CN104513172B - 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有三氟甲基的酰胺生物碱、其制备方法以及含有它们的药物组合物及它们作为药物的用途。本发明涉及的含有三氟甲基的酰胺生物碱具有如下的式(I)结构，本发明还包括该类生物碱衍生物作为治疗和预防抑郁型精神疾病药物的应用。

Description

含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种含三氟甲基的酰胺生物碱；本发明还涉及该酰胺生物碱的可药用酸加成盐、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，以及它们在制备治疗和预防抑郁型精神疾病的药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一种由多种原因引起的、以心境障碍为主要特征的精神疾病综合征。根据世界卫生组织的报道，目前全球各种抑郁症患者约3.4亿人，占世界人口总数的5％左右。发达国家抑郁症发病率为8～10％，我国发病率大约为4％。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11.3％的速率增加。预测到2020年，抑郁症将上升为全球第二大疾病，仅次于心脑血管疾病。虽然心理及物理治疗可用来预防抑郁症的复发，但要达到满意的疗效，药物治疗仍是不可或缺，约2/3的患者可通过药物治疗取得不同疗效。据统计，2005年全球抗抑郁药物总销售额已达190亿美元左右，其中，以氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林为代表的合成药物的销售额合计超过全球抗抑郁药物市场的80％。临床治疗中发现，现有的抗抑郁药物均不能达到100％的治愈效果，销售最好的临床一线药物氟西汀也仅有60％的治愈效果。目前，现有药物也并不是对所有类型的抑郁患者都有效，且在不同程度上存在副作用。因此，医学界更为迫切地希望开发出起效迅速、作用更加特异、疗效更强、副作用更小的创新型抗抑郁药物，这也是吸引各大国际制药公司多年激烈追逐的焦点。
胡椒碱属于桂皮酰胺生物碱，在自然界中广泛存在，尤其是在胡椒科植物中大量存在，据文献报道，其可非选择性抑制单胺氧化酶，因而具有强的抗抑郁作用。3,4-次甲二氧桂皮酰哌啶为胡椒碱的衍生物，其抗抑郁药理作用与胡椒碱相似并略强，临床上已用于癫痫等精神疾病的治疗。胡椒碱抗抑郁作用的机制主要是升高脑内5-羟色胺水平，而3,4-次甲二氧桂皮酰哌啶抗抑郁作用的机制是上调中枢神经系统内的5-羟色胺和多巴胺的浓度。
本发明人对三氟甲基修饰的酰胺生物碱的抗抑郁生物活性研究进行了探索。本发明人设计合成了一系列含三氟甲基取代的酰胺生物碱衍生物，通过多种小鼠抑郁模型进行了抗抑郁活性药效筛选，最终获得了具有显著抗抑郁活性的候选药物分子。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有式(Ι)结构的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐：
其中，
n为0、1、2或3，当n为1、2或3时，单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；
X为N；
R1、R1′相同或不同，各自独立地为H、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C1-C10羟烷基或N-取代哌嗪衍生基团；或者，R1、R1′与相邻的X形成四氢吡咯基、哌啶基或环己亚胺基；
R2为H、OH、OR4、F、Cl、Br、I、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、CF3、CHF2、CH2F、NO2、NH2、OCF3、OCHF2、OCH2F、-O-C(＝O)-R4或-C(＝O)O-R4；
R3为H、OH、OR4、F、Cl、Br、I、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、CF3、CHF2、CH2F、NO2、NH2、OCF3、OCHF2、OCH2F、-O-C(＝O)-R4或-C(＝O)O-R4；
R4为C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C4-C12环烃基烷基、C1-C10羟烷基。
其中，本发明的一部分酰胺生物碱化合物可以采用如下通式表示：
其中，
n为0、1、2或3，当n为1、2或3时，单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；
X为N；
R1、R1′相同或不同，各自独立地为H、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C1-C10羟烷基或N-取代哌嗪衍生基团；或R1、R1′与相邻的X形成四氢吡咯基、哌啶基或环己亚胺基；
R2′为H、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C4-C12环烃基烷基、CF3、CHF2、CH2F 或-C(＝O)-R4′；
R3′为H、C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C4-C12环烃基烷基、CF3、CHF2、CH2F、或-C(＝O)-R4′；
R4′为C1-C10直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C4-C12环烃基烷基、C1-C10羟烷基。
本发明的另一目的是提供制备具有上述式(Ι)结构或式(II)结构的酰胺生物碱的方法，所述方法以含有三氟甲基的苯甲醛衍生物为原料，通过Wittig反应或者Knoevenagel反应生成相应的桂皮酸衍生物；由该桂皮酸衍生物得到其酰化衍生物，所述酰化衍生物与相应的有机胺缩合得到酰胺衍生物；或者，使所述桂皮酸衍生物、缩合剂与相应的有机胺缩合，得到酰胺衍生物；可将所得到的侧链含有碳碳双键的酰胺衍生物进行还原反应，从而制得相应的侧链为碳碳单键的酰胺衍生物。
本发明另一目的涉及含有本发明化合物或其药用盐的药物组合物。
本发明的进一步目的是提供上述具有式(Ι)或式(II)结构结构的酰胺生物碱在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
具体实施方式
作为第一方面，式(I)或式(II)结构的酰胺生物碱中，C1-C10直链烃基是指碳原子数为1-10的直链饱和烃基或碳原子数为2-10的直链不饱和烃基。所述C1-C10直链烃基优选为C1-C5直链饱和烃基、更优选C1-C3直链饱和烃基。其中，所述的碳原子数为1-10的直链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；所述的碳原子数为2-10的直链不饱和烃基为烯基或炔基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，但不限于此。
C3-C10支链烃基是指碳原子数为3-10的支链饱和或不饱和烃基，所述不饱和烃基可含有一个或多个碳碳双键或碳碳三键。所述C3-C10支链烃基优选为C3-C5支链饱和烃基。其中，所述C3-C10支链烃基为例如，异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异丙烯基、异丁烯基、异戊烯基、异己烯基、异庚烯基、异辛烯基、异壬烯基、异癸烯基、异丁炔基、异戊炔基、异己炔基、异庚炔基、异辛炔基、异壬炔基、异癸炔基等，但不限于此。
C3-C10环烃基是指碳原子数为3-10的饱和或不饱和环烃基，所述不饱和环烃基可含有一个或多个碳碳双键和/或碳碳三键，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环癸烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚三烯基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、苯基、萘基等，但不限于此。
C4-C12环烃基烷基是指碳原子数为4-12的饱和或不饱和环烃基烷基，例如，苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等，但不限于此。
C1-C10羟烷基是指碳原子数为1-10的羟烷基，所述烷基可以是直链烷基、也可以是支链烷基，并且所述烷基可以被一个或多个羟基所取代，例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基、羟壬基、羟癸基等，但不限于此。
进一步地，本发明的式(I)或式(II)结构结构的酰胺生物碱特别优选以下化合物：
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-1)
N-异丁基-3-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-2)
[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-3)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-4)
[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-5)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-6)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-7)
N-异丁基-3-{[3,4-二(乙酰氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-8)
[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-9)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙酰胺(Ι-10)
N-异丁基-(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯甲酰胺(Ι-11)
N-异丁基-[(3-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-12)
N-异丁基-5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(Ι-13)
N-异丁基-3-[(3,4-二氯-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-14)
N-异丁基-3-[(3,4-二溴-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-15)
N-异丁基-3-[(3,4-二硝基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-16)
N-异丁基-3-{[3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-17)
N-甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-18)
N,N-二甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-19)
N,N-二乙基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-20)
N-异丁基-3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-21)
N-异丁基-3-{[3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-22)
N-异丁基-3-{[3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-23)
本发明的酰胺生物碱的可药用酸加成盐中的所述酸加成盐是所述酰胺生物碱与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐，优选盐酸盐。
作为第二方面，本发明的另一目的是提供制备具有上述式(Ι)结构的酰胺生物碱的方法：
具体而言，以含有三氟甲基的苯甲醛衍生物为原料，通过Wittig反应或者Knoevenagel反应最终生成式(Ι)结构的酰胺生物碱。具体而言，所述方法包括如下步骤：
(1)以含有三氟甲基的苯甲醛衍生物为原料，通过Wittig反应或者Knoevenagel反应生成相应的桂皮酸衍生物；
(2)由取代桂皮酸衍生物得到其酰化衍生物(包括酰卤、叠氮化物、酸酐和活化酯等)，所述酰化衍生物与有机胺缩合，得到酰胺衍生物；或者，取代桂皮酸衍生物、缩合剂(包括HATU、HBTU、EDCI 和DCC等)与有机胺缩合，得到酰胺衍生物；
其中，对于侧链含有碳碳双键的酰胺衍生物可通过催化氢化或者硼氢化钠还原等反应，制得相应的侧链为碳碳单键的酰胺衍生物。
反应式中，各个基团的定义如上文所述。
