JP6847116B2

JP6847116B2 - 抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用

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Publication number: JP6847116B2
Application number: JP2018533742A
Authority: JP
Inventors: 民韓; 暁慧馬; 王誼周; 雁勇劉; 彦川李; 晶王; 水平周; 鶴孫; 永宏朱
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-01-27
Filing date: 2017-01-20
Publication date: 2021-03-24
Anticipated expiration: 2037-01-20
Also published as: JP2019503368A; EP3409664A1; AU2017213007A1; RU2738648C2; IL260068B; IL260068A; WO2017129061A1; AU2017213007B2; KR20180103846A; EP3409664B1; RU2018122135A; RU2018122135A3; US10874636B2; CA3007870A1; EP3409664A4; CN107011313B; US20190046500A1; CN107011313A; CA3007870C

Description

本発明は、薬物の新規な用途に関し、特に抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用に関する。

不安神経症とも呼ばれる不安障害は、神経症という大分類の疾病において最もよく見られる一種であり、不安情緒の体験を主な特徴とする。慢性不安（全般性不安障害）および急性不安発作（パニック障害）の二種類の形態に分類することができる。主な症候には、明確、客観的でない対象に対する緊張、心配、落ち着きのなさがあり、さらに植物性神経症状（動悸、手の震え、発汗、頻尿等）もある。

具体的には、全般性不安障害とも呼ばれる慢性不安は、明らかな原因がない場合でも、患者に過度な心配、緊張、恐怖が常に現われるが、緊張、恐怖には明確な対象および内容がないことが多い。主な症候には、（１）緊張、不安、怯え、恐れ、恐怖、懸念といった情緒的症状、（２）眩暈、胸苦しさ、心的動揺、息苦しさ、口渇、頻尿、尿意切迫感、発汗、震え等の胴体面の症状といった植物性神経症状、（３）落ち着きのなさ、苛立ち、焦燥、心が乱れるといった運動性不安がある。

パニック発作、パニック障害とも呼ばれる急性不安発作は、正常な日常生活環境において、恐れるような状況のないときに、極端な恐れの緊張心理が患者に突然現われ、死の切迫感または制御力の喪失感を伴うとともに、明らかな植物性神経系の症状を有し、主な症候には、（１）極度な恐れの心理が突然現われて、死の切迫感または制御力の喪失感を体験するといった死の切迫感または制御力の喪失感、（２）胸苦しさ、心的動揺、呼吸困難、発汗、全身の震え等のような植物性神経系の症状が同時に現われること、（３）発作が突然始まり、発作時に意識がはっきりしている、一般に数分間から数時間持続する症候がある。

今日の社会において、人々の生活リズムの加速化および作業ストレスの増大に伴い、社会競争が日増しに激しくなり、不安障害の罹病率が年々上昇している。

不安障害の治療には、一般的に心理治療と薬物治療を採用している。

心理治療とは、生活におけるストレス源を探し出して、ストレスを避け、リラックスする技巧を身に付けて、ストレスを軽減することである。

薬物治療とは、抗不安薬を用いて脳内の過度に活性化された部分を静めることであり、比較的典型的な薬物としては、抗不安作用が強く、薬効が早く表れるが、長期間服用すると常用癖、薬剤耐性および離脱反応等の副作用があるベンゾジアゼピン系薬物（ＢＤＺ）や、全般性不安障害に対して良好な治療効果があるが、比較的強い抗コリン副作用および心臓毒性作用を有して使用が制限される三環系抗鬱薬（ＴＣＡｓ）があり、抗不安に用いられるその他の薬物もあるが、遅い薬効、薬物間の相互作用および不良反応等の問題が多少存在する。以上の副作用はしばしば患者を非常に懸念させるものであり、このような憂慮は、逆に不安を強めたりさせるか、治療を放棄させたりしてしまう。禁断反応は、医者が直面するより一層困難な状態である。

