JP2010523599A - クリックケミストリーを使用した炭酸脱水酵素−ixのための分子イメージングプローブの開発 - Google Patents
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Abstract
Description
Z−X−A−Y−B−SO2NH2 式I
[式中、
Aは、3員から7員の飽和又は不飽和の複素環であり、
Bは、アリール、ヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜7飽和複素環又はC3〜7不飽和複素環であり;
Xは、アルキル、アルキルオキシル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、アリール又は3員から7員の複素環を始めとするリンカーであり、これらはそれぞれ、1個又は複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、(C1〜6アルキレン)−アリール、C1〜6アルキニル、−N(R1)2、−CN、−OR1、−SR1、−S(O)−R1、−SO2−R1、−SO2NH−R1、−SO3H、−NH−SO2−R1、−C(O)R2、−P(O)(OR1)2又は−NHC(O)R2基で置換されていてもよく;
Yは、結合、アルキル、アルキルオキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル又は3員から7員の複素環を始めとするリンカーであり、これらはそれぞれ、1個又は複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、(C1〜6アルキレン)−アリール、C1〜6アルキニル、ポリ(アルコキシ)、−N(R1)2、−CN、−OR1、−SR1、−S(O)−R1、−SO2−R1、−SO2NH−R1、−SO3H、−NH−SO2−R1、−C(O)R2、−P(O)(OR1)2又は−NHC(O)R2基で置換されていてもよく;
各R1は、独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜6アルキレン)−アリール、C3〜7シクロアリール、C3〜7シクロアルケニル又は3員から7員の複素環であり;
各R2は、独立に、−R1、−N(R1)2又はOR1であり;
Zは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルケニル又は置換されていてもよい3員から7員の複素環であり;
Cは、X又はY又はZ中に存在してもよい荷電成分又は種であり;
Wは、X又はY又はZ中に存在してもよい放射性核種である]。
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、Hであるか、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル又は前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
式中、Ib及びIIbについては:
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、H、又は、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;そして、
ここで、基X、X’、G、X及びYのうちの少なくとも1個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zは、結合であるか、又は、C1〜3アルキル及び前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである。
Zは、結合であるか、又は、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
X’は、荷電種、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、C1〜3アルキル及び前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである。
X’は、荷電種、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
a)本明細書に記載されているとおりの放射性標識化化合物を被験者に投与するステップと、
b)ステップ(a)で投与された化合物の放射性放出を検出するステップとを含んでなる。本発明の方法では、18F等の放射性同位体からの放射性放出を、被験者におけるCA−IX発現をイメージングするための陽電子放出断層撮影法を使用して検出することができる。放射性放出は、被験者の体のどの部位においても検出することができる。一実施形態では、被験者は、以下の状態の1種又は複数を有することが知られているか有すると疑われていればよい:結腸直腸、卵巣、子宮、子宮頸、子宮内膜、扁平上皮細胞及び腺扁平上皮細胞の癌腫等の癌腫を始めとする新生物発生前又は新生物性疾患;頭及び首の癌;神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫等の中胚葉性腫瘍;骨肉腫等の肉腫;並びに黒色腫。特に関心があるのは、乳房、胃腸管、食道を包含する胃、結腸、腎臓、前立腺、肝臓、膀胱を包含する尿路、肺、頭及び首の癌である。また、特に関心があるのは、卵巣、子宮、子宮頚部、膣、外陰部及び子宮内膜の癌を包含する婦人科の癌、特に、卵巣、子宮、子宮頚部及び子宮内膜の癌、である。他の実施形態では、クリックケミストリーを使用して、CA IX酵素に対する有効な阻害剤である式I、Ia、Ib、IIa及びIIbで表されるコンビナトリアル化合物ライブラリを生じさせる方法を提供する。
本明細書中で使用される場合、次の用語及び語句は通常、下記の意味を有することが意図されているが、但し、それらが使用されている文脈により、それ以外のことが示されている場合は除く。
「DCM」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指し、
「t−Bu」は、t−ブチルを指し、
「Boc」は、tpを指し、
「DIC」は、N,N−ジイソプロピルカルボジイミドを指し、
「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを指し、
「DMAP」は、4−N,N−ジメチルアミノピリジンを指し、
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを指し、
「Eq.」は、当量を指し、
「MeOH」は、メタノールを指し、
「TsOH」は、トルエンスルホン酸を指し、
「EtOH」は、エタノールを指し、
「PSC」は、ポリ(スチレン)カルボジイミドを指し、
「HOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し、
「DMTr」は、ジメトキシトリチルを指し、
「TBDMS」は、t−ブチルジ−メチルシリルを指し、
「THF」は、テトラヒドロフランを指し、
「TBAF」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを指し、
「TMEDA」は、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンを指し、
「EtOAc」は、酢酸エチルを指し、
「TEA」は、トリエチルアミンを指し、
「DCM」は、ジクロロメタンを指し、
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを指す。
=O、=S、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル(トリ−ハロメチル等)、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、アジド、カルボキシル、(置換されていてもよいアルコキシ)カルボニル、(置換されていてもよいアミノ)カルボニル、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、ニトロソ、ホスホリル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル。好ましいアリール置換基には、=O(例えば、アントラセノン及びアントラキノン)、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ホスホリル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、チアゾリジン−2,4−ジオン、トリハロメチル、スルフィニル、スルホンアミド、メチル−スルホンアミドが包含される。
一般に、本出願で使用される名称は、Cambridge Soft Corp(Cambridge、Mass.)によるプログラムのChemOffice(登録商標)version 10.0 suite内のAUTONOM(商標)ネーミングパッケージを使用して生じさせた。例えば、Bがベンゾチアゾールスルホンアミドであり、Yがメチレンオキシであり、Aがトリアゾールであり、Xがブタンアミドであり、Zが4−トリフルオロベンジルである式I中の化合物は、(S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ブタンアミドと名付けることができる。
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」用語は、それらと共に記載されている反応条件下に不活性な溶媒を意味する。本発明の化合物の合成で使用される溶媒には、例えば、メタノール、アセトン、水、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン(「DCM」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン(「THF」)、クロロホルム、ジエチルエーテル、ピリジン等、並びに、それらの混合物が包含される。それに反する明示がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
Aがトリアゾールであり、Bがベンゼン又はベンゾチアゾールであり、X及びZが、Rにより一緒になっていて、Yが上記のとおりである本発明の式Iの化合物は、合成スキームIに従って調製することができる。
小分子の放射性標識化は、通常、適合する反応媒体中で、適切に活性化された前駆体を放射性成分で置き換えることを伴う。18F−標識化の場合には、前駆体への[18F]フルオリド結合は、メシレート、トシレート、ブロミド、ヨージド又はジアゾニウム塩又はニトロ等の脱離基の求核置換を介して進行する。従って、放射性標識化化合物の調製は、通常、2つのシークエンスからなる。第1のシークエンスは、放射性標識化用前駆体の調製であり、この前駆体においては、様々な官能基が適切に保護されていて、適当な脱離基が導入されている。次いで、第2のシークエンスは、放射性標識化及び保護基の除去を伴う。合成スキームIII及びIVは、18F−標識化化合物の調製シークエンスを例示的に証明するのに役立つ。
置換基の以下の組合せ及び順列(それぞれ、優先順位が高まるにつれて小区分される)により、本発明によるPETイメージング剤として方法で使用するための物質及び化合物の組成として好ましい化合物が定義される。
(R)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−((2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−シアノフェニル)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((R)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2R)−3−(3−((1−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルスルフィニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;及び
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸。
4−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル;
4−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
4−(1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−ベンジル−4−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド;
4−(1−(3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸エチル;
4−(1−(3−(6−クロロ−2−メトキシアクリジン−9−イルアミノ)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
4−(1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(1H−インダゾール−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−((1R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(E)−4−(1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−フェニル−3−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
N−モルホリノ−3−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
3−(1H−イミダゾール−5−イル)−2−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
4−(1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(3−アミノプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(E)−4−(1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル;
N−((1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−モルホリノ−3−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(2,5−ジフルオロベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(ベンジルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(2,5−ジメチルベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−スルファモイル−N−((1−((2−チオキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H)−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアミド;
N−((1−(1−(3−フルオロ−4−メチルベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(シクロヘキシルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−((4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸エチル;
(S)−N−((1−(1−(ベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(フラン−2−イルメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
(S)−N−((1−(3−メチル−1−(3−モルホリノプロピルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
(S)−N−((1−(1−(ビフェニル−4−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1S,2S)−2−(シンナミルオキシ)−1,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(2−(チオフェン−3−イル)エチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
3−(1H−イミダゾール−5−イル)−2−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
N−((1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−アミノプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(E)−N−((1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(E)−N−((1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ドデカン酸;
N−((1−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
6−((1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
N−モルホリノ−3−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド;
6−((1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(2,5−ジメチルベンジル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
6−((1−(2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(R)−N−(ビフェニル−4−イル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
6−((1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−((1S,2S)−2−(シンナミルオキシ)−1,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ブタンアミド;
6−((1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(E)−6−((1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(E)−6−((1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
4−(1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ブタンアミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−N,3−ジメチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−フェニルプロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
3−(N−(フラン−2−イルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
1−(3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(S)−4−(1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−メチル−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−N−((5−((3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)メチル)フラン−2−イル)メチル)エタンアミニウムブロミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−ベンジル−N−メチル−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−フェニル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
4−(1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フェニル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
3−(N−(フラン−2−イルメチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
1−(3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(S)−4−(1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−N,3−ジメチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
6−((1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−フェニルプロパン酸(S)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−ベンジル−N−メチル−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−フェニル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
6−((1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−6−((1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
3−フェニル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
(S)−3−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N,N,N−トリメチル−2−オキソ−2−(6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ヘキシルアミノ)エタンアミニウム;
(S)−3,10−ジオキソ−4−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−13,16,19,22,25−ペンタオキサ−2,9−ジアザオクタコサン−28−酸;
(S)−4−オキソ−4−(6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ヘキシルアミノ)ブタン酸;
(S)−4−(6−(4−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)−6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ヘキシルアミノ)−4−オキソブタン酸;及び
(S)−6−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサンアミド塩酸塩。
(S)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド、
4−(1−((2−チオキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H)−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(1−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド、
6−((1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド、
(S)−N−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド、
4−((4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸エチル、
(S)−N−(フラン−2−イルメチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド、
6−((1−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド、
4−((4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸、
(S)−1,4−ジメチル−2−(3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)ピリジニウムヨージド、
(R)−3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル、