采用化学领域的常规技术，可用酸碱中和的方式得到本发明化合物的酸加成盐。如使本发明化合物和硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸反应，得到相应的酸加成盐，优选所述酸加成盐为盐酸盐。
作为第三方面，本发明还涉及含有本发明化合物或其药用盐的药物组合物。
本发明的药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂(包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。
本发明的药物组合物优选处于单位剂量的药物制剂形式。
在配制成药剂时，单位剂量的药剂可含有0.1-1000mg的本发明的药物活性物质，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可占制剂总重量的0.01-99.99％。
本发明的组合物在临床上使用时，可由有经验的医师根据病人的具体情况确定用法用量，如一日 1-3次、一次1-10片等。
优选的是，本发明的药物组合物为口服制剂或注射剂。
其中，所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、浓缩丸、口服液和合剂中的一种。
其中，所述注射剂选自注射液、冻干粉针剂和水针剂中的一种。
对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。
本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者还可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，还可进一步含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可将活性物质悬浮或者溶解。溶液剂的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，并在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解在所述载体中。为了提高液体单位剂型的稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
在将本发明的药物组合物制备成药剂时，可选择性地向其中加入一种或多种适合的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体选自：糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；无机盐，例如一价碱金属的碳酸盐、磷酸盐或其水溶液，氯化钠、氯化钾，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠，碳酸钙、碳酸氢钙；无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如醋酸、维生素C、巯基乙酸；有机酸盐，例如醋酸盐、藻酸盐、乳酸钠、EDTA二钠、EDTA钙钠，硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁；寡糖、多糖、纤维素及其衍生物，例如麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、环糊精(例如β-环糊精)、淀粉；硅衍生物；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；琼脂；表面活性剂(例如吐温80)；聚乙二醇；磷脂类材料；高岭土；滑石粉等。
本发明所述的药物组合物可与其他抗抑郁药物联合应用，或在本发明的药物组合物中，除含有本发明化合物外，还可含有以下预防和治疗精神疾病药物中的一种或几种：如万拉法星、萘法唑酮、舒必利、阿普唑仑、罗拉、丁螺环酮、坦度螺酮、哌甲酯、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、来士普、氟伏沙明、瑞波西汀、文拉法辛、三氟噻吨、四甲蒽丙胺、路忧泰等。
本发明通过动物药效实验表明：含有三氟甲基的酰胺生物碱衍生物可降低“获得性绝望”抑郁模型小鼠悬尾实验中的小鼠不动时间，并具有拮抗利血平消耗单胺的活性，可作为治疗和预防抑郁型精神疾病药物。
因此，作为第四方面，本发明的进一步目的是提供上述具有式(Ι)或式(II)结构结构的酰胺生物碱在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
实施例
下面将通过具体的制备例和药理活性实验来进一步说明本发明。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明保护范围的限制，对本领域的技术人员来说已知的是，在不脱离本发明的实质和精神的前提下，针对本发明进行的各种修改、补充或替换都落入了本发明所要求保护的范围之内。
如下实施例中化合物结构中的符号“BnO”是苄氧基的缩写。
制备例1：N-异丁基-3-[(3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-1)
将3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲醛(234mg，1mmol)和丙二酸(156mg，1.5mmol)溶于10ml 吡啶后，加入到哌啶(0.1ml)中得到反应液。将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于10ml甲苯中，向其中加入0.5ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应 3小时，旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于10ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(110mg，1.5mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入 20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(250mg，收率为75％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(1H,d,J＝15.2Hz),7.43(1H,s),7.28(1H,s),6.41(1H,d,J＝15.6 Hz),6.10-6.00(1H,br,NH),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),3.26(2H,t,J＝6.4Hz),1.88(1H,m),1.45(3H,t,J＝ 7.2Hz),0.99(3H,s),0.97(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.24,150.99,145.99,140.33,130.46,124.84,124.53,120.66,120.34, 116.30,70.49,47.39,28.59,20.12,15.54。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-61.16。
ESI-MS:355.2[M+Na]+。
制备例2：N-异丁基-3-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-2)
将3,4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(460mg，2mmol)和丙二酸(312mg，3.0mmol)溶于20ml吡啶后，加入到哌啶(0.2ml)中得到反应液。将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于20ml甲苯中，向其中加入1ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3 小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于10ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(220mg，3.0mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3,4-二甲氧基 -5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(540mg，收率为81％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.56(1H,d,J＝15.6Hz),7.31(1H,s),7.15(1H,s),6.41(1H,d,J＝15.6 Hz),6.05-5.85(1H,br,NH),3.92(3H,s),3.91(3H,s),3.23(2H,t,J＝6.4Hz),1.85(1H,m),0.97(3H,s), 0.95(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.54,153.55,148.49,139.30,130.83,124.57,121.86,121.59,117.18, 115.15,61.52,56.08,47.17,28.64,20.16。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-61.66。
ESI-MS:332.1[M+H]+。
制备例3：[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-3)
将3,4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(234mg，1mmol)和丙二酸(156mg，1.5mmol)溶于10ml吡啶后，加入到哌啶(0.1ml)中得到反应液。将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于10ml甲苯中，向其中加入0.5ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应 3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于10ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有哌啶(127mg，1.5mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基) 苯基]丙烯酰基哌啶(270mg，收率为79％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(1H,d,J＝15.2Hz),7.35(1H,s),7.18(1H,s),6.86(1H,d,J＝15.2 Hz),3.94(3H,s),3.93(3H,s),3.64(4H,br),1.75-1.60(6H,m)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ164.87,153.55,148.37,140.66,131.44,124.62,121.91,118.42,117.02, 115.32,61.52,56.17,24.62。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-61.59。
ESI-MS:344.1[M+H]+。
制备例4：N-异丁基-3-[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-4)
将3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(220mg，1mmol)和丙二酸(156mg，1.5mmol)溶于10ml 吡啶后，加入到哌啶(0.1ml)中得到反应液。将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于10ml甲苯中，向其中加入0.5ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应 3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于10ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(110mg，1.5mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3-羟基-4- 甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(280mg，收率为87％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(1H,d,J＝15.6Hz),7.33(1H,s),7.11(1H,s),6.50-6.40(1H,br, NH),6.35(1H,d,J＝15.6Hz),5.80(1H,br,-OH),3.97(3H,s),3.25(2H,t,J＝6.0Hz),1.86(1H,m),0.98 (3H,s),0.97(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.72,147.24,145.39,139.63,126.80,120.14,118.05,118.00,116.36, 112.53,56.42,47.13,28.63,20.14。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-62.26。
