KR20090127433A - 클릭 화학을 이용한 탄산탈수효소―ⅰⅹ에 대한 분자 영상화 프로브의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클릭 화학을 이용한 탄산탈수효소-IX(CA-IX) 효소에 대해 높은 결합-친화성을 나타내는 억제제를 동정하는 방법 및 양전자 방출 단층촬영(PET) 조영제로서 이의 후보물질의 용도를 개시하고 있다.

Description

클릭 화학을 이용한 탄산탈수효소―ⅠⅩ에 대한 분자 영상화 프로브의 제조{DEVELOPMENT OF MOLECULAR IMAGING PROBES FOR CARBONIC ANHYDRASE-IX USING CLICK CHEMISTRY}
본 발명은 세포-표면 발현된 CA-IX, 즉, 종양이 성장하고 있는 환자에게서 과발현된 단백질의 효소적 활성을 동정하는 방사성활성 표지된 고친화성 CA-IX 리간드에 관한 것이다. 이들 세포 불투성 트레이서는 CA-IX에 높은 친화성을 지니며, 그로 인해서 CA-II상의 CA-IX에 선택적이고, 유리한 영상화 성질을 나타낸다. 또한, 이들 트레이서는 CA-IX를 발현하는 종양에 결합한다. 이들 트레이서는 CA-IX 효소 활성과 관련된 생화학적 정보를 제공하기 때문에, 이들 트레이서는 치료에 대한 환자의 잠재적 반응, 결과 예후 및 치료 방법에 관한 유용한 정보를 지닐 수 있다.
양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography: PET), 즉, 분자영상기술은 무수한 질환들을 비침습적으로 검출한다. PET 영상 시스템은 환자의 조직에서 양전자방출 동위원소의 분포를 기초로 한 영상을 생성시킨다. 동위원소는, 전형적으로, 체내에서 대사되거나 편재되거나 체내의 수용체 부위에 결합하는 분자에 공유 결합된 양전자-방출 동위원소, 예컨대, F-18, C-1l, N-13 또는 0-15로 구성되 는 프로브 분자의 주입에 의해서 환자에게 투여된다. 가장 광범위하게 사용되는 양전자-방출 PET 분자 영상 프로브중 하나는 2-데옥시-2-[18F]플루오로-D-글루코오스([18F]FDG)이다. 글루코오스 수송체를 일차적으로 표적하는 [18F]FDG는 암의 조기 검출, 병기판정, 및 병기재판정을 위한 정확한 임상 도구이다. PET-FDG 영상은 암의 화학- 및 방사선-치료를 모니터링하는데 점점 더 사용되고 있는데, 그 이유는 글루코오스 이용에서의 초기 변화가 예상 결과와 상호 관련되는 것으로 입증되기 때문이다. 종양 세포의 특성적 특징은 종양 조직을 신속하게 증식시키는 높은 대사성 요구로부터 유발되는 촉진된 해당 속도(glycolysis rate)이다. 글루코오스와 유사하게, FDG는 글루코오스 수송체를 통해서 암세포에 의해서 흡수되며, 헥소키나아제에 의해서 FDG-6 포스페이트로 포스포릴화된다. 그러한 포스페이트는 그 전하로 인해서 해당작용 사슬에서 더 이상 진행할 수 없거나 세포에 남아서, 높은 해당작용 속도를 지니는 세포가 검출되게 한다.
많은 상황에서 유용하지만, 암을 모니터링하는 FDG-PET 영상화에 있어서 수 가지의 한계가 존재한다. 염증성 조직에서의 FDG의 축적은 FDG-PET의 특성을 제한한다. 역으로, 비특이적 FDG 흡수가 또한 종양 반응 예측을 위한 PET의 감도를 제한할 수 있다. 치료-유도된 세포 스트레스 반응은 방사선치료 및 화학치료 약물에 의해서 처리된 종양 세포주에서 FDG-흡수를 일시적으로 증가시키는 것으로 입증되었다. 추가로, 생리학적으로 높은 정상의 배경 활성(예, 뇌에서의 FDG 흡수)은 암-관련된 FDG-흡수의 정량화를 신체 일부에서 불가능하게 할 수 있다.
이들 제한으로 인해서, 다른 PET 영상 트레이서가 암조직에서의 다양한 효소-매개된 변형물, 예컨대, 도파민 합성을 위한 6-[F-18]-플루오로-L-DOPA, DNA 복제를 위한 3'-[F-18]플루오로-3'-데옥시티미딘(FLT), 및 콜린 키나아제를 위한 [C-11](메틸)콜린 뿐만 아니라, 초고특이적 활성 수용체-리간드 결합(예, 16α[F-18]플루오로에스트라디올)을 표적하도록 개발되고 있다. 분자 표적된 작용제는 암에서의 특이적 대사성 표적의 비-침습성 PET 영상을 위한 큰 잠재적 가치를 입증하고 있다. PET 영상을 환자 관리와 통합시키는 명백한 임상적 가치에도 불구하고, 제한이 존재한다. 특정의 예에서, 현재의 영상 프로브는 특이성이 결여되어 있거나 배경 특이성에 대해서 불충분한 신호를 지니고 있다. 또한, 치료적 개입을 위해서 시험되는 새로운 생물학적 표적은 그들의 치료적 효능을 평가하기 위한 새로운 영상화 프로브를 필료로 할 것이다. 종양 표적에 아주 높은 치환성을 보이며 그러한 표적에 대해 특이성을 나타내어 암 약물 개발을 지지하고 건강 관리 제공자에게 질환을 정확하게 진단하고 치료를 모니터링할 수 있는 수단을 제공하는 추가의 바이오마커가 요구되고 있다.
탄산탈수효소(CAs, EC 4.2.1.1)는 생리학적으로 아주 중요한 유전자 엔코딩 아연 금속효소의 큰 패밀리를 형성한다. 이산화탄소의 가역적 수화를 위한 촉매로서, 이들 효소는 호흡, 석회화, 산-기재 균형, 골 흡수를 포함한 많은 다양한 생물학적 과정, 및 뇌척수액 및 위산 둘 모두의 형성에 관여한다. 이들 효소의 중요성에 대한 반영으로서, 탄산탈수효소는 많은 상이한 생물체에 광범위하게 분포되어 있다. 사람을 포함한 고등 척추동물에서, 지금까지 세포내 위치, 촉매 활성 및 다 른 종류의 억제제에 대한 감수성에서 상이한 16 가지의 이소자임이 동정되었다. 일부 이들 효소는 세포질성(CA-I, CA-II, CA-III, CA-VII 및 CA-XIII)이며, 다른 이소자임은 막결합성(CA-IV, CA-IX, CA-XII 및 CA-XIV)이고, 둘은 미토콘드리아성(CA-VA 및 CA-VB)이며, 하나는 타액중에 분비된다(CA-VI). CA 및 CA-관련된 단백질은 이들의 조직 분포, 발현 수준, 및 추정성 또는 확립된 생물학적 기능에서 광범위한 다양성을 나타낸다. 일부 CA, 예컨대, CA-II는 거의 모든 조직에서 도처에서 발현되지만, 다른 CA의 발현은 이들의 조직 발현 패턴이 제한되는 듯하다.
최근, 두 가지의 CA 이소자임(CA-IX 및 CA-XII)은 암 진행과 연관된 중요한 과정에서 연루되는 많은 종양과 두드러지게 연관되고 그러한 종양에서 과발현됨이 입증되고 있다. 암과 연관되는 것으로 밝혀진 첫 번째 CA는 1992년에 문헌[Pastorekova S., et al., Virology, 1992, 187, 620-626]에 보고된 바와 같은 CA-IX였다. CA-IX 발현과 종양내 저산소증 사이의 강한 연관이 대뇌, 유방, 두경부, 방광 및 비소세포 폐 암종에서 입증되고 있다. 또한, 유방 암종 및 비소세포 폐 암종에서, 신생혈관 형성, 아폽토시스 억제(apoptosis inhibition) 및 세포-세포 점착 파괴(cell-cell adhesion disruption)와 연관된 CA-IX와 단백질의 컨스텔레이션(constellation) 사이의 관계가 관찰되었다. 저산소증은 종양 침습을 촉진하는 세포외 환경의 산성화와 연관되며 CA-IX는 그의 촉매 활성을 통해서 그러한 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 사료된다. 따라서, CA-IX이 암의 진단 및 치료에 최상의 표적중 하나인 것으로 여겨지는 몇 가지 이유가 존재한다. 예를 들어, CA-IX는 세포외적으로 노출된 효소 활성 부위를 지닌 일체형 플라즈마 막 단백 질(integral plasma membrane protein)이다. 또한, CA-IX는 공지된 CA들 중에서도 가장 높은 양성자 전달 속도를 지니는 아주 높은 촉매 활성을 지닌다. 또한, CA-IX는 몇몇의 정상 조직, 예컨대, 담낭 및 위에 존재하지만, 이의 과발현은 많은 종양 조직, 예컨대, 폐, 두경부, 신장 및 자궁경부 암종과 강하게 관련되어 있다. 마지막으로, CA-IX 수준은 HIF-1에 의한 CA-IX 유전자의 직접적인 전사 활성화[문헌: Giatromanolaki et al., Cancer Res., 2001, 61, 7992-7998; Dubois et al., Br. J. Cancer, 2004, 91, 1947-1954]를 통해서 저산소증에 대한 반응을 극적으로 증가시키며, 특정의 종양에서의 CA-IX의 발현은 불량한 예후의 징후일 수 있다. 결론적으로, CA-IX에 대한 특정의 억제제의 발견은 CA-IX가 발현되는 암의 진단 및 치료에 대한 신규 방법을 구성한다.
탄산탈수효소의 효소적 활성이 설폰아미드 억제제에 의해서 효율적으로 차단될 수 있으며, 그러한 사실은 특정의 CA 이소폼(예, 녹내장에서의 CA-II)의 과도한 활성에 의해서 야기된 질환에서 치료학적으로 활용되었다. 설폰아미드가 시험관내 종양 세포 증식과 침습, 및 생체내 종양 성장 둘 모두를 차단한다는 실험적 증거가 또한 있지만, 이들 설폰아미드의 표적은 아직 동정되지 않았다. 불행하게도, 지금까지 무차별적으로 이용 가능한 설폰아미드는 다양한 CA 이소엔자임을 억제하며, 설폰아미드의 선택성 결여는 임상 이용성을 저하시켜서 특이적 CA-IX-표적 치료에서 설폰아미드의 적용에 대한 주된 단점을 나타낸다.
현재, CA-IX 효소에 대해 선택적이며 생체내 이미지에 유용한 아주 적은 수의 보고된 PET 조영제가 존재한다. 예를 들어, 저산소증 종양에서의 CA-IX 및 이 종이식된 사람 신장 세포 암종 동물 모델에서의 CA-IX 발현을 표적으로 하는 방사성 표지된 모노클로날 항체 124I-G250의 사용[문헌: Lawrentschuk, N., et al, British Journal of Urology, 2006, 97, Suppl. 1, 10-10(1)]이 보고되었다. 그러나, 모노클로날 항체의 적용이 실질적인 한계를 지님, 즉, 제거가 느림이 기록되어 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 막-불투성 고친화성 CA-IX 억제제를 확인하고 생체내 CA-IX 발현을 영상화하는 PET 트레이서로서 유용한 후보물질로의 억제제의 개발을 위한 방법을 개발할 필요를 확인하였다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다. 한 가지 특징으로, 본 발명은 탄산탈수효소(CA)를 억제하는데 특별히 활성인 신규한 설폰아미드 화합물, 특히, 암-관련된 저산소증-유도된 CA-IX 이소자임을 선택적으로 표적하는 설폰아미드 화합물을 제공한다. 그러한 설폰아미드 화합물 및 이들의 유도체는 암과 같은 질환을 진단하기 위한 생체내 양전자 방출 단층촬영(PET) 조영제의 개발에 유용한다.
본원의 한 가지 구체예에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이들의 단일 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Z-X-A-Y-B-SO2NH2
상기 식에서,
A는 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클이고,
B는 아릴, 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알케닐, C3-C7포화된 헤테로시클릭, 또는 C3-C7 불포화된 헤테로시클릭이고;
X는 알킬, 알킬옥실, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, 아릴, 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클을 포함한 링커이며, 이들 링커 각각은 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, (C1-C6 알킬렌)-아릴, C1-C6 알키닐, -N(R1)2, -CN, -OR1, -SR1, -S(O)-R1, -SO2-R1, -SO2NH-R1, -SO3H, -NH-SO2-R1, -C(O)R2, P(O)(OR1)2, 또는 -NHC(O)R2기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Y는 결합, 알킬, 알킬옥시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클을 포함한 링커이고, 이들 링커 각각은 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, (C1-C6 알킬렌)-아릴, C1-C6 알키닐, 폴리(알콕시), -N(R1)2, -CN, -OR1, -SR1, -S(O)-R1, -SO2-R1, -SO2NH-R1, -SO3H, -NH-SO2-R1, -C(O)R2, -P(O)(OR1)2, 또는 -NHC(O)R2 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6 알킬렌)-아릴, C3-C7 시클로아릴, C3-C7 시클로알케닐 또는 3 내지 7원의 헤테로사이클이고;
각각의 R2는 독립적으로 -R1, -N(R1)2 또는 -OR1이고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7원의 헤테로사이클이고;
C는 X, Y 또는 Z에 임의로 존재하는 하전된 성분 또는 화학종이고;
W는 X, Y 또는 Z에 임의로 존재하는 방사성 핵종이다.
한 가지 구체예에서, A는 트리아졸이고, B는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, Y는 결합이고, X는 독립적으로 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 카르보닐이고, Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이다. 치환된 기는 히드록실, 아미노 또는 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 카르복시, 치환된 아미노 카르보닐, 시아노, 니트로, 설포닐, 치환된 아미노산, 예컨대 Ala, Asn, Cys, Glu, Gly, Gln, His, Lys, Ser, Tyr, Val 또는 Phe, 특히 Cys, His 및 Phe로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, A는 메틸 트리아졸이고, B는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, Y는 아미노 카르보닐이고, X는 독립적으로 공유 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 아미노 카르보닐이고, Z는 치환되거나 치환되지 않 은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이다. 치환된 기는 히드록실, 아미노 또는 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 아릴, 알콕시아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시, 치환된 아미노 카르보닐, 시아노, 니트로, 설포닐, 치환된 아미노산, 예컨대 Ala, Asn, Cys, Glu, Gly, Gln, His, Lys, Ser, Tyr, Val 또는 Phe, 특히 Cys, His 및 Phe로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, A는 트리아졸이고, B는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, Y는 알콕시, 바람직하게는 메틸렌옥시이고, X는 독립적으로 공유 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 카르보닐이고, Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노산, 바람직하게는 Ala, Val, Phe, Cys, Pro 또는 Trp이다. 치환된 기는 히드록실, 아미노 또는 치환된 아미노, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 알콕시, 아릴, 알콕시아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시, 치환된 아미노 카르보닐, 시아노, 니트로, 설포닐, 치환된 아미노산, 예컨대, Ala, Asn, Cys, Glu, Gly, Gln, His, Lys, Ser, Tyr Val 또는 Phe, 특히 Cys, His 및 Phe로부터 선택된다.
모든 이들 구체예에서, 양이온 또는 음이온중 하나인 하전된 부분이 X, Y 및 Z에 혼입되거나 혼입되지 않을 수 있다. 본원에서 제시된 어떠한 이론으로 한정하 고자 하는 것은 아니지만, 하전된 부분은 본 발명의 화합물의 세포 불투성을 달성하는데 중요하고 그로 인해서 세포외 위치된 CA-IX 효소에 대한 선택적 결합을 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 양이온 부분은 사차 암모늄 염, 이미데이트 염, 티올레이트 염, 옥소늄 양이온, 루이스-산 염기 착물, 예컨대, 붕소-아민 염, 또는 피리디늄 염 등으로부터 선택될 수 있다. 음이온 부분은 카르복실산, 설폰산, 인산, 포스폰산, N-옥사이드, 설포네이트, 또는 보론산으로서 생리학적 pH에서 하전되는 산성 기로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 방사성 표지된 유도체로 전환된 상기 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 한 가지 구체예에서, A는 트리아졸이고, B는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, Y는 알콕시, 바람직하게는 메틸렌옥시이고, X는 독립적으로 공유 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 카르보닐이고, Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노산, 바람직하게는 Ala, Val, Phe, Cys, Pro 또는 Trp이다. 치환된 기는 히드록실, 아미노 또는 치환된 아미노, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 알콕시, 아릴, 알콕시아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시, 치환된 아미노 카르보닐, 시아노, 니트로, 설포닐, 치환된 아미노산, 예컨대, Ala, Asn, Cys, Glu, Gly, Gln, His, Lys, Ser, Tyr 또는 Phe, 특히 Cys, His 및 Phe로부터 선택된다. 하전된 부 분, 즉, 양이온 또는 음이온중 하나가 X, Y 또는 Z에 혼입된다. 양이온 부분은 사차 암모늄 염 또는 피리디늄 염 등으로부터 선택될 수 있다. 음이온 부분은 카르복실산, 설폰산, 인산, 포스폰산, 또는 보론산으로서 생리학적 pH에서 하전되는 산성 기로부터 선택될 수 있다. 방사성 활성 원소 또는 핵종이 X, Y 또는 Z에 혼입될 수 있다. 방사성 활성 원소는 18F, 11C, 13N 또는 15O로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 18F이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의로 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 제공한다:
Figure 112009067005315-PCT00001
상기 식에서,
화학식(Ia) 및 (IIa)의 경우에,
각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 결합, 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 -3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2-6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R"은 H 또는 C1 - 3알킬이고;
R은 H 또는 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1-3알킬, C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
화학식(Ib) 및 화학식(IIb)의 경우에,
각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
X는 결합, 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬 이고, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1-3알킬, 및 C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
기 X, X', G, Z 및 Y중 하나 이상은 방사성 핵종 또는 비-방사성 활성 원소를 포함한다.
한 가지 변형예로, 화합물은 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다. 또 다른 변화로, 화합물은 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다. 또 다른 변화로, 화합물은 화학식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다. 또 다른 변화로, 화합물은 화학식(IIb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물이다. 화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 한 가지 특징으로, 방사성 핵종은 11C, 18F, 13N 및 15O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특징으로, Z는 결합이거나, C1 - 3알킬 및 C1 -3알킬(여기서, C1 - 3알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'"는 H 또는 C1 -5알킬이다. 상기 화합물의 한 가지 변화로, 하전된 화학종은 카르복실산, 설폰산, 포스폰산 및 암모늄 이온 및 이들의 각각의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변화로, 하전된 화학종은 -COOH, -SO3H, -PO3H, -N(C1 - 6알킬)3 +X-로부터 선택된 군을 포함하며, 여기서, X-는 짝이온이다. 본 발명의 화합물의 특정의 변화에서, 하전된 화학종은 4-알킬레닐벤젠설폰아미드의 1,2,3,5-치환된 피릴륨 염, 2-(1,2,3,5-치환된 피릴륨)-5-(설폰아미드)-1,3,4-티아디아졸, 및 2,4,6-삼치환된-피리디늄-메틸카르 복실산의 아릴 및 헤테로아릴 설폰아미드 및 이들의 유도체를 배제한다.
상기 화합물의 또 다른 변화에서, Z는 결합이거나, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)2-3O-CH2- 및 -CH2-O-(CH2)2-3-으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 변화에서, X는 결합 또는 아미노산 잔기이거나, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-으로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 상기 화합물의 또 다른 변화로, 각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 결합이거나, C1 - 3알킬 및 C1 -3알킬(여기서, C1 - 3알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'"는 H 또는 C1 - 5알킬이다.
상기 화합물의 또 다른 특징으로, 각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 결합이거나, C1 -3알킬(여기서, C1 -5알킬중 1 또는 2개의 탄 소원자는 O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'"는 H 또는 C1 - 5알킬이고; X'는 하전된 화학종, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, 할로-C1-5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1-3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(Ia) 또는 (IIa)의 화합물의 경우의 상기 화합물의 한 가지 특징으로, Y는 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"은 H 또는 C1 - 3알킬이고; R은 H 또는 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고; Z는 결합이거나, C1 - 3알킬 및 C1-3알킬(여기서, C1 -5알킬중의 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-으로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'"는 H 또는 C1 - 5알킬이다.
화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 또 다른 구체예에서, X'는 하전된 화학종, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2-6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, Z-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 a) 포유동물에게 상기 화합물을 투여하고; b) 저산소증 조직의 진단 영상을 얻음을 포함하여, 포유동물에서의 저산소증 종양을 검출하는 방법을 제공한다. 방법의 한 가지 변형예로, 진단 영상은 양전자 방출 단층촬영(PET)을 이용함으로써 얻어진다. 또 다른 변형예로, 방사성 핵종이 11C 또는 18F이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 a) 본원에 개시된 화합물을 조직에 투여하고; b) 조직중의 CA-IX 활성을 검출함을 포함하여, 조직의 탄산탈수효소 IX(CA-IX) 활성을 검출하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 한 가지 변화로, CA-IX 활성의 검출은 양전자 방출 단층촬영(PET)을 이용함으로써 수행된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 a) 화학식(Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형을 포유동물에게 투여하고; b) 저산소증 종양의 진단 영상을 얻음을 포함하여, 포유동물에서의 저산소증 조직의 진단 영상을 위한 방법을 제공한 다. 한 가지 변화로, 조직은 심장, 폐, 신장, 간 및 뇌 조직으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 방법의 또 다른 변화로, 방법은 종양의 저산소증 조직의 진단에 사용된다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 대상자의 암성 질환의 진행 또는 퇴행을 모니터링하게 하는, 대상자에서의 CA IX 과발현을 검출하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 조영제로서 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 a) 본원에 기재된 방사성-표지된 화합물을 대상자에게 투여하는 단계, 및 b) 단계 a)에서 투여된 화합물의 방사성 활성 방출을 검출하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 방사성 동위원소, 예컨대, 18F로부터의 방사성 활성 방출은 대상자에서의 CA-IX 발현을 영상화하는 양전자 방출 단층촬영을 이용함으로써 검출될 수 있다. 방사성 활성 방출은 대상자의 신체중 어느 곳에서나 검출될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 대상자는 다음 상태: 암종, 예컨대, 직장결장(colorectal), 난소(ovarian), 자궁(uterine), 자궁경부(cervical), 자궁내막(endometrial), 편평세포(squamous cell), 및 선편평세포(adenosquamous) 암종을 포함한 전신생물(preneoplastic) 또는 신생물 질환; 두경부암(head and neck cancer); 중배엽종양, 예컨대, 신경모세포종(neuroblastomas), 및 망막모세포종; 육종, 예컨대, 골육종; 및 흑색종중 하나 이상을 지니는 것으로 알려질 수 있거나 이를 지니는 것으로 의심될 수 있다. 특히 주목되는 암은 유방의 암, 위장기관의 암, 식도를 포함한 위의 암, 결장의 암, 신장의 암, 전립선의 암, 간의 암, 방광을 포함한 요로의 암, 폐의 암, 및 두경부의 암이다. 또한 주목되는 암은 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 및 자궁내막암, 특히, 난소암, 자궁암, 자궁경부암 및 자궁내막암을 포함한 부인과암이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 클릭 화학(click chemistry)을 이용하여 CA-IX 효소에 대한 효능적인 억제제인 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 조합적 화합물 라이브러리(library)를 생성시키는 방법을 제공한다.
한 가지 구체예에서, '통상의' 조합 화학 라이브러리는 클릭 화학 방법을 통해서 합성되었다. 확인 과정은 벤젠설폰아미드 알킨 (화학식 IIa), N-(프로프-2-이닐)-4-설파모일벤즈아미드 (화학식 IIb), 및 6-(프로프-2-이닐옥시)벤조[d]-티아졸-2-설폰아미드 (화학식 IIc)로 예시되는 일련의 알킨-함유 부분(도 1) 및 다양한 아지드 시약을 이용하는 것과 관련이 있었다. 이들 골격은 이들 세 개의 예시적인 조합 라이브러리에서 총 109개의 화합물을 생성시키며, 이들은 이어서 탄산탈수효소에 대한 표준 경쟁 형광-기반 검정법[문헌: A. Jain, S. G. Huang, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5057]을 이용하여 1μM 농도에서 스크리닝되었다. 이들중 16개가 CA IX 효소에 대해 5 내지 20nM의 결합 친화성 Kd를 지니며 활성인 것으로 확인되었다.
