碳酸钾使反应溶液呈碱性，然后用氯仿萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿→四氢呋喃/氯仿=1/19, 1/9, 1/4)纯化，再经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→乙酸乙酯/正己烷=1/1, 6/4)纯化，然后用异丙醚洗涤，再用正己烷洗涤，得到THK-5158 (331 mg, 54%)，为橙色固体。
mp 150-152℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 2.79 (3H,d,J=5.8Hz)，2.80 (3H,d,J=5.1Hz)，3.95-4.20 (3H,m)，4.50-4.70 (2H,m)，5.47 (1H,d,J=5.8Hz)，5.53 (1H,d,J=5.1Hz)，6.12(1H,d,J=5.1Hz)，6.56 (1H,d,J=8.8Hz)，6.62 (1H,d,J=2.7Hz)，7.13 (1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，7.64-7.68 (2H,m)，7.70 (1H,d,J=9.1Hz)，7.84 (1H,d,J=8.8Hz)，7.99 (1H,d,J=8.7Hz)
IR (Nujol) 1621 cm-1
APCI-MS m/z 356[M+H]+。
THK-5159的合成方法
353的合成
将320 (100 mg, 0.195 mmol)和48% HBr (1 ml)的混合物在90～95℃搅拌1小时。让反应溶液回到室温，用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，得到353 (45mg, 65%)，为橙色固体。
mp 153-154℃
APCI-MS m/z 358[M+H]+。
354的合成
向353 (167 mg, 0.467 mmol)、36%甲醛水溶液(1 ml)和乙醇(5 ml)-乙酸(0.5ml)的混合物中，一点一点加入甲基吡啶硼烷络合物(150 mg, 1.4 mmol)，然后在室温搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(=1/3)洗涤，得到354 (161 mg, 89%)，为棕色固体。
mp 169-171℃。
THK-5159的合成
在氩气气氛下，将354 (270 mg, 0.7 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 100 mg)、甲酸铵(440 mg, 7 mmol)和甲醇(10 ml)-四氢呋喃(5 ml)的混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过过滤除去不溶物。滤液依次用水和饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过NH硅胶快速柱色谱法 (洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 1/5)纯化，，然后用正己烷/二异丙基醚洗涤，得到THK-5159 (216 mg,87%)，为浅棕色固体。
mp 169-170℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 2.94 (1H,br)，3.08 (6H,s)，3.96 (2H,br)，4.24-4.36(3H,m)，4.52-4.61 (1H,m)，4.64-4.73 (1H,m)，6.81 (1H,d,J=3.0Hz)，6.81 (1H,d,J=8.0Hz)，7.36 (1H,dd,J=9.4,3.0Hz)，7.53 (1H,dd,J=8.0,1.2Hz)，7.68 (1H,d,J=8.8Hz)，7.76 (1H,br)，7.96 (1H,d,J=8.8Hz)，7.99 (1H,d,J=9.4Hz)
IR (Nujol) 3345, 1621, 1590 cm-1
APCI-MS m/z 356[M+H]+。
THK-5160的合成方法
355的合成
在氩气气氛下，将344 (2.65 g, 5.3 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 350 mg)和乙酸乙酯 (40 ml)-四氢呋喃(20 ml)在室温搅拌21小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯 (50 ml)，加入10％Pd-C (湿度约50%; 300mg)，将溶液在氢气氛下室温搅拌2天。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1, 2/3, 乙酸乙酯)纯化，得到355 (2.27 g, 91%)。
APCI-MS m/z 470[M+H]+。
356的合成
向355 (1.20 g, 2.55 mmol)、35%甲醛水溶液(2.2 g, 26 mmol)和乙醇(20 ml)-乙酸(2 ml)的混合物中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(545 mg, 5.1 mmol)，然后在室温搅拌6小时。向反应溶液中，加入35％甲醛水溶液(2.2 g, 26 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(545 mg, 5.1 mmol)，随后在室温下再搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用水、稀氨水和饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到356 (922 mg, 73%)，为浅棕色固体。
mp 164-166℃
APCI-MS m/z 498[M+H]+。
THK-5160的合成
将356 (350 mg, 0.7 mmol)和48% HBr (3 ml)的混合物在90～95℃搅拌1小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，加入冰水。然后，将溶液用浓氨水调成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2, 1/4, 乙酸乙酯)纯化，得到THK-5160(179 mg, 72%)，为米色固体。
mp 158-160℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 2.85 (6H,s)，3.95 (2H,brs)，4.04-4.15 (1H,m)，4.24-4.35 (2H,m)，4.43-4.52 (1H,m)，4.55-4.63 (1H,m)，5.20 (1H,br)，6.92 (1H,d,J=2.4Hz)，7.11 (1H,d,J=8.5Hz)，7.17 (1H,dd,J=8.5,2.7Hz)，7.71 (1H,d,J=8.8Hz)，7.72(1H,dd,J=8.5,2.1Hz)，7.86 (1H,d,J=2.1Hz)，7.94 (1H,d,J=8.5Hz)，7.95 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3462, 3345, 1633 cm-1
APCI-MS m/z 356[M+H]+。
THK-5161的合成方法
357的合成
在氩气气氛下，向NaBH4 (252 mg, 6.6 mmol)的四氢呋喃(10 ml)悬浮液中，在0℃逐滴加入BF3·Et2O (1.23 g, 8.7 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌20分钟。向本反应溶液中，在0～5℃逐滴加入356 (630 mg, 1.27 mmol)的四氢呋喃(3 ml)溶液，然后在5℃搅拌1小时。向反应溶液中，加入冰水和乙酸乙酯，该溶液用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、然后用饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/8, 1/6)纯化，得到357 (440 mg, 72%)，为浅黄色固体。
APCI-MS m/z 484[M+H]+。
THK-5161的合成
将357 (440 mg, 0.91 mmol)和48% HBr (3 ml)的混合物在50℃搅拌10分钟。在冰冷却下将反应溶液用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯提取。萃取液依次用水、然后用饱和盐水洗涤，干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/1, 3/1)纯化，得到THK-5161 (280 mg, 83%)，为浅黄色固体。
