CN102219753B - 一种三氮唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
发明公开了一种三氮唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物通式(I)和(II)所述化合物或其药用盐，式中，Ar1为各种取代的芳环，优先为苯基，4-甲基苯基，2-氟苯基；Ar2为各种取代的芳环取代基，优先为2，4-二氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基。Ar3为各种取代的芳环，优先为吡啶，4-氯苯基和呋喃。该化合物可用于抗AI-2群体感应的药物，该化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及三氮唑类衍生物、制备方法与作为AI-2群体感应抑制剂的应用，属于抗AI-2型群体感应药物技术领域。
背景技术
细菌的群体感应(Quorum Sensing)是近年来被重点关注的一种细菌群体行为的调控机制，即细菌可以分泌一种或多种称为自诱导剂(autoinducer)的信号分子，然后通过感应这些自诱导剂来判断菌群密度和周围环境变化，当菌群数达到一定的阈值(quorum，菌落或集落数)后，启动相应一系列基因的调节表达以调节菌体的群体行为[Waters，C.M.；Bassler，B.L.Quorum sensing：Cell-to-cell communication in bacteria.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.2005，21，319-346]。目前根据细菌合成的信号分子和感应机制的差异，群体感应自诱导剂主要分为3类：(1)革兰氏阴性菌常利用高丝氨酸内酯类物质(acyl-homoserine lactones，AHL，也称AI-1)作为种内交流的自诱导剂；(2)革兰氏阳性菌则多利用自诱导肽(autoinducing peptides，AIP)作为种内交流的自诱导剂；(3)还有一种是革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂AI-2，其结构是呋喃酮酰硼酸二酯，被应用于细菌种间信息交流。
群体感应系统与致病菌的致病机制有着重要关联，如果可以通过分子设计，化学合成一些特异性的群体感应抑制剂干扰群体感应系统，来抑制致病菌的生长代谢，从而达到治疗或预防细菌性疾病的目的。这种方法有别于传统的用抗生素来“杀死”细菌，不会有耐药性产生等抗生素使用所带来的种种弊端。因此，针对群体感应机制的药物研发代表着目前抗菌药物研究的发展趋势[Rasmussen，T.B.；Givskov，M.Quorum sensing inhibitors：a bargainof effects.Microbiology 2006，152，895-904.]。在诸多类型的细菌群体感应中，目前最有新药开发前途的是AI-2型。如上所述，AI-2是一种革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂，涉及的菌种广泛，现已证实，至少有40多种细菌能合成并识别AI-2。初步的研究结果显示，AI-2型群体感应系统对细菌的生存与致病性至关重要，目前认为AI-2与受体蛋白LuxPQ结合触发AI-2型群体感应后，能调控细菌的多种活动，比如生物发光、分泌毒力因子、形成生物膜、产生耐药性等。因此，通过对AI-2型群体感应调控方式的研究，可以为抗菌药物开发提供全新的作用靶标和作用机制，使得发现广谱和抗耐药性抗菌药的发现成为可能[Ni，N.；Li，M.；Wang，J.；Wang，B.Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing.Med Res Rev 2009，29，65-124.]。
虽然AI-2型群体感应受体蛋白LuxP和复合物LuxPQ晶体结构已被先后解析，但迄今为止针对该靶标进行药物设计的研究成果鲜有报道。值得关注的是，单体状态下的LuxP在与LuxQ形成复合物LuxPQ后，其构象会发生改变，进而触发AI-2型群体感应，因此以LuxPQ为靶点进行AI-2型群体感应抑制剂的设计比以LuxP为靶点更为精确[Stock，A.M.Transmembrane signaling by asymmetry.Nat.Struct.Mol.Biol.2006，13，862-863]，本专利选定AI-2型群体感应的受体蛋白LuxPQ为靶标，综合运用基于靶点结构和基于配体结构的药物分子设计方法，总结归纳具有LuxPQ抑制作用的化合物特征及其余LuxPQ的结合模式信息，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的AI-2型群体感应抑制剂--三氮唑类化合物，并对其生物活性进行系统评价，以期获得研究调控AI-2型群体感应系统的工具药分子，并获得高选择性、广谱和抗耐药的新型抗菌药物先导化合物，为进一步的抗菌药物研发奠定基础。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种三氮唑类化合物及其制备方法以及在制备AI-2型群体感应抑制剂的药物中的应用。
本发明针对LuxPQ蛋白，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型三氮唑类及其盐酸盐，结构通式如下：
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种三氮唑类化合物，具有结构通式(I)或结构通式(II)或其盐酸盐
其中，Ar1为各种取代的芳环，Ar2为各种取代的芳环取代基，Ar3为各种取代的芳环。
优选地，其中Ar1为苯基、4-甲基苯基或2-氟苯基；Ar2为2，4-二氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基；Ar3为吡啶，4-氯苯基和呋喃。