Figure 112009067005315-PCT00002
또 다른 구체예에서, '포커시드(focused)' 조합 화학 라이브러리는 클릭 화학 생성된 트리아졸 빌딩 블록을 사용함으로써 합성되었다. 확인 과정은 (S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산 (화학식 IIIa), (S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노산 (화학식 IIIb), (S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산 (화학식 IIIc), 및 (S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]-티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노산 (화학식 IIId)로 예시되는 다수의 트리아졸-함유 산 부분(도 2) 및 다양한 아민 시약을 이용하는 것과 연관이 있었다. 4 가지의 조합 라이브러리에서 총 118개의 트리아졸-함유 아미드 화합물(표 3)을 제조하였고, 탄산탈수효소에 대한 표준 경쟁 형광-기반 검정법[문헌: A. Jain, S. G. Huang, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5057]을 이용하여 1μM 농도에서 스크리닝하였다. 이들중 22개의 화합물이 CA-IX 효소에 대해 0.5 내지 10nM의 결합 친화성 Kd's를 지니며 활성인 것으로 확인되었으며, 예시적인 화합물이 이들의 결합친화성과 함께 표 4에 기재되어 있다. 억제 검정 결과가 도 4에 도시되어 있다.
Figure 112009067005315-PCT00003
또 다른 구체예에서, 리드(lead) CA-IX 결합제로부터 유래된 4 개의 화합물의 작은 서브셋을 암모늄 염 또는 유리 카르복실산(표 5)로 전환시켰다. 4 개의 화합물중 3개가 10 내지 20nM 범위의 Kd를 지니는 것으로 밝혀졌으며, 에톡사졸아미드 차단된 및 비차단된 세포 흡수 검정 둘 모두에서 높은 세포 불투성 특성을 나타냈다(도 5).
바람직한 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명을 이하 더욱 상세히 기재하고자 한다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태를 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 구체예로 제한되는 바와 같이 한정되는 것이 아니며; 오히려, 이들 구체예는 본 발명의 개시사항을 전체적으로 및 완전하게 하는 것이며, 본 기술분야의 전문가라면 본 발명의 범위를 완전히 이해할 것이다.
정의:
본 명세서에서 사용된 하기된 단어 및 구는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 달리 명시하는 범위를 제외하고는, 이하 기재된 의미를 지니는 것으로 의도된다.
용어 "임의로" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이 발생될 수 있거나 발생되지 않을 수 있음을 의미하며, 그러한 설명은 그러한 사건 또는 상황이 발생되는 경우와 발생되지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 이하 정의된 바와 같이 "알킬" 또는 "치환된 알킬"중 하나를 의미한다. 본 기술분야의 전문가라면 하나 이상의 치환체를 함유하는 어떠한 기와 관련하여 그러한 기는 입체적으로 비실행성이고/거나 합성상 용이하지 않은 어떠한 치환 또는 치환 패턴을 의도하지 않음을 이해할 수 있을 것이다.
특정의 화합물, 반응물, 또는 반응 파라미터에 대한 약어는 다음과 같이 정의된다:
● "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 글로라이드를 의미한다.
● "t-Bu"은 t-부틸을 나타낸다.
● "Boc"는 보호기를 나타낸다.
● "DIC"는 N,N-디이소프로필카르보디이미드를 나타낸다.
● "DIPEA"는 디이소프로필 에틸아민을 나타낸다.
● "DMAP"는 4-N,N-디메틸아미노 피리딘을 나타낸다.
● "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 나타낸다.
● "Eq."는 당량을 나타낸다.
● "MeOH"는 메탄올을 나타낸다.
● "TsOH"는 톨루엔 설폰산을 나타낸다.
● "EtOH"는 에탄올을 나타낸다.
● "PSC"는 폴리(스티렌)카르보디이미드를 나타낸다.
● "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타낸다.
● "DMTr"은 디메톡시 트리틸을 나타낸다.
● "TBDMS"는 t-부틸 디-메틸 실릴을 나타낸다.
● "THF"는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
● "TBAF"는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 나타낸다.
● "TMEDA"는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 나타낸다.
● "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
● "TEA"는 트리에틸아민을 나타낸다.
● "DCM"은 디클로로메탄을 나타낸다.
● "DMSO"는 디메틸설폭시드를 나타낸다.
용어 "아실"은 기 -C(O)-H, -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 및 -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴)을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 약 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2 -20 알케닐), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 10개의 탄소원자를 지니는 모노라디칼의 분지되거나 비분지되고 불포화되거나 다수 불포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 이러한 용어는 에테닐, 부트-2-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐 (또한 "프레닐"로 일컬어짐), 옥타-2,6-디에닐, 및 3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐 (또한 "게라닐"로 일컬어짐) 등과 같은 기에 의해서 예시된다.
용어 "아미노"는 수소 또는 탄소가 질소에 결합되는 두 개의 추가 치환체를 지닌 질소 부분을 나타낸다. 예를 들어, 대표적인 아미노기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2 -3-알킬, 및 -N(C2 -3-알킬)2 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 아미노 부분을 함유한 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분에 대한 적합한 보호기는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 및 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NHR 또는 -NRR을 나타내며, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 기: 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 카르복시 및 알콕시카르보닐로부터 선택된다.
용어 "아미노산 잔기"는 이가 기 -NH-CHR-COO- 또는 -OOC-CHR-NH-를 나타내 며, 여기서, R은 본 기술분야에 공지된 아미노산의 측쇄이다.
용어 "치환된 알케닐"은 하나 이상(약 5까지, 바람직하게는 약 3까지)의 수소 원자가 기: 치환되거나 치환되지 않은 안트라퀴논, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, (치환되거나 치환되지 않은 아릴)카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 대체되는 알케닐 기를 나타낸다. 알케닐에 대한 바람직한 임의의 치환체는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "알콕시"는 기 -O-알킬, -O-알케닐, -O-시클로알킬, -O-시클로알케닐, 및 -O-알키닐을 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 -O-알킬 및 -O-알케닐이며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 및 3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시 등을 포함한다.
용어 "치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬), -O-(치환된 알케닐), -O-(치환된 시클로알킬), -O-(치환된 시클로알케닐), -O-(치환된 알키닐) 및 -O-(치환되거나 치환되지 않은 알킬렌)-알콕시를 나타낸다. 한 가지 바람직한 치환된 알콕시 기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(치환된 알킬렌)-알콕시이며, 기, 예컨대, -OCH2CH2OCH3, 및 (또는 PEG) 기, 예컨대, -0(CH2CH2O)xCH3 및 -0(CH2CH2O)xH를 포함하며, 여기서, x는 약 2 내지 20, 바람직하게는 약 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 5의 정수이다. 또 다른 바람직한 치환된 알콕시 기는 트리플루오로메톡시 이다.
용어 "알킬"은 바람직하게는 약 1 내지 20개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 10개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 모노라디칼의 분지되거나 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-헥실, n-데실, 및 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하나 이상(약 5까지, 바람직하게는 약 3까지)의 수소원자가 기: =0, =S, 아실, 아실옥시, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 아지도, 카르복실, (치환되거나 치환되지 않은 알콕시)카르보닐, (치환되거나 치환되지 않은 아미노)카르보닐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 설파닐, 설피닐 및 설포닐로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 대체되는 알킬기를 나타낸다. 알킬에 대한 바람직한 임의 치환체중 하나는 히드록시알킬 기, 예컨대, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 및 4-히드록시부틸 등; 디히드록시알킬 기(글리콜), 예컨대, 2,3-디히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 및 2,4-디히드록시부틸 등; 혼합된 히드록시 및 카르복시 치환된 알킬기, 예컨대, 피루베이트; 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리부틸렌 글리콜 등으로 공지된 화합물로 예시되는 히드록시이다.
용어 "알킬렌"은 상기-정의된 모노라디칼의 알킬로부터 유래된 디라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 기, 예컨대, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체[예, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-] 등으로 예시된다.
용어 "치환된 알킬렌"은 상기 정의된 모노라디칼의 치환된 알킬로부터 유래된 디라디칼을 나타낸다. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸렌 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸(N-메틸)아미노에틸렌 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 및 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에틸렌 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "방향족"은 종종 비편재된 π 전자 시스템으로 일컬어지는 컨주게이트된 불포화(4n+2) π 전자 시스템(여기서, n은 양의 정수이다)을 지니는 시클릭 또는 폴리시클릭 부분을 나타낸다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예, 페닐) 또는 다중 축합된(융합된) 고리(예, 나프틸 또는 안트릴)을 지니는 6 내지 20개의 탄소원자를 지닌 방향족 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 및 나프틸 등을 포함한다.
용어 "치환된 아릴"은, 아릴 치환체에 대한 정의로 달리 한정되지 않는 한, =0, =S, 아실, 아실옥시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 트리-할로메틸), 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 아지도, 카르복실, (치환되거나 치환되지 않은 알콕시)카르보닐, (치환되거나 치환되지 않은 아미노)카르보닐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로옥시, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 니트로소, 포스포릴, 설파닐, 설피닐, 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는, 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 아릴을 나타낸다. 바람직한 아릴 치환체는 =0 (예, 안트라세논 및 안트라퀴논), 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 치환된 아미노, 할로, 히드록실, 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 니트로, 포스포릴, 2,4-디히드로-피라졸-3-온, 티아졸리딘-2,4-디온, 트리할로메틸, 설피닐, 설폰아미드, 메틸-설폰아미드를 포함한다.
용어 "카르보닐"은 "-C(O)-"로도 예시되는 디-라디칼 "-C(=O)-"을 나타낸다.
용어 "(치환되거나 치환되지 않은 알콕시)카르보닐"은 기: -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 및 -C(O)O-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴)를 나타낸다. 이들 부분은 에스테르로도 일컬어진다.
용어 "(치환되거나 치환되지 않은 아미노)카르보닐"은 기 -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 아미노)를 나타낸다. 이러한 기는 일차, 이차, 또는 3차 카르복스아미드라고도 일컬어진다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 부분 "-C(O)O-"이며, 이는 또한 "-COO-"로도 예시된다.
용어 "화학식의 화합물"은 개시된 바와 같은 본 발명의 유도체, 및/또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 개별적인 입체화학적 이성질체(치환기의 선택으로부터 발생됨) 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 달리 특별히 명시되는 경우(예, 단일 염, 이성질체 또는 혼합물의 지정에 의해서)를 제외하고는, 간단히 하기 위해서, 이러한 용어는 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "시클로알킬"은 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 지니는 3 내지 약 20(바람직하게는, 약 4 내지 10)의 탄소원자를 지닌 비-방향족의 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 시클로알킬기는, 예를 들어, 단일 고리 구조, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대, 아다만타닐 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 본원의 특정의 특징으로, 본원의 방사성 표지된 화합물의 경우, 방사성 핵종은 본 발명의 화합물의 가변부 X', 또는 예를 들어, 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물에 결합되는 2-(18F-플루오로에틸)-, 2-(18F-플루오로메틸)-, 11C-메톡시- 기에 결합될 수 있고/거나, 방사성 핵종은 18F-플루오로에틸-기, 18F-플루오로메틸-기, 18F-플루오로에톡시-기, 11C-메톡시-기, 및 18F-플루오로프로필옥시-기 등, 및 123I, 124I, 125I 또는 131I 등의 가변부 X, Y, R 및/또는 Z중 하나 이상에 결합될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 예를 들어, 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물에 결합된 F-CH2CH2- 또는 F-CH2CH2O-에서 원자 불소에 의한 일반적인 표시와 같은 원자에 의해서 치환되는 것으로 표시되는 화합물은 원소 자체의 18F(불소-18) 동위원소(들) 뿐만 아니라 천연 원소 19F(불소-19) 둘 모두를 포함하도록 의도된다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리내에 약 1 내지 40개(바람직하게는 약 3 내지 15개)의 탄소원자와 약 1 내지 10개의 헤테로원자(바람직하게는, 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자)를 지니는 방향족 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예, 리피딜) 또는 다중 축합된 고리(예, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 및 벤조[1,3]디옥소-5-일)를 지닐 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, [2,2']바이피리디닐, 피롤릴 및 벤조티아졸릴를 포함한다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 나타내며, 이러한 헤테로아릴은, 헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 한정되지 않 는 한, =0, =S, 아실, 아실옥시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 트리-할로메틸), 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 아지도, 카르복실, (치환되거나 치환되지 않은 알콕시)카르보닐, (치환되거나 치환되지 않은 아미노)카르보닐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로옥시, 히드록실, 니트로, 설파닐, 설피닐, 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
용어 "헤테로아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 각각 지니는 부분 "-알킬렌-헤테로아릴"을 나타낸다.
용어 "치환된 헤테로아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 각각 지니는 부분 "-(치환되거나 치환되지 않은 알킬렌)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)"을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 고리 내에 약 1 내지 40개(바람직하게는, 약 3 내지 15개)의 탄소원자와 약 1 내지 10개의 헤테로원자(바람직하게는, 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자)를 지니는 모노라디칼의 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 탄화수소기 를 나타낸다. 그러한 헤테로시클릭 기는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 지닐 수 있다. 헤테로사이클은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리디닐 및 이미다졸리디닐 등을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 탄수화물 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 모르폴리노, 피페리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 및 이미다졸리디닐 등을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로사이클", "치환된 헤테로시클릭" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기를 나타내며, 이러한 기는, 헤테로사이클에 대한 정의에 의해서 달리 한정되지 않는 한, =0, =S, 아실, 아실옥시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 트리-할로메틸), 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 아지도, 카르복실, (치환되거나 치환되지 않은 알콕시)카르보닐, (치환되거나 치환되지 않은 아미노)카르보닐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로옥시, 히드록실, 니트로, 설파닐, 설피닐, 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 바람직한 치환된 헤테로사이클은 2-티옥소-티아졸리딘-4-온 및 티아졸리딘-2,4-디온을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"는 본원에 정의된 바와 같은 의미를 각각 지니는 부분 "-알킬렌-헤테로사이클"을 나타낸다.
용어 "치환된 헤테로시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 각각 지니는 부분 "-(치환되거나 치환되지 않은 알킬렌)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클)"를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효용성 및 성질을 보유하고 생물학적으로나 그 밖의 면에서 바람직한 염을 나타낸다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해서 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민의 염을 포함하며, 여기서, 혼합된 디- 및 트리-아민에서 아민 상의 치환체중 둘 이상이 상이하며 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 둘 또는 세 개의 치환체가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 특별한 예는, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메트아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 및 N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 및 살리실산 등을 포함한다.
용어 "포스포릴"은 R"가 수소 또는 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 기 -P(O)(OR")2를 나타내며, 종종 "포스포노"로 일컬어지거나 "포스페이트" 또는 " 포스폰산"으로도 일컬어진다.
용어 "설포닐"은 기: -S(O2)-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -S(O2)-(치환되거나 치환되지 않은 아미노), -S(O2)-치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S(O2)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -S(O2)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴)를 나타낸다. 바람직한 설포닐기는, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아미노설포닐, 피페리딘-1-설포닐 및 모르폴린-4-설포닐을 포함한다.
용어 "생물학적 표적"은 암 (예, 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 뇌종양, 유방암, 폐암, 전립선암, 위암, 및 피부암, 방광암, 골암(bone cancer), 자궁경부암, 결장암(colon cancer), 식도암(esophageal cancer), 안암(eye cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 간암, 신장암, 후두암(laryngeal cancer), 구강암, 난소암, 췌장암, 음경암(penile cancer), 샘 종양(glandular tumors), 직장암, 소장암, 육종, 고환암, 요도암(urethral cancer), 자궁암, 및 질암), 당뇨병, 퇴행성신경질환(neurodegenerative disease), 심혈관 질환, 호흡기 질환, 소화계통 질환, 감염성 질활, 염증성 질환, 및 자가면역 질환 등을 포함한 다양한 질환 및 병태중 어떠한 질환 및 병태와 연관된 생물학적 경로와 관련되는 어떠한 생물학적 분자일 수 있다. 예시적인 생물학적 경로는, 예를 들어, 세포 주기 조절(예, 세포 증식 및 아폽토시스), 혈관형성, 신호전달 경로(signaling pathway), 종양 억제 경로, 염증화(COX-2), 종양유전자, 저산소증-관련 경로 및 성장인자 수용체를 포함한다. 생물학적 표적은 "표적 생체거대분자(target biomacromolecule)" 또는 "생체거대분 자"로도 일컬어진다. 생물학적 표적은 수용체, 예컨대, 효소 수용체, 리간드-개폐형 이온채널(ligand-gated ion channel), G-단백 결합 수용체 및 전사 인자일 수 있다. 생물학적 표적은 바람직하게는 단백질 또는 단백질 복합체, 예컨대, 효소, 막 수송 단백질, 호르몬, 및 항체이다. 한 가지 특히 바람직한 구체예에서, 단백질 생물 표적은 효소, 예컨대, 탄산탈수효소-II 및 이의 관련된 이소자임, 예컨대, 탄산탈수효소 IX 및 XII이다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는, 예를 들어, 친핵체, 예컨대, 아민, 티올 또는 알코올 친핵체 또는 이의 염에 의해서 용이하게 대체되는 기를 나타낸다. 그러한 이탈기는 공지되어 있으며, 예를 들어, 카르복실레이트, N-히드록시석신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트, 노실레이트, -OR 및 -SR 등을 포함한다.
용어 "리간드"는 생물학적 표적 분자, 예컨대, 단백질상의 제 1 결합 부위에 대해 친화성을 나타내는 첫 번째 그룹 및 동일한 생물학적 표적 분자상의 제 2 결합 부위에 대해 친화성을 나타내는 두 번째 그룹을 포함하는 분자로서, 바람직하게는 약 800 Da 미만, 더욱 바람직하게는 약 600 Da 미만의 분자량을 지는 분자이다. 두 개의 결합 부위는 표적 분자상의 동일한 결합 포켓내의 별도의 영역일 수 있다. 리간드는 바람직하게는 생물학적 표적 분자에 대해 나노몰 결합 친화성을 나타낸다. 본원에 개시된 특정의 특징으로, 리간드는 "기질"과 동의어로 사용된다. 리간드는 본원에 정의된 "분자 구조"를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "링커(linker)"는 1 내지 10개의 원자를 포함하는 사슬 을 나타내며, 원자 또는 기, 예컨대, C, -NR-, O, S, -S(O)-, -S(O)2-, CO, 및 -C(NR)- 등으로 구성될 수 있으며, 여기서, R은 H이거나, 치환되거나 치환되지 않은 (C1 -10)알킬, (C3 -8)시클로알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C1 -10)알콕시, 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 링커 사슬은 또한 폴리시클릭 및 헤테로방향족 고리를 포함한 포화 또는 불포화된 또는 방향족 고리 부분을 포함할 수 있다.
용어 "환자" 및 "대상자"는 어떠한 사람 또는 동물 대상자, 특히 모든 포유동물을 포함한 사람 또는 동물 대상자를 나타낸다.
용어 "방사 화학적"은 공유결합된 방사성 활성 동위원소를 포함한 어떠한 유기, 무기 또는 유기금속 화합물, 어떠한 무기 방사성 활성 이온성 용액(예, Na[18F]F 이온성 용액), 또는 어떠한 방사성 활성 가스(예, [11C]CO2)를 포함하는 것으로 의도되며, 특히 조직 영상화 목적으로 환자에게 투여(예, 흡입, 복용, 또는 정맥내 주사에 의해서)하기 위한 방사성 활성 분자 영상화 프로브를 포함하고, 그러한 프로브는 본 기술분야에서 방사성의약품, 방사성 추적자, 또는 방사성 리간드로도 일컬어진다. 본 발명은 PET 영상화 시스템에서 사용하기 위한 양전자-방출 분자 영상화 프로브의 합성에 관한 것이지만, 본 발명은 방사성 핵종을 포함한 어떠한 방사성 활성 화합물, 및 그 밖의 영상화 시스템, 예컨대, 단일광자방출 전산화 단층촬영 (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)에 유용한 방사 성 화학약품의 합성에 용이하게 적용될 수 있다.
용어 "방사성 활성 동위원소"는 방사성 활성 붕괴(즉, 양전자 방출)를 나타내는 동위원소 및 방사성 활성 동위원소(예, [11C]메탄, [11C]일산화탄소, [11C]이산화탄소, [11C]포스겐, [11C]우레아, [11C]시아노겐 브로미드, 및 탄소-11을 함유하는 다양한 산 클로라이드, 카르복실산, 알코올, 알데히드, 및 케톤)를 포함한 방사성 표지제를 나타낸다. 그러한 동위원소는 본 기술분야에서 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종으로도 일컬어진다. 방사성 활성 동위원소는 원소의 명칭 또는 기호 및 이의 질량수의 다양하게 통상 사용되는 조합(예, 18F, F-18 또는 불소-18)을 이용함으로써 명명된다. 예시적인 방사성 활성 동위원소는 I-124, F-18 플루오라이드, C-11, N-13, 및 0-15을 포함하며, 이들은 각각 4.2 일, 110 분, 20 분, 10 분, 및 2 분의 반감기를 지닌다. 방사성 활성 동위원소는 바람직하게는 유기 용매, 예컨대, 극성 양성자성 용매에 용해된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 방사성 활성 동위원소는 F-18, C-11, I-123, I-124, I-127, I-131, Br-76, Cu-64, Tc-99m, Y-90, Ga-67, Cr-51, Ir-192, Mo-99, Sm-153 및 Tl-201를 포함한다. 사용될 수 있는 그 밖의 방사성 활성 동위원소는 As-72, As-74, Br-75, Co-55, Cu-61, Cu-67, Ga-68, Ge-68, I-125, I-132, In-111, Mn-52, Pb-203, Ru-97를 포함한다.
용어 "광학적 영상화제"는 400nm 초과 1200nm 미만의 파장을 방출하는 분자를 나타낸다. 광학적 영상화제의 예는 알렉스 플루오르(Alex Fluor), BODIPY, 나일 블루(Nile Blue), COB, 로다민(rhodamine), 오레곤 그린(Oregon green), 플루오 레세인(fluorescein) 및 아크리딘이다. 리간드 방사성 화학적 구체예와 관련된 방법의 특정의 특징으로, 전구체 분자중 하나는 또한 방사성 동위원소를 전구체에 공유 결합시키기 위해서 친핵성 치환에 의해 용이하게 대체될 수 있는 이탈기를 포함할 수 있다. 예시적인 반응성 전구체는 기존의 PET 프로브 분자, EGF, 암 마커(예, 유방암의 경우 pl85HER2, 난소암, 폐암, 유방암, 췌장암 및 위장관 암의 경우 CEA, 및 전립선암의 경우 PSCA), 성장 인자 수용체(예, EGFR 및 VEGFR), 자가면역 질환과 관련된 당단백질(예, HC gp-39), 종양 또는 염증 특이적 당단백질 수용체(예, 셀렉틴(selectin)), 인테그린 특이적 항체(integrin specific antibody), 바이러스-연관된 항원(예, HSV 당단백질 D, EV gp), 및 기관 특이적 유전자 생성물(organ specific gene product)과 구조적 유사성을 지니는 소분자(small molecule)를 포함한다.
명명법
일반적으로, 본원에서 사용된 명칭은 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp, Cambridge, Mass.)에 의한 프로그램의 ChemOffice® version 10.0 suite내의 AUTONOM™ naming package를 사용함으로써 생성되었다. 예를 들어, B가 벤조티아졸설폰아미드이고, Y가 메틸렌옥시이고, A가 트리아졸이고, X가 부탄아미드이고, Z가 4-트리플루오로벤질인 화학식(I)의 화합물은 (S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드로 명명될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매", 또는 "불활성 용매"는 이와 결부되어 기재되는 반응의 조건하에 불활성인 용매를 의미한다. 본 발명의 화합물의 합성에서 사용되는 용매는, 예를 들어, 메탄올, 아세톤, 물, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 ("DCM"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 ("THF"), 클로로포름, 디에틸 에테르, 피리딘 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 기재된 반응은 0℃ 내지 110℃(바람직하게는 0℃ 내지 25℃; 가장 바람직하게는 "실온" 또는 "주위 온도", 예를 들어, 20℃)의 온도 범위내의 대기압에서 수행된다. 추가로, 달리 명시하지 않는 한, 반응 시간 및 조건은, 예를 들어, 약 0℃ 내지 약 110℃(바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃; 가장 바람직하게는 "실온" 또는 "주위 온도", 예를 들어, 20℃)의 온도 범위내의 대체적인 대기압에서 약 1 내지 약 20시간(h)(바람직하게는, 약 5시간)에 걸쳐서 적절히 수행되게 의도된다. 실시예에서 주어진 파라미터는 대체적인 것이 아니라 특이적인 것으로 의도된다.
본원에서 기재된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는, 요구되는 경우, 어떠한 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후막 크로마토그래피(thick-layer chromatography), 또는 이들 과정의 조합에 의해서 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정에 대한 특별한 설명은 본원에 기재된 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 비대칭 합성 방법 및 그 밖의 당량 분리 또는 단리 과정이 또한 이용될 수 있다.