ESI-MS:318.1[M+H]+。
制备例5：[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-5)
将3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(220mg，1mmol)和丙二酸(156mg，1.5mmol)溶于10ml 吡啶后，加入到哌啶(0.1ml)中得到反应液。将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于10ml甲苯中，向其中加入0.5ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应 3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于10ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有哌啶(127mg，1.5mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(270mg，收率为81％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(1H,d,J＝15.6Hz),7.36(1H,s),7.13(1H,s),6.81(1H,d,J＝15.6 Hz),6.37(1H,br,NH),4.00(3H,s),3.65(4H,br),1.75-1.60(6H,m)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.08,147.21,145.22,140.96,127.50,117.88,117.84,117.79,117.06, 112.77,56.53,24.65。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-62.19。
ESI-MS:330.1[M+H]+。
制备例6：N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-6)
将3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基苯甲醛(1.2g，4mmol)和丙二酸(624mg，6mmol)溶于40ml吡啶后，加入到哌啶(0.4ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入2ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3 小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(440mg，6mmol)的30ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(1.21g，收率为77％)。
1H NMR(CD3SOCD3,400MHz):δ10.17(1H,s,-OH),7.54(3H,m),7.41-7.32(5H,m),6.59(1H,d,J ＝15.6Hz),5.30(2H,s),3.00(2H,d,J＝6.8Hz),1.73(1H,m),0.88(3H,s),0.86(3H,s)。
13C NMR(CD3SOCD3,100MHz):δ165.41,147.80,147.03,137.89,136.85,128.90,128.47,128.34, 126.66,126.57,121.68,117.73,116.01,70.60,46.70,28.64,20.62。
19F NMR(CD3SOCD3,400MHz):δ-60.87。
ESI-MS:394.2[M+H]+。
制备例7：N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-7)
将N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(393mg，1mmol)溶于10ml二氯甲烷(DCM)中，向其中缓慢滴加3ml三氟乙酸，室温下搅拌反应12小时后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(180mg，收率为60％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.40(1H,d,J＝15.6Hz),7.21(1H,s),7.19(1H,s),6.48(1H,d,J＝ 15.6Hz),3.13(2H,d,J＝7.2Hz),1.85(1H,m),0.98(3H,s),0.96(3H,s)。
13C NMR(CD3OD,100MHz):δ169.65,148.51,141.67,128.16,120.95,119.64,119.33,119.07,119.02, 118.14,48.98,30.66,21.39。
19F NMR(CD3OD,400MHz):δ-63.69。
ESI-MS:304.1[M+H]+。
制备例8：N-异丁基-3-{[3,4-二(乙酰氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-8)
将N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(150mg，0.5mmol)溶于10ml吡啶中，向其中缓慢滴加1ml乙酸酐，室温下搅拌反应12小时后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用乙酸乙酯萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-{[3,4- 二(乙酰氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(175mg，收率为90％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(1H,s),7.58(1H,d,J＝15.6Hz),7.57(1H,s),6.43(1H,d,J＝15.6 Hz),6.20-5.80(1H,br,-NH),3.22(2H,d,J＝5.2Hz),2.36(3H,s),2.31(3H,s),1.84(1H,m),0.97(3H,s), 0.96(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.64,167.39,164.88,143.92,140.56,137.84,137.73,134.02,126.10, 123.77,122.86,120.88,47.19,28.57,20.68,20.12。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-62.02。
ESI-MS:388.2[M+H]+。
制备例9：[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-9)
将[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酸(675mg，2.0mmol)溶于20ml甲苯中，向其中加入 1ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将上述二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有哌啶(255mg，3.0mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌反应4小时。随后，向其中加入20ml水，振荡之后分离出有机相。用二氯甲烷(20ml) 对剩余的水相萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶粗产物。将所述[(3- 羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶粗产物溶于20ml二氯甲烷中，向其中缓慢滴加5ml三氟乙酸，并在室温下搅拌反应12小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于20ml水中，用二氯甲烷 (20ml)对该水相萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗产物。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，从而得到[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(360mg，收率为57％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(1H,d,J＝15.6Hz),7.28(1H,s),7.05(1H,s),6.90(1H,d,J＝15.6 Hz),3.62(4H,br),1.75-1.65(2H,m),1.64-1.55(4H,m)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.86,148.22,144.82,141.23,134.45,126.83,124.02,119.53,114.74, 110.43,49.08,45.65,30.78,26.25,23.68。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-64.72。
ESI-MS:316.2[M+H]+。
制备例10：N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙酰胺(Ι-10)
将N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(250mg，0.82mmol)溶于10ml甲醇中，向其中缓慢加入10％Pd/C(25mg)，将反应体系减压至无气泡冒出，向该体系中通入氢气，如此反复操作三次，最终使得该体系在氢气气氛中于室温下反应12小时。停止反应后，将所得到的反应液经硅藻土过滤，用甲醇淋洗该硅藻土层，收集滤液，减压浓缩至干，从而得到粗产物。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[3,4-二羟基-5-三氟甲基) 苯基]丙酰胺(220mg，收率为88％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.96(1H,s),6.89(1H,s),5.68(1H,br),3.26(2H,t,J＝6.4Hz),2.75(2H, t,J＝7.2Hz),2.32(2H,t,J＝7.2Hz),1.75-1.65(1H,m),0.89(3H,s),0.87(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ173.02,145.71,145.04,139.31,125.47,120.22,117.56,114.03,46.76, 39.70,32.85,29.44,18.56。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-121.68。
ESI-MS:328.4[M+Na]+。
制备例11：N-异丁基-(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯甲酰胺(Ι-11)
将3,4-二羟基-5-三氟甲基苯甲酸(400mg，1.8mmol)、异丁胺(197mg，2.7mmol)和三乙胺(363mg， 3.6mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，将得到的二氯甲烷溶液在冰浴下搅拌15min，向其中缓慢加入 HBTU(750mg，2.0mmol)，冰浴冷却下继续搅拌2小时。停止搅拌，向反应液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相。用二氯甲烷(20ml)对剩余的水相萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与之前的有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-(3,4-二羟基-5-三氟甲基) 苯甲酰胺(380mg，收率为76％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(1H,s),7.46(1H,s),6.50(1H,br),3.87(2H,t,J＝6.4Hz), 1.95-1.80(1H,m),0.99(3H,s),0.96(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.82,148.40,146.58,132.42,125.85,120.38,119.23,114.12,48.35, 27.43,24.11。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-62.12。