进一步地，本发明的三氮唑类化合物是下述化合物：
N-2，4-二氯苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5a)，
N-2-甲氧基苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5b)，
N-3-甲氧基苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5c)，
N-4-甲氧基苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5d)，
N-2，4-二氯苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5e)，
N-2-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5f)，
N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5g)，
N-4-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5h)，
N-2，4-二氯苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5i)，
N-2-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5j)，
N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5k)，
N-4-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑(5l)，
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9a)，
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9b)，
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9c)，
N-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9d)，
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9e)，
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9f)，
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9g)，
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9h)，
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9i)，
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9j)，
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，生物活性测定3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9k)，
N-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9l)。
本发明所提供的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式I的制备方法包括以下步骤：
(4)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在叠氮化钠作用下发生取代反应生成叠氮苯；
(5)以取代溴苄为原料，与丙炔胺反应生成N-取代苄基丙炔胺，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代苄基丙炔胺盐酸盐；
(6)将叠氮苯和N-取代苄基丙炔胺盐酸盐溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-取代苯基-4-(N-取代苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑类衍生物。
优选地，所述取代苯胺选自2，4-二氯苯胺、2-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺或对甲氧基苯胺。所述取代溴苄选自溴苄、2-氟溴苄或2-甲基溴苄。
本发明所提供的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式II的制备方法包括以下步骤：
(1)以芳香酸为原料，在氯化亚砜作用下，加热持续搅拌反应，得中间体芳酰氯；
(2)将芳酰氯溶于CH2Cl2中，再缓慢滴加于丙炔胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌反应得到中间体N-丙炔胺基芳酰胺；
(3)将叠氮苯和中间体N-丙炔胺基芳酰胺溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-[(1-取代苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]芳香酰胺。
下面进一步说明本发明的技术方案：
三氮唑类化合物的合成路线如下：
试剂及条件：(a)1.浓盐酸∶水＝1∶1，NaNO2，-3℃；2.NaN3，-1℃。(b)1.丙炔胺，0℃；2.HCl/EtOH溶液，0℃。(c)1.抗坏血酸钠，0.5mol/L硫酸铜溶液，室温24h；2.HCl/EtOH溶液，0℃。(d)SOCl2，甲苯，90℃。(e)丙炔胺，0℃，二氯甲烷。(f)抗坏血酸钠，0.5mol/L硫酸铜溶液，室温24h。
1.中间体(2)制备方法：