(S)−1−(3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノイル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−((S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(S)−メチル、
(S)−1−(3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸(S)−メチル、
(R)−2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチル−4−オキソ−4−((S)−6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ヘキシルアミノ)ブタン−1−アミニウムクロリド。
(S)−N−(フラン−2−イルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド、
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル、
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸、
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド、
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル、
3−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル、
(S)−3−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド、
(S)−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド、
1−(3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル、
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド、
1−(3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル、
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド、
(S)−1−(3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル、
(S)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(R)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−((2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−シアノフェニル)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((R)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2R)−3−(3−((1−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルスルフィニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸。
有用性
放射性標識化されたトリアゾール化合物は、被験者におけるCA−IX発現をイメージングするためのイメージング剤として使用することができる。
上記のとおり、放射性標識化されたトリアゾール化合物は、CA−IX対象をイメージングするために有用である。被験者に投与する場合、放射性標識化されたトリアゾール化合物を、生理学的に許容できる担体又は媒体を含む組成物の成分として投与することができる。放射性標識化されたトリアゾール化合物を含有してなる本発明の組成物を、任意の手近な経路により、例えば、点滴、大量瞬時投与により、又は上皮又は粘膜内部を介した吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的でも局所的でもよい。投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、舌下、硬膜外、脳内、膣内、経皮、直腸又は局所が包含される。
CA−IXヒト組換え酵素を、マウス黒色腫細胞系、NS0(R&D Systems Inc.、カタログ番号2188−CA)で、C末端Hisタグと共に発現させた。ヒト赤血球を、Research Blood Components、LLCから得た。全ての吸収測定を、25℃において、SPECTRA MAX M2プレートリーダーを用いて行なった。LC/MS分析を、Agilent 1100 series LC/MSD(SL)で、Phenomenex C18プレカラムを備えた30×2.1mm Zorbax C8カラムを使用して行なった。化合物検出を、エレクトロスプレー質量分光法により、正に選択されたイオンモードで達成した(LC/MS−SIM)。溶離溶媒は、0.05%のTFAを含有するアセトニトリル及び水であった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Bruker AMX 300MHz分光計又はVarian 400で得た。19F NMRスペクトルを、Bruker AMX 282.35MHz又はVarian 400分光計で記録した。質量スペクトルを、エレクトロスプレー質量分光検出を伴うAgilent 1100 series LC/MSDで記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル(40〜63μm)で、示されている溶媒系を使用して行なった。放射化学純度及び化学純度は、RP−HPLCにより分析した。
CA−IXスクリーニングアッセイを、陽性対照としてエトキサゾールアミドを使用して、様々な「アンカー」分子に由来するライブラリを試験するために使用した。アッセイを、200μMの基質(ダンシルアミド、DNSA)濃度並びにそれぞれ100nM及び1,000nMの試料濃度で行なった。修正競合蛍光アッセイ(A.Jain、S.G.Huang、G.M.Whiteside、J.Am.Chem.Soc.1994年、116、5057)を使用して、CA−IX活性を測定した。酵素アッセイを、96−ウェルプレートで実施した。ウェルに、脱イオン水、40μLのリン酸緩衝液(250mM、pH7.4)、2.4μLのCA−IX(17μM)及び2μL又は20μLの阻害剤(濃度100nM又は1,000nM)を加えて、最終体積を180μLとした。20μLのDNSA(200μM)を各ウェルに加えることにより、反応を開始し、プレートを、25℃で1時間、培養に供した。次いで、プレートの各ウェルからの蛍光強度を、290nmの励起波長を有するプレートリーダーを使用して460nmで読み取った。
試験化合物により置き換えられているDNSAをレポーティングリガンドとして使用する、Whitesidesら(A.Jain、S.G.Huang、G.M.Whiteside、J.Am.Chem.Soc.1994年、116、5057)及びJ.C.Kernohan(R.F.Chen、J.C.Kernohan、J.Biol.Chem.1967年、242、5813)により開発された蛍光競合アッセイを、結合親和性の測定のために使用した。アッセイは、DNSAについての吸収極小である290nmで励起して460nmで検出される蛍光シグナルのみが、DNSA・CA複合体の蛍光シグナルであるという観察に基づいた。試料濃度が上昇するに連れて、DNSA・CAによる蛍光強度は、試験化合物との競合の結果として低下して、スキャッチャードプロットからの解離定数を決定することができる。各試験化合物について、物質収支を使用してこれを求め、DNSAと結合したCA[DNSA・CA]、非蛍光試料と結合したCA[CA・Inh]及び溶液中の遊離のCA[CA]の濃度を算出した。Kd値を、スキャッチャードプロットから、Whitesidesらにより報告されている下記の式を使用して決定した。
各項[CA・DNSA]、[CA・Inh]及び遊離CAは、CA・DNSAの解離定数についての公知の値及び各反応におけるCAの全濃度に基づく物質収支を使用して算出した。
単離したヒト赤血球を1mMのエトキサゾールアミドで30分間、処理し又は処理せずに、続いて、それぞれ、0.2mMの個々の化合物と共に60分間培養した。培養の後に、赤血球を3回洗浄して、未結合の阻害剤を全て除去した。次いで、細胞を溶解及び遠心分離して、上澄みを、LC/MSにより分析して、赤血球内の化合物のレベルを測定した。
当量は、モル当量を指す。容積は、制限試薬のグラム当量に対するミリリットルを指す。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(10容)を含有する丸底フラスコに、フェノール(1当量)を入れた。この溶液に、アルキル化剤(1.1当量)、Cs2CO3(1.2当量)を加え、反応液を、90℃で15時間撹拌した。次いで、反応液を水(25容)に注ぎ、EtOAc(3×20容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(25容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、最終生成物を得た。
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、被保護物質(1当量)を入れた。この化合物に、HCl(ジオキサン中4Mの溶液、3.8容)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。この溶液に、MeOH(3.8容)中の濃HCl(0.08容)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下に除去して、最終化合物を得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(20容)を含有する丸底フラスコに、アミン(1当量)を入れた。この溶液に、アジド酸(1当量)、EDC(1当量)、HOBt(1当量)、NaHCO3又はTEA(NaHCO3を使用する場合は5当量、TEAを使用する場合は2当量)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。次いで、反応液を水(50容)に注ぎ、EtOAc(4×40容)中に抽出した。合一した有機抽出物をH2O(3×40容)ブライン(50容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、最終カップリング生成物を得た。
磁気撹拌子を備え、DCM(17容)を含有する丸底フラスコに、0℃に冷却されたアルコール(1当量)を入れた。この溶液に、Ts2O(1.5当量)、Et3N(3当量)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応完了後に、DCMを真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、最終トシレートを得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、THF(29容)を含有する丸底フラスコに、アジド(1当量)を入れた。この溶液に、アセチレン(1当量)、CuI(0.2当量)、DIPEA(0.4当量)を加え、LCMSにより完了したと思われるまで、反応液を室温で撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を、(5〜10%のトリエチルアミン:ヘキサン混合物で中和されている)シリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、最終トリアゾールを得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(17容)を含有する丸底フラスコに、N−Boc−セリン(1.2当量)を入れた。この溶液に、NaH(オイル中60%の分散液、3当量)を0℃で加え、反応を0℃で30分間攪拌した。この反応液に、アルキル化剤(1当量)を0℃で加え、反応液を室温で15時間撹拌した。LCMSにより反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。次いで、反応液を水(54容)に注ぎ、pHを、>10に調整し、EtOAc(2×21容)中に抽出した。有機層を廃棄し、水性層のpHを、1NのHClを用いてpH=4に調整し、EtOAc(3×27容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(11容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮して、アルキル化生成物を得た。
磁気撹拌子を備え、トルエン:MeOH(2:1.5、23容)を含有する丸底フラスコに、酸(1当量)を入れた。この溶液に、TMSCHN2(エーテル中2Mの溶液、1.5当量)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、エステル化物質を得た。
磁気撹拌子を備え、ACN又はDCM(67容)を含有する丸底フラスコに、ジオール(1当量)を入れた。この溶液に、Bu2SnO(0.2当量)、TsCl(0.95当量)、Et3N(1当量)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、モノトシレートを得た。
磁気撹拌子を備え、DCM(26容)を含有する丸底フラスコに、0℃に冷却されたアルコール(1当量)を入れた。この溶液に、Ac2O(2当量)、DMAP(1当量)、Et3N(2当量)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応液を水(53容)に注ぎ、DCM(3×53容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(53容)、NaHCO3溶液(53容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、アセチル化物質を得た。
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ又はバイアルに、前駆体(1当量)を入れた。この化合物に、Bu4NF(THF中4Mの溶液、20容)を加え、反応を90℃で30分間撹拌した。この反応に、HCl(1N、40容)を加え、反応を65℃で30分間撹拌した。反応混合物を水/アセトニトリル(1ミリリットル)で希釈し、0.45μmフィルターで濾過し、その後、いずれも0.05%のTFAを含有するACN:水を使用してHPLCにより精製して、フッ素化生成物を得た。
磁気撹拌子を備え、THF:水(1:1)(20容)を含有する丸底フラスコに、エステル(1当量)及びLiOH(2〜5当量)を入れ、反応液を室温で30分から1時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、生成物をHPLC精製により無色の固体として単離した。
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、DCM(200容)中の保護された物質(1当量)を入れた。この化合物に、TFA(10容)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。次いで、反応液を水(200容)に注ぎ、DCM(2×100容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(50容)、NaHCO3溶液(50容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、脱保護された物質を得た。
磁気撹拌子を備え、ピリジン(12容)を含有する丸底フラスコに、NaN3(5当量)を0℃で入れた。反応を0℃で5時間撹拌した。この溶液に、MeOH(100容)中のアミン(1当量)、CuSO4(0.3当量)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。次いで、反応液をNaHCO3溶液(100容)に注ぎ、EtOAc(3×100容)中に抽出した。合一した有機抽出物をCuSO4溶液(100容)、希HCl溶液(100容)、ブライン(2×100容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、アジドを得た。
CuSO4・H2O及びアスコルビン酸ナトリウムを使用するアジドとアセチレンとのClick反応の一般的な実験手順:(N)
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、t−BuOH:H2O(1:1、100容)を含有する丸底フラスコに、アジド(1当量)を入れた。この溶液に、アセチレン(0.9当量)、CuSO4・5H2O(0.2当量)、L−アスコルビン酸ナトリウム(0.4当量)を加え、反応液を室温で、反応がLCMSにより完了したと思われるまで、撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を水(100容)で洗浄し、0℃に冷却し、濾過し、エーテル(50容)で洗浄し、真空下に乾燥して、最終トリアゾールを得た。その緑色により分かるように、固体が痕跡量の銅を含有するような場合には、固体を、追加の0.1%のNH4OH(100容)、水(100容)で洗浄し、エーテル(50容)で洗浄し、真空下に乾燥した。全てのライブラリメンバーを、LC/MS分析に付して、純度を評価した。85%を超える純度を有する化合物を、生物学的アッセイに供した。85%以下の純度を有する化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより再精製し、次いで、生物学的アッセイに供した。
5ミリリットルマイクロ波管に、ジクロロメタン(50容)及びジメチルホルムアミド(5容)中の酸(1当量)、PS−カルボジイミド(2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.99当量)及びアミン(0.95当量)を充填した。Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器(250W)中、懸濁液を100℃で10分間照射した。室温に冷却した後に、反応混合物を(シリカ結合カーボネート500mgが予め充填され、CH2Cl2(100容)で予め調節され、ジクロロメタン(100容)で洗浄されている)SPE−カートリッジで濾過した。ジクロロメタン洗浄液を廃棄した。カートリッジをメタノール(3×100容)で更に洗浄し、溶離液を重力濾過して、シンチレーションバイアルに集めた。全ての揮発性成分を遠心真空蒸発器(Genevac HT−4)中で蒸発させて、アミドを得た。全てのライブラリメンバーを、LC/MS分析に供して、純度を評価した。85%を超える純度を有する化合物を、生物学的アッセイに供した。85%以下の純度を有する化合物は、フラッシュクロマトグラフィーを介して再精製し、次いで、生物学的アッセイに供した。
全てのHPLC精製を、溶離液として、T0で5%ACN:95%水(いずれも0.05〜1%のTFAを含有する)で開始し、30〜40分掛けて、100%のACN(0.05〜0.1%のTFAを含有する)になる、(0.05〜0.1%のTFAを含有する)傾斜勾配アセトニトリル:水混合物を用いるShimadzu半分取系により、行なった。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(25ミリリットル)を含有する、氷浴中の、100ミリリットル丸底フラスコに、1(17.5g、76.1ミリモル)を入れ、反応液を室温で、固体が溶けるまで撹拌した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(60g)を加え、混合物を40℃で4時間加熱した。溶媒を真空下に42℃で除去し、残渣を無水DMF(60ミリリットル)に溶かした。この溶液に0℃で、NaH(4.56g、オイル中60%、114ミリモル)を少量ずつ加え、反応液を0℃で30分間撹拌した。この混合物に、臭化プロパルギル(18g、80%のトルエン溶液、121.7ミリモル)を滴加した。氷浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を、水及びEtOAcの混合物(200ミリリットル/200ミリリットル)に注いだ。混合物を濾過し、固体を集め、DCM(300ミリリットル)に溶かし、飽和NaHCO3(3×200ミリリットル)及び水(200ミリリットル)で洗浄した。この溶液に、シリカゲル100gを加え、真空乾燥した。固体混合物をシリカゲルカラムに充填し、DCM中の10%のEtOAcで溶離して、化合物2を黄色の固体(9.2g、37.4%)として得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備えた500ミリリットル丸底フラスコに、2(9g、27.8ミリモル)及びメタノール中のアンモニア(7N)200ミリリットルを入れた。混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を空気で1時間バブリングし、濾過した。濾液を濃HClでpH=2まで酸性化し、濃縮し、乾燥した。この固体を、アンモニアメタノール溶液(7N、200ミリリットル)で、室温で24時間、再び処理した。溶液を空気で1時間バブリングし、濾過した。濾液に、濃HClをpH=2まで加え、濃縮した。これを濾過し、固体を冷却水で洗浄し、乾燥して、化合物3を黄色の固体(5.2g、70%)として得た。
化合物7、8及び9を一般的な手順(N)により調製した。各化合物の粗製反応混合物を、独立に、真空下にシリカゲル上、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、初めはヘキサン:EtOAcを、続いて、ジクロロメタン/メタノールを、使用して、Biotage精製系で精製して、トリアゾール7〜9をオフホワイト色の結晶質固体として得た(77〜100%)。
アルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。5g規模で、トシル酸ケタール及び硫酸テトラブチルアンモニウムを使用して行なった。反応混合物を、シリカゲル上で、初めにDCMを、続いて、ヘキサン:EtOAcを使用して精製して、10(6g、85%)を黄色の液体として得た。MS:[M+Na]+:432。
脱保護の一般的な手順(B)に従った。1.5g規模で行なった。反応完了後に、溶媒を蒸発させ、Et2Oと共に摩砕し、洗浄すると、生じた生成物11を白色の固体(収率100%)として得た。
カップリング反応を、一般的な手順(C)に従って行なった。0.5g規模で、バリンアジド酸及び塩基としてトリエチルアミンを使用した。この具体的な例では、バリン中心でのラセミ化が、このステップの間に生じた。0.65g(86%)の12を異性体混合物として単離した。MS:[M+H]+:353.4。
トシル化を一般的な手順(H)に従って行なった。0.55g規模で行なった。0.6g(100%)の13を単離した。MS:[M+H]+:549.2。
アセチル化を一般的な手順(I)に従って行なった。0.55g規模で行なった。EtOAc:ヘキサン(45:55)を溶離液として使用した。0.6g(100%)の14を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:591.1。
クリック反応を一般的な手順(E)に従って行なった。0.5g規模で、1.1当量のDIEAを用いて行なった。生成物15(0.7g、75%)をほぼ無色の固体として得た。C58H60N6O14S3についてのLCMS計算値:1160.33、実測値:1161.4、1183.4(M+H、M+Na)
VM4047標準(VM4047A及びVM4047B)の調製:
フッ素化の一般的な実験手順(J)に従った。0.6g規模で行なった。反応混合物をHPLCにより精製して、2種の異性体を3:2の比率で(全体で16%、A:2.51mg、B:2.95mg)無色の固体として得た。MS:A及びBについて、[M+H]+:651.2(M+H)
VM4047A:1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ:8.21(d、J=2.2Hz、1H)、8.03(d、J=9.0Hz、2H)、7.91(d、J=2.5Hz、1H)、7.39(s、2H)、7.34(dd、J=9.2、2.5Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、2H)、6.75(d、J=8.6Hz、2H)、5.35(s、2H)、5.13(d、J=10Hz、1H)、4.74−4.68(m、1H)、4.60(dq、J=9.6、3.2Hz、1H)、4.49(dq、J=9.8、4.3Hz、1H)、4.20−4.12(m、1H)、4.03−3.99(m、2H)、3.48−3.44(m、1H)、3.12(dd、J=13.9、5.3Hz、2H)、2.95(dd、J=14.3、8.0Hz、2H)、2.49−2.44(m、1H)、1.84−1.82(m、1H)、1.47−1.41(m、1H)、1.04(d、J= 6.7Hz、3H)、0.68(d、J=6.7Hz、3H)。
フェノールアルキル化(A)の一般的な実験手順に従った。反応を2g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(50:50)を精製のための溶離液として使用した。1.9g(76%)の16を無色のオイルとして単離した。MS:[M−Boc+H]+:271。