mp 140-141℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 2.84 (6H,s)，2.96 (3H,brs)，4.00-4.15 (2H,m)，4.24-4.35 (2H,m)，4.43-4.51 (1H,m)，4.55-4.63 (1H,m)，5.26 (1H,br)，6.71 (1H,d,J=2.7Hz)，7.10 (1H,d,J=9.0Hz)，7.10 (1H,dd,J=9.0,2.7Hz)，7.71 (1H,d,J=8.5Hz)，7.72(1H,dd,J=8.5,2.0Hz)，7.86 (1H,d,J=2.0Hz)，7.92 (1H,d,J=9.0Hz)，7.98 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 3462, 1627 cm-1
APCI-MS m/z 370[M+H]+。
THK-5162的合成方法
381的合成
在室温搅拌下，向361 (900 mg, 2.91 mmol)和380 (4.00 g, 8.7 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)悬浮液中，加入碳酸钾(1.21 g, 8.7 mmol)，将混合物在室温搅拌4天。加入水和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1)纯化，得到381 (1.73 g, 100%)，为红色油状物质。
APCI-MS m/z 596[M+H]+。
382的合成
将381 (1.73 g, 2.9 mmol)和1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(14.6 ml, 14.6mmol)的混合物在室温搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/3)纯化，得到382 (960 mg, 74%)，为红色树脂状物质。
APCI-MS m/z 444[M+H]+。
383的合成
在氩气氛下，将382 (950 mg, 2.14 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 190 mg)、甲酸铵(1.35 g, 21.4 mmol)和甲醇(20 ml)-四氢呋喃(10 ml)的混合物室温搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过过滤除去不溶物，然后减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/1)纯化，得到383 (850 mg,96%)，为黄色树脂状物质。
APCI-MS m/z 414[M+H]+。
THK-5162的合成
将383 (600 mg, 1.45 mmol)、35%水甲醛溶液(373 mg, 4.35 mmol)、硫酸镁(7g)、四氢呋喃(40 ml)和异丙醇(20 ml)的混合物在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入NaBH4 (274 mg, 7.2 mmol)，在室温搅拌溶液3天。通过过滤从反应溶液中除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=2/1)纯化，通过用4M盐酸/乙酸乙酯处理，将所得橙色树脂状物质(580 mg; 游离形式)转变为盐酸盐，然后用乙醇重结晶，得到THK-5162 (516 mg, 71%)，为橙色晶体。
mp 197-198℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 2.87 (3H,s)，3.10 (6H,s)，3.56-3.64 (3H,m)，3.64-3.68 (2H,m)，3.69-3.72 (1H,m)，3.84-3.88 (2H,m)，4.38 (2H,dd,J=5.4,3.9Hz)，4.53 (2H,dt,J=48,4.3Hz)，6.72 (1H,d,J=8.8Hz)，7.18 (1H,d,J=2.7Hz)，7.68 (1H,dd,J=9.5, 2.9Hz)，7.84 (1H,dd,J=8.5,2.1Hz)，7.90 (1H,d,J=2.1Hz)，8.24 (1H,d,J=9.1Hz)，8.58 (1H,d,J=9.4Hz)，8.63 (1H,d,J=9.1Hz)
IR (Nujol) 3376, 2582, 1643, 1603 cm-1
APCI-MS m/z 428[M+H]+。
THK-5163的合成方法
359的合成
向358 (2.20 g, 12.3 mmol)、36%甲醛水溶液(20.5 g, 246 mmol)和甲醇(250ml)-乙酸(20 ml)的混合物中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(7.91 g, 73.95mmol)，然后在室温搅拌16小时。向反应溶液中，加入乙酸乙酯-水，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至8后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到359 (2.54 g, 99%)，为浅黄色固体。
mp 74-75℃
APCI-MS m/z 207[M+H]+。
360的合成
在氩气氛下，将359 (2.54 g, 12.29 mmol)、315 (4.36 g, 15.6 mmol)、碳酸钾(5.10 g, 36.9 mmol)、四(三苯基膦)钯(1.42 g, 1.23 mmol)和水(2.2 ml)-1,2-二甲氧基乙烷(100 ml)的混合物在80℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，用乙酸乙酯稀释，经硫酸钠干燥，然后用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩至约100ml，通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷(=1/2)洗涤，得到360 (3.66 g,92%)，为橙色固体。
mp 175-175.5℃
APCI-MS m/z 324[M+H]+。
361的合成
在氩气氛下，将360 (3.11 g, 9.62 mmol)、氯化锂(4.08 g, 96.2 mmol)和六甲基磷酰三胺(31 ml)的混合物，在110℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到361 (2.97 g, 100%)，为棕色晶体。
mp 224-225℃
APCI-MS m/z 310[M+H]+。
363的合成
在冰冷却下，向361 (1.00 g, 3.23 mmol)、362 (1.40 g, 3.88 mmol)、三苯基膦(1.02 g, 3.88 mmol)和四氢呋喃(40 ml)的混合物中，在20分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.77 ml, 3.88 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液，然后在相同温度下搅拌1小时，在室温进一步搅拌16小时。向反应溶液中，加入362 (700 mg, 1.94 mmol)、三苯基膦(510mg, 1.94 mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.38 ml, 1.92 mmol)和四氢呋喃(10 ml)，将溶液在室温进一步搅拌3小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9, 1/4)纯化，然后用乙酸乙酯/正己烷=1/4重结晶，得到363(1.94 g, 92%)，为橙色晶体。
mp 144-145℃
APCI-MS m/z 652[M+H]+。
364的合成
将363 (1.00 g, 1.53 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 130 mg)、甲酸铵(965 mg,15.3 mmol)和甲醇(20 ml)-四氢呋喃(10 ml)的混合物，在氩气气氛下搅拌，然后在室温搅拌27小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1, 2/1)纯化，得到364 (900 mg, 94%)，为橙色无定形物。
APCI-MS m/z 622[M+H]+。
365的合成