화합물 라이브러리의 합성
A가 트리아졸이고, B가 벤젠 또는 벤조티아졸이고, R에 의해서 함께하는 X와 Z, 및 Y는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 합성 도식(I)에 따라서 제조될 수 있다:
Figure 112009067005315-PCT00004
Y가 공유결합인 화학식(IIa/b)의 벤젠설폰아미드 알킨은 문헌의 과정[문헌: Hayman, D. F.; Jackman, G. B.; Petrow, V.; Stephenson, O. and Wild, A.M., J. Pharma. Pharmacol., 1964, 16, 677-689]을 이용함으로써 4-에티닐페닐설폰아미드로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 소노가쉬라 반응 조건(Sonogashira reaction condition)을 이용함으로써 4-브로모벤젠설폰아미드 및 트리메틸실릴아세텔렌으로부터 제조될 수 있다. Y가 메틸렌 아미도 카르보닐 (-CH2NHC(O)-)인 화학식(IIa/b)의 벤젠설폰아미드 알킨은 4-설파모일벤조산 및 프로파길 아민으로부터 제조될 수 있다. 화학식(I)에서 R이 X 및 Z와 함께하는 R-N3의 아지도 화합물은 시중 구입하거나 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. Y가 메틸렌옥시(-CH2O-)인 화학식(IIc)의 벤조티아졸설폰아미드 알킨은 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 사용한 불활성 조건하에 4-히드록시벤조티아졸설폰아미드 및 프로파길 브로미드로부터 제조될 수 있다. 알킬, 예컨대, 화학식(IIa/b)와 화학식(IIc)중의 알킨, 및 Cu(I) 염의 존재하의 아지드(R-N3)은 1,3-디폴러 고리화 첨가반응을 진행하여, 화학식(IVa/b) 및 화학식(IVc)에서 나타낸 바와 같은 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸을 형성시킬 수 있다. Cu(I) 염은 Cu(II)SO4 및 Na-L-아스코르베이트로부터 생성될 수 있거나, Cu(I)I 또는 CuOAc 등으로부터 직접 사용될 수 있다.
Figure 112009067005315-PCT00005
A가 트리아졸이고, B가 벤젠 또는 벤조티아졸이고, X가 α-치환된 아세타미드이고, Y가 상기 정의된 바와 동일하며, Z가 상기된 바와 동일한 R과 동일한 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 합성 도식 II에 따라서 제조될 수 있다. 화학식(IIIa/b) 및 화학식(IIIc/d)의 전구체는 둘 모두가 합성 도식 I에 예시된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있으며, 여기서, R-N3은 R1 치환된 아지도아세트산이다. 이들 R1 치환된 아지도아세트산은 일반적으로 디아조 전달 반응을 사용함으로써 다양한 아미노산으로부터 제조될 수 있다[문헌: Lundquist IV, J. T. and Pelletier, J. C. Org. Lett., 2001, 3, 781-783]. 대안적으로, 이들은 또한 NaN3의 α-브로모-치환된 산과의 친핵성 치환 반응을 이용함으로써 합성될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 (DCM) 및 DMF중의 결합 시약, 예를 들어, 폴리(스티렌)카르보디이미드 (PSC)의 존재하의 광범위하게 다양한 아민 (R-NH2)과의 이들 전구체의 반응은 화학식(Va/b) 및 화학식(Vc/d)의 요구된 화합물 라이브러리를 생성시킬 수 있다.
방사성 표지된 화합물의 합성
소분자를 방사성 표지하는 것은 일반적으로 양립가능한 반응 매질중에서 적합하게 활성화된 전구체를 방사성 활성 부분으로 대체함을 포함한다. 18F-표지화의 경우에, 전구체에 대한 [18F] 플루오라이드 결합은 이탈기, 예컨대, 메실레이트, 토실레이트, 브로미드, 요오디드, 또는 디아조늄 염, 또는 니트로의 친핵성 치환을 통해서 수행된다. 따라서, 일반적으로 방사성-표지된 화합물의 제조는 두 시퀀스(sequence)로 이루어진다. 첫 번째 시퀀스는 다양한 작용기가 적절히 보호되고 적절한 이탈기가 혼입되는 방사성-표지화 전구체의 제조를 포함한다. 이어서, 두 번째 시퀀스는 방사성-표지화 및 보호기의 제거를 포함한다. 합성 도식 III 및 IV는 18F-표지된 화합물의 제조 시퀀스를 실예로 입증하고 있다.
Figure 112009067005315-PCT00006
표지화 시리즈 1/2의 방사성-표지화 전구체의 제조방법이 합성 도식 III에 기재되어 있다. R이 링커이고 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴일 수 있으며, G가 작용기이고 히드록실, 니트로, 또는 아미노로부터 선택될 수 있는 화학식(VIa), 화학식(VIIa) 및 화학식(VIb), 화학식(VIa)의 출발 중간체는 도식 II에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 중간체(VIb)중의 작용기 G를 적합한 이탈기 L로 전환시키는 것은 메실레이트, 토실레이트, 브로미드, 요오디드, 및 디아조늄 염 등을 제조함으로써 수행될 수 있다. 제조된 화학식(VIc), 및 화학식(VIIc)의 화합물은 이어서 임의의 아미드 보호에 주어진다. 보호기 P1은 본 기술분야에 공지된 많은 NH 보호기, 바람직하게는 Boc 기로부터 선택될 수 있다. 화학식(IIc)의 설폰아미드의 보호기의 선택은 Boc, 트리틸, 디메톡시트리틸(DMTr), Fmoc, 또는 N,N-디메 틸포름아미드, 바람직하게는 DMTr로부터 이루어질 수 있다. 주위 온도에서 적합한 매질중의 Cu(I) 염의 존재하에 중간체(VIc/d), 중간체(VIIc) 및 보호된 화학식(IIc)의 클릭 화학 반응은 표지화 시리즈 1/2의 방사성-표지화 전구체를 생성시킨다.
Figure 112009067005315-PCT00007
방사성-표지화 과정은 연속 두 단계를 포함한다. 첫 번째 단계는 표지화 시리즈 1/2의 이탈기 L의 방사성 활성 친핵성 F* 치환이다. 이어서, P1 및 P2의 보호기가 적절한 조건하에 제거되어서, 방사성 표지된 PET 영상화 프로브 보호된 트 레이서 1/2를 생성시킨다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 방사성 활성 원소는 [18F]이고, 이탈기 L은 노실레이트 또는 토실레이트이다. 이러한 경우에, 방사성-표지화 단계는 일반적으로 아세토니트릴중에서 5 내지 10분 동안 승온의 테트라-N-부틸 암모늄 바이카보네이트 또는 K222, K2CO3의 존재하에 수행된다. 보호기의 제거는 a) 승온에서 5 내지 10분 동안 HCl 수용액 또는 b) 실온에서 30분 동안 LiOH 비누화에 이어서 승온에서 5 내지 10분 동안 HCl 수용액에 의한 처리를 이용함으로써 달성된다. 그러나, 상기된 바와 같이, 방사성 활성 원소가 화학식(I)중의 X, Y, 또는 Z에 혼입될 수 있음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 구조식들은 단지 방사성-표지된 PET 조영제를 제조하는 일반적인 과정을 나타내고 있는 것이며, 본 발명의 범위에 대한 기재로 이용되지 않아야 한다.
대안적으로, 아지드가 표지화 전구체 화학식(VIc/d) 및 (VIIc)의 이탈기 L의 F*의 친핵성 치환에 의해서 방사성 표지될 수 있다. 이어서, 보호기가 제거되고, 이어서 물질이 알킨으로 클릭되어 방사성 표지된 트레이서 3을 생성시킨다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 방사성 활성 원소는 [18F]이고, 이탈기 L은 토실레이트이다. 이러한 경우에, 방사성-표지화 단계는 일반적으로 아세토니트릴중에서 5 내지 10분 동안 승온의 테트라-N-부틸 암모늄 바이카보네이트 또는 K222, K2CO3의 존재하에 수행된다. 보호기의 제거는 a) 승온에서 5 내지 10분 동안 HCl 수용액 또는 b) 실온에서 30분 동안 LiOH 비누화에 이어서 승온에서 5 내지 10분 동안 HCl 수용액에 의한 처리를 이용함으로써 달성된다. 클릭 반응은 알킨 및 열 및/또는 금속 촉매의 존재하에 수행되어 결합을 형성시킨다. 환원제, 예컨대, 소듐 아스코르베이트가 첨가된다. 바람직한 금속 촉매는 Cu(I) 산화 상태의 구리이다.
바람직한 화합물
치환기의 하기 조합 및 치환(증가하는 우선 순서로 각각 서브-그룹핑됨)은 본 발명에 따른 PET 조영제로서 방법에서 사용하기 위한 조성물 및 화합물로서 바람직한 화합물을 규정한다.
B가 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 특히, B가 벤젠이고, 바람직하게는 B가 벤조티아졸인 어떠한 화학식(I)의 화합물. Y가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴인 어떠한 화학식(I)의 화합물. 바람직한 치환기는 H, 저급 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬 및 아릴알킬이다. 특히, Y가 알킬 (아미도 카르보닐)이고, 바람직하게는 Y가 공유 결합이고, 더욱 바람직하게는 Y가 메틸렌옥시인 화합물. A가 3 내지 7원의 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 트리아졸, 가장 바람직하게는 1,4-치환된 트리아졸인 어떠한 화학식(I)의 화합물. X가 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 3 내지 7원의 헤테로사이클, 바람직하게는 (아미도 카르보닐)알킬, 더욱 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 아세타미드인 어떠한 화학식(I)의 화합물. 바람직한 치환기는 할로, 저급 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시 아노알킬, 설포닐알킬, 설파모일알킬, (아미도 카르보닐)알킬, 알케닐, 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 및 아미노산이다. 더욱 바람직한 치환기는 H, 이소프로필, 메틸렌 카르복실레이트, 및 벤질이다. 4-(2-플루오로에톡시)벤질, 4-(4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)벤질, 4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)벤질, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로-2-히드록시프로필이 가장 바람직하다. Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노산인 화학식(I)중의 어떠한 화학식의 화합물. 더욱 바람직한 Z는 트리플루오로벤질, 푸란-2-일-메틸, 피리디늄 염, 피페리딘-4-카르복실산, 및 치환된 아미노산 Phe, Cys 및 Pro를 포함한다. 바람직한 치환기는 히드록실, 아미노 또는 치환된 아미노, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 알콕시, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시, 치환된 아미노 카르보닐, 니트로 및 설포닐을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기는 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 및 시아노이다. 가장 바람직한 기는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에톡시, 4-플루오로-2,3-디히드로부톡시 및 3-플루오로-2-히드록시프로폭시이다.
하전된 부분이 X, Y 또는 Z에 존재하는 화학식(I)중의 어떠한 화학식의 화합물. 바람직한 하전된 부분의 위치는 X 또는 Z에 존재한다. 바람직한 하전된 부분은 사차 암모늄 염, 피리디늄 염, 보론산, 설폰산, 포스폰산, 및 카르복실산을 포함한다.
방사성 활성 원소가 X, Y 또는 Z에 포함되는 화학식(I)중의 어떠한 화학식의 화합물. 방사성 활성 원소의 바람직한 위치는 X 또는 Z에 존재한다. 바람직한 방사성 활성 원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 가장 바람직한 방사성 활성 원소는 18F이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물뿐만 아니라, 이들의 입체이성질체, 토토머, 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다:
(R)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(2S)-2-((2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)프로판아미드;
(S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-3-(4-시아노페닐)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노산;
(S)-메틸 3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((R)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-2-((R)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도) -3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-2-((R)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(2R)-3-(3-((1-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질설피닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(S)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d] 티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산; 및
(2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산.
본 발명은 또한 하기 화합물을 제공한다:
프로필 4-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)벤조에이트;
(R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트;
4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아 졸-1-일)프로판아미드;
4-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-히드록시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-벤질-4-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄아미드;
4-(1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
에틸 4-((4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조에이트;
4-(1-(3-(6-클로로-2-메톡시아크리딘-9-일아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
4-(1-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(2-(2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(2-(1H-인다졸-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필) 벤조산;
4-(1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-((1R)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((2R)-8-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(E)-4-(1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(티아졸-2-일)아세타미드;
N-페닐-3-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
N-모르폴리노-3-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
3-(1H-이미다졸-5-일)-2-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
4-(1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(E)-4-(1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(1-(2-(1,2-디히드록시에틸)-4,5-디히드록시테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트;
N-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-모르폴리노-3-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(2,5-디플루오로벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(벤질아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(2,5-디메틸벤질아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
4-설파모일-N-((1-((2-티옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(1-(3-플루오로-4-메틸벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(시클로헥실아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
에틸 4-((4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조에이트;
(S)-N-((1-(1-(벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(1-(푸란-2-일메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)벤조산
프로필 4-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세 트아미도)벤조에이트;
(S)-N-((1-(3-메틸-1-(3-모르폴리노프로필아미노)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(2-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-3-메틸-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
(S)-N-((1-(1-(바이페닐-4-일아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-((1R)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((2R)-8-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-((1S,2S)-2-(신나밀옥시)-1,2-디페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-N-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(2-(티오펜-3-일)에틸아미노)부탄-2-일)-1H- 1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
3-(1H-이미다졸-5-일)-2-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
N-((1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(E)-N-((1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(E)-N-((1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
(S)-3-메틸-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)도데카노산;
N-((1-(2-(1,2-디히드록시에틸)-4,5-디히드록시테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
6-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
N-모르폴리노-3-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
(S)-N-벤질-4-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄아미드;
6-((1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-(2,5-디메틸벤질)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-벤질-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)벤조산;
프로필 4-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)벤조에이트;
6-((1-(2-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(R)-N-(바이페닐-4-일)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
6-((1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
6-((1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
6-((1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
6-((1-((1S,2S)-2-(신나밀옥시)-1,2-디페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(티오펜-3-일)에틸)부탄아미드;
6-((1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
6-((1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(E)-6-((1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(E)-6-((1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
4-(1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-벤질-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
(S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(티오펜-3-일)에틸)부탄아미드;
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-벤질-N,3-디메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드;
(S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(R)-에틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부 탄아미도-3-페닐프로파노에이트;
(S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)부타노에이트;
(S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(S)-3-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-3-메틸-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-에틸 3-(N-(푸란-2-일메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(S)-에틸 1-(3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
(S)-4-(1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-2-플루오로-N,N-디메틸-N-((5-((3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)메틸)푸란-2-일)메틸)에탄아미늄 브로미드;
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-벤질-N-메틸-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-페닐-2-(4- (4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-3-페닐-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
4-(1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(R)-에틸 3-페닐-2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
(S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)부타노에이트;
(S)-메틸 2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
(S)-3-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-시클로헥실-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 -1-일)프로판아미드;
(S)-N-(3-히드록시프로필)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-에틸 3-(N-(푸란-2-일메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
(S)-에틸 1-(3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
(S)-4-(1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
(S)-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-벤질-N,3-디메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-3-메틸-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
6-((1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-에틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-페닐프로파노에이트;
(S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)부타노에이트;
(S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)- 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(S)-3-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-3-메틸-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
(S)-에틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸- 6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-벤질-N-메틸-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-6-((1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-3-페닐-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
6-((1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-6-((1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(R)-에틸 3-페닐-2-((S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
(S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)부타노에이트;
(S)-3-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시) 메틸) 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-시클로헥실-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N-(3-히드록시프로필)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
(S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
(S)-N,N,N-트리메틸-2-옥소-2-(6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)헥실아미노)에탄아미늄;
(S)-3,10-디옥소-4-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-13,16,19,22,25-펜타옥사-2,9-디아자옥타코산-28-오산;
(S)-4-옥소-4-(6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)헥실아미노)부타노산;
(S)-4-(6-(4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실아미노)-4-옥소부타노산; 및
(S)-6-((S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미도)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥산아미드 하이드로클로라이드.
더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물뿐만 아니라 이들의 입체이성질체, 토토머, 염 및 이들의 혼합물을 포함한다:
(S)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드
4-(1-((2-티옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드
4-(1-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드
(S)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드
6-((1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드
(S)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드
에틸 4-((4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조에이트
(S)-N-(푸란-2-일메틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드
6-((1-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드
4-((4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조산
(S)-1,4-디메틸-2-(3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)피리디늄 요오디드
(R)-3-(벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산
(R)-메틸 3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트
(S)-1-(3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페리딘-4-카르복실산
(S)-메틸 2-((S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트
(S)-1-(3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
(S)-메틸 3-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트
(R)-2-히드록시-N,N,N-트리메틸-4-옥소-4-((S)-6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)헥실아미노)부탄-1-아미늄 클로라이드.
가장 바람직한 화합물은 하기 화합물뿐만 아니라 이들의 입체이성질체, 토토머, 염 및 이들의 혼합물을 포함한다:
(S)-N-(푸란-2-일메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드
(R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트
(R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸- 5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산
(2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드
(S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
(S)-메틸 3-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
(S)-3-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산
(S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드
(S)-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드
(S)-에틸 1-(3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트
(2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드
(S)-에틸 1-(3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥 시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드
(S)-1-(3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
(S)-메틸 2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트
(S)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산
(S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산.
(R)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(2S)-2-((2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)프로판아미드;
(S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸- 6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-3-(4-시아노페닐)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노산;
(S)-메틸 3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
(R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((R)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-2-((R)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아 졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-2-((S)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(S)-2-((R)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
(2R)-3-(3-((1-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질설피닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(S)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파 노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
(2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산.
이용, 시험 및 투여
이용
방사성 표지된 트리아졸 화합물을 조영제로 사용하여 대상자 중의 CA-IX 발현을 영상화시킬 수 있다.
한 가지 특징으로, 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 CA-IX에 대한 높은 친화성 및 특이성을 지닌다. Kd 값에 반영되는 바와 같이, 리드 화합물은 나노몰 수준에서 CA-IX에 결합한다. 또한, CA-IX-기재 및 CA-II-기재 검정은 리드 화합물이 CA-IX뿐만 아니라 CA-II에 대해서 양호한 억제제임을 측정하였다. CA-IX와 CA-II 사이의 선택성은 약 10배이다. 적혈구 막 투과성 검정은 리드 화합물이 적혈구 막을 최소로 투과하며, 그로 인해서 리드 화합물이 CA-II 가교반응에 참여하지 않는 듯함을 나타냈다.
또한, 본 발명은 생체내 CA-IX 발현을 검출하는 방사성 표지된 트리아졸 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 생체내 CA-IX 발현을 검출하는 본 발명의 방법은 PET를 이용하며, 여기서 영상화 트레이서는 본 발명의 방사성 표지된 트리아졸 화합물이다. PET는 다양한 조직, 특히 골 및 연조직, 예컨대, 연골(cartilage), 활막(synovium) 및 기관과 관련된 대상자의 상태를 가시화시키기에 유용하다. 특정의 기관 및 조직은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 대상자의 뇌, 심장, 신장, 간, 비장, 결장, 척수, 림프절, 또는 이들의 어떠한 조합을 포함한다. PET를 사용함으로써, 컴퓨터 단층촬영이 요구된 기관 조직으로부터 얻어져서 CA-IX의 편재화 및 정량화를 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 사람을 포함한 대상자에서의 CA-IX 수준을 검출하고/거나 이를 정량적으로 측정하기 위해서 사용될 수 있다. 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 또한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 암종, 예컨대, 직장결장, 난소, 자궁, 자궁경부, 자궁내막, 편평세포, 및 선편평세포 암종을 포함한 전신생물/신생물 질환; 두경부암; 중배엽종양, 예컨대, 신경모세포종, 및 망막모세포종; 육종, 예컨대, 골육종; 및 흑색종을 포함한 CA-IX 관련된 질환, 질병 및 병태를 측정하고/거나 검출하기 위해서 사용될 수 있다. 특히 주목되는 암은 유방의 암, 위장기관의 암, 식도를 포함한 위의 암, 결장의 암, 신장의 암, 전립선의 암, 간의 암, 방광을 포함한 요로의 암, 폐의 암, 및 두경부의 암이다. 또한 주목되는 암은 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 질암, 외음부암 및 자궁내막암, 특히, 난소암, 자궁암, 자궁경부암 및 자궁내막암을 포함한 부인과 암이다. 추가로 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 CA-IX 발현의 상향조절과 연루된 질환 또는 질병을 치료하기 위해서 투여된 CA-IX 억제제의 효능을 측정하도록 개체에 대해서 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
방사성 표지된 트리아졸 화합물의 투여
상기된 바와 같이, 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 CA-IX 대상자를 영상화하기에 유용한다. 대상자에게 투여되는 경우에, 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 방사성 표지된 트리아졸 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 어떠한 통상의 경로, 예를 들어, 주입, 일시주사(bolus injection), 또는 상피 또는 점막 피부 라이닝을 통한 흡수에 의해서 투여될 수 있으며, 또 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 투여 방법은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 설하, 경막외, 뇌내, 질내, 경피, 직장 또는 국소 투여를 포함한다.
한 가지 구체예에서, 방사성 표지된 트리아졸 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 투여는, 예를 들어 및 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 수술 동안의 국소 주입에 의해서, 주사에 의해서, 카테테르 수단에 의해서, 좌제 또는 관장제 수단에 의해서 또는 이식체 수단에 의해서 달성될 수 있으며, 상기 이식체는 막, 예컨대, 실라스틱 막, 또는 섬유를 포함한 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
또 다른 구체예에서, 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 제어 방출 시스템 또는 지속 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 제어 방출 시스템 또는 지속 방출 시스템은 방사성 표지된 트리아졸 화합물의 표적, 예를 들어, 척주(spinal column), 뇌, 심장, 신장 또는 위장관에 근접 위치되어서, 전신 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다.
조성물은 대상자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해서 임의로 적합한 양의 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 생리학적으로 허용되는 부형제는 액체, 예컨대, 주사용 물, 주사용 정균수, 또는 주사용 살균수일 수 있다. 생리학적으로 허용되는 부형제는 대상자에게 투여되는 때에 무균상태이다. 물은 방사성 표지된 트리아졸 화합물이 정맥내로 투여되는 경우에 특히 유용한 부형제이다. 염수 용액이 또한 액체 부형제, 특히 주사 가능한 용액을 위 한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 약제학적 부형제는 염수, 아카시아검, 전분, 글루코오스, 락토오스, 글리세롤, 및 에탄올 등일 수 있다.
방사성 표지된 트리아졸 화합물은 정맥 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 전형적으로는, 정맥 투여를 위한 조성물은 무균의 등장성 수성 완충액을 포함한다. 방사성 표지된 트리아졸 화합물이 주사에 의해서 투여되는 경우, 주사를 위한 무균수 또는 염수의 앰플이 제공되어서, 성분들이 투여 전에 혼합되게 할 수 있다. 방사성 표지된 트리아졸 화합물이 주입에 의해서 투여되어야 하는 경우에, 이들은, 예를 들어, 무균의 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유한 주입 병에 분배된다.
대사자에서의 CA-IX를 검출하기 위한 조영제로서 효과적인 방사성 표지된 트리아졸 화합물의 양은 표준 임상 및 핵 의학 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 시험이 임의로 이용되어서 최적의 용량 범위를 확인하는데 도움이 될 수 있다. 이용되는 정확한 투여량은 투여 경로, 대상자의 성질 및 검출되는 특정의 방사성 핵종의 성질에 좌우될 것이며, 공지된 임상 연구를 고려한 실행자의 판단 및 각각의 대상자의 상황에 따라서 결정되어야 한다. 방사성 표지된 트리아졸 화합물은 투여시에 >1000Ci/mmol의 특이적 활성을 지녀서 조영을 위한 낮은 주사량 및 충분한 세기(count)를 보장할 것이다.
실시예 :
일반설명. CA-IX 사람 재조합 효소는 마우스 골수종 세포주, NS0(R&D Systems Inc., catalog number 2188-CA)중의 C-말단 His tag를 지니면서 발현되었다. 사람 적혈구를 리서치 블러드 컴포넌츠, LLC(Research Blood Components, LLC)로부터 얻었다. 모든 흡광도 측정은 25℃의 SPECTRA MAX M2 플레이트 리더상에서 수행되었다. LC/MS 분석은 푀노메넥스 C18 프리-컬럼(Phenomenex C18 pre-column)이 장착된 30 X 2.1 mm 조르박스 C8 컬럼(Zorbax C8 column)을 사용하는 아질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 series) LC/MSD(SL) 상에서 수행되었다. 화합물 검출은 양성 선정 이온 모드(positive selected ion mode)에서의 전기 분무 질량 분광분석(LC/MS-SIM)에 의해서 수행되었다. 용리 용매는 0.05%의 TFA를 함유한 아세토니트릴과 물이었다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker AMX 300 MHz 분광계 또는 Varian 400상에서 얻었다. 19F NMR 스펙트럼은 Bruker AMX 282.35 MHz 또는 Varian 400 분광계 상에서 얻었다. 질량 스펙트럼은 전기 분무 질량 분광분석 검출을 수행하는 아질런트 1100 시리즈 LC/MSD상에서 기록되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 지시된 용매 시스템을 사용하는 머크 실리카겔(Merck silica gel)(40-63㎛)상에서 수행되었다. 방사화학적 및 화학적 불순물을 RP-HPLC에 의해서 분석하였다.