従って、不安を有効に治療でき、かつ副作用が少ない薬物が至急必要である。本発明のシンナムアミド誘導体は、一回の経口投与後に血液脳関門を通過して、その抗不安効果を迅速に発揮できる。

シンナムアミドは、フェニルアクリルアミド、桂皮酸アミド、３−フェニルアクリルアミドとも呼ばれ、その置換シンナムアミド誘導体は、ＣＮ１０２８５０３１７Ａ（出願番号ＣＮ２０１２１０１２３８４２．７）およびＣＮ１０４５１３１７２Ａ（出願番号ＣＮ２０１４１０５０４５５５．Ｘ）において一連の置換されたシンナムアミド誘導体およびその製造方法が既に開示されており、動物実験の研究で、置換シンナムアミド誘導体が明らかな抗鬱活性を有することが発見された。

抗不安面における置換されたシンナムアミド誘導体の報告は見られなかった。

本発明は、抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用に関する。本発明は、高架式十字迷路実験におけるマウスのオープンアームへの進入回数およびオープンアームに留まる時間に対する置換シンナムアミド誘導体の影響、および飲水コンフリクト実験におけるラットの懲罰期間の飲水回数に対する影響を考察することで、その抗不安面における作用を検証し、実験により、置換シンナムアミド誘導体中の１７種類の化合物の投与７日後に、様々な程度でマウスのオープンアームへの進入回数を増加させ、かつマウスのオープンアームに留まる時間を延長させることができ、かつ飲水コンフリクト実験におけるラットの懲罰期間の飲水回数を明らかに増加させることができることを証明したことにより、置換シンナムアミド誘導体を抗不安薬として利用可能であることを証明した。

本発明は置換シンナムアミド誘導体の新規な使用に関する。

具体的には、本発明は、抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用を提供する。

ここで、前記不安とは、慢性不安（全般性不安障害）または急性不安（パニック発作、パニック障害）を意味する。

前記置換シンナムアミド誘導体は、式Iの構造の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を薬物活性成分としており、具体的には、以下の通りである。

式中、
Ｒ_１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_３ＣＨ_２、−ＣＦ_３ＣＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２または−ＣＯＯＲ_５であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素基、Ｃ_１−Ｃ_１０ヒドロキシアルキル基またはＮ−置換ピペラジン誘導基であるか、あるいは、Ｒ_２は、隣接するＸとピロリジン基、ピペリジン基またはヘキサメチレンイミン基を形成する基であり、
Ｒ_３またはＲ_４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ_５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＯＣＲ_５またはＣＯＯＲ_５であり、
あるいは、Ｒ_３とＲ_４は互いに結合して−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成し、
ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素基、Ｃ_１−Ｃ_１０ヒドロキシアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、−（Ｃ_２−Ｃ_３）_ｎ−単位は、一つの炭素−炭素単結合または一つの炭素−炭素二重結合を少なくとも含んでおり、
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ、ＳＨまたはＳＲ_６であり、
Ｙは、ＮもしくはＮＲ_６、ＯまたはＳであり、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素またはＣ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素である。

好ましくは、前記置換シンナムアミド誘導体は式IIに表される。

ここで、
Ｒ_１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_３ＣＨ_２、−ＣＦ_３ＣＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２または−ＣＯＯＲ_５であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素、Ｃ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアルコールまたはＮ−置換ピペラジン誘導体であるか、あるいは、Ｒ_２は、隣接するＸとピロリジン基、ピペリジン基またはヘキサメチレンイミン基を形成する基であり、
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素基、Ｃ_１−Ｃ_１０ヒドロキシアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、−（Ｃ_２−Ｃ_３）_ｎ−単位は、一つの炭素−炭素単結合または一つの炭素−炭素二重結合を少なくとも含んでおり、
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ、ＳＨまたはＳＲ_６であり、
Ｙは、ＮもしくはＮＲ_６、ＯまたはＳであり、ここで、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素またはＣ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素である。