将364 (890 mg, 1.43 mmol)和35%甲醛水溶液(0.61 ml, 7.16 mmol)近似溶于甲醇(50 ml)-四氢呋喃(10 ml)，加入硫酸镁(10 g)，在室温搅拌混合物1小时。将反应溶液冰浴冷却，在10分钟内相同温度下加入NaBH4 (271 mg, 7.16 mmol)，然后在室温搅拌16小时。通过过滤从反应溶液中除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物近似溶于异丙醇(50 ml)，加入35%甲醛水溶液(0.61 ml, 7.16 mmol)和硫酸镁(10 g)，随后在室温搅拌30分钟。将反应溶液冰浴冷却，加入NaBH4 (271 mg, 7.16 mmol)。在室温搅拌2天后，加入NaBH4 (271 mg, 7.16 mmol)，然后在室温进一步搅拌6天。通过过滤从反应溶液中除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤溶液，干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，得到365 (650 mg, 71%)，为浅黄色无定形物。
APCI-MS m/z 636[M+H]+。
366的合成
在冰冷却和搅拌下，向365 (640 mg, 1.01 mmol)的氯仿(12 ml)溶液中，逐滴加入三氟乙酸(8 ml)，加入水(2 ml)，然后将混合物在室温搅拌2天。向反应溶液中，加入冰水，然后加入乙酸乙酯，在该溶液用碳酸钾水溶液调节pH值至9后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，得到366 (520 mg, 99%)，为橙色无定形物。
APCI-MS m/z 522[M+H]+。
THK-5163的合成
向366 (510 mg, 0.98 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.77 ml, 19.6 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(387 mg, 2.25 mmol)，将该混合物在室温搅拌20分钟。通过加入三乙胺调节反应溶液的pH值至8后，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/3, 1/1)纯化，得到THK-5163 (569mg, 96%)，为橙色无定形物。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.51 (4H,m)，1.52-1.74 (2H,m)，2.34 (3H,s)，2.78 (3H,d,J=3.6Hz)，3.34-3.46 (1H,m)，3.64-3.72, 3.78-3.86 (1H,m)，4.10 (2H,d,J=5.4Hz)，4.14-4.22 (1H,m)，4.29-4.44 (2H,m)，4.65-4.70, 4.85-4.88 (1H,m)，5.31(1H,br)，6.57 (1H,dd,J=8.3,1.4Hz)，6.93 (1H,d,J=2.1Hz)，7.39 (2H,d,J=7.9Hz)，7.44(1H,dd,J=9.1,2.4Hz)，7.61-7.64 (1H,m)，7.70 (1H,d,J=8.2Hz)，7.79 (2H,dd,J=8.3,2.9Hz)，7.83 (1H,d,J=9.4Hz)，7.92 (1H,d,J=8.8Hz)，8.08 (1H,d,J=8.5Hz)
IR (Nujol) 3433, 1733, 1619 cm-1
APCI-MS m/z 606[M+H]+。
THK-5164的合成方法
367的合成
在冰冷却和搅拌下，向361 (1.09 g, 3.52 mmol)、311 (1.04 g, 5.0 mmol)、三苯基膦(1.57 g, 5.98 mmol)和四氢呋喃(25 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.21 g, 5.98 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，然后在相同温度下搅拌1小时，在室温进一步搅拌16小时。该反应溶液用NH硅胶快速柱色谱法 (洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9)纯化，得到367 (1.66 g, 94%)，为橙色固体。
mp 119-120℃
APCI-MS m/z 500[M+H]+。
368的合成
在氩气氛下，将367 (1.65 g, 3.3 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 350 mg)、甲酸铵(2.08 g, 33 mmol)和甲醇(40 ml)-四氢呋喃(20 ml)的混合物室温搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯-四氢呋喃，溶液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化，得到368 (1.40 g, 90%)，为浅黄色固体。
mp 90-92℃
APCI-MS m/z 470[M+H]+。
369的合成
向368 (800 mg, 1.7 mmol)、36%甲醛水溶液(708 mg, 8.5 mmol)和异丙醇(20ml)-四氢呋喃(5 ml)的混合物中，加入硫酸镁(5 g)，随后在室温搅拌1小时。向反应溶液中，加入NaBH4 (323 mg, 8.5 mmol)，在室温搅拌溶液24小时。加入异丙醇(5 ml)和NaBH4(323 mg, 8.5 mmol)，然后在80℃搅拌1小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，将滤液用硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/5)纯化，得到(720 mg, 88%)，为浅黄色固体。
mp 134-135℃
APCI-MS m/z 484[M+H]+。
THK-5164的合成
将369 (700 mg, 1.45 mmol)和48% HBr (7 ml)的混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液倒入冰水中，并将溶液用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用乙酸乙酯/正己烷=1/5洗涤，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5164 (490 mg, 91%)，为浅黄色固体。
mp 193-194℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 2.75 (1H,br)，2.92 (3H,s)，3.08 (6H,s)，4.25-4.38(3H,m)，4.40 (1H,br)，4.52-4.62 (1H,m)，4.65-4.74 (1H,m)，6.69 (1H,d,J=8.2Hz)，6.81 (1H,d,J=2.7Hz)，7.35 (1H,dd,J=9.4,2.7Hz)，7.63 (1H,dd,J=8.5,1.8Hz)，7.70(1H,d,J=8.8Hz)，7.79 (1H,d,J=1.8Hz)，7.96 (1H,d,J=8.8Hz)，8.00 (1H,brd,J=9.4Hz)
IR (Nujol) 3417, 3250, 1620, 1592 cm-1
APCI-MS m/z 370[M+H]+。
THK-5165的合成方法
370的合成
向355 (836 mg, 1.78 mmol)的异丙醇(50 ml)溶液中，加入35％甲醛水溶液(760mg, 8.9 mmol)和硫酸镁(10 g)，在室温搅拌混合物2小时。向反应溶液中，每24小时加入三次NaBH4 (340 mg, 9 mmol)，溶液在室温搅拌2天，然后在回流下加热1小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，然后减压下蒸馏除去滤液的溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/5)纯化，得到370 (683 mg, 84%)，为浅黄色无定形物。
APCI-MS m/z 456[M+H]+。
THK-5165的合成
将370 (676 mg, 1.48 mmol)和1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(5.0 ml, 5.0mmol)的混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇=50/1, 24/1)纯化，然后用正己烷-二异丙醚洗涤，得到THK-5165 (453 mg, 85%)，为橙色固体。
mp 79-82℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 2.80 (3H,d,J=4.9Hz)，2.80 (3H,s)，4.00-4.20(3H,m)，4.50-4.70 (2H,m)，5.45-5.55 (4H,m)，6.56 (1H,d,J=8.2Hz)，6.77 (1H,d,J=2.5Hz)，7.11 (1H,dd,J=8.8, 2.5Hz)，7.60-7.70 (3H,m)，7.80 (1H,d,J=8.8Hz)，7.90(1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1503, 1462, 1377 cm-1