脱保護(B)の一般的な実験手順に従った。反応を2.4g規模で行なった。1.9g(96%)の17を無色の固体として得た。MS:[M+H]+:308。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を1.9g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(60:40)を精製のための溶離液として使用した。1.6g(67%)の18を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:397。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.025g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(10:90)を精製のための溶離液として使用した。0.02g(48%)の19を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:665。
加水分解の一般的な実験手順(K)により、VM4047aを調製することができる。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を20g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(40:60)を精製のための溶離液として使用した。17g(72%)の20を単離した。MS:[M+H]+:239。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。反応を17g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(50:50)を精製のための溶離液として使用した。9.5g(35%)の21を単離した。MS:[M+H]+:393。
セリンアルキル化の一般的な実験手順(F)に従った。反応を5.8g規模で行なった。6g(60%)の22を単離した。MS:[M−Boc+H]+:326。
エステル化の一般的な実験手順(G)に従った。反応を6g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(60:40)を精製のための溶離液として使用した。4g(66%)の23を単離した。MS:[M−Boc+H]+:340。
脱保護の一般的な実験手順(B)に従った。反応を4g規模で行なった。2.7g(90%)の24を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:300。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を2.7g規模で行なった。EtOAcを精製のための溶離液として使用した。1.5g(50%)の25を単離した。MS:[M+H]+:383。
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順(H)に従った。反応を1.5g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(30:70)を精製のための溶離液として使用した。1.9g(90%)の26を単離した。MS:[M+H]+:537。
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順(I)に従った。反応を1.9g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(30:70)を精製のための溶離液として使用した。1.9g(95%)の27を単離した。MS:[M+H]+:579。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.45g規模で行なった。ヘキサン:EtOAc(20:80)を精製のための溶離液として使用した。0.88g(99%)の28を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:1149。
フッ素化の一般的な実験手順(J)に従った。0.1g規模で行なった。反応混合物をHPLCにより精製して、2種の化合物(収率は決定しなかった。)(VM391及び化合物29)を無色の固体として得た。MS:(VM391)[M+H]+:639.1。MS:(化合物29)[M+H]+:621.0。
一般的なアルキル化手順(A)に従った。15g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、65:35のヘキサン:EtOAc中に、溶離した。生成物30を黄色のオイル(24g、79%)として単離した。
一般的なトシル化手順(D)に従った。23g規模で行なった。反応時間10分。生成物を、Combiflash系で、勾配溶離により、約25%のEtOAc:ヘキサン中に、溶離した。生成物を黄色のオイル(17g、45%)として単離した。
NaHを使用するアルキル化の一般的な実験手順(F)に従った。N−bocL−セリンを使用して、5g規模で行なった。後処理の後に、生成物を粘稠な黄色のオイル(約7g、62%)として単離し、そのまま次のステップで使用した。MS:[M+Na]+:462.4。
TMS−ジアゾメタンを使用して、酸のエステル化の一般的な実験手順(G)に従った。反応を7g規模で行ない、添加を0℃で行ない、TMS−ジアゾメタンを徐々に滴加した。化合物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、28%のEtOAc:ヘキサン中に溶離した。生成物を無色のオイル(4.9g、72%)として単離した。MS:[M+Na]+:476.2。
カップリング反応の一般的な実験手順(C)に従った。塩基としてEt3Nを、溶媒としてTHF:DMF(1:1)を使用して、2g規模で行なった。化合物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、65%のEtOAc:ヘキサン中に溶離した。34(1.6g、70%)を明黄色のオイルとして単離した。MS:[M+Na]+:375.1、[M+H]+:353.2。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。1g規模で、0℃で、10分間行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、58%のEtOAc:ヘキサン中に溶離した。35(1.4g、95%)を黄色のオイルとして単離した。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.3g規模及び1.1当量の塩基で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、78%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。36(純粋0.5g、不純0.13g、全体で定量)を無色の固体として単離した。MS:[M+Na]+:1099.6、[M+H]+:1077.5 1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ:8.15(s、1H)、8.08(br s、2H)、7.91(d、J=9.0Hz、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=2.5Hz、1H)、7.49−7.46(m、4H)、7.30−7.16(m、9H)、6.90−6.78(m、3H)、6.35(d、J=8.8Hz、4H)、5.33(d、J=6.1Hz、4H)、4.75−4.73(m、1H)、4.52(d、J=12.3Hz、1H)、4.43−4.41(m、2H)、4.26−4.24(m、2H)、3.90(dd、J=9.8、4.1Hz、1H)、3.74(dd、J=9.8、3.3Hz、1H)、3.70(s、3H)、3.65(s、6H)、2.46(s、3H)。
フェノールのアルキル化の一般的な手順(A)に従った。塩基としてK2CO3を使用して、10g規模で行なった。後処理の後に、37を茶色のオイルとして単離した(13g、95%収率)。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。12g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、30%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。38(14.2g、62%収率)を黄色のオイルとして単離した。MS:[M+Na]+:347.1。
アルキル化の一般的な実験手順(F)に従った。10g規模で行なった。pHを3〜4に調整した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、45%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。39(純粋6.2g、36%)を粘稠な黄色がかったオイルとして単離した。
MS:[M+Na]+:380.1、[M−Boc]+:258.1。
酸のエステル化(G)及び脱保護(B)の一般的な実験手順に従った。Boc−酸3gで行なった。40(2.25g、収率100%)生成物を、無色の固体として、HCl塩として単離した。MS:[M+Na]+:294.0、[M+H]+:272.1。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。0.125g規模で、塩基としてEt3N及び溶媒としてTHFを使用して行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、51%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。41(0.27g、68%)をほぼ無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:355.1。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.09g規模及び塩基1.1当量で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、、96%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。VM2131(0.074g、45%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:623。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。0.03g規模で行なった。HPLC精製により、VM2133(0.017g、55%)を無色の固体として得た。MS:[M+H]+:609.1。
フッ素化の一般的な実験手順(J)に従った。0.1g規模で行なった。反応混合物をHPLCにより精製して、VM2133(30、38%)を無色の固体として得た。[M+H]+:609.0。
アジド酢酸エチル(ジクロロメタン中30重量%、63g、146ミリモル、1当量)をTHF(90ミリリットル)及び水(90ミリリットル)中の溶液に、LiOH一水和物(12.3g、293ミリモル、2当量)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、濃HCl(22.5ミリリットル、293ミリモル、2当量)を氷浴温度で徐々に加えることにより反応を停止させた。混合物を氷浴中で、更に20分間撹拌し、分離漏斗に注いだ。水性層を有機層から分離し、ジクロロメタン(3×100ミリリットル)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×40ミリリットル)で洗った。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過した。溶液を、真空下に加熱せずに、慎重に濃縮してジクロロメタン100〜150ミリリットルを除去して、2−アジド酢酸のTHF及びジクロロメタン溶液(約5.65重量%、223g、125ミリモル、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:13.16(br、1H)、3.95(s、2H)。
臭化3−ヒドロキシベンジル(1.00g、5.35ミリモル)、DHP(0.89g、10.09ミリモル)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.20g、0.80ミリモル)を塩化メチレン(20ミリリットル)に溶かし、室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理したが、後処理はしなかった。生成物42を無色のオイル(1.25g、収率87%)として得た。
DMFに溶解し、0℃に冷却したシステインメチルエステル塩酸塩(0.63g、3.69ミリモル)に、Cs2CO3(1.21g、3.69ミリモル)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.36g、3.69ミリモル)を加え、撹拌した。10分後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間反応させた。次いで、これを0℃に冷却し、臭化物(1.00g、3.69ミリモル)を加えた。10分後に、氷浴を外し、混合物を室温で反応させた。2時間後に、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をクロマトグラフィー処理して(5%メタノール/塩化メチレン)、生成物43を粘稠な無色のオイル(0.74g、62%収率)として得た。
一般的なペプチドカップリング手順(C)に従った。アジド酢酸(THF/CH2Cl2の約40%溶液0.9g)、Et3N及びTHFを使用した。精製後、44を無色のオイル(0.89g、95%収率)として単離した。
濃HCl数滴(5滴)を、メタノール中の44(0.25g)に加え、出発物質がLCMSにより見られなくなるまで、30分間撹拌した。メタノールを蒸発させた後に、ブラインを反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー処理(ヘキサン/EtOAc、次いで、5%メタノール/塩化メチレン)して、0.2gの45を無色のオイルとして、定量的収率で得た。
フェノール(0.47g、1.45ミリモル)、ジトシル酸エチレングリコール(1.62g、4.37ミリモル)及びK2CO3(1.01g、7.27ミリモル)を丸底フラスコに採り、DMF(4ミリリットル)に溶かした。スラリーを、75℃に2時間加熱した。次いで、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を複数回、水で、続いて、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル)により精製した後に、46を、明黄色の着色オイル(0.11g)として得た。
アセトニトリル(3ミリリットル)中のアミド46(0.11g、0.21ミリモル)に、Boc無水物(0.07g、0.32ミリモル)及びDMAP(0.002g、0.011ミリモル)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、47をオイル(0.05g)として得た。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.046g規模及び塩基1.1当量で行なった。Combiflash精製系により、勾配溶離液としてEtOAc:ヘキサンを使用して精製した。48(0.027g)を無色の固体として単離した。
PPh3(3.08g、11.8ミリモル)及びCBr4(2.93g、8.82ミリモル)を37(1.00g、5.88ミリモル)のDCM(20ミリリットル)溶液に窒素下で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理して、49を無色の固体(0.85g、収率62%)として単離した。
DMFに溶解し、0℃に冷却したL−システインメチルエステル塩酸塩(0.037g、0.215ミリモル)に、Cs2CO3(0.069g、0.215ミリモル)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.079g、0.215ミリモル)を加え、撹拌した。10分後に、氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間反応させた。次いで、これを0℃に冷却し、臭化物(0.05g、0.215ミリモル)を加えた。10分後に、氷浴を外し、混合物を室温で反応させた。2時間後に、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をクロマトグラフィー処理して、50を粘稠な無色のオイル(0.025g、収率41%)として得た。
カップリングの一般的な実験手順(O)に従った。0.01g規模及び塩基1.1当量で行なった。Combiflash精製系により、EtOAc:ヘキサンを勾配溶離液として使用して精製した。VM236(20%)を無色の固体として単離した。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を0.008g規模で実施した。VM241(0.005g、収率64%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:625.2。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を10g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、30%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。13g(収率91%)の51を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:424。
脱保護の一般的な実験手順(B)に従った。反応を13g規模で行なった。7.5g(収率69%)の52を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:240。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を5g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。5.2g(収率79%)の53を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:365。
磁気撹拌子を備え、DCM(100ミリリットル)を含有する100ミリリットル丸底フラスコに、62(1.3g、3.6ミリモル)を入れた。この溶液に、塩化ノシル(0.87g、3.9ミリモル)、Et3N(0.4g、3.9ミリモル)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。反応完了後に、DCMを真空下に除去した。残渣を、シリカゲル上、ヘキサン:EtOAc(50:50)を溶離液として使用して精製して、54(1.5g、収率77%)を無色のオイルとして得た。MS:[M+H]+:560。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.34g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、90%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。0.55g(収率79%)の55を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:1120。
化合物56を、一般的な実験手順(A)により調製し、56を無色の固体(6g規模、収率80%)として単離した。C17H24FNO5+H+についてのLRMS、計算値:342.2、実測値:342.2(M+H+)、364.1(M+Na)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:7.04(d、J=8.8Hz、2H)、6.85(d、J=8.8Hz、2H)、4.96(d、J=8.4Hz、1H)、4.79−4.82(m、1H)、4.67−4.70(m、1H)、4.53−4.56(m、1H)、4.21−4.24(m、1H)、4.09−4.17(m、1H)、3.72(s、3H)、3.00−3.05(m、2H)、1.42(s、9H)。
57を、一般的な実験手順(B)により調製し、無色の固体(5.5g規模、収率99%)として単離した。C12H16FNO3+H+についてのLRMS、計算値:242.2、実測値:242.2(M+H+)。
化合物58を一般的な実験手順(C)により調製し、無色の固体(4.5g規模、収率72%)として単離した。C17H23FN4O4+H+についてのLRMS、計算値:367.2、実測値:367.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.60(br、1H)、7.12(d、J=8.8Hz、2H)、6.82(d、J=8.4Hz、2H)、4.75−4.60(m、2H)、4.45−4.40(m、1H)、4.20−4.10(m、2H)、3.56(s、3H)、3.44(d、J=8.0Hz、1H)、3.00−2.80(m、2H)、2.00−1.90(m、1H);0.84(d、J=2.0Hz、3H)、0.82(d、J=2.0Hz、3H)。
化合物59を、一般的な実験手順(E)により調製し、無色の固体(4.1g規模、収率98%)として単離した。C27H31FN6O74S2H+についてのLRMS、計算値:635.2、実測値:635.2(M+H+)。
VM−4037aを、一般的な実験手順(K)により調製し、無色の固体(7.0g規模、収率60%)として単離した。C26H29FN6O74S2+H+についてのLRMS、計算値:621.2、実測値:621.2(M+H+)。
カップリング反応を一般的な手順(C)に従って行なった。0.8g規模で、グリシンアジド酸及び塩基としてのトリエチルアミンを使用して行なった。EtOAc:ヘキサン(95:5)を溶離液として使用した。生成物60(0.52g、60%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:353.4。
トシル化を一般的な手順(H)に従って行なった。0.5g規模で行なった。EtOAc:生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。61を無色のオイルとして、収率88%で単離した。MS:[M+H]+:507.1。
アセチル化を一般的な手順(I)に従って行なった。0.6g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、55%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。62を無色のオイルとして収率95%で単離した。C24H28N4O9SについてのLCMS、計算値:548.16、実測値:549.1(M+H)。
クリック反応を一般的な手順(E)に従って行なった。0.6g規模及び塩基1.1当量で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、80%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。63(1.0g、87%)を黄色の固体として得た。MS:[M+Na]+:1141.2。
フッ素化の一般的な実験手順(J)に従った。0.1g規模で行なった。反応混合物をHPLCにより精製して、2種の化合物(64及びVM4041)(収率は決定せず)を無色の固体として得た。MS:(VM4041)[M+H]+:609.1。MS:(化合物64)[M+H]+:591.1。
クリック反応を一般的な手順(E)に従って行なった。0.05g規模で行なった。反応液を、クロマトグラフィーにより精製することはせず、反応混合物からTHFを除去した後に、エーテル/EtOAc混合物と共に摩砕した。緑色がかった0.05g(58%)の固体64を単離した。MS:[M+H]+:633.5。
加水分解を一般的な手順(K)により行なった。HPLC精製の後に、生成物を無色の固体として得た。収率は算出しなかった。MS:[M+H]+:619.1。
カップリング反応を一般的な手順(C)に従って行なった。0.1g規模で、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHF/DMF(5:1)を使用して行なった。後処理の間、溶解しなかった固体も、また、集め、これを、有機層と共に混合した。蒸発後、残渣を、更に精製することなく、次のステップの加水分解に、持ち越した。収率は決定しなかった。MS:[M+H]+:591.2。
加水分解を、一般的な手順(K)により行なった。HPLC精製の後に、生成物を無色の固体として得た。収率は算出しなかった。MS:[M+H]+:実測値:577.0。
クリック反応を一般的な手順(E)に従って行なった。0.1g規模で行なった。真空下にTHFを除去した後に、反応混合物をエーテル/EtOAc混合物と共に摩砕した。0.2g(100%)の66を緑色がかった固体として単離した。MS:[M+H]+:478.3。
カップリング反応を一般的な手順(C)に従って行なった。クロマトグラフィーの後に、生成物を無色の固体(収率は算出せず)として単離した。MS:[M+H]+:729.1。
エステルの加水分解を、一般的な手順(K)に従って行なった。0.03g規模で行なった。HPLC精製の後に、2種の異性体(A:B、2:1)を無色の固体として、全体収率73%で単離した。MS:[M+H]+:715.1。