あるいは、好ましくは、前記置換シンナムアミド誘導体は、式IIIに表される。

ここで、
Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ_５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＯＣＲ_５またはＣＯＯＲ_５であり、
Ｒ_４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ_５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＯＣＲ_５またはＣＯＯＲ_５であり、
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素基、Ｃ_１−Ｃ_１０ヒドロキシアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、−（Ｃ_２−Ｃ_３）_ｎ−単位は、一つの炭素−炭素単結合または一つの炭素−炭素二重結合を少なくとも含んでおり、
Ｘは、ＮもしくはＮＨであり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０分岐炭化水素、Ｃ_３−Ｃ_１０環状炭化水素、Ｃ_６−Ｃ_１０芳香族炭化水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアルコールまたはＮ−置換ピペラジン誘導体であるか、あるいは、Ｒ_２は、隣接するＸとピロリジン基、ピペリジン基またはヘキサメチレンイミン基を形成する基である。

本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩は、特に好ましくは以下の化合物である。

５’−ヨード−３’，４’−メチレンジオキシ桂皮酸イソブチルアミド（II−３）

５’−クロロ−３’，４’−メチレンジオキシ桂皮酸イソブチルアミド（II−４）

５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシ桂皮酸イソブチルアミド（II−５）

５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシ桂皮酸ピペリジンアミド（II−１０）

３−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−プロピオン酸イソブチルアミド（II−１１）

５−トリフルオロメチル−３，４−メチレンジオキシ安息香酸イソブチルアミド（II−１２）

（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−５−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−１−ペンテンアミド塩酸塩（II−１３）

（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−イソブチル−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド（II−１４）

（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド塩酸塩（II−１５）

Ｎ−メチル−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシ）−アンフェタミン塩酸塩（II−１６）

３’，４’−ジメトキシ−５’−トリフルオロメチル−桂皮酸イソブチルアミド（III−２）

３’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５’−トリフルオロメチル−桂皮酸イソブチルアミド（III−４）

３’，４’−ジヒドロキシ−５’−トリフルオロメチル−桂皮酸イソブチルアミド（III−７）

３’，４’−ジヒドロキシ−５’−トリフルオロメチル−シンナミルピペリジン（III−９）

３−（３’，４’−ジヒドロキシ−５’−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオン酸イソブチルアミド（III−１０）

３，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸イソブチルアミド（III−１１）

５−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−ジメトキシフェニル）ペンタジエン酸イソブチルアミド（III−１３）

本発明に係る使用において、前記薬物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬物組成物であってもよく、いずれか一種の薬学的に許容可能な剤形に製造されてもよく、これらの剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、ペースト剤、ペレット、粉剤、溶液剤、注射剤、坐剤、噴霧剤、滴剤、貼布剤を含む。

本発明の薬物組成物において、その経口投与の製剤は、通常用いられる賦形剤を含有してもよく、例えば、接着剤、充填剤、希釈剤、錠剤圧縮剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤および湿潤剤である。適用される充填剤は、デンプン、スクロース、セルロース、マンニトール、ラクトースおよびその他の類似の充填剤を含む。好適な崩壊剤は、デンプン、ポリゼニルピロリドンおよびデンプン誘導体を含み、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムである。好適な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。混合、充填、打錠等の通常用いられる方法によって経口固形組成物を製造できる。繰り返し混合することで、大量の充填剤を使用するそれらの組成物全体に活性物質を分布させることができ、通常用いられる補助材料の成分は、マンニトール、ソルビトール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイン、メルカプト酢酸、メチオニン、ビタミンＣ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価アルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはそれらの水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、デンプン、スクロース、ラクトース、マンニトール、ケイ素誘導体、セルロースおよびそれらの誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリゼニルピロリドン、グリセリン、ツイーン８０、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質系材料、カオリン、タルカムパウダー、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等を含む。