ESI-MS:300.3[M+Na]+。
制备例12：N-异丁基-[(3-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-12)
将3-三氟甲基苯甲醛(1.0g，5.7mmol)和丙二酸(894mg，8.6mmol)溶于40ml吡啶后，加入到哌啶(0.4ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(628mg，8.6mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-[(3-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺 (1.21g，收率为80％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(1H,d,J＝15.6Hz),7.49(1H,s),7.33-7.30(2H,m),7.14(1H,t), 6.84(1H,d,J＝15.6Hz),2.92(2H,d,J＝6.8Hz),1.73(1H,m),0.89(3H,s),0.87(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.71,144.05,135.53,130.91,129.06,129.77,124.65,124.48,118.92, 47.10,28.74,20.32。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-62.17。
ESI-MS:372.2[M+H]+。
制备例13：N-异丁基-5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(Ι-13)
向50ml三口瓶中加入4-膦酰丁烯酸三乙酯(325mg，1.3mmol)、10ml无水四氢呋喃、氢氧化锂 (163mg，3.9mmol)，在N2保护下加热至70℃反应1小时。将3,4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(260mg， 1.1mmol)溶于5ml无水四氢呋喃中，0.5小时内将其滴入上述三口瓶中。反应液于70℃反应10小时。薄层色谱检测，反应完全后停止加热。将反应液旋转蒸发浓缩至干，加入20ml蒸馏水使固体溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N盐酸至pH 2.0，继续搅拌1小时，析出淡黄色固体。减压抽滤收集固体，真空干燥，得到中间体5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]戊二烯酸(210mg，65％)。
将5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]戊二烯酸(210mg，0.69mmol)、异丁胺(57mg，0.78mmol)、三乙胺(100mg，0.97mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，冰浴下搅拌15min，慢慢加入HATU(300mg， 0.78mmol)。冰浴冷却下继续搅拌2小时。停止搅拌，加入20ml水，振荡之后分出有机相。水相用二氯甲烷萃取两次，每次20ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到N-异丁基-5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(140mg，71％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41(1H,dd,J1＝10.0Hz,J2＝12.8Hz),6.69-6.58(3H,m),6.51(1H,s), 5.87(1H,d,J＝14.8Hz),5.55(1H,br),3.75(3H,S),3.74(3H,S),3.12(2H,t,J＝6.4Hz),1.76(1H,m),0.88 (3H,s),0.86(3H,s)；
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.75,150.06,145.82,143.94,138.97,136.15,131.52,125.42,123.83, 108.08,56.58,56.23,47.16,28.77,20.31；
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-64.59。
ESI-MS:358.2[M+H]+
制备例14：N-异丁基-3-[(3,4-二氯-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-14)
将3,4-二氯-5-三氟甲基苯甲醛(0.97g，4.0mmol)和丙二酸(620mg，6mmol)溶于40ml吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(430mg，6mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml 水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3,4-二氯-5-三氟甲基) 苯基]丙烯酰胺(1.01g，收率为74.8％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(1H,d,J＝15.6Hz),7.31(1H,s),7.25(1H,s),6.84(1H,d,J＝15.6 Hz),2.94(2H,d,J＝6.8Hz),1.93(1H,m),0.88(3H,s),0.86(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.41,144.34,135.03,133.61,131.29,130.32,125.2,122.36,118.92, 115.05,47.18,28.76,20.38。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-63.07。
ESI-MS:340.0[M+H]+。
制备例15：N-异丁基-3-[(3,4-二溴-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-15)
将3,4-二溴-5-三氟甲基苯甲醛(1.31g，4.0mmol)和丙二酸(620mg，6mmol)溶于40ml吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(430mg，6mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml 水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3,4-二溴-5-三氟甲基) 苯基]丙烯酰胺(1.31g，收率为76.4％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(1H,d,J＝15.6Hz),7.36-7.32(2H,m),6.90(1H,d,J＝15.6Hz), 2.92(2H,d,J＝6.8Hz),2.06(1H,m),0.90(3H,s),0.88(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.21,144.04,136.75,135.41,132.41,126.22,124.51,118.91,117.72, 116.12,47.28,28.96,20.01。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-63.87。
ESI-MS:427.9[M+H]+。
制备例16：N-异丁基-3-[(3,4-二硝基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-16)
将3,4-二硝基-5-三氟甲基苯甲醛(1.06g，4.0mmol)和丙二酸(620mg，6mmol)溶于40ml吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(430mg，6mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml 水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[(3,4-二硝基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(0.90g，收率为64.3％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.49,(1H,s),8.14(1H,s),7.66(1H,d,J＝15.6Hz),7.09(1H,d,J＝15.6 Hz),3.06(2H,d,J＝6.8Hz),2.25(1H,m),0.88(3H,s),0.86(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.41,146.34,143.72,142.23,139.52,129.81,126.95,125.54,115.12, 47.48,28.71,20.30。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-66.05。
ESI-MS:362.1[M+H]+。
制备例17：N-异丁基-3-{[3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-17)
将3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基苯甲醛(1.36g，4.0mmol)和丙二酸(620mg，6mmol)溶于40ml 吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3 小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(430mg，6mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-{[3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(1.2g，收率为70.0％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(1H,d,J＝15.6Hz),6.94(1H,s),6.84(1H,d,J＝15.6Hz),6.70 (1H,s),2.96(2H,d,J＝6.8Hz),1.86(1H,m),0.87(3H,s),0.85(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.79,150.02,145.81,144.14,128.88,122.40,122.15,118.96,116.20, 116.01,115.02,114.75,47.80,28.77,20.30。
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-56.22,-58.06,-63.21。
ESI-MS:440.1[M+H]+。
制备例18：N-甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-18)
将3,4-二苄氧基-5-三氟甲基苯甲醛(3.86g，10mmol)和丙二酸(1.6g，15mmol)溶于60ml吡啶后，加入到哌啶(1.0ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于100ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后得到[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酸(3.8g,88％)。