APCI-MS m/z 342[M+H]+。
THK-5154的合成方法
347的合成
在氩气氛下，将346 (1.40 g, 6 mol)、314 (1.53 g, 6 mol)、乙酸钾(2.36 g,24 mol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (245 mg, 0.3 mmol)和1,4-二噁烷(25 ml)的混合物在100℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，通过过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，然后用正己烷洗涤，得到347 (1.17 g, 70%)，为无色固体。
mp 130-131℃
APCI-MS m/z 281[M+H]+。
348的合成
在氩气氛下，将347 (1.10 g, 3.39 mmol)、329 (840 mg, 4 mmol)、碳酸钠(850mg, 8 mmol)、四(三苯基膦)钯(230 mg, 0.2 mmol)、水(2 ml)和1,2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物在90℃搅拌4小时。让反应溶液回到室温，通过过滤收集不溶物，然后干燥，得到348 (836 mg, 66%)。
mp 253-255℃
APCI-MS m/z 327[M+H]+。
349的合成
在氩气氛下，将348 (326 mg, 1 mmol)、氯化锂(424 mg, 10 mmol)和六甲基磷酰三胺(7 ml)的混合物在110℃搅拌19小时。让反应溶液回到室温，加入水，将溶液用柠檬酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用二异丙醚洗涤，得到349 (312 mg, 100%)。
APCI-MS m/z 313[M+H]+。
350的合成
在冰冷却和搅拌下，向349 (680 mg, 2.18 mmol)、311 (680 mg, 3.26 mmol)、三苯基膦(973 mg, 3.71 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(750 mg, 3.71 mmol)的四氢呋喃(2 ml)溶液，然后在室温搅拌20小时。将反应溶液通过硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/9-1/5)纯化，然后用二异丙醚洗涤，得到350 (820 mg, 75%)，为灰白色固体。
mp 167-168℃
APCI-MS m/z 503[M+H]+。
351的合成
将350 (510 mg, 1.01 mmol)、Fe (503 mg)、NH4Cl (325 mg, 6.09 mmol)和水(3ml)-乙醇(15 ml)的混合物在70～75℃搅拌1.5小时。让反应溶液回到室温，然后用乙酸乙酯稀释。用硅藻土过滤除去不溶物，滤液依次用氨水和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿，氯仿/甲醇=40/1)纯化，得到351(385 mg, 86%)，为橙色固体。
mp 139-141℃
APCI-MS m/z 443[M+H]+。
352的合成
向351 (520 mg, 1.17 mmol)、36%甲醛水溶液(1.95 g, 23.4 mmol)和乙醇(30ml)-乙酸(3 ml)的混合物中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(751 mg, 7.02 mmol)，然后在室温搅拌4小时。通过加入36％甲醛水溶液(3 g, 27.8 mmol)、乙酸(1 ml)和甲基吡啶硼烷络合物(1.05 g, 9.82 mmol)，完成了反应。在冰冷却下将反应溶液用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/5)纯化，得到352 (430mg, 74%)，为黄色固体。
APCI-MS m/z 499[M+H]+
mp 136-137℃。
THK-5154的合成
将352 (300 mg, 0.68 mmol)和48% HBr (3 ml)的混合物在室温搅拌10分钟。用水稀释反应溶液，将溶液用浓氨水调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。将剩余物用乙酸乙酯洗涤，得到THK-5154 (220mg, 84%)，为黄色固体。
mp 154-155℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 3.06 (6H,s)，3.10 (6H,s)，3.26 (1H,brs)，4.24-4.32(3H,m)，4.51-4.60 (1H,m)，4.64-4.72 (1H,m)，6.81 (1H,d,J=2.7Hz)，7.37 (1H,dd,J=9.3,2.7Hz)，7.70 (1H,d,J=8.8Hz)，7.98 (1H,d,J=8.8Hz)，7.98 (1H,d,J=9.3Hz)，8.04(1H,d,J=1.9Hz)，8.53 (1H,d,J=1.9Hz)
IR (Nujol) 1618, 1588 cm-1
APCI-MS m/z 385[M+H]+。
THK-5166的合成方法
373的合成
在氩气氛下，将371 (654 mg, 4 mmol)、372 (1.28 g, 4.8 mmol)、2M碳酸钠(4ml, 8 mmol)、四(三苯基膦)钯(231 mg, 0.2 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(7 ml)的混合物在90℃搅拌16小时。让反应溶液回到室温，蒸馏除去溶剂。加入氯仿，通过过滤除去不溶物。将滤液的氯仿层分离，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，氯仿/正己烷=1/4, 2/3, 3/2)纯化，然后用正己烷洗涤，得到373 (986 mg,92%)，为浅黄色固体。
APCI-MS m/z 269[M+H]+。
374的合成
在室温搅拌下，向373 (982 mg, 3.6 mmol)和2-甲烷磺酰基乙醇(methanesulfonyl ethanol ) (679 mg, 5.47 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15 ml)溶液中，加入60% NaH (438 mg, 10.9 mmol)，在室温搅拌混合物2小时。通过加入水和10％盐酸水溶液将反应溶液酸化后，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到374 (778 mg, 80%)，为浅棕色晶体。
APCI-MS m/z 267[M+H]+。
375的合成
在冰冷却和搅拌下，向374 (773 mg, 2.9 mmol)、311 (844 mg, 4.0 mmol)、三苯基膦(1.21 g, 4.6 mmol)和四氢呋喃(10 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(936 mg, 4.6 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂，剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，乙酸乙酯/正己烷=1/4)纯化，然后用正己烷洗涤，得到375 (1.10 g, 83%)，为无色固体。
APCI-MS m/z 457[M+H]+。
376的合成
在氩气氛下，将375 (1.09 g, 2.4 mmol)、10% Pd-C (湿度约50%; 200 mg)、甲酸铵(1.50 g, 24 mmol)和甲醇(20 ml)-四氢呋喃(10 ml)的混合物，在室温搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。向剩余物中加入水，用氯仿萃取该溶液。将萃取液干燥，在减压蒸去溶剂，得到376 (1.02 g, 100%)，为黄色油状物质。
APCI-MS m/z 427[M+H]+。
377的合成
在冰冷却和搅拌下，向376 (1.02 g, 2.4 mmol)、35%甲醛水溶液(1.0 g, 11.7mmol)和甲醇(20 ml)-乙酸(2 ml)的混合物中，一点一点地加入甲基吡啶硼烷络合物(385mg, 3.6 mmol)，然后在室温搅拌2.5小时。向反应溶液中，加入35％甲醛水溶液(0.5 g,5.8 mmol)和甲基吡啶硼烷络合物(260 mg, 2.4 mmol)，在室温下再搅拌溶液16小时。在减压下从反应溶液中蒸馏除去溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到剩余物中，然后用氯仿萃取溶液。将萃取液干燥，在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷，乙酸乙酯/正己烷=1/20, 1/12)纯化，然后用冷的正己烷洗涤，得到377 (827 mg,74%)，为无色固体。