本発明の製剤は、使用する際に、状況に応じて用法および用量を決定し、日につき１〜５回服用してもよい。

本発明により提供される置換シンナムアミド誘導体の新規な使用は、以下の長所を有する。

第一に、発明者は、本発明により提供される化合物が不安障害を改善できることを発見し、かつ該誘導体が血液脳関門を迅速に透過でき、薬効が早く表れるという特徴を有することを発見した。同時に、不安による睡眠障害に対しても比較的明らかな改善作用を有する。

第二に、動物の自律活動評価により、本発明により提供される化合物の抗不安活性は、化合物による動物の活動度に対する抑制作用の派生的な結果でないことが実証された。また、５ｇ／ｋｇの剤量で該化合物を強制服用させても、動物に明らかな不良反応が見られないことから、その安全性が高く、耐性が良好であることを示した。

第三に、従来の中枢ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、ジアゼパムのような鎮静、筋弛緩等の副作用を有するので、その臨床における使用が制限されていた。

ウェスタン−ブロット技術を用いて関連する遺伝子の発現変化を測定することにより、本発明に係る１７種類の化合物がマイトファジーに関連する遺伝子の発現を調整でき、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の結合性配位子である可能性を発見した。末梢型ベンゾジアゼピン受容体と本発明に係る化合物の結合後に、ミトコンドリアを刺激してステロイドを分泌し、生物学的挙動を調整して、明らかな抗不安作用を表すことができ、かつ鎮静、筋肉弛緩等の副作用がない。

したがって、従来の中枢ベンゾジアゼピン系抗不安薬に比べ、本発明に係る化合物は、薬効が早く現れ、副反応が少なく、かつ耐性が生じ難い等の利点を有し得る。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２およびその製造方法は、ＣＮ２０１２１０１２３８４２．７（公開番号ＣＮ１０２８５０３１７Ａ）を参照する。

化合物III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３およびその製造方法は、ＣＮ２０１４１０５０４５５５．Ｘ（公開番号ＣＮ１０４５１３１７２Ａ）を参照する。

化合物II−１３、II−１４、II−１５、II−１６の製造方法は、実施例１−４を参照する。

実施例１：（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−５−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−１−ペンテンアミド塩酸塩（II−１３）

ステップ１：化合物１（１．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一口フラスコ中に置いて、クロロホルム１５ｍｌを加えて溶解し、さらに化合物２（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を反応系中に加え、室温で１４時間攪拌反応させ、ＴＬＣモニタリング（展開剤ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で反応が完了したことを表し、その後に反応物を直接濃縮して粗生成物の化合物３を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）した後、白色固体の化合物３を１．１ｇ得て、収率は７８．８７％であった。

ステップ２：化合物３（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中に溶解して、０℃まで降温し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を反応系中に滴下して、その後に反応系を昇温された室温下で反応させ、１時間後にＴＬＣで原料の反応が終了したことを表し、反応系を直接濃縮して、化合物４の白色固体を０．２１ｇ（８４％）得た。

ステップ３：化合物４（０．４８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に加えて、窒素ガスを三回置換し、その後にＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で６時間攪拌し、反応系を水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後に無色の油状物を４００ｍｇ得て、その後に２ｍｌのジオキサンを用いて溶解し、さらに４ｍｌのジオキサンの塩酸溶液を加えて、室温下で３０分攪拌し、濃縮、乾燥して化合物II−１３（６５％）を４３ｍｇ得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．２８−１１．２７．００（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１７（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ），３．４２−３．２０（６Ｈ，ｂｒ），２．７５（４Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２：（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−イソブチル−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド（II−１４）