CA - IX 에 대한 일반 조합 라이브러리 스크리닝 프로토콜
양성 대조군으로서 에톡스졸아미드(ethoxzolamide)를 사용하여 다양한 "앵커(anchor)" 분자로부터 유래된 라이브러리를 시험하기 위해서 CA-IX 스크리닝 검정이 이용되었다. 이러한 검정은 200 μM의 기질(단실아미드(dansylamide), DNSA) 농도와 각각 100nM 및 1000nM의 샘플 농도에서 수행되었다. 변화된 경쟁 형광-기재 검정법[문헌: A. Jain, S. G. Huang, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5057]을 이용하여 CA-IX 활성을 측정하였다. 효소적 검정은 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 웰에, 탈이온수, 40㎕의 포스페이트 완충액(250 mM, pH 7.4), 2.4㎕의 CA-IX (17 μM), 및 2㎕ 또는 20㎕의 억제제(100nM 또는 1000nM 농도)를 첨가하여 최종 용적 180㎕가 되게 하였다. 각각의 웰에 20㎕ DNSA(200μM)을 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 플레이트를 25℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트의 각각의 웰로부터의 형광 세기를 290nm의 여기(excitation) 파장으로 플레이트 판독기를 사용하여 460nm에서 판독하였다.
CA - IX 억제제에 대한 결합 친화성( Kd ) 측정의 일반적인 과정
시험 화합물에 의해서 대체되는 리포팅 리간드(reporting ligand)로서 DNSA를 사용하는 화이트사이드스 등(Whitesides et al.)[문헌: A. Jain, S. G. Huang, G. M. Whitesides, J. Am . Chem . Soc . 1994, 116, 5057] 및 제이. 씨. 커노한(J. C. Kernohan)[문헌: R. F. Chen, J. C. Kernohan, J. Biol . Chem . 1967, 242, 5813]에 의해서 개발된 형광 경쟁 검정법을 결합 친화성의 측정을 위해서 이용하였다. 이러한 검정법은 290nm에서 여기 시에 460nm에서 검출된 유일한 형광 신호, 즉, DNSA에 대한 흡광 최소치가 DNSA·CA 복합체의 신호였다는 관찰을 기초로 하였다. 샘플 농도를 증가시키는 경우, DNSA·CA로 인한 형광 세기는 시험 화합물과의 경쟁으로 인해서 감소하여, 스케차드 플롯(Scatchard plot)으로부터 해리상수를 측정하는 것을 가능하게 한다. 스케차드 플롯은, 용액 중의 비-형광 샘플[CA·Inh] 및 유리 CA[CA]에 결합되는, DNSA[DNSA·CA]에 결합된 CA의 농도를 계산하기 위한 질량 밸런스를 이용함으로써 각각의 화합물에 대해서 전개시켰다. Kd 값은 화이트사이드스 등에 의해서 기재된 하기 방정식을 이용함으로써 스케차드 플롯으로부터 결정되었다.
[CA·Inh]/[CA]tot·[Inh]=K11 inh-K11 inh{[CA·Inh]+[CA·DNSA]}/([CA]tot)
용어 [CA·DNSA], [CA·Inh] 및 유리 CA는 각각의 반응에서 CA의 전체 농도 및 CA·DNSA의 해리 상수에 대한 공지된 값을 기초로 한 질량 균형을 이용함으로써 계산되었다.
적혈구 막 침투성 검정에 대한 일반적인 과정
분리된 사람 적혈구를 1mM 에톡스졸아미드로 또는 이러한 에톡스졸아미드 없이 30분 동안 처리한 다음, 0.2mM의 각각의 화합물과 함께 각각 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 적혈구를 3회 세척하여 모든 비결합된 억제제를 제거하였다. 이어서, 세포를 용해시키고 원심분리하고, 상청액을 LC/MS로 분석하여 적혈구 내의 화합물의 수준을 측정하였다.
화합물의 제조
당량(equiv)은 몰 당량을 나타낸다. 용적(vol)은 제한된 시약의 그램 당량에 대한 ml를 나타낸다.
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정: (A)
DMF(10vol)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀(rubber septum), 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 페놀(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용 액에 알킬화제(1.1 equiv), Cs2CO3 (1.2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(25vol)에 붓고, EtOAc (3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25vol)로 세척하고, 건조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
Boc , THP 및 케탈 탈보호를 위한 일반적인 실험 과정: (B)
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 보호된 물질(1 equiv)을 넣었다. 이러한 화합물에 HCl(디옥산중의 4M 용액, 3.8vol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 MeOH(3.8 vol)중의 진한 HCl(0.08vol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하여 최종 화합물을 수득하였다.
결합을 위한 일반적인 실험 과정: (C)
DMF (20 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아민 (1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 아지도산(azidoacid)(1 equiv), EDC (1 equiv), HOBt (1 equiv), NaHCO3 또는 TEA (NaHCO3의 경우 5 equiv 또는 TEA의 경우 2 equiv)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(50vol)에 붓고, EtOAc(4 x 40 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(3 x 40 vol)와 염수(50 vol)로 세척하고, 건 조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 결합된 생성물을 수득하였다.
알코올의 토실화에 대한 일반적인 실험 과정: (D)
DCM (17 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 0℃로 냉각된 알코올(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 Ts2O (1.5 equiv), Et3N (3 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, DCM을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 토실레이트를 수득하였다.
CuI 와 DIPEA 를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 클릭 반응에 대한 일반적인 실험 과정: (E)
THF (29 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아지드 (1 equiv)를 넣었다. 이러한 용액에 아세틸렌 (1 equiv), CuI (0.2 equiv), DIPEA (0.4 equiv)를 첨가하고, LCMS에 의해서 반응이 완결됨을 보일 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔(5-10% 트리에틸아민:헥산 혼합물로 중화된 실리카겔)상에서 정제하여 최종 트리아졸을 수득하였다.
수소화나트륨에 의한 세린 알킬화의 일반적인 실험 과정: (F)
DMF (17 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 N-Boc-세린(1.2 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 0℃의 NaH (오일중의 60% 분산액, 3 equiv)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이러한 반응물에 0℃의 알킬화제(1 equiv)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의거하여 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 반응물을 물(54 vol)에 붓고, pH를 >10로 조정하고, EtOAc (2 x 21 vol)로 추출하였다. 유기층을 따라내고, 수성층의 pH를 1N HCl로 pH = 4로 조정하고 EtOAc (3 x 27 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(11 vol)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 알킬화된 생성물을 수득하였다.
트리메틸실릴 아지드에 의한 산 에스테르화의 일반적인 실험 과정: (G)
톨루엔:MeOH (2:1.5, 23 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 산(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 TMSCHN2 (에테르중의 2M 용액, 1.5 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 에스테르화된 물질을 수득하였다.
디올의 선택적인 모노토실화의 일반적인 실험 과정: (H)
ACN 또는 DCM (67 vol)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 디올(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 Bu2SnO (0.2 equiv), TsCl (0.95 equiv), Et3N (1 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 모노토실레이트를 수득하였다.
알코올의 아세틸화에 대한 일반적인 실험 과정: (I)
DCM (26 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 알코올(1 equiv)을 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 Ac2O (2 equiv), DMAP (1 equiv), Et3N (2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(53 vol)에 붓고, DCM (3 x 53 vol)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(53 vol)와, NaHCO3 용액(53 vol)으로 세척하고, 건조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 아세틸화된 물질을 수득하였다.
플루오르화에 대한 일반적인 실험 과정: (J)
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크 또는 바이알(vial)에 전구체(1 equiv)를 넣었다. 이러한 화합물에 Bu4NF (THF중 4M 용액, 20 vol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 HCl (1N, 40 vol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴(1 mL)로 희석시키고, 0.45㎛ 필터를 통해서 여과한 다음, 0.05% TFA를 각각 함유하는 ACN:물을 사용하는 HPLC에 의해서 정제하여 플루오르화된 생성물을 수득하였다.
LiOH 를 사용한 에스테르 가수분해에 대한 일반적인 실험 과정: (K)
THF:물(1:1) (20 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 (1 equiv)와 LiOH (2-5 equiv)를 넣고, 반응물을 실온에서 30분 내지 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 생성물을 HPLC 정제에 의해서 무색의 고형물로서 분리하였다.
TFA 를 사용한 Boc 및 케탈 탈보호에 대한 일반적인 실험 과정: (L)
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (200 vol)중의 보호된 물질(1 equiv)을 넣었다. 이러한 화합물에 TFA (10 vol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(200 vol)에 붓고, DCM (2 x 100 vol)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 vol)와 NaHCO3 용액(50 vol)으로 세척하고, 건조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 탈보호된 물질을 수득하였다.
아지드화에 대한 일반적인 실험 과정: (M)
피리딘(12 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 0℃의 NaN3 (5 equiv)를 넣었다. 반응물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 MeOH (100 vol)중의 아민(1 equiv), CuSO4 (0.3 equiv)를 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaHCO3 용액(100 vol)에 붓고 EtOAc (3 x 100 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 CuSO4 용액(100 vol), 묽은 HCl 용액(100 vol), 염수(2 x 100 vol)로 세척하고, 건조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 아지드를 수득하였다.
조합 라이브러리 합성에 이용되는 일반적인 과정:
CuSO 4 - H 2 O 와 소듐 아스코르베이트를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 클릭 반응에 대한 일반적인 실험 과정: (N)
t-BuOH:H2O (1:1, 100 vol)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아지드 (1 equiv)를 넣었다. 이러한 용액에 아세틸렌 (0.9 equiv), CuSO4.5H2O (0.2 equiv), 소듐 L-아스코르베이트(0.4 equiv)를 첨가하고, LCMS에 의해서 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 vol)로 세척하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 에테르(50 vol)로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 최종 트리아졸을 수득하였다. 고형물이 녹색에 의해서 입증되는 바와 같이 미량의 구리를 함유하는 경우, 고형물을 추가량의 0.1% NH4OH (100 vol)와 물(100 vol)로 세척하고, 에테르(50 vol)로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다. 모든 라이브러리 구성원을 LC/MS로 분석하여 순도를 평가하였다. 85% 초과의 순도를 지니는 화합물을 생물학적 검정에 이용하였다. 85% 미만의 순도를 지니는 화합물은 플래시 크로마토그래피를 통해서 재-정제하고, 이어서 생물학적 검정에 이용하였다.
PS - 카르보디이미드와 결합하는 아미드에 대한 일반적인 실험 과정: (O)
5mL 마이크로파 튜브에 디클로로메탄 (50 vol) 및 디메틸포름아미드 (5 vol)중의 산(1 equiv), PS-카르보디이미드 (2 equiv), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.99 equiv) 및 아민 (0.95 equiv)을 충전하였다. 현탁액을 바이오테이지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로파 반응기(250W)에서 100℃에서 10분 동안 조사(照射)하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 SPE-카트리지(500mg의 실리카-결합된 카보네이트로 미리 충진되고, CH2Cl2 (100 vol)로 예비 컨디셔닝되고, 디클로로메탄 (100 vol)으로 세척됨)를 통해서 여과하였다. 디클로로메탄 세척액을 따라냈다. 카트리지를 추가로 메탄올 (3 x 100 vol)로 세척하고, 용리액을 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에서 중력 여과를 통해서 수집하였다. 원심분리형 진공 증발기(Genevac HT-4)에서 모든 휘발 성분을 증발시켜 아미드를 얻었다. 모든 라이브러리 구성원을 LC/MS로 분석하여 순도를 평가하였다. 85% 초과의 순도를 지니는 화합물을 생물학적 검정에 이용하였다. 85% 미만의 순도를 지니는 화합물은 플래시 크로마토그래피를 통해서 재-정제하고, 이어서 생물학적 검정에 이용하였다.
HPLC 정제:
모든 HPLC 정제는 T0에서 5% ACN:95% 물(둘 모두 0.05 내지 0.1% TFA 함유) 로부터 시작하여 100% ACN(0.05 내지 0.1% TFA 함유)로 30 내지 40분에 걸쳐서 진행하는 용리액으로서 구배 아세토니트릴:물 혼합물(0.05 내지 0.1% TFA 함유)을 이용하는 시마쯔 세미 프레프 시스템(Shimadzu semi prep system)상에서 수행되었다.
6- 히드록시벤조[d]티아졸 -2- 설폰아미드 (1)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00008
DCM (500 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 6-에톡시벤조[d]티아졸-2-설폰아미드 (25 g, 108.7 mmol)를 넣었다. 0℃(빙욕)의 이러한 용액에 AlCl3 (50 g, 376 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 3 M HCl (600 mL)에 주의해서 켄칭(quenching)시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 냉각된 3 M HCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 생성물을 높은 진공하에 48 시간 동안 건조시켜 화합물(1)을 황색 고형물(24 g)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 231 (M+H+).
6-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 설폰아미드 (3)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00009
N,N-디메틸- N' -(6-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 일설포닐 ) 포름이 미다미드( 2)의 제조:
빙욕 중의 DMF (25 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(1) (17.5 g, 76.1 mmol)을 넣고, 고형물이 용해될 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 이러한 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (60 g)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 42℃의 진공중에서 제거하고, 잔류물을 무수 DMF (60 mL)에 용해시켰다. 0℃의 이러한 용액에 NaH (4.56 g, 오일중의 60%, 114 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 프로파길 브로미드(18 g, 80% 톨루엔 용액, 121.7 mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물과 EtOAc (200 mL/200 mL)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 여과하고 고형물을 수거하고, DCM (300 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (3 x 200 mL) 및 물(200 mL)로 세척하였다. 이러한 용액에 100 g의 실리카겔을 첨가하고, 진공중에서 건조시켰다. 고형 혼합물을 실리카겔 컬럼상에 부하시키고 DCM중의 10% EtOAc로 용리시켜서 화합물(2)을 황색 고형물(9.2 g, 37.4%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.14 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H); MS(ESI) m/z 324 (M+H+).
6-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 설폰아미드 (3)의 제조:
자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (7 N)중의 화합물(2)(9 g, 27.8 mmol) 및 200 mL의 암모니아를 넣었다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 공기로 1 시간 동안 버블링(bubbling)시키고, 여과하였다. 여액을 진한 HCl로 pH=2로 산성화시키고 농축시키고 건조시켰다. 이러한 고형물을 다시 암모니아 메탄올 용액(7N, 200 mL)으로 실온에서 24 시간 동안 처리하였다. 용액을 공기로 1 시간 동안 버블링시키고 여과하였다. 여액에 진한 HCl을 첨가하여 pH=2가 되게 하고 농축시켰다. 이를 여과하고, 고형물을 냉수로 세척하고, 건조시켜 화합물(3)을 황색 고형물(5.2 g, 70%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 269 (M+H+).
6-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2- 설폰아미드 (3)의 대안적인 제조:
Figure 112009067005315-PCT00010
MeOH(2.5 M, 18.8 mL) 및 DMF(60 mL)중의 NaOH의 교반용액에 화합물(1)(4.33 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 45분 동안 교반한 후에, 프로파길 브로미드(PhMe중의 80%, 3.36 mL, 22.56 mmol)를 10분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 1M HCl의 수용액을 첨가하여 pH=6이 되게 하였으며, 이때, 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, 물을 첨가하고, 유기층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산:EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)을 담황색 고형물(1.43 g, 29%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (2H, s), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 )-6-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 벤조 [d]티아졸-2-설 폰아미드(4) 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00011
DCM (15 mL)중의 화합물(3)(0.2g, 0.76 mmol) 및 디메톡시트리틸 클로라이드(0.31 g, 0.91 mmol) (DMTr-Cl)의 교반 슬러리에 TEA (0.15 mL)를 첨가하였다. 생성되는 등명한 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 실리카겔(0.5 g)을 용액에 첨가하고, 진공중에서 용매를 회전 증발시켰다. 이어서, 샘플 흡수된 실리카겔을 미리 평형화된 컬럼(헥산 중의 10% TEA에 의해서)상으로 부하시켰다. 용리액으로서 헥산중의 0 내지 50% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 생성물(4)를 황색 고형물(0.3Og, 69%)로서 수득하였다.
N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 )-4- 에티닐벤젠설폰아미드(5)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00012
DCM(100 mL)중의 4-에티닐벤젠설폰아미드(1.81g, 10.0 mmol) 및 DMTr-Cl (4.07 g, 12.0 mmol)의 교반 슬러리에 TEA(2.8 mL)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카겔(3 g)을 용액에 첨가하고, 진공 중에서 용매를 회전 증발시켰다. 샘플을 실리카겔상에 흡수시키고, 이어서, 미리 평형화된 컬럼(헥산중의 10% TEA에 의해서)에 부하시켰다. 구배 용리액으로서 헥산중의 0 내지 30% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 생성물(5)을 황색 고형물(4.8g, 99%)로서 수득하였다.
(S)-2-(4-(4-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3- 메틸부타노산(6)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00013
클릭 반응을 일반적인 과정(E)에 따라서 수행하였다. 반응은 1.1 당량으로 DIEA와 함께 0.97 g 규모로 수행하였다. THF의 증발 후에, 잔류물을 DCM중에 용해시키고, 물(2x)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후에, 컬럼상으로 부하시켰다. DCM중의 5 내지 20% MeOH를 사용하는 실리카겔 컬럼(40g)상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 목적 생성물(6) (0.545 g, 65%)을 수득하였다.
2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)아세트산(7), (S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 부타노산 (8), 및 (S)-3- 페닐 -2-(4-((2- 설파모일벤조 [d] 티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로파노산 (9)의 제조:
화합물 (7), 화합물(8) 및 화합물(9)을 일반적인 과정(N)을 통해서 제조하였다. 각각의 화합물에 대한 미정제 반응 혼합물을 진공 중에서 독립적으로 실리카겔상에 농축시키고, 먼저 헥산:EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서, 바이오테이지 정제 시스템상에서 디클로로메탄/메탄올에 의해서 정제하여, 트리아졸(7-9)을 오프-화이트(off-white) 결정상 고형물(77-100%)로서 수득하였다.
Figure 112009067005315-PCT00014
VM4047 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00015
(S)- 메틸 -2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (10)의 제조:
알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 케탈 토실레이트, 및 테트라부틸암모늄 설페이트를 사용하면서 5g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 먼저 DCM를 사용하는 실리카겔 상에서 정제한 다음, 헥산:EtOAc로 정제하여 화합물(10)(6 g, 85%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: [M+Na]+: 432
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (11)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 과정(B)를 수행하였다. 반응을 1.5g 규모로 수행하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 증발시키고, Et2O로 분쇄하고, 세척하고, 생성되는 생성물(11)을 백색 고형물(수율 100%)로서 얻었다.
(S)- 메틸 -2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (12)의 제조:
결합 반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 수행하였다. 반응을 발린 아지도 산 및 염기로서 트리에틸 아민을 사용하면서 0.5g 규모로 수행하였다. 이러한 특정의 경우에, 본 단계에서 발린 중심에서 라세미화가 발생하였다. 0.65 g (86%)의 화합물(12)을 이성질체 혼합물로서 얻었다. MS: [M+H]+: 353.4
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도 )-3-(4-(2-히드록시-3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (13)의 제조:
토실화를 일반적인 과정(H)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.55g 규모로 수행하였다. 0.6g (100%)의 화합물(13)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 549.2
(S)- 메틸 3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-((S)-2- 아지도 -3-메 틸부탄아미도)프로파노에이트(14 )의 제조:
아세틸화를 일반적인 과정(I)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.55g 규모로 수행하였다. EtOAc:헥산 (45:55)을 용리액으로서 사용하였다. 0.6 g (100%)의 화합물(14)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 591.1
(S)- 메틸 3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-((S)-2-(4-((2-(N-(비 스(4-메톡시페닐)(페닐 )메틸) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(15)의 제조:
클릭 반응을 일반적인 과정(E)에 따라서 수행하였다. 반응을 1.1 당량의 DIEA와 함께 0.5g 규모로 수행하였다. 생성물(15)(0.7g, 75%)을 오프 컬러리스(off colorless) 고형물로서 얻었다. C58H60N6O14S3에 대한 LCMS, 계산치: 1160.33, 실측치: 1161.4, 1183.4 (M+H, M+Na)
VM4047 표준( VM4047A 및 VM4047B )의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00016
(S)-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )-2-((R)-3- 메틸 -2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도 ) 프로파노산 ( VM4047A 및 VM4047B )의 제조:
플루오르화에 대한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.6g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해서 정제하여 두 가지 이성질체를 3:2 비율(전체 16%, A: 2.51 mg, B: 2.95 mg)로 무색의 고형물로서 수득하였다. A 및 B 에 대한 MS: [M+H]+: 651.2 (M+H)
VM4047A: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.34 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.60 (dq, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (dq, J= 9.8, 4.3 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 13.9, 5.3 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 14.3, 8.0 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.68 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
VM4047B : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.62 (dq, J= 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.49 (dq, J= 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.19 (dd, J= 14.1, 4.7 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 14.0, 9.4 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
VM4047 표준( VM4047 )의 대안적인 제조:
Figure 112009067005315-PCT00017
(2S)- 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (16)의 제조:
페놀성 알킬화에 대한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 2g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc(50:50)을 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 1.9 g (76%)의 화합물(16)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 271.
(2S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노 에이트 하이드로클로라이드 (17)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 2.4g 규모로 수행하였다. 1.9 g (96%)의 화합물(17)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 308.
(2S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록 시프로폭시) 페닐 ) 프로파노에이트 (18)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 1.9g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (60:40)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 1.6 g(67%)의 화합물(18)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 397.
(2S)- 메틸 3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2-설 파모일벤조[d ]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)부탄아미도)프로파노에이트 (19)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.025 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc(10:90)을 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.02 g (48%)의 화합물(19)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 665
VM4047a 의 제조
가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 이용하여 VM4047a를 제조하였다.
VM391 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00018
(3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )메탄올(20)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 20 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc(40:60)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 17 g (72%)의 화합물(20)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 239.
3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 벤질4 -메틸벤젠 설포네이트 (21)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 17 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (50:50)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 9.5 g(35%)의 화합물(21)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 393.
(2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노산 (22)의 제조:
세린 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(F)을 수행하였다. 반응을 5.8 g 규모로 수행하였다. 6 g (60%)의 화합물(22)을 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 326.
(2S) 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔 란-4-일) 메톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (23)의 제조:
에스테르화를 위한 일반적인 과정(G)을 수행하였다. 반응을 6 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (60:40)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 4 g (66%)의 화합물(23)을 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 340.
(2S) 메틸 2-아미노-3-(3-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에 이트 하이드로클로라이드 (24)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 4 g 규모로 수행하였다. 2.7 g (90%)의 화합물(24)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 300.
(2S) 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 벤 질옥시) 프로파노에이트 (25)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 2.7 g 규모로 수행하였다. EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 1.5 g (50%)의 화합물(25)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 383.
(2S) 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2-히드록시-3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (26)의 제조:
디올의 선택된 모노토실화를 위한 일반적인 실험 과정(H)을 수행하였다. 반응을 1.5 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (30:70)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 1.9 g (90%)의 화합물(26)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 537.
(2S)- 메틸 3-(3-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 벤질옥시 )-2-(2- 아지 도아세트아미도) 프로파노에이트 (27)의 제조:
알코올의 아세틸화를 위한 일반적인 실험 과정(I)을 수행하였다. 반응을 1.9 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (30:70)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 1.9 g (95%)의 화합물(27)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 579.
메틸 3-(3-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2-(N-(비스(4- 메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (28)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.45 g 규모로 수행하였다. 헥산:EtOAc (20:80)를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.88 g (99%)의 화합물(28)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1149.
VM391 표준의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00019
(S)-3-(3-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM391 )의 제조:
플루오르화를 위한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해서 정제하여 두 가지의 화합물 (수율은 측정되지 않음)(VM391 및 화합물 29)을 무색의 고형물로서 수득하였다. MS: (VM391) [M+H]+: 639.1. MS: (화합물 29) [M+H]+: 621.0
VM2133 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00020
(3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 페닐 )메탄올(30)의 제조:
일반적인 알킬화 과정(A)을 수행하였다. 반응을 15 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시(Combiflash) 정제 시스템상에서 구배 용리로 65:35 헥산:EtOAc중에 용리시켰다. 생성물(30)을 황색 오일(24g, 79%)로서 분리하였다.
3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 )벤질 4-메틸벤젠 설포네이트 (31)의 제조:
일반적인 토실화 과정(D)을 수행하였다. 반응을 23 g 규모로 수행하였다. 반응시간은 10분이었다. 생성물을 콤비플래시 시스템상에서 구배 용리를 이용하는 약 25% EtOAc:헥산중에 용리시켰다. 생성물을 황색 오일로(17g, 45%)로서 수득하였다.