冰盐浴下将取代苯胺溶解于50mL浓盐酸∶水＝1∶1溶液里，搅拌缓慢滴加NaNO2水溶液，控温-3℃，缓慢滴加，颜色逐渐加深最后变成棕色溶液，10分钟后0℃左右滴加叠氮化钠水溶液，滴毕，室温反应4小时。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到叠氮苯；
2.中间体(4)的制备方法：
冰浴条件下，将取代溴苄缓慢滴入到丙炔胺中，室温搅拌反应11小时，用水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到淡黄色液体，柱层析收集产物为油状物，冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，析出白色固体过滤得到N-取代苄基丙炔胺盐酸盐；
3.中间体(7)的制备方法：
在100mL的双颈瓶中加入芳香酸，氯化亚砜和甲苯，油浴加热90℃持续搅拌反应，4.5个小时后，降温至50～60℃，减压蒸馏，蒸去氯化亚砜SOCl2，保留瓶中的产物，蒸干后既得中间体7。
4.中间体(8)的制备方法：
在100mL的双颈瓶加入20mL CH2Cl2，再加入中间体(7)，搅拌，冰盐浴保持0～-3℃，加入2mL三乙胺，缓慢滴加用10mL二氯甲烷稀释的丙炔胺，控温0℃。加水萃取，留取有机层，再在水层中加入乙酸乙酯萃取，留取有机层，合并两次得到的有机层，用无水MgSO4干燥、抽滤，滤液旋蒸，蒸去溶剂，得到黄白色的固体。
5.目标化合物(5)的制备方法：
向15mL叔丁醇∶水＝1∶1溶液中，以此加入叠氮苯(2)、N-取代苄基丙炔胺盐酸盐(4)、抗坏血酸钠和硫酸铜溶液，避光搅拌24小时，停止反应，反应液旋蒸蒸去叔丁醇，残余液用饱和NaHCO3和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到棕色油状物，冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，析出白色固体，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤得到目标化合物N-取代苯基-4-(N-取代苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑类衍生物。
6.目标化合物(9)的制备方法：
向15mL叔丁醇∶水＝1∶1溶液中，以此加入叠氮苯(2)、N-丙炔胺基芳酰胺(8)、抗坏血酸钠和硫酸铜溶液，避光搅拌24小时，停止反应，反应液旋蒸蒸去叔丁醇，残余液用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空抽干得到固体即为目标化合物N-[(1-取代苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]芳香酰胺。
同时，本发明还涉及上述三氮唑类化合物在制备抗AI-2群体感应的药物中的应用。
一种抗AI-2群体感应药物组合物，包括如上述的三氮唑类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
可以是一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的三氮唑类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
也可以是一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的三氮唑类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实例一：N-2，4-二氯苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5a)的制备：
2，4-二氯叠氮苯的制备(2a)：
在250mL的三颈烧瓶中加入30毫升水和30毫升浓盐酸，投入2，4-二氯苯胺1.7g(10.49mmol)，冰盐浴降温至-3℃，然后滴加亚硝酸钠1.39g(20.14mmol)与10毫升水的溶液，溶液逐渐变为淡黄色。滴加完毕，继续反应十分钟。配制叠氮化钠1.35g(20.17mmol)和10毫升水的混合溶液，0℃以下，用滴加漏斗滴加，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到黄白色固体1.4g，产率78％。
N-炔丙基苄胺盐酸盐的制备(4a)：
50mL单颈瓶中加入苄胺5mL，用冰盐浴条件下，用注射器在三十分钟之内将3-溴丙炔1mL滴到苄胺中。反应液由黄色变为变成黄色凝胶状。滴加完毕，反应过夜。后处理：反应液10mL水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.83g，产率为35.75％，熔点165～181℃。
N-2，4-二氯苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐的制备：
100ml单颈瓶，加入叔丁醇∶水＝1∶1、14mL，依次投入1.33g(5.74mmol)2，4-二氯叠氮苯(2a)、0.33g(1.82mmol)N-炔丙基苄胺盐酸盐的(4a)、抗坏血酸钠0.19g(0.96mmol)和330μL、0.5mol/L CuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体，过滤。滤饼用甲醇重结晶，得到固体0.18g，测熔点214～217℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.00(s，2H)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71～7.76(m，2H)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42～7.47(m，3H)，4.36(s，2H)，4.23(s，2H).