将[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酸(0.86g,2mmol)溶于15ml甲苯中，向其中加入2ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml 二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有甲胺(3mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物N-甲基-3-[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺。
将上述粗产物全部溶于10ml二氯甲烷中，向其中缓慢滴加10ml三氟乙酸，室温下搅拌反应12小时后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于40ml水中，用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1) 进行纯化，从而得到N-甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(200mg，收率为38％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.46(1H,d,J＝15.6Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),6.52(1H,d,J＝ 15.6Hz),3.22(3H,s)。
13C NMR(CD3OD,100MHz):δ169.88,148.40,142.30,129.56,120.67,119.42,119.23,119.07,118.99, 118.14,37.20。
19F NMR(CD3OD,400MHz):δ-63.50。
ESI-MS:262.2[M+H]+。
制备例19：N,N-二甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-19)
[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酸(0.86g,2mmol)溶于15ml甲苯中，向其中加入2ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml 二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有二甲胺(3mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物N,N-二甲基-3-[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺。
将上述粗产物全部溶于10ml二氯甲烷中，向其中缓慢滴加10ml三氟乙酸，室温下搅拌反应12小时后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于40ml水中，用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1) 进行纯化，从而得到N,N-二甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(240mg，收率为43.6％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.50(1H,d,J＝15.6Hz),7.28(1H,s),7.22(1H,s),6.60(1H,d,J＝ 15.6Hz),3.22(3H,s)，3.16(3H,s)。
13C NMR(CD3OD,100MHz):δ167.56,147.70,144.34,130.21,120.87,119.54,119.26,119.07,118.45, 118.24,37.00,36.20。
19F NMR(CD3OD,400MHz):δ-63.56。
ESI-MS:276.1[M+H]+。
制备例20：N,N-二乙基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-20)
将[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酸(0.86g，2mmol)溶于15ml甲苯中，向其中加入2ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml 二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有二乙胺(0.22g，3mmol)的10ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入20ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物N,N-二乙基-3-[(3,4-二苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺。
将上述粗产物全部溶于10ml二氯甲烷中，向其中缓慢滴加10ml三氟乙酸，室温下搅拌反应12小时后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于40ml水中，用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，合并有机相，随后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。将所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1) 进行纯化，从而得到N,N-二乙基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(250mg，收率为41.7％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.52(1H,d,J＝15.6Hz),7.20(1H,s),7.16(1H,s),6.54(1H,d,J＝ 15.6Hz),3.22(2H,q),3.16(2H,q),1.22(3H,t),1.20(3H,t)。
13C NMR(CD3OD,100MHz):δ165.62,149.42,146.08,140.34,130.16,123.91,121.20,119.22,117.66, 114.70,42.20,42.18,13.00,12.90。
19F NMR(CD3OD,400MHz):δ-61.54。
ESI-MS:304.3[M+H]+。
制备例21：N-异丁基-3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-21)
将3,5-二(三氟甲基)苯甲醛(1.21g，5.0mmol)和丙二酸(770mg，7.5mmol)溶于30ml吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(540mg，7.5mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入40ml 水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(1.12g，收率为66.3％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(1H,d,J＝15.6Hz),7.52(1H,s),7.40(2H,s),6.79(1H,d,J＝15.6 Hz),2.96(2H,d,J＝6.8Hz),1.82(1H,m),0.86(3H,s),0.83(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.21,144.02,135.82,131.41,124.90,126.13,122.35,118.96,47.10, 28.75,20.30；
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-60.76。
ESI-MS:340.5[M+H]+。
制备例22：N-异丁基-3-{[3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-22)
将3,4-二羟基-5-三氟甲基苯甲醛4.12g(20mol)置于1000ml反应釜中，加入20％的NaOH 100ml 和二氧六环100ml，搅拌溶解。通入HCF2Cl气体至反应釜内压2kg，密闭反应釜，70℃搅拌反应10 小时。停止反应，100ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；减压浓缩乙酸乙酯，将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得白色粉末3.1g，即3,4-二(二氟甲氧基)-5- 三氟甲基苯甲醛，收率45％。
将3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基苯甲醛(2.5g，7.3mmol)和丙二酸(1.13g，10.9mmol)溶于 50ml吡啶后，加入到哌啶(0.3ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(780mg，10.9mmol)的40ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌6小时。向搅拌后的溶液中加入40ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-{[3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(2.5g，收率为78.1％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(1H,d,J＝15.6Hz),6.95(1H,s),6.81(1H,d,J＝15.6Hz),6.73 (1H,s),2.92(2H,d,J＝6.8Hz),1.86(1H,m),0.87(3H,s),0.85(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.19,164.21,163.90,150.11,145.81,144.0,128.96,118.94,116.23, 115.02,116.33,116.15,47.21,28.63,20.51；
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-66.11,-82.21,-82.79。
ESI-MS:404.1[M+H]+。
制备例23：N-异丁基-3-{[3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-23)
将3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯甲醛(3.0g，10.3mmol)和丙二酸(1.56g，15mmol)溶于50ml 吡啶后，加入到哌啶(0.4ml)中得到反应液，将该反应液加热至90℃使之反应6小时。然后，旋转蒸干反应液。将残余物溶于50ml水中，用2N盐酸调节pH至2.0，析出白色固体。将该白色固体经抽滤、真空干燥后溶于30ml甲苯中，向其中加入3ml SOCl2得到混合溶液。将该混合溶液加热至100℃反应3 小时，接着在旋转蒸干溶剂后，将残余物直接溶于20ml二氯甲烷中。将得到的二氯甲烷溶液慢慢滴加至含有异丁胺(1.1g，15mmol)的30ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌4小时。向搅拌后的溶液中加入 30ml水，振荡之后分离出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，将两次萃取得到的二氯甲烷相与上述有机相合并，随后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，得到粗产物。将所得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱体系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，从而得到N-异丁基-3-{[3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(2.86g，收率为73.6％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(1H,s),7.81(1H,s),7.55(1H,d,J＝15.6Hz),6.84(1H,d,J＝15.6 Hz),3.88(3H,s),3.85(3H,s),2.92(2H,d,J＝6.8Hz),1.79(1H,m),0.87(3H,s),0.85(3H,s)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ166.81,166.10,166.02,144.08,139.76,132.60,139.66,128.74,127.02, 126.93,118.95,117.80,51.50,50.89,47.16,28.70,21.34.