(2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일옥시) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노산 (32)의 제조:
NaH를 사용하는 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(F)을 수행하였다. 반응을 N-boc L-세린을 사용하면서 5 g 규모로 수행하였다. 후처리(work up) 후에, 생성물을 걸죽한 황색 오일(약 7g, 62%)로서 분리하고, 다음 단계를 위해서 사용하였다. MS: [M+Na]+: 462.4
(S)- 메틸 2-아미노-3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (33)의 제조:
TMS-디아조메탄을 사용한 산 에스테르화를 위한 일반적인 실험 과정(G)을 수행하였다. 반응을 7 g 규모로 수행하고, 첨가는 0℃에서 수행하고, TMS-디아조메 탄은 서서히 적가하였다. 화합물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 28% EtOAc:헥산중에 용리시켰다. 생성물을 무색 오일(4.9 g, 72%)로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 476.2
Boc 및 THP 기를 일반적인 실험 과정(B)을 이용하여 제거하였다. 반응을 4.9 g 규모로 수행하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 생성물(33)을 HCl 염(무색의 고형물, 3.1 g, 94%)으로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 270.1
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (34)의 제조:
결합 반응을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF:DMF (1:1)을 사용하면서 2 g 규모로 수행하였다. 화합물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 65% EtOAc:헥산중에 용리시켰다. 화합물(34)(1.6g, 70%)를 밝은 황색 오일로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 375.1, [M+H]+: 353.2
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (35)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 1 g 규모로 및 0℃에서 10분 동안 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용 리로 58% EtOAc: 헥산중에 용리시켰다. 화합물(35)(1.4 g, 95%)을 황색 오일로서 분리하였다.
(S)- 메틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 )- 벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 )-3-(3-(2-(토실옥시) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (36)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.3 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 78% EtOAc :헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(36)(순수 0.5 g, 비순수 0.13 g, 전체 정량적)을 오프 컬러리스(off colorless) 고형물로서 수득하였다. MS: [M+Na]+: 1099.6, [M+H]+: 1077.5
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 9H), 6.90-6.78 (m, 3H), 6.35 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 5.33 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.52 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 9.8, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.46 (s, 3H).
VM2131 와 VM2133 의 제조 및 VM2133 의 대안적인 제조:
Figure 112009067005315-PCT00021
(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올(37)의 제조:
페놀의 알킬화를 위한 일반적인 과정(A)을 수행하였다. 반응을 염기로서 K2CO3를 사용하면서 1O g 규모로 수행하였다. 후처리 후에, 화합물(37)을 갈색 오일(13 g, 수율 95%)로서 수득하였다.
3-(2- 플루오로에톡시 )벤질 4- 메틸벤젠설포네이트(38)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 12 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(38)(14.2 g, 수율 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: [M+Na]+: 347.1
(S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 )- 프로파노산(39)의 제조:
알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(F)을 수행하였다. 반응을 1O g 규모로 수행하였다. pH를 3 내지 4로 조정하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 45% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(39)(순수 6.2 g, 36%)을 걸죽한 황색빛 오일로서 분리하였다.
MS: [M+Na]+: 380.1, [M-Boc]+: 258.1
(S)- 메틸 2-아미노-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (40)의 제조:
산의 에스테르화를 위한 일반적인 실험 과정(G) 및 탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응은 3g의 Boc-산으로 수행하였다. 화합물(40)(2.25 g, 수율 100%)을 HCl 염으로서의 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 294.0, [M+H]+: 272.1
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 )-프로파노에이트( 41)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 0.125 g 규모, 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 51% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(41) (0.27 g, 68%)을 오프 컬러리스 고형물로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 355.1
(S)- 메틸 3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 ( VM2131)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.09 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 96% EtOAc:헥산중에 용리시켰다. 화합물(VM2131)(0.074 g, 45%)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 623
(S)-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM2133 )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.03 g 규모로 수행하였다. HPLC 정제를 수행하여 화합물(VM2133)(0.017 g, 55%)을 무색의 고형물로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 609.1
화합물(36)으로부터 출발한 (S)-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2-설파모일- 벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트 아미도) 프로파노에이트 ( VM2133 )의 제조:
플루오르화를 위한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해서 정제하여 화합물(VM2133)(30, 38%) 을 무색의 고형물로서 수득하였다. [M+H]+: 609.0
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 3H), 5.37 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.33 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.55 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 9.6, 3.3Hz, 1H).
VM241 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00022
아지도 아세트산의 제조:
THF(90 ml) 및 물(90 ml)중의 에틸 아지도 아세테이트 (디클로로메탄중의 30중량%, 63 g, 146 mmol, 1 equiv)의 용액에, LiOH 일수화물(12.3 g, 293 mmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙욕 온도의 HCl(진한 22.5 ml, 293 mmol, 2 equiv)을 서서히 첨가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 빙욕에서 추가로 20분 동안 교반하고 분리 깔대기내로 부었다. 수성층을 유기층으로부터 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용액을 가열하지 않으면서 진공하에 100-150 mL의 디클로로메탄을 제거하기 위해서 주의해서 농축시켜서 THF 및 디클로로메탄중의 2-아지도아세트산 용액(5.65 중량% (c.a.), 223 g, 125 mmol, 수율 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 13.16 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H).
2-(3-( 브로모메틸 ) 페녹시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(42)의 제조:
3-히드록시벤질 브로미드 (1.00 g, 5.35 mmol), DHP (0.89 g, 10.09 mmol), 피리디늄-p-톨루엔설포네이트 (0.20 g, 0.80 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2OmL)에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 후처리 없이 크로마토그래피하였다. 생성물(42)을 무색 오일(1.25 g, 수율 87%)로서 얻었다.
메틸 -2-아미노-3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 벤질티오 ) 프로파 노에이트( 43)의 제조:
DMF에 용해되고 0℃로 냉각된 시스테인 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.63 g, 3.69 mmol)에 Cs2CO3(1.21 g, 3.69 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오디드(1.36 g, 3.69 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 10분 후에, 빙욕을 제거하고, 반 응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 브로미드 (1.00 g, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 10분 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 2 시간 후에, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 반응 혼합물을 크로마토그래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 생성물(43)을 걸죽한 무색 오일(0.74g, 수율 62%)로서 수득하였다.
메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )벤질티오) 프로파노에이트 (44)의 제조:
일반적인 펩티드 결합 과정(C)을 수행하였다. 아지도아세트산 (THF/CH2C12중의 약 40% 용액 0.9g), Et3N 및 THF를 사용하였다. 정제 후에 화합물(44)를 무색 오일(0.89 g, 수율 95%)로서 분리하였다.
메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3- 히드록시벤질티오 ) 프로파노에이트 (45)의 제조:
몇 방울의 진한 HCl(5 방울)을 메탄올중의 화합물(44)(0.25g)에 첨가하고, 출발물질이 LCMS에 의거하여 사라질 때까지 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후에, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 이어서, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 0.2 g의 화합물(45)을 무색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다.
메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트(46)의 제조:
페놀(O.47g, 1.45 mmol), 에틸렌 글리콜 디토실레이트(1.62 g, 4.37 mmol) 및 K2CO3(1.01 g, 7.27 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 취하고, DMF(4 mL)에 용해시켰다. 슬러리를 75 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 수회 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축시키고 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)로 정제한 후에, 화합물(46)을 밝은 황색 오일(0.11 g)로서 얻었다.
메틸 2-(2- 아지도 -N-(3차- 부톡시카르보닐 ) 아세트아미도 )-3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (47)의 제조:
아세토니트릴(3 mL)중의 아미드(46)(0.11 g, 0.21 mmol)에, Boc 무수물(0.07 g, 0.32 mmol) 및 DMAP(0.002 g, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(47)을 오일(0.05 g)로서 수득하였다.
메틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-(3차- 부톡시카르보닐 ) 아세트아 미도)-3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (48)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.046 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 구배 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 콤비플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 화합물(48)(0.027 g)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1193.5
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 9H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.18 (dd, J= 14.5, 5.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 14.5, 9.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
VM241 표준의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00023
1-( 브로모메틸 )-3-(2- 플루오로에톡시 )벤젠(49)의 제조:
PPh3(3.08g, 11.8 mmol) 및 CBr4(2.93g, 8.82 mmol)를 질소하에 DCM (20 mL)중의 화합물(37)(1.00 g, 5.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피하여 화합물(49)을 무색의 고형물(0.85g, 수율 62%)로서 분리하였다.
메틸 -2-아미노-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (50)의 제조:
DMF에 용해되고 0℃로 냉각된 L-시스테인 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.037 g, 0.215 mmol)에, Cs2CO3(0.069 g, 0.215 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 요오디드(0.079 g, 0.215 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 10분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 브로미드(0.05 g, 0.215 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 10분 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 2 시간 후에, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 반응 혼합물을 크로마토그래피하여 화합물(50)을 걸죽한 무색 오일(0.025 g, 수율 41%)로서 수득하였다.
메틸 3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 ( VM2 36)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(O)을 수행하였다. 반응을 0.01 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 구배 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 콤비플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 화합물(VM236)(20%)을 무색의 고형물로서 분리하였다.
메틸 3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM241 )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.008 g 규모로 수행하였다. 화합물(VM241)(0.005 g, 수율 64%)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 625.2
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.5 (s, 4H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.16 (dd, J= 14.1, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J= 14.2, 5.2 Hz, 1H).
VM4037 노실레이트 전구체:
Figure 112009067005315-PCT00024
(2S)- 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (51)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 10 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 용매 구배로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 13 g (수율 91%)의 화합물(51)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 424.
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 하이드로클로라이드(52)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 13 g 규모로 수행하였다. 7.5 g (수율 69%)의 화합물(52)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 240.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페 닐) 프로파노에이트 (53)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 5 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물에 용리시켰다. 5.2 g (수율 79%)의 화합물(53)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 365.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(2-(2- 니트로페닐설포닐옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (54)의 제조:
DCM (100 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(62)(1.3 g, 3.6 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 노실 클로라이드 (0.87 g, 3.9 mmol), Et3N (0.4 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, DCM을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc (50:50)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(54)(1.5 g, 수율 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 560.
(S)- 메틸 2-((S)-2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 )벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(2-(2-니 트로페닐설 포닐옥시) 에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (55)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.34 g 규모로 수행하였다. 생성물을 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 90% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.55 g (수율 79%)의 화합물(55)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1120.
VM 4037a의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00025
( 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로 파노에이트( 56)의 제조:
화합물(56)을 일반적인 실험 과정 (A)을 통해서 제조하고, 화합물(56)을 무색의 고형물(6 g 규모, 수율 80%)로서 분리하였다. C17H24FNO5+H+에 대한 LRMS, 계산치: 342.2, 실측치: 342.2 (M+H+), 364.1 (M+Na).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00- 3.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
메틸 2-아미노-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 하이드로클 로라이드( 57)의 제조:
화합물(57)을 일반적인 실험 과정 (B)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (5.5 g 규모, 수율 99%)로서 분리하였다. C12H16FNO3+H+에 대한 LRMS, 계산치: 242.2, 실측치: 242.2 (M+H+).
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (58)의 제조:
화합물(58)을 일반적인 실험 과정 (C)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (4.5 g 규모, 수율 72%)로서 분리하였다. C17H23FN4O4+H+에 대한 LRMS, 계산치: 367.2, 실측치: 367.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (br s, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H); 0.84 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 2.0 Hz, 3H).
(S)- 메틸 3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도 ) 프로파노에이트 ( 5 9)의 제조:
화합물(59)을 일반적인 실험 과정 (E)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (4.1 g 규모, 수율 98%)로서 분리하였다. C27H31FN6O74S2+H+에 대한 LRMS, 계산치: 635.2, 실측치: 635.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.05 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H); 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H) 0.63 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
(S)-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도 ) 프로파노산 (4037a)의 제조:
화합물(VM-4037a)를 일반적인 실험 과정 (K)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물(7.0 g 규모, 수율 60%)로서 분리하였다. C26H29FN6O74S2+H+에 대한 LRMS, 계산치: 621.2, 실측치: 621.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.01 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.99 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.03 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H); 0.93 (d, J= 6.0 Hz, 3H) 0.58 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
13C NMR (IOO MHZ, DMSO-d6) δ: 173.0, 168.0, 167.2, 158.9, 158.6, 158.1, 157.4, 146.9, 142.8, 138.0, 129.9, 125.6, 124.5, 118.6, 118.4, 115.5, 114.8, 106.6, 83.6, 82.0, 69.0 (d), 67.3 (d), 62.3, 54.5, 36.3, 31.9, 19.3. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ:-222.4.
VM4041 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00026
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트( 60)의 제조:
결합반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 수행하였다. 반응을 글리신 아지도 산 및 염기로서의 트리에틸 아민을 사용하면서 0.8 g 규모로 수행하였다. EtOAc:헥산(95:5)을 용리액으로서 사용하였다. 생성물(60)(0.52 g, 60%)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 353.4
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(4-(2-히드록시-3-( 토실옥시 ) 프로 폭시)- 페닐 ) 프로파노에이트 (61)의 제조:
토실화를 일반적인 과정(H)에 따라서, 수행하였다. 반응을 0.5 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물에 용리시켰다. 화합물(61)을 무색 오일로서 수율 88%로 분리하였다. MS: [M+H]+: 507.1
(S)- 메틸 3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-(2- 아지도 아 세트아미도) 프로파노에이트 (62)의 제조:
아세틸화를 일반적인 과정(I)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.6 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 55% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(62)를 무색 오일로서 수율 95%로 분리하였다. C24H28N4O9S에 대한 LCMS, 계산치: 548.16, 실측치: 549.1 (M+H).
(S)- 메틸 3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-(2-(4-((2-(N-(비 스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (63)의 제조:
클릭 반응을 일반적인 과정(E)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.6g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 80% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(63)(1.0 g, 87%)을 황색 고형물로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 1141.2
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.30-7.10 (m, 9H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.63 ((d, J= 9.0 Hz, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.32-5.29 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 4.10 (tbr, J= 4.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.10 (dd, J= 25.5, 13.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 13.9, 7.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
VM4041 표준의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00027
(S)-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일 벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노 산 ( VM4041 )의 제조:
플루오르화를 위한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.1 g 규 모로 수행하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해서 정제하여 두 화합물 (64 및 VM4041)(수율은 측정하지 않음)을 무색의 고형물로서 수득하였다.
MS: (VM4041) [M+H]+: 609.1
MS: (화합물 64) [M+H]+: 591.1
VM4041 : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz,lH), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 4.50 (dq, J= 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 13.9, 7.6 Hz, 1H).
VM4021 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00028
(S)- 메틸 3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도)프로파노에이트 ( 64)의 제조:
클릭 반응을 일반적인 과정(E)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 반응물을 크로마토그래피에 의해서 정제하지 않고, 오히려, 반응 혼합물로부터 THF를 제거한 후에 에테르/EtOAc 혼합물로 분쇄하였다. 0.05 g (58%)의 화합물(64)을 녹색빛 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 633.5
(S)-3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도)프로파노산 ( VM4 021)의 제조:
가수분해를 일반적인 과정(K)을 이용하여 수행하였다. HPLC 정제 후에, 생성물을 무색의 고형물로서 얻었다. 수율은 계산하지 않았다. MS: [M+H]+: 619.1.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.12 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.98 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 3.12 (dd, J= 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 13.9, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.68 (d, J= 6.6Hz, 3H).
VM4009 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00029
(S)- 메틸 3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (65)의 제조:
결합 반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 수행하였다. 반응을 염기로서 Et3N과 용매로서 THF/DMF(5:1)를 사용하면서 0.1 g 규모로 수행하였다. 후처리 동안에, 가용성이 아닌 고형물을 수집하고, 유기층과 함께 혼합하였다. 증발 후에, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 가수분해 단계에서 사용하였다. 수율은 측정하지 않았다. MS: [M+H]+: 591.2
(S)-3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6-일 옥 시) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM4009 ) 의 제 조:
가수분해를 일반적인 과정(K)을 이용하여 수행하였다. HPLC 정제 후에, 생성물을 무색의 고형물로서 분리하였다. 수율은 계산하지 않았다. MS: [M+H]+: 실측치: 577.0
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 9.0, Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.15 (dd, J= 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 14.1, 7.8 Hz, 1H).
VM3167 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00030
(S)-3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로파노산 (66)의 제조:
클릭 반응을 일반적인 과정(E)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 진공하에 THF를 제거한 후에 에테르/EtOAc 혼합물로 분쇄하였다. 0.2 g (100%)의 화합물(66)을 녹색빛 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 478.3
(S)- 메틸 2-((S)-3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-((2- 설파모일 벤조[d]티아졸 -6-일 옥 시) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질옥 시 ) 프로파노에이트 (67)의 제조:
결합 반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 수행하였다. 생성물을 크로마토그래피 후에 무색 고형물(수율은 계산하지 않음)로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 729.1
(S)-2-((S)-3-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조 [d] 티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질 옥시) 프로파노산 ( VM4167A 및 VM4167B )의 제조:
에스테르의 가수분해를 일반적인 과정(K)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.03 g 규모로 수행하였다. HPLC 정제 후에, 두 이성질체(A:B, 2:1)를 무색의 고형물로서 75%의 전체 수율로 분리하였다. MS: [M+H]+: 715.1
VM4167A : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.30 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.89-6.82 (m, 5H), 5.93 (dd, J= 10.2, 5.5 Hz,lH), 5.29 (s, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.06 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.96 (dd, J= 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 9.8, 3.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J= 14.3, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 14.3, 10.2 Hz 1H).
VM4167B : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 5H), 5.91 (dd, J= 9.4, 6.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.93 (dd, J= 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 5.1Hz, 2H), 3.64 (dd, J= 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H).
VM3165 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00031
(S)- 메틸 3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질옥시 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도)프로파노에이트 ( 68)의 제조:
결합 반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 수행하였다. 반응을 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF를 사용하면서 0.12 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 85% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(68)을 무색의 고형물(수율은 계산하지 않음)로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 663.6
(S)-3-(3-(2- 히드록시에톡시 ) 벤질옥시 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도)프로파노산 (VM3165A 및 VM3165B )의 제조:
에스테르의 가수분해를 일반적인 과정(K)에 따라서 수행하였다. 반응을 0.01 g 규모로 수행하였다. HPLC 정제 후에, 두 이성질체(A:B, 2:1)를 무색의 고형물(A: 4.4 mg, B: 2.1 mg, 전체 수율 67%)로서 분리하였다. MS: (A 및 B)[M+H]+: 649.1
VM3165B : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.39 (sbr, 2H), 7.33 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.30 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.07 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 9.6, 3.3 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.73 (d, J= 6.7Hz, 3H).
VM3163 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00032
(S)- 메틸 3-(3-(2-((S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3- 히드록시프로판 아미도) 에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H- 1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (70)의 제조:
결합 반응을 일반적인 과정(C)에 따라서 아민(69) 및 N-Boc 세린으로 수행하였다. 반응을 0.02 g 규모로 수행하였다. 0.02 g (67%)의 화합물(70)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 707.1
(S)-3-(3-(2-((S)-2-아미노-3- 히드록시프로판아미도 ) 에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2-설 파모일벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM3163 )의 제조:
자기 교반 막대가 장착된 10 mL 바이알에 DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물에, 화합물(70)을 첨가하고, 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, THF를 첨가(0.2mL)한 다음, 수성 LiOH (0.4 mL)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, THF를 제거하고, 미정제 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물(VM3163)(33%)을 무색의 고형물로서 수득하였다. C27H32N8O10S2에 대한 LCMS, 계산치: 692.17, 실측치: 693.0 (M+H).
VM2126 및 VM2128 의 제조:
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트( 71)의 제조:
펩티드 결합을 위한 일반적인 과정(C)을 수행하였다. 반응을 2 당량의 아지도 산과 함께 0.33 g 규모, 염기로서의 Et3N 및 용매로서의 THF로 수행하였다. 생 성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 55% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(71)(0.42 g, 100%)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 371.1
Figure 112009067005315-PCT00033
(2S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질설피닐 ) 프로파노에이트 (72)의 제조:
아세토니트릴/물(10 mL, 3:5 v/v)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 티오에테르(71)(0.2 g, 0.54 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 소듐 메타퍼요오데이트(0.23 g, 1.08 mmol)를 첨가하고, LCMS에 의해서 반응이 완료됨을 나타낼 때까지(2 내지 3 시간), 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 반응물을 이어서 물에 붓고 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시켜 최종 커플링된 생성물(72)(0.12 g, 58%)을 무색의 고형물로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 387.1
((2S)- 메틸 3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질설피닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤 조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노 에이트 ( VM2126 )의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.10 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 메탄올:DCM(20% 메탄올중에서 용리됨)을 용리액으로서 사용하였다. 0.123 g (73%)의 화합물(VM126)을 황색 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 654.9
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (dd, J= 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 13.5, 3.9 Hz, 1H).
(2S)-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질설피닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM212 8B 및 VM2128C )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.02 g 규모로 수행하였다. HPLC 정제에 의해서 두 이성질체를 무색의 고형물(수율은 측정하지 않음)로서 수득하였다. MS: B 및 C [M+H]+: 641.1
VM128B : 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.19 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.35, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (d, J= 19.4, 2H), 4.92-4.91 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.21 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.29-3.12 (m, 4H).
VM2106 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00034
(2S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -4- 히드록시부탄아미도 )-3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (73)의 제조:
펩티드 결합을 위한 일반적인 과정(C)을 수행하였다. 반응을 2 당량의 아지도 산과 함께 0.05 g 규모, 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 65% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.06 g (86%)의 화합물(73)을 황색 오일로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 475.2
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -4- 히드록시부탄아미도 )-3-(3- 히드록시벤질티오 ) 프 로파노에이트 (74)의 제조:
THP 기를 일반적인 실험 과정(B)을 사용하여 제거하였다. 반응을 HCl/MeOH를 사용하면서 0.06 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 65% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.018 g (40%)의 화합물(74)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 369.2
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -4- 히드록시부탄아미도) -3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡 시) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (75)의 제조:
페놀의 알킬화를 위한 일반적인 과정(A)을 수행하였다. 반응을 염기로서 K2CO3 및 에틸렌 글리콜 디토실레이트를 사용하면서 0.57 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:DCM 혼합물중에 용리시켰다. 0.09 g의 화합물(75)을 황색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 567.1
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -N-(3차- 부톡시카르보닐 )-4-(3차- 부톡시카르보닐옥시 ) 부탄아미도) -3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (76)의 제조:
DCM (26 vol)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아지도 알코올(75)(0.09 g, 0.16 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 (Boc)2O (0.1 g, 0.47 mmole), DMAP (0.1 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 디-boc 보호된 화합물(76)(0.07 g)을 걸죽한 무색의 오일로 서 수득하였다.
(S)-2-((S)-2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-(3차- 부톡시카르보닐 )-4-(3차- 부톡시카르보닐옥시 ) 부탄아미도) -3-(3-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노산 (77):
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.07 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 55% EtOAc:헥산 혼합물에 용리시켰다. 0.07 g (56%)의 화합물(77)을 오프 컬러리스 포말(off colorless foam)로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1337.5
VM2 -106 및 VM2 -107의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00035
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -4- 히드록시부탄아미도 )-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (78)의 제조:
펩티드 결합을 위한 일반적인 과정(C)을 수행하였다. 반응을 2 당량의 아지도 산과 함께 0.18 g 규모, 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF로 수행하였다. 생성물 을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 65% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.07 g (28%)의 화합물(78)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 415.2
(S)- 메틸 3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 )-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도 ) 프로파노에이트 ( VM2106 )의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.07g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 55% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.1 g (84%)의 화합물(VM2106)을 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 682.2
(S)-3-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 벤질티오 )-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도)프로파노산 ( VM2107A 및 VM2107B )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.08 g 규모로 수행하였다. THF 제거 후에, 산성화시키고, EtOAc로 추출하여 순수한 화합물(VM2107A) 및 화합물(VM2107B) (0.05 g, 66%)을 오프 컬러리스 고형물로서 수득하였다. MS: A 및 B[M+H]+: 669.5
VM3143 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00036
(3-(2-(2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 페닐 )메탄올(79)의 제조:
페놀의 알킬화를 위한 일반적인 과정(A)을 수행하였다. 수율은 계산하지 않았다.
MS: [M+Na]+: 363.2
3-(2-(2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )벤질 4- 메틸벤젠설포네이트(80)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 과정(D)을 수행하였다. 수율은 계산하지 않았다.
MS: [M+Na]+: 517.4
(2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(3-(2-(2-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노산 (81)의 제조:
알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(F)을 수행하였다. 반응물을 PH=4.5 내지 5로 조정하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 55% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(81)을 걸죽한 무색의 오일로서 분리하였다. 수율은 계산하지 않았다.
(S)- 메틸 2-아미노-3-(3-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질옥 시) 프로파노에이트 (82)의 제조:
산의 에스테르화를 위한 일반적인 실험 과정(G) 및 탈보호를 위한 일반적인 과정(B)을 수행하였다. 반응은 1.45 g의 Boc-산으로 수행하였다. 1.4 g (정량적)의 화합물(82)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 358.2
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡 시) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (83)의 제조:
펩티드 결합을 위한 일반적인 과정(C)을 수행하였다. 반응을 1.5 당량의 아지도 산과 함께 1.4 g 규모, 염기로서 Et3N 및 용매로서 THF로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 75% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.36 g (23%)의 화합물(83)을 황색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 441.2
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-(2-(2-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 에 톡시) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 (84)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 0.34 g 규모로 0℃에서 10분 동안 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 58% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.33 g (72%)의 화합물(84)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 595.2
(S)- 메틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 )-3-(3-(2-(2-(2-(토 실 옥시) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질옥시 ) 프로파노에이트 ( VM3143 )의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.14 g 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 85% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.13 g (48%)의 화합물(VM3143)을 오프 컬러리스 포말로서 분리하였다. MS: [M+Na]+: 1187.2
VM3147 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00037
(S)- 메틸 2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 )-3-(3-(2-(2-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )벤질옥시) 프로파노에이트 (85)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.12g (알킨) 규모 및 1.1 당량의 염기로 수행하였다. 진공하에 THF를 제거한 후에, 반응 혼합물을 에테르/DCM 혼합물로 분쇄하였다. 0.04 g (93%)의 화합물(85)을 녹색 고형 물로서 분리하였다.