カップリング反応を一般的な手順(C)に従って行なった。0.12g規模で、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHFを使用して行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、85%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。68を無色の固体(収率は算出せず)として単離した。MS:[M+H]+:663.6。
エステルの加水分解を一般的な手順(K)に従って行なった。0.01g規模で行なった。HPLC精製の後に、2種の異性体(A:B、2:1)を無色の固体(A:4.4mg、B:2.1mg、全体67%)として単離した。MS:(A及びB)[M+H]+:649.1。
カップリング反応を、アミン69及びN−Bocセリンを用いて、一般的な手順(C)に従って行なった。0.02g規模で行なった。0.02g(67%)の70を単離した。MS:[M+H]+:707.1。
磁気撹拌子を備えた10ミリリットルバイアルに、DCM(0.5ミリリットル)及びTFA(0.5ミリリットル)を加えた。これに、化合物70を加え、30分間反応させた。反応完了後に、溶媒を真空下に除去し、THF(0.2ミリリットル)を、続いて、LiOH水溶液(0.4ミリリットル)を加え、反応液を30分間撹拌した。反応完了後に、THFを除去し、粗製残渣をHPLCにより精製して、VM3163(33%)を無色の固体として得た。C27H32N8O10S2についてのLCMS、計算値:692.17、実測値:693.0(M+H)。
2−(2−アジドアセトアミド)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)プロパン酸(S)−メチル(71)の調製:
ペプチドカップリングの一般的な手順(C)に従った。0.33g規模で、2当量のアジド酸と共に塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHFを用いて、行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、55%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。71(0.42g、100%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:371.1。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、アセトニトリル/水(10ミリリットル、3:5v/v)を含有する丸底フラスコに、チオエーテル71(0.2g、0.54ミリモル)を入れた。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.23g、1.08ミリモル)を加え、LCMSにより、完了したと思われるまで(2〜3時間)、反応液を室温で撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。次いで、反応液を水に注ぎ、EtOAc(4×20ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下に濃縮して、最終カップリング生成物72(0.12g、58%)を無色の固体として得た。MS:[M+H]+:387.1。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.10g規模及び塩基1.1当量で行なった。メタノール:DCMを溶離液として使用した(20%のメタノール中に溶離)。0.123g(73%)のVM126を黄色の固体として単離した。MS:[M+H]+:654.9。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。0.02g規模で行なった。HPLC精製により、2種の異性体を無色の固体(収率は決定せず)として得た。MS:B及びC[M+H]+:641.1。
ペプチドカップリングの一般的な手順(C)に従った。0.05g規模で、2当量のアジド酸と共に、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHFを用いて行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、65%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。0.06g(86%)の73を黄色のオイルとして単離した。MS:[M+Na]+:475.2。
THP基を、一般的な実験手順(B)により除去した。0.06g規模で、HCl/MeOHを使用して行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、65%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。0.018g(40%)の74を無色のオイルとして単離した。MS:[M+Na]+:369.2。
フェノールのアルキル化の一般的な手順(A)に従った。0.57g規模で、塩基としてのK2CO3及びジトシル酸エチレングリコールを使用して行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、30%のEtOAc:DCM混合物中に溶離した。0.09gの75を黄色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:567.1。
磁気撹拌子を備え、DCM(26容)を含有する丸底フラスコに、アジドアルコール75(0.09g、0.16ミリモル)を入れた。この溶液に、(Boc)2O(0.1g、0.47ミリモル)、DMAP(0.1当量)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。溶媒蒸発後に、残渣をシリカゲル上で、溶離液としてヘキサン:EtOAcを使用して精製して、二Bocで保護された化合物76(0.07g)を粘稠な無色のオイルとして得た。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.07g規模及び1.1当量の塩基で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、55%のEtOAc:ヘキサン混合物中に溶離した。0.07g(56%)の77を無色の泡として単離した。MS:[M+H]+:1337.5。
ペプチドカップリングの一般的な手順(C)に従った。0.18g規模で、2当量のアジド酸と共に塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHFを用いて行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、65%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.07g(28%)の78を無色のオイルとして単離した。MS[M+H]+:415.2。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.07g規模で及び1.1当量の塩基を用いて行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、55%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.1g(84%)のVM2106を明黄色の固体として単離した。MS:[M+H]+:682.2。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。0.08g規模で行なった。THFを除去し、続いて、酸性化し、EtOAc抽出して、純粋なVM2107A及びVM2107B(0.05g、66%)を無色の固体として得た。MS:A及びB[M+H]+:669.5。
フェノールのアルキル化の一般的な手順(A)に従った。収率は算出しなかった。MS:[M+Na]+:363.2。
トシル化の一般的な手順(D)に従った。収率は算出しなかった。MS:[M+Na]+:517.4。
アルキル化の一般的な実験手順(F)に従った。反応液をpH=4.5〜5に調節した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、55%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。81を粘稠な無色のオイルとして単離した。収率は算出しなかった。
酸のエステル化(G)及び脱保護(B)の一般的な実験手順に従った。Boc−酸1.45gを用いて行なった。1.4g(定量的)の82を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:358.2。
ペプチドカップリングの一般的な手順(C)に従った。1.4g規模で、1.5当量のアジド酸と共に塩基としてのEt3N及び溶媒としてのTHFを用いて、行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、75%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.36g(23%)の83を黄色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:441.2。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。0.34g規模で、0℃で10分間行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、58%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.33g(72%)の84を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:595.2。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.14g規模で、1.1当量の塩基を用いて、行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、85%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.13g(48%)のVM3143を無色の泡として単離した。MS:[M+Na]+:1187.2。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。0.12g(アルキン)規模で、1.1当量の塩基を用いて、行なった。真空下にTHFを除去した後に、反応混合物をエーテル/DCM混合物と共に摩砕した。0.04g(93%)の85を緑色の固体として単離した。MS:[M+Na]+:863.1。
フッ素化の一般的な実験手順(J)に従った。0.04g規模で行なった。真空下にTHFを除去した後に、反応混合物をエーテル/DCM混合物と共に摩砕した。8.7mg(27%)のVM3147を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:697.1。
磁気撹拌子を備え、THF(75ミリリットル)を含有する100ミリリットル丸底フラスコに、a(4g、38ミリモル、1当量)を入れた。この溶液に、b(4.5g、43ミリモル、1.15当量)、PTSA(0.2g、1.1ミリモル、0.03当量)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、60%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。86(5g、91%)を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:147。
磁気撹拌子を備え、DCM(200ミリリットル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに、87(5g、34ミリモル、1当量)を入れた。この溶液に、塩化メシル(4.3g、38ミリモル、1.1当量)、Et3N(5g、51ミリモル、1.5当量)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応液を水(100ミリリットル)に注ぎ、DCM(3×100ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(100ミリリットル)、NaHCO3溶液(100ミリリットル)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。87(7g、91%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:225。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順:(A)に従った。反応を3.5g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、40%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。4.5g(100%)の88を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:424。
脱保護の一般的な実験手順(B)に従った。反応を4.3g規模で行なった。3g(92%)の89を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:284。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を1.7g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、100%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。1g(46%)の90を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:409。
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順(H)に従った。反応を0.9g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、60%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.7g(57%)の91を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:563。
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順(I)に従った。反応を0.7g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、40%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.68g(42%)の92を無色のオイルとして単離した。MS:[M+H]+:605。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.15g規模で行なった。生成物を65%のEtOAc:ヘキサン混合物中、Combiflash精製系で、勾配溶離により、溶離した。0.24g(82%)の93を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:1176。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を4g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。1g(81%)の94を無色の固体として単離した。MS:[M−Boc+H]+:425。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を5g規模で行なった。K2CO3を塩基として使用した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。1.5g(25%)の95を単離した。MS:[M−Boc+H]+:539。
脱保護の一般的な実験手順(B)に従った。反応を1.5g規模で行なった。1.1g(100%)の96を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:499。
アジ化の一般的な実験手順(M)に従った。反応を0.04g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、80%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.25g、25%の97を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:525。
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順(H)に従った。反応を0.22g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、60%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.23g(82%)の98を単離した。MS:[M+H]+:679。
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順(I)に従った。反応を0.043g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、40%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.032g(71%)の99を単離した。MS:[M+H]+:721。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.044g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、70%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.075g(96%)の100を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:1192。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を5g規模で行なった。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。6.1g(81%)の101を無色の固体として単離した。MS:[M−Boc+H]+:411。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を0.22g規模で行なった。K2CO3を塩基として使用した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、30%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。0.053g(23%)の102を単離した。MS:[M−Boc+H]+:487。
脱保護の一般的な実験手順(L)に従った。反応を0.05g規模で行なった。0.04g(75%)の103を単離した。MS:[M+H]+:487。
アジ化の一般的な実験手順(M)に従った。反応を0.04g規模で行なった。0.042g(100%)の104を単離した。MS:[M+H]+:513。
クリック反応の一般的な実験手順(N)に従った。反応を0.036g規模で行なった。0.037g(69%)の105を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:781。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を0.035g規模で行なった。0.0132g(39%)のDHK2173を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:767。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、MeOH(5ミリリットル)を含有する50ミリリットル丸底フラスコに、酸(0.13g、0.56ミリモル)を入れた。この溶液に、塩化チオニル(2MのDCM溶液、5ミリリットル)を0℃で加え、反応液を室温で24時間撹拌した。反応完了後に、MeOHを真空下に除去し、DCM(50ミリリットル)で希釈した。DCM層を10%のNaHCO3溶液(25ミリリットル)、H2O(2×25ミリリットル)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮して、105(0.08g、58%)を無色の固体として得た。MS:[M+H]+:248。
アミドカップリングの一般的な実験手順(O)に従った。反応を0.007g規模で行なった。0.010g(43%)のDHK2127を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:751。
エステル加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を0.007g規模で行なった。0.003g(40%)のDHK2134を無色の固体として単離した。MS:[M+H]+:737。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.14g規模で行なった。DCM中の0%から40%のMeOHを精製のための溶離液として使用した。0.40g(98%)の106を固体として単離した。MS:[M+H]:412。
アミドカップリングの一般的な実験手順(O)に従った。反応を0.015g規模で行なった。DCM中の0%から80%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.019g(49%)のBW96を固体として単離した。MS:[M+H]:641。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を3.9g規模で行なった。DCM中の50%から100%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。7.0g(90%)の107を固体として単離した。MS:[M+Na]:547。
脱保護の一般的な実験手順(L)に、アジ化(M)を続けた。反応を1.1g規模で行なった。DCM中の0%から45%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.31g(41%)の108を固体として単離した。MS:[M+H]:551。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を0.1g規模で行ない、硫酸テトラブチルアンモニウムを使用した。残渣をシリカゲル上で、中0%から50%のEtOAcのヘキサンを溶離液として精製して、0.07g(49%)の109を得た。MS:[M+H]:597。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.07g規模で行なった。ヘキサン中の50%から80%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.009g(9%)の110を固体として単離した。MS:[M+H]:865。
加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を0.009g規模で行なった。HPLCを精製方法として使用した。BW139(A及びB)0.004g(43%)を無色の固体として単離した。MS:[M+H]:839。
脱保護の一般的な実験手順(B)に従った。反応を0.004g規模で行なった。HPLCを精製方法として使用した。0.002g(43%)のBW1411及びBW1412を無色の固体として単離した。MS:[M+H]:797。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に従った。反応を0.07g規模で行なった。ヘキサン中の50%から80%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.01g(8%)の111を無色の固体として単離した。MS:[M+H]:719。
加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を10mg規模で行なった。HPLCを精製方法として使用した。4mg(40%)のBW1392C及びBW1392Dを無色の固体として単離した。MS:[M+H]:691。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を1.2g規模で行なった。ヘキサン中の0%から50%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.61g(63%)の112を無色のオイルとして単離した。MS:[M+Na]:216。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。反応を0.59g規模で行なった。1.0g(99%)の113を固体として単離した。MS:[M+Na]:370。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(10ミリリットル)を含有する丸底フラスコに、トシレート(1.0g、3.1ミリモル)を入れた。反応液を0℃に冷却した。この予備冷却溶液に、チオール(0.53g、3.1ミリモル)、Cs2CO3(1.1g、3.4ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.1g、3.1ミリモル)を加え、0℃で攪拌した。1時間後に、反応液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応液を水(25容)に注ぎ、EtOAc(3×20容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(25容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮して、0.34g(36%)の114を得た。MS:[M+H]:311。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を0.1g規模で行なった。100%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.068g(32%)のBW223を固体として単離した。MS:[M+H]:662。