19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-63.02。
ESI-MS:388.2[M+H]+。
制备例24：制备含N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-7)的片剂
取N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-7)按公知的片剂制备方法，将I-7与淀粉、糊精、微晶纤维素和硬脂酸镁等混合制成湿粒，该湿粒经压片机冲压成片，经包衣得到包衣片剂，每片含有20mg的N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺。优选用法：每天两次、每次1-2 片。
制备例25：制备含N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-7)的胶囊剂
将N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-7)、乳糖和羟丙纤维素过60目筛混匀，向其中加入适量的聚山梨酯80，将得到的混合物质加入至3％羟丙甲基纤维素水溶液中，过20目筛，在烘箱中鼓风干燥，向干燥后的产物中加入适量滑石粉，混合均匀，并灌装入胶囊中，每粒含20mg的 N-异丁基-3-{[3,4-二羟基-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺。优选用法：每天两次、每次1-2粒。
本发明在制药领域中的应用并不仅局限于此，作为原料药的活性物质还可以是本发明上述任何一种化合物或其可药用酸加成盐。
本发明的药物剂型并不仅局限于此，还可将本发明的化合物或药物组合物制备成更多的剂型，如滴丸、缓释制剂等任何可服用的药物形式。
试验例
药理活性试验
以下将通过药理实验数据来说明本发明所述化合物及其组合物在预防和治疗抑郁型精神疾病方面所实现的有益效果。
第一部分：本发明化合物Ι-1～Ι-20的药理试验
实验一对小鼠悬尾法“获得性绝望”抑郁模型不动时间的影响
(1)实验材料
①待测样品
向2wt％的吐温80水溶液中加入通过本发明制备方法得到的化合物Ι-1～Ι-20(纯度>95％)，将其配制成含有1mg/ml本发明化合物的溶液。
盐酸氟西汀，生产厂家：Patheon France(法国)，分包装厂：礼来苏州制药有限公司，规格：20mg/ 粒，批号：81958，临用时通过2wt％的吐温80水溶液配制成含有1mg/ml药品的溶液。
②动物
C57BL/6小鼠，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证： SCXK(京)2006-0009。
③实验仪器
YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站。
(2)实验方法
第1次实验取160只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的130只小鼠随机平均分入13个组中，按下表1中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在第6天给药30min后，将各组中的小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。在第7天给药30min 后，将各组中的小鼠在尾端1cm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用不透明板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。记录每只小鼠悬尾后第0min至第6min内累计不动的时间，作为失望时间。不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。
第2次实验取140只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的110只小鼠随机平均分入11个组中，按下表2中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在第6天给药30min后，将各组中的小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。在第7天给药30min 后，将各组中的小鼠在尾端1cm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用不透明板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。记录每只小鼠悬尾后第0min至第6min内累计不动的时间，作为失望时间。不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。
采用SPSS 10.0软件进行分析，采用单因素方差分析来比较各组间的实验结果差异的显著性。
(3)实验结果
本实验评价了本发明化合物Ι-1～I-20对小鼠自主活动次数和悬尾实验不动时间的影响。表1列出了化合物I-1～I-11的实验结果，表2列出了化合物I-12～I-20的实验结果：灌胃给药1周后，与溶剂对照组相比，盐酸氟西汀与本发明各化合物以10mg/kg灌胃给药时对小鼠自主活动均无影响。将本发明化合物Ι-1、Ι-2、Ι-4、Ι-6、Ι-7、I-9、I-10、I-18、I-19和I-20以10mg/kg剂量给药时均能缩短小鼠尾悬不动时间，与溶剂对照组相比，上述结果在统计学上的差异显著，p<0.01；此外，将本发明化合物Ι-3、 I-5、I-8、I-11、I-13、I-17以10mg/kg灌胃给药时也能缩短小鼠尾悬吊不动时间(p<0.05)。
表1 化合物I-1～I-11对小鼠悬尾试验不动时间的影响
组别 剂量 给药后自主活动次数(次) 小鼠悬尾不动时间(s)
溶剂对照组 111.90±20.14 164.41±26.86
盐酸氟西汀 10mg/kg 111.10±13.40 72.40±32.57**
Ι-1 10mg/kg 113.20±19.67 98.43±29.09**
Ι-2 10mg/kg 105.70±21.55 119.39±28.42**
Ι-3 10mg/kg 112.90±19.70 129.70±33.25*
Ι-4 10mg/kg 119.10±20.70 119.09±26.26**
Ι-5 10mg/kg 116.20±16.46 131.99±34.60*
Ι-6 10mg/kg 108.40±19.26 110.25±39.11**
Ι-7 10mg/kg 112.10±21.06 97.13±30.21**
Ι-8 10mg/kg 117.30±18.44 121.47±39.09*
Ι-9 10mg/kg 109.80±19.71 102.42±31.12**
Ι-10 10mg/kg 111.30±19.10 110.11±30.55**
Ι-11 10mg/kg 107.80±15.21 120.34±35.74*
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
表2 化合物I-12～I-20对小鼠悬尾试验不动时间的影响
组别 剂量 给药后自主活动次数(次) 小鼠悬尾不动时间(s)
溶剂对照组 95.42±13.97 174.97±34.90
盐酸氟西汀 10mg/kg 108.75±16.98* 100.27±39.84**
Ι-12 10mg/kg 96.17±23.05 152.96±23.62
Ι-13 10mg/kg 107.17±18.10 140.60±35.88*
Ι-14 10mg/kg 98.23±14.47 150.56±38.31
Ι-15 10mg/kg 93.83±18.12 147.80±29.80
Ι-16 10mg/kg 95.42±13.97 157.10±30.40
Ι-17 10mg/kg 105.00±17.56 138.20±32.22*
Ι-18 10mg/kg 102.10±21.06 106.86±30.21**
Ι-19 10mg/kg 97.20±12.34 103.40±26.10**
Ι-20 10mg/kg 101.50±14.71 100.44±29.20**
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
实验二对利血平的拮抗作用研究
(1)实验材料
①待测样品
向2wt％的吐温80水溶液中加入通过本发明制备方法得到的化合物Ι-1～I-20(纯度>95％)，将其配制成含有1mg/ml本发明化合物的溶液。
盐酸氟西汀，生产厂家：Patheon France(法国)，分包装厂：礼来苏州制药有限公司，规格：20mg/ 粒，批号：81958，临用时通过2wt％的吐温80水溶液配制成含有1mg/ml药品的溶液。
利血平注射液，上海复旦复华药业有限公司生产，规格1mg/ml，批号x070302。
②动物
C57BL/6小鼠，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证： SCXK(京)2006-0009。
(2)实验方法
第1次实验取160只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的130只小鼠随机平均分入13个组中，按下表3中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在末次给药30min后，向各组中的小鼠按4mg/kg腹腔注射利血平，然后观测运动不能、眼睑下垂和体温下降。
①运动不能的观测：腹腔注射利血平1h后，将小鼠放入直径为7.5cm的圆圈内观察15秒，计算各组小鼠的出圈率。
②观察眼睑下垂：腹腔注射利血平1h后，观察小鼠眼睑下垂的程度。眼睑下垂判断标准：眼全开为0分，眼闭1/4为1分，眼闭2/4为2分，眼闭3/4为3分，全闭为4分。
③观察体温下降：在腹腔注射利血平前(T0)和注射4小时后(T4h)分别测量小鼠体温，记录各组小鼠体温变化的差异(ΔT＝T0-T4h)。
第2次实验取160只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的132只小鼠随机平均分入11个组中，按下表4中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在末次给药30min后，向各组中的小鼠按4mg/kg腹腔注射利血平，然后观测运动不能、眼睑下垂和体温下降。
①运动不能的观测：腹腔注射利血平1h后，将小鼠放入直径为7.5cm的圆圈内观察15秒，计算各组小鼠的出圈率。
②观察眼睑下垂：腹腔注射利血平1h后，观察小鼠眼睑下垂的程度。眼睑下垂判断标准：眼全开为0分，眼闭1/4为1分，眼闭2/4为2分，眼闭3/4为3分，全闭为4分。
③观察体温下降：在腹腔注射利血平前(T0)和注射4小时后(T4h)分别测量小鼠体温，记录各组小鼠体温变化的差异(ΔT＝T0-T4h)。