APCI-MS m/z 455[M+H]+。
THK-5166的合成
将377 (802 mg, 1.76 mmol)和1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃(5.0 ml, 5.0mmol)的混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏出反应溶液的溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇=50/1)纯化，经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷→ 乙酸乙酯/正己烷=1/1, 3/2)纯化，然后用正己烷洗涤，得到THK-5166 (453 mg, 75%)，为浅黄色固体。
mp 81-84℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 2.86 (6H,s)，4.10-4.20 (3H,m)，4.40-4.70 (2H,m)，5.54 (1H,brs)，7.04 (1H,brd,J=7.5Hz)，7.54-7.58 (1H,t样(like))，7.74-7.78(1H,t样)，7.83 (1H,dd,J=8.5, 1.8Hz)，7.87 (1H,d,J=1.8Hz)，7.97 (1H,d,J=7.6Hz)，8.05 (1H,d,J=8.5Hz)，8.14 (1H,d,J=8.8Hz)，8.40 (1H,d,J=8.8Hz)
IR (Nujol) 1595, 1497, 1457, 1436 cm-1
APCI-MS m/z 341[M+H]+。
THK-5167的合成方法
378的合成
在冰冷却和搅拌下，向310 (452 mg, 1.54 mmol)、362 (560 mg, 1.55 mmol)、三苯基膦(630 mg, 2.4 mmol)和四氢呋喃(20 ml)的混合物中，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(485 mg, 2.4 mmol)的四氢呋喃(2 ml)溶液，然后在相同温度下搅拌20分钟，在室温进一步搅拌16小时。向反应溶液中，加入362 (250 mg, 0.69 mmol)、三苯基膦(320 mg, 1.27mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(250 mg, 1.24 mmol)，在室温下再搅拌溶液20小时。将反应溶液通过NH硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4, 1/3, 1/2, 乙酸乙酯,氯仿/甲醇=10/1)纯化，然后用正己烷-乙酸乙酯洗涤，得到378 (683 mg, 70%)。
mp 135-138℃。
379的合成
将378 (700 mg, 1.1 mmol)、四氢呋喃(15 ml)、水(5 ml)和三氟乙酸(10 ml)的混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，将溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 1/1, 2/1)纯化，得到固体379 (490 mg, 85%)。
mp 156-158℃
APCI-MS m/z 522[M+H]+。
THK-5167的合成
向379 (480 mg, 0.92 mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.55 g, 18.4 mmol)的二氯甲烷(30 ml)-四氢呋喃(20 ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(200 mg, 1.16 mmol)，在室温搅拌混合物78小时。用乙酸乙酯(200 ml)稀释反应溶液，将溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。剩余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷=1/2, 2/3, 1/1)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到THK-5167 (380 mg, 68%)，为浅黄色固体。
mp 153-155℃
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 1.45-1.62 (4H,m)，1.66-1.84 (2H,m)，2.34, 2.35(3H,各自s)，3.21 (3H,s)，3.44-3.55 (3H,m)，3.83, 3.92 (1H,各自m)，4.06-4.39 (7H,m)，4.74, 4.83 (1H,各自brt)，6.98, 7.00 (1H,各自d,J=2.7Hz)，7.18, 7.19 (1H,各自dd,J=9.1,2.5Hz)，7.227 (1H,d,J=8.2Hz)，7.234 (1H,d,J=8.2Hz)，7.73, 7.74 (1H,各自d,J=9.4Hz)，7.75 (1H,brd,J=8.3Hz)，7.77 (1H,brd,J=8.3Hz)，7.836, 7.838 (1H,各自d,J=1.8Hz)，7.95 (1H,d,J=9.4Hz)，8.00, 8.01 (1H,各自d,J=8.8Hz)，8.486, 8.489(1H,各自d,J=1.8Hz)
IR (Nujol) 1621, 1598 cm-1
APCI-MS m/z 606[M+H]+。
THK-5168、THK-5170、THK-5171、THK-5172、THK-5173、THK-5174、THK-5175、THK-5176、THK-5179、THK-5181的THK-5182的合成方法
各合成方法与上述合成方法中的任一项相同。
[实施例2]
[ 18 F] THK-5035的标记合成
用回旋加速器(Cyclotron) HM12 (由Sumitomo Heavy Industries, Ltd.制造)加速的12 MeV质子束，照射具有95或以上同位素纯度的[18O]H2O，合成了18F-。随后，将其溶液通过阴离子交换树脂(AG1-X8)，从而在树脂上捕集18F-，然后用33mM K2CO3溶液洗脱。将含18F-的K2CO3水溶液(200 μL, 3.5 GBq)转移至棕色小瓶中后，加入穴状化合物(Kryptofix222) (16 mg)和乙腈(1.5 mL)，在油浴(110℃)加热时喷入He气，然后共沸蒸去水时完全除去乙腈。此外，在加热条件下，以相同的方式重复加入乙腈(1 mL)和除去乙腈的操作，从而将小瓶的内部状态转变为基本上不含水分的状态。加入含有溶解在其中作为标记前体THK-5039 (4 mg)的DMSO溶液(0.7mL)，然后在油浴(110℃)中加热并搅拌10分钟。此后，将反应溶液用蒸馏水(7 mL)稀释，装入Sep-Pack tC18柱体(由Waters制造)内，用蒸馏水洗涤柱体(cartridge)后，用乙醇洗脱粗产物。将乙醇溶液部分用蒸馏水稀释，进行半制备型高效液相色谱法(柱：YMC-Pack Pro C18 RS (10 × 250 mm)，流动相：MeCN/20 mM NaH2PO4=60/40，流速：5.0 mL/min)，然后[18F] THK-5035-衍生的放射性峰(121 MBq, 未衰变校正)在约14至15分钟内被洗脱，分装。用蒸馏水稀释该级分后，将[18F] THK-5035用Sep-Pak tC18柱体进行固相萃取，然后用乙醇洗脱。在放射自显影试验中，该乙醇溶液在适当稀释后使用。在生物分布试验中，将聚山梨酯80加入到乙醇溶液中，通过蒸发乙醇蒸馏除去乙醇后，将含有[18F] THK-5035的放射性剩余物在该烧瓶中溶于生理盐水，然后作为注射剂在脑迁移评价试验中使用。
本发明化合物对阿尔茨海默氏病患者脑切片的染色试验
本发明化合物对阿尔茨海默氏病患者脑切片的染色试验的程序描述如下：
(1) 我们使用了确诊为具有阿尔茨海默氏病病理的患者颞叶或海马的脑标本。这些标本来自Fukushimura医院Choju医学研究所，我们合作的研究所，用于研究目的知情同意书获自丧失患者的家属(Fukushimura医院，伦理委员会批准文号20）。
(2) 将石蜡包埋的脑组织切6或8 μm厚，伸展在载玻片上，干燥。将石蜡化脑切片通过用二甲苯洗涤10分钟× 2、100％乙醇洗涤5分钟× 2、90％乙醇洗涤5分钟，和以该顺序用水运行10分钟，进行脱蜡。
(3) 在用本发明化合物染色的预处理时，进行了用脂褐素除去自发荧光的处理。首先，将石蜡化脑切片在0.25％ KMnO4溶液中浸渍20分钟。用PBS洗涤2分钟2次，在0.1%K2S2O5/草酸溶液中浸渍约5分钟，再用PBS洗涤2分钟3次。