クリック反応の一般的な実験手順(E)に、加水分解(K)を続けた。反応を0.044g規模で行なった。HPLCを精製方法として使用した。0.005g(10%)のBW227を無色の固体として単離した。MS:[M+H]:734。
フェノールアルキル化の一般的な実験手順(A)に従った。反応を3.2g規模で行なった。4.1g(62%)の115を粗製オイルとして単離した。MS:[M+H]:281。
トシル化の一般的な実験手順(D)に従った。反応を3.3g規模で行なった。ヘキサン中の0%から50%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。3.3g(63%)の116を無色のオイルとして単離した。。MS:[M+Na]:435。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(10ミリリットル)を含有する丸底フラスコに、トシレート(0.94g、2.2ミリモル)を入れた。反応液を0℃に冷却した。この予備冷却溶液に、チオール(0.39g、2.2ミリモル)、Cs2CO3(0.79g、2.4ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.81g、2.2ミリモル)を加え、0℃で撹拌した。1時間後に、反応液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応液を水(25容)に注ぎ、EtOAc(3×20容)中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(25容)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムにより、DCM中の0%から50%のEtOAcを使用して精製して、0.34g(46%)の117を無色のオイルとして得た。MS:[M+H]:376。
カップリングの一般的な実験手順(C)に従った。反応を0.35g規模で行なった。DCM中の0%から100%のEtOAcを精製のための溶離液として使用した。0.1g(15%)のBW241を固体として単離した。MS:[M+H]:749。
加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を10mg規模で行なった。分取−HPLCを精製方法として使用した。0.005g(50%)のBW245を固体として単離した。MS:[M+H]:713。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DCM(150ミリリットル)を含有する200ミリリットル丸底フラスコに、trans−2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−オール(8.0g、44ミリモル)を入れた。この溶液に、TEA(13.5g、133ミリモル)を加え、反応液を氷浴温度で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(15ミリリットル、89ミリモル)を30分滴加した。反応完了(30分)後に、これを真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ヘキサン:EtOAc(5:1)を溶離液として使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸trans−2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル(5.7g、41%)を黄色の固体として得た。2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(S)−メチル(6.4g、22ミリモル)及び水素化ナトリウム(鉱油中に懸濁されている。95%)(0.51g、20ミリモル)をDMF(45ミリリットル)に溶かした。室温で5分間撹拌した後に、上記トリフルオロメタンスルホン酸trans−2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル(5.2g、17ミリモル)をDMF(45ミリリットル)溶液中の反応液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌した。反応を真空下に濃縮した。残渣をEtOAc(150ミリリットル)で希釈し、ブライン(50ミリリットル)で洗浄した。有機層を再び濃縮し、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、50%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。118(1.9g、25%)を黄色の固体として単離した。C25H31NO7+Na+についてのLRMS、計算値:480.2、実測値:480.2(M+Na+)。
119を、一般的な実験手順(B)により調製し、無色の固体(40mg規模、収率85%)として単離した。
120を、一般的な実験手順(C)により調製し、無色の固体(320mg規模、収率65%)として単離した。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ジクロロメタン(5ミリリットル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコに、2−((S)−2−アジド−3−メチルブタンアミド)−3−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)プロパン酸(S)−メチル(320mg、0.811ミリモル)を入れた。この溶液に、オルト酢酸トリエチルオキシ(197mg、1.22ミリモル)を加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。反応に水(21.9mg、1.22ミリモル)を加えた。反応液を室温で15時間撹拌した。生成物を、Combiflash精製系で、勾配溶離により、30%のEtOAc:ヘキサン混合物中に、溶離した。121(230mg、65.0%)を無色の固体として単離した。
C20H28N4O7+H+についてのLRMS、計算値:437.2、実測値:437.3(M+H+)。
122を一般的な実験手順(D)により調製し、無色の固体(230mg規模、収率77%)として単離した。
化合物123を一般的な実験手順(E)により調製し、無色の固体(225mg規模、収率77%)として単離した。
GC2117aを一般的な実験手順(J)により調製し、無色の固体(10mg規模、収率23%)として単離した。
GC2117bを一般的な実験手順(J)により調製し、無色の固体(10mg規模、収率23%)として単離した。
C27H31FN6O8S2+H+についてのLRMS、計算値:651.2、実測値:651.2(M+H+)。
56(5.3g、15.5ミリモル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに0℃で、ジオキサン中4MのHCl(310ミリリットル)を加えた。温度を室温まで上昇させ、2.5時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩(4.29g、100%)を得て、次のステップに使用した。これに、0℃のNaN3(1.51g、23.25ミリモル)のピリジン(23ミリリットル)スラリー、Tf2O(3.91ミリリットル、23.25ミリモル)を加え、反応液を室温に加温し、1時間撹拌した。これに、水(11ミリリットル)、CuSO4・5H2O(0.579g、2.325ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3(50ミリリットル)で慎重に停止させ、EtOAc(100ミリリットル)中に採り、10%のCuSO4・5H2O(2×30ミリリットル)、ブライン(30ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して、精製して、124(4.13g、100%)を無色のオイルとして得た。LC/MS:C12H14FN3O3についての予測値:267.1;実測値:290.1(M+Na)。
加水分解の一般的な実験手順(K)に従った。反応を4.13g規模で行なった。反応が終了した後に、THFを除去し、水性層を、6MのHClを用いてpH=3まで酸性化した。次いで、反応をブライン(50ミリリットル)に注ぎ、CHCl3(3×30ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物を水(50ミリリットル)、ブライン(50ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮して、125(3.92g、100%)を無色のオイルとして得た。
クリック反応の一般的な実験手順(N)に従った。0.7g(アルキン)規模で行ない、シリカゲル上で、MeOH:CH2Cl2(1:4)を溶離液として使用して精製して、BD209(0.55g、42%)を黄色の結晶質固体として得た。
カップリング反応の一般的な実験手順(C)に従った。1.1g規模で行なった。残渣を、シリカゲル上で、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、126(1.13g、76%)を無色のオイルとして得た。
126(1.1g、2.68ミリモル)を含有する100ミリリットル丸底フラスコに0℃で、ジオキサン中4MのHCl(54ミリリットル)を加えた。温度を室温に上昇させ、2.5時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩(0.928g、100%)を得て、次のステップで使用した。ジヒドロフラン−2,5−ジオン(6mg、0.06ミリモル)を含有する50ミリリットル丸底フラスコに、触媒量のDMAP、アミン(20mg、0.0576ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。反応完了後に、シリカを加え、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、MeOH:CHCl3(1:9)を溶離液として使用して精製して、127を無色の固体(16mg、73%)として得た。
磁気撹拌子を備え、t−BuOH:THF:H2O(1:1:1、1ミリリットル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに、アジド(16mg、0.0389ミリモル)及びアルキン(20mg、0.0389ミリモル)を加えた。この溶液に、CuSO4(2mg、0.0097ミリモル)、アスコルビン酸ナトリウム(1.5mg、0.0078ミリモル)を加え、12時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上で、MeOH:CH2Cl2(1:4)を溶離液として使用して精製して、BD246(8.1mg、31%)を明黄色の固体として得た。
酸(3.1g、11.55ミリモル)のDMF(100ミリリットル)溶液を含有する200ミリリットル丸底フラスコを、HOBt(4.25g、31.5ミリモル)及びEDC(6.0g、31.5ミリモル)で、室温で、処理した。1時間撹拌後に、アミン(1.5ミリリットル、10.5ミリモル)のDMF(2ミリリットル)溶液及びNaHCO3(4.4g、52.5ミリモル)を反応混合物に加え、12時間撹拌した。次いで、反応液を水(300ミリリットル)に注ぎ、EtOAc(3×100ミリリットル)で抽出した。合一した有機抽出物を水(100ミリリットル)、ブライン(100ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、EtOAc:ヘキサン(1:2)を溶離液として使用して精製して、128(3.9g、87%)を無色の固体として得た。
128(3.9g、9.09ミリモル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに、0℃で、ジオキサン中4MのHCl(182ミリリットル)を加えた。温度を室温に上昇させ、2.5時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩(3.3g、100%)を得て、次のステップで使用した。ジヒドロフラン−2,5−ジオン(5.4mg、0.0546ミリモル)を含有する50ミリリットル丸底フラスコに、触媒量のDMAP、アミン(19mg、0.052ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。反応完了後に、シリカを加え、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、MeOH/CHCl3(10%)を溶離液として使用して精製して、129を無色の固体(6.6mg、31%)として得た。
磁気撹拌子を備え、t−BuOH:THF:H2O(1:1:1、1ミリリットル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに、129(6.6mg、0.0154ミリモル)及びアルキン(8mg、0.0154ミリモル)を入れた。この溶液に、CuSO4(1mg、0.0039ミリモル)、アスコルビン酸ナトリウム(0.6mg、0.0031ミリモル)を加え、12時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上で、MeOH:CH2Cl2(1:4)を溶離液として使用して精製して、BD−2−47(9.3mg、93%)を明黄色の固体として得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DCM(133ミリリットル)を含有する250ミリリットル丸底フラスコに、ブロミド(5g、26.7ミリモル)を入れた。この溶液に、DHP(4.83ミリリットル、53.4ミリモル)及びPPTS(1.0g、4.0ミリモル)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、残渣をシリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:9)を溶離液として使用して精製して、130(5.7g、79%)を無色のオイルとして得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(200ミリリットル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに、130(5.7g、21.0ミリモル)を入れた。この溶液に、Cs2CO3(6.8g、21.0ミリモル)及びTBAI(7.75g、21.0ミリモル)を0℃で加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応を0℃に冷却し、チオールを加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を水(500ミリリットル)に注ぎ、EtOAc(3×150ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物を水(150ミリリットル)、ブライン(150ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(9:1)を溶離液として使用して精製して、131(5.9g、83%)を無色のオイルとして得た。
THF(174ミリリットル)中の131(5.9g、17.38ミリモル)及びアジド酸(2.13g、20.8ミリモル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに、EDC(5.33g、27.81ミリモル)、HOBt(3.75g、27.81ミリモル)及びTEA(12.2ミリリットル、86.9ミリモル)を室温で添加し、12時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、132(6.5g、89%)を無色のオイルとして得た。LC/MS:C19H26N4O5Sについての予測値:422.16;実測値:445.2(M+Na)。
MeOH(150ミリリットル)中の132(6.5g、15.4ミリモル)を含有する250ミリリットル丸底フラスコに、室温で、濃HCl(1ミリリットル)を加え、2.5時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、133(4.8g、92%)を無色のオイルとして得た。
磁気撹拌子を備え、THF(5ミリリットル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコに、アルキン(149mg、0.44ミリモル)及びアジド(251mg、0.44ミリモル)を入れた。この溶液に、CuI(8mg、0.044ミリモル)及びDIPEA(0.084ミリリットル、0.484ミリモル)を加え、12時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、134(379mg、95%)を明黄色の固体として得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、DMF(0.5ミリリットル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに、134(49mg、0.054ミリモル)を入れた。この溶液に、K2CO3(22mg、0.162ミリモル)及び3−ブロモプロパ−1−イン(0.01ミリリットル、0.0702ミリモル)を加え、反応液を60℃で12時間攪拌した。次いで、反応液を水(50ミリリットル)に注ぎ、EtOAc(3×20ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物を水(20ミリリットル)、ブライン(20ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮し、更に精製することなく、次のステップで使用した。
磁気撹拌子を備え、THF(1ミリリットル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに、135(46mg、0.0486ミリモル)及びアジド(6mg、0.0486ミリモル)を入れた。この溶液に、CuI(1mg、0.00486ミリモル)及びDIPEA(0.09ミリリットル、0.0535ミリモル)を加え、12時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:2)を溶離液として使用して精製して、136(収率は決定せず)を明黄色の固体として得た。
MeOH(2ミリリットル)中に136(51mg、0.0486ミリモル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに室温で、1MのHCl(1ミリリットル)を加え、2時間撹拌した。反応が終了した後に、MeOHを除去し、残渣をTHF:H2O(1:1、0.5ミリリットル)に溶かした。これに、LiOH(3mg、0.0309ミリモル)を加え、反応液を室温で2時間撹拌し、試料を水(5ミリリットル)で希釈し、HPLCにより、CH3CN:H2O(1:2)を溶離液として使用して精製して、BD−2−120(5.9mg、27%)を無色の固体として得た。
DCE(60ミリリットル)中のアミン(3g、17.1ミリモル)を含有する200ミリリットル丸底フラスコに室温で、アルデヒド(1.83g、18.0ミリモル)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.07g、23.94ミリモル)を加え、2時間撹拌した。反応が終了した後に、反応液を飽和NaHCO3(200ミリリットル)に注ぎ、DCM(3×50ミリリットル)で抽出した。合一した有機層をブライン(50ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、シリカで濃縮し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:2)を溶離液として使用して精製して、137(3.91g、88%)を黄色のオイルとして得た。LC/MS:C12H14F3NO2についての予測値:261.10;実測値:262.1(M+H)。
THF(8ミリリットル)中の137(0.307g、1.18ミリモル)及びアジド酸(0.89g、1.77ミリモル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコにEDC(0.362g、1.89ミリモル)、HOBt(0.255g、1.89ミリモル)及びTEA(0.83ミリリットル、5.9ミリモル)を室温で添加し、12時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(2:1)を溶離液として使用して精製して、138(0.259g、64%)を黄色のオイルとして得た。
磁気撹拌子を備え、THF(4ミリリットル)を含有する10ミリリットル丸底フラスコに、138(0.259mg、0.75ミリモル)及びアルキン(0.201mg、0.75ミリモル)を入れた。この溶液に、CuI(0.014g、0.075ミリモル)及びDIPEA(0.2ミリリットル、1.125ミリモル)を加え、4時間撹拌した。シリカで濃縮乾固し、シリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、139(0.177g、38%)を明黄色の固体として得た。LC/MS:C24H23F3N6O6S2についての予測値:612.11;実測値:613.1(M+H)。
磁気撹拌子を備え、THF:H2O(1:1、10ミリリットル)を含有する20ミリリットル丸底フラスコに、139(176mg、0.29ミリモル)を入れた。この溶液に、LiOH(61mg、1.45ミリモル)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応が終了した後に、THFを除去し、水性層を、6MのHClを用いてpH=3に酸性化した。次いで、反応をブライン(50ミリリットル)に注ぎ、CHCl3(3×20ミリリットル)中に抽出した。合一した有機抽出物を水(20ミリリットル)、ブライン(20ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮して、BD336(収率は決定せず)を無色の固体として得た。LC/MS:C22H19F3N6O6S2についての予測値:584.08;実測値:585.1(M+H)。
56(2.16g、6.33ミリモル)を含有する500ミリリットル丸底フラスコに、0℃で、ジオキサン中4MのHCl(127ミリリットル)を加えた。温度を室温に上昇させ、2.5時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩(1.75g、100%)を得て、次のステップで使用した。DMF(38ミリリットル)中にアジド酸(1.91g、18.9ミリモル)を含有する100ミリリットル丸底フラスコに、EDC(3.61g、18.92ミリモル)及びHOBt(2.55g、18.92ミリモル)を室温で添加した。1時間撹拌した後に、HCl塩(1.52g、5.49ミリモル)及びNaHCO3(2.65g、31.54ミリモル)を反応混合物に加え、12時間撹拌した。次いで、反応液を水(150ミリリットル)に注ぎ、EtOAc(3×50ミリリットル)で抽出した。合一した有機抽出物を水(50ミリリットル)、ブライン(50ミリリットル)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、EtOAc:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用して精製して、140(1.55g、87%)を無色のオイルとして得た。LC/MS:C14H17FN4O4についての予測値:324.12;実測値:325.2(M+H)。