MS: [M+Na]+: 863.1
(S)-3-(3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질옥시 )-2-(2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( VM3147 ):
플루오르화를 위한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.04 g 규모로 수행하였다. 진공중에서 THF의 제거 후에, 반응 혼합물을 에테르/DCM 혼합물로 분쇄하였다. 8.7 mg (27%)의 화합물(VM3147)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 697.1
DHK3183 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00038
(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올(86)의 제조:
THF(75 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(a)(4 g, 38 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 화합물(b)(4.5 g, 43 mmol, 1.15 equiv), PTSA (0.2 g, 1.1 mmol, 0.03 equiv)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 60% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(86)(5 g, 91%)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 147.
2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 메틸 메탄설포네이트 (87)의 제조:
DCM (200 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(87)(5 g, 34 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 메실 클로라이드 (4.3 g, 38 mmol, 1.1 equiv), Et3N (5 g, 51 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)에 붓고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL), NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하고, 건조((Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(87)(7 g, 91%)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 225.
(S)- 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5- 일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (88)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 3.5 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 4.5 g (100%)의 화합물(88)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 424.
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(3-히드록시-2-( 히드록시메틸 ) 프로폭시 ) 페닐 ) 프 로파노에이트( 89)의 제조:
탈호보를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 4.3 g 규모로 수행하였다. 3 g (92%)의 화합물(89)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 284.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도) -3-(4-(3-히드록시-2-( 히드록 시메틸) 프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (90)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 1.7 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 100% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 1 g (46%)의 화합물(90)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 409.
(2S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도 )-3-(4-(3-히드록시-2-( 토실옥시메틸 ) 프로폭시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (91)의 제조:
디올의 선택적 모노토실화를 위한 일반적인 실험 과정(H)을 수행하였다. 반 응을 0.9 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 60% EtOAc:헥산 혼합물에 용리시켰다. 0.7 g (57%)의 화합물(91)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 563.
(2S)- 메틸 3-(4-(3- 아세톡시 -2-( 토실옥시메틸 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-((S)-2-아지도-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(92)의 제조:
알코올의 아세틸화를 위한 일반적인 실험 과정(I)을 수행하였다. 반응을 0.7 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.68 g (42%)의 화합물(92)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 605.
3- 아세톡시 -2-( 토실옥시메틸 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-((S)-2-(4-((2-(N-(비스(4-메 톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리 아졸-1-일)-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(93)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.15 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 65% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.24 g (82%)의 화합물(93)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1176.
DHK3183 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00039
플루오르화를 위한 일반적인 실험 과정(J)을 수행하였다. 반응을 0.024 g 규모로 수행하였다. 0.013 g (56%)의 화합물(DHK3183)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 665.
DHK2173 전구체의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00040
(S)-에틸 2-((S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (94)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 4 g 규모로 수행 하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 1 g (81%)의 화합물(94)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 425.
(2S)-에틸 2-((2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디 옥 솔란-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트( 95)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 5 g 규모로 수행하였다. K2CO3을 염기로서 사용하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 1.5 g (25%)의 화합물(5)을 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 539.
(2S)-에틸 2-((2S)-2-아미노-3-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로판 아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (96)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 1.5 g 규모로 수행하였다. 1.1 g (100%)의 화합물(96)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 499.
(2S)-에틸 2-((2S)-2- 아지도 -3-(4-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 ) 프로판 아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (97)의 제조:
아지드화를 위한 일반적인 실험 과정(M)을 수행하였다. 반응을 0.04 g 규모 로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 80% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.25 g, 25%의 화합물(97)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 525.
(2S)-에틸 2-((2S)-2- 아지도 -3-(4-(2-히드록시-3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페 닐) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (98)의 제조:
디올의 선택적 모노토실화를 위한 일반적인 실험 과정(H)을 수행하였다. 반응을 0.22 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 60% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.23 g (82%)의 화합물(98)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 679.
(2S)-에틸 2-((2S)-3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2- 아지 도프로판아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (99)의 제조:
알코올의 아세틸화를 위한 일반적인 실험 과정(I)을 수행하였다. 반응을 0.043 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.032 g (71%)의 화합물(99)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 721.
(2S)-에틸 2-((2S)-3-(4-(2- 아세톡시 -3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )-2-(4-((2-(N-(비 스(4-메톡시페닐)(페닐 )메틸) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 ( 100)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.044 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 70% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.075 g (96%)의 화합물(100)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 1192
DHK2173 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00041
(S)- 메틸 2-((S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로 판아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (101)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 5 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 6.1 g (81%)의 화합물(101)을 무색의 고형물로서 분리하였 다. MS: [M-Boc+H]+: 411.
(2S)- 메틸 2-((2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히 드록시프로폭시) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이 트( 102)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 0.22 g 규모로 수행하였다. K2CO3를 염기로서 사용하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.053 g (23%)의 화합물(102)을 분리하였다. MS: [M-Boc+H]+: 487.
(2S)- 메틸 2-((2S)-2-아미노-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )프로판아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (103)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(L)을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 0.04 g (75%)의 화합물(103)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 487.
(2S)- 메틸 2-((2S)-2- 아지도 -3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )프로판아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (104)의 제조:
아지드화를 위한 일반적인 실험 과정(M)을 수행하였다. 반응을 0.04 g 규모로 수행하였다. 0.042 g (100%)의 화합물(104)을 분리하였다. MS: [M+H]+: 513.
(2S)- 메틸 2-((2S)-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )-2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미 도)-3-(4- ( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (105)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(N)을 수행하였다. 반응을 0.036 g 규모로 수행하였다. 0.037 g (69%)의 화합물(105)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 781
(2S)-2-((2S)-3-(4-(3- 플루오로 -2- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파 모일벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ) 프로파노산 ( DHK2173 )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.035 g 규모로 수행하였다. 0.0132 g (39%)의 화합물(DHK2173)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 767
DHK2134 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00042
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (105)의 제조:
MeOH (5 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 산(0.13 g, 0.56 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 0℃의 티오닐 클로라이드(DCM중의 2M 용액, 5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, MeOH를 진공중에서 제거하고, DCM(50 mL)으로 희석시켰다. DCM층을 10 % NaHCO3 용액(25 mL), H2O (2 x 25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 화합물(105)(0.08 g, 58%)을 무색의 고형물로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 248
(S)- 메틸 2-((S)-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 ( DHK2127 )의 제조:
아미드 결합을 위한 일반적인 실험 과정(O)을 수행하였다. 반응을 0.007 g 규모로 수행하였다. 0.010 g (43%)의 화합물(DHK2127)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]+: 751
(S)-2-((S)-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아 졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로 메틸) 페닐 ) 프로파노산 ( DHK2134 )의 제조:
에스테르 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.007 g 규모로 수행하였다. 0.003 g (40%)의 화합물(DHK2134)을 무색의 고형물로 서 분리하였다. MS: [M+H]+: 737
BW96 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00043
(S)-3- 메틸 2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트 리아졸-1-일) 부타노산 (106)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.14 g 규모로 수행하였다. DCM중의 0% 내지 40% MeOH를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.40 g (98%)의 화합물(106)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 412.
(S)- 메틸 2-((S)-3- 메틸 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄아미도) -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 ( BW96)의 제조:
아미드 결합을 위한 일반적인 실험 과정(O)을 수행하였다. 반응을 0.015 g 규모로 수행하였다. DCM중의 0% 내지 80% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.019 g (49%)의 화합물(BW96)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 641.
BW1391A 및 BW1391B 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00044
(S)-에틸 2-((S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로 판아미도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (107)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 3.9 g 규모로 수행하였다. DCM중의 50% 내지 100% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 7.0 g (90%)의 화합물(107)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+Na]: 547.
(S)-에틸 2-((S)-2- 아지도 -3-(4- 히드록시페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리 플루오로메틸) 페닐 ) 프로파노에이트 (108)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(L) 다음에, 아지드화를 위한 일반적인 실험 과정(M)을 수행하였다. 반응을 1.1 g 규모로 수행하였다. DCM중의 0% 내지 45% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.31 g (41%)의 화합물(108)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 551.
에틸 2-(2- 아지도 -3-(4-(((4S,5R)-5-( 플루오로메틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥 솔 란-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에 이트( 109)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하고, 테트라부틸암모늄 설페이트를 사용하였다. 잔류물을 용리액으로서 0% 내지 50% EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여, 0.07 g(49%)의 화합물(109)을 수득하였다. MS: [M+H]: 597.
에틸 2-(3-(4-(((4S,5R)-5-( 플루오로메틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트 리아졸-1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (110)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.07 g 규모로 수행하였다. 헥산중의 50% 내지 80% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.009 g (9%)의 화합물(110)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 865.
2-(3-(4-(((4S,5R)-5-( 플루오로메틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡 시) 페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노산 ( BW1391A 및 BW1391B)의 제조:
가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.009 g 규모로 수행하였다. HPLC를 정제 방법으로서 이용하였다. 0.004 g (43%)의 화합물(BW139 A 및 B)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 839.
BW1411 및 BW1412 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00045
2-(3-(4-((2S,3R)-4- 플루오로 -2,3- 디히드록시부톡시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파 모일벤조[ d]티아졸 -5- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ) 프로파노산 ( BW -141-1 및 BW -141-2)의 제조:
탈보호를 위한 일반적인 실험 과정(B)을 수행하였다. 반응을 0.004 g 규모로 수행하였다. HPLC를 정제 방법으로서 이용하였다. 0.002 (43%)의 화합물(BW1411 및 BW1412)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 797.
BW1392C 및 BW1392D 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00046
에틸 2-(3-(4- 히드록시페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 )메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )프 로파노에이트 (111)의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E)을 수행하였다. 반응을 0.07 g 규모로 수행하였다. 헥산중의 50% 내지 80% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.01 g (8%)의 화합물(111)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 719.
2-(3-(4- 히드록시페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노산 ( BW1392C 및 BW1392D )의 제조:
가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 10 mg 규모 로 수행하였다. HPLC를 정제 방법으로서 이용하였다. 4 mg (40%)의 화합물(BW1392C 및 BW1392D)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 691.
BW223 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00047
(3-(2- 아지도에톡시 ) 페닐 )메탄올(112)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 1.2 g 규모로 수행하였다. 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.61g (63%)의 화합물(112)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+Na]: 216.
(3-(2- 아지도에톡시 )벤질 4- 메틸벤젠설포네이트(113)의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 0.59 g 규모로 수행하였다. 1.0 g (99%)의 화합물(113)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+Na]: 370.
(S)- 메틸 2-아미노-3-(3-(2- 아지도에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (114)의 제조:
DMF (10 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 토실레이트(1.0 g, 3.1 mmol)를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 미리-냉각된 용액에 티올(0.53 g, 3.1 mmol), Cs2CO3(1.1 g, 3.4 mmol), 테트라부틸암모늄 요오디드(1.1 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(25 vol)에 붓고, EtOAc (3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 vol)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 0.34 g (36%)의 화합물(114)을 수득하였다. MS: [M+H]: 311.
(S)- 메틸 3-(3-(2- 아지도에톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조 [d] 티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (BW223)의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하였다. 100% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.068 g (32%)의 화합물(BW223)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 662.
BW227 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00048
(S)-3-(3-(2-(4-(3- 플루오로프로필 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 에톡시 ) 벤질 티 오)-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( BW227 )의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(E) 다음에, 가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 0.044 g 규모로 수행하였다. HPLC를 정제 방법으로서 이용하였다. 0.005 g (10%)의 화합물(BW227)을 무색의 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 734.
BW241 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00049
(3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 페닐 )메탄올(115)의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(A)을 수행하였다. 반응을 3.2 g 규모로 수행하였다. 4.1 g (62%)의 화합물(115)을 미정제 오일로서 분리하였다. MS: [M+H]: 281.
3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )벤질 4- 메틸벤젠설포네이트 (116) 의 제조:
토실화를 위한 일반적인 실험 과정(D)을 수행하였다. 반응을 3.3 g 규모로 수행하였다. 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 3.3 g (63%)의 화합물(116)을 무색 오일로서 분리하였다. MS: [M+Na]: 435.
(S)- 메틸 2-아미노-3-(3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (117)의 제조:
DMF (10 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 토실레이트(0.94 g, 2.2 mmol)를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 미리-냉각된 용액에 티올(0.39 g, 2.2 mmol), Cs2CO3(0.79 g, 2.4 mmol), 테트라부틸암모늄 요오디드(0.81 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(25 vol)에 붓고, EtOAc (3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 vol)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. DCM중의 0% 내지 50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해서 정제하여 0.34 g (46%)의 화합물(117)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+H]: 376.
(S)- 메틸 3-(3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2-설 파모일벤조[d ]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트 아미도) 프로파노에이트 ( BW241 )의 제조:
결합을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 0.35 g 규모로 수행하였다. DCM중의 0% 내지 100% EtOAc를 정제를 위한 용리액으로서 사용하였다. 0.1 g (15%)의 화합물(BW241)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 749.
BW245 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00050
(S)-3-(3-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2-설 파모일벤조[d]티 아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미 도) 프로파노산 ( BW245 )의 제조:
가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 10 mg 규모로 수행하였다. 제조-HPLC를 정제 방법으로서 이용하였다. 0.005 g (50%)의 화합물(BW245)을 고형물로서 분리하였다. MS: [M+H]: 713.
GC117a 및 GC117b 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00051
(S)- 메틸 2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-((2s,5r)-2- 페닐 -1,3-디옥산-5- 일옥시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (118)의 제조:
DCM (150 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-올(8.0 g, 44 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 TEA (13.5 g, 133 mmol)를 첨가하고, 반응물을 빙욕(ice bath) 온도에서 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(15 ml, 89 mmol)을 30분 이내에 적가하였다. 반응이 완료된 후에(30분), 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc(5:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 (5.7 g, 41%)를 황색 고형물로서 수득하였다. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(6.4 g, 22 mmol) 및 수소화나트륨(무기 오일중에 95%로 현탁됨)(0.51 g, 20 mmol)을 DMF (45 mL)에 용해시켰다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 상기 트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(5.2 g, 17 mmol)를 DMF (45 mL) 용액중의 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 다시 농축시키고, 실리카겔상에서 정제하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(118)(1.9 g, 25%)을 황색 고형물로서 분리하였다.
C25H31NO7+Na+에 대한 LRMS, 계산치: 480.2, 실측치: 480.2 (M+Na+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.04, (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.50-4.44 (m, 4H), 3.81 (t, J =10.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(l,3-디히드록시프로판-2- 일옥시 ) 페닐 ) 프로파노 에이트( 119)의 제조:
화합물(119)을 일반적인 실험 과정(B)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (40 mg 규모, 수율 85%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 7H), 3.15-2.97 (m, 2H); C13H19NO5+H+에 대한 LRMS, 계산치: 269.1, 실측치: 269.2 (M+H+)
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3- 메틸부탄아미도 )-3-(4-(1,3-디히드록시프로판-2- 일옥시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (120)의 제조:
화합물(120)을 일반적인 실험 과정(C)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (320 mg 규모, 수율 65%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (b, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3Hz); C18H26N4O6+H+에 대한 LRMS, 계산치: 395.4, 실측치: 395.6 (M+H+).
(S)- 메틸 3-(4-(1- 아세톡시 -3-히드록시프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2-((S)-2-아지도-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(121)의 제조:
디클로로메탄 (5 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유 입구가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-메틸 2-((S)-2-아지도-3-메틸부탄아미도)-3-(4-(1,3-디히드록시프로판-2-일옥시)페닐)프로파노에이트(320 mg, 0.811 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 트리에틸옥시 오르토아세테이트(197 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다.
반응물에 물(21.9 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 화합물(121)(230 mg, 65.0 %)을 무색의 고형물로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (b, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.8, 3H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3Hz). C20H28N4O7+H+에 대한 LRMS, 계산치: 437.2, 실측치: 437.3 (M+H+)
(2S)- 메틸 3-(4-(1- 아세톡시 -3-( 토실옥시 )프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2-((S)-2-아 지 도-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(122)의 제조:
화합물(122)을 일반적인 실험 과정(D)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (230 mg 규모, 수율 77%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (br s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.79(m, 4H), 3.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3Hz)
C27H34N4O9S+H+에 대한 LRMS, 계산치: 591.2, 실측치: 395.6 (M+H+)
(2S)- 메틸 3-(4-(1- 아세톡시 -3-( 토실옥시 )프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2-((S)-2-(4-((2-(N-(비 스(4-메톡시페닐 )( 페닐 )메틸) 설파모일 ) 벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 )메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3- 메틸부탄아미도)프로파노에이트(123)의 제조:
화합물(123)을 일반적인 실험 과정(E)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (225 mg 규모, 수율 77%)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8.21 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.70, (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.30-7.12 (m, 8H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (6 H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H) C58H60N6O14S3+H+에 대한 LRMS, 계산치: 1161.3, 실측치: 1161.3 (M+H+)
(2S)-3-(4-(1- 플루오로 -3-히드록시프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2- (4-((2-설 파모일벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄 아미도)프로파노산( GC2117a)의 제조:
화합물(GC2117a)을 일반적인 실험 과정(J)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물(10 mg 규모, 수율 23 %)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7. 80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.8, 1H), 7.27-7.10 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.61-4.30 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C27H31FN6O8S2+H+에 대한 LRMS, 계산치: 651.2, 실측치: 651.2 (M+H+)
(2S)-3-(4-(1- 플루오로 -3-히드록시프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2-((R)-3- 메틸 -2-(4-((2-설 파모일벤조 [d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부탄 아미도)프로파노산( GC2117B)의 제조:
화합물(GC2117b)을 일반적인 실험 과정(J)을 통해서 제조하고, 무색의 고형물 (10 mg 규모, 수율 23 %)로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8.12 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.27, (s, 2H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61-4.40 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C27H31FN6O8S2+H+에 대한 LRMS, 계산치: 651.2, 실측치: 651.2 (M+H+).
BD209 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00052
(S)- 메틸 2- 아지도 -3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (124)의 제조:
0℃의 화합물(56)(5.3 g, 15.5 mmol)을 함유하는 500mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (310 mL)중의 4M HCl을 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, 디옥산을 진공중에서 제거하여 무색의 염(4.29 g, 100%)을 얻고, 다음 단계에서 사용하였다. 이러한 염에, 0℃의 피리딘(23 mL)중의 NaN3(1.51 g, 23.25 mmol)의 슬러리, Tf2O(3.91 mL, 23.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응물 에, 물(11 mL), CuSO4.5H2O(0.579 g, 2.325 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(50 mL)로 주의해서 켄칭시키고, EtOAc(100 mL)에 취하고, 10% CuSO4.5H2O (2 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(124)(4.13 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS: C12H14FN3O3에 대한 예상치: 267.1; 실측치: 290.1 (M+Na).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.1-3.15 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H).
(S)-2- 아지도 -3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로파노산 (125)의 제조:
가수분해를 위한 일반적인 실험 과정(K)을 수행하였다. 반응을 4.13 g 규모로 수행하였다. 반응이 수행된 후에, THF를 제거하고, 수성층을 6M HCl로 pH = 3으로 산성화시켰다. 이어서, 반응물을 염수(50 mL)에 붓고, CHCl3 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물(125)(3.92 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C11H12FN3O3에 대한 예상치: 253.09; 실측치: 276.1 (M+Na).
(S)-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일 옥시) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로파노산 ( BD209 )의 제조:
클릭 반응을 위한 일반적인 실험 과정(N)을 수행하였다. 반응을 0.7 g (알킨) 규모로 수행하고, 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2(1:4)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(BD209)(0.55 g, 42%)을 황색 결정상 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C21H20FN5O6S2에 대한 예상치: 521.08; 실측치: 522.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.27 (br, s, 2H), 8.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.37-4.38 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 2H).
BD246 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00053
(S)-에틸 1-(2- 아지도 -6-(3차- 부톡시카르보닐아미노 ) 헥사노일 )피페리딘-4-카 르복실레이트(126) 의 제조:
결합 반응을 위한 일반적인 실험 과정(C)을 수행하였다. 반응을 1.1 g 규모로 수행하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(126)(1.13 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C19H33N5O5에 대한 예상치: 411.25; 실측치: 434.2 (M+Na).
(S)-4-(5- 아지도 -6-(4-( 에톡시카르보닐 )피페리딘-1-일)-6- 옥소헥실아미 노)-4- 옥소부타노산(127)의 제조:
0℃의 화합물(126)(1.1 g, 2.68 mmol)을 함유하는 100mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(54mL)중의 4M HCl을 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 2.5 시 간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, 디옥산을 진공중에서 제거하여 무색의 염(0.928 g, 100%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. 디히드로푸란-2,5-디온 (6 mg, 0.06 mmol)을 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 촉매량의 DMAP 및 아민(20 mg, 0.0576 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 실리카를 첨가하고, 농축시키고, 용리액으로서 MeOH:CHCl3(1:9)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물(127)을 무색의 고형물(16 mg, 73%)로서 수득하였다.
LC/MS: C18H29N5O6에 대한 예상치: 411.21; 실측치: 412.2 (M+H+).
(S)-4-(6-(4-( 에톡시카르보닐 )피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(4-((2- 설파모일 벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 헥실아미노 )-4-옥소부타노산( BD246 )의 제조:
t-BuOH:THF:H2O (1:1:1, 1 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 아지드(16 mg, 0.0389 mmol) 및 알킨 (20 mg, 0.0389 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 CuSO4(2 mg, 0.0097 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.5 mg, 0.0078 mmol)를 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고 건조시켜 농축시키고, 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2(1:4)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(BD246)(8.1 mg, 31 %)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C28H37N7O9S2에 대한 예상치: 679.21; 실측치: 680.3 (M+H+).
BD247 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00054
(S)-3차-부틸 5- 아지도 -6-옥소-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 ) 헥실 카르바메이트( 128)의 제조:
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 함유된 DMF(100 mL)중의 산(3.1 g, 11.55 mmol)을 실온에서 HOBt(4.25 g, 31.5 mmol) 및 EDC(6.0 g, 31.5 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, DMF(2 mL)중의 아민(1.5 mL, 10.5 mmol) 및 NaHCO3(4.4 g, 52.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합 한 유기 추출물을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(128)(3.9 g, 87%)을 무색의 고형물로서 수득하였다. LC/MS: C19H26F3N5O3에 대한 예상치: 429.2; 실측치: 452.4 (M+Na+).
(S)-4-(5- 아지도 -6-옥소-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 ) 헥실아미노 )-4-옥 소부타노산(129 )의 제조:
0℃의 화합물(128)(3.9 g, 9.09 mmol)을 함유하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(182 mL)중의 4M HCl을 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, 디옥산을 진공에서 제거하여 무색의 염(3.3 g, 100%)을 얻었고, 다음 단계에서 사용하였다. 디히드로푸란-2,5-디온 (5.4 mg, 0.0546 mmol), 촉매량의 DMAP를 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아민(19 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 실리카를 첨가하고, 농축시키고, 용리액으로서 MeOH/CHCl3 (10%)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 화합물(129)을 무색의 고형물(6.6 mg, 31%)로서 수득하였다.
LC/MS: C18H22F3N5O4에 대한 예상치: 429.16; 실측치: 430.2 (M+H).
(S)-4-옥소-4-(6-옥소-5-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 ) 헥실아미노 ) 부타 노산( BD -2-47)의 제조:
t-BuOH:THF:H2O(1:1:1, 1 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(129)(6.6 mg, 0.0154 mmol)와 알킨(8 mg, 0.0154 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 CuSO4(1 mg, 0.0039 mmol), 소듐 아스코르베이트 (0.6 mg, 0.0031 mmol)를 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고 건조시켜 농축시키고, 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2(1:4)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(BD-2-47)(9.3 mg, 93%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C28H30F3N7O7S2에 대한 예상치: 697.16; 실측치: 698.3 (M+H).