(4) 将来自本发明化合物溶于50%乙醇的100 μM溶液约150 μl，滴加在切片上进行反应10分钟。用自来水浸渍5次后，将其装在Flour Save Reagent(Calbiochem)，用荧光显微镜 (Nikon, ECLIPSE 80i)检查。用数码相机(Nikon, Dxin1200F 或Photometrics,Cool SNAP ES)拍摄影像。
本发明化合物上述染色试验的结果示于图5～20中。发现了：在阿尔茨海默氏病患者的脑切片中，所有的THK-5035、THK-5038、THK-5058、THK-5064、THK-5065、THK-5066、THK-5071、THK-5077、THK-5078、THK-5079、THK-5080、THK-5081、THK-5082、THK-5087、THK-5088、THK-5089、THK-5091、THK-5092、THK-5097、THK-5098、THK-5059、THK-5075、THK-5076、THK-5086、THK-5100、THK-5105、THK-5106、THK-5107、THK-5112、THK-5116、THK-5117、和THK-932都特异性和选择性结合神经原纤维缠结，以及本发明式(I)化合物对tau具有高度特异性(图5～20)。
本发明化合物上述染色试验的结果示于图25～29中。发现了：在阿尔茨海默氏病患者的脑切片中，所有的THK-5136、THK-5153、THK-5157、THK-5128、THK-5147、THK-5155、THK-5156、THK-5164、和THK-5154都特异性和选择性结合神经原纤维缠结，以及本发明式(I)化合物对tau具有高度特异性(图25～29)。
放射自显影试验
在石蜡包埋的阿尔茨海默氏病患者的脑切片脱蜡后，将其在PBS中浸渍10分钟。将约400 μCi/ml的[18F] BF-227和[18F] THK-5035滴加在切片上，以在室温反应10分钟。将其在蒸馏水中浸渍2分钟，在50％EtOH中轻轻摇动2分钟，再在蒸馏水中浸渍2分钟，然后在石蜡伸展装置中干燥。让切片接触成像板并固定过夜，第二天用BAS5000 (FujifilmCorporation)读取图像。此外，用硫黄素-S染色和抗tau抗体(AT8)对系列切片进行免疫染色。
图21显示[18F] BF-227和[18F] THK-5035的放射自显影术图像、系列切片中硫黄素S(TF-S)染色的图像、和抗tau抗体(Tau)染色。在放射自显影图像中，其中[18F] THK-5035累积的区域(长方形包住的区域)显示没有[18F] BF-227累积，所述[18F] BF-227对淀粉样蛋白β显示高亲和性。在该区域，也观察到丰富的抗-tau抗体免疫染色的阳性结构。根据硫黄素-S染色图像(其染色神经原纤维缠结)中的形态学图像，强烈地建议在该区域所观察到的结构是神经原纤维缠结。根据上面的结果，证实了[18F] THK-5035对神经原纤维缠结(tau蛋白)比对淀粉样蛋白β显示更高的亲和性。
标记化合物的小鼠脑转换的评价
将包含[18F] THK-5035的生理盐水施用于雄性ICR小鼠(6-7周龄)的尾静脉。通过考虑施用后2分钟的脑组织和血浆组织中的放射性积蓄，我们评估了标记化合物的脑摄取。
在放射性积蓄的评价中，应用了待评估的每单位重量组织的放射性对所有施用的放射性的比率(%注射剂量/g组织; %ID/g)，作为指标。为了测量放射性，使用了γ计数器(1480 WIZARD, PerkinElmer, Inc.)。在试验中，将标记化合物尾静脉给药，2分钟后，在乙醚麻醉下将小鼠进行颈脱位。然后，立即从心脏收集血液，摘除全脑(包括小脑和脑干)。此后，测量各样品的放射性和组织重量，将数据用于计算%ID/g。
表3说明了该评价试验的结果。
0.5%ID/g或以上的值被认为是足以表明标记化合物用于PET或SPECT靶向中枢神经系统的脑转换。根据这一观点，发现了本发明式(I)的[18F]标记化合物是具有高度脑摄取的[18F]标记化合物。
标记[ 18 F] THK-5105的合成
用Cyclotron HM 12(Sumitomo Heavy Industries, Ltd.)加速的12 MeV质子束，照射具有98或以上同位素纯度的[18O]H2O，以产生18F-。随后，将所得溶液通过阴离子交换树脂(AG 1-X8)以在树脂上捕集18F-，将其用33mM K2CO3溶液洗脱。在琥珀色小瓶中放入200 μL含18F-的K2CO3水溶液(3.13 GBq)，加入穴状化合物(16 mg)和乙腈(2.3 mL)。为了与水共沸蒸发地完全除去乙腈，在油浴(110℃)加热小瓶的同时喷入He气。再加入乙腈(1.5 mL)，以类似的方式在加热下除去乙腈。重复这些程序两次，以使小瓶内部无水。向该小瓶中加入标记前体THK-5121 (3.0 mg)的DMSO溶液(0.70 mL)，在油浴(110℃)中加热并搅拌混合物10分钟。此后，加入盐酸(2M, 0.2 mL)到反应溶液中，在110℃进行额外反应3分钟。然后，将反应溶液用乙酸钾溶液(4M, 0.1 mL)和蒸馏水(7.0 mL)稀释，装入Sep-Pak tC18柱体(Waters)，然后将其用蒸馏水洗涤，随后用乙醇洗脱粗产物。将具有最高放射性的乙醇洗脱级分用蒸馏水稀释，使用Inertsil ODS-4柱(10 × 250 mm)、流动相MeCN/NaH2PO4 (20 mM)(50/50)、和流速5.0 mL/min，进行半制备型高效液相色谱法。收集了[18F] THK-5105的放射性峰，其在约18.5分钟洗脱(988 MBq, 衰变未校正)。分析所收集样品揭示放射化学纯度98％或以上和比放射性为137 GBq/μmol (经过分析(on analysis))。
将根据上述合成程序合成的[18F] THK-5105的制备HPLC级分，用蒸馏水稀释，然后用Sep-Pak tC18柱体进行固相萃取，随后用乙醇或DMSO洗脱，适当稀释，用于结合试验和放射自显影实验中。为了对其体内分布(评价其脑递送)进行实验，将聚山梨酯80加入至乙醇洗脱的级分中，使用蒸发器从其中除去乙醇。将烧瓶内含有[18F] THK-5105的放射性剩余物溶于生理盐水，将所制备溶液用作注射用溶液。
标记[ 18 F] THK-5117的合成
根据上述标记[18F]THK-5105的合成方法，合成了[18F] THK-5117。在[18F] THK-5117合成中，使用500 μL含18F-的K2CO3水溶液(3.10 GBq)、3.0 mg的标记前体THK-5119、和在半制备型高效液相色谱法中作为流动相的MeCN/NaH2PO4 (20 mM) (45/55)，进行了合成，能得到770 MBq的[18F] THK-5117(衰变未校正)。如在[18F] THK-5105中一样，制备了注射用溶液，并用于其脑递送的评价实验。
标记[ 18 F] THK-5125的合成
根据上述标记[18F]THK-5105的合成方法，合成了[18F] THK-5125。在[18F] THK-5125合成中，使用200 μL含18F-的K2CO3水溶液(3.14 GBq)、3.3 mg的标记前体THK-5131、和在半制备型高效液相色谱法中作为流动相的 MeCN/NaH2PO4 (20 mM) (45/55)，进行了合成，能得到1.36 GBq的[18F] THK-5125(衰变未校正)。如在[18F] THK-5105中一样，制备了注射用溶液，并用于其脑递送的评价实验。
标记[ 18 F] FDDNP的合成
在琥珀色小瓶中放入300 μL含18F-的K2CO3水溶液(3.87 GBq)，其以[18F] THK-5105中的类似方式制备，加入穴状化合物(16 mg)和乙腈(2.3 mL)。为了与水共沸蒸发地完全除去乙腈，在油浴(110℃)加热小瓶的同时喷入He气。加入更多的乙腈，以类似的方式在加热下除去乙腈。重复这些程序三次，以使小瓶内部无水。向该小瓶中加入标记前体(2.7mg)的乙腈溶液(0.70 mL)，所述前体在FDDNP中的氟位置具有作为离去基团连接的甲苯磺酰基(Jie Liu等, Molecular Imaging and Biology (2007)，vol. 9, pp.6-16)。将混合物在未密封状态下每隔一分钟加入0.1 mL乙腈，油浴(110℃)加热并搅拌10分钟。此后，将反应溶液经空气冷却，用蒸馏水(7.0 mL)稀释，装入Sep-Pak tC18柱体(Waters)，然后将其用蒸馏水洗涤，随后用乙醇洗脱粗产物。将具有最高放射性的乙醇洗脱级分用蒸馏水稀释，使用Inertsil ODS-4柱(10 × 250 mm)、流动相MeCN/NaH2PO4 (20 mM) (60/40)、和流速5.0 mL/min，进行半制备型高效液相色谱法。收集了[18F] FDDNP的放射性峰，其在约19.5分钟洗脱(814 MBq, 衰变未校正)。如在[18F] THK-5105中一样，制备了注射用溶液，并用于其脑递送的评价实验。
[ 18 F] THK-5105、[ 18 F] THK-5117、和[ 18 F] THK-5125在小鼠中脑递送的评价
将含有[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、或[18F] THK-5125的生理盐水溶液施用于雄性ICR小鼠(6～7周龄)的尾静脉，根据注射后2分钟的脑和血浆组织中的放射性积蓄，评估了标记化合物的脑递送。