磁気撹拌子を備え、t−BuOH:THF:H2O(1:1:1、9ミリリットル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコに、140(0.39g、1.194ミリモル)及びアルキン(0.32g、1.194ミリモル)を入れた。この溶液に、CuSO4(0.015g、0.056ミリモル)、アスコルビン酸ナトリウム(0.024g、0.119ミリモル)を加え、12時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、次のステップで使用した。これに、LiOH(0.012g、0.279ミリモル)を加え、反応液を室温で2時間撹拌し、試料を水(25ミリリットル)で希釈し、HPLCにより、CH3CN:H2O(1:2)を溶離液として使用して精製して、UG3150(0.09g、84%)を無色の固体として得た。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピルカルバミン酸tert−ブチル(アミン、160mg、0.5ミリモル)、2−アジド酢酸(56mg、0.55ミリモル、50%のDCM溶液中)、NaHCO3(168mg、2ミリモル)及びDMF1ミリリットルを含有する25ミリリットル丸底フラスコに、EDC(115mg、0.6ミリモル)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(勾配、ヘキサン中5%から90%のEtOAc)により精製して、化合物141を透明なオイル(130mg、65%)として得た。MS(ESI)m/z426(M+Na+)。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、1−アジド−2−オキソ−7,10,13−トリオキサ−3−アザヘキサデカン−16−イルカルバミン酸tert−ブチル(130mg、0.36ミリモル)、6−(プロパ−2−イニルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド(アルキン、107mg、0.4ミリモル)、CuI(6.9mg、0.036ミリモル)及びTHF(3ミリリットル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコに、DIPEA(52mg、0.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、ヘキサン中10%から90%のEtOAc)により精製して、化合物142を透明なワックス(125mg、52%)として得た。MS(ESI)m/z694(M+Na+)。
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、2−オキソ−1−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−7,10,13−トリオキサ−3−アザヘキサデカン−16−イルカルバミン酸tert−ブチル(142、125mg、0.18ミリモル)を含有する25ミリリットル丸底フラスコに、ジオキサン中4MのHCl(2ミリリットル)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、真空下に濃縮し、更に高真空下に乾燥して、塩酸塩143を透明なワックス(140mg、100%)として得た。MS(ESI)m/z572(M+H+)。DMF1ミリリットル中の、この塩酸塩(30mg、0.049ミリモル)に、NaHCO3(21mg、0.25ミリモル)を加え、混合物を3分間撹拌した。アルミフォイルで覆われたこの溶液に、4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニル)−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸(フルオレセイン)、25mg、0.054ミリモル)を加えた。反応液を室温、暗所で2時間撹拌し、濃縮し、MeOH10ミリリットル及び水10ミリリットルで希釈した。溶液を分取RP−HPLCに掛け、TFA(0.05%)緩衝MeCN及び水(勾配、10%から80%のMeCN)で溶離した。所望の生成物144を含有するフラクションを凍結乾燥して、黄色の固体(20mg、40%)を得た。MS(ESI)m/z930(M+H+)。
アセチレン(6.1mg、0.023ミリモル、1.05当量)を、t−BuOH(0.5ミリリットル)及びH2O(0.5ミリリットル)中の、アジド(6.7mg、0.022ミリモル、1当量)及びCuSO4・5H2O(pH7.4リン酸緩衝液中0.04Mの水溶液、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(pH7.4のリン酸緩衝液中0.1Mの水溶液、0.4当量)で、処理した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応完了後に、混合物を水1ミリリットル及びエーテル1ミリリットルで希釈した。固体生成物を濾過し、0.1%のNH4OH水溶液(1ミリリットル)、水(1ミリリットル)及びエーテル(1ミリリットル)で洗浄し、真空下に乾燥した。収率:0.011g、88%。
THF/H2O混合物(1:1、1ミリリットル)中の化合物141(5.0mg、0.0087ミリモル、1当量)をLiOH(0.4mg、0.010ミリモル、1.2当量)で処理し、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器(250W)中、100℃で10分間照射した。管の内容物を室温に冷却した後に、溶媒を除去し、粗生成物をHPLCにより精製した。収率:3mg、63%。
♯2 1. HCl/ジオキサン、室温
♯3 2. Tf2O,NaN3、Pyr、H2O、
CuSO4、0℃から室温
♯4 DHK2−前駆体
1−((2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)フェニル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(143)の調製:
市販のアミン(10g、35.5ミリモル)のDMF(250ミリリットル)中の撹拌スラリーに、順次、EDC(13.6g、71.1ミリモル)、HOBt(9.6g、71.1ミリモル)、NaHCO3(10g、118.5ミリモル)及びピペリジン−4−カルボン酸エチル(3.72g、23.7ミリモル)を加えた。混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、3×EtOAcで抽出し、次いで、合一した有機抽出物を1×H2O、1×ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アミド142を無色の粘稠なオイルとして得た。次いで、アミド142(9.96g、23.7ミリモル)をDMF(80ミリリットル)に溶かし、K2CO3(6.6g、47.4ミリモル)を、続いて、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7.16ミリリットル、47.4ミリモル)を加えた。混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、3×EtOAcで抽出し、合一した有機抽出物を1×H2O、1×ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アミド143を無色の粘稠なオイル(8.8g、68%)として得た。
撹拌されているアミド143(8.8g、16ミリモル)のジオキサン(20ミリリットル)溶液に23℃で、ジオキサン中4MのHCl溶液(320ミリリットル)を加えた。混合物を9時間撹拌し、真空下に濃縮して、粗製の透明で粘稠な淡黄色のオイルを得た。次いで、NaN3(1.56g、24ミリモル)のピリジン(25ミリリットル)中のスラリーを0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4ミリリットル、24ミリモル)を滴加し、その後、混合物を23℃に加温し、3時間撹拌した。次いで、アミン塩酸塩(6.4g、16ミリモル)のH2O(11ミリリットル)溶液を、続いて、CuSO4・5H2O(600mg、2.4ミリモル)を加えた。合一した混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで、NaHCO3の飽和水溶液を加え、有機層を3×EtOAcで抽出した。合一した有機抽出物を1×10%のCuSO4、2×1MのHCl、1×ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アジド144を無色の粘稠なオイル(3.3g、53%)として得た。
0℃に冷却されて、撹拌されているアルコール144(650mg、1.67ミリモル)のDCM(17ミリリットル)溶液に、トリエチルアミン(0.7ミリリットル、5ミリモル)を、続いて、p−トルエンスルホン酸無水物(1.09g、3.34ミリモル)を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、トシレート145を無色の粘稠なオイル(807mg、89%)として得た。
N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−6−(プロパ−2−イニルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド(91mg、0.159ミリモル)及びトシレート145(87mg、0.159ミリモル)のTHF(1ミリリットル)溶液を撹拌しながら、これに、ヨウ化銅(I)(3mg、0.0159ミリモル)を、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.175ミリモル)を加えた。混合物を23℃で2時間攪拌し、次いで、真空下に濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、所望の生成物を白色の結晶質固体(145mg、82%)として得た。
2−((S)−2−(4−((2−(N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)スルファモイル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−(2−(トシルオキシ)エトキシ)フェニル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル(DHK2−134前駆体)の調製:
撹拌されている市販の145(5.9g、21.2ミリモル)のDMF(140ミリリットル)中のスラリーに、順次、EDC(8.1g、42.3ミリモル)、HOBt(5.7g、42.3ミリモル)、NaHCO3(5.92g、70.5ミリモル)及び2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル(3.5g、14.1ミリモル)を加えた。混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、3×EtOAcで抽出し、次いで、合一した有機抽出物を1×H2O、1×ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アミド146を無色の粘稠なオイルとして得た。次いで、アミド146(7.19g、21.2ミリモル)をDMF(50ミリリットル)に溶かし、K2CO3(3.89g、28.2ミリモル)を、続いて、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.26ミリリットル、28.2ミリモル)を加えた。混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、3×EtOAcで抽出し、合一した有機抽出物を1×H2O、1×ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アミド147を淡黄色の粘稠なオイル(5.5g、61%)として得た。
撹拌されているアミド147(5.5g、8.6ミリモル)のジオキサン(20ミリリットル)溶液に23℃で、ジオキサン中4MのHCl溶液(172ミリリットル)を加えた。混合物を4時間撹拌し、真空下に濃縮して、粗製の透明で粘稠な淡黄色のオイルを得た。次いで、ピリジン(13ミリリットル)中のNaN3(839mg、12.9ミリモル)のスラリーを0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.17ミリリットル、12.9ミリモル)を滴加し、その後、混合物を23℃に加温し、3時間撹拌した。次いで、塩酸アミン148(4.22g、8.6ミリモル)のH2O(6ミリリットル)溶液を、続いて、CuSO4−5H2O(321mg、1.29ミリモル)を加えた。合一した混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液を加え、有機層を3×EtOAcで抽出した。合一した有機抽出物を1×10%のCuSO4、2×1MのHCl、1×ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、アジド149を淡黄色で粘稠なオイル(800mg、20%)として得た。
0℃に冷却したアルコール149(800mg、1.67ミリモル)のDCM(17ミリリットル)溶液を撹拌しながら、これに、トリエチルアミン(0.7ミリリットル、5ミリモル)を、続いて、p−トルエンスルホン酸無水物(1.09g、3.34ミリモル)を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、トシレート150を粘稠なコハク色のオイル(945mg、90%)として得た。
トシレート150(376mg、0.59ミリモル)のアセトニトリル(5ミリリットル)溶液を撹拌しながら、これに、ジ−tert−ブチルジカルボネート(193mg、0.89ミリモル)を、続いて、4−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.03ミリモル)を加えた。溶液を23℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、Boc−保護されているアミド151を淡黄色の粘稠なオイル(262mg、60%)として得た。
N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−6−(プロパ−2−イニルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド(83mg、0.145ミリモル)及びBoc−保護されているアミド151(107mg、0.145ミリモル)のTHF(0.7ミリリットル)溶液を撹拌しながら、これに、ヨウ化銅(I)(3mg、0.0145ミリモル)を、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(28μL、0.16ミリモル)を加えた。混合物を23℃で2時間攪拌し、次いで、真空下に濃縮し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルを使用して、Biotage精製系で精製して、所望の生成物を黄色の結晶質固体(145mg、82%)として得た。
K222/K2CO3を使用する乾燥活性化[F18]フルオリドの調製:
11MeV陽子(RDS−111Eclipse、Siemens Molecular Imaging)を酸素−18水に照射して、通常の方法で[18F]フルオリドイオンを生じさせた。照射終了時に、[18F]フルオリドイオンを含有する[18O]水を、タンタル標的から求核フッ素化自動モジュール(explora RN、Siemens Biomarker Solutions)に移した。コンピューター制御下に、[18O]水/[18F]フルオリドイオン溶液を、予め水(10ミリリットル)ですすいでおいた小さな陰イオン交換樹脂カラム(Chromafix 45−PS−HCO3、Machery−Nagel)に移した。[18O]水(1.8ミリリットル)を後続の精製及び再利用のために回収した。炭酸カリウム(3.0mg)水(0.4ミリリットル)溶液で、捕捉された[18F]フルオリドイオンを反応容器へ溶離した。Kryptofix 222(20mg)のアセトニトリル(1.0ミリリットル)溶液を加え、混合物を真空及びアルゴン流下に加熱(70から95℃)して、アセトニトリル及び水を蒸発させた。
11MeV陽子(RDS−111Eclipse、Siemens Molecular Imaging)を酸素−18水に照射して、通常の方法で[18F]フルオリドイオンを生じさせた。照射の終了時に、[18F]フルオリドイオンを含有する[18O]水を、タンタル標的から求核フッ素化自動モジュール(explora RN、Siemens Biomarker Solutions)に移した。コンピューター制御下に、[18O]水/[18F]フルオリドイオン溶液を、予め水(5ミリリットル)ですすいでおいた小さな陰イオン交換樹脂カラム(Chromafix 45−PS−HCO3、Machery−Nagel)に移した。[18O]水(1.8ミリリットル)を後続の精製及び再利用のために回収した。重炭酸テトラ−N−ブチルアンモニウム(14mg)水(0.4ミリリットル)溶液で、捕捉された[18F]フルオリドイオンを反応容器へ溶離した。アセトニトリル(1.0ミリリットル)溶液を加え、混合物を真空及びアルゴン流下に加熱(70から95℃)して、アセトニトリル及び水を蒸発させた。
冷却後に、「乾燥」反応性[18F]−フルオリドイオンの残渣に、適切な前駆体(15±5mg)の無水MeCN(1ミリリットル)溶液を加え、次いで、Explora RN合成モジュールの反応容器に加え、反応液を95±5℃で5分間加熱した。次いで、反応液を35℃に冷却し、HPLC溶媒(1.5ミリリットル)で希釈した。混合物をalumina−light sep−pakに通し、次いで、そのまま、半分取HPLC(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex Gemini、移動相:60%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):40%の水(+0.05%v/vのTFA)、流速=5ミリリットル/分)により精製し、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーで、ピークが10カウントに達したら、回収を始め、シグナルが10カウント未満に低下したら止めた。
放射性標識化された化合物に対応するHPLCフラクションを集め、無菌水(40ミリリットル)中で希釈し、これを、C−18sep−pakに通した。化合物がsep−pakに結合したまま、残りのHPLC溶媒を洗浄除去し、次いで、sep−pakを、更なる無菌水(10ミリリットル)で洗浄した。次いで、放射性標識化された化合物をUSPエタノール(1.0ミリリットル)で溶離し、無菌水(9ミリリットル)で希釈した。別法では、生成物を、60%のEtOH:水(1.0ミリリットル)で溶離し、無菌水(5ミリリットル)で希釈した。これにより、10%のエタノール5又は10ミリリットル中で製剤された放射性標識化された化合物を得た。ホットセル用量校正器を使用して、活性を記録し、次いで、QC分析を直ぐに行なった(化学的及び放射性化学的純度を分析HPLCにより決定した:カラム:4.6mm×150.0mm Pehnomenex Gemini;移動相:30分に亘る、5%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):95%の水(+0.05%v/vのTFA)〜95%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):5%の水(+0.05%v/vのTFA)の勾配;流速=1ミリリットル/分)。
典型的なワンポット標識化手順
VM3147及びVM241の調製
[18F]フルオリドを、上記の典型的な手順に従って、TBABを使用して調製した。冷却後に、適切な前駆体(15±5mg)の無水MeCN(1ミリリットル)溶液を、Explora RN合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性[18F]−フルオリドイオンの残渣に加え、反応液を95±5℃で5分間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、LiOH(2M、0.25ミリリットル)を加え、反応液を室温で30分間維持した。この時間の後に、HCl(6M、0.3±0.01ミリリットル)を加え、反応液を100℃に10分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、続いて、半分取HPLCにより精製した(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex Gemini、移動相:30分に亘る、5%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):95%の水(+0.05%v/vのTFA)〜95%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):5%の水(+0.05%v/vのTFA)の勾配、流速=5ミリリットル/分)。次いで、集めたHPLCフラクションを、上記の一般的な手順により、注射に適した10%EtOH製剤に再製剤した。
[18F]フルオロペンチンの調製のための一般的な手順
[18F]フルオリドを、K2CO3及びKryptofix−2.2.2を使用して、上記の典型的な手順に従って調製した。次いで、冷却後に、トシルペンチン(20±2.5mg)の無水MeCN(0.8ミリリットル)溶液を、Explora RN合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性[18F]−フルオリドイオンの残渣に加え、反応を110±5℃で3分間加熱した。この時間の後に、粗製物質を蒸留により精製し、純粋な[18F]フルオロペンチンをMeCNの溶液中に単離し、冷却トラップに−78℃で集めた(ドライアイス/アセトン)。
[18F]フルオロペンチンの溶液を室温に加温し、これに、DMF(0.35ミリリットル):H2O(0.2ミリリットル):MeCN(0.1ミリリットル)中の、アスコルビン酸ナトリウム(40mg)、トリス−(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTAリガンド、25mg)、硫酸銅(II)(1M水溶液、0.25ミリリットル)及びVM3135前駆体(3mg)の混合物を加え、混合物を、時々撹拌しながら室温で45分間放置した。この後、反応液を水(2ミリリットル)で希釈し、半分取HPLCにより精製し(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex Luna C18、移動相:30分に亘る、5%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):95%の水(+0.05%v/vのTFA)〜95%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):5%の水(+0.05%v/vのTFA)の勾配;流速=1ミリリットル/分)、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーでピークが10カウントに達したら、収集を始め、シグナルが10カウント未満に低下したら止めた。次いで、集めたHPLCフラクションを、注射に適した10%EtOH製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
[18F]フルオロペンチンの溶液を室温に加温し、これに、のDMF(0.2ミリリットル):H2O(0.25ミリリットル):MeCN(0.25ミリリットル)中の、アスコルビン酸ナトリウム(29mg)、アンモニア(MeOH中0.7M、0.1ミリリットル)、酢酸銅(I)(1.5mg)及びBW2−13前駆体(2mg)の混合物を加え、混合物を、時々撹拌しながら室温で30分間放置した。この後、反応液を水(2ミリリットル)で希釈し、半分取HPLCにより精製し(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex Luna C18、移動相:30分に亘る、5%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):95%の水(+0.05%v/vのTFA)〜95%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):5%の水(+0.05%v/vのTFA)の勾配;流速=1ミリリットル/分)、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーでピークが10カウントに達したら、収集を始め、シグナルが10カウント未満に低下したら止めた。次いで、集めたHPLCフラクションを、注射に適した10%EtOH製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
[18F]フルオリドを、K2CO3及びKryptofix−2.2.2を使用して、上記の典型的な手順により調製した。冷却後に、ジトシル酸エチレン(9±1mg)の無水MeCN(0.9ミリリットル)溶液を、Explora RN合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性[18F]−フルオリドイオンの残渣に加え、反応液を115±5℃で10分間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、半分取HPLC(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex ACE−C18、移動相:50%のMeCN:50%のギ酸アンモニウム水溶液;流速=5ミリリットル/分)により精製した。[18F]フルオロエチルトシレートに対応するHPLCフラクションを集め、無菌水(15ミリリットル)で希釈し、これを、Phenomonex Strata−X 33μmポリマー逆相sep−pakに通した。化合物はsep−pakに結合したまま、残りのHPLC溶媒を洗浄除去し、次いで、sep−pakを更なる無菌水(10ミリリットル)で洗浄した。次いで、[18F]フルオロエチルトシレートをsep−pakから、DMSO(0.5ミリリットル)で溶離した。