BD2120 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00055
2-(3-( 브로모메틸 ) 페녹시 ) 테트라하이드로 -2H-피란(130)의 제조:
DCM (133 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀 및 아르곤 유입구가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 브로미드(5 g, 26.7 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 DHP(4.83 mL, 53.4 mmol) 및 PPTS(1.0 g, 4.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 상에서 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:9)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(130)(5.7 g, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
(2S)-에틸 2-아미노-3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트( 131)의 제조:
DMF(200 mL)을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀 및 아르곤 유입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(130)(5.7 g, 21.0 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 Cs2CO3(6.8 g, 21.0 mmol) 및 TBAI(7.75 g, 21.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각하고, 티올을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(9:1)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(131)(5.9 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C17H25NO4S에 대한 예상치: 339.15; 실측치: 340.4 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 5.40 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.2, 14 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 1H), 2.71 (2dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
(2S)-에틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일 옥시) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (132)의 제조:
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 함유된 THF(174 mL)중의 화합물(131)(5.9 g, 17.38 mmol) 및 아지도 산(2.13 g, 20.8 mmol)을 실온에서 EDC(5.33 g, 27.81 mmol), HOBt(3.75 g, 27.81 mmol) 및 TEA(12.2 mL, 86.9 mmol)으로 처리하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카상에서 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(132)(6.5 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C19H26N4O5S에 대한 예상치: 422.16; 실측치: 445.2 (M+Na).
(S)-에틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(3- 히드록시벤질티오 ) 프로파노에이 트( 133)의 제조:
실온의 MeOH (150 mL)중의 화합물(132)(6.5 g, 15.4 mmol)을 함유하는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 진한 HCl(1 mL)을 넣고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 상에서 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물(133)(4.8 g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C14H18N4O4S에 대한 예상치: 338.1; 실측치: 361.1 (M+Na).
(S)-에틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤 조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 )-3-(3- 히드 록시벤질티오) 프로파노에이트 (134)의 제조:
THF (5 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 알킨(149 mg, 0.44 mmol) 및 아지드(251 mg, 0.44 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 CuI(8 mg, 0.044 mmol) 및 DIPEA(0.084 mL, 0.484 mmol)를 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 건조시켜 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(134)(379 mg, 95%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81-7.84 (m, 2H), 7.05-7.35 (m, 12H), 6.68-6.77 (m, 3H), 6.52-6.55 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.07 (br, s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.53 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.16-1.25 (m, 3H).
(S)-에틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤 조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 )-3-(3-( 프로 프-2- 이닐옥시 ) 벤질티오 ) 프로파노에이트 (135)의 제조:
DMF(0.5 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀 및 아르곤 유입구가 장 착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(134)(49 mg, 0.054 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 K2CO3(22 mg, 0.162 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(0.01 mL, 0.0702 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S)-에틸 2-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤조 [ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 )-3-(3-((1-(1-플 루오 로-3-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메톡시 ) 벤질티오 )프로파노에이트( 136)의 제조:
THF(1 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(135)(46 mg, 0.0486 mmol) 및 아지드(6 mg, 0.0486 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 CuI(1 mg, 0.00486 mmol) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.0535 mmol)를 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 건조시켜 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(136)(수율은 측정하지 않음)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C51H52FN9O10S3에 대한 예상치: 1065.3; 실측치: 764.1 (M-DMT).
(2S)-3-(3-((1-(1- 플루오로 -3-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메톡시 ) 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H- 1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( BD2120 )의 제조:
실온의 MeOH(2 mL)중의 화합물(136)(51 mg, 0.0486 mmol)을 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 1M HCl(1 mL)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, MeOH를 제조하고, 잔류물을 THF:H2O(1:1, 0.5 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 LiOH(3 mg, 0.0309 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 샘플은 물(5 mL)로 희석시키고, 용리액으로서 CH3CN:H2O(1:2)를 사용하는 HPLC에 의해서 정제하여 화합물(BD-2-120)(5.9 mg, 27%)을 무색의 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C28H30FN9O8S3에 대한 예상치: 735.1; 실측치: 736.0 (M+H).
BD336 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00056
에틸 2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 )아세테이트(137)의 제조:
실온의 DCE(60 mL)중의 아민(3 g, 17.1 mmol)을 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 알데하이드(1.83 g, 18.0 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.07 g, 23.94 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, 반응물을 포화된 NaHCO3(200 mL)에 붓고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카 상에서 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(137)(3.91 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C12H14F3NO2에 대한 예상치: 261.10; 실측치: 262.1 (M+H).
에틸 2-(2- 아지도 -N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아미도 )아세테이트 (138)의 제조:
25mL 둥근 바닥 플라스크에 함유된 THF(8 mL)중의 화합물(137)(0.307 g, 1.18 mmol) 및 아지도 산(0.89 g, 1.77 mmol)을 실온에서 EDC(0.362 g, 1.89 mmol), HOBt(0.255 g, 1.89 mmol) 및 TEA(0.83 mL, 5.9 mmol)로 처리하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 상에서 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(2:1)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(138)(0.259 g, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C14H15F3N4O3에 대한 예상치: 344.11; 실측치: 367.1 (M+Na).
에틸 2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리 아졸-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아미도 )아세테이트(139)의 제조:
THF(4 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(138)(0.259 mg, 0.75 mmol) 및 알킨(0.201 mg, 0.75 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 CuI(0.014 g, 0.075 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.125 mmol)를 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 실리카상에서 농축시켜 건조시키고, 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물(139)(0.177 g, 38%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C24H23F3N6O6S2에 대한 예상치: 612.11; 실측치: 613.1 (M+H).
2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아미도 )아세트산( BD336 )의 제조:
THF:H2O(1:1, 10 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대가 장착된 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(139)(176 mg, 0.29 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 LiOH(61 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, THF를 제거하고, 수성층을 6M HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 이어서, 반응물을 염수(50 mL)에 붓고, CHCl3(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 화합물(BD336)(수율은 측정되지 않음)을 무색의 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C22H19F3N6O6S2에 대한 예상치: 584.08; 실측치: 585.1 (M+H).
UG3150 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00057
(S)- 메틸 2-(2- 아지도아세트아미도 )-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트(140)의 제조:
0℃의 화합물(56)(2.16 g, 6.33 mmol)을 함유하는 500mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(127 mL)중의 4M HCl을 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 수행된 후에, 디옥산을 진공중에서 제거하여 무색의 염(1.75 g, 100%)을 얻고 다음 단계에서 사용하였다. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 함유된 DMF(38 mL)중의 아지도 산(1.91 g, 18.9 mmol)을 실온에서 EDC(3.61 g, 18.92 mmol) 및 HOBt(2.55 g, 18.92 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, HCl 염(1.52 g, 5.49 mmol) 및 NaHCO3(2.65 g, 31.54 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물(140)(1.55 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS: C14H17FN4O4에 대한 예상치: 324.12; 실측치: 325.2 (M+H).
(S)-3-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6-일 옥 시) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( UG3150 )의 제조:
t-BuOH:THF:H2O(1:1:1, 9 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물(140)(0.39 g, 1.194 mmol) 및 알킨(0.32 g, 1.194 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 CuSO4(0.015 g, 0.056 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.024 g, 0.119 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 건조시키고, 다음 단계에서 사용하였다. 이러한 건조물에 LiOH (0.012 g, 0.279 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 샘플을 물(25 mL)로 희석시키고, 용리액으로서 CH3CN:H2O(1:2)를 사용하는 HPLC에 의해서 정제하여 화합물(UG3150)(0.09 g, 84%)을 무색의 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: C23H23FN6O7S2에 대한 예상치: 578.11; 실측치: 579.1 (M+H).
형광 태그( Tag ):
Figure 112009067005315-PCT00058
3차-부틸 1- 아지도 -2-옥소-7,10,13- 트리옥사 -3- 아자헥사데칸 -16- 일카바메이트(141)의 제조:
3차-부틸 3-(2-(2-(3-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)프로필카바메이트 (아민, 160 mg, 0.5 mmol), 2-아지도아세트산(56 mg, 0.55 mmol, 50% DCM 용액중), NaHCO3(168 mg, 2 mmol), 및 1 mL DMF을 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 EDC(115 mg, 0.6 mmol)를 첨 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 구배 5% 내지 90% EtOAc)에 의해서 정제하여 화합물(141)을 투명한 오일(130 mg, 65%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 426 (M+Na+).
3차-부틸 2-옥소-1-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7,10,13- 트리옥사 -3- 아자헥사데칸 -16- 일카바메이트(142) 의 제조:
3차-부틸 1-아지도-2-옥소-7,10,13-트리옥사-3-아자헥사데칸-16-일카바메이트(130 mg, 0.36 mmol), 6-(프로프-2-이닐옥시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드(알킨, 107 mg, 0.4 mmol), CuI(6.9 mg, 0.036 mmol), 및 THF(3 mL)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, DIPEA(52 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산중의 구배 10% 내지 90% EtOAc)로 정제하여 화합물(142)을 투명한 왁스(125 mg, 52%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 694(M+Na+).
2-(6-히드록시-3-옥소-3H- 잔텐 -9-일)-4-(2-옥소-1-(4-((2- 설파모일벤조[ d]티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-7,10,13- 트리옥사 -3- 아자헥 사데칸-16- 일카바모일 )벤조산)(144)의 제조:
3차-부틸 2-옥소-1-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7,10,13-트리옥사-3-아자헥사데칸-16-일카바메이트(142, 125 mg, 0.18 mmol)를 함유하는, 자기 교반 막대, 고무 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스에, 디옥산(2 mL)중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축시키고, 높은 진공하에 추가로 건조시켜 하이드로클로라이드 염(143)을 투명한 왁스(140 mg, 100%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 572 (M+H+).
1 mL DMF중의 이러한 하이드로클로라이드 염(30 mg, 0.049 mmol)에 NaHCO3(21 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 교반하였다. 알루미나 호일로 덮은 이러한 용액에 4-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)벤조산(형광물질, 25 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 암실 중의 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 10mL의 MeOH 및 10mL의 물로 희석시켰다. 용액을 제조 RP-HPLC 상에 부하시키고, TFA (0.05%) 완충된 MeCN 및 물(구배 10% 내지 80% MeCN)로 용리시켰다. 목적 생성물(144)을 함유하는 분획을 동결 건조시켜서 황색 고형물(20 mg, 40%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 930(M+H+).
DHK33 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00059
(R)- 메틸 3-( 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아세트아미도 ) 프로파노에이트 (141)의 제조:
아세틸렌(6.1 mg, 0.023 mmol, 1.05 equiv)을 t-BuOH(0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)중의 아지드(6.7 mg, 0.022 mmol, 1 equiv) 및 CuSO4·5H2O(pH 7.4 포스페이트 완충액중의 0.04 M 수용액, 0.2 equiv), 및 소듐 아스코르베이트(pH 7.4 포스페이트 완충액중의 0.1 M 수용액, 0.4 equiv)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 1mL의 물 및 1mL의 에테르로 희석시켰다. 고체 생성물을 여과하고, 0.1% NH4OH 수용액(1mL), 물(1 mL) 및 에테르(1 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 0.011 g, 88%.
(R)-3-( 벤질티오 )-2-(2-(4-((2- 설파모일벤조 [d] 티아졸-6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 아세트아미도 ) 프로파노산 ( DHK33 )의 제조:
THF/H2O 혼합물(1:1, 1 mL)중의 화합물(141)(5.0 mg, 0.0087 mmol, 1 equiv)을 LiOH(0.4 mg, 0.010 mmol, 1.2 equiv)로 처리하고, 100℃의 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기(250W)에서 10분 동안 조사하였다. 튜브의 내용물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC로 정제하였다. 수율: 3 mg, 63%.
(S)-3- 페닐 -2-(4-((2- 설파모일벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트 리아졸-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 프로판아미드 ( DHK251 )의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00060
5 mL 마이크로파 튜브에 디클로로메탄(1 mL) 및 디메틸포름아미드(0.1 mL)중의 산(14 mg, 0.030 mmol, 1 equiv), PS-카르보디이미드(49 mg, 0.061 mmol, 2 equiv), 1-히드록시벤조트리아졸(4.0 mg, 0.030 mmol, 1 equiv) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민 (0.004 mL, 0.027 mmol, 0.9 equiv)을 충전시켰다. 현탁액을 100℃의 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기(250W)에서 10분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 SPE-카트리지(500 mg 실리카-결합된 카보네이트로 미리-충진되고 2 mL의 CH2Cl2로 미리 컨디셔닝됨)를 통해서 여과하고, 디클로로메탄(2 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 세척액을 따라냈다. 카트리지를 메탄올(3 x 2 mL)로 추가로 세척하고, 용리액을 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에서 중력 여과를 통해서 수집하였다. 진공 원심 증발기(centrifugal vacuum evaporator)(Genevac HT-4)에서 모든 휘발성 성분을 증발시켜 목적 생성물(0.078 g, 42%)을 생성시킨다.
화합물( DHK2120 전구체)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00061
에틸 1-((2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4- 카르복실레이트 (143)의 제조:
DMF (250 mL)중의 시중 구입 가능한 아민(10 g, 35.5 mmol)의 교반 슬러리에, 연속적으로, EDC(13.6 g, 71.1 mmol), HOBt(9.6 g, 71.1 mmol), NaHCO3 (10 g, 118.5 mmol), 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(3.72 g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아미드(142)를 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 아미드(142)(9.96 g, 23.7 mmol)를 이어서 DMF (80 mL)에 용해시키고, K2CO3(6.6 g, 47.4 mmol)를 첨가한 다음, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(7.16 mL, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아미드(143)를 무색의 점성 오일(8.8 g, 68%)로서 수득하였다.
(S)-에틸 1-(2- 아지도 -3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4-카 르복실레이트(144 )의 제조:
23℃의 디옥산(20 mL)중의 아미드(143)(8.8 g, 16 mmol)의 교반 용액에 디옥산(320 mL)중의 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 9 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 투명한 점성의 담황색 미정제 오일을 수득하였다. 이어서, 피리딘(25 mL)중의 NaN3(1.56 g, 24 mmol)의 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4 mL, 24 mmol)을 적가한 후에, 혼합물을 23℃로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. H2O(11 mL)중의 아민 하이드로클로라이드(6.4 g, 16 mmol) 의 용액을 첨가한 다음, CuSO4·5H2O(600 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 합한 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 유기층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% CuSO4로 1회, 1M HCl로 2회, 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아지드(144)를 무색의 점성 오일(3.3 g, 53%)로서 수득하였다.
(S)-에틸 1-(2- 아지도 -3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4- 카르복실레이트(145)의 제조:
0℃로 냉각된 DCM(17 mL)중의 알코올(144)(650 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.7 mL, 5 mmol)을 첨가한 다음, p-톨루엔설폰산 무수물(1.09 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 토실레이트(145)를 무색의 점성 오일(807 mg, 89%)로서 수득하였다.
(S)-에틸 1-(2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 벤 조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡 시) 페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4- 카르복실레이트 ( DHK2 -120 전구체)의 제조:
THF(1 mL)중의 N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-6-(프로프-2-이닐옥시)벤 조[d]티아졸-2-설폰아미드(91 mg, 0.159 mmol) 및 토실레이트(145)(87 mg, 0.159 mmol)의 교반 용액에 구리(I) 요오디드(3 mg, 0.0159 mmol)를 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(30 μL, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적하는 생성물을 백색의 결정상 고형물(145 mg, 82%)로서 수득하였다.
실시예 6
(S)- 메틸 2-((S)-2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 )벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-(3차- 부톡시카르보 닐)-3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 ( DHK2 -134 전구체)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00062
(2S)- 메틸 2-((2S)-2-(3차- 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4-(2-( 테트라하이드 로-2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )프로파노에이트( 147)의 제조:
DMF(140 mL)중의 시중 구입 가능한 화합물(145)(5.9 g, 21.2 mmol)의 교반 슬러리에, 연속적으로, EDC(8.1 g, 42.3 mmol), HOBt (5.7 g, 42.3 mmol), NaHCO3(5.92 g, 70.5 mmol), 및 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(3.5 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 이어서 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아미드(146)을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 이미드(146)(7.19 g, 21.2 mmol)를 이어서 DMF(50 mL)에 용해시키고, K2CO3(3.89 g, 28.2 mmol)를 첨가한 다음, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(4.26 mL, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 이어서 H2O로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아미드(147)를 담황색의 점성 오일(5.5 g, 61%)로서 수득하였다.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3-(4-(2- 히드록시에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ) 프로파노에이트 (149)의 제조:
23℃의 디옥산(20 mL)중의 아미드(147)(5.5 g, 8.6 mmol)의 교반 용액에, 디옥산(172 mL)중의 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜 투명한 점성의 담황색 미정제 오일을 수득하였다. 이어서, 피리딘(13 mL)중의 NaN3(839 mg, 12.9 mmol)의 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.17 mL, 12.9 mmol)을 적가한 후에, 혼합물을 23℃로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(6 mL)중의 아민 하이드로클로라이드(148)(4.22 g, 8.6 mmol)의 용액을 첨가한 다음, CuSO4·5H2O(321 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 합한 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 유기층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% CuSO4로 1회, 1 M HCl로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 아지드(149)를 담황색의 점성 오일(800 mg, 20%)로서 수득하였다.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미 도)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (150)의 제조:
0℃로 냉각된 DCM(17mL)중의 알코올(149)(800 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.7 mL, 5 mmol)을 첨가한 다음, p-톨루엔설폰산 무수물(1.09 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아 세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 토실레이트(150)를 점성 호박색 오일(945 mg, 90%)로서 수득하였다.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아지도 -N-(3차- 부톡시카르보닐 )-3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (151)의 제조:
아세토니트릴(5 mL)중의 토실레이트(150)(376 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(193 mg, 0.89 mmol)를 첨가한 다음, 4-디메틸아미노피리딘(4 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 용액을 23℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 Boc-보호된 아미드(151)를 담황색의 점성 오일(262 mg, 60%)로서 수득하였다.
(S)- 메틸 2-((S)-2-(4-((2-(N-( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 )벤조[ d]티아졸 -6- 일옥시 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-N-(3차- 부톡시카르보닐 )-3-(4-(2-( 토실옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 프로판아미도 )-3-(4-( 트리 플루오로메틸) 페닐 ) 프로파노에이트 ( DHK2134 전구체)의 제조:
THF(0.7 mL)중의 N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-6-(프로프-2-이닐옥시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드(83 mg, 0.145 mmol) 및 Boc-보호된 아미드(151)(107 mg, 0.145 mmol)의 교반 용액에 요오드화구리(I)(3 mg, 0.0145 mmol)를 첨가하고, 이어서, 디이소프로필에틸아민(28 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플 래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적하는 생성물을 황색의 결정상 고형물(145 mg, 82%)로서 수득하였다.
(S)-2-(4-(4-(N-( 비스(4-에톡시페닐)(페닐)메틸 ) 설파모일 ) 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3- 메틸부타노산(DHK2-97 전구체)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00063
1,2-디클로로에탄(2 mL)중의 알데하이드(152)(57 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv)를 디메틸아민(THF중의 2 M 용액)(0.17 mL, 0.34 mmol, 1.5 equiv)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(71 mg, 0.34 mmol, 1.5 equiv) 및 아세트산(0.01 mL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 10 mL의 중탄산나트륨 포화수용액으로 2회 및 50mL의 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 아민(153)(60 mg, 95%)을 수득하고, 에탄올(50 mL)중의 아민(153)(0.86 g, 3.0 mmol, 1 equiv)을 하이드라진 수화물(0.40 mL, 3.6 mmol, 1.2 equiv)로 처리하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 백색 고형물을 침전시키고, 여과하고, 고형물을 버렸다. 여액을 진공하에 농축시키고, 100 % EtOAc 내지 10 % MeOH/90 % EtOAc 혼합물의 구배를 사 용하는 SiO2상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(5-(아미노메틸)푸란-2-일)-N,N-디메틸메탄아민(154)(0.17 g, 37%)을 얻었다. 5mL 마이크로파 튜브에 디클로로메탄 (3 mL)중의 산(6)(62 mg, 0.099 mmol, 1 equiv), PS-카르보디이미드 (0.16 g, 0.20 mmol, 2 equiv), 1-히드록시벤조트리아졸 (13 mg, 0.098 mmol, 0.99 equiv) 및 1-(5-(아미노메틸)푸란-2-일)-N,N-디메틸메탄아민(154)(15 mg, 0.097 mmol, 0.98 equiv)을 충전시켰다. 현탁액을 60℃의 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기(250 W)에서 5분 동안 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 SPE-카트리지(500 mg 실리카-결합된 카보네이트로 미리-충진되고 2 mL의 CH2Cl2로 미리 컨디셔닝됨)를 통해서 여과하고, 디클로로메탄(2 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 세척액을 따라냈다. 카트리지를 메탄올(3 x 2 mL)로 추가로 세척하고, 용리액을 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에서 중력 여과를 통해서 수집하였다. 진공 원심 증발기(Genevac HT-4)에서 모든 휘발성 성분을 증발시켜 목적 생성물 (S)-2-(4-(4-(N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)설파모일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노산, DHK297 전구체(60 mg, 80%)을 얻었다.
(S)-2- 플루오로 -N,N-디메틸-N-((5-((3- 메틸 -2-(4-(4- 설파모일페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 부탄아미도메틸 )푸란-2-일) 메틸 ) 에탄아미늄 4- 메틸벤젠설포네이트 ( DHK2-97)의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00064
THF(5 mL)중의 화합물(DHK297 전구체)(25 mg, 0.033 mmol, 1 equiv)을 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(7.3 mg, 0.033 mmol, 1.02 equiv)로 처리하고, 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 잔류물을 디에틸 에테르(5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 토실레이트 염 보호된 DHK2-97(28 mg, 88%)을 수득하였다.
THF(2 mL)중의 보호된 DHK2-97(10 mg, 0.001 mmol, 1 equiv)을 TFA(1 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 생성되는 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 (S)-2-플루오로-N,N-디메틸-N-((5-((3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도메틸)푸란-2-일)메틸)에탄아미늄 4-메틸벤젠설포네이트, DHK297 (5 mg, 72%)를 수득하였다.
화합물의 방사성 표지화를 위한 일반적인 과정:
K222 / K 2 CO 3 를 사용한 무수 활성화된 [F-18] 플루오라이드의 제조:
산소-18 물을 11MeV 양성자(RDS-111 Eclipse, Siemens Molecular Imaging)를 사용하여 조사하여 통상의 방식으로 [18F]플루오라이드 이온을 생성시켰다. 충격 마지막에, [18F] 플루오라이드 이온을 함유하는 [18O] 물을 탄탈륨 표적으로부터 자동 친핵성 플루오르화 모듈(explora RN, Siemens Biomarker Solutions)에 옮겼다. 컴퓨터 조절하에, [18O]물/[18F]플루오라이드 이온 용액을 물(10 mL)로 미리 세정된 작은 음이온 교환 수지 컬럼(Chromafix 45-PS-HCO3, Machery-Nagel)에 옮겼다. [18O] 물(1.8 mL)을 후속 정제를 위해서 회수하고 재사용하였다. 트랩핑된 [18F]플루오라이드 이온을 물(0.4mL)중의 탄산칼륨(3.0g)의 용액과 함께 반응 용기내로 용리시켰다. 아세토니트릴(1.0 mL)중의 크립토픽스 222(Kryptofix 222)(20 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 및 아르곤 스트림 하에 가열(70 내지 95℃)하여 아세토니트릴 및 물을 증발시켰다.
테트라 -N-부틸 암모늄 바이카보네이트를 사용한 무수 활성화된 [F-18] 플루오라이드의 제조:
산소-18 물을 11MeV 양성자(RDS-111 Eclipse, Siemens Molecular Imaging)를 사용하여 조사하여 통상의 방식으로 [18F]플루오라이드 이온을 생성시켰다. 충격 마지막에, [18F] 플루오라이드 이온을 함유하는 [18O] 물을 탄탈륨 표적으로부터 자동 친핵성 플루오르화 모듈(explora RN, Siemens Biomarker Solutions)에 옮겼다. 컴퓨터 조절하에, [18O]물/[18F]플루오라이드 이온 용액을 물(5 mL)로 미리 세정된 작은 음이온 교환 수지 컬럼(Chromafix 45-PS-HCO3, Machery-Nagel)에 옮겼다. [18O] 물(1.8 mL)을 후속 정제를 위해서 회수하고 재사용하였다. 트랩핑된 [18F]플루오라이드 이온을 물(0.4mL)중의 테트라-N-부틸 암모늄 바이카보네이트 (14 mg)의 용액과 함께 반응 용기내로 용리시켰다. 아세토니트릴(1.0 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 및 아르곤 스트림 하에 가열(70 내지 95℃)하여 아세토니트릴 및 물을 증발시켰다.
CA - IX 화합물의 방사성 표지를 위한 일반적인 투-포트( two - pot ) 과정:
냉각 후에, "무수" 반응성 [18F]-플루오라이드 이온의 잔류물에 무수 MeCN(1mL)중의 적절한 전구체(15 ± 5 mg)의 용액을 첨가하고, Explora RN 합성 모듈의 반응 용기에 첨가하고, 반응물을 95 ± 5℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 35 ℃로 냉각시키고, HPLC 용매(1.5 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 알루미나-라이트 셉-팩(alumina-light sep-pak)을 통해서 통과시키고, 이어서 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Gemini, 이동상: 60% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 40% 물 (+0.05% v/v TFA), 유속 = 5 mL/min)에 의해서 직접적으로 정제하고, 보호된 중간체에 대응하는 분획을 수거하였다. 수거는 γ-검출기 챠트 기록계상에서 피크가 10 카운트에 도달하는 때에 시작하여 신호가 10 카운트 미만으로 떨어지는 때에 중단하였다
이어서, 수거된 HPLC 분획에 LiOH (2M, 0.25 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 이러한 시간 후에, HCl(6M-12M, 1.0 ± 0.1 mL)을 첨 가하고, 반응을 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 후속하여 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Gemini, 유속 = 5 mL/min)에 의해서 정제하였다.