ステップ１：５０ｍｌの三口フラスコ中に化合物５（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、水酸化リチウム（３２６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ_２保護下で７０℃に加熱して１時間反応させる。化合物１（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、０．５時間以内にそれをフラスコ中に滴下した。反応液は７０℃で１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで測定し、反応が完了した後に加熱を停止した。反応液をロータリーエバポレーションで乾燥するまで濃縮し、蒸溜水２０ｍｌを加えて固体を溶解させた。上記溶液中に２Ｎ塩酸をｐＨ２．０になるまで徐々に滴下し、続いて１時間攪拌して、淡黄色の固体を析出し、減圧濾過して固体を捕集し、真空乾燥して化合物６（４００ｍｇ、６５％）を得た。

ステップ２：化合物６（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（３１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、室温で６時間攪拌して反応させた後にＴＬＣで原料の反応を終了したことを表し、その後に反応系を直接濃縮、乾燥して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）した後に、白色固体II−１４（５２％）を２７０ｍｇ得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_２＝４．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３：（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド塩酸塩（II−１５）

化合物６（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に加え、その後にＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下で６時間攪拌し、反応系を水で洗浄し、有機相を乾燥、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後に無色の油状物を３５０ｍｇ得て、その後に２ｍｌのジオキサンを用いて溶解し、さらに４ｍｌのジオキサンの塩酸溶液を加えて、室温下で３０分攪拌し、濃縮、乾燥して化合物II−１５（５３％）を３７０ｍｇ得た。

^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_２＝４．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_２＝４．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ），３．７７−３．５０（３Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．１０（３Ｈ，ｂｒ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４：Ｎ−メチル−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシ）−アンフェタミン塩酸塩（II−１６）

５０ｍｌの三口フラスコ中に化合物１（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メチルアミン溶液（０．４ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール２０ｍｌ中に加え、室温で６時間反応させる。反応液を水５０ｍｌに加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）を抽出した後に、有機相に濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製した後に油状物を３２０ｍｇ得る。

その後に２ｍｌのジオキサンを用いて溶解し、さらに４ｍｌのジオキサンの塩酸溶液を加えて、室温下で３０分攪拌し、濃縮、乾燥して化合物II−１６（４７％）を３４０ｍｇ得た。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：２６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５：滴丸製剤の製造
化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、またはIII−１３を０．５ｇ取り、１０．５ｇのポリエチレングリコール−６０００と均一に混合し、加熱溶融して、材料混合後に滴丸滴下槽に移し、薬液を６〜８℃の液体パラフィン中に滴下して、油を除去し、滴丸を５００粒製造した。

実施例６：注射剤
化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、またはIII−１３を０．５ｇ、グルコース４．５ｇ、チオ硫酸ナトリウム０．９ｇおよび蒸溜水を１ｍｌ取り、上記成分を均一に混合した後に、凍結乾燥し、５００本に分包して得られた。

以下、実験データにより本発明の有益な効果を説明する。

実験例１：マウスの高架式十字迷路実験
（一）実験材料
１．試験サンプル
化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３の置換シンナムアミド誘導体が、タスリー・ホールディングス・グループ・カンパニー・リミテッドの研究院の漢方薬所により提供された。

サンプル処理：２ｗｔ％のツイーン８０水溶液中に化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３を加えて、上記化合物を、それぞれ濃度０．５ｍｇ／ｍｌの溶液に調製した。

ジアゼパムおよび生産メーカー：北京益民薬業株式会社、規格：２．５ｍｇ／錠、中国薬品登録番号Ｈ１１０２０８９８であり、臨床使用時に、２ｗｔ％のツイーン８０水溶液により薬品０．０７５ｍｇ／ｍｌを含有する溶液を調製した。

２．実験動物
ＳＰＦ級のＩＣＲ雄性マウスは、ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．より購入し、実験動物生産許可証はＳＣＸＫ（京）２０１２−０００１であった。

飼育条件：バリア動物飼育室で飼育し、温度２０〜２５℃、相対湿度４０％〜６０％とし、ケージごとに１２匹がおり、自由に飲食させ、飼料は滅菌した鼠専用完全配合飼料であり、該飼料は、ＢＥＩＪＩＮＧＨＦＫＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＣＯ．，ＬＴＤより提供され、敷料は毎日取り換えた。