实例二：N-2-甲氧基苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5b)的制备：
2-甲氧基叠氮苯的制备(2b)：
在250ml的三颈烧瓶中加入25mL水和25mL浓盐酸，投入2-甲氧基苯胺1.83g(15mmol)，冰盐浴降温至-3℃，溶液呈黄色，然后滴加亚硝酸钠1.84g(27mmol)10mL的水溶液，溶液颜色加深，变为棕色，滴加完毕，继续反应十分钟。0℃以下，滴加1.78g(27mmol)NaN3与15mL的水溶液，0℃以下，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。后处理：反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到深棕色的油状物，1.57g产率为70.7％。
N-炔丙基苄胺盐酸盐的制备(4a)：
50mL单颈瓶中加入苄胺5mL，用冰盐浴条件下，用注射器在三十分钟之内将3-溴丙炔1mL滴到苄胺中。反应液由黄色变为变成黄色凝胶状。滴加完毕，反应过夜。后处理：反应液10mL水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.83g，产率为35.75％，熔点165～181℃。
N-2-甲氧基苯基-4-(N-苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5b)的制备：
100mL单颈瓶，加入14mL叔丁醇∶水＝1∶1，依次投入0.51g(3.24mmol)2-甲氧基叠氮苯(2b)、0.2g(1.1mmol)N-炔丙基苄胺盐酸盐(4a)、抗坏血酸钠0.11g(0.51mmol)和230μL、0.5mol/L CuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体。过滤，得到白色固体0.17g产率为46.7％。熔点：186～189℃。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.95(s，2H)，8.69(s，1H)，7.65(dd，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.54～7.6(m，3H)，7.42～7.47(m，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3H).
实例三：N-2，4-二氯苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5e)的制备：
2，4-二氯叠氮苯的制备(2a)：
在250mL的三颈烧瓶中加入30毫升水和30毫升浓盐酸，投入2，4-二氯苯胺1.7g(10.49mmol)，冰盐浴降温至-3℃，然后滴加亚硝酸钠1.39g(20.14mmol)与10毫升水的溶液，溶液逐渐变为淡黄色。滴加完毕，继续反应十分钟。配制叠氮化钠1.35g(20.17mmol)和10毫升水的混合溶液，0℃以下，用滴加漏斗滴加，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到黄白色固体1.4g，产率78％。
N-炔丙基-2-氟苄胺盐酸盐的制备(4b)：
50mL单颈瓶中加入5mL乙醇、0.4g丙炔胺和0.5gK2CO3并搅拌，冰盐浴条件下，用注射器在三十分钟之内将2-氟溴苄0.44mL滴到苄胺中。滴加完毕，移至室温反应过夜。后处理：反应液10ml水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.21g，产率为28.8％。N-2，4-二氯苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5e)的制备：
100mL单颈瓶，加入叔丁醇∶水＝1∶1、14mL，依次投入0.7g(3.7mmol)2，4-二氯叠氮苯(2a)、0.21g(1.05mmol)N-炔丙基-2-氟苄胺盐酸盐的(4b)、抗坏血酸钠0.19g(0.96mmol)和330μL、0.5mol/L CuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基-2-氟苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体，过滤。滤饼用甲醇重结晶，得到固体0.17g，测熔点214～217℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.00(s，2H)，8.76(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.70～7.75(m，3H)，7.47～7.52(m，1H)，7.28～7.32(m，2H)，4.44(s，2H)，4.29(s，2H).
实例四：N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5g)的制备：
3-甲氧基叠氮苯的制备(2c)：
在250mL的三颈烧瓶中加入25mL水和25mL浓盐酸，投入3-甲氧基苯胺1.83g(15mmol)，冰盐浴降温至-3℃，溶液呈黄色，然后滴加亚硝酸钠1.84g(27mmol)10mL的水溶液，溶液颜色加深，变为棕色，滴加完毕，继续反应十分钟。0℃以下，滴加1.78g(27mmol)NaN3与15mL的水溶液，0℃以下，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。后处理：反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到深棕色的油状物，1.57g产率为70.7％。
N-炔丙基-2-氟苄胺盐酸盐的制备(4b)：
50mL单颈瓶中加入5mL乙醇、0.4g丙炔胺和0.5gK2CO3并搅拌，冰盐浴条件下，用注射器在三十分钟之内将2-氟溴苄0.44mL滴到苄胺中。滴加完毕，移至室温反应过夜。后处理：反应液10ml水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.21g，产率为28.8％。N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5g)的制备：
100mL单颈瓶，加入叔丁醇∶水＝1∶1、14mL，依次投入0.7g 2-甲氧基叠氮苯(2c)、0.21gN-炔丙基2-氟苄胺盐酸盐(4b)、抗坏血酸钠0.19g和330μL、0.5mol/L CuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基-2-氟苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体，过滤。滤饼用甲醇重结晶，得到固体0.21g，熔点220～224℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.15(s，2H)，9.02(s，1H)，7.76(dt，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45～7.54(m，3H)，7.27～7.32(m，2H)，7.10～7.12(m，1H)，4.39(s，2H)，4.30(s，2H)，3.87(s，3H).