[18F]フルオロエチルトシレートを上記のとおり調製し、DMSO(0.5ミリリットル)で、MeCN(0.8ミリリットル)中にDHK97前駆体(8±2mg)が充填されたバイアルに、溶離した。反応液を100℃で10分間加熱した。この時間の後に、HCl(1M、0.9±0.1ミリリットル)を加え、反応液を100℃に10分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、酢酸ナトリウム(2M、0.45±0.05ミリリットル)で中和し、続いて、半分取HPLC(カラム:10.0mm×250.0mm Phenomenex Luna−C18、移動相:30分に亘る、5%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):95%の水(+0.05%v/vのTFA)〜95%のMeCN(+0.05%v/vのTFA):5%の水(+0.05%v/vのTFA)の勾配、流速=5ミリリットル/分)により精製した。次いで、集めたHPLCフラクションを、注射に適した10%EtOH製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
Claims (31)
- 単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ia、Ib、IIa若しくはIIbを含有してなる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩。
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、Hであるか、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル又は前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
式中、Ib及びIIbについては:
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、H、又は、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;そして
ここで、基X、X’、G、X及びYのうちの少なくとも1個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。]。 - 前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Iaを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ibを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式IIaを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式IIbを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記放射性核種が11C、18F、13N及び15Oからなる群から選択される、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- Zが、結合であるか、又は、C1〜3アルキル及び前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- 前記荷電種が、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸及びアンモニウムイオン並びにその個々の塩からなる群から選択される、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- 前記荷電種が、−COOH、−SO3H、−PO3H、−N(C1〜6アルキル)3 +X−から選択される基を含んでなり、ここで、X−は、対イオンである、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- Zが、結合であるか、又は、CH2−O−、−CH2CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−(CH2)2〜3O−CH2−及びCH2−O−(CH2)2〜3−からなる群から選択される、請求項8に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- Xが、結合、アミノ酸残基であるか、又は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、ここで、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- Gが、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zが、結合であるか、又は、C1〜3アルキル及び前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。 - Gが、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zが、結合であるか、又は、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
X’が、荷電種、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。 - Yが、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rが、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zが、結合であるか、又は、C1〜3アルキル及び前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである、請求項1に記載の式Ia又はIIaの化合物。 - X’が、荷電種、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物。
- 式Iaを有する化合物である請求項1に記載の化合物:
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、1又は2であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、Hであるか、C1〜5アルキル、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである]。 - 式Iaを有する化合物である請求項1に記載の化合物:
Gは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、1又は2であり;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである]。 - Gが、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nが、1又は2であり;
X’が、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−COOH、アミノ−C1〜5アルキル−、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2からなる群から選択され;
Yが、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rが、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖であり;
Zが、結合であるか、又は−O−、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである、請求項17に記載の化合物。 - 式IIaを有する化合物である請求項1に記載の化合物:
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、1又は2であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、ここで、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである]。 - Gが、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nが、1又は2であり;
X’が、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−COOH、アミノ−C1〜5アルキル−、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2からなる群から選択され;
Yが、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rが、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖であり;
Zが、結合であるか、又は−O−、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルからなる群から選択され、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルである、請求項19に記載の化合物。 - 前記化合物が、
(R)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−((2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)プロパンアミド;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(4−シアノフェニル)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((R)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−(((4S,5R)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(4−ヒドロキシ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−2−((S)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−((R)−3−(4−((2S,3R)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロキシブトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(2R)−3−(3−((1−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルスルフィニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルオキシ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸;及び
(2S)−3−(4−(1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)フェニル)−2−((R)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
(S)−N−(フラン−2−イルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル;
(R)−3−(3−(2−フルオロエトキシ)ベンジルチオ)−2−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−5−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル;
3−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド;
(S)−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
1−(3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
1−(3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)プロパンアミド;
(S)−1−(3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;及び
(S)−2−((S)−3−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸である、請求項1に記載の化合物。 - 4−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル;
4−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
4−(1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−ベンジル−4−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド;
4−(1−(3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸エチル;
4−(1−(3−(6−クロロ−2−メトキシアクリジン−9−イルアミノ)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
4−(1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(1H−インダゾール−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−((1R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(E)−4−(1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−フェニル−3−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
N−モルホリノ−3−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
3−(1H−イミダゾール−5−イル)−2−(2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
4−(1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(3−アミノプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(E)−4−(1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(ベンジルチオ)−2−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸(R)−メチル;
N−((1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−モルホリノ−3−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(2,5−ジフルオロベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(ベンジルアミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(2,5−ジメチルベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−スルファモイル−N−((1−((2−チオキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H)−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアミド;
N−((1−(1−(3−フルオロ−4−メチルベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(シクロヘキシルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−((4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)安息香酸エチル;
(S)−N−((1−(1−(ベンジルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(1−(フラン−2−イルメチルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
(S)−N−((1−(3−メチル−1−(3−モルホリノプロピルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
(S)−N−((1−(1−(ビフェニル−4−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−((1S,2S)−2−(シンナミルオキシ)−1,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−N−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(2−(チオフェン−3−イル)エチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
3−(1H−イミダゾール−5−イル)−2−(2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)プロパン酸;
N−((1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
N−((1−(3−アミノプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(E)−N−((1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(E)−N−((1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
2−(4−((4−スルファモイルベンズアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ドデカン酸;
N−((1−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−スルファモイルベンズアミド;
6−((1−(2−モルホリノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
N−モルホリノ−3−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−ベンジル−4−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド;
6−((1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(2,5−ジメチルベンジル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
4−(3−メトキシ−3−オキソ−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−(2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド)安息香酸プロピル;
6−((1−(2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(R)−N−(ビフェニル−4−イル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
6−((1−(4−((1S,2R)−1,2−ジヒドロキシオクチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(6−ヒドロキシヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−((1S,2S)−2−(シンナミルオキシ)−1,2−ジフェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ブタンアミド;
6−((1−(2−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
6−((1−(2−(4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(E)−6−((1−(1−(スチリルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(E)−6−((1−(1−シンナモイルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
4−(1−((2R)−3−メチル−1−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ブタンアミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−N,3−ジメチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−フェニルプロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
3−(N−(フラン−2−イルメチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
1−(3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(S)−4−(1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−メチル−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−2−フルオロ−N,N−ジメチル−N−((5−((3−メチル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)メチル)フラン−2−イル)メチル)エタンアミニウムブロミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−ベンジル−N−メチル−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−フェニル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
4−(1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フェニル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
3−(N−(フラン−2−イルメチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
1−(3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(S)−エチル;
(S)−4−(1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−2−(4−(4−スルファモイルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−ベンジル−N,3−ジメチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
6−((1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)−3−フェニルプロパン酸(S)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−メチル;
(S)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−3−メチル−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
(S)−6−((1−(3−メチル−1−オキソ−1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド;
3−(1H−インドール−3−イル)−2−((S)−3−メチル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブタンアミド)プロパン酸(S)−エチル;
(S)−N−(4−フルオロベンジル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−ベンジル−N−メチル−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(2−((5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)メチルチオ)エチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−3−フェニル−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
6−((1−((S)−1−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−6−((1−(1−オキソ−3−フェニル−1−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
3−フェニル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)プロパン酸(R)−エチル;