采用SPSS 10.0软件进行分析，采用单因素方差分析来比较各组间的实验结果差异的显著性。
(3)实验结果
利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，它使递质留在囊泡外，易被单胺氧化酶降解，从而使NE、E、 DA和5-HT等耗竭，引起行为和生理上的变化，从而造成抑郁症状。
本实验评价了本发明化合物Ι-1～I-20对小鼠腹腔注射利血平的拮抗作用。表3列出了化合物I-1～I-11 的实验结果，表4列出了化合物I-12～I-20的实验结果：与正常小鼠相比，溶剂对照组闭眼程度的评分较高，而体温和出圈率均明显降低(p<0.01)，说明腹腔注射利血平所制造的小鼠抑郁模型是成功的。与溶剂对照组相比，10mg/kg阳性药盐酸氟西汀能明显提高小鼠出圈率，显著减少小鼠闭眼程度和升高体温(p<0.01)；本发明化合物Ι-1、Ι-6、Ι-7、Ι-9、I-10、I-18以10mg/kg剂量给药时，均能明显改善小鼠眼睑下垂程度、体表温度和出圈率，具有显著的统计学差异(p<0.01)；本发明化合物I-2、Ι-3、Ι-4、Ι-5、Ι-8、I-11、I-13、I-19、I-20以10mg/kg剂量给药时，可在一定程度上改善小鼠眼睑下垂程度、体表温度和出圈率，与溶剂对照组相比，p<0.05；从对小鼠闭眼程度、出圈率和体表温度改善程度上看，本发明化合物Ι-1、Ι-6、Ι-7、Ι-9、I-10和I-18的作用更优。
表3 化合物I-1～I-11对利血平致小鼠闭眼、运动不能和体温的影响(±SD)
组别 剂量 闭眼程度 体表温度ΔT(℃) 出圈率(％)
正常组 -- 0.00±0.00 0.00±0.00 100
溶剂对照组 -- 3.89±0.33 4.83±0.90 10
盐酸氟西汀 10mg/kg 0.67±1.00** 2.50±0.87** 80
Ι-1 10mg/kg 1.60±1.74** 2.05±1.38** 70
Ι-2 10mg/kg 2.50±1.51* 3.17±0.50** 60
Ι-3 10mg/kg 2.60±0.97* 3.70±1.01* 40
Ι-4 10mg/kg 2.33±1.12** 3.05±1.32* 60
Ι-5 10mg/kg 2.38±1.30* 3.44±1.15* 50
Ι-6 10mg/kg 1.46±1.14** 2.02±1.08** 80
Ι-7 10mg/kg 1.84±1.58** 2.25±1.16** 90
Ι-8 10mg/kg 2.42±1.82* 3.25±1.48* 60
Ι-9 10mg/kg 1.52±1.26** 2.22±1.04** 70
Ι-10 10mg/kg 1.81±1.35** 2.32±1.21** 70
Ι-11 10mg/kg 2.29±1.01** 3.02±1.32* 60
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
表4 化合物I-12～I-20对利血平致小鼠闭眼、运动不能和体温的影响(±SD)
组别 剂量 闭眼程度 体表温度ΔT(℃) 出圈率(％)
正常组 -- 0.00±0.00 0.00±0.00 100
溶剂对照组 -- 3.33±0.89 6.18±1.08 16.67
盐酸氟西汀 10mg/kg 1.67±0.65** 4.63±0.86** 41.67
Ι-12 10mg/kg 3.42±0.67 4.65±1.48** 58.33
Ι-13 10mg/kg 2.46±0.97* 4.70±1.21* 50.00
Ι-14 10mg/kg 2.92±1.08 5.03±0.77* 58.33
Ι-15 10mg/kg 2.83±1.11 5.81±1.04 33.33
Ι-16 10mg/kg 3.58±0.67 6.06±1.26 25.00
Ι-17 10mg/kg 2.42±1.24 6.52±1.04 41.67
Ι-18 10mg/kg 1.74±1.23** 2.65±1.46** 91.67
Ι-19 10mg/kg 1.98±1.58* 3.05±1.32** 83.33
Ι-20 10mg/kg 2.26±1.22* 3.28±1.42** 75.00
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
通过上述实验可得出以下结论：在小鼠悬尾法“获得性绝望”抑郁模型实验和利血平所致眼睑下垂抑郁小鼠模型实验中，以10mg/kg的剂量，将本发明所述的含有三氟甲基的酰胺生物碱Ι-1～I-20给药7 天均能在不同程度上缩短小鼠悬尾不动时间，并具有拮抗利血平所致的小鼠体温下降、运动不能作用和闭眼程度。
第二部分：本发明化合物Ι-21～Ι-23的药理试验
实验一对小鼠悬尾法“获得性绝望”抑郁模型不动时间的影响
(1)实验材料
①待测样品
向2wt％的吐温80水溶液中加入通过本发明制备方法得到的化合物Ι-21～Ι-23(纯度>95％)，将其配制成含有1mg/ml本发明化合物的溶液。
盐酸帕罗西汀，生产厂家：中美天津史克制药有限公司，规格：20mg/粒，批号：11010698，临用时通过2wt％的吐温80水溶液配制成含有1mg/ml药品的溶液。
②动物
C57BL/6小鼠，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证： SCXK(京)2012-0001。
③实验仪器
YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站。
(2)实验方法
取80只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入 YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的60只小鼠随机平均分入5个组中，按下表5中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在第6天给药30min后，将各组中的小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。在第7天给药30min后，将各组中的小鼠在尾端1cm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用不透明板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。记录每只小鼠悬尾后第0min至第6min内累计不动的时间，作为失望时间。不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。
采用SPSS 10.0软件进行分析，采用单因素方差分析来比较各组间的实验结果差异的显著性。
(3)实验结果
本实验评价了本发明化合物Ι-21～I-23对小鼠自主活动次数和悬尾实验不动时间的影响。表5实验结果显示：灌胃给药1周后，与溶剂对照组相比，盐酸帕罗西汀与本发明各化合物Ι-21～I-23以10mg/kg 灌胃给药时对小鼠自主活动均无影响。将本发明化合物Ι-21～I-23以10mg/kg剂量给药时均能缩短小鼠尾悬不动时间，与溶剂对照组相比，上述结果在统计学上具有差异显著(p<0.05，p<0.01)。
表5 化合物I-21～I-23对小鼠悬尾试验不动时间的影响
组别 剂量 给药后自主活动次数(次) 小鼠悬尾不动时间(s)
溶剂对照组 -- 98.00±15.08 191.04±28.32
盐酸帕罗西汀 10mg/kg 106.91±32.12 116.31±36.85**
Ι-21 10mg/kg 92.45±18.61 165.09±29.74*
Ι-22 10mg/kg 105.58±11.48 155.73±31.80**
Ι-23 10mg/kg 107.75±12.61 167.47±29.07*
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
实验二对利血平的拮抗作用研究
(1)实验材料
①待测样品
向2wt％的吐温80水溶液中加入通过本发明制备方法得到的化合物Ι-21～I-23(纯度>95％)，将其配制成含有1mg/ml本发明化合物的溶液。
盐酸帕罗西汀，生产厂家：中美天津史克制药有限公司，规格：20mg/粒，批号：11010698，临用时通过2wt％的吐温80水溶液配制成含有1mg/ml药品的溶液。
利血平注射液，天津金耀氨基酸有限公司，规格1mg/ml，批号1209051。
②动物
C57BL/6小鼠，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证： SCXK(京)2012-0001。
(2)实验方法
取80只C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天。然后，将小鼠放入 YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后，记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-140次的60只小鼠随机平均分入5个组中，按下表6中所列药物和剂量每日1次灌胃给药，连续给药7天。在末次给药30min后，向各组中的小鼠按4mg/kg腹腔注射利血平，然后观测运动不能、眼睑下垂和体温下降。
①运动不能的观测：腹腔注射利血平1h后，将小鼠放入直径为7.5cm的圆圈内观察15秒，计算各组小鼠的出圈率。
②观察眼睑下垂：腹腔注射利血平1h后，观察小鼠眼睑下垂的程度。眼睑下垂判断标准：眼全开为0分，眼闭1/4为1分，眼闭2/4为2分，眼闭3/4为3分，全闭为4分。
③观察体温下降：在腹腔注射利血平前(T0)和注射4小时后(T4h)分别测量小鼠体温，记录各组小鼠体温变化的差异(△T＝T0-T4h)。
采用SPSS 10.0软件进行分析，采用单因素方差分析来比较各组间的实验结果差异的显著性。
(3)实验结果
本实验评价了本发明化合物Ι-21～I-23对小鼠腹腔注射利血平的拮抗作用。表6实验结果显示：与正常小鼠相比，溶剂对照组闭眼程度的评分较高，而体温和出圈率均明显降低(p<0.01)，说明腹腔注射利血平所制造的小鼠抑郁模型是成功的。与溶剂对照组相比，10mg/kg阳性药盐酸帕罗西汀能明显提高小鼠出圈率，显著减少小鼠闭眼程度和升高体温(p<0.01)；本发明Ι-22以10mg/kg剂量给药时，能明显改善小鼠眼睑下垂程度、体表温度和出圈率，与溶剂对照组相比具有显著的统计学差异(p<0.05， p<0.01)；本发明Ι-21以10mg/kg剂量给药时，能明显改善体表温度和出圈率，与溶剂对照组相比具有显著的统计学差异(p<0.05)。
表6 化合物I-21～I-23对利血平致小鼠闭眼、运动不能和体温的影响(±SD)
组别 剂量 闭眼程度 体表温度ΔT(℃) 出圈率(％)
正常组 -- 0.00±0.00 0.00±0.00 100
溶剂对照组 -- 3.30±0.95 7.53±1.29 16.67
盐酸帕罗西汀 10mg/kg 1.10±0.74** 4.21±1.39** 66.67
Ι-21 10mg/kg 2.67±0.50 5.91±1.77* 50.00