18 F- VM2133 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00065
이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 95% 물(+0.05% v/v TFA)-95% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 5% 물(+0.05% v/v TFA); 방사능: 4.0-112 mCi(n = 9); 방사화학 순도: >99%; 비방사능(Specific Activity): 20-36 Ci/μmol.
18 F- VM391 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00066
이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 95% 물(+0.05% v/v TFA)-95% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 5% 물(+0.05% v/v TFA); 방사능: 4.0-10.4 mCi (n = 9); 화학방사 순도: >99%; 비방사능: 측정하지 않음.
l8 F - VM4037 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00067
이동상: 38% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 62% 물(+0.05% v/v TFA); 방사능: 1.3-193 mCi (n = 16); 방사화학 순도: >99%; 비방사능: 1.8-8.2 Ci/μmol
l8 F - VM4047 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00068
이동상: 30% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 70% 물(+0.05% v/v TFA); 방사능: 1.0-14.7 mCi (n = 9); 방사화학 순도: >99%; 비방사능: 1.8-2.8 Ci/μmol.
l8 F - DHK -2134의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00069
이동상: 45% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 55% 물(+0.05% v/v TFA); 방사능: 2.75 mCi (n = 1); 방사화학 순도: >99%; 비방사능: 측정하지 않음.
주입에 적합한 10% 에탄올:90% 무균수 제형으로 방사성 표지된 화합물의 재제형화를 위한 일반적인 과정:
방사성 표지된 화합물에 대응하는 HPLC 분획을 수거하고, 무균수(40mL)에 희석시키고, 이를 C-18 셉-팩(C-18 sep-pak)을 통해서 통과시켰다. 화합물을 셉-팩에 결합시켜 유지시키면서 잔류 HPLC 용매를 세척해내고, 이어서 셉-팩을 추가의 무균수(10mL)로 세척하였다. 이어서, 방사성 표지된 화합물을 USP 에탄올(10mL)로 용리시키고, 무균수(9mL)로 희석시켰다. 대안적으로, 생성물을 60% EtOH:물(1.0 mL)로 용리시키고, 무균수(5mL)로 희석시켰다. 이러한 제공된 방사성 표지된 화합물을 5mL 또는 10mL의 10% 에탄올 중에 제형화시켰다. 방사능을 핫-셀 방사선량계(hot-cell dose calibrator)를 사용하여 기록하고, 이어서, QC 분석을 즉각적으로 수행하였다(분석 HPLC에 의해서 화학적 및 방사화학 순도를 측정하였다: 컬럼: 4.6 mm x 150.0 mm Phenomenex Gemini; 이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 95% 물(+0.05% v/v TFA)-95% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 5% 물(+0.05% v/v TFA); 유속 = 1 mL/min).
다른 방사성 표지된 CA - IX 바이오마커의 제조를 위한 과정:
전형적인 원-포트( one - pot ) 표지화 과정
VM3147 및 VM241 의 제조
[18F]플루오라이드를 상기 전형적인 과정에 따른 TBAB를 이용하여 제조하였다. 냉각시킨 후에, 무수 MeCN(1 mL)중의 적절한 전구체(15 ± 5 mg)의 용액을 Explora RN 합성 모듈의 반응 용기에서 "무수" 반응성 [18F]-플루오라이드 이온의 잔류물에 첨가하고, 반응물을 95 ± 5℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 물을 실온으로 냉각시키고, LiOH (2M, 0.25 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 이러한 시간 후에, HCl (6M, 0.3 + 0.01 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 후속하여 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Gemini, 이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 95% 물 (+0.05% v/v TFA)-95% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 5% 물 (+0.05% v/v TFA), 유속 = 5 mL/min)에 의해서 정제하였다. 수거된 HPLC 분획을 상기된 일반적인 과정을 이용하여 주사에 적합한 10% EtOH 제형으로 다시 제형화시켰다.
18 F- VM3147 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00070
방사능: 58 mCi-933 mCi 플루오라이드; 방사화학 순도: >99%; 비방사능: 측정하지 않음.
18 F- VM241 의 제조:
Figure 112009067005315-PCT00071
방사능: 33 mCi-1000 mCi 플루오라이드; 방사화학 순도: >90%; 비방사능: 측정하지 않음.
"클릭" 화학을 통한 방사성 표지화
[18] 플루오로펜틴의 제조를 위한 일반적인 과정
[18F]플루오라이드를 상기된 전형적인 과정에 따라서 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2을 사용하여 제조하였다. 냉각시킨 후에, 무수 MeCN(0.8mL)중의 토실 펜틴(20 ± 2.5 mg)의 용액을 Explora RN 합성 모듈의 반응 용기에서 "무수" 반응성 [18F]-플루오라이드 이온의 잔류물에 첨가하고, 110 ± 5℃에서 3 분 동안 가열하였다. 이러한 시간 후에, 미정제 물질을 증류에 의해서 정제하고, 순수한 [18F]플루오로펜틴이 MeCN의 용액중에서 분리되고 -78℃(드라이-아이스/아세톤)의 냉각-트랩에서 수거되었다.
"클릭" 화학에 의한 VM3135
[18F]플루오로펜틴의 용액을 실온으로 가온하고, 이러한 용액에 DMF (0.35 mL) : H2O (0.2 mL) : MeCN (0.1 mL)중의 소듐 아스코르베이트 (40 mg), 트리스-(벤질트리아졸릴메틸)아민 (TBTA 리간드, 25 mg), 황산구리(II)(1M 수용액, 0.25 mL) 및 VM3135 전구체 (3 mg)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 이따금씩 교반시키면서 실온에서 45분 동안 방치하였다. 이러한 시간 후에, 반응물을 물(2 mL)로 희석시키고, 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Luna C18, 이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 95% 물 (+0.05% v/v TFA)-95% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 5% 물 (+0.05% v/v TFA); 유속 = 1 mL/min)에 의해서 정제하고, 보호된 중간체에 대응하는 분획을 수거하였다. 수거는 γ-검출기 챠트 기록계상에서 피크가 10 카운트에 도달하는 때에 시작하여 신호가 10 카운트 미만으로 떨어지는 때에 중단하였다. 이어서, 수거된 HPLC 분획을 상기된 일반적인 과정을 이용하여 주입에 적합한 10% EtOH 제형으로 다시 제형화시켰다.
Figure 112009067005315-PCT00072
방사능: 73 mCi - 560 mCi 플루오라이드; 방사화학 순도: >95%; 비방사능: 측정하지 않음.
"클릭" 화학에 의한 BW2 -13
[18F]플루오로펜틴의 용액을 실온으로 가온하고, 이러한 용액에 DMF(0.2 mL) : H2O(0.25 mL) : MeCN(0.25 mL)중의 소듐 아스코르베이트(29 mg), 암모니아(MeOH중의 0.7 M, 0.1 mL), 구리(I) 아세테이트(1.5 mg) 및 BW2-13 전구체 (2 mg)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 이따금씩 교반시키면서 실온에서 30분 동안 방치하였다. 이러한 시간 후에, 반응물을 물(2 mL)로 희석시키고, 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Luna-C18, 이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 95% 물(+0.05% v/v TFA)-95% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 5% 물(+0.05% v/v TFA); 유속 = 1 mL/min)에 의해서 정제하고, 보호된 중간체에 대응 하는 분획을 수거하였다. 수거는 γ-검출기 챠트 기록계상에서 피크가 10 카운트에 도달하는 때에 시작하여 신호가 10 카운트 미만으로 떨어지는 때에 중단하였다. 이어서, 수거된 HPLC 분획을 상기된 일반적인 과정을 이용하여 주입에 적합한 10% EtOH 제형으로 다시 제형화시켰다.
Figure 112009067005315-PCT00073
방사능: 18.4 mCi; 방사화학 순도: 측정하지 않음; 비방사능: 측정하지 않음.
전형적인 [18F]- 플루오로에틸토실레이트 표지화 과정
[18F]플루오라이드를 상기된 전형적인 과정에 따라서 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2을 사용하여 제조하였다. 냉각시킨 후에, 무수 MeCN(0.9mL)중의 에틸렌 디토실레이트 (9 ± 1 mg)의 용액을 Explora RN 합성 모듈의 반응 용기에서 "무수" 반응성 [18F]-플루오라이드 이온의 잔류물에 첨가하고, 반응물을 115 ± 5℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex ACE-C 18, 이동상: 50% MeCN : 50% 수성 암모늄 포르메이트; 유속 = 5 mL/min)에 의해서 정제하였다. [18F]플루오로에틸 토실레이트에 대응하는 HPLC 분획을 수거하고, 무균수(15mL)내로 희석시키고, 이를 Phenomonex Strata-X 33 μm 폴리머 역상 셉-팩을 통해서 통과시켰다. 화합물을 셉-팩에 결합시켜 유지시키면서 잔류 HPLC 용매를 세척해내고, 이어서 셉-팩을 추가의 무균수(10mL)로 세척하였다. 이어서, [18F]플루오로에틸 토실레이트를 DMSO(0.5 mL)로 셉-팩으로부터 용리시켰다.
DHK97 의 제조
[18F]플루오로에틸 토실레이트를 상기된 바와 같이 제조하고, MeCN(0.8 mL)중의 DHK97 전구체 (8 ± 2 mg)가 충전된 바이알내로 DMSO(0.5 mL)로 용리시켰다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 이러한 시간 후에, HCl (1M, 0.9 ± 0.1 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 소듐 아세테이트(2M, 0.45 ± 0.05 mL)로 중화시키고, 후속하여 반-제조 HPLC(컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex Luna-C18, 이동상: 30분에 걸쳐서 구배 5% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 95% 물(+0.05% v/v TFA)-95% MeCN(+0.05% v/v TFA) : 5% 물(+0.05% v/v TFA), 유속 = 5 mL/min)에 의해서 정제하였다. 이어서, 수거된 HPLC 분획을 상기된 일반적인 과정을 이용하여 주입에 적합한 10% EtOH 제형으로 다시 제형화시켰다.
Figure 112009067005315-PCT00074
방사능: 0.2-2.2 mCi (n = 3); 방사화학 순도: >99%; 비방사능: 측정하지 않 음.
표 1
Figure 112009067005315-PCT00075
Figure 112009067005315-PCT00076
Figure 112009067005315-PCT00077
Figure 112009067005315-PCT00078
Figure 112009067005315-PCT00079
Figure 112009067005315-PCT00080
Figure 112009067005315-PCT00081
Figure 112009067005315-PCT00082
Figure 112009067005315-PCT00083
Figure 112009067005315-PCT00084
표 2
Figure 112009067005315-PCT00085
Figure 112009067005315-PCT00086
표 3
Figure 112009067005315-PCT00087
Figure 112009067005315-PCT00088
Figure 112009067005315-PCT00089
Figure 112009067005315-PCT00090
Figure 112009067005315-PCT00091
Figure 112009067005315-PCT00092
Figure 112009067005315-PCT00093
Figure 112009067005315-PCT00094
Figure 112009067005315-PCT00095
표 4
Figure 112009067005315-PCT00096
Figure 112009067005315-PCT00097
표 5
Figure 112009067005315-PCT00098
표 6
Figure 112009067005315-PCT00099
Figure 112009067005315-PCT00100
Figure 112009067005315-PCT00101
Figure 112009067005315-PCT00102
Figure 112009067005315-PCT00103
Figure 112009067005315-PCT00104
Figure 112009067005315-PCT00105

Claims (31)

  1. 하기 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물:
    Figure 112009067005315-PCT00106
    상기 식에서,
    화학식(Ia) 및 (IIa)의 경우에,
    각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 결합 또는 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개 의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R"은 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R은 H 또는 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1- 3알킬, C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
    화학식(Ib) 및 화학식(IIb)의 경우에,
    각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이고;
    X는 결합, 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1-3알킬, C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
    기 X, X', G, Z 및 Y중 하나 이상은 방사성 핵종 또는 비-방사성 활성 원소를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식(IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 방사성 핵종이 11C, 18F, 13N 및 15O으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, Z가 결합이거나, C1 - 3알킬 및 1 또는 2개의 탄소원자가 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 대체되는 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 하전된 화학종이 카르복실산, 설폰산, 포스폰산 및 암모늄 이온 및 이들의 각각의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 하전된 화학종이 -COOH, -SO3H, -PO3H, -N(C1 - 6알킬)3 +X- 로부터 선택된 기를 포함하고, X-가 카운터 음이온인 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, Z가 결합이거나, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)2-3O-CH2- 및 -CH2-O-(CH2)2-3-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, X가 결합 또는 아미노산 잔기이거나, 헤테로시클릴; 아릴; 헤테로아릴; C1 - 6알킬; 및 1 또는 2개의 탄소원자가 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-에 의해서 대체되는 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"가 H 또는 C1 - 5알킬이고, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 각각의 G가 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택 되고;
    Z가 결합이거나, C1 - 3알킬 및 1 또는 2개의 탄소원자가 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 대체되는 C1 -3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"가 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 각각의 G가 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z가 결합이거나, -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체되는 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"가 H 또는 C1 - 5알킬이며;
    X'가 하전된 화학종, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, Y가 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H이거나, 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z가 결합이거나, C1 - 3알킬 및 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR"'- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2 개의 탄소원자가 대체된 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(Ia) 또는 (IIa)의 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, X'가 하전된 화학종, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 할로-C1-5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 각각의 G가 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    X가 결합, 또는 아미노산 잔기이거나, -0-; -S-; -S(O)-; -S(O)2-; -NR°-; C1 - 6알킬; 및 -0-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R°가 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬이고, 상기 C1 - 6알킬이 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X'가 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H이거나, 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z가 결합이거나, -0-; -C(O)-; -C(O)NR'-; -S-; -S(O)-; -S(O)2-; -NR'-; C1 - 3알킬; 및 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 -3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'이 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(Ia)의 화합물:
    Figure 112009067005315-PCT00107
  17. 제 1항에 있어서, G가 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    X'가 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H이거나, 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z가 결합이거나, -0-; C1 - 3알킬; 및 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(Ia)의 화합물:
    Figure 112009067005315-PCT00108
  18. 제 18항에 있어서, G가 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    X'가 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -COOH, 아미노-C1 - 5알킬-, 할로-C1-5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, 및 Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H이거나, 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄이고;
    Z가 결합이거나, -0-; C1 - 3알킬; 및 -O-, -S- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 각각의 G가 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    X가 결합, 또는 아미노산 잔기이거나, -0-; -S-; -S(O)-; -S(O)2-; -NR°-; C1 - 6알킬; 또는 -0-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R°가 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬이고, 상기 C1 - 6알킬이 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X'가 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H이거나, 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z가 결합이거나, -0-; -C(O)-; -C(O)NR'-; -S-; -S(O)-; -S(O)2-; -NR'-; C1 - 3알킬; 및 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'이 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화학식(IIa)의 화합물:
    Figure 112009067005315-PCT00109
  20. 제 19항에 있어서, G가 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    X'가 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -COOH, 아미노-C1 - 5알킬-, 할로-C1-5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2-6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 - 3알킬)-C1 - 3알킬-, 및 Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z'가 할로, -CF3, -CH2F, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, R"가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R이 H, 또는 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄이고;
    Z가 결합이거나, -0-; C1 - 3알킬; 및 -O-, -S- 또는 -NR'"-에 의해서 1 또는 2개의 탄소원자가 대체된 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'"이 H 또는 C1 - 5알킬인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (R)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (2S)-2-((2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)프로판아미드;
    (S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노산;
    (S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (S)-3-(4-시아노페닐)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노산;
    (S)-메틸 3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
    (R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((R)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-((S)-4-히드록시-2-(4-((2-설파모 일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (S)-2-((S)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (S)-2-((R)-3-(4-(((4S,5R)-5-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(4-히드록시-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (S)-2-((S)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (S)-2-((R)-3-(4-((2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (2R)-3-(3-((1-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질설피닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (S)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2S)-3-(3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)벤질옥시)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산;
    (S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2S)-3-(4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미 도)프로파노산; 및
    (2S)-3-(4-(1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일옥시)페닐)-2-((R)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (S)-N-(푸란-2-일메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트;
    (R)-3-(3-(2-플루오로에톡시)벤질티오)-2-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-5-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    (2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트;
    (S)-메틸 3-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트;
    (S)-3-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산;
    (S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드;
    (S)-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-에틸 1-(3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-에틸 1-(3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드;
    (S)-1-(3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산;
    (S)-메틸 2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트;
    (S)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산; 및
    (S)-2-((S)-3-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 프로필 4-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)벤조에이트;
    (R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트;
    4-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    4-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-히드록시프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-벤질-4-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄아미드;
    4-(1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    에틸 4-((4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조에이트;
    4-(1-(3-(6-클로로-2-메톡시아크리딘-9-일아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
    4-(1-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(2-(2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(2-(1H-인다졸-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)벤조산;
    4-(1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-((1R)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((2R)-8-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (E)-4-(1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드:
    2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(티아졸-2-일)아세타미드;
    N-페닐-3-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    N-모르폴리노-3-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
    3-(1H-이미다졸-5-일)-2-(2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    4-(1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (E)-4-(1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(1-(2-(1,2-디히드록시에틸)-4,5-디히드록시테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (R)-메틸 3-(벤질티오)-2-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노에이트;
    N-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H- 1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-모르폴리노-3-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(2,5-디플루오로벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(벤질아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(2,5-디메틸벤질아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    4-설파모일-N-((1-((2-티옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(1-(3-플루오로-4-메틸벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(시클로헥실아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    에틸 4-((4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤조에이트;
    (S)-N-((1-(1-(벤질아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(1-(푸란-2-일메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)벤조산;
    프로필 4-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)벤조에이트;
    (S)-N-((1-(3-메틸-1-(3-모르폴리노프로필아미노)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(2-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-3-메틸-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
    (S)-N-((1-(1-(바이페닐-4-일아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-((1R)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((2R)-8-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-((1S,2S)-2-(신나밀옥시)-1,2-디페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-N-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(2-(티오펜-3-일)에틸아미노)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    3-(1H-이미다졸-5-일)-2-(2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로파노산;
    N-((1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    N-((1-(3-아미노프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (E)-N-((1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (E)-N-((1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    (S)-3-메틸-2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
    2-(4-((4-설파모일벤즈아미도)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)도데카노산;
    N-((1-(2-(1,2-디히드록시에틸)-4,5-디히드록시테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-설파모일벤즈아미드;
    6-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰이미드;
    (S)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    N-모르폴리노-3-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
    (S)-N-벤질-4-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄아미드;
    6-((1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-(2,5-디메틸벤질)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-벤질-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    4-(3-메톡시-3-옥소-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)벤조산;
    프로필 4-(2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)벤조에이트;
    6-((1-(2-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (R)-N-(바이페닐-4-일)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    6-((1-(4-((1S,2R)-1,2-디히드록시옥틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    6-((1-(7-클로로퀴놀린-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    6-((1-(6-히드록시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    6-((1-((1S,2S)-2-(신나밀옥시)-1,2-디페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메 톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(티오펜-3-일)에틸)부탄아미드;
    6-((1-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    6-((1-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (E)-6-((1-(1-(스티릴설포닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (E)-6-((1-(1-신나모일피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    4-(1-((2R)-3-메틸-1-(3-메틸피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-벤질-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노산;
    (S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(티오펜-3-일)에틸)부탄아미드;
    (S)-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-벤질-N,3-디메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드;
    (S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (R)-에틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
    (S)-3-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-3-메틸-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-에틸 3-(N-(푸란-2-일메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
    (S)-에틸 1-(3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-4-(1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-4-(1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-2-플루오로-N,N-디메틸-N-((5-((3-메틸-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도메틸)푸란-2-일)메틸)에탄아미늄 브로미드;
    (S)-N-(4-플루오로벤질)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-벤질-N-메틸-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-3-페닐-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    4-(1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (R)-에틸 3-페닐-2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
    (S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
    (S)-3-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-시클로헥실-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(시클로프로필메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(3-히드록시프로필)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-에틸 3-(N-(푸란-2-일메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
    (S)-에틸 1-(3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-4-(1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2, 3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-4-(1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    (S)-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-페닐-2-(4-(4-설파모일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-벤질-N,3-디메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-3-메틸-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    6-((1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-에틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)-3-페닐프로파노에이트;
    (S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)부타노에이트;
    (S)-메틸 2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
    (S)-3-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-시클로헥실-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-3-메틸-N-((5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-6-((1-(3-메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미드;
    (S)-에틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-((S)-3-메틸-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄아미도)프로파노에이트;
    (S)-N-(4-플루오로벤질)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-벤질-N-메틸-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드:
    (S)-N-(2-((5-((디메틸아미노)메틸)푸란-2-일)메틸티오)에틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-6-((1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-3-페닐-N-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    6-((1-((S)-1-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-6-((1-(1-옥소-3-페닐-1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (R)-에틸 3-페닐-2-((S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로파노에이트;
    (S)-에틸 3-메틸-2-((S)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)부타노에이트;
    (S)-3-페닐-N-(피리딘-2-일메틸)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-시클로헥실-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(시클로프로필메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(3-히드록시프로필)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (2S)-N-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-6-((1-(1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-설폰아미드;
    (S)-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-페닐-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N,N,N-트리메틸-2-옥소-2-(6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)헥실아미노)에탄아미늄;
    (S)-3,10-디옥소-4-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-13,16,19,22,25-펜타옥사-2,9-디아자옥타코산-28-오산;
    (S)-4-옥소-4-(6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)헥실아미노)부타노산;
    (S)-4-(6-(4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-6-옥소-5-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실아미노)-4-옥소부타노산; 및
    (S)-6-((S)-2-아미노-3-히드록시프로판아미도)-2-(4-((2-설파모일벤조[d]티아졸-6-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥산아미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  24. 포유동물의 저산소증 종양을 검출하는 방법으로서,
    a) 포유동물에게 제 1항의 화합물을 투여하고,
    b) 저산소증 종양의 진단 영상을 얻음을 포함하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 진단 영상이 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET)을 이용함으로써 얻는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 방사성 핵종이 11C 또는 18F인 방법.
  27. 조직의 탄산탈수효소 IX(CA-IX) 활성을 검출하는 방법으로서,
    a) 조직에 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하고,
    b) 조직중의 CA-IX 활성을 검출함을 포함하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, CA-IX 활성의 검출이 양전자 방출 단층촬영을 이용함으로써 수행되는 방법.
  29. 포유동물의 저산소증 조직의 진단용 영상화를 위한 방법으로서,
    a) 하기 화학식(Ia), (Ib) (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형을 포유동물에게 투여하고;
    b) 저산소증 조직의 진단용 영상을 얻음을 포함하는 방법:
    Figure 112009067005315-PCT00110
    상기 식에서,
    화학식(Ia) 및 (IIa)의 경우에,
    각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 결합 또는 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 H이거나, 하전된 화학종, -COOR", -SO3R", -P(O)2OR" 및 -OP(O)2OR"로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R"은 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R은 H 또는 아미노산 또는 이의 유도체의 측쇄, -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(O-CH2CH2)1-5-할로 또는 -C1 - 5알킬-o, m, 또는 p-아릴-(CH2CH2)1-5-할로이고;
    Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1-3알킬, C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
    화학식(Ib) 및 화학식(IIb)의 경우에,
    각각의 G는 독립적으로 결합이거나, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이고;
    X는 결합, 아미노산 잔기이거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR°-, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬, C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R°는 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고, 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 -OH, -SH, NH2, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    X'는 하전된 화학종, -OH, 아미노, 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, -COOH, -COOC1-5알킬, -COC1 - 5알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 5알킬-, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로-C1 - 5알킬, 할로-C1 - 5알콕시-; Z'-C2 - 6알킬, Z'-C2 - 6알킬-O-, Z'-C2 - 6알킬-O-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-S-, Z'-C2 - 6알킬-NH-, Z'-C2 - 6알킬-NH-C1 - 3알킬-, Z'-C2 - 6알킬-N(C1 -3알킬)-C1 - 3알킬-, Z'-(CH2CH2-O)1-5-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Z'는 할로, -CF3, -CH2F, -CHF2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 결합이거나, -0-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, C1-3알킬, C1 - 3알킬(여기서, C1 - 5알킬중 1 또는 2개의 탄소원자는 -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR'"-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- 또는 -NR'"-로 대체된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R'은 H 또는 C1 - 5알킬이고, R'"은 H 또는 C1 - 5알킬이고;
    기 X, X', G, Z 및 Y중 하나 이상은 방사성 핵종 또는 비-방사성 활성 원소를 포함한다.
  30. 제 29항에 있어서, 조직이 심장, 폐, 신장, 간 및 뇌 조직으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 방법이 종양중의 저산소증 조직의 진단에 이용되는 방법.
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