实例五：N-2，4-二氯苯基-4-(N-4-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5i)的制备：
2，4-二氯叠氮苯的制备(2a)：
在250mL的三颈烧瓶中加入30毫升水和30毫升浓盐酸，投入2，4-二氯苯胺1.7g(10.49mmol)，冰盐浴降温至-3℃，然后滴加亚硝酸钠1.39g(20.14mmol)与10毫升水的溶液，溶液逐渐变为淡黄色。滴加完毕，继续反应十分钟。配制叠氮化钠1.35g(20.17mmol)和10毫升水的混合溶液，0℃以下，用滴加漏斗滴加，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到黄白色固体1.4g，产率78％。
N-炔丙基-4-甲基苄胺盐酸盐的制备(4c)：
50mL单颈瓶中加入5mL乙醇、0.35g丙炔胺和1.0gK2CO3并搅拌，冰盐浴条件下，用分次将对甲基溴苄0.57g加到反应液中。滴加完毕，移至室温反应过夜。后处理：反应液10mL水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.12g，产率为20％。
N-2，4-二氯苯基-4-(N-4-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5i)的制备：
50mL单颈瓶，加入叔丁醇∶水＝1∶1、14mL，依次投入0.5g 2，4-二氯叠氮苯(2a)、0.2gN-炔丙基-4-甲基苄胺盐酸盐(4c)、抗坏血酸钠0.19g(0.96mmol)和330μL、0.5mol/LCuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基-4-甲基苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体，过滤。滤饼用甲醇重结晶，得到淡黄色固体0.17g，测熔点201～204℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.88(s，2H)，8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69～7.55(m，2H)，7.44～7.51(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.18(s，2H)，2.33(s，3H).
实例六：N-4-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5l)的制备：
4-甲氧基叠氮苯的制备(2d)：
在250ml的三颈烧瓶中加入25mL水和25mL浓盐酸，投入3-甲氧基苯胺1.83g(15mmol)，冰盐浴降温至-3℃，溶液呈黄色，然后滴加亚硝酸钠1.84g(27mmol)10mL的水溶液，溶液颜色加深，变为棕色，滴加完毕，继续反应十分钟。0℃以下，滴加1.78g(27mmol)NaN3与15mL的水溶液，0℃以下，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。后处理：反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到深棕色的油状物，1.57g产率为70.7％。
N-炔丙基-4-甲基苄胺盐酸盐的制备(4c)：
50mL单颈瓶中加入5mL乙醇、0.35g丙炔胺和1.0gK2CO3并搅拌，冰盐浴条件下，用分次将对甲基溴苄0.57g加到反应液中。滴加完毕，移至室温反应过夜。后处理：反应液10mL水稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，得油状物。滴加HCl/EtOH溶液约5mL，析出白色固体，干燥。得到0.12g，产率为20％。
N-4-甲氧基苯基-4-(N-4-甲基苄基甲氨基)-1H-1，2，3-三氮唑盐酸盐(5l)的制备：
50mL单颈瓶，加入叔丁醇∶水＝1∶1、14mL，依次投入0.45g 4-甲氧基叠氮苯(2d)、0.2gN-炔丙基4-甲基苄胺盐酸盐(4c)、抗坏血酸钠0.19g(0.96mmol)和330μL、0.5mol/LCuSO4溶液，避光搅拌24小时。点板N-炔丙基-4-甲基苄胺反应完全，停止反应。后处理：反应液加入10mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用3×25mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空旋蒸，得到油状物，然后加入约5mL HCl乙醇饱和溶液，析出白色出固体，过滤。滤饼用甲醇重结晶，得到固体0.15g，熔点245～247℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.72(s，2H)，8.80(s，1H)，7.77～7.80(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.16～7.19(m，2H)，4.28(s，2H)，4.19(s，2H)，3.84(s，3H)，2.33(s，3H).