在放射性积蓄的评价中作为指标，应用了每单位重量脑的放射性相对于给药总放射活性的百分比(%注射剂量/g组织; %ID/g)。为了测量放射性，使用了γ计数器(1480WIZARD, PerkinElmer, Inc.)。实验程序如下。将标记化合物经小鼠尾静脉给药。2分钟后，在乙醚麻醉下将各小鼠进行颈脱位，然后，立即分离全脑包括小脑和脑干。测量了样品的放射性和组织重量，将数据用于计算标记化合物的%ID/g值。
表4显示给药后2分钟和60分钟的%ID/g值，以及给药后2分钟的%ID/g值除以给药后60分钟的%ID/g值的值。靶向脑目标病理组织的标记探针，需要迅速进入脑中并迅速从非其目标病理组织的病理组织中清除。 [18F] THK-5105、[18F] THK-5117和[18F] THK-5125在给药后2分钟表现出足够的脑内含量，它们在给药后2分钟和给药后60分钟的脑内含量的商数大于[18F] BAY94-9172和[18F] AV-45以及[18F] FDDNP的商数，[18F] BAY94-9172和[18F]AV-45是已知的淀粉样蛋白成像探针。根据这些结果，证明在递送给脑和从脑中清除中[18F]THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F] THK-5125是优良的。([18F] BAY94-9172的数据来自Zhang等人，Nuclear Medicine and Biology, 32, 799-809, 2005, 和[18F] AV-45的数据来自Choi等人，J Nucl Med, 50, 1887-1894, 2009。)。
应用[ 18 F] THK-5105、[ 18 F] THK-5117、和[ 18 F] THK-5125的放射自显影实验
将石蜡包埋的阿尔茨海默氏病患者的脑切片脱蜡，然后在PBS中浸渍10分钟。将各自约400 μCi/ml的[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F] THK-5125逐滴加入到脱蜡切片上，让其在室温反应10分钟。此后，将切片在蒸馏水中浸渍2分钟，在50％EtOH中轻轻摇动2分钟，再在蒸馏水中浸渍2分钟，然后在石蜡伸展装置中干燥。让切片接触成像板过夜。第二天用BAS5000 (Fujifilm Corporation)读取图像。此外，邻近的切片用抗磷酸化tau抗体(AT8)进行免疫染色。
图22显示海马切片的[18F] THK-5105放射自显影术的图像、以及未标记的THK-5105染色的和抗磷酸化tau抗体(AT8)染色的邻近切片的图像。在放射自显影图像中，观察到[18F] THK-5105积累的区域，在该区域发现丰富的经抗磷酸化tau抗体免疫染色呈阳性(对pTau)的结构。此外，在其各自的高倍放大图像中，[18F] THK-5105的放射自显影图像与用抗磷酸化tau抗体免疫染色的图像良好对应，进一步地，未标记THK-5105染色图像与用抗磷酸化tau抗体免疫染色的图像良好对应，包括它们的形态学图像的良好对应。
图23显示外侧颞叶皮层和内侧颞叶皮层切片的[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F] THK-5125放射自显影术的图像。观测到[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F]THK-5125在外侧颞皮层和内侧颞皮层中的积累，外侧颞皮层和内侧颞皮层是已知的阿尔茨海默氏病中tau产生更后出现的区域。
根据这些结果，可以确定[18F] THK-5105、[18F] THK-5117、和[18F] THK-5125对神经原纤维缠结(tau蛋白)具有高亲和力。
与tau蛋白聚集体结合的评价
关于tau成像探针与tau蛋白聚集体的结合，应用K18-ΔK280构建体进行了结合试验和评价，所述构建体包含涉及htau40蛋白中β-折叠结构形成的4-重复的结构。至于K18-ΔK280 (Martin von Bergen等人, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2001)，vol. 276, pp. 48165-48174; M. Goedert等人, NEURON (1989)，vol. 3, pp.519-526)，将基于其氨基酸序列制备的人工基因片段克隆到pET-3a载体，所得质粒用于转化大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，以进行蛋白质表达，并培养重组大肠杆菌细胞以表达K18-ΔK280。表达的K18-ΔK280根据在文献(Stefan Barghorn等人, Methods in Molecular Biology,vol. 299, pp.35-51)中所述的方法纯化。在结合试验中，制得并使用了纯化的K18-ΔK280聚集体。
通过制备20 μM PBS (pH 7.4)并在37℃PBS中将K18-ΔK280孵育4天，制得K18-ΔK280聚集体。在K18-ΔK280聚集体中β-折叠结构形成的状态通过硫磺素S荧光结合试验确定。将聚集体的溶液在测试缓冲液(PBS, 0.1% BSA)中稀释至400 nM，并用于结合试验。
THK-5105的饱和结合试验
在[18F]THK-5105的结合试验中，制备反应溶液，以使K18-ΔK280聚集体在反应体系中的终浓度为200 nM，[18F] THK-5105的终浓度为0.1～100 nM，并在室温下孵育一小时。孵育后，使用MultiScreen HTS滤板(96孔，Millipore Corporation)，将与K18-ΔK280聚集体结合的[18F] THK-5105和未结合K18-ΔK280聚集体的THK-5105分离，过滤器用测试缓冲液(200 μL, 3次)洗涤。根据γ计数器(AccuFLEX γ7000, Aloka)测量的过滤器上的放射活性，计算[18F] THK-5105与K18-ΔK280聚集体的总结合。通过加入未标记的THK-5105(终浓度为2 μM)到反应体系中，并以相似的方式进行实验，测定非特异性结合。应用分析软件GraphPad prism (Ver. 5)，使用和分析了总结合和非特异性结合的数据，这得到了较低值3.9 nM的解离常数Kd，表示THK-5105对K18-ΔK280聚集体显示高结合亲和性。
使用[ 18 F]THK-5105作为放射性竞争剂的竞争性结合试验
至于结合K18-ΔK280聚集体的非THK-5105的tau成像探针，在竞争性结合试验中用[18F]THK-5105作为放射性竞争剂进行了评估。在结合试验中，让[18F] THK-5105 (终浓度为1.76 nM)和测试化合物(终浓度为0.1～1000 nM)共存于反应体系中，然后向其中加入K18-ΔK280聚集体(终浓度为200 nM)，并将混合物在室温孵育一小时。以THK-5105饱和结合试验中的类似方式，测定了与聚集体结合的[18F] THK-5105的放射活性。将不存在各测试化合物时结合的[18F] THK-5105百分数设为100％，测定了各测试化合物多种浓度下结合的[18F] THK-5105的百分数。根据这些数据，应用分析软件GraphPad prism (Ver. 5)，计算了各测试化合物的抑制常数(Kis)。结果示于表5和图24中。任何一种测试化合物显示对K18-ΔK280聚集体的高结合亲和性。
工业实用性
本发明化合物例如在早期检测、治疗和预防神经原纤维缠结包括阿尔茨海默氏病中是非常有用的，并可用于制备这些疾病的诊断试剂和诊断试剂盒的领域、制备这些疾病的药物和预防剂的领域、和这些疾病的研究等。

Claims (14)

1.式(I)的化合物：
其中
A是
R1是卤素；-C(=O)-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；可以各自独立地被一个选自卤素和羟基的取代基取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，；或
；
其中
R4和R5各自独立地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，或R4、R5和连接它们的氮原子一起形成3-至8-元的含氮脂肪族环，
或R4和连接它的氮原子与环A一起形成8-至16-元的含氮稠合双环，其中构成含氮稠合双环的一个或多个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子取代，和当碳原子被氮原子取代时，氮原子可被具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基取代，和R5表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
其中与虚线相交的线是指上述通式与其他结构部分的连接，
R2或R3各自独立地表示卤素；OH；COOH；SO3H；NO2；SH；NRaRb；具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；或-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，