３．実験機器
高架式十字迷路：北京新天地科学技術株式会社。

（二）実験方法
雄性、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇのＩＣＲマウスを２４７匹取り、１週間適応するように餌付けた。その後に、マウスを体重に基づきランダムに１９グループに均等に分け、表１で列挙した薬物および剤量に基づき１日１回胃内投与し、７日間連続して投与した。７日目の投与２０分後、高架式十字迷路実験を行った。

マウスの高架式十字迷路（ＥＰＭ）は、二つの対向するオープンアーム（ｏｐｅｎａｒｍｓ、５０ｃｍ×１０ｃｍ）および二つの対向するクローズドアーム（ｅｎ−ｃｌｏｓｅｄａｒｍｓ、５０ｃｍ×１０ｃｍ×４０ｃｍ）からなり、クローズドアームの上部は天井が封じられておらず、迷路の中央は１０ｃｍ×１０ｃｍのニュートラルゾーンであり、迷路は床面から５０ｃｍ離れている。１３：００〜１８：００の静かな環境下で実験を行った。

各投与グループに７日間連続して投与し、被試験物の最後投与の２０分後、ジアゼパム陽性薬物の最後投与の６０分後に高架式十字迷路実験を行い、各マウスを一つの６０ｃｍ×６０ｃｍ×３５ｃｍのプラスチックボックス中に入れ、５分間環境に慣れさせてから、迷路の中央に置き、５分以内にマウスがそれぞれオープンアームおよびクローズドアームへの進入回数および両アーム内に留まる時間を記録し、各グループのマウスのオープンアームへの進入回数（ｏｐｅｎ−ａｒｍｓｅｎｔｒｉｅｓ、ＯＥ）およびオープンアームに留まる時間（ｏｐｅｎ−ａｒｍｓｔｉｍｅ、ＯＴ）が、両アームに進入した合計回数および両アームに滞在した合計時間にそれぞれ占める百分率（ＯＥ％およびＯＴ％）を算出した。

（三）実験の統計
ＳＰＳＳ１１．５ソフトウェアを用いて分析を行い、データを下記式で表し、分散分析を用いてグループ間の差の有意性を比較し、Ｐ＜０．０５で有意差ありとした。

（四）実験結果
本実験において、高架式十字迷路実験におけるマウスのオープンアームへの進入回数およびオープンアームに留まる時間に対する、本発明における１７個の化合物の影響を評価した。

表１の実験結果の表示：本発明の化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３を１０ｍｇ／ｋｇの剤量で１週間胃内投与した後に、溶剤対照群に比べ、いずれもマウスのオープンアームへの進入回数を増加させ、かつそのオープンアームに留まる時間を延長でき、上記の結果、統計学的に差が有意であった（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）。

実験の結論：高架式十字迷路実験において、１０ｍｇ／ｋｇの剤量で、本発明に係る１７種類の化合物を７日間投与することは、いずれも高架式十字迷路実験におけるマウスのオープンアームへの進入回数を様々な程度で増加させ、かつマウスのオープンアームに留まる時間を延長させることができた。

実験の結果、本発明に係る１７種類の化合物が有意な抗不安活性を有することを証明できる。

実験例２：ラットの飲水コンフリクト実験
（一）実験材料
１．試験サンプル
化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３の置換シンナムアミド誘導体が、タスリー・ホールディングス・グループ・カンパニー・リミテッドの研究院の漢方薬所により提供された。

ジアゼパムは、生産メーカー：北京益民薬業株式会社、規格：２．５ｍｇ／錠、中国薬品登録番号Ｈ１１０２０８９８であり、臨床使用時に、２ｗｔ％のツイーン８０水溶液により薬品０．０１ｍｇ／ｍｌを含有する溶液を調製した。