实例七：N-[(1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9a)的制备：
对氯苯甲酰氯的合成(7a)
在100mL的双颈瓶中加入对氯苯甲酸3.03g(24.6mmol)，甲苯25mL，滴入氯化亚砜(10.5mL)油浴加热90℃持续搅拌反应，4.5个小时后，降温至50～60℃，减压蒸馏，蒸去甲苯和氯化亚砜SOCl2，得物色油状物，直接用于下一步反应。
N-丙炔基对氯苯甲酰亚胺的合成(8a)
在100mL的双颈瓶加入20mL CH2Cl2和对氯苯甲酰氯1.61g(9.04mmol)搅拌，冰盐浴保持0-3℃，在计入2mL三乙胺，缓慢滴加用10mL二氯甲烷稀释的丙炔胺0.4g(7.26mmol)控温0℃，滴加完毕后，移至室温持续搅拌5个小时。反应完全后，加入18mL水，3×25mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥。过滤，滤液真空蒸去溶剂，得黄白色固体，干燥，得0.53g。产率45.7％。
2，4-二氯叠氮苯的制备(2a)：
在250mL的三颈烧瓶中加入30毫升水和30毫升浓盐酸，投入2，4-二氯苯胺1.7g(10.49mmol)，冰盐浴降温至-3℃，然后滴加亚硝酸钠1.39g(20.14mmol)与10毫升水的溶液，溶液逐渐变为淡黄色。滴加完毕，继续反应十分钟。配制叠氮化钠1.35g(20.17mmol)和10毫升水的混合溶液，0℃以下，用滴加漏斗滴加，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到黄白色固体1.4g，产率78％。
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9a)的制备：
在100毫升单颈瓶，加入20mL水和20mL叔丁醇，依次投入化合物(8a)0.31g、2，4-二氯叠氮苯(2a)0.71g、抗坏血酸钠0.20g、0.5mol/L的CuSO4 187μL。投料完毕，搅拌避光反应。反应二十四个小时后，将反应液真空蒸去叔丁醇，得到淡黄色乳状液，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥真空蒸干得到淡黄色固体，干燥，称量0.43g产率为64.3％，测熔点为204-207℃。
实例八：N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9f)的制备：
糠酰氯的合成(7b)
在100mL的双颈瓶中加入糠酸酸3.03g(24.6mmol)，甲苯25mL，滴入氯化亚砜(10.5mL)油浴加热90℃持续搅拌反应，4.5个小时后，降温至50～60℃，减压蒸馏，蒸去甲苯和氯化亚砜SOCl2，得物色油状物，直接用于下一步反应。
N-丙炔基对呋喃甲酰亚胺的合成(8b)
在100mL的双颈瓶加入20mL CH2Cl2和对氯苯甲酰氯1.61g(9.04mmol)搅拌，冰盐浴保持0～-3℃，在计入2mL三乙胺，缓慢滴加用10mL二氯甲烷稀释的丙炔胺0.4g(7.26mmol)控温0℃，滴加完毕后，移至室温持续搅拌5个小时。反应完全后，加入18mL水，3×25mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥。过滤，滤液真空蒸去溶剂，得黄白色固体，干燥，得0.53g。产率45.7％。
2-甲氧基叠氮苯的制备(2b)：
在250ml的三颈烧瓶中加入25mL水和25mL浓盐酸，投入3-甲氧基苯胺1.83g(15mmol)，冰盐浴降温至-3℃，溶液呈黄色，然后滴加亚硝酸钠1.84g(27mmol)10mL的水溶液，溶液颜色加深，变为棕色，滴加完毕，继续反应十分钟。0℃以下，滴加1.78g(27mmol)NaN3与15mL的水溶液，0℃以下，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。后处理：反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到深棕色的油状物，1.57g产率为70.7％。
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9f)的制备：
在100毫升单颈瓶，加入20mL水和20mL叔丁醇，依次投入化合物(8b)0.31g、2-甲氧基叠氮苯(2b)0.71g、抗坏血酸钠0.20g、0.5mol/L的CuSO4 187μL微升。投料完毕，搅拌避光反应。反应二十四个小时后，将反应液真空蒸去叔丁醇，得到淡黄色乳状液，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥真空蒸干得到淡黄色固体，干燥，称量0.43g产率为64.3％，测熔点为204-207℃。
实例九：N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9k)的制备：
烟酰氯盐酸盐的合成(7c)