环A是未取代的，或被R6取代的，其中R6是一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素；OH；COOH；SO3H；NO2；SH；NRaRb；具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；和-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和羟基，
Ra和Rb各自独立地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
m是0到4的整数，
n是0到4的整数，
其中R2、R3和R6中至少一个表示为：
，
其中所述8-至16-元的含氮稠合双环选自：
，
其中所述3-至8-元的含氮脂肪族环为
其中Z是NRe,和Re表示氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物, 其中R1是卤素；-C(=O)-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；或
其中
R4和R5各自独立地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基, 或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物, 其中R2、R3和R6中至少一个是NRaRb, 且Ra和Rb各自独立地表示氢或未取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1～3任何一项的化合物, 其中化合物是标记的，或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1～4任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6.用于诊断、治疗和/或预防构象疾病的组合物，其包含根据权利要求1～4任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
7.用于诊断构象疾病或检测或染色β-折叠结构蛋白质的试剂盒，其包含根据权利要求1～4任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，作为基本成分。
8.根据权利要求1～4任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗和/或预防构象疾病、或诊断构象疾病的组合物中的用途。
9.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i) 使式(II)的化合物：
其中，R2和m如同式(I)中定义，且R7表示NH2或NO2，与式(III)的化合物：
其中A和R1如同式(I)中定义，发生反应以得到式(IV)的化合物：
且将该化合物分离作为式(I)化合物，或
(ii) 任选地将式(IV)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该另一种化合物，
其中所述式(I)化合物中的R2、R3和R6中至少一个表示为：
。
10.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i) 使式(V)的化合物：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是羟基，与式OH-Ark的化合物发生反应以得到式(V')的化合物，其中Ark各自独立地表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是-O-Ark，其中Ark定义如上，和
(ii) 使式(V')的化合物与式(VI)或(VII)的化合物发生反应：
其中A和R1如同式(I)中定义, 得到其中R2和R3至少一个是-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基的式(I)化合物，所述烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，或分离该化合物，或
(iii) 任选将所得式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该另一种化合物，
其中所述式(I)化合物中的R2、R3和R6中至少一个表示为：
。
11.制备其中R2和R3至少一个是-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基的根据权利要求1的式(I)化合物的方法，所述烷基可以各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，其包括以下步骤：
(i) 使式(V)的化合物：
其中R2、R3、m和n如同式(I)中定义，且R8是羟基或卤素，条件是R2或R3至少一个是羟基，与式(VI)或(VII)化合物：
其中A和R1如同式(I)中定义，发生反应以得到式(V'')的化合物：
其中R1、R2、R3、A、m和n如同式(I)中定义，条件是R2或R3至少一个是羟基，和
(ii) 使式(V'')的化合物与式OH-Ark的化合物发生反应，其中Ark各自独立地表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，以得到其中R2和R3至少一个是-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基的式(I)化合物，所述烷基各自独立地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，且分离该化合物，或
(iii) 将所得式(I)化合物转换成另一种式(I)化合物，且分离该另一种化合物，
其中所述式(I)化合物中的R2、R3和R6中至少一个表示为：
。
12.式(I')的化合物：
其中
A是
R1是卤素；-C(=O)-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；可以各自独立地被一个选自卤素和羟基的取代基取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，；或
其中
R4和R5各自独立地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，或R4、R5和连接它们的氮原子一起形成3-至8-元的含氮脂肪族环，
或R4和连接它的氮原子与环A一起形成8-至16-元的含氮稠合双环，和R5表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，其中与虚线相交的线是指上述通式与其他结构部分的连接，
R2或R3可以各自独立地表示以下取代基：卤素；OH；COOH；SO3H；NO2；SH；NRaRb；具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；或-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基被对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基取代，还可以被羟基取代，
环A是未取代的或被R6取代的，其中R6是一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素；OH；COOH；SO3H；NO2；SH；NRaRb；具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；和-O-具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可以各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：对甲苯磺酰基氧基；甲磺酰基氧基；三氟甲磺酰基氧基或2-四氢吡喃基氧基；和羟基，
Ra和Rb独立地表示氢或具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
m是0到4的整数，和
n是0到4的整数，
其中R2、R3和R6中至少一个是下式的基团：
，
其中所述8-至16-元的含氮稠合双环选自：
，
其中所述3-至8-元的含氮脂肪族环为
其中Z是NRe,和Re表示氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
13.用于制备根据权利要求4的标记化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒，所述试剂盒包括：
根据权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，
标记试剂，和
任选地，进行标记的指示。
14.制备根据权利要求4的标记化合物的方法，其包括将根据权利要求12的化合物与标记试剂进行反应的步骤。
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