Ι-22 10mg/kg 2.00±0.93* 5.61±1.45** 58.33
Ι-23 10mg/kg 2.70±0.82 6.25±1.66 44.67
注：与溶剂对照组相比，*p<0.05，**p<0.01
通过上述实验可得出以下结论：在小鼠悬尾法“获得性绝望”抑郁模型实验和利血平所致眼睑下垂抑郁小鼠模型实验中，以10mg/kg的剂量，将本发明化合物Ι-21～I-23给药7天均能在不同程度上缩短小鼠悬尾不动时间，并具有拮抗利血平所致的小鼠体温下降、运动不能作用和闭眼程度。
通过本发明上文记载可以证明：本发明所述的含有三氟甲基的酰胺生物碱具有显著的抗抑郁活性。

Claims (10)

1.一种具有式(I)结构的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐：
其中，
n为0、1、2或3，当n为1、2或3时，单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；
X为N；
R1、R1′相同或不同，各自独立地为H、C1-C5直链烃基、C3-C5支链烃基；或者，R1、R1′与相邻的X形成四氢吡咯基或哌啶基；
R2、R3相同或不同，各自独立地为H、OH、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、NO2、NH2、OCF3、OCHF2、OCH2F或-O-C(＝O)-R4；
R4为C1-C5直链烃基、C3-C5支链烃基或OCH2C6H5。
2.根据权利要求1所述的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐，所述式(I)结构的酰胺生物碱是以下化合物：
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-1)
N-异丁基-3-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-2)
[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-3)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-4)
[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-5)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-6)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-7)
N-异丁基-3-{[3,4-二(乙酰氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-8)
[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-9)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙酰胺(Ι-10)
N-异丁基-(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯甲酰胺(Ι-11)
N-异丁基-[(3-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-12)
N-异丁基-5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(Ι-13)
N-异丁基-3-[(3,4-二氯-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-14)
N-异丁基-3-[(3,4-二溴-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-15)
N-异丁基-3-[(3,4-二硝基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-16)
N-异丁基-3-{[3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-17)
N-甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-18)
N,N-二甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-19)
N,N-二乙基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-20)
N-异丁基-3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-21)
N-异丁基-3-{[3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-22)
N-异丁基-3-{[3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-23)
3.权利要求1或2所述的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐，其中，所述酸加成盐是所述酰胺生物碱与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-3任一项所述的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体。
6.权利要求4或5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与一种或多种下述药物联用或进一步含有一种或多种下述药物：万拉法星、萘法唑酮、舒必利、阿普唑仑、罗拉、丁螺环酮、坦度螺酮、哌甲酯、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、来士普、氟伏沙明、瑞波西汀、文拉法辛、三氟噻吨、四甲蒽丙胺、路忧泰。
7.制备权利要求1-3任一所述的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
(1)以含有三氟甲基的苯甲醛衍生物为原料，通过Wittig反应或者Knoevenagel反应生成相应的桂皮酸衍生物；
(2)由所述桂皮酸衍生物得到其酰化衍生物，所述酰化衍生物与有机胺缩合，得到酰胺衍生物；或者，取代桂皮酸衍生物、缩合剂与有机胺缩合，得到酰胺衍生物；
其中，对于侧链含有碳碳双键的酰胺衍生物可以通过催化氢化或者硼氢化钠还原反应，制得相应的侧链为碳碳单键的酰胺衍生物。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酰化衍生物包括酰卤、叠氮化物、酸酐和活化酯，所述缩合剂包括HATU、HBTU、EDCI和DCC中的一种或多种。
9.权利要求1-3任一项所述的酰胺生物碱或其可药用酸加成盐在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于，所述酰胺生物碱选自：
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-乙氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-1)
N-异丁基-3-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-2)
[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-3)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-4)
[(3-羟基-4-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-5)
N-异丁基-3-[(3-羟基-4-苄氧基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-6)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-7)
N-异丁基-3-{[3,4-二(乙酰氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-8)
[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰基哌啶(Ι-9)
N-异丁基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙酰胺(Ι-10)
N-异丁基-(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯甲酰胺(Ι-11)
N-异丁基-[(3-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-12)
N-异丁基-5-[(3,4-二甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-2,4-戊二烯酰胺(Ι-13)
N-异丁基-3-[(3,4-二氯-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-14)
N-异丁基-3-[(3,4-二溴-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-15)
N-异丁基-3-[(3,4-二硝基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-16)
N-异丁基-3-{[3,4-二(三氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-17)
N-甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-18)
N,N-二甲基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-19)
N,N-二乙基-3-[(3,4-二羟基-5-三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-20)
N-异丁基-3-[3,5-二(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺(Ι-21)
N-异丁基-3-{[3,4-二(二氟甲氧基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-22)
N-异丁基-3-{[3,4-二(甲氧羰基)-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺(Ι-23)
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