在100mL的双颈瓶中加入烟酸3.03g(24.6mmol)和甲苯25mL，滴入氯化亚砜(10.5mL)油浴加热90℃持续搅拌反应4.5个小时后冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得黄白色固体，产物生成称重3.59g，产率约82.7％。
N-丙炔基烟酰胺的合成(8c)
在100mL的双颈瓶加入20mL CH2Cl2，再加入烟酰氯的盐酸盐1.61g(9.04mmol)搅拌，冰盐浴保持0～-3℃，溶液呈淡黄色，加入2mL三乙胺，溶液颜色变深，有白雾生成，溶液发生颜色变化，缓慢滴加用10mL二氯甲烷稀释的丙炔胺0.4g(7.26mmol)控温0℃。滴加完毕后，溶液呈黄色，移至室温反应5个小时，反应完全后加18mL水萃取，用3×25mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂，得到黄白色固体，干燥称量得0.53g。产率45.7％。
3-甲氧基叠氮苯的制备(2c)：
在250ml的三颈烧瓶中加入25mL水和25mL浓盐酸，投入3-甲氧基苯胺1.83g(15mmol)，冰盐浴降温至-3℃，溶液呈黄色，然后滴加亚硝酸钠1.84g(27mmol)10mL的水溶液，溶液颜色加深，变为棕色，滴加完毕，继续反应十分钟。0℃以下，滴加1.78g(27mmol)NaN3与15mL的水溶液，0℃以下，有大量气泡产生并析出白色固体。滴加完毕。黄白色絮状沉淀浮于表面。移至室温继续反应3h。后处理：反应液用乙酸乙酯3×30mL萃取，饱和食盐水洗涤，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液30℃以下真空旋蒸，得到深棕色的油状物，1.57g产率为70.7％。
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺的合成(9k)：
在100毫升单颈瓶，加入20mL水和20mL叔丁醇，依次投入0.31g化合物4、0.71g 3-甲氧基叠氮苯、抗坏血酸钠0.20g、0.5mol/L的CuSO4 187μL微升。投料完毕，搅拌避光反应。反应二十四个小时后，将反应液真空蒸去叔丁醇，用3×25mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空蒸干得到棕黄色的油状物。在油状物中滴入盐酸乙醇饱和溶液，使之成盐。析出白色固体，过滤，得到白色固体，干燥称量0.43g产率为64.3％，测熔点为204～207℃。
生物活性测定：
活性测试选用哈氏弧菌MM32菌株，测量其发光强度来计算IC50。
表一：三氮唑化合物抑制哈氏弧菌AI-2型群体感应的活性
注：表中数值为三次试验的平均值。IC50：使哈氏弧菌发光降低50％的浓度。
对上述24个化合物进行活性筛选，它们的抗哈氏弧菌AI-2型群体感应的活性列于表一中，并以KM作对照。
由表一可知，5c、5e、5g-i、5k、9h、9l，9g、9k，具有较好的抑制活性，其中9l活性最好，其IC50为30.OμM，化合物5b、9a-e、没有活性。由此可以看出，通式(I)系列较好于通式(II)系列的化合物，其中芳香环Ar2的取代位置间位的活性略大于对位、大于邻位。芳香环Ar3的活性：3-吡啶＞2-呋喃＞4-氯苯。
活性研究表明，上述三氮唑类化合物具有抑制AI-2型细菌群体感应活性，是结构新颖的AI-2型细菌群体感应抑制剂，课作为抗菌药物的先导化合物加以利用。
本发明的三氮唑类化合物作为AI-2型细菌群体感应抑制剂的应用，具体来说，作为AI-2型细菌群体感应抑制剂制备治疗细菌感染的药物。
一种抗菌药物组合物，包括本发明的三氮唑类化合物。
制剂，药物组合物，剂量和服用
本发明的三氮唑衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季按盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的薪合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为，例如，固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，轻丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓶或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油轻脂肪酸酯等等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
Claims (6)
1.一种三氮唑类化合物，具有结构通式（Ⅰ），或结构通式（Ⅱ）或其盐酸盐
其中Ar1为苯基、4-甲基苯基或2-氟苯基；Ar2为2,4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；Ar3为吡啶、4-氯苯基或呋喃。
2.一种三氮唑类化合物，其特征在于，是下述化合物：
N-2,4-二氯苯基-4-（N-苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5a），
N-3-甲氧基苯基-4-（N-苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5c），