3−メチル−2−((S)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド)ブタン酸(S)−エチル;
(S)−3−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロヘキシル−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(2S)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−6−((1−(1−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド;
(S)−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−フェニル−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド;
(S)−N,N,N−トリメチル−2−オキソ−2−(6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ヘキシルアミノ)エタンアミニウム;
(S)−3,10−ジオキソ−4−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−13,16,19,22,25−ペンタオキサ−2,9−ジアザオクタコサン−28−酸;
(S)−4−オキソ−4−(6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ヘキシルアミノ)ブタン酸;
(S)−4−(6−(4−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)−6−オキソ−5−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ヘキシルアミノ)−4−オキソブタン酸;及び
(S)−6−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミド)−2−(4−((2−スルファモイルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサンアミド塩酸塩である、化合物。 - 哺乳動物における低酸素腫瘍を検出する方法であって、
a)前記哺乳動物に、請求項1に記載の化合物を投与し;
b)前記低酸素腫瘍の診断イメージを得る
ことを含んでなる方法。 - 前記診断イメージが陽電子放出断層撮影法(PET)を使用して得られるものである、請求項24に記載の方法。
- 前記放射性核種が、11C又は18Fである、請求項25に記載の方法。
- 組織の炭酸脱水酵素IX(CA−IX)活性を検出する方法であって、
a)請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、前記組織に投与し;
b)前記組織におけるCA−IX活性を検出する
ことを含んでなる方法。 - CA−IX活性の検出が陽電子放出断層撮影法(PET)を使用して行なわれるものである、請求項27に記載の方法。
- 哺乳動物における低酸素組織を診断イメージングする方法であって、
a)前記哺乳動物に、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ia、Ib、IIa若しくはIIbの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を含有してなる医薬製剤を投与し;
b)前記低酸素組織の診断イメージを得る
ことを含んでなる方法。
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、Hであるか、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル又は前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、Hであるか、又は、荷電種、−COOR”、−SO3R”、−P(O)2OR”及びOP(O)2OR”からなる群から選択され、ここで、R”は、H又はC1〜3アルキルであり;
Rは、H、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−C1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(O−CH2CH2)1〜5−ハロ又はC1〜5アルキル−o、m若しくはp−アリール−(CH2CH2)1〜5−ハロであり;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
式中、Ib及びIIbについては:
Gは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR°−からなる群から選択され、ここで、R°は、H、又は、C1〜5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、前記C1〜6アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜6アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり、前記C1〜6アルキルは、−OH、−SH、NH2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
X’は、荷電種、−OH、アミノ、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、−COOH、−COOC1〜5アルキル、−COC1〜5アルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、C1〜6アルキル、アミノ−C1〜5アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−C1〜5アルキル、ハロ−C1〜5アルコキシ−;Z’−C2〜6アルキル、Z’−C2〜6アルキル−O−、Z’−C2〜6アルキル−O−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−S−、Z’−C2〜6アルキル−NH−、Z’−C2〜6アルキル−NH−C1〜3アルキル−、Z’−C2〜6アルキル−N(C1〜3アルキル)−C1〜3アルキル−、Z’−(CH2CH2−O)1〜5−からなる群から選択され、ここで、Z’は、ハロ、−CF3、−CH2F、−CHF2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Zは、結合であるか、又は、−O−、−C(O)−、−C(O)NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR’−からなる群から選択され、ここで、R’は、H、又は、C1〜5アルキル、C1〜3アルキル、前記C1〜5アルキルの1個若しくは2個の炭素原子が−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR”’−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR”’−若しくは−NR”’−により置き換えられているC1〜3アルキルであり、ここで、R”’は、H又はC1〜5アルキルであり;
ここで、基X、X’、G、X及びYのうちの少なくとも1個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。] - 前記組織が心臓、肺、腎臓、肝臓及び脳組織から選択されるものである、請求項29に記載の方法。
- 前記方法が腫瘍における低酸素組織の診断に使用されるものである、請求項29に記載の方法。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011509304A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炭酸脱水酵素ixの阻害剤 |
WO2012161177A1 (ja) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | アステラス製薬株式会社 | 腫瘍の画像診断用標識誘導体 |
US8840865B2 (en) | 2008-01-09 | 2014-09-23 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof |
US9120837B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-09-01 | Molecular Insight Pharmaceuticals | Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX |
US9149547B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-10-06 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Process for production of heterodimers of glutamic acid |
US10086096B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-02 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
JP2019514984A (ja) * | 2016-05-13 | 2019-06-06 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 炭酸脱水酵素ixを標的にする核造影および放射性治療剤ならびにそれらの使用 |
JP2019214626A (ja) * | 2014-09-16 | 2019-12-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
CN110785414A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-02-11 | 加利福尼亚大学董事会 | K-Ras调节剂 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110129440A1 (en) * | 2007-10-29 | 2011-06-02 | Schering Corporation | Heterocyclic Urea and Thiourea Derivatives and Methods of Use Thereof |
AU2009333559B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
WO2011018798A2 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Indian Association For The Cultivation Of Science | Morpholino-based antisense agent |
CN102574782B (zh) * | 2009-10-21 | 2014-10-08 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物 |
JP6245981B2 (ja) * | 2010-04-08 | 2017-12-13 | シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッドSiemens Medical Solutions USA,Inc. | 含水有機溶媒中の18f−標識化トレーサーの合成 |
US10639608B2 (en) | 2010-04-08 | 2020-05-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis |
US9249101B2 (en) * | 2010-10-29 | 2016-02-02 | Clino Ltd. | Tau imaging probe |
KR20180039185A (ko) * | 2010-11-13 | 2018-04-17 | 이노크린 파마슈티컬즈, 인크. | 금속효소 억제제 화합물 |
US9180209B2 (en) * | 2011-02-28 | 2015-11-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Non-peptidic quenched fluorescent imaging probes |
CN102219753B (zh) * | 2011-04-21 | 2012-10-31 | 山东大学 | 一种三氮唑类化合物及其制备方法与应用 |
WO2012154885A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Visen Medical, Inc. | Carbonic anhydrase targeting agents and methods of using same |
CN114042171A (zh) | 2012-03-30 | 2022-02-15 | 文森医学公司 | 细菌成像剂及其使用方法 |
TW201609674A (zh) | 2013-11-05 | 2016-03-16 | 拜耳作物科學股份有限公司 | 用於控制節肢動物的新穎化合物(二) |
TWI733652B (zh) | 2014-07-11 | 2021-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療HIV之toll樣受體調節劑 |
CN104212440B (zh) * | 2014-09-03 | 2016-03-30 | 无锡艾德美特生物科技有限公司 | 一类喹唑啉类荧光探针及其制备和应用 |
EP3194401B1 (en) | 2014-09-16 | 2020-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
LT3274331T (lt) | 2015-03-24 | 2020-04-10 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6,7-tetrahidroizozaksolo[5,4-c]piridin-3-olio gamybos būdas |
LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
CN105541825A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-05-04 | 中国药科大学 | 三氮唑衍生物制备方法及其作为药物的用途 |
US10695450B2 (en) | 2016-07-26 | 2020-06-30 | Laboratoires Cyclopharma | Synthesis of a radioactive agent composition |
HUE055732T2 (hu) * | 2017-08-17 | 2021-12-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Dev | Új tetrazolvegyületek és felhasználásuk a tuberkulózis kezelésében |
KR102147971B1 (ko) * | 2019-11-22 | 2020-08-25 | 국방과학연구소 | 반응용매에 대한 혼화성 차이를 이용한 화학선택적 트리아졸의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509844A (ja) * | 2002-11-26 | 2006-03-23 | インスティトゥート オブ ヴァイロロジー | Ca−ix特異的阻害剤 |
WO2006116736A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | A method for the preparation of imaging probes using click chemistry |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6562319B2 (en) * | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
EP1733742A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-20 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Dendrimers multivalently substituted with active groups |
US8158590B2 (en) | 2005-08-05 | 2012-04-17 | Syntarga B.V. | Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation |
WO2008027162A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | 129xe biosensors and their use |
US20080213175A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-09-04 | Kolb Hartmuth C | Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers |
-
2008
- 2008-04-07 WO PCT/US2008/059599 patent/WO2008124703A2/en active Search and Examination
- 2008-04-07 JP JP2010502352A patent/JP2010523599A/ja active Pending
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- 2008-04-07 US US12/099,135 patent/US7829063B2/en active Active
- 2008-04-07 CN CN200880010576A patent/CN101679318A/zh active Pending
- 2008-04-07 EP EP12157766A patent/EP2468734A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-25 US US12/862,955 patent/US8354092B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509844A (ja) * | 2002-11-26 | 2006-03-23 | インスティトゥート オブ ヴァイロロジー | Ca−ix特異的阻害剤 |
WO2006116736A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | A method for the preparation of imaging probes using click chemistry |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6012066388; Mocharla VP et al: Angew Chem Int Ed Vol.44, 2005, p.116-120 * |
JPN6012066389; Wilkinson et al: J Med Chem Vol.49, 2006, p.6539-48 * |
JPN6012066391; Hillebrecht A et al: ChemMedChem Vol.1, 2006, p.839-53 * |
JPN6012066392; Singh S et al: ARKIVOC xvi, 2006, p.1-15 * |
JPN6012066393; Scozzafava A et al: J Med Chem Vol.43, 2000, p.4542-51 * |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011509304A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炭酸脱水酵素ixの阻害剤 |
US8840865B2 (en) | 2008-01-09 | 2014-09-23 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof |
US8877970B2 (en) | 2008-01-09 | 2014-11-04 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of carbonic anhydrase IX |
US8962799B2 (en) | 2008-01-09 | 2015-02-24 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium—and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof |
US9433594B2 (en) | 2008-01-09 | 2016-09-06 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof |
US9149547B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-10-06 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Process for production of heterodimers of glutamic acid |
WO2012161177A1 (ja) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | アステラス製薬株式会社 | 腫瘍の画像診断用標識誘導体 |
US9120837B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-09-01 | Molecular Insight Pharmaceuticals | Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX |
US10086096B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-02 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
US10201624B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-02-12 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
US10898598B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-01-26 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
US11712485B2 (en) | 2013-01-14 | 2023-08-01 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
JP2019214626A (ja) * | 2014-09-16 | 2019-12-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
JP2022051834A (ja) * | 2014-09-16 | 2022-04-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
JP7063865B2 (ja) | 2014-09-16 | 2022-05-09 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
JP7333843B2 (ja) | 2014-09-16 | 2023-08-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
JP2019514984A (ja) * | 2016-05-13 | 2019-06-06 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 炭酸脱水酵素ixを標的にする核造影および放射性治療剤ならびにそれらの使用 |
JP7030061B2 (ja) | 2016-05-13 | 2022-03-04 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 炭酸脱水酵素ixを標的にする核造影および放射性治療剤ならびにそれらの使用 |
CN110785414A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-02-11 | 加利福尼亚大学董事会 | K-Ras调节剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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