２．実験動物
ＳＰＦ級の雄性ＳＤラットは、ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．より購入し、実験動物生産許可証はＳＣＸＫ（京）２０１２−０００１であった。

飼育条件：バリア動物飼育室で飼育し、温度２０〜２５℃、相対湿度４０％〜６０％とし、ケージごとに６匹がおり、自由に飲食させ、飼料は滅菌した鼠専用完全配合飼料であり、該飼料は、ＢＥＩＪＩＮＧＨＦＫＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＣＯ．，ＬＴＤより提供され、敷料は毎日取り換えた。

３．実験機器
Ｖｏｇｅｌｔｅｓｔ（摂水電撃）不安テストシステム、型番：ＬＥ１００−２５、米国ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ製。

（二）実験方法
雄性、体重１８０〜２２０ｇのＳＤラット２３０匹を、１週間適応するように餌付けした後に、体重に基づきランダムに１９グループ、かつ１グループ当りに１２〜１３匹に分け、表２で列挙した薬物および剤量に基づき１日１回胃内投与し、１０日間連続して投与し、最後投与前の４８時間飲水禁止し、９日目に非懲罰性飲水訓練を行い、１０日目のすべてのグループに対する最後胃内投与の０．５時間後に、懲罰実験テストを行った。

第一段階における非懲罰飲水訓練：２４時間の飲水禁止後のラットを１匹毎にコントロールボックスに入れて、ノズルを発見して水をなめ始めるまで十分に探究させ、電撃のない条件下で３分の間にラットが水をなめる回数をカウンターで自動記録した。設定条件：電撃強度は０ｍＡであり、水をなめた回数が３００回未満のラットを淘汰する。第二段階における懲罰実験：上記淘汰されてないラットを続けて２４時間飲水禁止した（計４８時間）後にコントロールボックスに入れた。ラットは短時間でノズルを探し出して水をなめ始めることができ、２０回なめると、機器が自動に計時を始めて一回の電撃を与え（水をなめる回数と電撃回数との比は２０：１である）、電撃強度は０．３ｍＡであり、２秒持続するが、ラットはノズルから離れることで電撃を受ける時間の長さを制御できる。懲罰期間（３分）の間にラットが水をなめる回数を記録した。

Ｖｏｇｅｌ飲水コンフリクトモデルの観察指標：懲罰期間内にラットが水をなめる回数。

（四）実験結果
本実験において、飲水コンフリクト実験におけるラットの懲罰期間にラットが水をなめる回数に対する、本発明における１７個の化合物の影響を評価した。

表２の実験結果の表示：本発明の化合物II−３、II−４、II−５、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４、II−１５、II−１６、III−２、III−４、III−７、III−９、III−１０、III−１１、III−１３を５ｍｇ／ｋｇの剤量で１０日間胃内投与した後に、溶剤対照群に比べ、いずれもラットの懲罰期間における飲水回数を増加でき、上記の結果、統計学的に差が有意であった（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）。

実験の結論：ラットの飲水コンフリクト実験において、５ｍｇ／ｋｇの剤量で、本発明に係る１７種類の化合物を１０日間投与することは、いずれもラットの懲罰期間における飲水回数を様々な程度で増加させることができた。

実験の結果、本発明に係る１７種類の化合物が抗不安活性を有することを証明できる。

Claims

抗不安薬の製造における置換シンナムアミド誘導体の使用であって、
前記置換シンナムアミド誘導体は、以下の化合物であることを特徴とする使用。
（Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−５−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−１−ペンテンアミド塩酸塩（II−１３）

（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−イソブチル−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド（II−１４）

（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン）−７−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ヘプタジエンアミド塩酸塩（II−１５）

Ｎ−メチル−（５’−トリフルオロメチル−３’，４’−メチレンジオキシ）−アンフェタミン塩酸塩（II−１６）
前記不安とは、慢性不安または急性不安であることを特徴とする請求項１に記載の使用。