N-4-甲氧基苯基-4-（N-苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5d），
N-2,4-二氯苯基-4-（N-2-氟苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5e），
N-2-甲氧基苯基-4-（N-2-氟苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5f），
N-3-甲氧基苯基-4-（N-2-氟苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5g），
N-4-甲氧基苯基-4-（N-2-氟苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5h），
N-2,4-二氯苯基-4-（N-4-甲基苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5i），
N-2-甲氧基苯基-4-（N-4-甲基苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5j），
N-3-甲氧基苯基-4-（N-4-甲基苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5k），
N-4-甲氧基苯基-4-（N-4-甲基苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑（5l），
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺（9f），
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺（9g），
N-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺（9h），
N-[(1-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺（9i），
N-[(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺（9j），
N-[(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺（9k），
N-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺（9l）。
3.如权利要求1所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式Ⅰ的制备方法包括以下步骤：
（1）以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在叠氮化钠作用下发生取代反应生成叠氮苯；
（2）以取代溴苄为原料，与丙炔胺反应生成N-取代苄基丙炔胺，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代苄基丙炔胺盐酸盐；
（3）将叠氮苯和N-取代苄基丙炔胺盐酸盐溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-取代苯基-4-（N-取代苄基甲氨基）-1H-1,2,3-三氮唑类衍生物；所述取代苯胺选自2,4-二氯苯胺、2-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺或对甲氧基苯胺，所述取代溴苄选自溴苄、2-氟溴苄或4-甲基溴苄。
4.如权利要求1所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式Ⅱ的制备方法包括以下步骤：
（1）以芳香酸为原料，在氯化亚砜作用下，加热持续搅拌反应，得中间体芳酰氯；
（2）将芳酰氯溶于CH2Cl2中，再缓慢滴加于丙炔胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌反应得到中间体N-丙炔胺基芳酰胺；
（3）将叠氮苯和中间体N-丙炔胺基芳酰胺溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-[(1-取代苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲基]芳香酰胺；
所述芳香酸为对氯苯甲酸、吡啶羧酸或呋喃羧酸；所述叠氮苯为2,4-二氯叠氮苯、2-甲氧基叠氮苯、3-甲氧基叠氮苯或4-甲氧基叠氮苯。
5.如权利要求1或2所述的一种三氮唑类化合物在制备抗细菌AI-2群体感应的药物中的应用。
6.一种抗细菌AI-2群体感应药物组合物，包括如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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